皮膚給藥系統的製作方法

2023-07-08 03:38:41 2

專利名稱：皮膚給藥系統的製作方法
技術領域：
本發明主要涉及用於皮膚給藥的組分(如藥物組分)給藥，包括透過皮膚的透皮吸收。具體地說，本發明將過去不相關的給藥技術和噴墨技術結合起來。
背景技術：
藥物組分為各種疾病提供有效的治療。遺憾的是，許多藥物的有效治療劑量給藥存在許多障礙。例如，有些藥物(特別是如胰島素一類的肽基藥物)口服後，由於胃內強酸環境而導致部分或全部失活。另一個問題是「第一通道(first pass)」效應，該效應指在口服藥物已由胃腸系統吸收後，但在產生全部療效之前，在肝內部分失活。即使克服了這些問題，病人經常不能按照正常規定的間隔，或按照所需要的時間進行藥物治療，以達到最佳治療效果。
吸入性和鼻內給藥已用作藥物輸送的可選擇途徑。吸入的藥物能夠直接通過呼吸道黏膜和上皮吸收，從而使肝臟對生物活性物質的初期滅活最小化。吸入性輸藥還可直接為治療作用部位(如肺或竇房結)提供藥物。這種給藥模式對於肺部藥物(如哮喘的治療藥物)和肽基藥物(通常通過鼻內給藥)的輸送特別有效，其採用可計量劑量的吸入器(MDI)。但是，MDI通常需要與MDI的動作一致的吸氣，而有些病人不能掌握這一技巧。此外，病人仍會經常忘記按照規定時間，或按照所需要的時間用藥，以達到臨床目的。其他病人的用藥疏忽或不合適會導致住院治療、發病甚至死亡。
為努力解決這些問題，有些藥物通過被動皮膚途徑給藥，例如，從一片施加到皮膚上的貼片透皮輸送藥物。通常通過這種途徑給藥的藥物實例有硝酸甘油、類固醇激素和一些鎮痛藥(如芬太奴)。透皮給藥避免了胃腸道內的藥物的初期失活，並且在無需病人主動參與的情況下，通常在較短時間內(如一天)提供持續的用藥。持續給藥提供了較佳的藥物生物利用率，沒有峰值和低谷，並且消除了病人忘記在一整天內進行多次用藥的問題。但是，貼片必需定期更換(通常是每天)，以使貼片內具有所需藥物濃度，從而建立通過皮膚輸送合適藥物劑量的恰當濃度梯度。
除透皮系統的藥物輸送外，皮膚表面的藥物表面輸送還用於治療許多皮膚病。例如，通常在皮膚表面上施加抗生素以治療感染，施加麻醉劑以治療疼痛，施加類維生素A以治療痤瘡，以及施加長壓定以治療脫髮。這些藥物必需不斷地施加到皮膚以達到它們的效果，而且大部分劑量由於應用部位的體液排洩或無意的擦拭而流失。此外，通常會向皮膚上施加過量藥物，如果過量藥物通過皮膚吸收，更會導致不希望的中毒結果。

發明內容
本文在此公開了通過採用進行透皮和其它皮膚藥物輸送的噴墨式加藥器來改進皮膚藥物輸送的裝置和方法。


圖1是在此描述的一種透皮加藥系統的分解部分透視圖，該透皮加藥系統具有一個分送器和一個施加於人手臂的透皮貼片。
圖2是圖1中透皮加藥系統的放大側面正視圖，示出了其對透皮貼片施加藥物時的位置。
圖3是圖1中分送器放大的前面正視圖，示出了從分送器上取下的容器模塊，以及在未使用期間放置在滴頭上的保護蓋。該圖還示意性地示出了分送器如何與遠處的控制裝置(如計算機)相連。
圖4為另一種透皮貼片的頂視圖，這種透皮貼片可與圖1的透皮加藥系統聯合使用。
圖5是在此描述的透皮加藥系統的另一種更緊湊形式的分解部分透視圖，該系統具有一個緊湊的分送器，該分送器可與或不與在此示出為保持在人手臂上的貼片一起使用。
圖6是圖5中分送器的可取下模塊的側面橫截面圖。
圖7是圖7中模塊的底面平面視圖。
圖8是一個可選實施例的示出部分截面的示意性視圖，其中一種生物活性劑從熱噴分送器施加到皮膚目標上，如墊片，以替代常規的生物活性劑的靜脈內注射(「IV」)給藥。
圖9是圖5中透皮加藥系統沿線9-9剖開以示出部分截面的側視圖，示出將生物活性組分吸引劑，如乳霜、軟膏或油膏施加到皮膚上，在此處是施加到皮膚的瑕疵上，如皮膚疣上。
具體實施例方式
除非另外說明，技術術語按照常規用法使用。藥物學中普通術語的定義可在Remington的文章中查找到The Science and Practiceof Pharmacy，第19版，Mack出版公司出版，1995(ISBN0-912734-04-3)。透皮輸送具體在743頁和1577-1584頁中進行詳述。
單數形式的「a」，「an」和「the」指一個或多於一個，除非本文中另外明確說明。術語「包括」意思是「包含」。
「陣列」指預定圖案，該圖案可以是規則的，也可以是不規則的。陣列的實例為線性分布或二維矩陣。
「生物活性」組分、物質或試劑是一種影響給藥對象生理功能的組分。生物活性組分的一個實例為藥學物質，如藥物，其施加到給藥對象上以改變該對象的生理學狀況，如疾病。生物活性物質、組分和試劑還包括其它生物分子，如蛋白質和核酸，或脂質體和其它攜帶生物活性物質的載體。
「皮」指皮膚，「皮膚輸送」含義為施加到皮膚。這種形式的輸送既可包括輸送到皮膚表面以產生局部或表面效應，也可包括透皮輸送，其中藥物透過皮膚表面擴散並進入下面的微脈管系統，其經常用於全身給藥。
本發明涉及一種採用噴射分送器(如壓電或熱噴射分送器)進行生物活性組分皮膚輸送的加藥器，噴射分送器的結構可以如噴墨列印技術中所採用的結構。該分送器包括一個用於容納生物活性劑並將該活性劑輸送到分送器的一個噴嘴或分送器噴嘴陣列中的容器。該熱或壓電噴射器將精確的滴數從分送器中推到皮膚目標上。在一個實施例中，在分送器噴嘴和皮膚目標之間還提供有一個隔離物，以在輸送生物活性劑期間使分送器從皮膚目標離開所需距離。該隔離物可以固定到皮膚上或分送器上，或者僅僅放置在它們中間，以提供一個生物活性物質可從噴嘴或噴嘴陣列分發到皮膚目標上所穿過的界面。目標可以包括皮膚或皮膚貼片，如透皮藥物輸送貼片，該貼片用作隨後長時間透皮輸送藥劑的貯存器。
在一些實施例中，分送器包括容器內的生物活性劑。可存放在容器內的活性劑的實例包括能夠透皮輸送的藥物組分。這類活性劑包括具有足夠的親油性或親水性以穿過皮膚表面和角質層的藥物。某些這類活性劑設計成可到達皮膚的微脈管系統，以利於隨後的全身性吸收和分送。適於透皮輸送的活性劑實例包括東莨菪鹼、硝酸鹽(如硝化甘油)、抗高血壓或抗腎上腺素藥物(如可樂寧)、類固醇激素(如17-β-雌二醇和睪丸激素)、止痛劑(如鴉片止痛劑芬太奴)、以及戒除尼古丁的治療藥物(如尼古丁)。許多這類藥物的類似物保持它們的生物活性，並還適合於透皮輸送。雖然本發明公開的分送器特別適用於藥物的透皮輸送，該分送器還可用於局部表面的藥物施加，如抗生素、皮質類固醇(corticosteroids)、長壓定或類維生素A(retinoids)(如Retin A)。
該分送器還可包括一個用於手動或自動地按選定的時間從分送器分送生物活性物質的控制器。該控制器可採取啟動器的形式，該啟動器受到手動按下後啟動分送器並分送活性劑。可選擇地，控制器可以是一個微處理器，該微處理器編程為在預定間隔(例如每天幾次)將生物活性物質直接分送到皮膚或貼片上。可選擇地，控制器可用於調整用藥劑量，例如，針對一天中的特定時間、事件(如將需要改變劑量的活動)，或檢測到一種生理狀況(如由於藥物副作用而需要減少或停止用藥)。當分送器與貼片一起使用時，分送器可用於補充貼片的藥量並且無需經常更換貼片。無論是否與貼片一起使用，可接下來制定綜合用藥方案，例如，在全天或更長時間內(如一周、一個月或甚至更長時間)的不同時間施加不同的藥物。
在某些實施例中，容器可攜帶多個容器模塊，如容納生物活性劑的可拆去和可替換模塊。幾個模塊可容納同一種或不同種藥劑，例如，在分送前或分送時進行混合以使一種或兩種不同藥劑發生變化或產生所需要的生物活性效果的不同藥劑。在噴射點混合的改良物質(modifying substance)的一個實例是用於增強其它生物活性物質的皮膚滲透性的滲透增強劑。在輸送時可與生物活性劑混合的滲透增強劑包括溶劑，如水；酒精(如甲醇、乙醇和2-丙醇)；烷基甲基亞碸(如二甲基亞碸、乙酸甲基亞碸和十四基甲基亞碸)；吡咯烷酮(如2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮和N-(2-羥乙基)吡咯烷酮)；laurocapram；和混合溶劑，如丙酮、二甲基乙醯胺(dimethylacetamide)、二甲基甲醯胺(dimethyl formamide)和四氫化糠基(tetrahyrdofurfuryl)酒精。其它滲透增強劑包括兩性分子物質，如L-胺基酸、陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、兩性表面活性劑、非離子表面活性劑、脂肪酸和酒精。其它滲透增強劑公開在Remington的如下文章中找到The Science and Practice ofpharmacy(1995年)第19版第1583頁上。當然，象滲透增強劑這樣的藥劑也可在噴射點之前與生物活性劑進行預先混合，例如生物活性劑和改良物質可一起放入容器中。
生物活性劑可以是任何可流動的流體(例如液體、凝膠或粉末)，雖然在分送器中具體採用的是液體。在一些實施例中，至少一個容器模塊可容納粉狀或其它乾燥狀態的生物活性劑。粉末或其它藥劑從容器分送，並可在分送到皮膚輸送部位的途中與一種液體(如滲透增強劑)混合。由噴嘴板和目標之間的隔離物提供的界面允許化學反應發生，以及使相變穩定(如從固體變成液態)。與從鄰近目標的噴嘴施加藥劑相比，該界面還可為藥物在一個較大目標面積內的分送提供機動性。採用現有的噴墨技術，可以精細地控制藥物向目標的分送，並且可以達到藥物的精確劑量。控制器可用於分送簡單或複雜的藥物組合，這對於需要每天多次用藥的病人是非常有利的。醫藥劑量的計算機控制可有助於避免因交互作用而藥物中毒、過量和致死，該控制可通過醫務人員編程以實現後續自動輸送。
該加藥器適用於各種情形。例如，該加藥器可間歇地施加於皮膚以直接對皮膚進行透皮給藥。可選擇地，加藥器可以施加於透皮貼片以給貼片補充藥物，而無需更換貼片。在另一實施例中，加藥器可有選擇地與皮膚目標保持長久的接觸，例如採用固定件(如綁帶或粘合劑)將加藥器固定到皮膚上。在這種方式中，活性劑可以從分送器長時間地施加到透皮貼片中，或直接施加到皮膚上。可拆卸的容器模塊可從加藥器上拆下並更換，從而無需將加藥器從病人身上拆下。
在一些實施例中，加藥器直接抵住皮膚形成一個大體密封的腔室，無需中間的透皮貼片，並有效地成為一個直接皮膚或透皮加藥器。在具體的實際實施例中，在加藥器和皮膚之間設有彈性密封(如連續的密條)以形成密封腔室，在該腔室中可以保存藥物直到其被吸收。可改變密封腔室內的條件以增強藥物的吸收，例如通過噴入水滴來增加腔室內溼度，或間歇地從分送器向皮膚施加滲透增強劑。
一個具體公開的本裝置實施例包括一個壓電或熱噴分送器，該分送器包括多個與一個或多個流體噴嘴(如噴嘴陣列)進行流體交換的可拆卸模塊，該噴嘴將模塊中的藥物流體噴射並引導到皮膚目標。分送器可帶有一個隔離物，隔離物放置成當分送器噴射出藥物流體時抵住皮膚目標。在分送器中的可編程微處理器可控制從噴嘴板按預選時間間隔，如每三或四個小時，或甚至每幾分鐘或幾秒鐘進行藥物流體噴射，或者噴射可由傳感器或其它反饋機構觸發。
該裝置還可包括一個程序模塊，如用於輸入劑量信息的鍵盤，用於顯示已輸入何種信息的顯示屏和提供關於在該裝置中還剩餘多少藥物的信息的指示器(如一個或多個燈或位於該裝置外部的顯示屏)。顯示屏幕可提供關於該裝置中的藥物的信息，並提供一個界面，通過該界面可輸入和/或獲得其它關於藥物或其給藥的其它信息。
下面參照附圖對該裝置進行詳細的說明和描述。
附圖1-3的實施例在此公開的藥物分送器可類似於已知在噴墨印表機構(如印表機、繪圖儀、傳真機等)中使用的稱之為列印頭的液體分送器，上述噴墨印表機構中的一些實例在Durbeck和Sherr所著的OutputHardcopy Devices，Academic Press Inc.，1987(ISBN0-12-225040-0)，第13章第311-370頁中具體描述。這些技術共同之處在於從容器中抽取少量流體，將該流體轉換為細滴，並通過施加適當的物理力使它們穿過空中輸送到目標介質上。這種技術已通過多種不同方式實現，但是，常用的方法之一是熱噴墨技術，在該技術中採用電阻加熱液體使其形成小滴，並將小滴從腔室通過噴嘴推至目標上。另一種方法為壓電噴墨技術，在該技術中，壓電傳感器的運動改變了腔室容積以產生小滴。已知其它的方法還包括矽靜電啟動器(「SEA」)噴墨技術，例如在授予Nakamura(轉讓給Seiko Epson公司)的美國專利No.5,739,831中就公開了這種技術。
典型的噴射印表機構採用將液體著色劑(通常稱為「墨水」)射到紙上的墨盒(通常稱為「筆」)。每個墨盒具有由非常小的噴嘴形成的列印頭，墨滴通過該噴嘴射出。通常，列印頭保持在墨盒上，該墨盒沿往復列印頭系統中的導杆來回滑動，與此同時，目標或列印介質(如紙)在每次列印頭掃過期間逐步前進。為在介質上列印圖像，列印頭在該頁面上來回掃描，當其移動時在所需的圖案上噴射墨滴。其它被稱為「頁寬陣列」印表機的列印系統是橫跨整頁地在固定位置伸出列印頭，並隨著介質在列印頭下面前進進行列印。上述各種列印頭內的具體液體噴射結構可以採用本領域技術人員公知的各種不同形式，如壓電或熱列印頭技術。
例如，均已轉讓給本申請人-Hewleff-Packard公司的美國專利US5,278,584和US4,683,481中所示出的兩種熱噴墨機構。在熱系統中，包含有流體通道和汽化室的阻擋層位於噴嘴板和底層之間。底層通常包含當加電時對汽化室內墨水進行加熱的加熱元件(如電阻)線性陣列。當加熱時，墨滴從與加電電阻相連的噴嘴噴射出來。通過當列印頭掃過頁面時有選擇地給電阻加電，墨水在列印介質上依據圖案噴射，以形成所需的圖像(例如圖片、曲線或文字)。
在壓電噴墨技術中，向壓電板或與板相連的構件施加啟動脈衝，壓電板響應該脈衝而發生彎曲，從而將墨滴推出噴嘴。壓電噴墨列印頭的幾個實例在專利US4,992,808；US6,186,619和US6,149,968(轉讓給Xaar Technology Ltd.)以及US6,193343和WO00/16981(轉讓給Seiko Epson公司)中進行了描述。
有些列印頭的設計使用「卡扣」貯存器系統，其中永久性或半永久性列印頭與攜帶新補充液體的可拆卸貯存器一起使用，該貯存器咬合在列印頭的適當位置。另一個設計採用工業上已知的「離軸」印表機中的永久性或半永久性列印頭。在離軸系統中，列印頭僅攜帶少量補充液在列印區內不斷地往返掃過，所攜帶的補充液由放置在列印頭附近或內部的遠處固定位置的「離軸主貯存器」通過管道輸送液體進行補充。無論是在卡扣還是離軸系統中，消費者無需購買包括昂貴的新列印頭在內的整個新的墨盒，而只需為主貯存器購買新的補充液。
為力求複製與照片相同質量的圖像，噴墨產業主要關注於減小從噴嘴噴射出的墨滴的大小，以及精確地將這些墨滴放置到列印介質上。例如，一些新推出的噴墨列印盒能夠輸送0.5-6微微升級尺寸的小滴，雖然也可產生較大的小滴，例如10，50，100或更多微微升的小滴。目前市場上可獲得的噴墨印表機將墨滴噴到紙上的解析度屬於每英寸1200至4800點(行業稱之為「dpi」率)一類。因此，在力求獲得圖片列印質量的同時，人們對噴墨列印技術在精確測定和噴射流體方面已非常精通。分送非常小和精確量的流體(包括液體和粉末)的能力被應用於構建在此所述的透皮加藥系統中。
雖然這些噴墨列印頭可用於在此所述的皮膚加藥系統，但此時不採用列印技術中的類似術語，而是將列印頭稱作具有更為通用屬性的「分送頭」或「加藥頭」。
圖1-3示出了根據本發明構建的透皮加藥系統20的一個實施例，該系統用於將生物活性物質通過皮膚24施加到對象上，如施加到動物或人的前臂22上。雖然通常作為流體進行分送的生物活性劑可直接施加到皮膚24上，所示出的實施例顯示出將藥劑施加到一個吸收件上，如粘到皮膚24上的由纖維或其它吸收材料製成的貼片25。貼片25具有暴露的上表面26，以及相對的與皮膚24接觸的下表面27。一個可揭開的保護層28，如一層不透液體的薄聚酯，可有選擇地揭開或覆蓋到貼片25上。在一個具體實施例中，流體施加到貼片25上，其然後允許皮膚24逐漸從貼片25吸收該流體。
許多種類的透皮貼片中的任何一種均可使用或者改制以與分送器一起使用。例如Testoderm透皮系統(Alza Pharmaceuticals)採用柔性透明聚酯背襯，以及含有睪丸激素的乙烯-乙烯基醋酸纖維共聚薄膜，該薄膜與皮膚表面相接觸並且控制系統的活性劑釋放率。含藥薄膜的表面部分覆蓋有聚異丁烯和膠狀二氧化矽製成的細粘結帶，以使藥物薄膜持久地與皮膚接觸。在本系統中，粘合劑可塗在含藥薄膜的兩個表面上，例如在貼片25的上表面26和下表面27上，從而柔性聚酯背襯28可有選擇地取下，以在不取下貼片的情況下提供到達含藥層的通道。可在貼片和背襯28之間設置內部具有開口的防粘層，以當反覆取下背襯28時，有助於保護貼片25的上表面26。可選擇地，貼片可以取下，補充藥物，然後再重新施加到皮膚上，在這種情況下，不滲透背襯28可永久地施加在貼片25上。在這種情況下，僅需在貼片25的下表面27上塗有粘合劑。但在另一個實施例中，在貼片25上可能沒有象層28這樣的不滲透背襯，這樣，例如，在沒有不滲透背襯的情況下，所選藥物可連續地給藥，或者貼片的吸收率足以使藥物保持在貼片內。
可用於或改制用於本系統和方法的其它透皮貼片的實例包括Nicoderm和Duragesic貼片。
圖1中示出的透皮加藥系統20包括一個加藥器或分送器30，所示出的分送器是用於將流體狀的化學組分或直接分送到皮膚24，或分送到貼片25的加藥器中。該加藥器30包括主體32，該主體可以通過連接裝置連接到一個矩形加藥頭34上，連接裝置如中空球和承座連接裝置35，該連接裝置允許加藥器頭34相對於主體32繞樞軸轉動。為確保均勻且可控制地將化學組分施加到皮膚24或貼片25上，示出的加藥器頭34在其相對的兩端設置有一對隔離杆36和38。可選擇地，可採用一系列離散的隔離突起或突塊，或者輥子或輪子(未示出)。在另一個可選擇實施例中，在貼片25上可形成一個或多個隔離物，或者在輸送生物活性劑期間，可在分送器頭34和貼片上表面26之間放置一個單獨的隔離單元(未示出)。雖然示出的加藥器30包括一個單獨的主體32和加藥器頭34，顯然在一些實施例中，更簡單的設計可省去連接裝置35，從而加藥器成為一個整體件。
如圖3所示，加藥器頭34包括一個或多個噴射頭，如流體噴射頭40、42、44和46。噴射頭40-46可按照熱噴墨技術的原理，採用壓電噴射技術或其它噴墨技術領域的技術人員已知流體噴射技術的方式進行構造。實際上，有些化學藥品的噴射可以得益於熱噴墨技術，因為升高的溫度可活化藥劑。相反，另外一些藥劑當在熱系統內受熱時可能會化學降解並失去部分或全部生物活性，而這些組分最好採用壓電或其它非熱噴射頭技術進行分送。優選地，隔離杆36、38使噴射頭40-46和貼片25的暴露的上表面26或皮膚24之間距離保持大於約30密爾(30×10-3英寸)，例如1-3毫米，或甚至3-5毫米或更大。當貼片由於吸收要施加的流體而膨脹後，0.2-2.0毫米的優選間隔可在貼片上實現平滑均勻的流體施加。此外，該噴射頭到接收表面的間距有利於防止噴射頭40-46與貼片25產生不必要的接觸，從而保護噴射頭，避免來自貼片表面的纖維或其它碎片進入列印頭噴嘴。噴嘴和貼片之間適當的間隔還避免了噴嘴中藥物的毛細管毛細作用，該毛細作用可導致無意的或不想要的向貼片給藥。上述噴嘴中碎片或其它纖維可潛在地損傷噴射頭的噴嘴，導致噴嘴全部或部分堵塞以至於不能分送所需的足夠流體。這些碎片還可導致小滴方向錯誤，從而不能滴到貼片的目標區域內。加藥器頭34還可包括一個反饋機構，例如一個可由加藥器30用於閉環系統(將在後面進行描述)的機械傳感器或光學傳感器48。
由噴射頭40、42、44和46分送的流體可分別貯存在可更換的流體貯存器50，52，54和56中。如圖3中特定實例所示，貯存器50-56可插進在主體32內形成的接收槽中。在將貯存器50-56插進主體32後，一個多導管流體管狀系統58將來自貯存器50-56的流體通過中空球和承座連接裝置35傳送至加藥器頭34。如圖3所示，多導管系統58可包括四個分離的流體導管，例如穿過加藥器頭34的管道裝置，或在加藥器頭內通過模製、鑽孔或者其它方式形成的導管，如導管60、62、64和66。在示出的實施例中，導管60、62、64和66將分別來自貯存器50、52、54和56的流體輸送到它們各自相連的噴射頭40、42、44和46中。
為在加藥器未工作期間保持噴射40-46較溼潤和通暢，加藥系統20可以包括一個保護性噴射頭存儲和/或保養件68，在示出的實施例中，該件68為矩形，以與矩形加藥器頭34相配合。頭存儲件68具有四個噴射頭密封件，例如彈性體或泡沫塑料帽70、72、74和76，這些密封件分別用於密封噴射頭40、42、44和46，例如採用各種噴墨技術領域的技術人員已知的列印頭帽設計。為保持帽70-76與其各自的噴射頭40-46相對，存儲件68可包括一個鎖定裝置，如一對與加藥器頭34相配合以有選擇地將件68連接到加藥器34上的夾子78。
在更複雜的實施例中，存儲件68還可包括一個或多個噴射擦拭器，如彈性體擦拭器80、82和86。在一個只有帽70-76的存儲件68實施例中，存儲件68可通過沿平行於Z軸的方向移動定位在加藥器頭34的上面，鎖定件78具有卡扣裝置，以將件68穩定地保持在適當位置上，並使每個噴射頭40-46穩定地抵住它們各自的帽70-76放置。這種具有泡沫塑料帽的加帽系統可以按照目前授予Hewlett-Packard公司的美國專利US5,635,965中所描述的進行製造。更複雜的複合存儲和保養件68可具有這樣的鎖定件78結構該結構使得件68沿平行於負Y軸方向施加到加藥頭34上，且沿平行於正Y軸方向移開。這種在加藥頭34上橫向施加存儲和保養件68的方式使得彈性體擦拭器80-86能夠在件68施加以及當摘下帽後移去保養件時，擦去噴射頭40-46上的液體或其它殘餘物。當存儲/保養件68具有擦拭功能時，需要有一個鉸接的或另外的可縮回以向下折的保養件後壁部分88，這樣，當件68安裝時，頭40-46首先與擦拭刮板80-86接觸，且當件68移開時，與頭40-46最後接觸的接觸物為擦拭器80-86。
如圖1所示，加藥器30包括一個隨機攜帶的噴射頭控制器100，其為方便起見僅示意性表示。控制100和噴射頭40-46均由隨機攜帶的電池存儲系統供電，電池存儲系統可放置在主體32內，或者加藥器頭34內，也或放置在兩者內。可選擇地，也可採用外部電源供電，如採用標準電源插座。當然，對於一些易於攜帶和使用的實施例而言，優選採用可充電或可更換電池。控制器100向噴射頭40-46發出加藥發射信號，噴射頭40-46噴射分別來自貯存器50-56的流體以響應該信號。在一個簡易實施例中，加藥器30可包括一個ON/OFF電源開關102，控制器100響應該開關開始和/或結束流體噴射過程。可選擇地，開關102可僅需起到開的作用，控制器100確定要從噴射頭40-46噴射的流體準確量，而後當所選劑量已分送完後自動停止噴射。
在一個更複雜實施例中，加藥器30可包括一個輸入鍵區104，如一個字母或字母數字鍵區。利用鍵區104，醫師、護士、藥劑師或其他醫務人員，或者流體將要施加的對象22可輸入加藥頭34分送的各種流體的不同劑量。加藥器39還可包括顯示屏，如液晶顯示器105，以顯示採用鍵區104選定的哪一選項。可選擇地，也可不設鍵區104，控制器100按照程序在屏幕105上顯示各種選擇。採用一對滾動鍵106和108可以在屏幕105上滾過指令或選項，或者沿屏幕105上下移動，在屏幕上包括如所需的劑量、用藥頻率和潛在的副作用等信息。
顯示屏105還可顯示沿屏幕上部鄰近按鈕102、110和/或112排列的各種選項，這使得用戶能夠通過按下一個或多個這種按鈕就可選擇具體藥物或劑量。可選擇地，按下其中一個按鈕可顯示一個具體情況的發生，如將會導致需要改變(例如減少)後續劑量的不良藥物反應，或者顯示表明需要改變藥物劑量的情況(如進行體檢)。控制器還能按照編制的程序防止未經許可的劑量改變，例如受控物質的劑量增加到超過處方醫師所允許的劑量。可選擇地，控制器可允許一定劑量範圍的給藥，例如根據疼痛的嚴重程度來施加各種劑量的鴉片疼痛緩解劑。
如圖3所示，一種初始編程控制器100或提供劑量和其它信息的更方便的方法是採用一個計算機輸入導線114，該導線可有選擇地連接到主體32的插座上，以將外部計算機、微機或其它輸入設備115與控制器100連接起來。很明顯，在外部計算機設備115和控制器100之間的通信可採用其它連接裝置，如採用紅外信號、無線電波和數據機等。例如，病人可下載存儲在該設備中關於自製劑量給藥或常見症狀(正如通過例如在該裝置上按下哪個按鈕，和/或所按按鈕的模式和頻率所指示)的信息。該信息可通過數據機傳送到醫師或其它醫療保健提供者的辦公室，在那裡該信息可顯示(以電子或其它形式)給一位醫療保健專家，從而可採取適當的治療措施。例如，如果注意到雖然進行了一種特定藥物的治療劑量的給藥，症狀還在加重，就會考慮採用一種新藥或重新考慮已用藥物的給藥劑量。
可選擇地，如圖2所示，主體32可形成一個尺寸適於插入輸入設備(如快閃記憶體卡118)的輸入槽116，該輸入設備存有控制器100的輸入數據。實際上，快閃記憶體卡118與控制器100聯合使用的結果是加藥器30的其它輸入設備只有ON/OFF開關102。可選擇地，該開關可只是一個ON開關，控制器100在完成選擇劑量給藥後停止流體施加。
因此，在一加藥器30的實施例中可僅有一個ON開關102，並且該加藥器30在交付給病人之前，例如在醫生的辦公室或藥房處，全部通過外部計算機115進行編程。在另一實施例中，加藥器30可在出售時僅配置一個ON開關102，以及與醫師或藥師提供的一個或多個流體貯存器50-56一起成套提供的快閃記憶體卡118。在該實例中，該成套裝置包括一個或多個貯存器50-56，一個快閃記憶體卡118，並且還可包括備用的貼片25，或者貼片可單獨購買。可選擇地，在該成套裝置中可提供上述配件的任何形式的組合。
雖然每個流體貯存器50-56可攜帶不同的生物活性劑，但也可較為方便地在每個貯存器中攜帶同一種藥劑，控制器100施加第一個貯存器50中的流體直至該貯存器排空，然後施加第二個貯存器52中的流體，一直這樣繼續下去。在該同種流體實施例中，最好是使加藥器30向人22或陪同人員指示出何時流體從最後的貯存器(例如貯存器56)分送。該指示可以為在屏幕105上顯示的方式，或者簡單地採用在主體32上安裝指示燈或一列指示燈的方式。例如，當容器50-56內活性劑的供給量較低時，開關102可由背景光照亮轉換成紅色。可選擇地，指示器可以是聲音信號，如嘟嘟聲或蜂鳴聲，或者觸覺信號，如類似於尋呼機中所使用的振動或振蕩信號。
如上面簡要提到的，加藥器頭34也可包括一個構造成用於各種不同用途的光學傳感器48。例如，光學傳感器48可以確定存儲/保養件68是否處於保護加藥器頭34的位置。當處於該位置時，就可能需要控制器100定期地清除噴射頭40-46中的流體，保持帽70-76的溼潤以及清除噴射頭嘴中的乾燥堵塞物或部分乾燥流體，或者防止任何無意的或不需要的活性劑的給藥。此外，光學傳感器48可指示控制器100噴射頭40-46是否位於裸露的皮膚24上，或者位於貼片25的暴露表面26上。在一些實施例中，為從衣物或其它織物中識別出貼片25，貼片25具有一個由可見指示物處理的暴露表面26，如一層可由傳感器48檢測到的紅外或紫外墨水塗層。
圖4的實施例進一步地，光學傳感器48可與圖4所示的分段墊片120一起使用。墊片120被分成若干區域，在此示出的為四個區域122、124、126和128，這些區域彼此由非吸收區130隔開，在該對稱的實施例中非吸收區以加號(+)表示。四個吸收區122、124、126和128中的每一個分別有一個識別標記132、134、136和138。貼片120可塗覆一層防水層，如上面所描述的層28。光學傳感器48可用於識別不同的確認標記132-138，並將從貯存器50-56中選定的對應流體施加到選定的帶有各自標記132-138的區域122-128上。例如，美國專利US6,036,298中公開的可識別黑色、深藍色、紫紅色和黃色的光學傳感器。每個標記132-138可採這些顏色中的一個不同顏色，控制器100識別每個不同的標記，並且將來自噴嘴40，42、44和46相應流體分送到與適當顏色相連的貼片的選定區域。此外，如果將色彩、顏料或其它著色劑添加到貯存器50-56的流體中，光學傳感器48可用於分辨哪種藥劑已預先由加藥器30施加到貼片120上，從而允許控制器將更多的同種流體施加到該區域，而將不同的流體施加到另一區域，或者不再在預先施加的區域施加流體。可選擇地，當藥物離開貼片120時，底層中顏色的變化可由光學傳感器48感應到，而且這種顏色變化可用於指示控制器100必需向貼片120分送另外的藥物。
在貼片120的一些實施例中，如圖4所示，貼片120可由無紡材料製成，其製成具有可吸收的選定區域和非吸收的其它區域。在示出的實例中，貼片120由非吸收分界區130分成四個吸收象限122、124、126和128。雖然示出的是圓形貼片，顯然貼片120可具有其它形狀，且每個區域122-128無需對稱，而是可以為不同尺寸和/或形狀。在無紡織物領域中製造吸收和非吸收區域的一種方法是將墊片120製成多層墊片，通過沿分界區130加熱將多層粘合在一起。通常無紡織物，如聚乙烯和聚亞安酯織物，在製造時是防水的，而透水或吸收區通過在區域122、124、126和128內添加表面活性劑而形成。
在一些實施例中，最好在墊片120上設置不同的標記或記號，如分別在吸收象限122、124、126和128內出現的標記132、134、136和138。標記132-138可製成在向墊片120施加生物活性劑後改變顏色。這樣，單一藥劑系統的使用者可在同一天的不同時間施加藥劑。無需不斷揭下用過的貼片更換成新貼片這一煩人、耗時且引起刺激或疼痛的過程，在一整天中可只使用一片貼片120，流體按照不同時間間隔(如prescribed間隔)施加到不同象限122-128中。貼片120可每天或甚至更長時間更換，以延長貼片的有效壽命。在一些實施例中，一片貼片可保持在適當位置數天或甚至數月。
此外，通過在施加生物活性劑後使標記132-138改變顏色，或改變外形，病人22可得到清楚的視覺指示或提示，從而知道是否施加了某種劑量的藥劑。可選擇地，標記132-138可進行彩色編碼，或者與顯示在不同流體貯存器50-56上的標記一起提供。例如，每個標記可為一種與流體貯存器50、52、54或56的顏色對應的顏色，或為墊片120頂部防粘層的明顯形狀切刻，如字母A、B、C和D，每個字母可對應一個特定流體貯存器。每個貯存器的外表面也可設置標識，如條碼，其可由分送器中光學傳感器識別，以確保從每個貯存器中分送的是正確處方藥劑。
進一步地，雖然示出的加藥器30顯示為一種較大的能夠分送至少四種不同流體的裝置，顯然機箱的結構可以簡化和改變以提供更緊湊的裝置，特別是對於施加單一流體而言。這種更緊湊的裝置可容易地藏在手掌中，適於更為零散地施加組分，如當在購物、會議或其它公共場合需要給藥時，特別是如果貼片放置在寬鬆合適衣服下面的方便的位置處。
使用時，透皮給藥貼片25或120貼到對象22的皮膚上。不透水背襯28從貼片25、120上揭下，而加藥器20施加到貼片上，隔離件36、38放置在皮膚上。然後加藥器20啟動，通過按鍵102手動或者由加藥器20中傳感器自動地從加藥器20向貼片25、120施加生物活性劑。這種加藥可在一天內發生幾次，或者間隔更長。加藥器要通過編程提醒用戶(例如通過可聽見的蜂鳴聲)使用加藥器或在貼片25、120內補充藥劑。
圖5-7的實施例一個更緊湊的分送器200的實例如圖5-7所示，其中，該分送器直接向對象的皮膚施加生物活性劑，無需中間的貼片。分送器200施加到待給藥對象的前臂202上。在示出的實例中，分送器200安裝在纏繞在前臂202的綁帶204的合適位置上。彈性密封件205環繞延伸於分送器200的基底部，同時起到隔離件的作用，並且在噴射頭和皮膚之間形成一個基本上封閉的腔室。雖然所示出的分送器200是貼在手臂202上，分送器200也可施加到具有足夠滲透性以接收生物活性劑的身體其它部位(如軀幹或腿部)。還可採用許多不同固定裝置來替換綁帶204，如吸力裝置或粘合劑。例如，可在密封室205內產生相對的真空，以使分送器200保持在適當位置，例如如果所形成的密封是用作吸盤裝置。
分送器200包括一個可拆卸、可更換、和/或可補充的模塊206，該模塊包括一個容器208和一個擴大的端板210(或其它利於拆卸的裝置)，該端板適於抓握，以便在分送器200上操縱、插入和拆卸模塊206。具體如圖6中所示，容器208有一個用於容納生物活性液體(如藥物)的上部存儲腔室212，和一個下部壓電分送器部分214，該壓電分送器部分214包括通過多個小孔216與存儲室212相通的壓電室215陣列。如圖7所示，穿過分送器200的下表面設置有多個小滴噴嘴，以形成分送器噴嘴陣列218。每個腔室的一個或多個壁的至少一部分為當電流通過時可膨脹的壓電元件。腔室215足夠小，以使由存儲室212供應到腔室215中的液體保持在每個腔室215中(例如通過表面張力或反向壓力)，直到該液體由於壓電元件的膨脹而射出。壓電元件的膨脹減小了腔室215的容積以噴射出細微的規則的液體量。
在分送器200內壁上固定有一個控制器220，如可編程晶片形式的控制器。信息可預先編程存入到控制器220上，或者控制器220可由按下分送器200外部的鍵222來啟動。可選擇地，控制器220可由一個與控制器220通過分送器200的外部埠(未示出)通信的計算機進行編程。控制器220能夠有選擇地啟動不同壓電元件以從每個腔室中噴射液體，並且還可以通過調節流過壓電元件的驅動信號來精確地改變噴射的液體量。控制器220還可以與一個或多個遠處的監視對象狀態的一個或多個參數的生物傳感器(如圖5中所示的夾在對象手指上的脈搏血氧計224)通信。脈搏血氧計224可通過導線(未示出)或其它遠程通信設備，如紅外或無線電通信，向控制器220提供關於脈搏率和血氧水平的信息。
操作時，模塊206放入分送器200內，分送器200施加到對象皮膚上並由鎖定帶204纏繞固定到前臂202的合適位置上。彈性密封件205提供基本上不透水的密封，以有助於在分送器200和皮膚之間形成封閉腔室。然後，按下鍵222以啟動控制器220，控制器220向選定的壓電元件發出一個或多個電信號，以使壓電元件按照選定的次數改變形狀或其他特性，並產生振動，從而使相應壓電腔室215射出一個或多個小液滴。射出模式可通過選擇性地驅動不同壓電元件來控制，但在一個實施例中，同時驅動全部壓電元件以從全部分送器噴嘴218噴出小滴。非常小的液滴尺寸在分送時例如由於表面張力能夠在皮膚附近產生細小的滴霧。施加的液體然後由於透皮流動(transdermalflux)而流進皮膚內，以傳送生物活性劑。
液滴的排出每隔一段選定的時間重複一次，例如每幾秒鐘、幾分鐘、幾小時或幾天，以在皮膚表面提供藥物濃度梯度，該濃度梯度足以提供穿過皮膚屏障的透皮流動。通常，所施加的液體量不足以導致皮膚表面上的液體淤積，雖然這種淤積在某些實施例中無疑是一種選擇。在這種方式中，分送器可更換透皮貼片25、120，從而避免貼片老化和位置移動(如因洗澡或出汗)的問題。在一些實施例中，分送器200有效地變成一個能夠在短時間內取下(如因為洗澡)後再貼回去的機電貼片，而不是象傳統貼片那樣隨著長時間的使用或暴露在潮溼環境中而老化或變得失去粘性。分送器200還可提供長時間給藥，數天、數周、數月、或甚至數年。全部所需要做的只是當模塊206耗盡時進行更換或補充。
機電貼片還可編程以進行不同時間的多種不同藥物的給藥。在這種實施例中，模塊206可包含多個容納不同待給藥藥物的不同子分隔間。這些不同的子分隔間向不同壓電腔室215提供不同液體，壓電腔室215能夠選擇性地受到驅動以同時或者在不同時間分送不同藥物。需要複合藥物治療的病人，例如在每天的多個不同時間用多種不同藥物，將得益於控制器220進行藥物跟蹤和給藥的能力。此外，當藥物劑量治療方案由於對象的病情改變而改變時，控制器220可以重新再編程。劑量方案甚至可以根據改變的臨床參數(如實驗室測量結果)而自動和/或遠程改變。
機電貼片200因能夠針對配帶者變化的病情幾乎立即作出反應而具有更為強大的多功能。施加到對象上的傳感器，如脈搏血氧傳感器224(圖5)，可向控制器220提供實時反饋以改變劑量方案。例如，如果要分送的藥物之一是克隆尼丁(其減少腎上腺素的刺激)，則傳感器224提供常與腎上腺素的刺激程度有關的脈搏率的連續反饋。在臨床校正情況下，克隆尼丁的給藥劑量可與傳感器224檢測到的脈搏率相關，因此當脈搏率上升時劑量增加，當脈搏率下降時劑量減少。可選擇地，如果分送的藥劑為一種對呼吸率具有潛在副作用的鴉片止痛劑，則如果血氧水平下降到低於一預定值，如94％，將會停止進一步的給藥。
雖然這裡將機電貼片分送器200作為傳統透皮貼片的替代進行描述，但其也可與貼片25、120這樣的貼片一起使用。在這種實施例中，分送器200用於向貼片25或120施加藥物，貼片25或120保持藥物與皮膚接觸直到藥物的透皮流動發生。貼片中的藥物可反覆由分送器200進行補充。
在另一些實施例中，分送器可以是電離子透入分送器，其中離子化藥物在所施加電流的作用下透過皮膚。可選擇地，可通過超聲透入法或聲納透入法來促進藥物透過皮膚，其中藥物分子在聲波能量，如施加到皮膚目標上的超聲波的作用下透過皮膚。電離子透入和超聲透入藥物輸送在RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy的第1584頁中詳細公開了。
雖然示出的加藥器200顯示的是由綁帶204固定到對象上，在其它實施中，用膠帶將加藥器200(可能為較小或一次性類型)粘附到對象上更為便利，例如在寬鬆的上衣或襯衫下進行零散給藥。如上所述，加藥器200可以與一個遠程傳感器連接，或者可以包括一個傳感器，如圖3中的光學傳感器，或者機械傳感器，如上面簡要提到的。例如，可採用象加速器225那樣的機械傳感器監視對象的身體參數，這種機械傳感器用於監視心率、呼吸短缺/呼吸過快，或在日常應用中更為實用的，監視對象的活動。例如，那些慢跑或進行運動的人與進行書案工作、看電視或睡覺時相比，可能需要提高所用藥物的劑量，此時機械加速器傳感器225監測個體的慣性變化(當活動時反彈較大)。為響應機械傳器225產生的增加的活動信號，控制器220立即在這些增加的活動期間進行更多給藥。
在另一些實施例中，加藥器200可通過按下按鈕或開關222或另外的開關啟動，例如響應需要額外劑量或增加劑量給藥的活動情況。在這種實施中，按鈕222可標記上需要增加劑量的情況或症狀。例如，按鈕222可標記為「疼痛」，以表示疼痛症狀，如胸痛、頭痛或噁心，或者標記為「緩解」可能更為樂觀。上述活動情況的例子可以是吃飯、用勁的身體活動，如手工勞動、體育運動或慢跑。實際上，可設置幾個按鈕來指示各種活動情況，每個可進行不同劑量或不同藥物種類的給藥。在另一個實施例中，生物活性組分可能不是用於治療一種症狀，而是用於各種身體活動情況，該生物活性組分可以是一種體能增強組分，如一種設計用於提高能量的藥劑。
圖8的實施例圖8示出了根據本發明所構造的透皮加藥系統300的另一個實施例，該系統用於向對象或病人304的皮膚表面302施加生物活性物質或藥劑301，其可優選採用與上述貼片25結構相同的貼片305。生物活性劑301存儲在遠處的貯存器內，在此顯示為彈性袋306，如一個與在醫院、救護車、療養院等處用於對病人進行靜脈輸液(「IV」)的輸液袋類似或相同的塑膠袋。該示出的容器306最好包括一個固定結構，如孔眼308，其可用於將容器掛在傳統的IV架上，使得系統300易於替換傳統的IV。
圖8中示出的透皮加藥系統300包括一個加藥器或分送器310，其可與上述加藥器30和200的結構相同。圖8中的加藥器310顯示了熱流體噴射系統的內部工作方式的一種結構，類似於列印領域中熱噴墨列印頭所用的結構，例如在已轉讓給本受讓人，Hewlett-Packard公司的美國專利US5,420,627中所描述的結構。加藥器310包括一個限定饋送腔室314的主體312，該腔室通過流體導管(如圖8中部分示意性示出的管315)接收來自墨水貯存器306的生物活性流體301(在圖8中標記為「生物劑」)。流體噴射機構316優選在腔室314內居中，並通過粘合劑或其它粘結劑粘接到柔性聚合帶318上以定位，帶318可以是例如可從3M公司購得的Kapton帶、Upilex帶，或其它噴墨領域技術人員公知的等同材料。在帶318內通過例如雷射燒蝕技術形成至少一個，但最好是多個流體噴嘴孔或口320，這樣所示出的帶318起到噴嘴口板的作用。在主體312和帶318之間的粘合劑可以是環氧樹脂、熱熔劑、矽樹脂、紫外固化化合物(UV curable compound)、上述物質的混合物，或它們的結構等同物。
墨水噴射機構316包括一個矽樹脂底層322，該底層含有為每個噴嘴320提供的分別加電的薄膜噴射電阻324，每個電阻通常位於其所相關的單獨噴嘴320的後面。噴射電阻324當由一個或多個啟動信號或噴射脈衝325有選擇地加電時起到歐姆加熱器的作用，啟動信號或噴射脈衝由控制器326通過由聚合帶318攜帶的導線(為清楚起見省略)傳送。控制器326可如上述圖1和5中的控制器100和220的描述進行工作。在示出的圖8實施例中，控制器326從病人監視器330接收病人情況輸入信號328，監視器330可以是一個監視對象情況的一個或多個參數的遠程生物傳感器，類似於圖5中的脈搏血氧裝置224，或採用收集關於病人血壓、氧氣水平、呼吸等信息的常規醫院病人監視裝置。
墨水噴射機構316還包括一個可採用常規光刻技術在底層322表面上形成的阻擋層332。阻擋層332可以是光阻材料層或其它聚合體層，其與帶318一起形成一個圍繞在相關噴射電阻324周圍的蒸發室334。阻擋層332通過薄粘結層(如未固化的聚異戊二烯光阻材料層)粘結到帶318上。來自饋送腔室314的流體301流過一個或多個饋送通道336，圍繞底層322的邊緣流入蒸發室334。當噴射電阻324加電時，蒸發室334內流體301噴射，如射出的生物活性流體小滴338所示。在示出的實施例中，所顯示的流體小滴338穿過在噴嘴口板帶318和貼片305之間的空氣間隙，該空氣間隙由間隔件，如所示出的從加藥器體312伸出的隔板340和324形成，例如以上述圖1-3中的隔板36和38的同樣方式。可選擇地，彈性邊緣，如圖5中的邊緣205，可用於代替隔板340和342，不論是否採用貼片305。
在操作中，當使用時，分送器310在使用時通過管道315以一定時間間隔(如控制的或所選擇的間隔)向貼片305提供準確、計量劑量的生物活性流體301。貼片305吸收流體301並使該流體保持與病人皮膚302接觸，以實現生物活性液體301的透皮輸送。在該方式中，可無需反覆將分送器施加到貼片上，就可實現長期向貼片305輸送藥劑301。
圖8中示出的透皮加藥系統300更適用於在醫院、診所或其它衛生保健輸送設施中進行給藥，在這些場所中需要對對象進行長時間給藥。而且任何進行過靜脈內輸液(IV)的人都知道將針插入他們的靜脈內是很痛的，在IV輸液中伴隨有疼痛和要將針保持固定到手上的麻煩。急救醫務人員經常要試圖將IV針插入到低血壓的創傷病人身體內，而在該病人身上找到活靜脈常常是困難的。治療老弱病人的醫學人員經常遇到同樣的困難，而且病人要遭受探查靜脈的扎針痛苦。很明顯，透皮加藥系統300通過提供一種無創施加藥物或其它生物活性劑而為病人和醫務人員等緩解了這些問題。
圖9的實施例圖9示出了透皮加藥系統的另一個實施例，該系統採用例如圖5中加藥器200，且與施加到對象404皮膚402上(這裡是施加在皮膚的瑕疵上，如疣405上)的生物活性組分吸引劑，如乳霜、軟膏或油膏400一起產生作用。加藥器200是以舉例說明的形式示出的，很明顯加藥器30和310也可與乳霜400一起使用，此處示出的是沒有使用貼片25、120、305。這裡，我們可以看到，加藥器200向在噴射頭上的噴嘴218(見圖6和7)、病人皮膚402和密封邊緣205之間形成的腔室408內噴射生物活性流體小滴406。小滴406聚集成水窪406』，其如箭頭408、410所示由乳霜400的流體親和力拉向疣405處。流體406』和乳霜400混合在一起，從而使該流體透過乳霜接觸到並治療疣405。在這種方式中，生物活性吸引乳霜400幫助將治療流體408拉向被治療位置，此處為疣405。生物活性吸引乳霜、軟膏或油膏的實例包括以商標名Recepta-gel出售的產品，以及二甲基亞碸(「DMSO」)。這種生物活性組分吸引劑400還可增強生物活性組分406』的滲透性，例如，採用與DMSO或甘油作用以增強生物活性劑406』的透皮流動來輸送到疣405上相同的方式。因此，當作為可補充的成套裝置提供時，攜帶有治療流體406的新模塊可與乳霜400的容器一起供應，例如裝在可分開容器中，類似於同時提供芥末和蕃茄醬的容器，或者裝在可再封管中。
結論在本發明的範圍內可有多種裝置和方法的其它變形。例如作為從噴射分送器中噴射時將生物活性劑與另一種藥劑(如另一種生物活性劑，例如象DMSO這樣的滲透劑)混合的替換，這些藥劑可在噴射前進行混合(例如，如授予索尼公司的美國專利US5,980,014中所示出的)。而且，作為在輸送前混合生物活性劑的替換，生物活性劑中的一種可施加到皮膚表面，或者滲透劑可提供於墊片自身中。例如，DMCO或其它藥劑可施加到皮膚上，或者可提供於貼片內，以增強要輸送到皮膚或墊片上的生物活性劑的透皮流動。另一種變形為採用光學傳感器48讀取病人身份標識，如病人醫院識別手鐲上的條碼，該病人信息而後可由控制器100用於調整給藥劑量和/或種類。這種系統避免了對病人的意外錯誤給藥。作為另一個舉例，所給出的附圖中顯示的實施例解釋說明了下面的權利要求書所涵蓋的原理和概念，而且很明顯，加藥器可構造成比此處所示的更大或更小。
本說明書已描述了幾個具體的實例，其不是限制性的。相反，這些實例是用於解釋說明落在下面的權利要求書範圍內的一些實施例。
權利要求
1.一種用於將生物活性組分透皮膚輸入到皮膚目標(24)上的加藥器(20)，包括一個噴射分送器(30)，該分送器包括一個噴嘴(40，42，44，46)和一個保持並輸送所述生物活性組分至所述噴嘴(40，42，44，46)以通過該噴嘴進行噴射的容器(50，52，54，56)；以及一個在生物活性組分向目標(24)噴射期間位於分送器噴嘴(40，42，44，46)和目標(24)之間的隔離件(36，38)。
2.根據權利要求1所述的加藥器(20)，其中隔離件(36，38)由分送器(30)支承或固定到皮膚目標(24)上。
3.根據權利要求1所述的加藥器(20)，還包括用於向皮膚目標(24)加藥的帶粘性的加藥器貼片(25)。
4.根據權利要求1所述的加藥器(20)，其中加藥器(20)是一個用於透皮輸送能夠透皮流動的生物活性組分的加藥器。
5.根據權利要求1所述的加藥器(20)，其中分送器(30)是一個熱小滴噴射分送器或壓電小滴噴射分送器。
6.根據權利要求1所述的加藥器(20)，還包括一個在選定時間自動從分送器噴嘴噴射生物活性組分的控制器(100)，其中該控制器(100)由微處理器編程來在預定間隔分送生物活性組分。
7.根據權利要求1所述的加藥器(20)，其中該容器包括多個可從分送器(30)上拆卸的容器模塊(50，52，54，56)，且生物活性物質為液體或粉末狀，而且生物活性物質可選擇地包括滲透增強劑，如二甲基亞碸(DMS0)，該增強劑促進另一種生物活性物質的皮膚滲透。
8.根據權利要求4所述的加藥器(20)，其中生物活性組分為硝酸鹽，抗高血壓藥，止痛劑，激素或它們的相似物，或尼古丁或其相似物。
9.根據權利要求1所述的加藥器(200)，還包括一個保持分送器與皮膚目標(202)長時間接觸的連接件(204)。
10.根據權利要求1所述的加藥器(200)，其中皮膚目標(202)包括覆蓋作用對象的皮膚；以及隔離件包括一個密封件(205)，如一個連續彈性體密封，當分送器與皮膚接觸時，該密封件有選擇地使分送器基本上密封地抵住皮膚以形成基本上封閉的腔室。
11.根據權利要求1所述的加藥器(20)，還包括指示分送器(30)內生物活性組分消耗程度的指示器燈(102)。
12.根據權利要求1所述的加藥器(200)，其中皮膚目標(202)包括覆蓋具有可測量參數的作用對象的皮膚；以及加藥器還包括一個用於監視該作用對象的所述參數並響應該參數生成信號的生物傳感器(224)；和一個響應所述信號從分送器噴嘴自動分送或停止分送生物活性組份的控制器(220)。
13.根據權利要求12所述的加藥器(200)，其中生物傳感器(224)包括一個測量脈搏率和/或血氧水平的脈搏血氧裝置。
14.根據權利要求1所述的加藥器(20)，還包括一個或多個顯示關於所述組分信息的顯示器(105)；接納存有關於所述組分給藥劑量信息的記憶存儲器(118)的接口(116)；接收關於所述組分給藥劑量信息的鍵盤輸入區(104)；可編程控制器(100)。
15.根據權利要求1所述的加藥器(20)，還包括支承所述容器(50，52，54，56)的主體(32)；支承所述一個噴嘴或多個噴嘴(40，42，44，46)的分送頭(34)；和可選擇地，將所述主體(32)和所述分送頭(34)連接在一起的活動連接裝置(35)。
16.根據權利要求1所述的加藥器(20)，還包括一個光學傳感器(48)和一個與所述光學傳感器(48)通信的控制器(100)，其中所述目標(120)隨著生物組分的輸送改變顏色；以及所述光學傳感器(48)檢測所述顏色改變並且響應該顏色改變，控制器(100)停止噴射所述組分，或開始噴射所述組分。
17.根據權利要求1所述的加藥器(20)，還包括一個位於所述噴嘴(40，42，44，46)和所述目標(24)之間的皮膚貼片(25)，其中該皮膚貼片由承擔所述組分輸送的吸收材料製成。
18.一種用於填充加藥器(30)的成套裝置，其含有噴射嘴(40，42，44，46)和通過從所述噴嘴向對象噴射進行皮膚輸送的生物活性組分，該成套裝置包括一個容納生物活性物質的容器(32)，該容器具有一個接口(35)以使容器與加藥器(34)流體連通，從而將所述組分輸送至噴嘴；一個皮膚貼片(25)，其放置在對象上，以便當其與所述噴嘴處於所選間隔距離時接收來自所述噴嘴(40，42，44，46)的所述組分；以及可選擇地，將生物活性組分從加藥器(30)分送到貼片(25)上的指令和分送容器(32)內的生物活性組分。
19.根據權利要求18的成套裝置，其中容器(32)包括一個具有噴嘴(40，42，44，46)的噴射分送器(34)，其中容器(32)將生物活性組分輸送到所述噴嘴以通過噴嘴噴射。
20.一種向對象進行生物活性組分給藥的方法，該方法包括向對象的皮膚表面(24)施加一個噴射分送器(30)，該分送器(30)包括一個裝有生物活性物質的容器(32)；從分送器(30)通過至少一個噴嘴(40，42，44，46)向皮膚表面分送生物活性組分；和在保持在皮膚表面(24)上的皮膚貼片(25)上或在分送器(200)和皮膚表面(202)之間提供一個密封件(205)，以在分送器和皮膚表面之間形成基本的密封腔室，從而保持生物活性組分長時間地與皮膚表面(24)接觸。
21.根據權利要求20所述的方法，其中皮膚貼片(25)是一種帶粘性的皮膚貼片，該貼片在從分送器分送生物活性組分之前施加到皮膚表面(24)上，其中皮膚貼片(25)可選擇地包括一個可選擇性取下的蓋(28)，該蓋在將生物活性組分分送進貼片(25)前取下，並且可選擇地隨後蓋回到貼片(25)上以提高貼片(25)內的生物活性組分的保持力。
22.根據權利要求20所述的方法，其中分送器(30)是噴射分送器。
23.根據權利要求22所述的方法，還包括間歇地向貼片(25)分送生物活性組分，以從貼片向對象提供持續的生物活性劑量，而且在分送時，生物活性物質可選擇地與另一種生物活性物質或增強劑混合，即可在噴嘴和所述貼片(25)之間混合，也可在所述貼片(25)內混合。
全文摘要
本發明通過熱或壓電噴射分送器(30)向皮膚輸送生物活性劑。分送器(30)向皮膚(24)推進精確量的小滴，這些小滴在皮膚上施加局部或表面影響，或透過皮膚(24)用於透皮全身輸送。藥物即可直接輸送到皮膚(24)上，也可引入一個透皮貼片(25)。分送器(30)可用於向透皮貼片(25)補充藥物而無需更換貼片。分送器中的控制器(100，200)能夠準確地控制多種不同藥物的輸送，並且能夠通過編程根據病人病情的變化改變藥物治療方案，例如根據傳感器的信息。在一些實施例中，分送器用作機電貼片。
文檔編號A01K13/00GK1561242SQ02819129
公開日2005年1月5日 申請日期2002年4月24日 優先權日2001年9月28日
發明者R·L·皮庫普, C·C·羅, W·D·諾南 申請人:惠普公司