一種治療骨壞死促進骨修復的藥品的製作方法

2023-07-30 18:28:08

本發明涉及一種藥品，即一種治療骨壞死促進骨修復的藥品。

背景技術：

骨壞死、骨髓炎、骨纖維異樣增生症、骨軟骨炎、骨折不癒合(骨不連)、骨結核、骨質疏鬆症、以及類風溼性關節炎、骨囊腫等多種骨組織損傷的治療都要通過骨組織的修復過程，使血運通暢，創傷癒合。目前用於骨組織修復的藥物很多，但療效明顯的藥品較少，特別是治療骨壞死的特效藥品更少。祖國醫藥的中藥、蒙藥、藏藥、苗藥等都有許多促進骨修復的藥物，其中不乏療效很好的品種。可是，上述藥品多以原生態的生物或礦物入藥，不僅劑型粗糙，難以精製，而且藥物的成分及內部結構很不清楚，深層次的藥效機理也比較模糊，難以實現標準化和定量化，臨床應用多以醫者的經驗和感覺為依據，對醫者的水平和修養要求過高，難以普及應用，不能從根本上扭轉上述骨病治療難的局面。

技術實現要素：

本發明的目的是提供一種具有顯著的骨修復作用，有效成分明確，藥理作用清晰，對骨壞死及多種骨組織病變具有確切療效，可以大範圍普及應用的藥品。

上述目的是由以下技術方案實現的：提供一種治療骨壞死促進骨修復的藥品，其特徵在於：所述藥品是人參皂苷或以人參皂苷為主要成分的原料藥。

所述人參皂苷為人參總皂苷，其最低可視顯效用量≥0.2mg/kg體重/24h。

所述人參皂苷是人參皂苷Rb1，最低可視顯效用量均≥0.03mg/kg體重/24h。

所述人參皂苷是人參皂苷Rb1和人參皂苷Rg1，其最低可視顯效用量分別≥0.03、0.02mg/kg體重/24h。

所述人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1和三七皂苷R1，最低可視顯效用量分別≥0.03mg、0.02mg、0.003mg/kg體重/24h。

上述藥品中加入阿魏酸，阿魏酸的最低可視顯效用量≥0.005mg/kg體重/24h。

上述藥品中加入蚓激酶，蚓激酶的最低可視顯效用量≥0.003mg/kg體重/24h。

上述藥品中加入阿魏酸和蚓激酶，最低可視顯效用量分別≥0.005、0.003mg/kg體重/24h。

上述藥品由以下重量份的原料藥合成：當歸5—20份、三七5—20份、地龍5—20份。

上述藥品是按重量份由以下原料藥製成當歸8—12份、人參5—8份、地龍7—10份，川芎5—8份、西紅花1—2份。

本發明的有益效果是：所述藥品具有良好的骨組織修復功能，對骨壞死、軟骨炎、骨折不癒合、骨結核、骨髓炎、骨質疏鬆症等有顯著的療效；對類風溼性關節炎、骨纖維異樣增生症、骨囊腫等有較好療效，且組織結構明確，藥理作用清楚，治療預期準確，便於實現標準化、定量化治療，且原料廣泛，製作簡便，為骨病的藥物治療開闢了新的途徑。

附圖說明

圖1是第一種實施例的X片圖像；

圖2是第二種實施例的X片圖像；

圖3是第三種實施例的X片圖像；

圖4是第三種實施例的HPLC指紋圖譜；

圖5是第四種實施例的HPLC指紋圖譜；

圖6是第八種實施例的HPLC指紋圖譜；

圖7是第九種實施例的HPLC指紋圖譜；

圖8是第十種實施例的HPLC指紋圖譜；

圖9是第十種實施例的X片圖像；

圖10是第十種實施例的核磁圖像；

圖11是第十種實施例的X片圖像；

圖12是第十一種實施例X片圖像；

圖13是第十一種實施例的照片。

具體實施方式

實驗歸納：發明人對多種治療骨壞死的中蒙藥材的近百種組合進行了多年的療效觀察和成分分析，獲得了大量的實驗資料，經歸納整理發現：人參皂苷具有顯著的骨修復功能，對骨壞死等骨組織損傷具有顯著的療效。人參皂苷與阿魏酸、蚓激酶等藥物結合，骨修復的功能更好。以富含上述成分的原料藥為配伍，治療骨壞死等骨組織損傷，具有重要的臨床意義。下面圍繞這一結論結合附圖介紹六種實施例：

第一種實施例：經大量實驗發現，人參總皂苷對於骨壞死和多種骨損傷疾病具有確切療效。

人參皂苷(Ginsenoside GS)是一種固醇類化合物，三萜皂苷，主要存在於人參屬藥材中，是人參的主要有效成分，現已明確知道的GS單體約有40餘種；在人參中的含量在4％左右，習稱總皂苷。人參是貴重的中藥材，其補氣補血、抗癌、抗炎等功效已久為人知，但用於治療骨損傷，特別是治療骨壞死，尚未見報導。多年來，以人參及同類原料藥提取人參總皂苷進行試驗，探討用藥劑量。由於骨質變化過程較長，治療時間也比較長，常規用藥量多以促進骨質變化抵進最大速率為準。但在低於常規藥量的情況下，仍然可以獲得專利效果，所以需要確定最低可視效果藥量；同理，有的病種在特定的時段，需要大劑量用藥，因此還需要明確大劑量用藥適應症的藥量。本例的實驗結果：用量≥0.2mg/kg體重/24h可觀察到骨修復的效果，臨床常規用量在2—10mg/kg體重/24h為宜，對於大劑量適應症用量可達到30mg/kg體重/24h。現將近年臨床實驗數據歸納如下表：

註：上述病例均按照現行診斷和治療標準經正規醫院確診，其中的有效是指病情得到控制，能夠維持現狀。

典型病例：男，47歲，右側股骨頭壞死3年，治療13個月痊癒。如圖1 X片圖像所示，治療前，股骨頭略扁，軟骨面模糊不清，頂部V壞死，密度不均；治療後，股骨頭略扁，表面光滑，骨小梁清楚，密度均勻。

第二種實施例：通過實驗證明，在人參皂苷當中，人參皂苷Rb1的治療效果比較突出，用量≥0.03mg/kg體重/24h可觀察到骨修復的效果。臨床用量在0.1—3mg/kg體重/24h為宜，對於速效適應症用量可達到10mg/kg體重/24h。現將近年臨床實驗數據歸納如下表：

註：上述病例均按照現行診斷和治療標準經正規醫院確診，其中的有效是指病情得到控制，能夠維持現狀。

典型病例：女58歲，右側耾骨頭、耾骨幹粉碎性骨折，用藥7周痊癒。治療前耾骨頭、耾骨幹多處粉碎骨折，成角畸形，小夾板墊加壓固定對位，7周後痊癒，X片圖像見圖2。

第三種實施例：通過大量實驗篩選證明，人參皂苷Rb1和人參皂苷Rg1相配合，其指紋圖譜見圖4：在規定的色譜條件下，在0—70min分析時間內，保留時間在21.0—22.5min處、45.0—47.0min處分別檢出色譜峰，用量分別≥0.03、0.02mg/kg體重/24h，可觀察到骨修復的效果。臨床用量人參皂苷Rb1:人參皂苷Rg1＝0.1—3:0.08—2mg/kg體重/24h，可取中間值製成藥，藥品常規用量在0.18—5mg/kg體重/24h為宜，用藥上限達15mg/kg體重/24h。現將近年臨床實驗數據歸納如下表：

註：上述病例均按照現行診斷和治療標準經正規醫院確診，其中的有效為病情得到控制，能夠維持現狀。

典型病例：病例女，55歲，骨纖維異樣增殖症3年，疼痛嚴重，經治療6個月痊癒。治療前，兩側鎖骨、胸骨和第一肋骨增粗變形，密度不均勻。治療後，兩側鎖骨、胸骨和第一肋骨密度較前明顯均勻，X片圖像見圖3。

第四種實施例：以人參皂苷Rb1和人參皂苷Rg1與三七皂苷R1配伍，其指紋圖譜如圖5所示：在規定的色譜條件下，在0—70min分析時間內，保留時間在16.5—18.0min處、21.0—22.5min處、45.0—47.0min處，分別檢出色譜峰。

三七皂苷R1(Notoginsenoside R1)分子式C47H80O18，分子量933.131，結構式(CAS號80418-24-2)化學分類Saponins皂苷類，具有散瘀止血，消腫定痛等功能。臨床當中，三七皂苷R1可採用三七提取物，也可採用人參或三七原料藥替代。實驗證明，本藥品治療效果更加優化，三七皂苷R1最低可視顯效用量0.003mg/kg體重/24h，臨床用量＝人參皂苷Rb1：人參皂苷Rg1：三七皂苷R1＝0.1—3：0.08—2：0.03—0.5mg/kg體重/24h，可取中間值製成藥，藥品總用量在0.21—5.5mg/kg體重/24h為宜。相關實驗病例歸納如下表：

註：上述病例均按照現行診斷和治療標準經正規醫院確診，其中的有效為病情得到控制，能夠維持現狀。

第五種實施例：人參總皂苷與阿魏酸配合，用量分別≥0.2、0.005mg/kg體重/24h可觀察到骨修復的效果，常規臨床用量＝人參總皂苷：阿魏酸＝2—10：0.03—0.5mg/kg體重/24h為宜，可取中間值製成藥品常規用量＝2.03—10.5mg/kg體重/24h為宜，用藥上限達32mg/kg體重/24h。

阿魏酸(FerulicAcid)，化學名稱為4羥基3甲氧基肉桂酸，是桂皮酸(又稱肉桂酸，3苯基2丙烯酸)的衍生物之一。目前認為阿魏酸具有抗血小板聚集，抑制血小板5-羥色胺釋放，抑制血小板血栓素a2(txa2)的生成，增強前列腺素活性，鎮痛，緩解血管痙攣等作用。是治療心腦血管疾病及白細胞減少等症藥品的基本原料。如心血康、利脈膠囊、太太口服液等等，它同時在人體中可起到健美和保護皮膚的作用。阿魏酸能增加冠脈血流量，保護缺血心肌，由於對α受體有阻斷作用，因而能抑制主動脈平滑肌收縮，對抗甲氯胺、苯腎上腺素β腎上腺素等的升壓作用。

臨床當中，阿魏酸除了採用純品以外，還採用富含阿魏酸的當歸或川芎為替代原料藥。實驗證明，阿魏酸對人參皂苷具有協調和增效的作用，其效果優於第一種實施例。相關實驗病例歸納如下表：

註：上述病例均按照現行診斷和治療標準經正規醫院確診，其中的有效是指病情得到控制，能夠維持現狀。

第六種實施例：人參總皂苷與阿魏酸、蚓激酶配合，用量分別≥0.2、0.005、0.003mg/kg體重/24h可觀察到骨修復的效果，臨床用量人參總皂苷：阿魏酸：蚓激酶＝2—10:0.03—0.5:0.02—0.3mg/kg體重/24h為宜，取中間值製成藥品，臨床常規用量＝2.05—10.8mg/kg體重/24h為宜，用藥上限達33mg/kg體重/24h。。

蚓激酶(英文名Lumbrukinase)(別名博洛克)，為蚯蚓提取分離的酶複合物，屬兩種類型酶，即纖維蛋白溶酶原激活物(PIasminogen Activator)和纖維蛋白溶酶(Plasminogen)，其中還有類似組織型纖維蛋白溶酶原激活物(t-PA)的成份。蚓激酶已被證明有較好的臨床應用價值，它是一種多分子重組口服製劑，與血栓(纖維蛋白)有特殊的親和力，能夠跟蹤溶栓，有效溶解微栓，改善微循環，加強心、腦血管側支循環，開放性修復血管受損內皮細胞，增加血管彈性，改善血管供氧功能，降低血液粘度，降低血小板聚集率，抑制血栓再次形成。修復血栓發生後周邊壞死腦細胞，挽救半暗區。對心血管疾病、中風後遺症、動脈硬化、高血壓、高血粘度症、下肢深靜脈血栓等有良好的治療作用。

實驗證明，阿魏酸和蚓激酶對人參皂苷具有協調和增效的作用。近年相關實驗病例歸納如下表：

註：上述病例均按照現行診斷和治療標準經正規醫院確診，其中的有效為病情得到控制，能夠維持現狀。

第七種實施例：人參皂苷Rb1與阿魏酸、蚓激酶配合，用量分別≥0.03、0.005、0.003mg/kg體重/24h可觀察到骨修復的效果，臨床用量在人參皂苷Rb1：阿魏酸：蚓激酶＝0.1—3:0.03—0.5:0.02—0.3mg/kg體重/24h為宜，取中間值製成藥品，臨床常規用量＝0.15—3.8mg/kg體重/24h為宜，用藥上限達15mg/kg體重/24h。近年相關實驗病例歸納如下表：

註：上述病例均按照現行診斷和治療標準經正規醫院確診，其中的有效為病情得到控制，能夠維持現狀。

第八種實施例：人參皂苷Rb1和人參皂苷Rg1與阿魏酸、蚓激酶配合，其指紋圖譜如圖6所示：在規定的色譜條件下，在0—70min分析時間內，保留時間在2.5—3.5min、10.0—11.0min處、21.0—22.5min處、45.0—47.0min處，分別檢出色譜峰。用量分別≥0.03、0.02、0.005、0.003mg/kg體重/24h可觀察到骨修復的效果，臨床用量在0.1—3:0.08—2:0.03—0.5:0.02—0.3mg/kg體重/24h為宜，可取中間值製成藥品，常規用量＝0.23—5.8mg/kg體重/24h，用藥上限可達18mg/kg體重/24h。近年相關實驗病例歸納如下表：

註：上述病例均按照現行診斷和治療標準經正規醫院確診，其中的有效為病情得到控制，能夠維持現狀。

第九種實施例：人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1、三七皂苷R1、阿魏酸、蚓激酶配合，其指紋圖譜如圖7所示，在規定的色譜條件下，在0—70min分析時間內，保留時間在2.5—3.5min、10.0—11.0min處、16.5—18.0min處、21.0—22.5min處、45.0—47.0min處，均可檢出色譜峰。用量分別≥0.03、0.02、0.003、0.005、0.003mg/kg體重/24h可觀察到骨修復的效果，臨床用量在0.1—3:0.08—2：0.03—0.5:0.03—0.5：0.02—0.3mg/kg體重/24h為宜。可取中間值製成藥品，常規用量＝0.26—5.9mg/kg體重/24h為宜，用藥上限達20mg/kg體重/24h。近年相關實驗病例歸納如下表：

註：上述病例均按照現行診斷和治療標準經正規醫院確診，其中的有效為病情得到控制，能夠維持現狀。

第十種實施例：為了降低治療成本，在前述實驗的基礎上，進行大量延伸性實驗，找到多組與前述實施例的組織結構相吻合，並能夠保證療效的中藥配伍。下面列舉一種：

所述藥品由以下重量份的原料藥合成：當歸5—20份、三七5—20份、地龍5—20份。經大量實驗證明，上述藥品對多種骨傷、骨壞死具有確切療效，臨床稱為三聯健骨素。成分分析如下：

當歸，拉丁學名Radix Angelicae Sinensis，屬傘形科多年生草本植物，當歸的根是最常用的中藥。水溶性成分中，含有阿魏酸、丁二酸、煙酸、尿嘧啶、腺嘌呤等,及胺基酸、Vit B2、Vit E、β谷固醇、亞油酸等。並含錳、鎳、銅、鋅等微量元素。此外，尚含多糖、蔗糖、揮髮油等。揮髮油中含藁本內酯、正丁烯基酜內酯、當歸酮、香荊芥酚等40餘種成分。性味：甘、辛，溫。功能主治：補血活血，調經止痛，潤腸通便。用於血虛萎黃、眩暈心悸、月經不調、經閉痛經、虛寒腹痛、腸燥便秘、風溼痺痛、跌扑損傷、癰疽瘡瘍。

三七(拉丁學名：Panax pseudoginseng Wall.var.notoginseng(Burkill)Hoo et Tseng)為傘形目五加科人參屬多年生草本植物根部入藥，其性溫，味辛，具有顯著的活血化瘀、消腫定痛功效。

地龍即蚯蚓，是我國重要的中藥材之一。據測定，蚯蚓的蛋白質含量約佔乾重的53.5％～65.1％，脂肪含量約為4.4％～17.38％，碳水化合物約為11％～17.4％，灰分7.8％～23％。蚯蚓體內還含有豐富的維生素D(約佔鮮體重的0.04％～0.073％)，以及鈣和磷(約佔鮮體重的0.124％～0.188％)等礦物質元素。蚯蚓體內含有地龍素、地龍解毒素、蚓激酶、黃嘌呤、抗組織胺和維生素B等多種藥用成分。具有清熱定驚、通絡、平喘、利尿的功效。近年來在祛腫消瘤以及治療心腦血管疾病方面得到認可。

上述原料藥可採用多種方式炮製，最簡單的方式是幹品研細混合。

成人治療用量12—30g/日。治療骨壞死4周為一個療程，其他骨病2周為一個療程。

指紋圖譜測定。

照高效液相色譜法(中國藥典2015年版四部通則0512)測定。色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以含0.01％甲酸的水溶液為流動相A，以乙腈為流動相B，按下表中的規定進行梯度洗脫；柱溫為35℃；漂移管溫度為60℃；霧化器溫度為30℃。理論板數按三七皂苷R1計算應不低於6000。

參照物溶液的製備：取人參皂苷Rb1對照品適量，加甲醇製成每1mml含200μg的溶液，即得。

供試品溶液的製備：取藥品適量，研細，混勻，取約3g，精密稱定，置50ml具塞錐形瓶中，精密加入甲醇50ml，密塞，搖勻，稱定重量，超聲處理(功率450W，頻率40kHz)45分鐘，取出，放冷，再稱定重量，用甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續濾液，測定，即得。

測定方法：分別精密吸取參照物溶液10μl、20μl與供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，記錄70分鐘的色譜圖，測定，即得。

指紋圖峰值數據：其指紋圖譜如圖8所示，在規定的色譜條件下，在0—70min分析時間內，在保留時間2.5—3.5min、10.0—11.0min、11.5—13.0min、16.5—18.0min、21.0—22.5min、22.0—23.0min、45.0—47.0min、48.0—49.0min、53.5—55.0min、56.5—58.0min、65.0—67.0min處，均檢出色譜峰。

有效成分測定

實驗測得本例藥品的阿魏酸含量0.40～1.20mg/g，三七皂苷R1含量0.25～0.80mg/g、人參皂苷Rg1含量1.50～4.50mg/g、人參皂苷Rb1含量2.00～4.00mg/g，總皂苷含量17～23mg/g，另測得總黃酮含量5.87～8.32mg/g。

可見，本實施例的藥品與前述實施例的指紋圖譜及有效成分含量高度吻合。其附加部分黃酮具有增強藥效等協同作用。

2010年以來，在患者知情自願的情況下，在正規骨傷醫院按照現行診斷和治療標準，試治骨病患者463例，取得了滿意療效。實驗數據如下表：

註：上述病例均按照現行診斷和治療標準經正規醫院確診，其中的有效為病情得到控制，能夠維持現狀。

典型病例：患者49歲股骨頸骨折三年，鋼針固定，不癒合、壞死，治療一年修復。如圖9 X片圖像所示，治療前股骨頸骨折頭下移，骨折處見透光線，兩個鋼針均見明顯的釘痕。經治療骨折處密度恢復，骨小梁清楚，釘痕消失。

典型病例：女，49歲，雙側髖部疼痛3年，磁共振診斷雙側股骨頭壞死Ⅲ期，治療12個月痊癒。如圖10核磁圖像所示，治療前雙側股骨頭輕度塌陷，軟骨消失，見高低不均異常信號，壞死灶面積約為60％，左側著。治療後異常信號消失，股骨頭外形正常。

典型病例女，74歲，左股骨骨髓炎49年，一直扶拐，不能勞動。服藥6個月死骨消失，瘻道消失，可做家務勞動。圖中可見：治療前，可見大塊高密度之死骨。治療後，高密度死骨消失，密度均勻，X片圖像見圖11。

第十一種實施例：列舉一種與前述實施例的指紋圖譜及有效成分相吻合，並能夠保證療效的中藥配伍：當歸8—12份、人參5—8份、地龍7—10份，川芎5—8份、西紅花1—2份。

上述原料藥可採用多種方式炮製，最簡單的方式是幹品研細混合。本藥品與前述實施例的指紋圖譜及有效成分含量高度吻合。

成人治療用量12—30g/日。治療骨壞死4周為一個療程，其他骨病2周為一個療程。

註：上述病例均按照現行診斷和治療標準經正規醫院確診，其中的有效為病情得到控制，能夠維持現狀。

典型病例：男，56歲，股骨頭年壞死5年疼痛嚴重，活動受限。治療16個月恢復正常工作。如圖12的X片所示，治療前股骨頭外形模糊，關節間隙不清，密度濃淡不均，壞死面積佔70％。治療後股骨頭表面光滑，密度均勻，骨小梁均勻，關節間隙正常。

典型病例：如圖13的照片所示，男，12歲，左膝關節骨髓炎4年，治療6個月痊癒。