生物相容性變性澱粉海綿的製作方法

2023-07-30 02:36:16 1

專利名稱：：生物相容性變性澱粉海綿的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種生物相容性變性澱粉海綿，可直接用於人、哺乳動物等的有血創面。本發明還涉及所述海綿作為止血材料、生物相容性的防粘連材料、促進組織癒合材料、可吸收性外科密封劑、傷口組織膠中的應用，及其海綿產品。
背景技術：
：外科手術及外傷都會形成有血創面，其間會有大量血液流失，需要及時採用止血手段。使用具有可生物相容性的可吸收止血材料敷在有血創面止血是一種常見的止血手段。在外科手術止血、外傷、急救止血時均有迫切需求，由此可見提供一種安全、有效、使用方便且成本低廉的止血材料對市場的重要性。現有常用的外科可吸收止血材料包括以下幾種1、止血海綿類明膠海綿、膠原蛋白海綿，殼聚糖止血海綿，含凝血酶或纖維蛋白的海綿；2、止血紗布/止血膜類氧化纖維素止血紗布；3、止血膠類蛋白膠、人工合成膠；4、止血粉類澱粉多聚糖止血粉、殼聚糖止血粉。以下對常用的生物相容性止血材料作具體分析1、可吸收性明膠海綿及膠原蛋白海綿明膠海綿來源於動物組織的提取物，它的主要成分為動物膠原。它的親水性和多孔結構可迅速吸收血液中的水分而濃縮血液，從而達到止血的目的。但是，明膠是來源於動物的膠原提取物，含異種蛋白，易引起過敏反應，臨床上可引起病人發熱等症狀；同時，人體對明膠海綿的吸收較慢，一般為4周以上，因此會增加傷口的感染率，影響傷口癒合。膠原蛋白海綿亦來源於動物組織的膠原提取物。除可以通過吸收血液中的水分而濃縮血液外，還可以通過激活內源性凝血機制而促凝。同明膠海綿一樣，膠原蛋白海綿的原料來源於動物，為異種蛋白；且人體對它吸收慢，臨床上表現為病人過敏反應、傷口癒合慢和傷口易感染的併發症，故臨床使用受到很大局限。2、氧化纖維素(OxidizedCellulose)、氧化再生纖維素(Oxidizedregeneratedcellulose)止血紗布氧化纖維素是纖維素衍生物的一種。其止血機制是通過材料吸水的特性而濃縮血液，啟動凝血機制；同時，羧基與血紅蛋白Fe結合，使血液產生酸性正鐵血紅素，形成棕色膠塊，封閉毛細血管末端而止血。氧化再生纖維素與氧化纖維素的止血機制相同。氧化纖維素為人工合成。正常的人體組織因缺乏代謝氧化纖維素的酶而對該類產品吸收速度相對較慢，根據用量合使用的部位一般在體內吸收的時間至少為36周，臨床上可引起局部的感染及影響局部組織癒合。3、纖維蛋白膠(Fibringlue)纖維蛋白膠是由纖維蛋白原、凝血酶、抑肽酶和氯化鈣組成。止血作用主要是凝血酶激活纖維蛋白原促進機體的凝血。近年臨床應用較為廣泛的是纖維蛋白封閉劑，是纖維蛋白原結合凝血酶的噴霧裝置。纖維蛋白膠中的凝血酶和纖維蛋白來源於人體或動物，易引起病人過敏反應，並導致感染人源性和動物源性性疾病，如肝炎、愛滋病、狂牛症等。，纖維蛋白膠應用在溼潤組織創面時的粘附性較弱，不能對活動性出血進行有效的控制。並且，蛋白膠不易儲存、運輸、使用不便。4、天然生物多聚糖類產品近年來，天然生物多聚糖類產品發展迅速，受到關注。目前用於止血的天然生物多聚糖類產品是植物多聚糖和殼聚糖。它們的生物相容性好，無毒、無刺激，不易引起機體的過敏反應，同時不會引起感染動物源性疾病。(1)殼聚糖/甲殼素類產品殼聚糖/甲殼素的產品代表性的是高膨溶殼聚糖海綿，是以天然海洋生物提取物殼聚糖為原料，採用先進的生物工程技術製作而成。殼聚糖有較好的吸水性，可以引發並加速啟動自身的凝血機制而促凝，因此可以成為外用的止血劑。但是，由於人體內缺乏將其迅速有效降解的酶，尚無法在外科手術中使用。目前，國內外尚未見將其作為III類的止血材料用於臨床外科術中止血的報導。(2)微孑L多聚糖一Arista(MicroporousPolysaccharideHemospheres,MPH)2002年，美國的Medafor公司研發的一種稱為Arista的可吸收性止血材料(美國專利US6060461)，其有效成分是多微孔多聚糖，包括葡聚糖。該微孔多聚糖由多聚糖與表氯醇反應製得，帶有羥基的表氯醇與澱粉分子作用生成乙基丙三醇，可以使葡萄糖分子交聯成三維網狀結構。AristaTM止血材料本身仍然存在著一些問題。首先，從應用面上，這種止血材料主要還是局限於皮膚或軟組織創面的止血，對體腔深部7的組織器官進行止血特別是內窺鏡下的止血(如胃鏡、腸鏡及腹腔鏡等微創手術時)尚缺乏有效的手段；第二，從製備方法上，表氯醇為無色油狀液體，有毒性和麻醉性，因此生產該產品對環保不利，生產成本亦較高；第三，從止血效果上，由於它的吸水性不夠強，吸水倍率低，且吸水的速度較慢，止血效果不理想特別對活動性出血止血效果欠佳；第四，它的粘度低，吸水後形成的凝膠粘性差，因此與血作用後形成的凝血塊與組織的粘附性差，不能對破損的組織、血管產生有效的粘性封堵，因而影響止血的效果；第五，在活動性出血時，止血粉難以附著在出血處，易被血流衝走，若在止血粉上用輔料按壓，則輔料很容易被凝血塊粘連，揭開輔料時造成再次出血。因此，對活動性出血止血效果不好。(3)纖維素公開號CN1533751A公開了一種止血創傷敷料，商品名為SURGICEL，包括織物和塗布在織物與創傷接觸的表面並至少部分分散於織物中的多孔聚合物基質，該基質包含生物相容的水溶性或水溶脹性聚合物，而織物的纖維為氧化再生纖維素，水溶性或水溶脹性聚合物為多糖。但這種止血敷料選用的主體是氧化的纖維素，人體吸收緩慢，因此臨床應用受到限制。
發明內容本發明目的是提供一種生物相容性變性澱粉海綿。本發明的再一目的提供所述海綿的用途。本發明的又一目的是提供所述海綿的製備方法。再有，本發明提供一種針對所述海綿用途的產品。本發明提供一種生物相容性變性澱粉海綿，可直接作用於有血創面，包括對體表、體內及體腔內的組織器官的止血，止血迅速，能為人體吸收，且具有粘性封堵作用。可以適合各種需求的手術止血，且使用方便。本發明所述的生物相容性變性澱粉海綿，可用作生物相容性的防粘連材料、促進組織癒合材料、外科密封劑和有助於組織修復的傷口組織膠。本發明又一要解決的技術問題在於提供一種上述生物相容性變性澱粉海綿的製備方法。上述方案基礎上，本發明所述的變性澱粉為預糊化澱粉、酸變性澱粉、糊精、氧化澱粉、酯化澱粉、醚化澱粉、交聯澱粉、接枝澱粉、複合變性澱粉中的一種或以上的組合。對澱粉進行變性所採用的變性手段可以為物理變性、化學變性、酶處理變性、天然變性，及至少上述兩種方法的複合變性而獲得的變性澱粉。所述的物理變性包括輻照、機械、溼熱處理；所述的化學變性包括經化學試劑進行酸解、氧化、酯化、醚化、交聯、接枝變性處理；或者，採用至少上述兩種方法進行複合變性處理，製成複合變性澱粉，或上述一種方法的至少兩次變性處理，製成多次同種變性的變性澱粉。由包含兩種或以上變性澱粉製成的生物相容性海綿，根據對止血材料物化性質的要求，其兩種變性澱粉的重量百分比可以為99:l1:99。具體可以是95:5,90:10,85:15,80:20，75:25，70:30，65:35，60:40，55:45，50:50。所述生物相容性海綿的吸水倍不低於1倍，一般可以為1500倍，吸水倍率優選5100倍。所述的醚化澱粉至少包括羧甲基澱粉、羥乙基澱粉、陽離子澱粉中的一種。其中以羧甲基澱粉為例，其為線性結構聚合物，結構式如下OCH2COONaOH採用長期以來在臨床上已知的用於血漿代用品的變性澱粉，如羧甲基澱粉(CMS)和羥乙基澱粉，其生物相容性好，可用於人體血管內，無毒副作用，安全性高。本發明的止血材料可以拓寬到其他血漿代用品，利用其普遍所知的性質製成安全可靠的止血材料。為了加強止血效果，可在止血材料中加入變性的陽離子澱粉，利用陽離子澱粉表面帶有的正電荷來吸引帶負電的紅細胞，與其相互作用，從而更加速了凝血的過程；另一方面，變性澱粉在與血液接觸後能緊緊地貼附於組織，封閉傷口，從而快速止血。所述的複合變性澱粉至少包括預糊化的羥丙基二澱粉磷酸酯。具體的，羥丙基二澱粉磷酸酯是由澱粉經環氧丙烷和磷酸交聯醚化後，再經過噴霧乾燥法預糊化變性製成，在酸性、鹼性條件下均較穩定、粘度高、吸水性強、止血效果好，可以用來作為止血材料、防粘連材料、外科密封劑、促進組織癒合材料、傷口組織膠等使用。所述的交聯澱粉至少包括表氯醇交聯澱粉、交聯羧甲基澱粉中的一種。所述的接枝澱粉至少包括丙烯酸-羧甲基澱粉接枝共聚物、丙稀酯-羧甲基澱粉接枝共聚物。接枝澱粉具有超強的吸水能力和粘性，用於傷面可達到迅速止血的目的，尤其適用於處理戰傷、急救及臨床手術當中的動、靜脈瘤破裂、大動、靜脈出血。對於活動性出血及血管壓力較高的出血，術者或救護人員必須對出血處進行施壓，阻斷血流，此時，由於出血速度很快，血管壓力高時容易將止血粉衝開，不利於止血。若在止血劑上施壓則血液與粉劑形成的膠體易粘連在手套或紗布等輔料上，拿開時容易撕脫凝血塊造成再出血。而本發明將變性澱粉製成生物相容性海綿可以直接接觸出血點、在海綿上按壓則很好地避免了上述情況的發生。因此，生物相容性變性澱粉海綿對於活動性出血具有很好的療效。所述的生物相容性變性澱粉海綿為包含但不限於柱狀、片狀、塊狀、絮狀、層狀或膜狀，以滿足不同手術下的需要。所述的生物相容性海綿可以由變性澱粉經真空冷凍乾燥製成，但不限於上述製備工藝。所述的生物相容性海綿為變性澱粉與除變性澱粉外的其他生物相容性止血材料經真空冷凍乾燥製成的生物相容性海綿，但不限於上述製備工藝。其中，所述的除變形澱粉外的生物相容性止血材料包含明膠、膠原蛋白、羧甲基纖維素、氧化纖維素、殼聚糖中的一種或其組合，但不限於此。為了解決部分變性澱粉製作海綿時成型不佳的問題，本發明利用己知的生物相容性較好、廣泛被臨床所接受的其他生物可吸收性止血材料與變性澱粉聯合製成複合生物相容性海綿，其中，其它生物可吸收性止血材料可以採用一種或多種，變性澱粉也可採用一種或多種，具體如變性澱粉與明膠、變性澱粉與膠原蛋白、變性澱粉與殼聚糖、變性澱粉與羧甲基纖維素、變性澱粉與透明質酸等，利於海綿成型，滿足臨床需要。變性澱粉與其他生物相容性止血材料的重量百分比可以為99.9:0.10.1:99.9。具體的，變性澱粉與其他生物相容性止血材料的優選重量百分比可以是95:5，90:10，85:15，80:20，75:25，70:30，65:35，60:40，55:45，50:50，45:55，40:60，35:65，30:70，25:75，20:80。所述的生物相容性變性澱粉海綿製備時還可以直接添加凝血劑，或在與其他生物相容性止血材料製備複合生物相容性海綿的情況下添加凝血劑，經真空冷凍乾燥製成含凝血劑的生物相容性海綿。製備的方法可以是將凝血劑直接與變性澱粉混合後進行冷凍乾燥但不限於上述製備工藝。其中，所述的凝血劑包括凝血因子、凝血酶、纖維蛋白、鈣劑、魚精蛋白中的一種或其組合，但不限於此。所述的變性澱粉與成型劑、增塑劑經真空冷凍乾燥製成生物相容性海綿。其中，所述的成型劑包括有機成型劑、無機成型劑、天然成型劑、人工合成增塑劑，包括但不限於甘油、高嶺土、山梨醇、乙醇、氨水、聚乙二酸中的一種或其組合。具體的，真空冷凍乾燥技術是將溼物料或溶液在較低的溫度(一10一50°C)下凍結成固態，然後在真空(1.315帕)下使其中的水分不經液態直接升華成氣態，最終使物料脫水的乾燥技術。由於真空冷凍乾燥在低溫、低壓下進行，而且水分直接升華，因此賦予產品許多特殊的性能。真空冷凍乾燥技術的基本參數包括物性參數和過程參數，物性參數指物料的導熱係數、傳遞係數等，過程參數包括冷凍、供熱和物料形態等有關參數。對冷凍過程的研究意在為系統找到最優冷凍曲線。本發明生物相容性變性澱粉海綿的應用，用於人、哺乳動物、鳥類、爬行動物有血創面的止血；在上述方案基礎上，生物相容性變性澱粉海綿用於人體體表、體內組織器官及體腔內組織或器官有血創面、或用於外科手術、燒傷、創傷急救的止血。在生物相容性變性澱粉海綿用作止血材料的同時，具有的其它生物學特性和功效也是值得關注的，因為使用生物相容性變性澱粉海綿對傷口是否會引起感染、是否會影響術後的組織粘連及組織癒合、能否抑制傷口的炎症反應，對臨床應用具有重大意義。而實驗證明，本發明的生物相容性變性澱粉海綿還可以有進一步的用途，包括作為可吸收的防止術後粘連的材料。其作用機理是包含但不限於本發明的變性澱粉可以通過減少局部出血、滲出，並使傷口或創面與鄰近臟器或腹膜形成機械隔離，從而達到防止粘連的目的。本發明的生物相容性變性澱粉海綿還可以促進組織癒合，採取適當的操作方法、選擇適當的變性澱粉以及施加合適的用量，對於皮膚、皮下軟組織、肌肉組織、骨組織、腦組織、神經組織、肝、腎、脾等臟器損傷均可有促進癒合的作用。其原理包含但不限於變性澱粉與血液混合後而形成的"膠狀物"可以作為"支架"利於成骨細胞、成纖維細胞等組織細胞的附著、爬行及連接生長；此外，傷口局部處的血小板聚集、局部的血小板濃度增加、血小板被激活，從而使血小板釋放組織因子，促進組織癒合。本發明的生物相容性變性澱粉海綿的再一用途是，用作生物相容的外科密封劑，可以在傷口或創面表面形成一層保護膠體或膜，封閉因手術、外傷等原因造成的淋巴痿、膽痿、胸膜痿、腸痿、腦、脊髓液痿、腦、脊髓液滲出、血管痿等。本發明的生物相容性變性澱粉海綿的又一用途是，用作生物相容的傷口組織膠，可以用於對神經組織、肌肉組織、骨組織、皮膚、皮下組織、臟器的粘合、修復、修補，也可以將其他醫用材料粘結在需要修補的組織、器官及其創面上，直接粘合而達到免外科縫合的效果。所述的生物相容性海綿也可以為止血膜、止血貼，可直接接觸在有血創面上止血，其中止血膜、止血貼可以是製成膜狀或層狀附著在纖維織物內部或纖維織物表面，如繃帶、創可貼等。所述的生物相容性變性澱粉海綿製成止血膠，物理形態包括膠狀、溶膠狀、融膠狀、半流體狀、凝膠狀等。止血膠的製作可由變性澱粉加不限於水的其它液體以一定比例稀釋、溶脹或溶解獲得。在上述區別特徵的基礎上，本發明的變性澱粉海綿在臨床上應用時還具有對出血創面的抑菌和抗炎的作用。由於本發明的變性澱粉止血海綿可以起到止血作用，減少了傷口出血、滲血，組織液滲出並保持創面或傷口的相對溼度，因此抑制了細菌生長及炎症反應，有助於對傷口局部消炎，減少病人的疼痛。此外，為加強抗炎效果，在製作止血海綿、止血膠等材料時，可在材料中加入已知的抗生素或其它消炎劑，製成消炎止血複合材料使用。變性澱粉海綿具有柔軟、有彈性，易成型、易巻曲等特點，可以適用於各種形狀、特點的傷口，如對深部、彎曲、不規則傷口、生理器官、生理腔隙的內外表面，腔鏡及內窺鏡下的止血、處理，有助於醫者進行操作。為了進一步增強變性澱粉在創面、組織等方面直接使用的安全性，可以對本發明的變性澱粉海綿包裝後進行消毒，消毒方法包括但不限於Y射線輻照消毒、環氧乙烷消毒、臭氧消毒。但是不推薦採用酒精消毒或用高溫、蒸汽消毒，因為這樣可能會改變變性澱粉的物化特性而影響止血效果。本發明的有益效果是海綿形態靈活，複合臨床的手續需要，可填塞、按壓，對活動性出血易於控制，有良好的止血效果。本發明選用生物相容性澱粉為主要的止血材料，直接作用於有血創面，生物相容性好，避免採用動物源或人源性的膠原蛋白等原料而帶來的動物/人源性傳染病、異種/異體蛋白引起的過敏、感染和併發症，避免採用不易為人體吸收的纖維類織物材料引起的感染、傷口難以癒合的情況，遇水立即進行水合作用，吸水速度提高尤為明顯。本發明生物相容性海綿吸水後具有更大的粘度和更強的粘性，可以比現有的止血材料提高數十倍甚至百倍的粘度，從而形成的凝血混合物有很好的附著力，封閉組織傷口及血管破損處。止血的同時還能進一步起到封堵破損組織及血管的作用，因而明顯提高了止血效果。生物相容性海綿使用方便，成本低廉，製成複合海綿兼容性好。使用變性澱粉止血海綿的又一優點是，由於所發明的變性澱粉材料遇水後可易溶解或混懸於水中，因此，便於在手術完成後局部清洗，清除殘餘的變性澱粉止血材料以及創傷急救後的二次清創處理。在手術完成後可對局部進行衝洗，除去多餘的未參與止血的變性澱粉。在戰傷、自救、急救處理後進行清創處理時，可以輕易地清除止血劑，即使殘留有少量變性澱粉止血材料也可為機體所吸收，避免因撕開紗布、繃帶而給病人、傷員造成的痛苦。變性澱粉止血海綿還具有穩定、不易分解、保質期長、便於儲存、耐高壓、低壓、耐高溫(可達60'C以上)、耐低溫(可達-40。C以下)、不易改變理化特性等的特點，可以作為軍隊、消防人員、急救車、家庭，特別適用作為在寒冷、炎熱地區和沙漠、南極、北極、高山、太空、水下等極端條件下的止血材料。圖1為止血海綿A斷面的掃描電子顯微鏡照片。圖2為止血海綿B斷面的掃描電子顯微鏡照片。具體實施方式實施例1將2g預糊化羥丙基二澱粉磷酸酯51#至於30ml水中，不斷攪拌，使澱粉顆粒充分溶脹並分散於水中，形成均勻的懸浮液，並加入數滴甘油為成型劑,然後倒入容器中，在-4(TC下預冷22小時，再放入冷凍乾燥機中，在-4(TC、真空度小於20帕下冷凍乾燥20小時，得到止血海綿A。取51tt止血海綿A3g，加30ml水，吸水後形成凝水混合物粘性膠，其粘性功指數為76.42gsec。本發明粘性功指數的測試方法採用物性分析儀(質構儀)；測試條件為常溫下，試驗前速度0.5mm/sec;測試速度10mm/sec。粘性功指數是指探頭在做返回運動時，會受到樣品對它的粘結力，而探頭要完全脫離實驗樣品，就必須做功，這期間所做的功就是粘性功指數，可以反映粘性劑和探頭表面的結合強度(牢固程度)。實施例2將lg預糊化羥丙基二澱粉磷酸酯51#至於30ml水中，不斷攪拌，使澱粉顆粒充分溶脹並分散於水中，形成均勻的懸浮液，然後倒入容器中，在-4(TC下預冷22小時，再放入冷凍乾燥機中，在-5(TC、真空度小於20帕下冷凍乾燥20小時，得到止血海綿B。請參閱圖1為止血海綿A斷面的掃描電子顯微鏡照片，圖2為止血海綿B斷面的掃描電子顯微鏡照片所示，在製備過程中添加增塑劑使海綿孔隙的孔徑降低，增加了密度、比表面積。實施例3將2g羧甲基澱粉66tf至於30ml水中，不斷攪拌，使澱粉顆粒充分溶脹並分散於水中，形成均勻的懸浮液，然後倒入容器中，在-40。C下預冷22小時，再放入冷凍乾燥機中，在-50°C、真空度小於20帕下冷凍乾燥20小時，得到止血海綿C。取66#止血海綿C1.5g，加30ml水，吸水後形成凝水混合物粘性膠，其粘性功指數為162.68gsec。實施例4將3g交聯羧甲基澱粉66tt+至於30ral水中，不斷攪拌，使澱粉顆粒充分溶脹並分散於水中，形成均勻的懸浮液，然後倒入容器中，在-40。C下預冷22小時，再放入冷凍乾燥機中，在-45°C、真空度小於20帕下冷凍乾燥20小時，得到止血海綿D。實施例5將3g羥乙基澱粉88ft變性澱粉至於30ml水中，不斷攪拌，使澱粉顆粒充分溶脹並分散於水中，形成均勻的懸浮液，然後倒入容器中，在-40。C下預冷22小時，再放入冷凍乾燥機中，在-5CTC、真空度小於20帕下冷凍乾燥20小時，得到止血海綿E。實施例6將10g醫用明膠加水100ml，在燒杯中加熱至6(TC製成溶膠狀，2g羧甲基澱粉66tt至於30ml水中，不斷攪拌，使澱粉顆粒充分溶脹並分散於水中，形成均勻的懸浮液，兩者倒入容器中混合，其中66弁與明膠質量比為1:1，在-4(TC下預冷22小時，再放入冷凍乾燥機中，在-45°C、真空度小於20帕下冷凍乾燥20小時，得到止血海綿F。實施例7將10g醫用明膠加水100ml，在燒杯中加熱至6(TC製成溶膠狀，2g羧甲基澱粉66tt至於30nil水中，不斷攪拌，使澱粉顆粒充分溶脹並分散於水中，形成均勻的懸浮液，兩者倒入容器中混合，其中66#與明膠質量比為2:1，在-4(TC下預冷22小時，再放入冷凍乾燥機中，在-45。C、真空度小於20帕下冷凍乾燥20小時，得到止血海綿G。實施例8將10g醫用明膠加水100ml，在燒杯中加熱至6CTC製成溶膠狀，lg預糊化羥丙基二澱粉磷酸酯51tt至於30ml水中，不斷攪拌，使澱粉顆粒充分溶脹並分散於水中，形成均勻的懸浮液，兩者倒入容器中混合，其中51ff與明膠質量比為2:1，在-40。C下預冷22小時，再放入冷凍乾燥機中，在-45°C、真空度小於20帕下冷凍乾燥20小時，得到複合止血海綿H。18實施例9將10g醫用明膠加水100ml,在燒杯中加熱至6(TC製成溶膠狀，lg羥丙基二澱粉磷酸酯51tt至於30ml水中，不斷攪拌，使澱粉顆粒充分溶脹並分散於水中，形成均勻的懸浮液，兩者倒入容器中混合，其中51tt與明膠質量比為1:1，在-4(TC下預冷22小時，再放入冷凍乾燥機中，在-45°C、真空度小於20帕下冷凍乾燥20小時，得到複合止血海綿I。實施例10將lg羧甲基澱粉66tf至於30ml水中，不斷攪拌，使澱粉顆粒充分溶脹並分散於水中，形成均勻的懸浮液，然後加入事先製備好的膠原蛋白凝膠，66tt與膠原蛋白的重量比例為5:1，攪拌、混勻。倒入容器中，在-4(TC下預冷22小時，再放入冷凍乾燥機中，在-45°C、真空度小於20帕下冷凍乾燥20小時，得到止血海綿K。實施例11將lg預糊化羥丙基二澱粉磷酸酯51tt至於30ml水中，不斷攪拌，使澱粉顆粒充分溶脹並分散於水中，形成均勻的懸浮液，然後加入事先製備好的膠原蛋白凝膠，51#與膠原蛋白的重量比例為5:1，攪拌、混勻。倒入容器中，在-4(TC下預冷22小時，再放入冷凍乾燥機中，在-45。C、真空度小於20帕下冷凍乾燥20小時，得到止血海綿L。各生物相容性海綿及其他止血海綿的理化參數如表1所示-表ltableseeoriginaldocumentpage19京金陵藥業)膠原蛋白海綿(北京科勞德公司)0.023533.2親水，無平衡接觸角較慢SURGICEL氧化纖維素止血紗布(強生公司)0.028816.4親水，無平衡接觸角瞬時吸入殼聚糖止血海綿(美國HEMC0N公司)0.107135.3親水，無平衡接觸角較慢接觸角測量:儀器德國Dataphysics公司0CA40Micro視頻接觸角測量儀方法採用座滴法，通過動態記錄功能和電影功能跟蹤和記錄海綿吸水的情況。具體操作步驟如下..將海綿試樣放置在載物臺上，緩慢調節使載物臺出現在視野的下1/3處。將加入去離子水的針頭後固定在注射單元上，通過自動進樣系統使一定體積的水滴掛在針頭上，聚焦使視野中的海綿樣品和水滴圖象清晰。緩慢上移載物臺，使海綿樣品接觸水滴，同時打開攝像及動態記錄功能，觀察水滴被吸入的過程，並得到動態的接觸角值。各複合生物相容性變性澱粉海綿的吸水性能如表2所示表2吸水量(ml)樣品量(g)吸水倍率複合止血海綿F1.730.117.3複合止血海綿G1.950.119.5複合止血海綿H0.820.18.2複合止血海綿I1.10.111.0其中，海綿吸水倍率採用離心法測定，即將約0.025g海綿至於2ml水中，平衡10min，然後放入離心機中，在500rpm轉速下，離心IO分鐘後取出，稱重計算殘液量，每個樣品測試6次去平均值。海綿體積密度的測量為剪取一定長寬的海綿試樣，用遊標卡尺分20別量出長、寬、高，並稱重，求出密度。海綿的親水性和吸水速率通過德國Dataphysics公司0CA40Micro視頻接觸角測量儀觀察。0.lg各複合生物相容性變性澱粉海綿及其他止血海綿的吸水速率比較如表3所示表3tableseeoriginaldocumentpage21由表3可知，包含變性澱粉的複合止血海綿其吸水速率明顯高於明膠海綿和膠原蛋白止血海綿，其最大吸水速率可達普通明膠海綿和膠原蛋白止血海綿的25倍，吸水更快、更有效，並且在之後的第5、6個20秒內仍然可以保持較高的吸水速率。動物實驗試驗目的觀察變性澱粉止血海綿對肝臟出血模型的止血效果試驗方法於豬肝臟表面用手術刀切取肝臟漿膜層面積2cmXlcm，創面深度為0.3cm，製成出血創面，實驗組採用的止血海綿有1、51tf止血海綿B;2、66tt止血海綿C;3、51#與醫用明膠質量比1:1的複合止血海綿I;4、66ft與明膠質量比1:1的複合止血海綿F;5、66#與膠原蛋白質量比為5:1的複合止血海綿K;6、51ff與膠原蛋白質量比為5:1的複合止血海綿L;7、66#與羧甲基纖維素質量比1:l的複合止血海綿；分別對上述創面進行止血。以明膠海綿和膠原蛋白海綿為對照組。將出血後，立即將止血海綿放置在傷口上並用醫用外科手套或止血紗布在海綿上施壓，阻斷血流，12min後將手套或紗布輕輕鬆開，觀察止血效果、手套及紗布是否粘連海綿及凝血塊，揭開時造成再次出血。止血後無需將變性澱粉海綿拿開或揭除，而是用生理鹽水做適當浸潤衝洗即可。試驗結果包含變性澱粉的止血海綿實驗組止血效果均較為理想，且使用方便。所有實驗組的止血海綿遇血後立即吸水/血、並與血液形成粘性的海綿-凝血塊膠狀體，在12分鐘內均可有效地控制肝臟創面的出血，對照組明膠海綿和膠原蛋白海綿組均需要35分鐘或以上的時間才可以控制出i。實驗組的止血海綿遇血後迅速吸血、並與肝臟創面組織緊密粘附，促進凝血，並形成對創面出血點破損血管的封閉作用。實驗組的海綿彈性好，易操作，使用方便。12分鐘後，海綿不易被剝離開傷口，凝血塊與按壓的手套或紗布敷料不發生粘連，揭開手套或紗布時不會破壞凝血塊，不會造成再次出血。而對照組的明膠海綿和膠原蛋白止血海綿吸水/血的速度慢，須多次擠壓海綿體吸血，與創面的組織粘附性很弱，可輕易與傷口創面剝離，止血效果較差且慢。權利要求1、一種生物相容性變性澱粉海綿。2、針對權利要求1所述的生物相容性變性澱粉海綿的用途，作為止血材料、防粘連材料、促進組織癒合材料、外科密封劑、傷口組織膠中的一種。3、根據權利要求1所述的生物相容性變性澱粉海綿，其特徵在於所述的變性澱粉為預糊化澱粉、酸變性澱粉、糊精、氧化澱粉、酯化澱粉、醚化澱粉、交聯澱粉、接枝澱粉、複合變性澱粉中的一種或以上的組合。4、根據權利要求1所述的生物相容性變性澱粉海綿，其特徵在於所述海綿的吸水倍不低於1倍。5、根據權利要求4所述的生物相容性變性澱粉海綿，其特徵在於所述的海綿的吸水倍率優選5100倍。6、根據權利要求3所述的生物相容性變性澱粉海綿，其特徵在於所述的預糊化澱粉採用幹法變性法或溼法變性法製備而成，其中，所述的幹法變性法包括擠壓法、滾筒乾燥法；所述的溼法變性法包括噴霧乾燥法。7、根據權利要求3所述的生物相容性變性澱粉海綿，其特徵在於-所述的醚化澱粉至少包括羧甲基澱粉、羥乙基澱粉、陽離子澱粉中的一種。8、根據權利要求3所述的生物相容性變性澱粉海綿，其特徵在於所述的交聯澱粉至少包括表氯醇交聯澱粉、交聯羧甲基澱粉。9、根據權利要求3所述的生物相容性變性澱粉海綿，其特徵在於所述的複合變性澱粉至少包括預糊化的羥丙基二澱粉磷酸酯。10、根據權利要求3所述的生物相容性變性澱粉海綿，其特徵在於所述的接枝澱粉至少包括丙烯酸-羧甲基澱粉接枝共聚物、丙稀酯-羧甲基澱粉接枝共聚物中的一種。11、根據權利要求l所述的生物相容性變性澱粉海綿，其特徵在於所述的海綿為柱狀、片狀、塊狀、絮狀、層狀或膜狀。12、針對權利要求1所述的生物相容性變性澱粉海綿的製備方法，以一種或以上的變性澱粉經真空冷凍乾燥製成海綿。13、針對權利要求1所述的生物相容性變性澱粉海綿的製備方法，以變性澱粉與除變性澱粉外的生物相容性止血材料經真空冷凍千燥製成海綿。14、根據權利要求13所述的生物相容性變性澱粉海綿的製備方法，其特徵在於所述的除變性澱粉外的生物相容性止血材料包含明膠、膠原蛋白、羧甲基纖維素、殼聚糖、透明質酸中的一種或其組合。15、針對權利要求1所述的生物相容性變性澱粉海綿的製備方法，用所述的變性澱粉與凝血劑經真空冷凍乾燥製成。16、根據權利要求15所述的生物相容性變性澱粉海綿的製備方法，其特徵在於所述的凝血劑包括凝血因子、纖維蛋白、鈣劑、魚精蛋白、多肽、胺基酸中的一種或其組合。17、針對權利要求1所述的生物相容性變性澱粉海綿的製備方法，用所述的變性澱粉與增塑劑經真空冷凍乾燥製成。18、根據權利要求17所述的生物相容性變性澱粉海綿的製備方法，其特徵在於所述的增塑劑包括甘油、高嶺土、山梨醇、乙醇、氨水、聚乙二酸中的一種或其組合。19、針對權利要求l所述的生物相容性變性澱粉海綿的使用方法，用於人、哺乳動物、鳥類、爬行動物的有血創面。20、根據權利要求19所述的生物相容性變性澱粉海綿的使用方法，其特徵在於用於人體體表、組織器官及體腔內組織或器官的有血創面，或用於外科手術、創傷、急救、內窺鏡下的止血。21、針對權利要求l的生物相容性變性澱粉海綿產品，包括止血膠、止血貼、止血膜。全文摘要本發明涉及一種生物相容性變性澱粉海綿，及其作為止血材料、防粘連材料、促進組織癒合材料、外科密封劑、傷口組織膠中的一種的用途。其中，所述的變性澱粉為預糊化澱粉、酸變性澱粉、糊精、氧化澱粉、酯化澱粉、醚化澱粉、交聯澱粉、接枝澱粉、複合變性澱粉中的一種或以上的組合。本發明的海綿由變性澱粉，或與其他生物相容性止血材料、凝血劑、增塑劑等經真空冷凍乾燥製得。優點是形態靈活，可直接作用於有血創面，生物相容性好，避免了採用動物源/人源性的膠原蛋白等止血材料引起的過敏、感染、傷口難以癒合的情況。吸水速度明顯提高，具有更大粘度和粘性，形成凝血混合物有很好的附著力，封堵破損組織及血管，用於活動性出血的止血。文檔編號A61L15/28GK101455857SQ20071019968公開日2009年6月17日申請日期2007年12月11日優先權日2007年12月11日發明者程刑,史學深,欣紀,陳建萍申請人:美國澱粉醫療公司