磺基烷基醚－烷基醚環糊精衍生物的製作方法

2023-07-07 23:17:41 2

專利名稱：：磺基烷基醚－烷基醚環糊精衍生物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及在同一環糊精上包含磺基烷基醚和烷基醚取代基的混合物的水溶性環糊精衍生物。本發明還提供其製備和應用方法。
背景技術：
：環糊精已廣泛用於許多不同類型的化妝品、食品和藥物製劑中。環糊精是由澱粉衍生的一種環狀碳水化合物。未被修飾的(母體)環糊精的不同之處在於圓柱狀結構中連在一起的吡喃葡萄糖單元的數目不同。母體環糊精含有6、7或8個吡喃葡萄糖單元，並分別被稱為α-、β-和γ-環糊精。未被衍生化的α-環糊精和β-環糊精是應用最廣泛的環糊精。每個環糊精亞單位在2和3位上都有仲羥基並在6位上有伯羥基。環糊精可以被形象地描述為具有親水性外表面和疏水性內腔的截斷的空心圓錐。在水溶液中，這些疏水性內腔可以容納能將其部分或全部結構置於這些內腔中的疏水性有機化合物。這種熟知的包合複合過程可提高複合物的表觀水溶性及穩定性。該複合物通過疏水性相互作用被穩定化而不涉及任何共價鍵的形成。這種動態可逆的平衡過程可以用方程1和2來描述，其中複合物的量是藥物和環糊精濃度以及平衡或結合常數Kb的函數。當環糊精製劑通過注射給藥進入血流中時，由於稀釋作用和藥物與血液和組織成分的非特異性結合作用，該複合物迅速解離。方程1環糊精和活性物質的結合常數可通過平衡溶解度技術和其它適當的技術測定(T.Higuchi等，″AdvancesinAnalyticalChemistryandInstrumentationVol.4″；C.N.Reilly編輯；JohnWileySons，Inc，1965，pp.117-212)。通常，環糊精的濃度越高，方程1和2的平衡越向更多複合物形成的方向移動，這意味著活性物質的濃度一般隨著溶液中環糊精濃度的增高而降低。α-CD和β-CD由於損害腎臟上皮細胞所致的嚴重腎毒性而被認為是不安全的。該腎毒性的機理尚未完全知曉。母體環糊精還造成紅細胞溶血和細胞膜刺激，這似乎與其萃取脂質膜成分的能力有關。現已意識到CD引起紅細胞溶血的能力與其腎毒性之間具有良好的相關性。疏水性、親水性、聚合的、離子化的、非離子化的以及其它多種對環糊精的修飾已經被開發出來而且已確定其在各種產業中的應用。在母體環糊精一個或更多個羥基上的化學修飾產生一系列具有更加優良的性質的衍生物。在至今所製備的眾多環糊精衍生物中，僅有兩種似乎具有藥用經濟價值2-羥丙基衍生物(HP-CD，由Janssen等商業開發的中性環糊精)和磺基烷基醚衍生物(SAE-CD，如磺基丁基醚(SBE-CD，CyDex，Inc開發的陰離子環糊精))。然而，HP-β-CD仍然具有SBE-CD所沒有的安全問題。很多參考文獻公開了水溶性磺基烷基醚環糊精以及其製備和應用方法。SAE-CD可以根據Stella等、Parmerter等、Lammers等或Qu等的公開內容進行製備(見下面的引用)。β-環糊精的磺基丁基醚衍生物(SBE-β-CD)，特別是每個環糊精分子平均具有約7個取代基的衍生物已經被CyDex公司作為CAPTISOL_商品化。陰離子磺基丁基醚取代基顯著地改善了母體環糊精的水溶性和安全性。藥物和CAPTISOL_環糊精的可逆的非共價複合物通常可以增加藥物在水溶性中的溶解度，且在某些情況下可提高藥物在水溶液中的穩定性。R＝(-H)21-n或(-(CH2)4-SO3Na)n其中n＝6.0-7.1磺基丁基醚-β-環糊精(Captisol_)然而，磺基烷基醚環糊精(SAE-CD)被認為其所能結合的分子具有局限性。例如已知SAE-CD尤其是Captisol_僅可與化合物如硝苯地平、尼莫地平、尼群地平和克黴唑結合。混合磺基烷基醚環糊精——即包含兩個結構上不同的醚官能團的環糊精——的各種具體實施方案是已知的。混合醚環糊精包括二十烷-O-(甲基)-6G-O-(4-磺基丁基)-β-環糊精、七-O-(磺基甲基)-十四-O-(3-磺基丁基)-β-環糊精、七-O-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲矽烷基]-十四十四-O-(3-磺基丙基)-β-環糊精、七-O-(磺基甲基)-十四-O-3-磺基丙基)-β-環糊精以及七-O-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲矽烷基]-十四-O-(磺基甲基)-β-環糊精。其他熟知的含有磺基烷基部分(moiety)的醚環糊精衍生物包括磺基烷硫基和磺基烷硫基烷基醚衍生物如八-(S-磺基丙基)-辛硫基-γ-環糊精、八-O-[3-[(2-磺基乙基)硫基]丙基]-β-環糊精]以及八-S-(2-磺基乙基)-辛硫基-γ-環糊精。Yoshinaga在日本專利No.JP05001102中公開製備環糊精磺酸衍生物的方法，其中環糊精的伯羥基主要衍生形成一、二、四和七磺酸取代的CD衍生物。Yoshinaga在美國專利No.5,241,059中公開含有磺基烷基醚(SAE)、銨、含磷的(phosphoric)、羧基、羥基、甲苯磺醯基、叔丁基-二甲基甲矽烷基(TBDMS)、疊氮化物、三甲基銨、或羧基烷基醚CD的環糊精衍生物的製備方法。特別地，他們公開了包含SAE和TBDMS的混合衍生物。Zhang等在PCT國際公開WO01/40316中公開了通式為CD-6-O-CH2-S-R-X的6-巰基-環糊精衍生物的製備，其中R可以為烯基而X可以為-SO3H基。該環糊精可以是α、β或γ型。Adam等(J.Med.Chem.(2002)，45，1806-1816)公開了一組在C6位上具有不同官能團的環糊精衍生物。特別地，他們公開了磺基烷基(磺基甲基、磺基乙基、磺基丙基)硫醚環糊精衍生物。Tarver等(BioorganicMedicinalChemistry(2002)，10，1819-1827)公開了磺基烷基(磺基乙基)硫代烷基醚環糊精衍生物，其中的衍生化發生在C6位。Seyschab等在美國專利No.5,594,125(1997年1月14日)公開了一種每個環糊精分子至少含有一個親脂性取代基和一個親水性取代基的水溶性環糊精衍生物。所述親水性取代基可以是甲基、乙基、羥乙基、羥基異丙基、羥基正丙基、二羥基異丙基、二羥基正丙基、羧甲基、羧乙基、羧基-異丙基、羧基正丙基或者是羧烷基取代基的鹼金屬鹽。親水性取代基特別優選的具體實例包括甲基、2-羥丙基、2，3-二羥基丙基、羧甲基鈉、羧甲基鉀或羧甲基鋰。所述親脂性取代基可以是被C4-C12烷氧基和/或C6-C10芳氧基和/或C7-C15芳烷氧基取代的C5-C12羥基烷基，C6-C10羥基環烷基或羥丙基，其中所述烷基部分可以是直鏈或支鏈的。親脂性取代基之特別優選的具體實例包括羥己基、羥辛基、羥癸基、羥基環己基、羥基環辛基、3-丁氧基-羥丙基、3-己氧基羥丙基、3-(2-乙基己氧基)-羥丙基、3-辛氧基-羥丙基、3-苯氧基-羥丙基、3-甲苯氧基(cresyloxy)-羥丙基或3-萘氧基-羥丙基，其中所述烷基無支鏈或者為偶數個。Joullie等在美國專利No.5,760,015(1998年6月2日)和No.5,846,954中公開了一種在CD分子的一側具有至少10個陰離子基團的「一側」(「one-sided」)水溶性環糊精衍生物。大多數的陰離子取代基都位於環糊精糖環的C-2和C-3位。所述陰離子取代基是「任何強酸的陰離子，這些陰離子的非限定性實例包括硫酸根、硝酸根、磺酸根以及磷酸根。優選為硫酸根」。若干陰離子取代基已列出，然而只有硫酸根陰離子得以例證。該衍生物還包括至少位於糖的C-6位上的疏水性取代基。這些專利中不包括對聚合或非聚合SAE-AE-CD衍生物的充分公開。Folkman等在美國專利No.5,019,562中公開了具有硫酸根、磷酸根和羧基的陰離子CD衍生物。Weisz等在美國專利No.5,183,809中公開了具有硫酸根、磷酸根、羧基或硝基的聚離子衍生物。這些專利中不包括對聚合或非聚合SAE-AE-CD衍生物的充分公開。Weisz等在美國專利No.5,658,894中提示了聚合CD衍生物，其中所述CD包含選自硫酸根、磷酸根、磺酸根、羧基和硝基的陰離子R基，以及選自氫、烷基、芳基、酯、醚、硫代酸酯和硫醚的非陰離子R基。該專利中不包括對聚合或非聚合SAE-AE-CD衍生物的充分公開。烷基醚衍生化的環糊精(AE-CD)為大家所熟知。它們記載於各種不同的專利文獻中，且其合成和性質大量記載於各種綜述和書籍中(參見FrommingandSzejtli，CyclodextrinsinPharmacy，KluwerAcademicPublishing，Dordrecht，1994以及其中的參考文獻)。甲基醚CD被認為是強結合劑(binder)，其通過提高CD環的高度從而為相互作用的分子提供額外的相互作用區域。然而這些衍生物的重大局限性是它們的水溶性。具體而言，高度烷基化的CD如乙基和丙基醚環糊精隨著TDS(總取代度)的增高而表現出水溶性降低。正如以上對SAE-CD所述，已知AE-CD也是由於溶解度較差以及缺乏安全性而限制了其使用。例如當向個體給藥時，已知AE-CD可以引起大量的紅細胞溶血。而紅細胞溶血與腎毒性以及膜破壞的增加有關。然而，與SAE-CD相比，AE-CD對某些化合物的增溶效果更佳。根據本發明發明人的認識，在同一環糊精上含有烷基醚官能團和磺基烷基醚官能團的混合醚環糊精僅公開過一次。Jiczinszky等(″CyclodextrinFromBasicResearchtoMarket″，InternationalCyclodextrinSymposium，10th，AnnArbor，MI，UnitedStates，May21-24，2000(2000)，46-52；WackerBiochemCorp.Adrian，Mich.)公開全甲基化的6-O-磺基丁基醚環糊精衍生物的推薦的合成方法。具體而言，他們公開了6-O-(4-磺基丁基)-全甲基化的-β-環糊精衍生物，其中所述衍生物僅包含一個單獨的磺基丁基部分。然而，在與作者的交流中證實，該所推薦的合成方法不能用於製備目標衍生物。因此，此環糊精衍生物可能具備與全甲基化的-β-環糊精非常相似的性質，而人本文所述，已知烷基化的環糊精衍生物在向個體給藥時會引起大量的溶血。Rajewski等在早期研究工作中(JournalofPharmaceuticalSciences，(1995)，84，927-932)證實，低度磺基丁基化不能阻止紅細胞溶血，因此優選為較高的取代度。在本領域中已知環糊精衍生物的製備方法能嚴重影響產物衍生物的最終結構和相關性質。合成路線可以改變總取代度(TDS)以及取代的區域化學(regiochemistry)(取代模式)。例如，在烷基化過程中當烷基化劑與CD相互作用時，改變反應環境的pH值和/或改變烷基化過程中烷基化劑與CD的摩爾比例會影響TDS和取代模式。由於已知這些衍生物分別都具有局限性，因此需要改進的SAE-CD和改進的AE-CD。現代藥物發現方法鑑定出更大更複雜的分子，它們的物理和化學性質尤其是溶解度和穩定性的問題更加嚴重。因此，需要能夠與更大更複雜的分子相互作用的CD。β-和γ-CD兩者的AE-CD都可以提供更多的相互作用空間但是卻會引發嚴重的安全問題。確定一種能夠提供比結構相關的SAE-CD以及比AE-CD更加優良的性質的環糊精衍生物極為有益。確定一種具有SAE-CD和AE-CD的有利性質而不具有通常與這些衍生物相關的弊端的CD衍生物是有用的。
發明內容本發明尋求提供一種能夠比已知的烷基醚環糊精和已知的磺基烷基醚環糊精表現出更加優良的性質和/或性能的水溶性環糊精衍生物。所述衍生物至少克服了已知製劑中存在的一些缺點。本發明的混合醚環糊精通過增加磺基烷基醚部分的取代度以及減少烷基醚部分的取代度提供了優於Jicsinszky等的6-O-(4-磺基丁基)-全甲基化-β-環糊精衍生物的更加優良的性質。此外，與已知的SAE-CD和已知的AE-CD相比，本發明的混合醚環糊精提供了更加優良的性質。具體而言，此處所述的SAE-AE-CD提供了一種能與更大更複雜的分子相互作用而不犧牲其安全性的能力。與結構相關的SAE-CD相比，本發明的SAE-AE-CD擁有更長的結合腔；因此，與結構相關的SAE-CD相比，本發明的CD衍生物與某些活性物質的結合更加優良。與AE-CD相比，本發明的SAE-AE-CD對紅細胞溶血的可能性降低。在很多情況下，儘管本發明的CD衍生物擁有至少一個AE官能團，但SAE-AE-CD的安全性仍與結構相關的SAE-CD相當。本發明一方面提供一種在同一環糊精部分上包含一個或更多個烷基醚(AE)官能團和一個或更多個磺基烷基醚(SAE)官能團的水溶性磺基烷基醚-烷基醚環糊精衍生物(SAE-AE-CD)。根據需要各種官能團的取代度(DS)可以不同，只要兩種官能團的總數不超出未衍生化的母體環糊精的可利用的羥基的數目。SAE-AE-CD可以包含大部分的SAE官能團以及少部分的AE和OH官能團。或者，SAE-AE-CD可包含大部分的AE官能團以及少部分的SAE和OH官能團。在另一個具體實施方案中，該SAE-AE-CD包含大部分的OH官能團以及少部分的SAE和AE官能團。因此，在母體環糊精上可以有一個或更多個羥基保持不被SAE或AE衍生化。換句話說，兩種官能團的總取代程度(TDS)可以比母體環糊精上的羥基總數少。在一個具體實施方案中，母體環糊精上的大部分羥基被SAE或AE基團衍生化。根據需要，被SAE和AE衍生化的區域異構也可以不同，只要所存在的大多數SAE基團優先位於母體環糊精的伯羥基或者一個或兩個仲羥基上。相似地，所存在的大多數AE基團優先位於母體環糊精的伯羥基或者一個或兩個仲羥基上。在一個具體實施方案中，SAE或AE基團在CD環中的分布為2＞6＞3，而在另一個具體實施方案中該分布為6＞2＞3。在各種情況下SAE-AE-CD分子中的AE和SAE部分可以單獨或非單獨地進行選擇。根據所使用的起始原料和製備方法，單個SAE-AE-CD分子中的AE和SAE官能團的烷基部分的結構可相同或不同。母體環糊精與AE和SAE官能團前體的衍生化(烷基化和磺基烷基化)可以在第一步衍生化之後進行處理(withworkup)的兩步反應中完成；在第一步衍生化之後不進行處理(withoutworkup)的兩步反應中完成；在同時加入2種烷基化劑的一步反應中完成。在一個具體實施方案中，先製備或得到AE-CD，然後將AE-CD用SAE前體衍生化形成SAE-AE-CD。在另一個具體實施方案中，先製備或得到SAE-CD，然後將該SAE-CD用AE前體衍生化形成SAE-AE-CD。或者使母體環糊精在SAE前體和AE前體同時存在的情況下進行衍生化。與製劑中存在的其它物質的量相比，SAE-AE-CD可以低於化學計量、以化學計量或以高於化學計量的量存在。含SAE-AE-CD的組合物中可以包含的其它物質包括一種或更多種賦形劑和/或一種或更多種活性物質。本發明的組合物可包含少量的(＜5％)各種未衍生化的母體環糊精，添加到含SAE-AE-CD的組合物中的和/或由於在處理SAE-AE-CD過程中沒有完全去除未衍生化的母體環糊精而存在的SAE-CD和/或AE-CD。本發明還提供一種包含本發明的SAE-AE-CD組合物和活性物質，例如治療性藥物的活性組合物。在該具體實施方案中，所述活性組合物和SAE-AE-CD組合物可彼此單獨地並任選地包含一種或更多種賦形劑。在一個具體實施方案中，所述活性物質或其中的大部分與SAE-AE-CD複合。在另一具體實施方案中，所述活性物質或其中的大部分不與SAE-AE-CD複合。在本發明的特定具體實施方案包括的實施方案中1)活性物質與SAE-AE-CD的摩爾比低於1至大約為1；2)該SAE-AE-CD組合物包括式3的化合物或其混合物；3)活性物質與SAE-AE-CD的摩爾比大於1；4)SAE-AE-CD的環糊精內核是β-CD或γ-CD；5)SAE官能團的取代度(DS)較AE官能團的取代度高；6)AE官能團的DS較SAE官能團的DS高；7)SAE-AE-CD中超過一半的羥基被衍生化；8)SAE-AE-CD中一半或少於一半的羥基被衍生化；9)SAE和AE官能團包含相似的亞烷基(烷基)基團；和/或10)SAE和AE官能團包含不同的亞烷基(烷基)基團。本發明的一個具體實施方案中排除了SBE1.0-Me20-β-CD。另一個具體實施方案中排除了SBE1-Me(3v+5)-CD，其中當CD環大小包含6、7或8個吡喃葡萄糖單元時，v分別是6、7或8。另一個具體實施方案中排除了包括單一-SBE部分的全甲基化的β-CD。本發明還提供包含SAE-AE-CD的組合物的製備方法，其中所述SAE-AE-CD是式3的化合物，所述方法包括以下步驟在足夠的溫度以及足夠的溶液pH值下，在含水鹼性介質中將其中SAE-CD至少包含一個未衍生化的羥基部分的SAE-CD暴露於AE前體足夠的時間以形成SAE-AE-CD化合物，並處理所述包含SAE-AE-CD化合物的介質以去除不需要的成分，從而形成含SAE-AE-CD的組合物。本發明還提供含SAE-AE-CD的組合物的製備方法，其中所述SAE-AE-CD為式3的化合物，所述方法包括以下步驟a)在足夠的溫度以及足夠的溶液pH值下，在含水鹼性介質中將未衍生化的母體CD暴露於AE前體、SAE前體、或兩者的組合足夠的時間以分別形成AE-CD、SAE-CD或SAE-AE-CD化合物；以及b)如果在步驟a)中不存在SAE前體，則在足夠的溫度以及足夠的溶液pH值下，在含水鹼性介質中將其中AE-CD化合物至少含有一個未衍生化的羥基部分的AE-CD化合物暴露於SAE前體足夠的時間以形成SAE-AE-CD化合物；或b)如果在步驟a)中不存在AE前體，則在足夠的溫度以及足夠的溶液pH值下，在含水鹼性介質中將其中SAE-CD化合物至少含有一個未衍生化的羥基部分的SAE-CD化合物暴露於AE前體足夠的時間以形成SAE-AE-CD化合物；c)處理所述含有SAE-AE-CD化合物的介質以去除非所需的成分，從而形成含SAE-AE-CD的組合物。本發明還提供含SAE-AE-CD的組合物的製備方法，其中所述SAE-AE-CD是式3的化合物，所述方法包括以下步驟在足夠的溫度以及足夠的溶液pH值下，在含水鹼性介質中將AE-CD暴露於SAE前體足夠的時間以形成SAE-AE-CD化合物；以及處理含有SAE-AE-CD化合物的介質以去除非所需的成分，從而形成含SAE-AE-CD的組合物。本發明還提供包含式3的SAE-AE-CD化合物的組合物，以及包含式3的SAE-AE-CD化合物的混合物的組合物。SAE-AE-CD組合物的特定的具體實施方案還可包括的實施方案中1)該組合物還包含AE-CD；2)該組合物還包含SAE-CD；3)該組合物還包含SAE-CD和AE-CD；4)該組合物還包含未衍生化的母體CD；5)該組合物還包含SAE-CD、AE-CD和未衍生化的母體CD；6)該組合物包含少於50重量％的AE-CD；7)該組合物包含少於50重量％的SAE-CD；8)該組合物包含少於50重量％的總SAE-CD和AE-CD；9)該組合物包含少於50重量％的未衍生化的母體CD；10)該組合物包含少於50重量％的總SAE-CD、AE-CD和未衍生化的母體CD；11)該組合物包含5重量％或更少的AE-CD；12)該組合物包含少於5重量％的SAE-CD；13)該組合物包含5重量％或更少的總SAE-CD和AE-CD；14)該組合物包含5重量％或更少的未衍生化的母體CD；15)該組合物包含5重量％或更少的總SAE-CD、AE-CD和未衍生化的母體CD；16)該組合物包含大於5重量％並少於50重量％的AE-CD；17)該組合物包含大於5重量％並少於50重量％的SAE-CD；18)該組合物包含大於5重量％並少於50重量％的總SAE-CD和AE-CD；19)該組合物包含大於5重量％並少於50重量％的未衍生化的母體CD；或20)該組合物包含大於5重量％並少於50重量％的總的SAE-CD、AE-CD和未衍生化的母體CD。以下將參考下述的具體實施方案、實施例、權利要求書和本發明的這些和其它方面。下圖僅作為說明目的，因此並非意欲限制本發明的範圍。圖1所示為示例性的SAE-AE-CD(SBE4.6-Et6.0-β-CD)的HMQC圖譜。圖2所示為用作製備SBE5.2-Et4.9-γ-CD的起始原料的SBE5.2-γ-CD的電泳圖譜。圖3所示為由圖2的SBE5.2-γ-CD製備的SBE5.2-Et4.9-γ-CD的電泳圖譜。圖4所示為SBE4.6-β-CD、SBE4.6-Et6.0-β-CD、SBE4.6-Et9-β-CD及Et-β-CD的13CNMR圖譜。圖5所示為SBE4.6-Et6.0-β-CD的15-32ppm區域的放大的13CNMR圖譜。圖6a-6b所示為環糊精濃度對觀察到的兔紅細胞溶血百分比的圖。圖6c所示為環糊精濃度對觀察到的人紅細胞溶血百分比的圖。圖7a-7h所示為含有本發明的SAE-AE-γ-CD與多種不同藥物的溶出結合試驗的結果的圖。圖8a-8g所示為含有本發明的SAE-AE-β-CD與多種不同藥物的溶出結合試驗的結果的圖。圖9所示為一種SAE-AE-CD衍生物以及藥物曲安西龍、潑尼松龍及D-(-)-炔諾孕酮的相溶解度圖。圖10所示為幾種不同的CD衍生物以及藥物D-(-)-炔諾孕酮的相溶解度圖。圖11所示為顯示氫化可的松和SAE-AE-CD之間的結合常數與衍生物SAE-AE-γ-CD和SAE-AE-β-CD的取代度之間的關係的圖。圖12所示為顯示布地奈德和SAE-AE-CD之間的結合常數與衍生物SAE-AE-γ-CD及SAE-AE-β-CD的取代度之間的關係的圖。圖13所示為在SBE鏈DS為5.2以及AE鏈DS為4～6的γ-CD環糊精衍生物中α-甲基潑尼松龍的最大溶解度相對於AE取代基的烷基鏈長度的變化。圖14所示為α-甲基潑尼松龍和三種CDCAPTISOLTM(SBE6.5-β-CD)、SBE5.2-γ-CD及SBE5.2-Et4.9-γ-CD的相溶解度圖。圖15所示為SBE5.2-Et8.9-γ-CD衍生物與藥物紫杉醇(paclitaxel)的相溶解度圖。圖16所示為兩種不同CD衍生物和藥物D-(-)-炔諾孕酮的相溶解度圖。圖17所示為幾種不同的CD衍生物和藥物桂利嗪的相溶解度圖。具體實施例方式本發明的SAE-AE-CD比結構上相關的SAE-CD和/或AE-CD具有意想不到的優勢。「結構上相關」是指例如所比較的SAE-CD的SAE取代基與所比較的SAE-AE-CD的SAE取代基在本質上相同，類似地，所比較的AE-CD的AE取代基與所比較的SAE-AE-CD的AE取代基在本質上相同。與結構上相關的SAE-CD相比，SAE-AE-CD具有的示例性的優點包括SAE-AE-CD具有更加優異的生成複合物的能力，從而比結構上相關的SAE-CD能夠更好的增溶和/或穩定中性、陽離子或陰離子分子。與結構上相關的AE-CD相比，SAE-AE-CD的示例性的優點包括SAE-AE-CD具有比結構上相關的AE-CD更加優異的增溶和/或穩定陽離子分子的能力，並且更重要的是，SAE-AE-CD對紅細胞具有較小的溶血性從而具有更高的安全性。本發明的組合物可以為液體、固體、混懸劑、膠體、小丸、小球、顆粒劑、膜劑(film)、散劑、凝膠、乳膏、軟膏劑、糊劑、stick、片劑、膠囊劑、滲透裝置、分散體、乳劑、貼劑或任何其它劑型。SAE-AE-CD可以通過用AE前體烷基化式1的SAE-CD來製備，其中所述SAE-CD為式1其中P為4、5或6；R1在各種情況下獨立地選自-OH或-SAET；-SAE為-O-(C2-C6亞烷基)-SO3-基，其中至少一個SAE獨立地為-O-(C2-C6亞烷基)-SO3-基，優選為-O-(CH2)gSO3-基，其中g為2至6，優選為2至4(如-OCH2CH2CH2SO3-或-OCH2CH2CH2CH2SO3-)；T在各種情況下獨立地選自由藥物學可接受的陽離子組成的組中，其中所述組包括例如H+、鹼金屬(如Li+、Na+、K+)、鹼土金屬(如，Ca+2、Mg+2)、銨離子和胺陽離子如(C1-C6)-烷基胺、哌啶、吡嗪、(C1-C6)-烷醇胺、乙二胺以及(C4-C8)-環烷醇胺等的陽離子；並且條件是至少一個R1為羥基部分並且至少一個R1為-SAET。當CD分子中至少一個R1為-SAET時，就-SAET部分而言的SAE-AE-CD分子取代度應理解為至少為1。所用的SAE-CD記載於Stella等的美國專利No.5,376,645及No.5,134,127，其全部內容併入此處作為參考。Parmerter等(美國專利No.3,426,011)、Lammers等(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas(1972)，91(6)，733-742)；Staerke(1971)，23(5)，167-171)、Qu等(J.InclusionPhenom.Macro.Chem.，(2002)，43，213-221)、Yoshinaga(日本專利No.JP05001102；美國專利No.5,241,059)、Zhang等(PCT國際公開No.WO01/40316)、Adam等(JMed.Chem.(2002)，45，1806-1816)、以及Tarver等(BioorganicMedicinalChemistry(2002)，10，1819-1827)公開了在製備本發明的SAE-AE-CD中可用作起始原料的其他適當的磺基烷基醚衍生化的環糊精。合適的SAE-CD起始原料可以根據Stella等、Parmerter等、Lammers等、Qu等、Yoshinaga、Zhang等、Adam等或Tarver等的公開內容來製備。合適的SAE-CD也可以根據此處所述的過程來製備。在用AE前體烷基化之前，可任選地處理SAE-CD以除去大部分的未衍生化的母體環糊精或其它雜質。SAE-AE-CD可以通過用SAE前體磺基烷基化式2的AE-CD來製備，其中所述的AE-CD為式2其中m為4、5或6；並且R1在各種情況下獨立地選自-OH或AE；AE為-O-(C1-C3烷基)；條件是至少一個R為-OH；並且至少存在一個AE。合適的AE-CD起始原料包括例如但不限於從各種來源購買及非購買得到的AE-CD。AE-CD起始原料可以按照可得自文獻中的標準程序或本發明所述的方法製備。二甲基環糊精可購自FLUKAChemie(Buchs，CH)或Wacker(Iowa)。水溶性AE-CD分子的實例包括烷基化衍生物如甲基、乙基及丙基。所有這些材料可根據現有技術中已知的方法製備。合適的衍生化的環糊精公開於ModifiedCyclodextrinsScaffoldsandTemplatesforSupramolecularChemistry(Eds.ChristopherJ.Easton，StephenF.Lincoln，ImperialCollegePress，London，UK，1999和NewTrendsinCyclodextrinsandDerivatives(Ed.DominiqueDuchene，EditionsdeSanté，Paris，France，1991)。或者，SAE-AE-CD可以從未衍生化的母體環糊精如α-CD、β-CD或γ-CD通過烷基化及磺基烷基化母體環糊精進行製備，或者反之亦可。所述α-CD、β-CD或γ-CD可購自WACKERBIOCHEMCORP.(Adrian，MI)和其它來源。SAE-AE-CD的製備方法在以下詳細描述。此處所用的「烷基醚前體」(AE前體)是指能夠在母體環糊精的羥基上形成烷基醚取代基的任意試劑或試劑組合以及反應條件。AE前體將會與母體環糊精的羥基部分的氧原子發生反應從而將所述羥基部分轉化為環糊精上的烷基醚部分。AE前體在此處也被稱作烷基化劑。可用於衍生化(醚化)環糊精的烷基化劑實例包括但不限於各種烷基硫酸酯。具體的AE前體包括硫酸酯如硫酸二乙酯、硫酸二甲酯及硫酸二丙酯。此處所用的「磺基烷基醚前體」(SAE前體)是指能夠在母體環糊精的羥基上形成磺基烷基醚取代基的任意試劑或試劑組合以及反應條件。SAE前體將會與母體環糊精的羥基部分的氧原子發生反應從而將所述羥基部分轉化為環糊精上的磺基烷基醚部分。SAE前體在此處也被稱作磺基烷基化劑。可用於衍生化(醚化)環糊精的磺基烷基化劑實例包括例如但不限於烷基磺內酯。具體的SAE前體包括1，4-丁磺酸內酯、1，5-戊磺酸內酯、1，3-丙磺酸內酯、以及其它磺基烷基化劑。本發明的(SAET)x-(AE)y-CD由式3表示式3其中v為4、5或6；並且Q在各種情況下獨立地選自-OH、-SAET以及-AE；x為SAET部分的取代度並且為1至3v+5；y為AE部分的取代度並且為1至3v+5；-SAE為-O-(C2-C6亞烷基)-SO3-；T在各種情況下獨立地為陽離子；並且AE為-O-(C1-C3烷基)；條件是至少存在一個-SAET部分和至少一個AE部分；並且x、y與環糊精衍生物中的-OH總數之和為3v+6。本發明衍生物的特定的具體實施方案包括的方案中1)-SAE的亞烷基部分與-AE的烷基部分具有相同的碳數；2)-SAE的亞烷基部分與-AE的烷基部分具有不同的碳數；3)所述烷基和亞烷基部分獨立地選自由直鏈或支鏈部分組成的組中；4)所述烷基和亞烷基部分獨立地選自由飽和或不飽和部分組成的組中。此處所用的術語「亞烷基」及「烷基」(如在-O-(C2-C6-亞烷基)SO3-基團中或在烷基胺陽離子中的)分別包括直鏈、環狀或支鏈，飽和及不飽和(即含有一個雙鍵)的二價亞烷基基團及單價烷基基團。在本文中術語「烷醇」同樣包括烷醇的直鏈、環狀或支鏈，飽和及不飽和的烷基成分，其中羥基基團可位於烷基部分的任意位置。術語「環烷醇」包括未取代的或(如由甲基或乙基)取代的環醇。本發明的特定的具體實施方案提供在下表中列出的SAE-AE-CD，其中所述表包括對各SAE及AE官能團的烷基部分的確認、所測定的各SAE及AE官能團的取代度、每摩爾SAE-AE-CD的製備中應用的SAE-CD的烷基化試劑(如硫酸二乙酯)的摩爾當量，以及製備SAE-AE-CD的合成收率。製備這些衍生物的合成步驟在下列實施例中詳細描述。SAE-AE-γ-CD衍生物在上表中，對照AE-CD(Et4.5-γ-CD)根據下列實施例製備，γ-CD用作表中所包含的各種衍生物的母體環糊精。各種SAE-AE-CD根據下列實施例製備。在式SAEx-AEy-γ-CD中字母「x」表示由實驗測得的SAE官能團的取代度(DS)，而字母「y」表示由實驗測得的AE官能團的取代度(DS)。各種SAE和AE官能團中烷基「A」為SBE表示磺基丁基醚基團；Me表示甲基醚基團；Et表示乙基醚基團；Pr表示丙基醚基團。所使用的硫酸二烷基酯對應於CD上形成的烷基醚取代基，即硫酸二乙酯用於製備乙基醚衍生化的CD，硫酸二甲酯用於製備甲基醚衍生物，硫酸二丙酯用於製備丙基醚衍生物。SAE-AE-β-CD衍生物在上表中，對照AE-CD(Et-β-CD)是根據下列實施例製備，β-CD用作表中所包含的各種衍生物的母體環糊精。各種SAE-AE-CD均根據下列實施例進行製備。本發明的其它SAE-AE-CD化合物實例包括本發明的一個具體實施方案提供了含有具有式3所示結構的環糊精衍生物混合物的組合物。在單個母體CD分子中，有3v+6個可以衍生化的羥基部分。特定部分(例如，SAE或AE)的取代度(DS)為與個體CD分子相連的SAE(或AE)取代基數目的度量，換句話說，是每摩爾CD的取代基摩爾數的度量。因此，對於本發明的SAE-AE-CD而言，每個取代基都有其自身的DS。SAE-AE-CD的總取代度(TDS)為每個CD分子的SAE及AE取代基總數的度量。因此，SAE4.0-AE5.0-CD的TDS(每個CD分子)為9.0(4.0+5.0)，並且其SAE基團的DS(每個CD分子)為4.0，而AE基團的DS為5.0。TDS可以高達到3v+6(可用的羥基基團的最大數)或低至2(其中，單個CD平均包含一個SAE部分和一個AE部分)。例如，TDS為10意味著在SAEx-AEy-CD中x和y的值相加為10，其中分別地x為從1至9，而y為從9至1。本發明的組合物包含不同的SAE-AE-CD分子的混合物。更具體而言，SAEx-AEy-CD組合物包含多於一個的對於各取代基來說分別具有特定的取代度的SAE-AE-CD分子。因而SAE-AE-CD組合物的SAE和AE的各自DS代表組合物中大量個體分子的各自DS值的平均值。例如，SAE5.2-AE6.9-CD組合物包含SAEx-AEy-CD分子的混合物，其中個體CD分子的x(SAE基團的DS)可以從1至10-11，而個體CD分子的y(AE基團的DS)可以從1至11-12；但是大量的SAE-AE-CD分子使得x的平均值(SAE基團的平均DS)為5.2，y的平均值(AE基團的平均DS)為6.9。對於該相同化合物而言，平均TDS為12.1(得自5.2+6.9)。SAE-AE-CD組合物的每個環糊精分子平均可以含有至少1到≤3v+5個SAE部分並且每個環糊精分子平均至少1到≤3v+5個AE部分。本發明也包括含有具有窄或寬以及高或低TDS(和/或DS)的環糊精衍生物的組合物。這些組合可以根據需要優化以提供具有特定性質的環糊精組合物。母體環糊精包括在構成環糊精的吡喃葡萄糖殘基的C-2及C-3位的仲羥基和在構成環糊精的吡喃葡萄糖殘基的C-6位的伯羥基。所有這些羥基部分均可被SAE前體或AE前體衍生化。依賴於在SAE-AE-CD製備中應用的合成方法學，所述SAE及AE部分可以隨機分布或在可被衍生化的羥基位置以稍微有序的方式分布。本發明的一個具體實施方案包括其中大多數SAE部分位於C-6位並且大多數AE部分位於C-2和/或C-3位的SAE-AE-CD分子。本發明的另一個具體實施方案包括其中大多數SAE部分位於C-2和/或C-3位並且大多數AE部分位於C-6位的SAE-AE-CD分子。本發明的另一個具體實施方案包括其中SAE及AE部分在C-2、C-3及C-6位基本均勻分步的SAE-AE-CD分子。對於低DS衍生物而言，本發明也提供其中大多數的AE及SAE位於C-2和/或C-3位的具體實施方案，或其中大多數的AE及SAE位於C-6位的具體實施方案。SAE及AE部分可以具有相同類型的亞烷基(烷基)或所述亞烷基基團可以是不同的。例如但不限於，SAE部分可以為磺基丁基，AE部分可以為乙基。相似地，SAE可以為磺基丙基，AE可以為丙基。在一個具體實施方案中，SAE基團的亞烷基與AE基團的烷基相同。在另一個具體實施方案中，SAE基團的亞烷基不同於AE基團的烷基。通過控制在環糊精中SAE部分與AE部分的相對比例，可以製備得到具有不同物理性質的SAE-AE-CD分子及組合物。SAE-AE-CD的疏水性及親水性可以通過製備具有預定的各官能團取代度的衍生物、通過製備具有預定總取代度的衍生物、和/或通過使用彼此相對具有不同的疏水及親水程度的預定的AE和SAE前體加以平衡。例如，具有某一TDS的SAE-AE-CD組合物可以對特定化合物比具有不同TDS的另一SAE-AE-CD具有更大的增溶能力。在SAEx-AEy-CD組合物中的大量SAE-AE-CD分子均具有相同的SAE部分及相同的AE部分的情況下，本發明提供含有單一類型環糊精衍生物的組合物。也就是說，應理解本發明的SAE-AE-CD還可包含殘留的或少量的母體CD、SAE-CD和/或AE-CD。若存在於SAEx-AEy-CD中的母體CD、SAE-CD或AE-CD的量≤5重量％(定義為殘留量)，則認為該SAEx-AEy-CD分別基本不含母體CD、SAE-CD或AE-CD。如果SAEx-AEy-CD組合物包含多於5％的母體CD、SAE-CD和/或AE-CD，則該SAEx-AEy-CD組合物的性質可以通過獨立地或相互依賴地控制組合物中各CD成分的量而改變。例如，若已知母體CD或AE-CD具有毒性，則將SAEx-AEy-CD加工為使它們的含量最小化。如果已知母體CD或AE-CD為無毒的，則可以製備含有5％或更多的母體CD或AE-CD的SAEx-AEy-CD。除了安全性之外還應考慮其它的限制條件，如母體CD或AE-CD的溶解度。在一個具體實施方案中，SAEx-AEy-CD含有的SAE-CD、AE-CD及母體CD的總量在約5％至小於50％之間。在SAE-AE-CD中的SAE-CD、AE-CD及母體CD的量可分別地為0至49.9％，只要它們的總量小於50％從而確保所述SAE-AE-CD為主要的成份即可。本發明的SAEx-AEy-CD衍生物包括其中SAEx-AEy-CD佔所存在的環糊精分子的大多數的具體實施方案。換句話說，SAEx-AEy-CD的摩爾或重量百分比大於存在的SAE-CD、AE-CD和/或母體CD的總量。這樣，SAEx-AEy-CD作為存在於環糊精組合物中的環糊精分子的主要部分而存在。術語SAE用於表示磺基烷基(烷磺酸)醚部分，應理解除非另有說明SAE部分含有陽離子(T)。因此，術語SAE及SAET可在本文中適當地交替使用。由於SAE-CD和SAE-AE-CD為聚陰離子環糊精，因此它們可以不同的鹽的形式提供。適宜的抗衡離子包括有機原子或分子陽離子及無機原子或分子陽離子。所述SAE-AE-CD可包括單一類型的抗衡離子或不同抗衡離子的混合。該SAE-AE-CD的性質可以通過存在的抗衡離子的來改變。例如，SAE-AE-CD組合物的一種鹽形式可比相同的SAE-AE-CD的另一種鹽形式具有更大的滲透勢，或一種鹽形式可比另一種鹽形式具有更加優良的成片性能(tablettingproperty)。「複合」是指「為與…的包合物或包合複合物的一部分」，即複合治療劑為與環糊精衍生物的包合物或包合複合物的一部分。「大部分」是指大於約50重量％或大於約50摩爾％。因此，根據本發明的製劑可以含有其大於約50重量％的量與環糊精相複合的活性物質。所複合的活性物質的實際百分比取決於表徵特定環糊精與特定活性物質的複合的複合平衡結合常數。本發明還包括其中活性成分不與環糊精複合或其中較小部分的活性物質與衍生化的環糊精複合的具體實施方案。應注意，SAE-AE-CD或其它任何陰離子衍生化的環糊精都可以與帶正電的化合物形成一個或多個離子鍵。該離子締合不管所述帶正電的化合物是否通過包合複合物與環糊精相複合都可以出現。SAE-AE-CD比相應的製得其的母體環糊精具有更大的水溶性。未衍生化的α-CD的飽和溶解度為約14.5％w/v。未衍生化的β-CD的飽和溶解度為約1.85％w/v。未衍生化的γ-CD的飽和溶解度為約23.2％w/v，但這個數字存有疑問，實際上不能製得澄清的23.2％的γ-CD溶液並使其保持澄清。該SAE-AE-CD的水溶解度大於50％w/v。例如，這裡製備的所有SAE-AE-CD(參見以下的實施例)具有＞50％的水溶解度。SAE-AE-CD比具有相同AE官能團及相同的該AE官能團取代度的AE-CD具有更大的水溶性。例如，二甲基-β-環糊精(Me2-β-CD，一種AE-CD)在飽和情況下形成43％w/w的水溶液；但SBE7-Me2-β-CD由於它的離子性更高而具有更大的水溶性。另外，非腸道給藥以及給藥至黏膜表面如鼻腔及眼角膜時，Me2-β-CD是有毒的。SBE7-Me2-β-CD對黏膜表面的刺激較小，並基於其較低的紅細胞溶血性質推測其對腎的刺激性較小。圖6a所示為環糊精濃度增加對紅細胞溶血的影響圖。該圖包括γ-CD、SBE5.2-γ-CD、SBE5.2-Et8.9-γ-CD、Et4.5-γ-CD及SBE5.2-Et4.9-γ-CD的數據。圖6b所示為對β-CD、SBE4.6-β-CD；SBE4.6-Et6.5-β-CD、SBE4.6-Et3.5-β-CD、SBE4.6-Et8.5-β-CD及CAPTISOLTM進行的相同類型的溶血試驗結果。圖6c所示為對γ-CD、SBE5.2-Et4.9-γ-CD、SBE6.5-β-CD、SBE5.2-Me3.5-γ-CD及SBE5.2-Pr5-γ-CD、Et-γ-CD及SBE5.2-γ-CD的溶血試驗結果。結果證明，Et4.5-γ-CD的磺基烷基化產生更安全的具有較小溶血性的CD。因此，本發明提供一種減小AE-CD的溶血性的方法，該方法包括使AE-CD磺基烷基化從而將其轉化為與AE-CD相比具有減小的溶血性的SAE-AE-CD的步驟。下表詳述一些本發明的SAE-AE-CD。這些產物是根據下列實施例製備。該表顯示所示的藥物及環糊精形成的包合複合物以及於25℃測定的它們相應的線性結合常數(K1∶1)。在上表中，「x」的值在3至9的範圍內，「y」的值在2至10的範圍。本發明的特定的具體實施方案中包括其中x大於1且y大於1的物質實施方案。通常，「y」值在1至3v+5的範圍內。其中v＝4(α-CD)，「y」可在1至17的範圍內。當v＝5(β-CD)時，「y」可在1至20的範圍內。在v＝6(γ-CD)時，「y」可在1至23範圍內。通常，「y」還在1至3v+z的範圍內，其中z值在0至5的範圍內。「y」還可在1至2v+z，或在1至1v+z範圍內。通常，「x」值在1至3v+5的範圍內。當v＝4(α-CD)時，「x」可在1至17的範圍內。當v＝5(β-CD)時，「x」值可在1至20的範圍內。當v＝6(γ-CD)時，「x」可在1至23的範圍內。通常，「x」值在1至3v+z的範圍內，其中z值在0至5的範圍內。「x」值也可在1至2v+z，或在1至1v+z的範圍內。除其它應用外，SAE-AE-CD可以用於增溶和/或穩定許多不同的物質並用於製備特定用途的製劑。本發明環糊精衍生物可以提供更高的溶解度和/或其它成分在組合物中更高的化學、熱化學、水解和/或光化學穩定性。例如，SAE-AE-CD可以用於穩定在含水介質中的活性物質。SAE-AE-CD還可用於提高活性物質在含水介質中的溶解度。例如，在將SAE-CD轉化為SAE-AE-CD時觀察到對特定活性物質的結合常數增加。還通過與相同藥物與結構上相關的SAE-CD的結合相比評價了本發明SAE-AE-CD與不同的藥物相結合的能力。圖7a-7h所示為SAE-AE-γ-CD與藥物硝苯地平(圖7a)、尼莫地平(圖7b)、尼群地平(圖7c)、曲安西龍(圖7d)、α-甲基-潑尼松龍(圖7e)、潑尼松龍(圖7f)、克黴唑(圖7g)、喜樹鹼(圖7h)及布地奈德(圖7i)的結合試驗結果。測定了每個SAE-AE-CD衍生物與各種藥物的結合常數。數據表示為乙基化(即，SAEx-Ety-γ-CD)的DS(y)對上述藥物所觀察到的結合常數。相似地，圖8a-8f所示為SAE-AE-β-CD與藥物硝苯地平(圖8a；SBE4.6-Ety-β-CD，其中y＝0、3.5、5.9、7.9)、尼莫地平(圖8b；SBE4.6-Ety-β-CD，其中y＝0、3.5、6.9、8.9)、尼群地平(圖8c；SBE4.6-Ety-β-CD，其中y＝0、3.5、6.9、8.9)、曲安西龍(圖8d；SBE4.6-Ety-β-CD，其中y＝0、3.5、6.0、8.9)、α-甲基-潑尼松龍(圖8e)、潑尼松龍(圖8f；SBE4.6-Ety-β-CD，其中y＝0、3.5、6.0、7.9)及布地奈德(圖8g；SBE5.2-Ety-β-CD，其中y＝0、4.9、6.9、8.9)的結合試驗結果。在各圖中，與結構相關的SBE-CD相比，SAE-AE-CD與上述藥物的結合更好(結合常數更高)。不管在SAE-AE-CD中的環糊精環是否為β-CD或γ-CD，該結果都顯然成立。在一些具體實施方案中，當Et(AE)取代基的DS(「y」值)在大於0且小於或等於約10、約1至約9、約1至約9或約1至約8的範圍內時觀察到高的結合常數。甲基和丙基醚衍生物分別為SAE-Me-CD和SAE-Pr-CD，它們在「y」值與SAE-Et-CD相似或不同時都可以提供更高的結合常數。因此，本發明提供同結構相關的SAE-CD與活性物質的結合常數相比具有更高的結合常數的SAEx-Ety-CD。本發明還提供一種提高SAEx-CD與活性物質的結合常數的方法，該方法包括用AE前體衍生化SAEx-CD而生成與活性物質具有更高的結合常數的SAEx-AEy-CD，其中任選地純化所述SAEx-AEy-CD以除去不需要的物質。母體CD的環大小及取代度以及烷基醚取代基的長度均可影響環糊精增溶化合物的能力。該影響可以被平衡以提供能以較高程度增溶化合物的SAE-AE-CD衍生物。下表詳述了在所示環糊精的存在下的喜樹鹼的溶解度(mg/ml)，其中環糊精在水中存在的濃度為約50mM。眾所周知，不同的CD衍生物與結構不同的藥物具有不同的親和力。圖9所示為衍生物SBE5.2-Et4.9-γ-CD與藥物曲安西龍、潑尼松龍及D-(-)-炔諾孕酮的相溶解度圖。該衍生物與所有三種藥物的表現均不同。這些藥物之間主要的結構差異為在17位的未定的(pendant)側鏈的結構。圖10所示為藥物D-(-)-炔諾孕酮和下列CD的相溶解度圖1)γ-CD；2)Et5.1-γ-CD；3)SBE5.2-γ-CD；4)SBE5.2-Et4.9-γ-CD；及5)SBE5.2-Et6.9-γ-CD。γ-CD與炔諾孕酮的結合通過用乙基部分衍生化而增強並且通過用磺基丁基部分衍生化進一步增強。但是，組合衍生化即乙基和磺基丁基衍生化在結合中提供了意想不到的更大的改善(參見SBE5.2-Et4.9-γ-CD)。乙基部分取代度的增加提供了與炔諾孕酮的更好的結合(參見SBE5.2-Et6.9-γ-CD)。圖11所示為顯示氫化可的松與SAE-AE-CD間的結合常數同衍生物SAE-AE-γ-CD及SAE-AE-β-CD的取代度之間的關係的圖。SBE-γ-CD對氫化可的松的結合常數比SBE-β-CD的低，指示前者具有更大的增溶能力。當SBE5.2-Ety-γ-CD的乙基醚取代基(Et)的取代度(DS；y)從0增加至4.9時，結合常數明顯升高。但是，進一步將所述DS增加至6.9或8.9則使結合常數大大降低。除了SBE5.2-γ-CD對氫化可的松已經具有的已較低的親和力外，將Et的DS增加至4.9、6.9或8.9還導致結合常數開始時升高然後降低。當與氫化可的松結合時，所述SAE-AE-CD具有最佳的Et取代基DS。圖12所示為顯示布地奈德與SAE-AE-CD間的結合常數同衍生物SAE-AE-γ-CD及SAE-AE-β-CD的取代度之間的關係的圖。SBE-β-CD與布地奈德的結合常數比SBE-γ-CD低，指示前者具有更大的增溶能力。當SBE4.6-Ety-β-CD的乙基醚取代基(Et)的取代度(DS；y)從0增加至3.5時，結合常數明顯升高。但是，進一步將DS升高至6.5或8.5卻使結合常數明顯降低。除了SBE5.2-γ-CD對布地奈德已經具有的已較低的親和力外，將Et的DS增加至4.9、6.9或8.9還導致結合常數開始升高然後降低。當與布地奈德結合時SAE-AE-CD具有最佳的Et取代基DS。圖13所示為對烷基醚取代基長度可能對CD增溶能力的影響的直接觀察，圖13顯示了在相同濃度(100mM)的環糊精衍生物存在下溶解的α-甲基潑尼松龍的最大濃度。對於該模型藥物而言，烷基醚取代基的鏈長增加提高CD衍生物對藥物的結合親和力(結合常數)增加。例如，將SBE5.2-AE5-γ-CD的AE取代基從Me改變為Et改變為Pr導致增溶α-甲基潑尼松龍的能力提高。圖14所示為α-甲基潑尼松龍與以下三種CD的相溶解度圖CAPTISOLTM(SBE7-β-CD)、SBE5.2-γ-CD及SBE5.2-Et4.9-γ-CD。數據顯示γ-CD環比β-CD環對與藥物的結合更有利；但是將SBE5.2-γ-CD轉化為SBE5.2-Et4.9-γ-CD使得與藥物的結合更佳。如下評價紫杉醇(TAXOL_)與HP-β-CD、SBE4-β-CD、SBE4.6-Et6-β-CD、SBE4.6-Et8.5-β-CD、CAPTISOL_、SBE5.2-γ-CD、SBE5.2-Me3.2-γ-CD、SBE5.2-Et3.5-γ-CD、SBE45.2-Et4.9-γ-CD以及SBE5.2-Et8.9-γ-CD的結合。製備含有CD(10mM或50mM，水，pH4.5)的儲備液並分成幾部分。將過量的藥物加入到CD溶液中然後將溶液渦旋、超聲5分鐘並在25℃下平衡24小時，然後達到平衡。將溶液離心，在1和5天後用HPLC測定各上清液中藥物的濃度。在製備5天後測定紫杉醇在環糊精存在下儲存於4℃的穩定性。用於溶解度試驗的紫杉醇的濃度基於使用連接有UV/Vis檢測器的HPLC方法得到的標準曲線來計算。數據總結於下表。受試環糊精中，發現SBE5.2-Et8.9-γ-CD在增溶紫杉醇方面最好。因此，在SBE5.2-Et8.9-γ-CD存在下測定紫杉醇的溶解度。圖15中所示為相溶解度圖。用多西他賽(TAXOTERE_)及SBE5.2-Et8.9-γ-CD及SBE5.2-Et4.9-γ-CD進行類似的試驗。在於25℃下渦旋、超聲及平衡24小時後採集數據並總結於下表。很明顯在相同CD環上同時存在的AE和SAE鏈可以改善母體CD或AE-CD及SAE-CD的結合能力。所有受試分子的結合能力隨CD衍生物的DS(y)不同而改變。此變化不僅僅存在於具有不同結構的分子之間，還存在於具有相似結構的分子之間，如尼莫地平、尼群地平、以及硝苯吡啶。本發明的製劑可以包括一種或更多種的活性物質。包含於本發明中的活性物質的水中溶解度、生物利用度和親水性值可在非常寬的範圍內。本發明特別適用的活性物質包括不溶於水的、難溶於水的、微溶於水的、可溶於水的、易溶於水的、非常易溶於水的、疏水性或親水性的治療藥物。普通技術人員應理解本發明製劑中所用的活性物質在各種情況下獨立地選自任何已知的活性物質以及本文所公開的那些活性物質。所述活性物質不必與衍生化的環糊精複合或與衍生化的環糊精形成離子締合。活性物質通常包括能夠對動物或人產生全身或局部產生作用的生理學或藥理學活性物質。活性物質還包括農藥(pesticide)、除草劑、殺蟲劑(insecticide)、抗氧化劑、植物生長促進劑、滅菌劑、催化劑、化學試劑、食品、營養品、化妝品、維生素、不育抑制劑(sterilityinhibitor)、促育劑(fertilityinstigators)、微生物、矯味劑、甜味劑、清潔劑、藥物學有效的物質以及其它應用於藥物、獸醫、園藝、家用、食物、烹調、農業、化妝品、工業、清潔、糖果製造以及矯味用途的這種化合物。該活性物質可以其中性形式、離子形式、鹽形式、鹼形式、酸形式、天然形式、合成形式、非對映異構體形式、異構體形式、光學純形式、外消旋體形式、水合物形式、螯合物形式、衍生物形式、類似物形式或其它的常見形式存在。典型的藥物學有效的活性物質包括營養品和營養物質、血液藥物(hematologicalagent)、內分泌和代謝藥物、心血管藥物、腎臟和泌尿生殖藥物、呼吸系統藥物、中樞神經系統藥物、胃腸道藥物、抗感染藥、生物和免疫藥物、皮膚用藥、眼用藥、抗腫瘤藥和診斷用藥。示例性的營養品和營養物質包括礦物質、微量元素、胺基酸、抗脂肪肝藥、酶和螯合劑。示例性的血液藥物包括造血劑、抗血小板劑、抗凝劑、香豆素和茚滿二酮衍生物、凝血劑、血栓溶解劑、抗鐮形細胞形成劑、血液流變學藥物(hemorrheologicagent)、抗血友病藥、止血劑、血漿擴容劑和氯高鐵血紅素。示例性的內分泌和代謝藥物包括性激素、子宮活性藥(uterine-activeagent)、二膦酸酯、抗糖尿病藥、葡萄糖升高藥、腎上腺皮質類固醇、甲狀旁腺激素、甲狀腺藥物、生長激素、垂體後葉激素、醋酸奧曲肽、伊米苷酶、鮭魚降鈣素、苯丁酸鈉、無水甜菜鹼、半胱胺酒石酸氫鹽、苯甲酸鈉和苯乙酸鈉、甲磺酸溴隱亭酯、卡麥角林、痛風用藥和解毒劑。示例性的心血管藥物包括益智藥、抗心律失常藥、鈣離子通道阻滯劑、血管擴張藥、抗腎上腺素藥/交感神經阻滯劑、腎素-血管緊張素系統拮抗劑、抗高血壓藥組合、嗜鉻細胞瘤藥物、高血壓危象用藥、抗高脂血症藥、抗高脂血症藥組合產品、休克用血管加壓藥、去除鉀離子的樹脂、乙二胺四乙酸二鈉、心臟停博液、用於動脈導管未閉的藥物以及硬化用藥(sclerosingagent)。示例性的腎臟和泌尿生殖藥物包括間質膀胱炎用藥、纖維素磷酸鈉、抗陽萎藥、醋羥胺酸(aha)、泌尿生殖器清洗藥、胱氨酸耗竭劑、尿液鹼化劑、尿液酸化劑、抗膽鹼能藥、泌尿器官膽鹼能藥、聚合磷酸鹽結合劑、陰道製劑和利尿藥。示例性的呼吸系統藥包括支氣管擴張藥、白三烯受體拮抗劑、白三烯生成抑制劑、呼吸吸入劑、鼻解充血劑(nosaldecongestant)、呼吸酶、肺表面活性劑、抗組胺劑、非鎮靜止咳藥和祛痰劑。示例性的中樞神經系統藥物包括CNS激動劑、鎮靜激動止痛劑、鎮靜激動-拮抗止痛劑、中樞止痛劑、對乙醯氨基酚、水楊酸鹽、非麻醉止痛劑、非甾體-抗炎藥、偏頭痛用藥、止吐劑/抗暈眩劑、抗焦慮藥、抗抑鬱劑、精神病藥、膽鹼酯酶抑制劑、非巴比妥類鎮靜催眠藥、非處方安眠藥、巴比妥類鎮靜催眠藥、普通麻醉藥、注射局麻藥、抗驚厥藥、肌解痙藥、抗帕金森氏病藥、磷酸腺苷、膽鹼能肌肉興奮劑、二硫龍(disulfuram)、戒菸藥(smokingdeterrent)、透明質酸衍生物和肉毒桿菌毒素。示例性的胃腸道藥物包括H幽門藥、組胺H2受體拮抗劑、質子泵抑制劑、硫糖鋁、前列腺素類藥、抗酸藥、胃腸道抗膽鹼能藥/解痙藥、美沙拉嗪、奧沙拉秦鈉、巴柳氮二鈉、柳氮磺吡啶、塞來昔布、因福利美(infliximab)、馬來酸替加色羅、洩藥、抗腹瀉藥、抗氣脹藥、脂肪酶抑制劑、胃腸道刺激物、消化酶、胃酸化劑(gastricacidifier)、膽液排洩增多劑、膽石溶解劑、口和喉用藥品、全身除臭劑和肛門直腸製劑。示例性的抗感染藥包括青黴素、頭孢菌素和相關的抗生素、碳青黴烯類、單環β-內醯胺類、氯黴素、奎諾酮類、氟奎諾酮、四環素類、大環內酯類、大觀黴素、鏈陽性菌素、萬古黴素、oxalodinone、林克醯胺類、口服和非胃腸道氨基糖苷類、多粘菌素E甲磺酸鈉、多粘菌素B硫酸鹽、桿菌肽、甲硝唑、磺胺、硝基呋喃、烏洛託品、葉酸拮抗劑、抗真菌劑、抗瘧製劑、抗結核藥、抗變形蟲劑、抗病毒藥、抗逆轉錄酶病毒藥、抗麻風病藥、抗原生動物藥、驅蟲劑以及cdc抗感染藥。示例性的生物和免疫藥物包括免疫球蛋白、單克隆抗體藥物、抗蛇毒血清、自動免疫藥物、變應原提取物、免疫藥物(immunologicagent)以及抗風溼藥。示例性的皮膚用藥包括局部抗組胺製劑、局部抗感染藥、抗炎藥、抗牛皮癬藥、抗皮脂溢產品、山金車油、收斂劑、清潔劑、辣椒素、破壞性藥物(destructiveagent)、乾燥劑、酶製劑、局部免疫調節劑、角質軟化劑、肝臟衍生複合體(liverderivativecomplex)、外用局麻藥、米諾地爾、鹽酸依氟鳥氨酸、光化學治療藥物、色素藥物、局部毒性常春藤產品、局部嘧啶拮抗劑、吡硫翁鋅、類維生素A、倍克羅汀(rexinoids)、滅疥癬藥/滅蝨藥、傷口癒合劑、潤膚劑、保護劑、防曬劑、軟膏和洗劑基質、搽劑(rubs)和擦劑(liniment)、敷料和顆粒、以及生理衝洗液。示例性的眼科用藥包括青光眼用藥、肥大細胞穩定劑、眼用殺菌劑、眼用光療用藥、眼用潤滑劑、人工淚液、眼高滲透壓製劑以及接觸鏡產品。示例性的抗腫瘤藥包括烷基化劑、抗代謝物、抗有絲分裂藥、epipodophyllotoxins、抗生素、激素、酶、放射性藥物、鉑配位絡合劑、蒽二酮、取代尿素、甲基肼衍生物、咪唑四嗪衍生物、細胞保護劑、DNA拓撲異構酶抑制劑、生物反應修飾劑、類維生素A、倍克羅汀、單克隆抗體、蛋白質-酪氨酸酶抑制劑、卟吩姆鈉、米託坦(o，p′-ddd)以及三氧化砷。示例性的診斷藥物包括體內診斷輔助劑、體內診斷生物藥和不透射線藥。上述所列條目並不能認為是對活性物質的窮舉，而僅僅是在本發明範圍內的許多具體實施方案的例舉。許多其它活性物質可與本發明製劑一同給藥。本發明製劑可用於傳遞兩種或更多種不同的活性物質。通過本發明的膠囊(capsule)可以提供活性物質的特殊組合。一些活性物質的組合包括1)一種來自於第一種治療種類的藥物和另一種來自於相同治療種類的不同藥物；2)一種來自於第一種治療種類的藥物和另一種來自於不同療效種類的不同藥物；3)一種具有第一類生物活性的藥物和另一種具有大致相同的生物活性的不同藥物；4)一種具有第一類生物活性的藥物和另一種具有第二種不同生物活性的不同藥物。此處所述為示例性的活性物質組合。一種包含在本發明製劑內的活性物質可以其藥物學可接受的鹽的形式存在。此處所用的「藥物學可接受的鹽」是所公開的化合物的衍生物，其中所述活性物質根據與所需的酸或鹼反應形成離子鍵合對。藥物學可接受的鹽的實例包括由非毒性無機或有機酸形成的母體化合物的常規的非毒性鹽或季銨鹽。適當的非毒性鹽包括那些衍生自無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸以及其它本領域普通技術人員所熟知的酸。所述鹽還可製備自有機酸如胺基酸、乙酸、丙酸、丁二酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、穀氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸、以及其它本領域普通技術人員所熟知的酸。本發明的藥物學可接受的鹽可以通過常規的化學方法從包含鹼或酸部分的母體活性物質合成。其它適當的鹽的列舉可見Remington′sPharmaceuticalSciences，17th.ed.，MackPublishingCompany，Easton，PA，1985，其相關內容併入此處作為參考。SAE-AE-CD不必與包含其的製劑中存在的其它材料如活性物質結合。然而，如果SAE-AE-CD與另一種材料結合，則該結合可通過包合複合、生成離子對、氫鍵和/或範德華力形成。陰離子衍生化的環糊精可以與酸可電離的(acid-ionizable)的物質複合或結合。此處所用的術語酸可電離的物質是指在酸存在下可變得離子化或被電離的任意化合物。酸可電離的物質至少包括一個遇酸或置於酸性介質中可被電離的酸可電離的官能團。示例性的酸可電離的官能團包括伯胺、仲胺、叔胺、季銨、芳香胺、不飽和胺、伯硫醇、仲硫醇、鋶、羥基、烯醇以及其它化學領域普通技術人員所熟知的官能團。酸可電離的物質通過非共價離子鍵結合的程度對通過形成包合複合物而結合的程度可使用光譜方法如1HNMR、13CNMR或圓二色譜法測定，以及例如通過分析所述酸可電離的物質與陰離子衍生化的環糊精的相溶解度數據測定。本領域普通技術人員將能夠應用這些常規的方法估計在溶液中發生的各種結合的量以確定各物種間是否正在主要通過非共價離子鍵結合或形成包合複合物而結合。在非共價離子鍵比包合複合物形成佔優勢的情況下，通過NMR或圓二色譜法測得的包合複合物的量將減少，儘管在那些情況下相溶解度數據顯示各物種間大量結合；並且，通過相溶解度數據測定的酸可電離物質的固有溶解度一般將比在那些情況下所期望的高。此處所用的術語非共價離子鍵是指在陰離子物種和陽離子物種之間形成的鍵。該鍵是非共價的，從而使兩個物種一同形成鹽或離子對。陰離子衍生化環糊精提供了離子對的陰離子物種而酸可電離的基團提供了離子對的陽離子物種。既然陰離子衍生化的環糊精是多價的，因此SAE-AE-CD可與一個或更多個酸可電離的物質或者陽離子物質形成離子對。本發明的液體製劑可被轉化為用於重構(reconstitution)的固體製劑。根據本發明可重構的固體組合物包括活性物質、衍生化的環糊精以及任選的至少一種其它藥物賦形劑。用含水液體重構該組合物以形成得到保存的(preserved)的液體製劑。該組合物可包含固體衍生化的環糊精以及含有活性物質的固體以及任選的至少一種固體藥物賦形劑的混合物(最少至不存在包合複合物)，使得活性物質的大部分在重構前不與衍生化的環糊精複合。或者，該組合物可包含衍生化的環糊精以及活性物質的固體混合物，其中所述活性物質的大部分在重構前與所述衍生化的環糊精複合。該可重構的固體還可包含衍生化的環糊精以及其中基本上全部或至少大部分與衍生化的環糊精複合的活性物質。所述可重構的製劑可根據任意的以下方法製備。首先製備本發明的液體製劑，然後通過以下方法形成用於重構的固體凍幹法(冷凍-乾燥)、噴霧-乾燥、噴霧冷凍-乾燥、抗溶劑沉澱(antisolventprecipitation)、各種利用超臨界流體或接近超臨界的流體的方法、或其它本領域普通技術人員所熟知的方法。包含在本發明製劑中的液體載體包括含水液體載體或不含水的液體載體，含水液體載體如水、含水醇、或含水有機溶劑。儘管並非必需，但本發明的製劑可包含一種或多種選自以下組中的藥物賦形劑常規的防腐劑、消泡劑、抗氧化劑、緩衝劑、酸化劑、鹼化劑、增容劑(bulkingagent)、著色劑、複合增強劑、冷凍保護劑、電解質、葡萄糖、乳化劑、油、增塑劑、增溶劑、穩定劑、滲透壓調節劑、矯味劑、甜味劑、吸附劑、抗粘劑、粘合劑、稀釋劑、直接壓制賦形劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、遮光劑、打光劑、絡合劑、芳香劑、其它本領域普通技術人員所熟知的用於製劑中的輔料、以及其組合。此處所用的術語「吸附劑」意指能夠通過物理的或化學的(化學吸附作用)手段將其它分子吸附到其表面的物質。這樣的化合物包括但不限於粉狀並活化的炭以及其它本領域普通技術人員所熟知的物質。此處所用的術語「鹼化劑」意指為使產物穩定而用於提供鹼性介質的化合物。這樣的化合物包括但不限於氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺、二乙醇胺、有機胺鹼、鹼性胺基酸及三乙醇胺以及其它本領域普通技術人員所熟知的化合物。此處所用的術語「酸化劑」意指為使產物穩定而用於提供酸性介質的化合物。這樣的化合物包括但不限於醋酸、酸性胺基酸、檸檬酸、富馬酸和其它α-羥基酸、鹽酸、抗壞血酸、磷酸、硫酸、酒石酸和硝酸以及其它本領域普通技術人員所熟知的化合物。此處所用的術語「抗粘劑」是指在生產中防止固體劑型配方成分粘附於壓片機的衝及衝模的物質。這些化合物包括但不限於硬酯酸鎂、滑石、硬酯酸鈣、山嵛酸甘油酯、PEG、氫化植物油、礦物油、硬酯酸及本領域普通技術人員所熟知的其它物質。此處所用的術語「粘合劑」是指用於使固體製劑中粉末微粒相粘連的物質。這些化合物包括但不限於阿拉伯膠、海藻酸、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、可壓性蔗糖(如，NuTab)、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、聚維酮及預膠化澱粉以及本領域的普通技術人員所熟知的其它物質。需要時粘合劑也可以包括在所述劑型中。示例性的粘合劑包括阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、澱粉、纖維素材料如甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉、海藻酸及其鹽、聚乙二醇、瓜爾膠、多糖、斑脫土、蔗糖、轉化糖、泊洛沙姆(PLURONICTMF68，PLURONICTMF127)、膠原、白蛋白、明膠、非水溶劑中的纖維素、其組合以及本領域普通技術人員所熟知的其它物質。其它的粘合劑包括例如聚丙二醇、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚乙烯酯、聚乙烯山梨聚糖酯、聚環氧乙烷、其組合以及本領域普通技術人員所熟知的其它物質。此處所用的常規防腐劑為用於至少減少汙染菌數(bioburden)增加的速率、但是優選維持汙染菌數穩定或在汙染後降低汙染菌數的化合物。這種化合物包括但不限於苯扎氯銨、苄索氯銨、苯甲酸、苯甲醇、西吡氯銨、氯代丁醇(chlorobutanol)、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、乙酸苯汞、硫柳汞、間甲酚、十四烷基對甲基吡啶氯化物、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、山梨酸、麝香草酚及羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯或羥苯丁酯、以及本領域普通技術人員所熟知的其它物質。應理解一些防腐劑可能與SAE-AE-CD相互作用從而降低防腐效果。但是，通過調整所選擇的防腐劑及防腐劑與SAE-AE-CD的濃度即可充分地保護製劑。此處所用的術語「稀釋劑」或「填充劑」是指在製備固體劑型時用作填充物以產生所需的體積(bulk)、流動特性及壓制特性的惰性物質。這種化合物包括但不限於磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、右旋糖、碳酸鎂、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、粉末狀纖維素、碳酸鈣沉澱、山梨醇、及澱粉以及本領域普通技術人員所熟知的其它物質。此處所用的術語「直接壓制賦形劑」是指用於壓制固體劑型的化合物。這種化合物包括但不限於磷酸氫鈣(如，Ditab)及本領域普通技術人員所熟知的其它物質。此處所用的術語「抗氧化劑」是指抑制氧化並從而用於預防製劑被氧化而變質的物質。這種化合物包括但不限於丙酮、焦亞硫酸鉀、亞硫酸鉀、抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、檸檬酸、丁羥茴醚、丁羥甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、檸檬酸鈉、硫化鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、巰基乙酸、EDTA、噴替酸(pentetate)及焦亞硫酸鈉以及本領域普通技術人員所熟知的其它物質。此處所用的術語「緩衝劑」是指用於抵抗稀釋或加入酸或鹼時pH變化的化合物。這種化合物包括但不限於乙酸、乙酸鈉、己二酸、苯甲酸、苯甲酸鈉、硼酸、硼酸鈉、檸檬酸、氨基乙酸、馬來酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、HEPES、乳酸、酒石酸、偏磷酸鉀、磷酸鉀、乙酸鈉、碳酸氫鈉、三羥甲基氨基甲烷、酒石酸鈉及無水檸檬酸鈉及二水檸檬酸鈉以及本領域普通技術人員所熟知的其它物質。複合增強劑可以加入到本發明的製劑中。當這種物質存在時，可以改變環糊精/活性物質的比例。複合增強劑為可增強活性物質與環糊精的複合的化合物。適宜的複合增強劑包括一種或多種藥物學惰性的水溶性聚合物、羥酸、以及其它通常用於經保存的製劑以提高特定藥物與環糊精的複合的有機化合物。親水性聚合物可用作複合增強劑、溶解度增強劑和/或水活性降低劑以提高含有環糊精基防腐劑的製劑的性能。Loftsson已經公開許多適於與(未衍生化的或衍生化的)環糊精聯合應用以提高環糊精的性能和/或特性的聚合物。適宜的聚合物公開於Pharmazie(2001)，56(9)，746-747；InternationalJournalofPharmaceutics(2001)，212(1)，29-40；CyclodextrinFromBasicResearchtoMarket，InternationalCyclodextrinSymposium，10th，AnnArbor，MI，UnitedStates，May21-24，2000(2000)，10-15(WackerBiochemCorp.Adrian，Mich.)；PCT國際公開No.WO9942111；Pharmazie，53(11)，733-740(1998)；Pharm.Technol.Eur.，9(5)，26-34(1997)；JPharm.Sci.85(10)，1017-1025(1996)；歐洲專利申請EP0579435；ProceedingsoftheInternationalSymposiumonCyclodextrins，9th，SantiagodeComostela，Spain，May31-June3，1998(1999)，261-264(Editor(s)Labandeira，J.J.Torres；Vila-Jato，J.L.KluwerAcademicPublishers，Dordrecht，Neth)；S.T.P.PharmaSciences(1999)，9(3)，237-242；ACSSymposiumSeries(1999)，737(PolysaccharideApplications)，24-45；PharmaceuticalResearch(1998)，15(11)，1696-1701；DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy(1998)，24(4)，365-370；InternationalJournalofPharmaceutics(1998)，163(1-2)，115-121；BookofAbstracts，216thACSNationalMeeting，Boston，August23-27(1998)，CELL-016，AmericanChemicalSociety；JournalofControlledRelease，(1997)，44/1(95-99)；Pharm.Res.(1997)14(11)，S203；InvestigativeOphthalmologyVisualScience，(1996)，37(6)，1199-1203；ProceedingsoftheInternationalSymposiumonControlledReleaseofBioactiveMaterials(1996)，23rd，453-454；DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy(1996)，22(5)，401-405；ProceedingsoftheInternationalSymposiumonCyclodextrins，8th，Budapest，Mar.31-Apr.2，(1996)，373-376.(Editor(s)Szejtli，J.；Szente，L.KluwerDordrecht，Neth.)；PharmaceuticalSciences(1996)，2(6)，277-279；EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences，(1996)4(SUPPL.)，S144；ThirdEuropeanCongressofPharmaceuticalSciencesEdinburgh，Scotland，UKSeptember15-17，1996；Pharmazie，(1996)，51(1)，39-42；Eur.J.Pharm.Sci.(1996)，4(Suppl.)，S143；美國專利No.5,472,954以及No.5,324,718；InternationalJournalofPharmaceutics(Netherlands)，(Dec.29，1995)126，73-78；AbstractsofPapersoftheAmericanChemicalSociety，(02APR1995)209(1)，33-CELL；EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences，(1994)2，297-301；PharmaceuticalResearch(NewYork)，(1994)11(10)，S225；InternationalJournalofPharmaceutics(Netherlands)，(Apr11，1994)104，181-184；以及InternationalJournalofPharmaceutics(1994)，110(2)，169-77；其全部內容併入此處作為參考。其它適宜的聚合物為藥物製劑領域常用的公知賦形劑，其可見於如Remington′sPharmaceuticalSciences，18thEdition，AlfonsoR.Gennaro(編輯)，MackPublishingCompany，Easton，PA，1990，pp.291-294；AlfredMartin，JamesSwarbrick以及ArthurCommarata，PhysicalPharmacy.PhysicalChemicalPrinciplesinPharmaceuticalSciences，3rdedition(LeaFebinger，Philadelphia，PA，1983，pp.592-638)；A.T.FlorenceandD.Altwood，(PhysicochemicalPrinciplesofPharmacy，2ndEdition，MacMillanPress，London，1988，pp.281-334。這些文獻的全部內容併入此處作為參考。其它適宜的聚合物包括水溶性天然聚合物、水溶性半合成聚合物(如纖維素的水溶性衍生物)及水溶性合成聚合物。天然聚合物包括多糖如菊粉、果膠、海藻酸衍生物(如海藻酸鈉)及瓊脂，以及多肽如酪蛋白和明膠。半合成聚合物包括纖維素衍生物如甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、它們的混合醚如羥丙基甲基纖維素及其它的混合醚如羥乙基乙基纖維素及羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、以及羧甲基纖維素及其鹽，尤其是羧甲基纖維素鈉。合成聚合物包括聚氧乙烯衍生物(聚乙二醇)及聚乙烯衍生物(聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮及聚苯乙烯磺酸酯)、以及丙烯酸的多種共聚物(如卡波姆)。此處未提名但符合水中溶解度、藥物學可接受性及藥理學非活性標準的其它天然、半合成及合成聚合物同樣被認為在本發明的範圍內。此處所用的芳香劑為可以產生可覺察的芳香、氣味或香氣的相對揮發性的物質或物質組合。示例性的芳香劑包括那些通常被作為FDC接受的物質。此處所用的術語「助流劑」是指用於固體製劑以提高固體物料的流動性的物質。這種化合物包括但不限於膠體氧化矽、玉米澱粉、滑石、矽酸鈣、矽酸鎂、膠體矽、磷酸鈣、矽水凝膠以及本領域普通技術人員所熟知的其它物質。此處所用的術語「潤滑劑」是指用於固體劑型中以減少壓制時的摩擦的物質。這種化合物包括但不限於硬酯酸鈣、硬酯酸鎂、PEG、滑石、礦物油、硬酯酸及硬脂酸鋅以及本領域普通技術人員所熟知的其它物質。此處所用的術語「遮光劑」是指用於生成遮光塗層的化合物。其可以單獨應用或與著色劑聯合使用。這種化合物包括但不限於二氧化鈦、滑石以及本領域普通技術人員所熟知的其它物質。此處所用的術語「磨光劑」是指用於賦予固體劑型迷人光澤的化合物。這些化合物包括但不限於巴西棕櫚蠟、白蠟及本領域普通技術人員所熟知的其它物質。此處所用的術語「崩解劑」是指用於固體劑型中以促進固體團塊瓦解為更易於分散或溶解的小顆粒的化合物。示例性的崩解劑包含例如但不限於澱粉如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、它們的預膠化以及改性澱粉、甜味劑、粘土、脫斑土、微晶纖維素(如Avicel)、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲纖維素鈉、海藻酸、海藻酸鈉、cellulosepolyacrilinpotassium(如Amberlite)、海藻酸鹽、羥乙酸澱粉鈉、樹膠、瓊脂、瓜爾膠、槐豆、刺梧桐、果膠、黃蓍膠、交聯聚維酮以及本領域普通技術人員所熟知的其它物質。此處所用的術語「穩定劑」是指用於穩定治療劑以對抗可降低所述藥物的治療效果的物理、化學或生物化學過程的化合物。適宜的穩定劑包括但不限於白蛋白、唾液酸、肌酸酐、甘氨酸及其它胺基酸、煙醯胺、sodiumacetyltryptophonate、氧化鋅、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、甘油、聚乙二醇、辛酸鈉及糖精鈉以及本領域普通技術人員所熟知的其它物質。此處所用的術語「滲透壓調節劑」是指能夠用於調節液體製劑滲透壓的化合物或多種化合物。適宜的滲透壓調節劑包括甘油、乳糖、甘露醇、右旋糖、氯化鈉、硫酸鈉、山梨醇、海藻糖以及本領域普通技術人員所熟知的其它化合物。在一個具體實施方案中，液體製劑的滲透壓與血液或血漿的滲透壓接近。此處所用的術語「消泡劑」是指預防或減少在液體製劑表面生成的泡沫的量的化合物或多種化合物。適宜的消泡劑包括二甲矽油、西甲矽油、辛苯昔醇(octoxynol)以及本領域普通技術人員所熟知的其它物質。此處所用的術語「增容劑」是指用於大量加大固體產品體積和/或在凍幹期間協助控制液體製劑的性質的化合物。這種化合物包括但不限於右旋糖酐、海藻糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、肌醇、山梨醇、二甲基亞碸、甘油、白蛋白、乳糖醛酸鈣以及本領域普通技術人員所熟知的其它化合物。此處所用的術語「凍幹保護劑」是指在凍幹期間用於保護活性治療劑不被物理或化學降解的化合物。這種化合物包括但不限於二甲基亞碸、甘油、海藻糖、丙二醇、聚乙二醇以及本領域普通技術人員所熟知的其它化合物。此處所用的術語「乳化劑」或「乳化物質」是指加入至乳劑乳劑的一種或多種相成份中以穩定化內相在外相中的液滴的化合物。這種化合物包括但不限於卵磷酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯醚、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、聚山梨醇酯、脫水山梨醇酯、硬酯醇、泰洛沙泊、黃蓍膠、黃原膠、阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸、海藻酸鈉、斑脫土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、膽固醇、明膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、辛苯聚糖、油醇、聚乙烯醇、聚維酮、丙二醇單硬脂酸酯、月桂基硫酸鈉以及本領域普通技術人員所熟知的其它化合物。可以將溶解度增加劑加入本發明的製劑中。溶解度增加劑為在液體製劑中時可提高活性物質的溶解度的化合物或多種化合物。當存在這種物質時，環糊精/活性物質的比例可以改變。適合的溶解度增加劑包括一種或多種有機溶劑、清潔劑、肥皂、表面活性劑以及其它通常用於非胃腸道製劑中以提高特定物質的溶解度的有機化合物。適合的有機溶劑包括如乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、poloxomer以及本領域普通技術人員所熟知的其它溶劑。本發明的製劑也可包含油，如不揮發性油如花生油、芝麻油、棉花籽油、玉米油及橄欖油；脂肪酸如油酸、硬脂酸及異硬脂酸；以及脂肪酸酯如油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、脂肪酸甘油酯及乙醯化的脂肪酸甘油酯。其還可包含醇如乙醇、異丙醇、十六醇、甘油及丙二醇；甘油縮酮如2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-甲醇；醚如聚乙二醇450；以及石油烴，如礦物油及礦酯；或它們的混合物；可添加或不添加藥物學適宜的表面活性劑、助懸劑或乳化劑。應理解，用於藥物製劑領域中所用的化合物通常具有多種功能或用途。因此，如果某化合物於此處僅提及一次或用於定義多於一種術語，其用途或功能不應被理解為僅限於所提及的用途或功能。本發明的製劑還可包含生物鹽(biologicalsalt)、氯化鈉、氯化鉀或其它電解質。由於一些活性物質易於被氧化降解，因此本發明的液體製劑可以脫氧。例如，通過充入惰性氣體如氮氣或氬氣或通過使惰性氣體在液體製劑中鼓泡使容納有液體製劑的容器的頂空為無氧、基本無氧或氧氣減少。對於長期儲存，含有易於被氧化降解的活性物質的液體製劑優選儲存於無氧或低氧環境中。從製劑中去除氧氣將會提高製劑對好氧微生物防腐性；然而，向製劑中加入氧氣將會提高對厭氧菌的防腐性。用於此處的短語「藥物學可接受的」是指在合理的醫學判斷範圍之內，那些化合物、物質、組合物和/或劑型適用於與人類及動物的組織相接觸而沒有額外的毒性、刺激、變態反應或其它問題或併發症，並與合理的收益/風險比相匹配。此處所用的術語「患者」或「受試者」是指恆溫動物如哺乳動物，例如貓、狗、小鼠、豚鼠、馬、牛(bovinecow)、綿羊以及人類。本發明的製劑將含有有效量的活性物質。術語「有效量」是指活性物質的量足以誘發產生所需的或有益的反應，或者換句話說，所述量足以在向受試者給藥時誘發產生可感知的生物反應。以下的實施例詳細描述了用於製備SAE-CD、AE-CD及SAE-AE-CD的幾種不同方法。通常在中性至鹼性含水介質中將環糊精起始原料暴露於烷基化劑和/或磺基烷基化劑。烷基化基和/或磺基烷基化劑可以遞增地加入或一次性加入(asabolus)，且其可在環糊精起始原料暴露於任選的鹼性含水介質之前、期間或之後加入。額外的鹼性物質或緩衝物質可按需要加入以保持pH在所需的範圍之內。衍生化反應可以在環境溫度至升溫下進行。一旦烷基化和/或磺基烷基化分別進行到所需的程度，通過加入酸任選地終止反應。將反應環境進一步處理(如溶劑沉澱、過濾、離心、蒸發、濃縮、乾燥、色譜法、滲析和/或超濾)以除去不需要的物質並生成SAE-AE-CD組合物。最終處理後，所述組合物可以為固體、液體、半固體、凝膠、糖漿、糊劑、粉末、聚集物、微顆粒、小球、濃縮物、可重構固體、混懸液、玻璃狀、晶體塊、無定形物、顆粒、小珠、乳劑或溼團塊(wetmass)形式。當配製為劑型時，SAE-AE-CD可以可重構固體、片劑、膠囊、丸劑、錠劑、貼片、滲透裝置、stick、栓劑、植入劑、膠劑(gum)、泡騰組合物、注射液體、眼用或鼻用溶液或吸入粉末或溶液的形式存在。本發明還提供製備包含SAE-AE-CD和活性物質的液體製劑的方法。第一種方法包括以下步驟生成第一種含有環糊精衍生物的含水溶液；生成含有活性物質的第二種含水溶液或混懸液；以及將所述第一種與第二種溶液混合以生成液體製劑。第二種方法與第一種相似，但將活性物質直接加入第一種溶液中而不生成第二種溶液。第三種方法與第一種方法相似，但將環糊精衍生物直接加入第二種溶液/混懸液中而不生成第一種溶液。第四種方法包括將含有活性物質的溶液加入到粉末狀或顆粒狀環糊精衍生物中的步驟。第五種方法包括以下步驟將活性物質直接加入粉末狀或顆粒狀環糊精衍生物中；加入第二種溶液。第六種方法包括以下步驟通過以上任一種方法生成液體製劑然後通過凍幹、噴霧乾燥、噴霧冷凍乾燥、抗溶劑沉澱、利用超臨界流體或接近超臨界的流體的方法或其它本領域已知的用於製備可重構粉末的方法分離出固體物質。製備液體製劑的方法的特定實施方案包括的實施方案中1)所述方法進一步包括通過孔徑為0.1微米或更大的過濾介質對該製劑進行無菌過濾的方法；2)通過輻射或高壓滅菌來使液體製劑無菌；3)所述方法進一步包括從溶液中分離固體的方法；4)將氮氣或氬氣或其它藥物學可接受的惰性氣體充入溶液中以除去溶於和/或在表面與溶液接觸的大部分氧氣。本發明的另一方面提供含有活性物質、環糊精衍生物及任選的至少一種其它藥物賦形劑的可重構的固體藥物組合物。當用含水液體使該組合物重構以形成保存的液體製劑時，其可通過注射、輸注、局部途徑、吸入或口服向患者給藥。該可重構固體藥物組合物包括的具體實施方案中1)所述組合物含有固體SAE-AE-CD以及含活性物質的固體的組合物，其中所述含活性物質的固體含有活性物質以及至少一種固體藥物賦形劑從而使大部分活性物質在重構之前不與SAE-AE-CD複合；和/或2)所述組合物含有SAE-AE-CD及活性物質的固體混合物，其中大部分所述活性物質在重構之前與SAE-AE-CD複合。本發明的SAE-AE-CD可用於藥物劑型、藥物組合物或其它物質的組合中。這些CD還將可用於但不局限於分析試劑用於食物及化妝品中、以及作為環境淨化劑。鑑於以上描述及以下的實施例，本領域普通技術人員無需過多的試驗即可實施如所要求保護的本發明。參考以下實施例將能更好地理解前述說明，在以下實施例中詳細記載了用於製備本發明分子、組合物以及製劑的某些過程。在提到這些實施例時均為舉例說明的目的。下列實施例不應被認為是窮舉性的，而只是用於舉例說明本發明預期的許多具體實施方案中的幾個。實施例1可使用下列通用的方法製備本發明的示例性SAEx-AEy-CD，其中用AE前體衍生化鹼性含水介質中的SAE-CD生成SAEx-AEy-CD。將SAEx-CD置於存在足以使所得混合物為鹼性並使環糊精環上的至少一個羥基取代基去質子化的量的鹼性物質的含水介質中。將足以醚化所述SAEx-CD的摩爾量的AE前體加入所述混合物中以生成具有所需的AE的DS的SAEx-AEy-CD。鹼性物質可於將SAEx-CD暴露於AE前體之前、期間或之後加入。y∶x的比例可通過在反應期之前、期間控制AE前體與SAEx-CD的摩爾比例確定，或者可在反應完成後或SAEx-AEy-CD的純化完成後通過於此描述的其它方法測定。實施例2可使用下列可供選擇的通用方法製備本發明示例性的SAEx-AEy-CD，其中用SAE前體衍生化鹼性含水介質中的AE-CD生成SAEx-AEy-CD。將AEy-CD置於存在足以使所得混合物為鹼性並使環糊精環上的至少一個羥基取代基去質子化的量的鹼性物質的含水介質中。將足以醚化所述AEy-CD的摩爾量的SAE前體加入所述混合物中以生成具有所需的SAE的DS的SAEx-AEy-CD。鹼性物質可於將AEy-CD暴露於SAE前體之前、期間或之後加入。y∶x的比例可通過在反應期之前、期間控制SAE前體與AEy-CD的摩爾比例確定，或者可在反應完成後或SAEx-AEy-CD的純化完成後通過於此描述的其它方法測定。實施例3可使用下列可供選擇的通用方法製備本發明示例性的SAEx-AEy-CD，其中用SAE前體和AE前體衍生化鹼性含水介質中的未衍生化的母體CD生成SAEx-AEy-CD。將母體環糊精(CDz，其中「z」表示摩爾數)置於存在足以使所得混合物為鹼性並使環糊精環上的至少一個羥基取代基去質子化的量的鹼性物質的含水介質中。將足以醚化母體CD的摩爾量的SAE前體、AE前體或它們的混合物加入母體環糊精中以分別生成SAE-CD、AE-CD或SAEx-AEy-CD。鹼性物質可於將母體CD暴露於前體之前、期間或之後加入。SAE前體及AE前體可以順次、同時或以重疊的方式加入。x∶y、x∶z、y∶z及x∶y∶z的摩爾比例可以在反應期之前或期間通過控制SAE前體和AE前體與母體CD的摩爾比例而確定，或者在反應完成後或SAEx-AEy-CD的純化完成後通過於此描述的其它方法測定。該反應也可以順次進行，其中加入SAE前體並使其進行完全，不經進一步純化即加入AE前體進行反應。實施例4下列方法用於通過毛細管電泳分析SAE-AE-CD。使用配有UV吸收檢測器的BeckmanP/ACE2210毛細管電泳系統(Beckmaninstruments，Inc.，Fullereton，CA)分析各種SBE-β及SBE-γCD衍生物的5mM溶液。分離於25℃下使用熔融石英毛細管(內徑50μm全長57cm、有效長度50cm)用pH7.0的23mM苯甲酸及25mmTRIS(三羥甲基氨基甲烷)作為運行緩衝液(runningbuffer)進行。在每一次進樣前按照以下洗滌順序處理毛細管7體積交換量(volumeexchanges，VE)的水、5VE的0.01NNaOH、3VE水、5VE運行緩衝液。檢測器設定於230nm。電流為25-30μA。樣品通過壓力進樣引入5psi、1s。圖2-3所示為分析SBE5.2-γ-CD(圖2)及SBE5.2-Et4.9-γ-CD(圖3)得到的電泳圖。電泳圖顯示各峰對應於各種異構體。例如圖2顯示九個峰，其中每個峰都對應具有如峰頂數字所示的取代度的SBE-γ-CD。因此，起始原料SBE5.2-γ-CD實際上含有約九個不同的種類，即SBE1-9-γ-CD。但是如通過平均峰面積所測，SBE基團的平均TDS為5.2。圖3也顯示九個編號的峰，因為其為源自SBE5.2-γ-CD的乙基醚衍生物的電泳圖。乙基醚取代的TDS以NMR通過積分下述譜圖的峰測得。實施例5下列方法用於評價環糊精衍生物的含水量。使用Brinkman652Karl-Fischer電量計(BrinkmanInstrumentsCo.，IL)一式三份測定5-10mg的各樣品。將已知重量的固體CD加入到Karl-Fischer電量計中並讀出樣品中水的總量。然後將其轉化為固體的百分比從而得出樣品的含水百分比。實施例6通過以BrukerAvance400或500設備在D2O中測定1HNMR、13CNMR、COSYNMR及HMQC來鑑定環糊精衍生物。圖1所示為SBE4.6-Et6.0-β-CD的HMQC譜圖。在圖中指出了對應於吡喃葡萄糖碳上的所示碳原子的峰歸屬。含有SBE側鏈、乙基側鏈、以及兩者皆有的化合物的HMQC譜圖顯示因取代引起的化學位移變化具有一致的模式。SBE取代和乙基取代的影響非常相似，因為在各種情況下都會形成到糖碳的醚鍵，在醚氧原子的另一側有-CH2基，而另一個碳連到其上。直接取代的糖碳向低場位移約8ppm，而連接到該碳上的質子向高場位移-0.2ppm。與該取代位置相鄰的糖碳向高場位移2-3ppm，而連接到該碳上的質子向低場位移約-0.2ppm。在2位的取代對於C-1和H-1信號的影響很明顯。在6位的取代的影響在碳譜上也容易看到，因為C-6比其他糖碳向高場位移10ppm以上。在3位的取代的影響較難以觀察到。C-2或C-3位的取代使該碳信號位移至接近C-4的位移，然而，C-3位的取代使C-4信號向高場位移並使C-3向低場位移。圖4所示為SBE4.6-β-CD、SBE4.6-Et6.0-β-CD、SBE4.6-Et9-β-CD及Et-β-CD組合物的13CNMR譜。圖5所示為本發明的SAE-AE-CD、具體而言是SBE4.6-Et6.0-β-CD的C2、C3和C6碳原子的放大的13CNMR譜。利用峰的振幅測定取代度。分析1D譜用於定量(測定DS)。首先，由於糖碳的T1值短，因此將脈衝間延遲(inter-pulsedelay)設為高於5×T1。然而，除了整個分子的遷移率(mobility)外還具有內部遷移率的所述側鏈碳卻顯示出更大的NOE，並且同時具有更長的T1值。NOE對所觀測的信號強度具有更大的影響。這意味著人們不能夠簡單地通過積分以通常的參數獲得的碳譜而確定乙基或SBE基團的數量；這些碳相對於糖碳具有不成比例的增大的信號。但是對照取代的6個碳積分未取代的6個碳，或者對照另一乙基碳積分一種乙基CH3的情況較好。在這種情況下T1值和NOE非常相似。因此可以直接從信號6確定6位取代的量，從信號1確定2位取代的量。此外我們從1H譜知道總取代度，因此通過比較產物與起始原料的差異可確定在3位的取代水平。從SBE的13C譜中可明顯看出2位高度取代而6位反應得較少。取代得次序似乎為2＞3＞6。然而，在隨機的乙基中，6位比2位衍生化的程度更大。同時乙基CH3碳信號分裂成3個信號。可以合理地假定它們對應於在2、3或6位的乙基取代，因而我們可以直接由這些碳信號測定乙基取代水平。在這種情況下，取代次序為6＞2＞3。應注意當使用不同的測定方法時報導的特定環糊精組合物的DS或TDS可能有輕微的不同。除非另有說明，物質的DS或TDS為試驗測定值的精確估計。實施例7下列通用方法用於測定各種活性物質/環糊精衍生物組合的相溶解度圖。溶解度試驗使用由Higuchi和Connors(T.HiguchiandK.AConnors，″Phasesolubilitytechniques″，AdvanceinAnalyticalChemistryandInstrumentation，vol.4(1965)，117-212)所記載的相溶解度方法進行。將過量的藥物加入到含有CD的水溶液(濃度範圍為0至0.10M)中。將該溶液於室溫下平衡24小時後，得到混懸液。將該混懸液於3000rpm離心5分鐘(DynacTMcentrifuge，ClayAdams，Parsippany，NJ.)。從上清液得到20μL樣品並用glass重蒸水稀釋至1-5ml。通過帶有UV檢測器的HPLC在所設定在取決於所分析的藥物的特定波長(λ，nm)下測定稀釋後溶液中的藥物量。HPLC裝置由以下部分組成a)LC-10AT液相色譜、SIL-10A自動進樣器、SPD-10A-Vis檢測器及SCL-10系統控制器(SchimadzuScientificInstruments，Inc.Japan)；b)HewlettPackard1090SeriesL，Rheodyne，(Cotati)進樣器，連接有AgilentChemStation數據處理系統的二極體陣列檢測器；色譜柱為15cm×4.6mmi.d.C18ODSHypersil(孔徑為5μm)。流動相根據被分析藥物的性質及其與色譜載體的相互作用的行為來選擇。適於特定藥物的示例性條件在下表中進行詳述。實施例8下列通用方法用於測定活性物質/環糊精衍生物組合形成包合複合物的程度。監測由於藥物形成包合複合物而產生的吸光度的變化。測定在固定的底物濃度下吸光度值隨配體總濃度的變化。根據被分析的藥物而選擇適當的分析波長。使用配備有數據處理軟體及具有水套的多單元附件(multicellattachment)的PerkinElmer雙光束UV/VisLamda6裝置進行分析。在實驗期間使用循環水浴以提供恆溫。數據使用Foster等R.Foster，D.L.Hammich，A.AWardley(InteractionofPolynitrocompoundswithAromaticHydroquinonesandBases.PartIII.ANewMethodforDeterminingtheAssociationConstantsforCertainInteractionsbetweenNitroCompoundsandBasesinSolution.J.Chem.Soc.(1953)3817-20)所描述的方法線性化。將1μl等分試樣的濃環糊精溶液(0.1M)遞增地加入到含有藥物(5×10-5M)的溶液中，而參比溶液中不含藥物。每次加入1μl環糊精至最大體積為10μl。含藥物和含環糊精的溶液均通過Acrodisc過濾器過濾。使用所配的體積為1.5ml、光程為1cm的石英比色杯。每次通過5.0μlHamilton注射器直接在於比色杯中的藥物溶液內滴定1μl環糊精溶液。將含藥物的比色杯倒轉以利於複合物生成並在測定前平衡5分鐘。以下條件用於下表中所示的藥物。實施例9使用下列方法製備製備示例性的SBE-β-CD及SBE-γ-CD，其中用SBE前體分別衍生化鹼性含水介質中的母體CD生成SBEx-β-CD或SBE-γ-CD。將β或γCD溶於4NNaOH水溶液中。將所述混合物加熱至75℃，並攪拌直到完全溶解。每10分鐘加入分為四等份1，4-丁磺酸內酯。加入的等份的量與最終產物的取代度成比例。監測反應的pH值1.5小時，需要時用4N的NaOH水溶液調節pH為9-10。使該反應繼續進行16小時。用冷水稀釋反應介質(反應體積的50％)，冷卻至室溫並用3N的HCL水溶液中和(pH6.8-7.2)。將溶液通過0.45μm過濾器進行過濾，稀釋至約為5％溶液並用水滲析。超濾終點用毛細管電泳測定，其中濾液顯示沒有或基本沒有4-羥基丁磺酸鈉鹽和/或4，4-二磺基丁基醚二鈉鹽存在，並通過與0.1M的AgNO3溶液的沉澱反應測定，其中濾液顯示沒有或基本沒有氯陰離子存在。將所得溶液用Rotavap於50℃真空濃縮並冷凍乾燥。烷基化劑的當量及反應產率如以上指向SAE-AE-γ-CD及SAE-AE-β-CD的各表中所示。實施例10使用下列方法製備示例性的SBE-Et-β-CD及SBE-Et-γ-CD，其中用AE前體分別衍生化鹼性含水介質中的起始原料SBE-β-CD或SBE-γ-CD以分別生成SBEx-Ety-β-CD或SBEx-Et-γ-CD。將具有所需的SBE的DS(取代度)的SBE-β-CD或SBE-γ-CD衍生物溶於4N的NaOH水溶液中。將混合物於室溫下攪拌至完全溶解。每10分鐘加入分為四等份硫酸二乙酯，或直到生成澄清的溶液。加入的等份的量與最終產物乙基化取代度成比例。監測反應的pH值1小時，需要時用4N的NaOH水溶液調節pH為9-12。使該反應繼續進行72小時。用水稀釋反應介質(反應體積的50％)、冷卻至室溫並用3N的HCL水溶液中和(pH6.8-7.2)。將溶液通過0.45μm的過濾器過濾，稀釋至約為5％溶液並用水滲析(超濾)。超濾終點通過與0.1M的AgNO3溶液的沉澱反應測定(濾出液顯示不存在氯陰離子)。將所得溶液用Rotavap於50℃真空濃縮並冷凍乾燥。烷基化劑的當量及反應產率如以上指向SAE-AE-γ-CD及SAE-AE-β-CD的各表中所示。實施例11使用下列方法製備示例性的SBE-Me-β-CD及SBE-Me-γ-CD，其中用AE前體分別衍生化鹼性含水介質中的起始原料SBE-β-CD或SBE-γ-CD以分別生成SBEx-Mey-β-CD或SBEx-Mey-γ-CD。將具有所需的SBE的DS的SBE-β-CD或SBE-γ-CD衍生物溶於4N的NaOH水溶液中。將混合物於室溫下攪拌至完全溶解。將反應液於冰/水浴中冷卻。每10分鐘加入分為四等份的硫酸二甲酯，或直到生成澄清的溶液。加入的摩爾當量與最終產物的甲基化取代度成比例。監測反應的pH值1小時，需要時用4N的NaOH水溶液調節pH為9-12。使該反應於室溫下繼續進行48小時。用冷水稀釋反應介質(反應體積的50％)、冷卻至室溫並用3N的HCL水溶液中和(pH6.8-7.2)。將溶液通過0.45μm的過濾器過濾，稀釋至約為5％溶液並用水滲析(超濾)。超濾終點通過與0.1M的AgNO3溶液的沉澱反應測定(濾液顯示不存在氯陰離子)。將所得溶液用Rotavap於50℃真空濃縮並冷凍乾燥。烷基化劑的摩爾當量及反應產率如以上指向SAE-AE-γ-CD及SAE-AE-β-CD的各表中所示。實施例12方法A使用下列「一步」法製備示例性的SBE-Et-β-CD及SBE-Et-γ-CD，其中用SAE前體分別衍生化鹼性含水介質中的母體β-CD或γ-CD生成SBEx-β-CD或SBEx-γ-CD，然後用AE前體處理該SBE-CD分別生成SBE-Et-β-CD和SBE-Et-γ-CD。將β-CD或γ-CD溶於4NNaOH水溶液中。將所述混合物加熱至75℃，並攪拌直到完全溶解。每10分鐘將分為四等份的1，4-丁基磺酸內酯加入至溶液中。加入的等份的量與最終產物的取代度成比例。監測反應的pH值1.5小時，需要時用4N的NaOH水溶液將pH調節為9-10。使該反應繼續進行16小時。之後監測pH並用4N的NaOH(5當量)水溶液調至10-12。將混合物冷卻至室溫，並加入分為四等份的硫酸二乙酯。加入的量與所需的TDS成比例。使該反應於室溫下繼續進行72小時。用冷水稀釋(反應體積的50％)反應介質，冷卻至室溫並用3N的HCL水溶液中和(至pH6.8-7.2)。將溶液通過0.45μm的過濾器過濾，稀釋至約為5％的溶液並用水滲析(超濾)。超濾終點用毛細管電泳(濾液顯示沒有或基本沒有4-羥基丁磺酸鈉鹽和/或4，4-二磺基丁基醚二鈉鹽存在)並通過與0.1MAgNO3溶液的沉澱反應(濾液顯示沒有或基本沒有氯陰離子存在)進行測定。所得溶液用Rotavap於50℃真空濃縮並冷凍乾燥。方法B使用下列「一步」法製備示例性的SBE-Et-β-CD及SBE-Et-γ-CD，其中用AE前體分別衍生化鹼性含水介質中的母體β-CD或γ-CD生成Ety-β-CD或Ety-γ-CD，然後用SAE前體處理該Et-CD分別生成SBEx-Ety-β-CD和SBEx-Ety-γ-CD。除了起始原料的加入順序顛倒外均按照方法A的程序進行。AE前體與鹼性介質中的母體CD反應，所得AE-CD與SAE前體反應生成所需的產物。實施例13方法A使用下列「一步」(one-pot)法製備示例性的SBE-Me-β-CD及SBE-Me-γ-CD，其中用SAE前體鹼性分別衍生化含水介質中的母體β-CD或γ-CD以生成SBEx-β-CD或SBEx-γ-CD，然後用AE前體處理該SBE-CD分別生成SBE-Me-β-CD和SBE-Me-γ-CD。除了使用硫酸二甲酯而不是硫酸二乙酯作為AE前體外均按照實施例12(方法A)的方法進行。方法B使用下列「一步」法製備示例性的SBE-Me-β-CD及SBE-Me-γ-CD，其中用AE分別前體衍生化鹼性含水介質中的母體β-CD或γ-CD以生成Mey-β-CD或Mey-γ-CD，然後用SAE前體處理該Me-CD分別生成SBEx-Mey-β-CD和SBEx-Mey-γ-CD。除了使用硫酸二甲酯而不是硫酸二乙酯作為AE前體外均按照實施例12(方法B)的方法進行。實施例14可使用下列通用方法製備含有活性物質和SAEx-AEy-CD的示例性液體製劑。方法A將SAEx-AEy-CD及活性物質置於水溶液中，然後進行混合，任選地同時加熱一段時間直到至少部分SAEx-AEy-CD及活性物質溶解，任選地生成SAEx-AEy-CD與活性物質的複合物。方法B攪拌下將SAEx-AEy-CD加入到活性物質的含水溶液中，並任選地同時加熱一段時間直到至少部分SAEx-AEy-CD及活性物質溶解，任選地生成SAEx-AEy-CD與活性物質的複合物。方法C攪拌下將活性物質加入到SAEx-AEy-CD的含水溶液中，並任選地加熱一段時間直到至少部分SAEx-AEy-CD及活性物質溶解，任選地生成SAEx-AEy-CD與活性物質的複合物。方法D攪拌下將含有活性物質與SAEx-AEy-CD的混合物的組合物與含水溶液混合，任選地加熱一段時間直到至少部分SAEx-AEy-CD及活性物質溶解，任選地生成SAEx-AEy-CD與活性物質的複合物。方法E攪拌下將含有活性物質與SAEx-AEy-CD的包合複合物的組合物與含水溶液混合，任選地加熱一段時間直到至少部分SAEx-AEy-CD及活性物質溶解，任選地生成SAEx-AEy-CD及活性物質的複合物。只要在該條件下實質量的SAE-AE-CD和/或活性物質不會降解便可在升溫下加熱溶液(25-30℃)。實施例15下列方法用於評價本發明SAE-AE-CD的溶血可能性。將紅細胞從新鮮取出的檸檬酸化的兔血中分離並通過以1000×g離心10分鐘進行分離(DynacTMcentrifuge，ClayAdams，Parsippany，NJ.)。隨後除去血漿並用磷酸緩衝鹽(pH7.4)將紅細胞洗滌三次並重新混懸於緩衝溶液中使血細胞比容為5％。將紅細胞混懸液(0.1ml)加入到不同濃度的2ml的CD緩衝液(濃度範圍0.01至0.1M)中。於37℃溫育30分鐘後，用分光光度法在543mn處測定血紅蛋白的釋放(PerkinElmer雙光束UV/VisLamda6裝置)。溶血程度報告為總血紅素釋放百分比。用2mL蒸餾水代替CD溶液得到100％的血紅素釋放。本文中引用的文獻的全部內容併入此處作為參考。符號及縮寫列表AEy-CD烷基醚環糊精，其中烷基醚基團的取代度定義為數字「y」。CD環糊精CE毛細管電泳DS取代度eq.當量HMQC異核多量子相關譜HPLC高效液相色譜K1∶11∶1的環糊精∶藥物複合物的結合常數MW分子量NMR核磁共振SAEx-C磺基烷基醚環糊精，其中磺基烷基醚基團的取代度定義為數字「x」。SBE-CD磺基丁基醚環糊精SAE-AE-CD磺基烷基醚-烷基醚環糊精SBE-AE-CD磺基丁基醚-烷基醚環糊精SBE-Et-CD磺基丁基醚-乙基醚環糊精SBE-Me-CD磺基丁基醚-甲基醚環糊精SPE-Me-CD磺基丙基醚-甲基醚環糊精SEE-Pr-CD磺基乙基醚-丙基醚環糊精SPtE-Me-CD磺基戊基醚-甲基醚環糊精SHE-ME-CD磺基己基醚-甲基醚環糊精TDS總取代度UV紫外上述為本發明具體實施方案的詳細描述。應意識到，儘管本文出於舉例說明的目的描述了本發明的詳細的實施方案，但是可以進行各種改進而不偏離本發明的主旨及範圍。因此，本發明僅受所附權利要求書的限定。鑑於本發明公開，無需過度的試驗即可製備及實施於此所公開及要求保護的所有具體實施方案。權利要求1.一種包含式3的(SAET)x-(AE)y-CD的組合物式3其中v為4、5或6；並且Q在各種情況下獨立地選自-OH、-SAET和-AE；x為SAET部分的取代度並且為1至3v+z；y為AE部分的取代度並且為1至3v+z；z為0-5；-SAE為-O-(C2-C6亞烷基)-SO3-；T在各種情況下獨立地為陽離子；並且AE為-O-(C1-C3烷基)；條件是至少存在一個-SAET部分以及至少一個AE部分；並且x、y與環糊精衍生物中的-OH總數之和為3v+6。2.如權利要求1的組合物，其中所述SAETx-AEy-CD選自SEEx-Mey-α-CD、SEEx-Mey-β-CD、SEEx-Mey-γ-CD、SEEx-Ety-α-CD、SEEx-Ety-β-CD、SEEx-Ety-γ-CD、SEEx-Pry-α-CD、SEEx-Pry-β-CD、SEEx-Pry-γ-CD、SPEx-Mey-α-CD、SPEx-Mey-β-CD、SPEx-Mey-γ-CD、SPEx-Ety-α-CD、SPEx-Ety-β-CD、SPEx-Ety-γ-CD、SPEx-Pry-α-CD、SPEx-Pry-β-CD、SPEx-Pry-γ-CD、SBEx-Mey-α-CD、SBEx-Mey-β-CD、SBEx-Mey-γ-CD、SBEx-Ety-α-CD、SBEx-Ety-β-CD、SBEx-Ety-γ-CD、SBEx-Pry-α-CD、SBEx-Pry-β-CD、SBEx-Pry-γ-CD、SPtEx-Mey-α-CD、SPtEx-Mey-β-CD、SPtEx-Mey-γ-CD、SPtEx-Ety-α-CD、SPtEx-Ety-β-CD、SPtEx-Ety-γ-CD、SPtEx-Pry-α-CD、SPtEx-Pry-β-CD、SPtEx-Pry-γ-CD、SHEx-Mey-α-CD、SHEx-Mey-β-CD、SHEx-Mey-γ-CD、SHEx-Ety-α-CD、SHEx-Ety-β-CD、SHEx-Ety-γ-CD、SHEx-Pry-α-CD、SHEx-Pry-β-CD、以及SHEx-Pry-γ-CD。3.如權利要求1的組合物，其中x等於y。4.如權利要求1的組合物，其中x大於y。5.如權利要求1的組合物，其中x小於y。6.如權利要求1的組合物，其中x在1至11的範圍內；y在1至11的範圍內。7.如權利要求1的組合物，其中多於一半的Q基團為-SAET或-AE。8.如權利要求1的組合物，其中一半或少於一半的Q基團為-SAET或-AE。9.如權利要求1的組合物，其中SAE基團的亞烷基與AE基團的烷基相同。10.如權利要求1的組合物，其中SAE基團的亞烷基與AE基團的烷基不同。11.如權利要求1的組合物，其不是含有單個-SBE部分的全甲基化的β-CD。12.如權利要求1的組合物，其中所述組合物進一步含有AE-CD。13.如權利要求12的組合物，其中所述組合物含有少於50重量％的AE-CD。14.如權利要求12的組合物，其中所述組合物進一步含有SAE-CD。15.如權利要求14的組合物，其中所述組合物進一步含有未衍生化的母體CD。16.如權利要求15的組合物，其中所述組合物中SAE-CD、AE-CD及未衍生化的母體CD的總含量少於50重量％。17.如權利要求1的組合物，其中所述組合物進一步含有SAE-CD。18.如權利要求17的組合物，其中所述組合物含有少於50重量％的SAE-CD。19.如權利要求17的組合物，其中所述組合物進一步含有未衍生化的母體CD。20.如權利要求1的組合物，其中所述組合物進一步含有未衍生化的母體CD。21.如權利要求20的組合物，其中所述組合物含有少於50重量％的未衍生化的母體CD。22.如權利要求1的組合物，其中所述組合物進一步含有AE-CD。23.如權利要求1的組合物，其中母體環糊精的大部分羥基被SAE部分衍生化。24.如權利要求1的組合物，其中母體環糊精的大部分羥基被AE部分衍生化。25.如權利要求1的組合物，其中所存在的大部分SAE基團位於母體環糊精的C-6位。26.如權利要求1的組合物，其中所存在的大部分SAE基團位於母體環糊精的C-2或C-3位或位於C-2和C-3位。27.如權利要求1的組合物，其中所存在的大部分AE基團位於母體環糊精的C-6位。28.如權利要求1的組合物，其中所存在的大部分AE基團位於母體環糊精的C-2或C-3位或位於C-2和C-3位。29.如權利要求1的組合物，其中所述SAE及AE部分基本平均地分布於母體環糊精的C-2、C-3和C-6位。30.如權利要求1的組合物，其中每個環糊精分子中，SAE-AE-CD含有平均至少1至≤3v+5個SAE部分以及平均至少1至≤3v+5個AE部分。31.一種活性組合物，其含有如權利要求1的含(SAET)x-(AE)y-CD的組合物以及至少一種活性物質。32.如權利要求31的活性組合物，其中與(SAET)x-(AE)y-CD相比，所述至少一種活性物質以摩爾過量的形式存在。33.如權利要求31的活性組合物，其中與所述至少一種活性物質相比，(SAET)x-(AE)y-CD以摩爾過量的形式存在。34.如權利要求31的活性組合物，其中所述至少一種活性物質的大部分與(SAET)x-(AE)y-CD複合。35.如權利要求31的活性組合物，其中所述至少一種活性物質的大部分不與(SAET)x-(AE)y-CD複合。36.如權利要求31的活性組合物，其進一步含有至少一種藥物賦形劑。37.如權利要求31的活性組合物，其中所述活性物質選自農藥、除草劑、殺蟲劑、抗氧化劑、植物生長促進劑、滅菌劑、催化劑、化學試劑、食品、營養品、化妝品、維生素、抑菌劑、促育劑、微生物、矯味劑、甜味劑、清潔劑、藥物學有效的活性物質以及其它應用於製藥、獸醫、園藝、家用、食品、烹調、農業、化妝品、工業、清潔、糖果製造以及矯味用途的這種化合物。38.如權利要求37的活性組合物，其中所述活性物質是以其中性形式、離子形式、鹽形式、鹼形式、酸形式、天然形式、合成形式、非對映異構體形式、異構體形式、光學純形式、外消旋體形式、水合物形式、螯合物形式、衍生物形式、或類似物形式存在。39.如權利要求37的活性組合物，其中所述藥物學有效的活性物質選自以下組中營養品、營養物質、血液藥物、內分泌藥物、代謝藥物、心血管藥物、腎臟藥物、泌尿生殖藥物、呼吸系統藥物、中樞神經系統藥物、胃腸道藥物、抗感染藥物、生物藥物、免疫藥物、皮膚用藥、眼用藥、抗腫瘤藥物和診斷用藥物。40.一種含SAE-AE-CD的組合物的製備方法，其中所述SAE-AE-CD為式3的化合物，該方法包括以下步驟在足夠的溫度以及足夠的溶液pH值下，在含水鹼性介質中將其中SAE-CD至少包含一個未衍生化的羥基部分的SAE-CD暴露於AE前體足夠的時間以允許形成SAE-AE-CD化合物；以及處理所述包含SAE-AE-CD化合物的介質以去除不需要的成分，從而形成含SAE-AE-CD的組合物。41.一種含SAE-AE-CD的組合物的製備方法，其中所述SAE-AE-CD為式3的化合物，該方法包括以下步驟a)在足夠的溫度以及足夠的溶液pH值下，在含水鹼性介質中將未衍生化的母體CD暴露於AE前體、SAE前體或AE前體和SAE前體兩者足夠的時間以分別形成AE-CD、SAE-CD或SAE-AE-CD化合物；以及b)如果在步驟a)中不存在8AE前體，則在足夠的溫度以及足夠的溶液pH值下，在含水鹼性介質中將其中AE-CD化合物至少含有一個未衍生化的羥基部分的AE-CD化合物暴露於SAE前體足夠的時間以形成SAE-AE-CD化合物；或b)如果在步驟a)中不存在AE前體，則在足夠的溫度以及足夠的溶液pH值下，在含水鹼性介質中將其中SAE-CD化合物至少含有一個未衍生化的羥基部分的SAE-CD化合物暴露於AE前體足夠長的時間以形成SAE-AE-CD化合物；以及c)處理所述含有SAE-AE-CD化合物的介質以去除非不需要的成分，從而形成含SAE-AE-CD的組合物。42.一種含SAE-AE-CD的組合物的製備方法，所述方法包括以下步驟a)在足夠的溫度以及足夠的溶液pH值下，在含水鹼性介質中將式1的SAE-CD化合物暴露於AE前體足夠長的時間以形成SAE-AE-CD化合物，式1其中P為4、5或6；R1在各種情況下獨立地選自-OH或-SAET；-SAE為-O-(C2-C6亞烷基)-SO3-；T在各種情況下獨立地選自陽離子；條件是至少一個R1是羥部分以及至少一個R1是SAET；以及b)處理所述含有SAE-AE-CD化合物的介質以去除不需要的成分，從而形成含SAE-AE-CD的組合物。43.一種含SAE-AE-CD的組合物的製備方法，所述方法包括以下步驟a)在足夠的溫度以及足夠的溶液pH值下，在含水鹼性介質中將式2的AE-CD化合物暴露於SAE前體足夠的時間以形成SAE-AE-CD化合物，式2其中m為4、5或6；並且R在各種情況下獨立地選自-OH和AE；AE為-O-(C1-C3烷基)；條件是至少一個R為-OH並且至少存在一個AE；以及b)處理所述含有SAE-AE-CD化合物的介質以去除不需要的成分，從而形成含SAE-AE-CD的組合物。全文摘要本發明提供磺基烷基醚－烷基醚環糊精(SAE－AE－CD)衍生物。所述SAE－AE－CD由於具有更好的水溶性以及更低的膜破壞性從而優於已知的SAE－CD和AE－CD衍生物。所述SAE－AE－CD包含至少一個磺基烷基醚基團以及至少一個烷基醚基團，但官能團的取代度可以不同。比所述AE官能團相比，所述SAE官能團可以摩爾過量的形式存在，反之亦然。環糊精的這兩種官能團的總取代度可以改變，從而使得CD的少數或大多數的羥基被衍生化。所述SAE－AE－CD衍生物可用於增溶水溶性不足的化合物。在某些情況下，它們還可穩定溶液中的化合物以抵抗降解或者增溶降解過程中產生的降解產物。此外，SAE－AE－CD還可用於其他目的如滲透裝置、用於掩蓋問題藥物的味道的物質。出人意料的是，儘管已知AE－CD由於具有膜破壞性而具有毒性，但SAE－AE－CD的膜破壞性低因而具有更高的安全性。文檔編號A61K47/48GK101039682SQ200480032350公開日2007年9月19日申請日期2004年10月29日優先權日2003年10月31日發明者瓦倫蒂諾·J.·斯特拉,塞雷娜·通賈尼申請人:堪薩斯大學