一種理中湯整合型新劑型製備技術的製作方法

2023-07-30 00:35:06

專利名稱：一種理中湯整合型新劑型製備技術的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種理中湯整合型新劑型，本發明還涉及一種理中湯整合型新劑型制 備技術。
背景技術：
我國藥品管理相關法規規定，改變劑型作為新藥研究來管理。新藥、新劑型開發水 平能體現一個國家的醫藥工業的經濟與技術實力。針對我國國情，口服製劑約佔各種全身 給藥製劑的2/3，加快研製和推廣口服緩控釋製劑是當前急需要做的工作。加強中藥方劑水煎液中新成分形成機制、穩定性及其藥效的研究，對加速中藥新 藥開發研究速度，提高中藥複方和新藥水平，逐步縮小中藥複方和中藥新藥與國際間的差 距，有著十分重要的意義，同時也為研究開發中藥新藥增加了新途徑和新來源。中藥方劑用 水煎煮時，由於方劑合煎時的高溫以及溶液中複雜的化學環境，可能在溶液中發生固有物 質間的絡合、水解、氧化、還原等反應，從而生成溶液中原來沒有的某些新物質，這些新物質 能對全方產生增效、減毒或改性等藥效作用。理中湯源於漢代張仲景的《傷寒論》，由人參、乾薑、白朮、炙甘草組成。方中以辛熱 之乾薑為君，溫中焦脾胃而祛裡寒；人參大補元氣，助運化而正升降，為臣藥，補氣益脾；佐 以白朮健脾燥溼以促進脾陽健運，使以炙甘草益氣和中補土調和諸藥。諸藥合用，使中焦重 振，脾胃健運，升清降濁機能得以恢復，則吐瀉腹痛可愈。.《傷寒論後辨》陽之動，始於溫， 溫氣得而谷精運，谷氣升而中氣贍，故名曰理中。實以燮理之功，予中焦之陽也。若胃陽虛， 即中氣失宰，羶中無發宣之用，六腑無灑陳之功，猶如釜薪失焰，故下至清谷，上失滋味，五 髒凌奪，諸症所由來也。參、術。炙草，所以固中州，乾薑辛以守中，必假之以焰釜薪而騰陽 氣。是以谷入於陰，長氣於陽，上輸華蓋，下攝州都，五臟六腑皆以受氣矣。此理中之旨也。 《溫病條辨》理中湯溫中散寒，人參、甘草，胃之守藥；白朮、甘草；脾之守藥；乾薑能通能守， 上下兩洩者，故脾胃兩守之；且守中有通，通中有守，以守藥作通用，以通藥作守用。《傷寒尋 源》蓋理中者，理中焦之寒也。寒在胃上，取丸藥之緩，逗留於上，以溫胃而散寒；若寒勝熱 之霍亂，利在急溫，則不宜丸而宜湯。緩宜丸，急宜湯，此先聖之成法，不可紊也。本方主治 中焦脾胃虛寒所致的陽虛失血證，自利不渴，嘔吐腹痛，腹滿不食及中寒霍亂，陽虛失血，如 吐血、便血或崩漏，胸痞虛證，胸痛徹背，倦怠少氣，四肢不溫。現用於急、慢性胃炎，胃竇炎、 潰瘍病、胃下垂、慢性肝炎、小兒慢驚、胸痺、病後喜唾、嘔吐、腹洩、胃脘痛等疾病。現代藥理實驗表明乾薑甲醇或醚提取物有鎮靜，鎮痛，抗炎，止嘔及短暫升高血 壓的作用；水提取物或揮髮油能明顯延長大鼠實驗性血栓形成時間；乾薑醇提取物及其所 含姜辣素和姜辣烯酮有顯著滅螺和抗血吸蟲作用。乾薑醇提取物能明顯增加大鼠肝臟膽 汁分泌量。人參具有抗體克作用，能興奮垂體一腎上腺皮質系統，提高應激反應能力，對高 級神經活動的興奮和抑制過程均有增強作用，能增強神經活動過程的靈活性，有抗疲勞，促 進蛋白質、RNA、DNA的合成，促進造血系統功能，調節膽固醇代謝等作用，能增強機體免疫功 能，能增強性腺功能，有促性腺激素樣作用，能降低血糖。此外，尚有抗炎、抗過敏、抗利尿及抗腫瘤等多種作用。白朮對腸管活動有雙向調節作用，當腸管興奮時呈抑制作用，而腸管抑 制時則呈興奮作用，有防治實驗性胃潰瘍的作用。能明顯促進小腸蛋白質的合成，能促進細 胞免疫功能，有一定提升白細胞作用，還能保肝、利膽、利尿、降血糖、抗血凝、抗菌、抗腫瘤。 甘草提取物甘草酸單銨鹽、甘草酸二銨等有顯著的抗病毒、抗腫瘤和抗炎作用。可廣泛用於 多種癌症治療和病毒治療等。理中湯能降低胃液中游離鹽酸濃度，從而減輕對膜的浸蝕和 減少胃蛋白酶激活，對潰瘍發生起到了保護作用；理中湯還能促進醋酸型胃潰瘍癒合，說明 它能夠促使黏膜細胞再生修復。因此，理中湯既能抑制攻擊因子，又能強化防禦因子，通過 兩方面綜合作用發揮其抗潰瘍作用。進一步來看，本發明是整合了中醫、西醫的各自優點，以中醫理論的整體觀念和注 重藥物間的協同觀念及辨證施治為總戰略戰術思想，結合現代西方藥理學、藥物代謝動力 學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質單體治療的有效性和治療效果，注 重中藥有效物質、有效部位和有效物質群對治療疾病所起到的整體作用。注重中藥所含的 微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥複方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物 藥效已得到現代醫學的承認。注重中藥的不同納米載體劑型製備技術聯合使用。這些必將 推動我國中藥產業的發展。本發明將及時填補國內外在運用「納米載體聯用技術」和以中西醫結合理論研發 「理中湯整合型新劑型」領域的空白，產品具有靶向分布廣等優點，研發達到了世界領先水 平。國內外無相同或類似的產業化報導。通過國際一級查新報告和專利資料庫檢索顯示本 發明的實質性進步和新穎性。利用國內外資料庫進行了查新檢索，綜合國內外文獻進行閱 讀、分析對比得到以下結論「聯用技術研發納米藥物整合型新劑型」項目，其創新點1)採 用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液 等以不同藥物載體製備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質納米粒、 磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄 等，然後混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯合使用並製備成一種整合型新劑型或根據以上 方法製備成其他類型的整合型新劑型；幻運用納米載體聯用技術和中西醫結合理論研發 「納米藥物整合型新劑型」，產品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內文獻中未見 公開報導，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創新性。

發明內容
本發明的目的就是為了解決現有技術中存在的上述問題，提供一種理中湯整合型 新劑型製備技術。本發明的目的通過以下技術方案來實現一種理中湯整合型新劑型製備技術，其中該整合型新劑型有效成分的原料及重 量配比——人參9份、白朮9份、炙甘草9份、乾薑9份。其中，所述的各中藥富含有機鋅、有機硒等一種或多種微量元素。上述的一種理中湯整合型新劑型製備技術，其中將藥物與載體製備成藥物載體 原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚 合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，並可根據不同需要將一種或多種進行混合。所述的原料藥不僅是所 述範圍內的上述原料藥，也包括在其基礎上製備添加其他不影響其所治疾病，而只是使其 療效更好的原料藥。進一步地，上述的一種理中湯整合型新劑型製備技術，其中本新劑型選用的藥 物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白和澱粉及其衍生物、海藻酸 鹽、環糊精、蛋白質、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二 甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固態聚原酸酯、三醯甘油酯 (如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬 脂酸甘油酯，含有單、二、三醯甘油酯的合成甘油酯)、留體類(膽固醇等)、聚乙二醇、蠟類 (微晶石蠟，鯨酯蠟)、紅細胞、蒙脫石、膨潤土等中的一種或多種。所述的藥物輔料不僅是 所述範圍內的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其 療效更好的藥物輔料。更進一步地，上述的一種理中湯整合型新劑型製備技術，其中最終可形成的整合 型新劑型終端產品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸 劑、氣霧劑、注射劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。再進一步地，上述的一種理中湯整合型新劑型製備技術，其中所說的整合型新 劑型根據中醫整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥動、毒理等指標，採用藥物納米粉 體、微米粉體、單體、有效成分、有效部位、有效物質群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物 載體聯合使用。並可根據需要將其一種或多種進行混合。一種理中湯整合型新劑型製備技術，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預處理，稱量後置入粉碎機粉碎至80-200目，然後採用超 音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的人參微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2 天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取 物以備用。步驟三取60 %的白朮微米粉，採用自主研發的高頻超聲波分散粉碎萃取設備 分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHz-120KHz、粉碎提取時間為 10-100分鐘，得中藥提取物以備用。步驟四取60%的炙甘草、乾薑微米粉，採用球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布 為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時後用中藥煎藥機水煎煮3 次，煎液合併過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據不同需要及藥性、 藥理的不同，按最新版《中國藥典》中製劑標準相應規範要求分別採用層離、大孔吸附、凝膠 分子篩選、模分離、超速離心等技術進行製備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質等藥物 原料。步驟七將上述所得藥物原料採用不同的藥物輔料按最新版《中國藥典》中製劑部 分標準規範和《中國藥典》附錄XIXE 「微囊、微球、與脂質體製劑指導原則」等中的要求分 別採用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復凝聚法、乳化交聯法、聚合分散法、熔融法、冷凍乾燥法等技術製備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、 納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂 質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。製備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微 米之間。步驟八按《中國藥典》中製劑部分標準規範要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎 濃縮液和步驟七所得納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合 物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原 料藥中的一種或多種進行混合。步驟九在GMP10000級潔淨室裡，將上述混合好的原料藥採用全自動膠囊灌裝 機，分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國藥典》相關製劑標準規範製成其 它類型的上述終端產品。步驟十將製成的終端產品分別進行數粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱 等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸到指定地點進行統一瞬間滅菌，並開具滅菌報告單。上述的一種理中湯整合型新劑型製備技術，其中所述步驟一、步驟二、步驟三中 用到的中藥粉碎和提取方法，所述的不僅指上述的製備技術和方法，根據需要，也包括在其 基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進的粉碎方法、提取方法和技術。進一步地，上述的一種理中湯整合型新劑型製備技術，其中所述步驟六中的藥物 單體、有效物質、有效部位製備技術，所述的不僅指上述的製備技術和方法，根據需要，也包 括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進的製備方法和技術。更進一步地，上述的一種理中湯整合型新劑型製備技術，其中所述步驟七中採 用不同藥物輔料製備成的不同類型的納米粒等原料藥，所述的不僅指上述的製備技術和方 法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進的製備方 法和技術。再進一步地，上述的一種理中湯整合型新劑型製備技術，其中其關鍵點是根據原 料藥的納米粒徑不同和藥性及使用載體的不同，可產生不同的靶向性和緩控釋性。本發明技術方案的突出的實質性特點和顯著的進步主要體現在本發明將及時填補國內外在運用「納米載體聯用技術」和以中西醫結合理論研發 「理中湯整合型新劑型」領域的空白，產品具有靶向分布廣等優點，研發達到了世界領先水 平。國內外無相同或類似的產業化報導。通過國際一級查新報告和專利資料庫檢索顯示本 發明的實質性進步和新穎性。利用國內外資料庫進行了查新檢索，綜合國內外文獻進行閱 讀、分析對比得到以下結論「聯用技術研發納米藥物整合型新劑型」項目，其創新點1)採 用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液 等以不同藥物載體製備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質納米粒、 磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄 等，然後混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯合使用並製備成一種整合型新劑型或根據以上 方法製備成其他類型的整合型新劑型；幻運用納米載體聯用技術和中西醫結合理論研發 「納米藥物整合型新劑型」，產品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內文獻中未見 公開報導，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創新性。
進一步來看，本整合型新劑型製備技術是整合了中醫、西醫的各自優點，以中醫理 論的整體觀念和注重藥物間的協同觀念及辨證施治為總戰略戰術思想，結合現代西方藥理 學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質單體治療的有效 性和治療效果，注重中藥有效物質、有效部位和有效物質群對治療疾病所起到的輔助作用。 注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥複方所用中藥的藥物有效 成分明確，藥物藥效已得到現代醫學的承認。注重中藥的不同納米載體劑型製備技術聯合 使用。配伍上是採用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、中藥濃縮浸膏、水煎 濃縮液、納米藥物載體等聯合使用。本配方各種中藥納米粒徑大部分為50 1000納米的 顆粒。採用不同的納米藥物載體製備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質納米粒、納米乳 劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米一一10微米之 間。然後根據藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫君臣佐使理論，合理配伍進行混 合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據膠囊材質的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制 備成網狀內皮靶向系統、胃部黏膜吸收系統、小腸吸收系統、結腸吸收系統等靶向系統。相 比傳統中藥和藥物單體，本中藥複方新劑型的整體協同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性 更強，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫傳統的君臣佐使配伍理論，是中藥傳統配 伍理論和中醫藥劑學的革新和典範，為中為西用，西為中用提出了一個切實可行有效的新 劑型配伍方案。是具有實質性的技術突破和中西醫結合理論突破。必將為傳統中醫提升科 技含量和中醫改革起著重要的示範作用。也必將推動我國中藥產業的發展。本發明的目的、優點和特點，將通過下面優選實施例的非限制性說明進行解釋。這 些實施例僅是應用本發明技術方案的典型範例，凡採取等同替換或者等效變換而形成的技 術方案，均落在本發明要求保護的範圍之內。
具體實施例方式一種理中湯整合型新劑型製備技術，其特別之處在於製成有效成分的原料組成 按重量配比為——人參9份、白朮9份、炙甘草9份、乾薑9份。進一步來看，本發明的新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯合作用1、用中藥飲片 製備出納米中藥粉，以此加強其不明有效物質群之治療作用；2、用中藥提取物並選擇適當 的藥物載體，製備出不同中藥化學單體、有效成分、有效部位等，以此來證實和加強中藥的 化學物質的藥理、藥效性；3、用中藥飲片製備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來加強中藥復 方獨特的絡合、水解、氧化、還原等反應帶來的暫時不可預知的藥效並保留和加強了中醫整 體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯合配伍使用，根據納米藥物粒徑和性質的不同，可達 到多靶向、多協同、緩控釋性強等效果，並對加強藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分 藥理作用效果顯著高於傳統製劑。本發明的生產方法，包括以下步驟取各中藥飲片預處理，稱量後置入粉碎機粉碎 至80-200目，然後採用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取60 %的人 參微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶 性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。取60%的白朮微米粉， 採用自主研發的超聲波分散粉碎萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHz-120KHz、粉碎提取時間為10-100分鐘，得中藥提取物以備用。取60%的炙甘 草、乾薑微米粉，採用球磨機研磨4-16個小時，得到粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備 用。取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時後用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合併過 濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。將上述所得中藥萃取物、納米粉根據不同 需要及藥性、藥理的不同，按最新版《中國藥典》中製劑標準相應規範要求分別採用層離、大 孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行製備，得不同藥物單體、有效部位、有 效物質等藥物原料。將上述所得藥物原料採用不同的藥物輔料按最新版《中國藥典》中制 劑部分標準規範和《中國藥典》附錄XIXE 「微囊、微球、與脂質體製劑指導原則」等中的要求 分別採用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復凝聚 法、乳化交聯法、聚合分散法、熔融法、冷凍乾燥法等技術製備成納米粒、毫微粒、微米脂質 體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、 脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。製備出的原料藥粒徑分布在10納米-10 微米之間。按《中國藥典》中製劑部分標準規範要求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和 上述所得各原料藥中的一種或多種進行混合。在GMP10000級潔淨室裡，將上述混合好的原 料藥採用全自動膠囊灌裝機，分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國藥典》 相關製劑標準規範製成其它類型的上述終端產品。將製成的終端產品分別進行數粒、裝瓶、 裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸到指定地點進 行統一瞬間滅菌，並開具滅菌報告單。K實施例一 3按前述方法製備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其製成有效成分的原料組成按重量配比為——人參9份、白朮9份、炙甘草9份、乾薑9份。其製造過程如下在GMP10000級潔淨室裡將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4 :2:2: 2比例進 行混合後，採用最新版《中國藥典》製劑部分硬膠囊劑標準，不添加輔料、防腐劑，採用全自 動膠囊灌裝機灌裝硬膠囊，製成硬膠囊劑。再進行數粒、裝瓶、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等 內外包裝。最後按生產批次統一瞬間滅菌，並開具滅菌報告單。K實施例二 3按前述方法製備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質體、納米乳、微乳、納米混懸液。其製成有效成分的原料組成按重量配比為——人參9份、白朮9份、炙甘草9份、乾薑9份。其製造過程如下在GMP10000級潔淨室裡將水煎濃縮液、納米脂質體、納米乳、微乳、納米混懸液按 5:1:1:2: 1比例進行混合後，採用最新版《中國藥典》製劑部分軟膠囊劑標準，不添 加輔料、防腐劑，採用全自動軟膠囊灌裝機分裝軟膠囊，製成軟膠囊劑。再進行數粒、裝瓶、 封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最後按生產批次統一瞬間滅菌，並開具滅菌報告
K實施例三3按前述方法製備以下原料藥浸膏、固體脂質納米粒、納米乳。其製成有效成分的原料組成按重量配比為——人參9份、白朮9份、炙甘草9份、乾薑9份。其製造過程如下在GMP10000級潔淨室裡將浸膏、固體脂質納米粒、納米乳按4 3 3比例進行 混合後，採用最新版《中國藥典》製劑部分膜劑標準，成膜材料採用聚乙烯醇，製成膜劑。再 進行裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最後按生產批次統一瞬間滅菌，並開具 滅菌報告單。每片膜面積大小為2-40平方釐米，含藥量為1. 2-5克，每片藥膜貼12-72小 時，貼藥部位脖頸、胸部、後背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過上述文字描述可以看出，本發明的整合型新劑型和製備技術及其生產方法， 其具有實質的創新性和突破性進展是已找出納米中藥複方中西醫理論相結合的關鍵點本 發明中單體、有效部位、納米粒載體等可謂是奇、是細小、是陰。中醫整體觀念思想、中藥浸 膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽。奇正相合則陰陽互通、陰陽互通則水火既濟，為 最佳平衡態。西醫研究可謂精微，中醫理論可謂圓融，兩者相合，才真正體現出了中西醫結 合之整體觀念，「合「為「整合」為容。有容乃大、水火既濟才是本發明所最求的最高境界。 本整合型新劑型通過中藥單體、有效部位、有效物質、中藥有效物質群、浸膏、水煎濃縮液、 中藥飲片納米顆粒等的合理配伍，可生產出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型。可內 外給藥並舉、可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可以把納米中藥 做成膜劑、透皮劑貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。本發明製備出的各種中藥納米 粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。採用不同的納米藥物載體製備成納米粒、納米球、納 米囊、固體酯質納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、 毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米——10微米之間。然後根據藥物藥理、靶向的不 同、緩控釋時間的不同和中醫君臣佐使理論，合理配伍進行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠 囊之中。根據膠囊材質的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別製備成網狀內皮靶向系統、胃 部黏膜吸收系統、小腸吸收系統、結腸吸收系統等靶向系統。相比傳統中藥和藥物單體或西 藥，本整合型新劑型的整體協同治療作用及藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒 副作用更少。突破了中醫傳統的君臣佐使配伍理論，是中藥傳統配伍理論和中醫藥劑學的 革新和典範，為中為西用，西為中用提出了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實 質性的技術突破和中西醫結合理論突破。必將為傳統中醫提升科技含量和中醫改革起著重 要的示範作用。本發明將及時填補國內外在運用「納米載體聯用技術」和以中西醫結合理論研發 「理中湯整合型新劑型」領域的空白，產品具有靶向分布廣等優點，研發達到了世界領先水 平。國內外無相同或類似的產業化報導。通過國際一級查新報告和專利資料庫檢索顯示本 發明的實質性進步和新穎性。利用國內外資料庫進行了查新檢索，綜合國內外文獻進行閱 讀、分析對比得到以下結論「聯用技術研發納米藥物整合型新劑型」項目，其創新點1)採 用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液 等以不同藥物載體製備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄 等，然後混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯合使用並製備成一種整合型新劑型或根據以上 方法製備成其他類型的整合型新劑型；幻運用納米載體聯用技術和中西醫結合理論研發 「納米藥物整合型新劑型」，產品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內文獻中未見 公開報導，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創新性。
權利要求
1.一種理中湯整合型新劑型製備技術，其特徵在於該整合型新劑型有效成分的原料 及重量配比——人參9份、白朮9份、炙甘草9份、乾薑9份。其中，所述各中藥富含有機鋅、有機硒等 一種或多種微量元素。
2.根據權利要求1所述的一種理中湯整合型新劑型製備技術，其特徵在於將藥物與 載體製備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體 脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納 米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，並可根據不同需要將一種或多種進行混合。該權 利要求所述的保護範圍不僅是所述範圍內的上述原料藥，也包括在其基礎上製備添加其他 不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的原料藥。
3.根據權利要求1、2所述的一種理中湯整合型新劑型製備技術，其特徵在於本新劑 型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白和澱粉及其衍 生物、海藻酸鹽、環糊精、蛋白質、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖 維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固態聚原酸酯、 三醯甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油 酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三醯甘油酯的合成甘油酯)、留體類(膽固醇等)、聚乙 二醇、蠟類(微晶石蠟，鯨酯蠟)、紅細胞、蒙脫石、膨潤土等中的一種或多種。該權利要求所 述的保護範圍不僅是所述範圍內的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所 治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據權利要求1或2或3任意一項所述的一種理中湯整合型新劑型製備技術，其特 徵在於最終可形成的整合型新劑型終端產品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊 劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、注射劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。
5.根據權利要求1或2或3或4任意一項所述的一種理中湯整合型新劑型製備技術， 其特徵在於所說的整合型新劑型根據中醫整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥動、 毒理等指標，採用藥物納米粉體、微米粉體、單體、有效成分、有效部位、有效物質群、中藥浸 膏、水煎濃縮液和不同的藥物載體聯合使用。並可根據需要將其一種或多種進行混合。
6. 一種理中湯整合型新劑型製備技術，其特徵在於包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預處理，稱量後置入粉碎機粉碎至80-200目，然後採用超音速 氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的人參微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2天， 回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以步驟三取60%的白朮微米粉，採用自主研發的高頻超聲波分散粉碎萃取設備分別進 行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHz—120KHz、粉碎提取時間為10-100 分鐘，得中藥提取物以備用。步驟四取60%的炙甘草、乾薑微米粉，採用球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為 50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時後用中藥煎藥機水煎煮3次，煎 液合併過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據不同需要及藥性、藥理 的不同，按最新版《中國藥典》中製劑標準相應規範要求分別採用層離、大孔吸附、凝膠分 子篩選、模分離、超速離心等技術進行製備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質等藥物原 料。步驟七將上述所得藥物原料採用不同的藥物輔料按最新版《中國藥典》中製劑部分標 準規範和《中國藥典》附錄XIXE 「微囊、微球、與脂質體製劑指導原則」等中的要求分別採用 高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復凝聚法、乳化交 聯法、聚合分散法、熔融法、冷凍乾燥法等技術製備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂 質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、 納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。製備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。步驟八按《中國藥典》中製劑部分標準規範要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮 液和步驟七所得納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠 束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥 中的一種或多種進行混合。步驟九在GMP10000級潔淨室裡，將上述混合好的原料藥採用全自動膠囊灌裝機，分 別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國藥典》相關製劑標準規範製成其它類 型的上述終端產品。步驟十將製成的終端產品分別進行數粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內 外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸到指定地點進行統一瞬間滅菌，並開具滅菌報告單。
7.根據權利要求6所述的一種理中湯整合型新劑型製備技術，其特徵在於所述步驟 一、步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，該權利要求所述的保護範圍不僅是所述 的製備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、 更先進的粉碎方法、提取方法和技術。
8.根據權利要求7所述的一種理中湯整合型新劑型製備技術，其特徵在於所述步驟 六中的藥物單體、有效物質、有效部位製備技術，該權利要求所述的保護範圍不僅是所述的 製備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更 先進的製備方法和技術。
9.根據權利要求8所述的一種理中湯整合型新劑型製備技術，其特徵在於所述步驟 七中採用不同藥物輔料製備成的不同類型的納米粒等原料藥，該權利要求所述的保護範圍 不僅是所述的製備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更 經濟、更新、更先進的製備方法和技術。
10.根據權利要求9所述的一種理中湯整合型新劑型製備技術，其特徵在於其關鍵 點是根據原料藥的納米粒徑不同和藥性及使用載體的不同，可產生不同的靶向性和緩控釋 性。
全文摘要
本發明涉及一種理中湯整合型新劑型製備技術，其有效成分的原料組成按重量配比為人參9份、白朮9份、炙甘草9份、乾薑9份。其生產過程包括醇水提取、超聲波粉碎提取、微波萃取、噴霧乾燥、納米研磨、納米粒製備等。本發明注重納米中藥多協同、多靶向作用等優點。工業規模化生產後，可大幅減少生產成本，提高產品質量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強。製成膜劑後也可在人體皮膚貼敷、透皮吸收治療。
文檔編號A61K36/9068GK102100883SQ20091026315
公開日2011年6月22日 申請日期2009年12月17日 優先權日2009年12月17日
發明者楊洪舒 申請人:楊洪舒, 蘇州知微堂生物科技有限公司