丹參酮iia磺酸鈉的穩定藥物組合物的製作方法

2023-07-28 15:41:46 2

專利名稱：丹參酮iia磺酸鈉的穩定藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及丹參酮IIA磺酸鈉的穩定藥物組合物的藥物製劑，具體的說，涉及一種以丹參酮IIA磺酸鈉為主要成分，通過添加特定的輔料製成的小容量注射劑。
背景技術：
丹參酮IIA磺酸鈉是從丹參中提取丹參酮IIA,經磺化而得，與丹參酮IIA相比，其水溶性得到了增強，療效更好。丹參酮IIA磺酸鈉臨床上主要用於冠心病、心絞痛、心肌梗死的輔助治療。由於丹參酮IIA磺酸鈉在水溶液中容易氧化，所以丹參酮IIA磺酸鈉注射液中均添加了抗氧劑來防止氧化降解，但由於抗氧劑常會引起患者的不良反應，增大了患者使用 該藥的不良反應。目前國內己有丹參酮IIA磺酸鈉注射液的生產，其國家標準已公布，標準號為WS-10001-(HD-1014)-2002，規格為2ml :10mg，本品能增加冠脈流量，改善缺血區心肌的側枝循環及局部供血。改善缺氧心肌的代謝紊亂，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，縮小實驗動物缺血心肌梗死面積，在一定劑量下能增強心肌收縮力。可用於冠心病、心絞痛、胸悶。丹參酮IIA磺酸鈉注射液上市用的藥品標準為地方藥品標準上升的國家藥品標準，雖然藥品標準整體水平提高了。但在丹參酮IIA磺酸鈉注射液的製劑穩定性仍然需要特別關注，丹參酮IIA磺酸鈉水溶液穩定性差，易變渾濁和/或化學穩定性較差。由於丹參酮IIA磺酸鈉所治療的病症涉及心腦血管危重疾病，其注射液的穩定性的重要性不言而喻。有關丹參酮IIA磺酸鈉注射液的專利公開得文獻較多，如CN200310111509. 5、CN200510064376. X 、CN200310125178、CN200410002103. 8、CN200310121026. 3、CN200510040386. X 、CN200510035691. X，但採用這些技術在應用於丹參酮IIA磺酸鈉注
射液仍然需要對產品穩定性特別關注。

發明內容
本發明的目的在於提供一種具有良好藥學性能的包含丹參酮IIA磺酸鈉的藥物組合物，其例如具有良好的物理穩定性和/或化學穩定性，以期改善藥品的整體質量。本發明人驚奇的發現，具有本發明所述配方組成的包含丹參酮IIA磺酸鈉的穩定的組合物穩定性不低於添加抗氧劑的處方，有望使藥物在臨床使用過程中的毒副作用降到最小。為此，本發明第一方面提供了一種組合物，其中包含(a)丹參酮IIA磺酸鈉、(b)滲透壓調節劑、和(C)水。本發明組合物可以是一種溶液型的藥物組合物。在一個實施方案中，本發明組合物可以是注射液。由此，在製備本發明組合物時所加入的水可以是注射用水。根據本發明第一方面的組合物，其溶氧值低於5mg/L，例如為O. f5mg/L，例如為O. 2 4mg/L，例如為 O. 5 2. 5mg/L，例如為 I. 0 2· Omg/L。根據本發明第一方面的組合物，其是經過使用生理學可接受的空氣置換氣體處理後，使得組合物中的溶氧值低於5mg/L，例如為O. r5mg/L,例如為O. 2^4mg/L,例如為O. 5 2. 5mg/L，例如為 I. 0 2· Omg/L。根據本發明第一方面的組合物，其中生理學可接受的空氣置換氣體選自氮氣、二氧化碳、及其組合。根據本發明第一方面的組合物，其中滲透壓調節劑選自氯化鈉、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、右旋糖苷、甘氨酸、及其組合。根據本發明第一方面的組合物，其pH為2. (Γ7.0，即本發明組合物的pH為2. 0 7· 0，優選3. 0 6· 0，優選3. 5 5. 5。根據本發明第一方面的組合物，其中還包括pH調節劑。
根據本發明第一方面的組合物，其中pH調節劑選自鹽酸、枸櫞酸、檸檬酸、碳酸氫鈉、硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氫氧化鈉、枸櫞酸鹽、氨水、及其組合。根據本發明第一方面的組合物，其中丹參酮IIA磺酸鈉在溶液中的濃度為O. 02 5%(w/v)，例如 O. I 2%(w/v)，例如 O. 2 l%(w/v)。根據本發明第一方面的組合物，其中滲透壓調節劑用量為可以調節溶液滲透壓至近似或者高於生理滲透壓的量。例如，通常而言，如果使用葡萄糖作為滲透壓調節劑，其在終溶液中的濃度應大約為5%或者更高。根據本發明第一方面的組合物，其中pH調節劑用量為使得溶液的pH為2. (Γ7. 0，即本發明組合物的pH為2. 0 7. 0，優選3. 0 6. 0，優選3. 5 5. 5。本發明第二方面提供了一種組合物，其中包含(a)丹參酮IIA磺酸鈉、(b)滲透壓調節劑、和(C)水。根據本發明第二方面的組合物，其是溶液型的藥物組合物。在一個實施方案中，本發明第二方面的組合物是注射液。由此，在製備本發明組合物時所加入的水可以是注射用水。根據本發明第二方面的組合物，其由以下成分組成(a)丹參酮IIA磺酸鈉、(b)滲透壓調節劑、(c)水、以及任選的(d)pH調節劑。根據本發明第二方面的組合物，其中滲透壓調節劑選自氯化鈉、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、右旋糖苷、甘氨酸、及其組合。根據本發明第二方面的組合物，其中pH調節劑選自鹽酸、枸櫞酸、檸檬酸、碳酸氫鈉、硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氫氧化鈉、枸櫞酸鹽、氨水、及其組合。優選的PH調節劑選自鹽酸、氫氧化鈉、其水溶液、及其組合。酸和鹼配合使用是必要的，例如在使用鹽酸溶液調節pH時，如果調節過量，可以使用氫氧化鈉回調到期望的範圍。根據本發明第二方面的組合物，其中丹參酮IIA磺酸鈉在溶液中的濃度為O. 02 5%(w/v)，例如 O. I 2%(w/v)，例如 O. 2 l%(w/v)。根據本發明第二方面的組合物，其中滲透壓調節劑用量為可以調節溶液滲透壓至近似或者高於生理滲透壓的量。根據本發明第二方面的組合物，其中pH調節劑用量為使得溶液的pH為2. (Γ7. 0，即本發明組合物的pH為2. 0 7. 0，優選3. 0 6. 0，優選3. 5 5. 5。
根據本發明第二方面的組合物，其在製備時充入生理學可接受的空氣置換氣體。在一個實施方案中，本發明第二方面的組合物在製備時充入生理學可接受的空氣置換氣體，使得所得組合物溶液的溶氧值低於5mg/L，例如為O. r5mg/L,例如為O. 2^4mg/L,例如為O. 5^2. 5mg/L，例如為I. (Γ2. Omg/L。在一個實施方案中，所述生理學可接受的空氣置換氣體選自氮氣、二氧化碳、及其組合。本發明第三方面提供了製備本發明第一方面或者第二方面所述組合物的方法，其包括以下步驟(i)使水中的溶解氧降低到所述組合物規定的溶解氧值以下；(ii)向適量水中加入滲透壓調節劑使其溶解，再加入丹參酮IIA磺酸鈉，使其溶解； (iii)任選地用pH調節劑調節溶液的pH值至所述組合物規定的pH值範圍內，補加水至配方全量；再任選地測試溶液的溶解氧，必要時使溶液中的溶解氧達到所述組合物規定的溶解氧範圍內；(iv)使所得溶液過濾並除菌，灌裝到玻璃瓶中，密封，即可。根據本發明第三方面的方法，其中步驟(i)是通過以下方式實施的將水加熱、或向水中充入生理學可接受的空氣置換氣體。優選地，步驟(i)是通過以下方式實施的向水中充入生理學可接受的空氣置換氣體。根據本發明第三方面的方法，其中步驟(ii)中所述適量水例如是配方用水量的約70、8%，例如約80、5%。步驟(ii)中術語「適量」具有本領域技術人員公知的含義，由於向水中加入的固體物料存在體積效應，因此在製藥工業上通過先用「適量」的水配製藥液，待加入大部分或全部物料後再用水補充至配方全量。根據本發明第三方面的方法，其中步驟(ii)中溶解所述滲透壓調節劑和/或丹參酮IIA磺酸鈉是通過如下方式進行的攪拌、加熱、攪拌並加熱。根據本發明第三方面的方法，其中步驟(iii)中所述pH調節劑是酸或鹼的溶液，特別是它們的水溶液，特別是它們的濃溶液。例如f 5M的鹽酸溶液或者氫氧化鈉溶液。根據本發明第三方面的方法，其中步驟(iii)中，使溶液中的溶解氧達到所述組合物規定的溶解氧範圍內的操作是通過以下方式實施的將溶液加熱、或向水中充入生理學可接受的空氣置換氣體。優選地，步驟(i)是通過以下方式實施的向水中充入生理學可接受的空氣置換氣體。根據本發明第三方面的方法，其中步驟(iv)中，所述除菌是過濾除菌。根據本發明第三方面的方法，其中步驟(iv)中，所述玻璃瓶中預先用本發明所述生理學可接受的空氣置換氣體置換。本發明任一方面或該任一方面的任一實施方案所具有的任一技術特徵同樣適用其它任一實施方案或其它任一方面的任一實施方案，只要它們不會相互矛盾，當然在相互之間適用時，必要的話可對相應特徵作適當修飾。下面對本發明的各個方面和特點作進一步的描述。本發明所引述的所有文獻，它們的全部內容通過引用併入本文，並且如果這些文獻所表達的含義與本發明不一致時，以本發明的表述為準。此外，本發明使用的各種術語和短語具有本領域技術人員公知的一般含義，即便如此，本發明仍然希望在此對這些術語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術語和短語如有與公知含義不一致的，以本發明所表述的含義為準。下面對本發明的各個方面作進一步描述。在本發明中，丹參酮IIA磺酸鈉注射液，為紅色的澄明液體，其活性成分為丹參酮IIA磺酸鈉(Sulfotanshinone Sodium),規格為2ml :10mg,臨床適應症是用於冠心病、心絞痛、心肌梗死的輔助治療。丹參酮IIA磺酸鈉注射液肌內注射時4(T80mg/次，一日I次；靜脈注射時4(T80mg/次，以25%葡萄糖注射液20ml稀釋；靜脈滴注時4(T80mg，以5%葡萄糖注射液或O. 9%氯化鈉注射液25(T500ml稀釋，一日I次。丹參酮IIA磺酸鈉能增加冠脈流量，改善缺血區心肌的側支循環及局部供血，改善缺氧心肌的代謝紊亂，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，縮小實驗動物缺血心肌梗死面積，在一定劑量下亦能增強心肌收縮力。
在製備本發明組合物的過程中，特別是在步驟(iv)中，所述玻璃瓶中預先用本發明所述生理學可接受的空氣置換氣體置換。由此，由於玻璃瓶中的氧氣被置換，玻璃瓶中的藥液中所溶解的氧基本上不會變化，即使產品在長期保持後亦基本上不會變化。另外，在溶液中的溶解氧顯著低於平衡值時，其與空氣中的氧交換而會慢慢使溶液中的溶解氧量增力口，最達到平衡值，這種平衡需要一個過程。通常而言，攪拌可以加速這種溶解氧的平衡，而在非攪拌狀態下，在室溫下，溶液要從其液面上的空氣中獲得氧而最終達到平衡，通常而言需要數小時甚至更長時間。而這個時間足夠用來測定溶液的溶氧值，因為測定溶液的溶氧值的過程通常在半小時內即可完成。這樣，本發明組合物密封在玻璃瓶中，而玻璃瓶液面以上的空間已用本發明所述生理學可接受的空氣置換氣體置換，因此玻璃瓶中的藥液的溶氧值基本上可以維持在其製備時的水平；用玻璃瓶密封完整的本發明組合物在貯藏一段時間後，在需要測定該組合物的溶氧值時，打開玻璃瓶，取出其中的溶液組合物，在組合物與空氣中的氧基本上未進行交換的情況下即可完成本發明溶液組合物的溶氧值的測定。因此，就本發明的精神和範圍而言，本發明組合物包括配製時間不長的藥液組合物，還可以包括配製並密封在玻璃中長期保存(例如保存Γ3年，例如約I. 5^2. 5年，例如約2年)的本發明組合物，只要這些組合物的溶氧值在本發明期望的範圍內。在本發明中，本發明組合物為液體組合物例如是注射液，其被密封在玻璃瓶中，術語「密封」或者類似的表述語，可以理解為任何形式的密封，例如但不限定安瓿瓶的熔封、管形瓶或西林瓶用膠塞密封等方式，只要這種密封可以將玻璃瓶內外的氣體/液體隔離即可。在本發明中，如無另外說明，％是重量/重量的百分數。在本發明中，術語「溶氧值」或者「溶解氧」或者類似的表述語，是指溶液中所溶解的氧的量，通常可以以每升溶液中所含氧的重量(mg/L)表示。在本發明中，測定溶液中溶解氧的方法有許多，測定儀器也相當成熟，例如，一種典型的溶液中溶解氧監控儀器為JPBJ-608型可攜式溶解氧分析儀，該儀器的生產廠家為上海精密科學儀器有限公司；還有一種典型的儀器是HACH LDO(M) II螢光法溶解氧分析儀。在本發明中，如無另外說明，測定各種溶液中溶解氧的儀器是上述JPBJ-608型可攜式溶解氧分析儀。本發明組合物中，除了活性成分、滲透壓調節劑、必要的pH調節劑和溶劑水外，可以基本上不包含其它藥用輔料，例如可以基本上不包含EDTA或其鹽等金屬絡合劑，可以基本上不包含亞硫酸鈉或其它抗氧劑，可以基本上不包含氯化鈉。當然，由於本發明組合物可以供肌肉注射使用，因此其中可以加入適量的局部止痛劑例如止痛適宜劑量的苯甲醇。儘管本發明組合物中滲透壓調節劑的使用量可以不作特別的規定，可以通過規定產生接近生理滲透壓的量來使用，例如使用能夠產生相當於O. 9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液所具有的滲透壓的濃度，或者是稍高的濃度。對於本發明所用滲透壓調節劑而言，其通常的濃度為2 20%(w/v)，例如為2. 5 15%(w/v)，例如為Γ 0%( /ν)。例如當使用葡萄糖時可以使用的濃度大約為5%、7. 5%、10%等。本發明組合物中丹參酮IIA磺酸鈉在溶液中的濃度為O. 02^5%(w/v)，例如O. 1^2% (w/v)，例如 O. 2^1% (w/v) ο本發明組合物中的溶劑水的用量可以不作特別的限定，只要將其添加至100%(體積或重量的百分數)即可。因此，在本發明一個實施方案中，本發明的組合物包含
O.02 5%(w/v，例如O. I 2%，例如O. 2 1%)的丹參酮IIA磺酸鈉、2 20%(w/v，例如2. 5 15%，例如Γιο%)的滲透壓調節劑以及加至100%的水。在本發明一個實施方案中，本發明組合物每IOOml中包含0· 02飛克(例如O. Γ2克，例如O. 2^1克)的丹參酮IIA磺酸鈉、2 20克(例如2. 5^15克，例如Γ10克)的滲透壓調節劑、以及加至IOOml的水。用發明組合物所用生理學可接受的空氣置換氣體可以選自氮氣、二氧化碳、及其組合，當然還可以使用其它惰性氣體。從經濟性和可操作性角度而言，氮氣和二氧化碳是優選的，特別優選的是氮氣。通常而言，藥用水特別是注射用水中的溶解氧的量在8 15mg/L的範圍，本發明人發現使本發明組合物的溶解氧降低到一定範圍以後，其具有良好的物理和/或化學穩定性。本發明的目的在於提供一種丹參酮IIA磺酸鈉注射液，該注射液的獨特配方具有良好的穩定性好。實現該目的的方式是通過對注射液溶液用空氣置換劑置換，使溶液中溶解氧控制在本發明規定的範圍，同時還可添加滲透壓調節劑和必要的PH調節劑，保證作為藥品的質量。在本發明的一些實施方案中，該組合物包含
權利要求
1.一種組合物，其中包含(a)丹參酮IIA磺酸鈉、(b)滲透壓調節劑、和(C)水。
2.根據權利要求I的組合物，其溶氧值低於5mg/L，例如為O.r5mg/L,例如為O.2 4mg/L，例如為 O. 5 2. 5mg/L，例如為 I. 0 2· Omg/L。
3.根據權利要求I的組合物，其是經過使用生理學可接受的空氣置換氣體處理後，使得組合物中的溶氧值低於5mg/L，例如為O. I 5mg/L，例如為O. 2 4mg/L，例如為O. 5 2. 5mg/L，例如為 I. 0 2· Omg/L。
4.根據權利要求3的組合物，其中生理學可接受的空氣置換氣體選自氮氣、二氧化碳、及其組合。
5.根據權利要求I至4的組合物，其中滲透壓調節劑選自氯化鈉、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、右旋糖苷、甘氨酸、及其組合。
6.根據權利要求I至5的組合物，其pH為2.0 7· 0，優選3. 0 6· 0，優選3. 5 5. 5。
7.根據權利要求I至6的組合物，其中還包括pH調節劑；進一步地，其中pH調節劑選自鹽酸、枸櫞酸、檸檬酸、碳酸氫鈉、硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氫氧化鈉、枸櫞酸鹽、氨水、及其組合。
8.根據權利要求I至7的組合物，其中丹參酮IIA磺酸鈉在溶液中的濃度為O.02 5%(w/v)，例如 O. I 2%(w/v)，例如 O. 2 l%(w/v)。
9.一種組合物，其由以下成分組成(a)丹參酮IIA磺酸鈉、(b)滲透壓調節劑、(c)水、以及任選的(d)pH調節劑；進一步地，其如說明書第二這方面任一實施方案所述。
10.製備權利要求I至9所述組合物的方法，其包括以下步驟 (i)使水中的溶解氧降低到所述組合物規定的溶解氧值以下； ( )向適量水中加入滲透壓調節劑使其溶解，再加入丹參酮IIA磺酸鈉，使其溶解； (iii)任選地用pH調節劑調節溶液的pH值至所述組合物規定的pH值範圍內，補加水至配方全量；再任選地測試溶液的溶解氧，必要時使溶液中的溶解氧達到所述組合物規定的溶解氧範圍內； (iv)使所得溶液過濾並除菌，灌裝到玻璃瓶中，密封，即可。
全文摘要
本發明涉及丹參酮IIA磺酸鈉的穩定藥物組合物。具體地講，本發明涉及一種組合物，其中包含(a)丹參酮IIA磺酸鈉、(b)滲透壓調節劑、和(c)水。本發明提供的是一種具有良好藥學性能的包含丹參酮IIA磺酸鈉的藥物組合物，其例如具有良好的物理穩定性和/或化學穩定性。
文檔編號A61K31/58GK102885823SQ201210408928
公開日2013年1月23日 申請日期2012年10月23日 優先權日2012年10月23日
發明者徐文凱, 陳良強, 王榮 申請人:廣東嶺南製藥有限公司