外消旋艾普拉唑的固體形式的製作方法

2023-08-06 06:55:31

專利名稱：：外消旋艾普拉唑的固體形式的製作方法
技術領域：
：本發明涉及具有一手性硫原子的取代苯並咪唑，艾普拉唑，2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2』比啶基]-甲基]磺醯基]-5-(1氫-吡咯-1-基)-1氫-苯並咪哇(2[[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridinyl)-methyl]sulfinyl]-5-(lH-pyrrol-l-yl)lH-Benzimidazole))，尤其是涉及外消旋艾普拉唑的固體形式。艾普拉唑是質子泵抑制劑，其用於各種與酸有關的胃腸功能紊亂的治療。
背景技術：
：從80年代後期被引入以來，質子泵抑制劑已經改善了各種與酸有關的胃腸(GI)功能紊亂的治療，其包括胃食管反流病(GERD)、消化性潰瘍病、卓-艾氏症候群(ZES)、潰瘍和非甾體類抗炎藥(NSAID)引起的胃病。GERD包括三種類型的疾病非糜爛性反流病(NERD)、腐蝕性食管炎和Barrett食管。ZES起因於胰腺的胃泌素瘤，其會刺激胃酸的分泌細胞至最大活力。質子泵抑制劑也可以用來治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍和與NSAID有關的胃/十二指腸潰瘍。作為抑制分泌(antisecretory)的藥物，質子泵抑制劑是當前治療時首選的藥物，其比其他的治療更為有效。通常情況下，質子泵抑制劑比組胺H2-受體阻斷劑具有更好的胃酸抑制效果。向患有與胃酸有關的紊亂的患者使用質子泵抑制劑，在通常情況下是可以提高他6們的生活品質、生產力和保持良好狀態。質子泵抑制劑也用來治療GERD的食管外臨床表現(哮喘、聲嘶、頑固性咳嗽、非心臟性胸痛)，以及並與抗生素聯用根治幽門螺桿菌(Helicobacterpylori)。治療GERD的目標有三方面迅速並長久地控制症狀，患者食道黏膜的恢復和防止GERD有關的併發症(包括狹窄形成，Barrett食管，和/或腺癌)。採用質子泵抑制劑的藥物治療是GERD急性和長期治療的基礎。質子泵抑制劑有效減輕症狀並治癒食道炎，或維持長期的症狀緩解。儘管療效是藥物的主要方面，但是一種候選藥的固體形式、其鹽形式，以及其特定形式的特性對其發展也是同等重要的。候選藥的各種固體形式(晶體或無定形)可能有不同的物理性質和化學性質，如，溶解性、穩定性或進行再生產的能力。這些性質會影響最後的藥物的劑型，最優製備方法，及其在體內的吸收，此外，發現最適當的形式可以減少在未來發展時，關於發展的期限和投資。在藥物的發展過程中，獲得實質上的純晶體、無定形晶體甚至其他的非晶狀形式是十分有用的。它可以更好地表徵候選藥的化學及物理性質，從而可根據期望的綜合治療效果，以及相對易於製造來鑑定別該形式。固體晶形比無定形擁有更好的藥理學特性並更易於生產。同時還有更好的儲藏穩定性。候選藥的固體形式的物理性質會影響到其作為藥物活性成分的選擇和其藥物組合物的選擇形式。一種這樣的物理性質，舉例來說，固體粉碎前後的流動性，流動性影響著原料處理成藥物組分時的處理難度。當粉末化合物的粉粒不能彼此順利地流動時，劑型醫師就必須在將其製作成片劑或膠囊劑時，考慮該事實，釆用助流劑如膠體二氧化矽、滑石、澱粉或磷酸三鈣。藥物化合物的另一個重要的固體性質是它在液體流體中的溶解速率。當口服給藥時，由於會影響到有多少活性成分能到達患者的血液中，活性成分在患者胃腸液中的溶解速度7也許會影響治療的結果。這些實用的物理性質是由化合物的特定固體形式的性質決定的，如，晶體化合物的晶胞中的分子的構造和取向。結晶形式與無定形的、非晶的形式或其他多晶形式相比，常常具有不同的熱性能特性。在實驗室中，熱性能通過諸如毛細管熔點法、熱解重量分析(TGA)和差示掃描量熱法(DSC)的方法來測定，還有可能會使用的方法，如，從中辨別多晶形式的方法。特定的固體形式通常具有獨特的結晶和分光性質，其可通過粉末X線衍射法(XPRD)、單晶X-射線晶體衍射法、固體核磁共振和紅外光譜法以及其他方法來檢測。發明概述本發明涉及外消旋艾普拉唑,2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]磺醯基]-5-(1氫-吡咯-l-基)-l氫-苯並咪唑的固體形式。本發明還涉及含有本發明的外消旋的艾普拉唑的晶形和藥學上可接受載體的用於抑制胃酸分泌的藥物組合物，其中的艾普拉唑的量為可有效抑制胃酸分泌。本發明還提供用於治療上述的多種與酸有關的腸胃(GI)紊亂的方法。圖1為外消旋艾普拉唑的晶形的XRPD圖譜的對比；圖2為外消旋的艾普拉唑晶形A,B，E和F的固體13CCP/MASNMR光譜的對比；圖3為外消旋的艾普拉唑的晶形的紅外線光譜的對比；圖4是外消旋的艾普拉唑的晶形A,B和I的拉曼光譜的對比；圖5是外消旋艾普拉唑晶形A的XRPD圖6是外消旋艾普拉唑晶形A的熱解重量分析譜圖7是外消旋艾普拉唑晶形A的差示掃描量熱譜圖8是外消旋艾普拉唑晶形A的質子核磁共振譜圖9是外消旋艾普拉唑晶形A的固體13CCP/MASssNMR核磁共振光譜圖；圖10是外消旋艾普拉唑晶形A的紅外光譜圖；圖11是外消旋艾普拉唑晶形A的拉曼光譜圖；圖12是外消旋艾普拉唑晶形A的DVS等溫線；圖13是外消旋艾普拉唑晶形A的ORTEP圖，原子表現為50%各向異性的熱橢圓體的可能性；圖14是外消旋艾普拉唑晶形A在結晶學"軸的堆積圖15是外消旋艾普拉唑晶形A在結晶學6軸的堆積圖16是外消旋艾普拉唑晶形A在結晶學c軸的堆積圖17是外消旋艾普拉唑晶形A基於單晶X射線數據計算出的X射線粉末圖譜；圖18是外消旋艾普拉唑晶形A的實驗XRPD(experimentalXRPD)圖和計算XRPD(calculatedXRPD)圖的對比；圖19是外消旋艾普拉唑晶形F的XRPD圖20是外消旋艾普拉唑晶形F的熱解重量分析譜圖；[O(Bl]圖21是外消旋艾普拉唑晶形F的差示掃描量熱譜圖22是外消旋艾普拉唑晶形F的質子核磁共振譜圖23是外消旋艾普拉唑晶形F的固體13CCP/MASssNMR核磁共振光譜圖；圖24是外消旋艾普拉唑晶形F的紅外光譜圖；圖25是外消旋艾普拉唑晶形F的拉曼光譜圖；圖26是外消旋艾普拉唑晶形F的DVS等溫線；圖27是外消旋艾普拉唑晶形F的ORTEP圖，原子表現為50%各向異性的熱橢圓體的可能性；圖28是外消旋艾普拉唑晶形F在結晶學"軸的堆積圖29是外消旋艾普拉唑晶形F在結晶學6軸的堆積圖30是外消旋艾普拉唑晶形F在結晶學c軸的堆積9圖31是外消旋晶形F(上端)和晶形A(下端)沿結晶學b軸的堆積比較，其中箭頭指示出的層表示晶形F的晶體結構層的交替排列；圖32是外消旋艾普拉唑晶形F的計算X-射線粉末圖譜；圖33是外消旋艾普拉唑晶形F的實驗XRPD圖和計算XRPD圖的對比；圖34是外消旋艾普拉唑晶形I的XRPD圖35是外消旋艾普拉唑晶形I的熱解重量分析譜圖36是外消旋艾普拉唑晶形I的差示掃描量熱譜圖37是外消旋艾普拉唑晶形I的質子核磁共振譜圖38是外消旋艾普拉唑晶形I的紅外光譜圖39是外消旋艾普拉唑晶形I的拉曼光譜圖40是外消旋艾普拉唑晶形I的DVS等溫線；圖41是外消旋艾普拉唑晶形B的XRPD圖42是外消旋艾普拉唑晶形B的熱解重量分析譜圖43是外消旋艾普拉唑晶形B的差示掃描量熱譜圖44是外消旋艾普拉唑晶形B的質子核磁共振譜圖45是外消旋艾普拉唑晶形B的固體13CCP/MASssNMR核磁共振光譜圖；圖46是外消旋艾普拉唑晶形B的紅外光譜圖47是外消旋艾普拉唑晶形B的拉曼光譜圖48是外消旋艾普拉唑晶形B的DVS等溫線；圖49是外消旋艾普拉唑晶形E的XRPD圖50是外消旋艾普拉唑晶形E的熱解重量分析譜圖51是外消旋艾普拉唑晶形E的差示掃描量熱譜圖52是外消旋艾普拉唑晶形E的質子核磁共振譜圖53是外消旋艾普拉唑晶形E的固體13CCP/MASssNMR核10磁共振光譜圖；圖54是外消旋艾普拉唑晶形E的紅外光譜圖；圖55是本發明的緩釋藥物組合物片劑的製備過程；圖56表示平均的血漿濃縮物對一次給藥後時間的曲線圖，其中給藥的外消旋艾普拉唑為含晶形A,B，或F的艾普拉唑的緩釋片劑的40mg的口服劑量；圖57表示含40mg外消旋艾普拉唑晶形A,B，和F的緩釋劑型的13CCP/MASssNMR核磁共振光譜。發明詳述艾普拉唑，2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]磺醯基]-5-(1氫-吡咯-l-基)陽l氫-苯並咪唾(2[[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridinyl)-methyl〗sulfinyl]-5-(lH-pyrrol-l-yl)lH-Benzimidazole))是一種作為質子泵抑制劑的取代苯並咪唑。艾普拉唑通過抑制氫-鉀三磷酸腺苷酶(H+K+-ATP酶)(質子泵)機制來選擇性地且不可逆地抑制胃酸分泌。質子泵的抑制是由於在酶上與鄰近的半胱氨酸形成了二硫化物的共價鍵。當從血液中清除後，艾普拉唑還具有延長的持續作用，此在如美國專利Nos.5,703,097和6,280,77中均有記載，其被本申請參考引用。艾普拉唑的分子式為C19H18N402S，分子量366.44道爾頓。艾普拉唑是手性分子，其具有如下式(I)所示的結構艾普拉唑，和所有的質子泵抑制劑一樣，具有手性硫原子，8*的獨有ii特點。這可以用立體異構體來描述，佔據該立體異構體的一個位置的是具有孤對電子的如下手性硫原子，如以下所示通過單晶結構測定，(-)-s-艾普拉唑的絕對結構和絕對構象顯示如下。其參見同時待審的申請人Bmvkett等於2007年12月28曰提交的美國專利，申請號為No.11/966,808,名稱為"對映體艾普拉唑的固體形式"的實施例7，其全文被本申請參考引用。其對映體(+)-R-艾普拉唑，如下所示:formulaseeoriginaldocumentpage12手性分子在化學上是熟知的，手性分子存在於兩個互為鏡像的對映體中。就如左手和右手是彼此的鏡像且不能疊加在彼此上一樣，手性分子的對映體也不能疊加在彼此之上。分子之間僅有的差異是其連接到手性中心的基團在三維空間的排列。除了其在偏振光平面的旋光度之外，對映體彼此之間的物理性質是一樣的。就是這偏振光的旋光度使得技術人員可以測定一手性物質是否是對映體純。固體形態的、純的對映體物質(亦稱對映體純物質)，根據定義，是由單一的對映體組成且具有與外消旋物非常不同的性質。在結晶形式中尤其如此。外消旋物可以結晶為堆晶(兩種對映體形成相同的、鏡像的結晶體即純對映體)，外消旋化合物(兩種對映體共存且佔據晶體的特殊位置)或固溶體(對映體位於晶體內部的任意位置)。固體形態可通過多種物理性質，如溶解度、熔點、x射線粉末衍射、固體核磁共振、拉曼和紅外光譜來表徵。本發明的外消旋艾普拉唑的固體形式為晶形A、B、E、F和I。本發明的各種外消旋艾普拉唑的晶形在下面的實施例中闡述。圖1-4示出了本發明的外消旋艾普拉唑晶形的XRPD圖、固體13CCP/MASNMR光譜、紅外光譜和拉曼光譜的比較圖。外消旋艾普拉唑的不同晶形可通過它們各自的光譜來鑑定或表徵。也可以看到共同點，如共有的XRPDF峰15.8。26±0.2。20。質子核磁共振光譜用來表示每一種艾普拉唑形式在化學上與原材料一致。每一種晶形的另外的數據是用來鑑定出現在以下實施例中各種形式。與其他形式相比，這裡出現的每一種形式都具有優點，如，用於特殊的劑型或加工。術語"外消旋的"或"外消旋物"，其定義為不考慮其物理狀態的兩種艾普拉唑對映體的1:1的混合物。艾普拉唑的外消旋混合物由單獨的晶體組成，其可為純對映體或R和S對映體按比例混合，如90/10,10/90，86/14,14/86,70/30，30/70,50/50,或為這些比例之間的其他比例，只要的對映體的體積組分保持在1:1。13本發明的外消旋艾普拉唑的形式為基本純或基本沒有其他的晶形或無定形的外消旋艾普拉唑和其他雜質，在本文中，"基本純"表示包含小於15%的其他晶體的或無定形的外消旋艾普拉唑的特定形式，純度最好是小於10%，優選小於5%，更優選小於2%，1%，甚至是小於0.5%。術語"基本純"也指的是包含小於3%其他雜質的外消旋艾普拉唑形式，最好小於2%,優選小於1%，甚至小於0.5%。外消旋艾普拉唑晶形A是這些結晶形式中熱動力學最穩定的，晶形A也是在液體溶液中溶解度最低的，它是不吸溼的。在實施例9中描述的晶形A、B和F的人的生物利用率研究結果表明，晶形A也是對於人來說最大生物可利用的。這是一個結合其特徵的驚喜和意外的發現，使外消旋艾普拉唑晶形A成為本發明固體劑型的最佳形式。外消旋艾普拉唑，晶形A屬於單斜空間群p2p其不是中心對稱的(即不包含對稱中心)。驚奇地是，數量不等的R和S異構體可以在其結構內部共存，決定了晶形A的三種單晶結構。不希望被理論所束縛，我們相信晶形A的單一結晶包含接近70/30(或30/70)的R和S異構體的混合物。當單一氧原子的兩個原子位置結合氧硫基團的手性硫原子時，異構體的排列出現無序，並在結晶數據中顯示。我們相信每一個氧原子位置對應一種異構體且是部分取代(如一種位置是具有70%R(S)和另外30%S(R))。兩種對映體成分決定了結構。預測的結構中，包含約70-30比例的對映體，和另一種約28-72的比例的兩種結構，在某些情況下更好。然而，整體物質是外消旋的，即平面偏振光的旋光度為淨O。，說明整體物質包含基本相等數量的70%R/30%S和30%R/70%S的結晶體。手性高效液相層析分析用於已測定結構的晶形A的單晶分析，其結果與一種對映異構體的富集物一致，然而整體外消旋艾普拉唑的14分析，晶形A物質為50/50外消旋混合物。當在室溫下從外消旋溶液中結晶時，晶形A可以被表徵為固溶體，其中單個晶體可以包含R和S異構體的混合物。這種情況與堆晶類似，除了堆晶是由相同數量的純S和純R晶體組成的之外。外消旋艾普拉唑的晶形F被認為是動力學上有利的晶形。在一定條件下，如，溫度，液體混合的溶劑組分，和pH範圍，晶形F比晶形A更易溶於水性溶劑。溶解度的研究在實施例6中闡述。像晶形B—樣，晶形F比晶形A的生物可接受性差，其可以被用來製備長效藥物成分。在晶形A,B和F中，晶形F有最長的半衰期，這在實施例9,晶形A的生物利用率研究中有所評定。晶形F是輕微吸溼的。晶形F是包含對稱中心的中心對稱的空間群戶2一n的結晶。每一種晶體必須包含相同數量的R和S異構體。因此，晶形F是外消旋晶體。結構內的異構體的排列是無序的。對於與氧硫基的手性硫結合的氧有兩個氧原子位置，各佔據了86/14的比例。初看起來，其與晶形A的結構類似，但是晶形F的空間群中存在的對稱中心使得其是外消旋的。因此，單一的晶形F的晶體肯定包含相同數量的兩種對映體。在晶形F無序的結構中，一半的晶格位置具有對映的約86/14的比例，而另一半具有相反的約14/86的比例。手性高效液相層析和旋光性分析證實晶形F的單晶和整體物質都是外消旋的。外消旋艾普拉唑晶形B在諸如丙酮或二氯甲烷/乙酸乙酯等惰性溶劑中結晶成純體，這對生產有利。如，晶形B可被用來純化艾普拉唑。晶形B也是具有優良的長期穩定性或儲藏期限的穩定的結晶形式。晶形B比晶形A更易溶於水性溶劑，實施例9中的晶形A,B和F的生物利用率研究表明晶形B比晶形A的半衰期長，其對用於製備長時間起作用的藥物成分更有利。晶形B是不吸溼的。晶形B，E和I是艾普拉唑外消旋的結晶形式，其單獨的晶體15結構沒有測定。儘管不知道其單一的晶體結構的對映體組分，手性高效液相層析證實這些組分的每一個總組分都是外消旋的，即包含各對映體的等摩爾混合物。如上所述,這些晶形的X射線粉末衍射(XRPD)圖、固體"CCP/MASNMR光譜、紅外光譜和拉曼光譜顯示出可識別各種形式的特徵峰。如實施例所示，晶形A,B,F和I的物理性質，如熔點溫度和吸溼/解吸作用圖，也因其特定形式而不同。藥物組合物和方法艾普拉唑用於抑制胃酸分泌，對哺乳動物，包括人類提供胃腸保護功能。一般意義上來說，艾普拉唑用來預防和治療哺乳動物胃腸發炎的疾病，包括如胃炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍等。如上所述，胃腸(GI)紊亂包括如胃食管反流病(GERD)、消化性潰瘍病、卓-艾氏症候群(ZES)、潰瘍和非甾體類抗炎藥(NSAID)引起的胃病。艾普拉唑也用於預防和治療其他的胃腸功能紊亂，其細胞保護和/或促進胃分泌的功能是合乎需要的，如患胃泌素瘤的病人，急性上消化道出血的病人和有慢性且長期飲酒史的病人。艾普拉唑的1期臨床研究結果表明，在供試的劑量中，胃酸的抑制可持續24小時。在2期艾普拉唑的臨床研究中，結果顯示在供試劑量中，艾普拉唑對患有與胃酸有關的紊亂的病人提供症狀的減輕和促進與酸有關的胃和十二指腸潰瘍的迅速恢復。因此，本發明涉及包含依照本發明的外消旋艾普拉唑晶體和藥學上可接受載體的用於抑制胃酸分泌的藥物組合物，其中艾普拉唑的量為可有效抑制胃酸分泌。藥物組合物闡述如下。本發明也涉及各種上述提到的與酸有關的胃腸(GI)發炎疾病和紊亂的治療和提供胃腸的細胞保護。本發明提供一種通過給予哺乳動物依照本發明的外消旋艾普拉唑的晶體或含有它的藥物組合物來抑制胃酸分泌的方法，其量為足夠抑制胃酸分泌。本發明還提供一種可保護胃腸的方法，通過給予哺乳動物依照本發明的外消旋艾普拉唑16的晶體或含有其的藥物組合物，其量為足夠提供胃腸保護功能。本發明涉及包含療效有效量的本發明的外消旋艾普拉唑的晶形和藥學可接受載體，(也稱為藥學可接受的賦形劑)。藥物組合物也可以包含外消旋艾普拉唑晶形的混合物。正如以上所述，外消旋艾普拉唑的晶形具有治療多種與酸有關的胃腸(GI)紊亂的作用。用於治療疾病和紊亂的藥物組合物包含治療有效量的本發明的外消旋艾普拉唑的晶形，以抑制胃液分泌，而對於特定的疾病和紊亂的病人的治療，則酌情而定。"抑制胃液分泌的療效有效量的外消旋艾普拉唑的晶形"(此處是關於藥物組合物的)指的是足夠抑制或減少胃液分泌的量，也就是說，減少作用，抑制或預防多種與酸有關的胃腸(GI)紊亂和/或提供胃腸保護。某些特定的病人治療所實際需要的量依賴於一些因素，包括治療的紊亂和其嚴重程度；使用的特殊的藥物組合物；病人的年齡、體重、健康狀況、性別和飲食；給藥的方式；給藥的時間；給藥途徑；和本發明外消旋艾普拉唑晶形的排洩比率；治療的持續時間；聯合用藥或使用的特殊化合物；和其他在用藥規則中常見的因素。這些因素在Goodman和Oilman的"治療的藥理學基礎"第十版(A.Gilman,J.HardmanandL.Limbird,eds.，McGraw-Hill出片反)155-173(2001)中有所探討，其被本申請參考引用。外消旋艾普拉唑的晶形的吸收會改變，依賴於患者何時進食並何時給藥。吸收率還依賴於飲食的種類，特別是飲食中是否有高濃度的脂肪。技術人員也熟知該因素可以影響質子泵抑制劑的吸收，並因此影響外消旋艾普拉唑的晶形在抑制胃酸分泌中的功效。已經發現當在進食狀態或約五分鐘前進食過高脂肪餐狀態給藥時，相比其在禁食狀態給藥時，外消旋艾普拉唑的晶形的吸收會延遲，生物利用率會增加。當在約一小時之前進食過高脂肪餐狀態給藥時，外消旋艾普拉唑的晶形與在禁食狀態給藥時發揮相似的作用。這項發現與對其他質子17泵抑制劑的片劑進行的類似研究的結果一致。本發明的藥物組合物可以是包含和維持本發明的外消旋艾普拉唑晶形的任何一種藥物形式。藥物組合物可以是，如片劑、膠囊劑、液體懸浮液、注射劑、表面作用的或透過皮膚起作用的。合適的劑型(包括可控制釋放的劑型，如緩釋，維持/長效釋放等)的詳細說明可在美國公開申請No.2006/013868中找到，本申請引用其全文參考。對於注射劑和液體懸浮液，外消旋艾普拉唑的晶形存在於配製的組合物中。依賴於藥物組合物的種類，藥學上可接受的載體可以選自已有技術中的任意一個或組合。藥學上可接受的載體的選擇依賴於藥物的形式和用於給藥的希望的方法。對於本發明的藥物組合物，簡言之含有本發明外消旋艾普拉唑的晶形的組合物，載體將會選擇可以維持本發明外消旋艾普拉唑的晶形，換句話說，載體不會在實質上改變本發明的外消旋艾普拉唑的晶形，也不能與本發明的外消旋艾普拉唑的晶形不相容，如產生任何不希望的生物效應或與藥物組合物的任何其他組分產生有害的相互作用。本發明的藥物組合物最好配製成單位劑型以便於給藥管理和劑量均勻。"單位劑型"指的是適合於病人的物理的不連續的治療劑的單位，其理解為，本發明的外消旋艾普拉唑的晶形的每日劑量的總數和它的依照本發明的藥物組合物將取決於主治醫師在合理的醫學判定範疇內作出的決定。控制組合物的劑量是所希望的，其中外消旋艾普拉唑的晶形從劑型中釋放為第一和第二劑量，每第一和第二劑量中包含有足夠數量的外消旋艾普拉唑的晶形，以增加血液中的水平至希望的濃度。可完成此的合適的劑型在PCT公開申請No.WO2006/009602中披露，其全文被參考引用。固體劑型可包括一種或多種已有技術上的藥學載體/賦形劑，包18括a)填料或填充劑，如澱粉、乳糖、一水合乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、檸檬酸鈉、磷酸二鈣和矽酸；b)粘合劑，如羧甲基纖維素、微晶纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidinone)、蔗糖和阿拉伯膠；c)溼潤劑，如甘油；d)崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣、土豆或木薯澱粉、褐藻酸、特定的矽酸鹽、澱粉羥基乙酸鈉和碳酸鈉；e)阻溶劑，如石蠟；f)促吸收劑，如季銨化合物；g)潤溼劑，如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，如高嶺土和膨潤土；i)潤滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、氫氧化鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉；和j)助流劑，如膠體二氧化矽。固體劑型還可以包含緩衝劑。它們可以任意包含遮光劑，還可以是可唯一的、優選的在腸道某一部分釋放活性成分和/或可選擇性的延遲釋放活性成分的組合物，雷明頓藥物科學，第十六版，E.W.Martin(馬克出版公司，MackPublishingCo.，Easton，Pa.，1980),其全文參考引用，披露了多種用於配製藥物組合物的載體和它的劑型的方法。本發明的藥物組合物的固體劑型還可以是帶有外衣和殼的如腸溶衣和其他藥物配製技術中常見的外衣，包括劑型和外衣是為了延長活性藥物成分(API)的釋放。例如，美國專利No.6,605,303，本申請參考引用，描述了質子泵抑制劑奧梅普拉佐耳(omeprazole)的口服緩釋劑型，因此，固體劑型可以是延長或延遲釋放的劑型。一示例的延遲釋放片劑劑型在下面的實施例8中描述。本發明的外消旋艾普拉唑的晶形還可以和以上所述的一種或多種載體形成固體微囊密封形式，本發明的外消旋艾普拉唑的晶形的微囊密封形式釆用柔軟且堅固的載體如乳糖或牛奶乳糖以及高分子量聚乙二醇等填滿膠囊。本發明還提供治療上述的胃腸紊亂的方法。依照本發明，外消旋艾普拉唑的固體形式和包含它們的藥物組合物，以藥物組合物的任意量給藥，任一種形式和任一種給藥途徑，對於治療都是有效的。經19過與適當的藥學上可接受的載體配製成需要的劑量後，對於熟練的技術人員來說是熟知的，本發明的藥物組合物可以以下方式給予人或其他動物，口服、直腸給藥、非腸道給藥、靜脈內給藥、胞內給藥、陰道給藥、腹膜給藥、表面給藥(通過粉末、軟膏或點滴)，其中，如口服或鼻噴法或類似方法，要依賴於治療的部位和治療情況的嚴重程度。如上所述，當通過一種這樣的途徑給予本發明的藥物組合物時，藥物組合物包含本發明的外消旋的艾普拉唑的晶形。通常口服片劑或膠囊劑是首選的。通過特定的實施方式，本發明的外消旋艾普拉唑的晶形可以每曰約0.001mg/kg至50mg/kg患者體重的劑量水平給藥，或以約0.01mg/kg至25mg/kg，或以約0.1mg/kg至約10mg/kg,—天一次或多次，以獲得希望的治療效果。由於某些原因，小於0.001mg/kg或大於50mg/kg(如50-100mg/kg)的給藥劑量也是可以理解的。對於延長釋放的劑型，劑量可以從約5mg至約80mg,優選從約10mg至約50mg艾普拉唑，更優選從約20mg至約40mg。實施例實施例l描述了艾普拉唑的製備。實施例2-4描述了三種外消旋艾普拉唑的晶形A、F和I的製備和表徵。這些固體形式通過多種方法鑑定，每一種方法描述如下。實施例5描述了外消旋艾普拉唑晶形A和F的溶解度研究。實施例6和7描述了二種另外的外消旋艾普拉唑的晶形B和E的製備和表徵。實施例8描述了含有外消旋艾普拉唑晶形A、B和F的緩釋片劑劑型。實施例9描述了這些緩釋片劑的人的生物利用率。差示掃描量熱法(DSC):分析是在熱分析(TA)工具差示掃描量熱計2920或Q1000上進行的。工具是用銦作為對照物質校準的。樣品放入鋁製的DSC鍋，然後精確地記錄重量。樣品單元在25。C下平衡，在氮氣環境下按10°C/min或40'C/min的速率加熱，直到最終20溫度35(TC。鍋的比熱率和設置在各單一體熱譜上的註解部分確定。鍋設置定義如下NC是非捲曲的，HSP是密封的。蒸汽吸附/解吸動力曲線(DVS):數據在VTISGA100溼度平衡體系上收集。對於等溫吸附線，吸附作用範圍從5到95%相對溼度(RH)，解吸作用範圍從95到5%RH,在10%RH的速率用於分析。樣品在分析前不是幹的。用來分析的平衡標準是在最大平衡時間3小時中5分鐘內的重量變化小於0.0100%，如果重量標準不符合，樣品的初始含水量數據不能被修正。紅外光譜紅外光譜是在Magna-IR860⑧傅立葉變換紅外線(FT-IR)分光光度計(ThermoNicolet)上獲得的，其裝配有Ever-Glo中/遠紅外線源、溴化鉀(KBr)分光鏡擴充域、和氖化硫酸三甘肽(DTGS)檢測器。衰減全反射(ATR)附件(Thunderdome，熱光譜技術)和鍺(Ge)晶體一起用於獲取數據。光譜表現出256共增掃描，在光譜解析度4cm—'下收集。背景數據設置是利用純淨的鍺晶體獲得的。Log1/R(R-反射比)，光譜是取這兩個數據設置彼此對比的一個比獲得的。用聚苯乙烯進行波長校正。液態'HNMR分析樣品製備成氘化二氯甲烷CD2CL2的5-50亳克溶液以進行'HNMR光譜。光譜在INOVA-400分光計上獲得。光譜是在表1所示的釆集參數下獲得的。表1:^NMR釆集參數溶劑CD2CL2(在5.32ppm內反射)溫度室溫自旋速率20Hz脈衝序列s2pul延遲鬆弛5秒脈衝寬度8.4微秒(90.0度)採集時間2.5秒譜寬6400.0Hz,(16.008ppm)21掃描40釆集點32000數據處理譜線變寬0.2Hz傅立葉變換(FT)大小131072固體13CCP/MASNMR分析(ssNMR):樣品堆積成4亳米氧化鋯軸PENCIL型以進行核磁共振光譜。光譜是在釆用'H橫向極化(CP)和魔角自旋(magicanglespinning,MAS)的INOVA-400分光計上獲得的。表2列出了具體的釆集參數，不同例子的差別已經指明表2對照溫度脈衝序列延遲鬆弛脈衝寬度採集時間譜寬掃描13CssNMR釆集參數甘氨酸(在176.5ppm外反射)釆集點'H退耦自旋AL-64退耦C13的交叉極化切線RAMP-CP接觸時間5.0亳秒自旋速率12000Hz數據處理反向線性預測3點室溫xpolvtlrhol10秒2.2微秒，(90.0度，對於實施例7的晶形E是76.2度)0.030秒44994.4Hz，(447.517ppm)對於晶形A和F為100(實施例2和3);對於晶形B(實施例6)採用2虛擬掃描為200;對於晶形E(實施例7)釆用2虛擬掃描為40027000400MHz譜線變寬10.0HzFT大小3278熱解重量分析(TGA):熱解重量分析是在熱分析儀2950熱解重量分析儀上進行的。校正標準是鎳和阿盧梅爾鎳合金(AlumdTM)。樣品放置於鉬制的樣品盤後插入到TG熔爐中。樣品從室溫開始在氮氣流中以1(TC/min的速率被加熱直到35(TC。拉曼光譜傅立葉變換拉曼光譜是在FT-拉曼960光譜分析儀(ThermoNicolet)上獲得的。此光譜分析儀的激發波長為1064nm。約0.5W的Nd:YV04雷射源用於照射樣品。拉曼光譜用銦砷鎵(InGaAs)檢測器檢測得到。樣品放進毛細管中準備分析。在光譜解析度為4cm"時收集共256個樣品的3600-1OOcm"的掃描光譜，釆用Happ-Genzel變跡函數。用硫和環己烷進行波長校正。X射線粉末衍射(XRPD):釆用下述的兩種衍射儀獲得XRPD圖。ShimadzuXRD-6000衍射儀分析是在ShimadzuXRD-6000X射線粉末衍射儀上釆用CuKa反射進行的。儀器具備有長的細焦X光管。管電壓分別設置為40KV和40mA。發散和散射狹縫設定在1°，接收狹縫設定在0.15mm。通過碘化鈉閃爍探測器檢測衍射輻射。6-26連續掃描以3。/min(0.4sec/0.02。步)從2.5到40。,其中採用2e。矽標準用來對儀器進行校正。樣品放進鋁/矽樣品座中準備分析。InelXRG-3000衍射儀分析也可以在InelXRG-3000衍射儀上進行，其配置有26範圍為120°的曲線位置靈敏檢測器。利用CuKa反射收集從約4°26開始以0.03°26的解析度的實時數據。管電壓和安培分別設置為40Kv和30mA，樣品跑5或15分鐘。圖譜示出了2.5-40°26的譜圖以易於比較。將樣品載入薄壁坡璃毛細管以準備分析。各毛細管架在測角儀頭以使在數據釆集期間毛細管機械化自旋。儀器每日用矽標準校正。XRPD峰值選取方法任何一種來自於Ind儀器的XRPD文23件都可釆用FileMonkeyversion3.0.4轉化為Shimadzuraw文件。Shimadzuraw文件可通過ShimadzuXRD-6000version4.1軟體處理自動找到峰值。"峰值"指的是峰強度曲線的最大強度處。峰選擇的參數和各種數據的參數設置顯示在一起。以下過程用於ShimadzuXRD-6000"BasicProcess"version2.6的算法:1)平滑所有譜圖；2)去除背景幹擾獲得淨值，峰的相對強度；3)在所有的譜圖中從CuKalpha2(1.5444A波長)峰值中減去50%CuKalpha(1.5406A)峰強度。此方法可用於選擇所有的峰值，除了晶形E。對於晶形E，釆用Matchv2.3.6默認參數選擇。利用上述峰值選取方法選取的各晶形的XRPD峰值在各圖中列出。表格列出的各晶形的峰值示出了衍射圖中可見的峰值。特珠晶形的峰值可特徵性鑑定。1/1o是相對強度。實施例1:外消旋艾普拉唑晶形A的製備3%NH40H/氰化甲烷(MeCN)(6.00kg,15.0份)裝入燒瓶中，調節溫度至5°C(2-8°C),加入艾普拉唑(0.400kg),攪拌1小時，濾去濾液，濾餅用3%NH4OH/MeCN(2x0.400kg,2x1,00份)濾餅裝入燒瓶，加入0.5%NH4OH/EtOH(0.200kg,0.500份)並在20-25'C下減壓濃縮，直到沒有餾出物。再向燒瓶中加入0.5%NH4OH/EtOH(1.00kg,2.50份)，以及二氯甲烷(2.40kg，6.00份)。得到的溶液在20-25。C下減壓濃縮至ca.1.0L(2.50量)。加入0.5%NH4OH/EtOH(1.20kg，3.00份)，混合物在20-25°C下減壓濃縮至ca.1.2L(3.00量)。再加入0,5%NH4OH/EtOH(0.200kg，0.500份),調節至5°C(2-8°C)，攪拌45分鐘。濾去濾液後用0.5%NH4OH/EtOH(0,200kg,0.500份)，EtOH(0.200kg,0.500份)和MTBE(2x0.200kg，2x0.500份)漂洗。濾餅乾燥2小時，再在最高溫度為53X:條件下真空乾燥92小時，外消旋艾普拉唑晶形A的得率0.338kg(85%)，漂洗。24粒徑大小206。實施例2:外消旋艾普拉唑晶形A的製備和表徵艾普拉唑的丙酮和三乙胺的飽和溶液通過聚醯胺膜濾過滲入至玻璃瓶中，此玻璃瓶開口放置於內部充滿己烷蒸汽的密室，樣品在室溫和溼度下平衡。傾析法得到的晶體，被發現具有針狀和片狀結晶的形態，雙折射特性，被鑑定為外消旋艾普拉唑晶形A。外消旋艾普拉唑晶形A的XRPD譜圖釆用上述的ShimadzuXRD-6000X-射線粉末衍射儀獲得。測量條件見表3。外消旋艾普拉哇晶形A的XRPD譜圖見圖5。表4為XRPD譜圖的特徵峰。在XRPD中，外消旋艾普拉唑晶形A可被如下特徵峰所表徵8.0。2e士O.2。20;13.2。20±0.2。20;和24.1。20±0.2。20。另外的特徵峰值出現在8.0o20±0.2Q26;31.6Q20±0.2Q20;32.0Q20±0.2Q20;35.5Q20±0.2°20;36.1。20±0.2。20;36.3。20±0.2。20;37.8。20±0.2。20;和38.9。20±0.2。20。表3:外消旋艾普拉唑晶形A的XRPD譜圖的測量條件測量條件數據處理條件x-射線管平滑[AUTO]目標=Cu平滑點=13電壓=御(kv)電流=40.0(mA)去除背景幹擾[AUTO]進樣點=13狹縫重複次數=30發散狹縫=1,00000(度)散射狹縫=1.00000(度)Kal-a2分離[MANUAL]接受狹縫=0.15000(度)Kala2比例=50.0(%)掃描尋峰[AUTO]角傳動軸=2e/e不同點=13掃描範圍=2.500-40.000FWHM閥值=0.050(度)掃描模式=連續掃描強度閥值-30(parmil)掃描速率=3.0000(度/111的FWHM比例(n-l)/n=2進樣節距=0.0200(度)預設時間=0.40(秒)系統數據糾錯[NO]精確峰值修正[NO]25表3:艾普拉哇晶形AXRPD譜圖的峰位置tableseeoriginaldocumentpage26圖6是外消旋艾普拉唑晶形A的熱解重量分析譜圖。樣品直到16(TC才表現出0.3%重量減少。圖7是外消旋艾普拉唑晶形A的差示掃描量熱譜圖，吸熱起點在167°C(最大170°C)。圖8是外消旋艾普拉唑晶形A的質子核磁共振譜圖。5.32附近的峰為溶劑，而不是艾普拉唑。1.0和2.5附近的峰是三乙胺(TEA)，其用於使艾普拉唑在溶液中穩定，也不是艾普拉唑。圖9是外消旋艾普拉唑晶形A的固體13CCP/MASNMR核磁共振光譜圖；光譜的外部參考對照是176.5ppm的甘氨酸。固體13CNMR光譜的峰值見表5。在固體"CNMR光譜觀察到微量的晶形F。與晶形F有關的峰值沒有記錄在表5中，儘管在148.4ppm的峰值是介於兩者之間的。表5:外消旋艾普拉唑晶形A的固體。CNMR峰值PPM高度163.989.8154.671.1148.4104.2141.894.2139.192.8137.2105.2123.966.1122.188.6120.1141.8111.683.2108.280.961.063.856.1135.612.6104.2圖IO是外消旋艾普拉唑晶形A的紅外光譜圖；表6記錄了27紅外光譜的吸收峰峰值。表6:外消旋艾普拉唑晶形A的紅外光譜峰值位置689.7強度0.0164位置730.9強度0.131位置775.0強度0.0079位置822.1強度0.0673位置832.5強度0.0444位置849.1強度0.0220位置869.5強度0.0303位置895.0強度0.0155位置961.0強度0.0124位置1018.5強度0.0269位置1050.7強度0.0507位置1067.0強度0.0475位置1079.2強度0.0572位置1096.6強度0.0507位置1116.4強度0.0125位置1147.6強度0.0330位置1178.7強度0.0124位置1186.6強度0.0121位置1222.2強度0.0104位置1255.1強度0.0392位置1296.0強度0.0642位置1337.9強度0.0111位置1358.2強度0.0196位置1378，5強度0.0118位置1386.5強度0.0117位置1428.4強度0.0350位置1457.1強度0.0198位置1480.7強度0.0543位置1510.6強度0.025728位置1539.9強度0扁5位置1559.4強度0.0119位置1581.7強度0.0501位置1623.0強度0.0215位置1652.8強度0.0077位置1684.2強度0馬4位置1733.8強度0馬3位置2360.9強度0.0063位置2586.3強度0駕1位置2791.8強度0扁1位置2838.4強度0駕1位置2879.0強度0.0088位置2935.3強度0.0091位置2966.2強度0.0097位置3074.6強度0細3位置3098.3強度0.0079位置3853.2強度0駕7圖11是外消旋艾普拉唑晶形A的拉曼光譜圖；表7記錄了拉曼光譜的吸收峰峰值。表7:外消旋艾普拉唑晶形A的拉曼光譜峰值位置419.0強度0.382位置448.1強度0.489位置468.3強度0.274位置495.9強度0.861位置513.6強度1.139位置537.3強度1.416位置570.9強度0.499位置609.0強度8.471位置626.0強度1.247位置647.6強度0.75029位置665.0位置693.7位置713.2位置733.4位置749.8位置762.0位置776.3位置815.9位置836.1位置876.5位置■.1位置938.8位置962.8位置1019.7位置1056.0位置1076.7位置1104.2位置1119.9位置1149.1位置1179.9位置1222.7位置1251.2位置1266.1位置1296.3位置1306.7位置1337.8位置1358.5位置1386.7位置1429.9位置1457.9位置1483.8強度1.347強度6.328強度3.418強度0.611強度0.518強度0.587強度1.559強度3.102強度1.731強度1.778強度1.031強度0.483強度1.847強度2.473強度0.873強度1.525強度2.107強度3.057強度0.500強度11.380強度3.826強度4.911強度12.991強度3.051強度5.460強度24.178強度2.454強度3.014強度10.411強度4.703強度2.072位置1512.5強度8.978位置1583.4強度4.749位置1623.7強度9.033位置2839.0強度1.219位置2859.6強度1.659位置2883.9強度0.722位置2935.4強度4.143位置2966.2強度1.164位置2992.6強度1.344位置3021.9強度2.174位置3063.9強度2.400位置3075.3強度3.810位置3098.6強度2.686位置3110.2強度1.922位置3130.6強度3.377圖12是外消旋艾普拉唑晶形A的DVS等溫線；DVS等溫線表明在5。/。RH有0.06%重量減少，從5到95%朋有0.10%重量增加和從95至ij5。/oRH有0.13%重量減少。進行了外消旋艾普拉唑晶形A的單晶X-射線晶體衍射研究。收集了無色塊狀，尺寸為約0.44x0.35x0.13mm的外消旋艾普拉唑晶形A的數據，其被鑲嵌在無規則取向的玻璃纖維上。在NoniusKappaCCD衍射儀上釆用MoKa反射(^=OJIO"A)進行初試和數據採集。在LINUX計算機(PC)上採用SHELX97進行精析。Sheldrick，G.M.SHELX97，晶體結構精析的程序，UniversityofGottingen,德國，1997。釆用程序ORTEP(Johnson,C.K.ORTEPIII，ReportORNL-6895,OakRidgeNationalLaboratory,TN,U.S.A.1996;OPTEP-3forWindowsV1.05，Farrugia，L丄，J.AppLCryst.1997，30,565);CAMERON(Watkin,D.J.;Prout,C.K.;Pearce,L.J.CAMERON,31ChemicalCrystallographyLaboratory,UniversityofOxford,Oxford,1996),和Mercury(Bruno,I.J.Cole,J.C.Edgington，P.R.Kessler,M.K.Macrae,C.F.McCabe,P.Pearson,J.andTaylor,R.ActaCrystallogr.，2002B58，389)來獲得晶體檢測圖。用於數據釆集的晶胞常數和定向陣通過採用8027反射的設置角度在2。<0<27。範圍內進行最小二乘法修正後得到。通過DENZO/SCALEPACK(Otwinowski,Z.;Minor,W.MethodsEnzymol.1997，276,307)精製的mosaicity是0.54°,表示為中等晶體品質。通過程序XPREP(Bruker,XPREPinSHELXTLv.6.12.,BrukerAXSInc.,Madison，WI,USE，2002.)決定空間群。通過系統以下條件的設置0k0k=2n,和後續的最小二乘法修正，空間群確定為P2!(no.4)。收集的數據最大值為20的54.9。，在150士1K溫度下。數據處理按如下進行用DENZO-SMN.(Otwinoskietal.,supra.)來制定框架。共收集8027反射，其中3676是特徵的。數據用了洛倫茲和極化校正。Mo&3輻射的線性吸收係數是2.(^111-1。利用SCALEPACK(Otwinoskietal.,supra)進行經驗吸收校正。透射係數從0.94到0.98。相同反射的強度取平均值。平均值的一致因子基於強度是4.3%。散射因子從"結晶學國際表"查找。結晶學國際表，Vol.C,32KluwerAcademicPublishers:Dordrecht,TheNetherlands,1992在精製時用到表4.2.6.8和表6丄1.4.，3676反射中，只有F。、2^f力的反射在計算R時用到。在計算中共用到2844反射。最終的精製周期包括252可變參數和匯聚了未加眾的和加權的一致因子(與估計標準差近似相等的最大的參數偏移)為測定單位重量的標準偏差是1.014。在最終的不同的傅立葉中的最高的峰值有0.22e/A3。最小的負峰有-0.30e/A3。絕對結構測試的因子(Flack,H.D.ActaCtyst.1983,A39,876)精確為-0.04(8)。釆用Mercury1.3和來源於單晶數據的原子坐標、空間群和單位晶胞參數產生對於Cu輻射的計算XRPD譜圖。外消旋艾普拉唑晶形A的結晶數據摘要和檢晶儀數據收集參數見表8。單斜晶胞參數和計算量為a=10.8006(9)A，b=7.3333(3)A:c=11.5247(10)A,a=90.00。，卩=107.261(4)。，y=90.00。，V=871,69(11)A3。艾普拉唑晶形A的分子量為366.44g/mol，其中Z=2，計算密度為1.396gcm-3。空間群確定為P2"獲得的結晶品質高，可從0.041(4.1%)的R值中看出。在確定最可靠結構時，R值通常為0.02-0.06的範圍。表8:外消旋艾普拉唑晶形A的單晶數據和數據收集參數分子式C19H18N402S分子量366.44空間群P2,(No.4)a,A10.8006(9)b,A7.3333(3)c,A11.5247(10)=Fc|/W=0.04133b,degv，A3zdcaic,gcm-3晶體尺寸,mm溫度,K輻射(波長,A)單色器線性吸收係數應用吸收修正透射係數min,max衍射儀h,k,l範圍20範圍，度鑲嵌，度應用程式Pooo重量1/[o^i7).1(0力5O7if+O.OO00P〗，其中_p=(f02+2fc2)/3數據收集特徵數據Run精製用到的數據R因子計算中用到的分界限》2Xto(乃的數據精製消光係數種類數107.261(4)871.69(11)21.3960.44x0.35x0.13150MoKa(0.71073)墨0.198經驗值a0.94,0.98NoniusKappaCCD-13to14-8to8-14to144.54-54.940.54SHELXTL384.0802736760.043367628440.030025234終循環最大偏差/esd0.01R(F0)0.041Rw(F。2)0.091擬合良好性1.014測定的絕對結構Flackparameter15(-0.04(8))aOtwinowskiZ.&Minor,W.MethodsEnzymol,1997,276,307.b.Flack，II.I).ActaCryst.，1983A39，876.外消旋艾普拉唑晶形A的ORTEP譜圖見圖13。原子通過50%各向異性熱橢圓體的可能性出現。值得注意的是，連接到亞硫醯基的第二個氧表現出無序，很有可能是因為在晶胞中存在兩種對映體。對映體所佔的比例被精製為約75:25。主要的對映體在S2和02a之間有牢固的連接，次要的對映體在S2和02b之間有空穴的連接。物質表現出是外消旋化合物稀有的系統的一部分，其中兩種對映體的化學計量比例不是1:1。這種化合物系統有時指的是"反常的"外消旋物。圖14中所示的不對稱單元包含了單一的艾普拉唑分子，其顯現出每第四個分子是次要對映體的堆積排列。圖14-16分別示出了沿晶體學a，b，和c軸的堆積圖。晶形A結晶結構的堆積排列描述為艾普拉唑分子片層，其與結晶學b軸垂直(圖15)。晶形A結晶結構的計算密度(1.396gcnf3)比晶形F結晶結構的(1.391gcm-3)略高，說明晶形A在150K下有更穩定的形態。在艾普拉哇分子的苯並咪唑環的仲胺(N3)和鄰近艾普拉唑分子的吡氮(N26)之間有氫鍵。此氫鍵網絡形成艾普拉唑分子的片層，其彼此之間旋轉約90。，形成了一維空間氫鍵合網絡。此結構的仔細分析顯示在sulfmylgroup的兩個氧位置之間有兩個緊密結合點。在主要的對映體的氧原子(02a)和苯並咪唑基的仲胺氮原子(N3)35之間有約3.4A的緊密結合鍵。由於氫原子沒有與亞硫醯基氧有相互作用的位點，這不是氫鍵合相互作用。在次要的對映體的氧原子(02b)之間的第二結合鍵約3.3A，此醚鍵事實上有可能由於孤對電子對有輕微的互相排斥作用。在晶體結構中沒有發現其他的潛在的相互作用。圖17示出了艾普拉唑的計算XRPD譜圖，來自於單晶數據。艾普拉唑晶形A的實驗XRPD譜圖如圖5所示。圖18表示外消旋艾普拉唑晶形A的計算XRPD譜圖相對於實驗譜圖的比較。實驗XRPD譜圖中的所有峰值在計算XRPD譜圖中都有所體現，暗示整體物質有可能是單一相。峰位置的輕微偏移有可能是由於實驗粉末譜圖是在室溫下收集的，而單晶數據是在150K收集的。在單晶分析中使用低溫以改善晶體結構的品質。如果物質是單一的對映體，分子的絕對構型需要通過不規則的X-射線散射晶體分析來測定。針對各個對映體，將不規則散射的強度差異與計算散射強度做對比。這些測定和計算的強度適應於參數，Flack因子。因為每一種結晶包含了對映體的混合物，不是對映體，因此圖13中的絕對構型模型不能被現有的數據設置唯一地測定。實施例3:外消旋艾普拉唑晶形F的製備和表徵將約153.4mg的外消旋艾普拉唑晶形A加入到含3mL二氯甲烷(DCM)和lOiiL三乙胺(TEA)的溶液中。固體用超聲處理溶解。溶液用0.2微米聚醯胺膜濾過滲入玻璃瓶中，然後在室溫下蒸發。約l天后得到輕微的有色固體，其被鑑定為晶形F。外消旋艾普拉唑晶形F也可以通過下述過程製備。外消旋艾普拉唑(0.5g,晶形A)與EtOH/10%水(5mL，10倍量)混合，在0'C下攪拌24小時。得到的固體過濾分離，在4(TC下真空乾燥，得到0.44g晶形K,87.8%得率。外消旋艾普拉唑(40mg，晶形K)與無36水EtOH(2mL,50倍量)混合，在5-20。C下攪拌24小時。得到的固體過濾分離，在4(TC下真空乾燥，得到晶形F。其中混合溫度最好為6°C。外消旋艾普拉唑晶形F的XRPD譜圖採用上述的InelXRG-3000衍射儀得到。測量條件記錄在表9中。圖19示出了外消旋艾普拉唑晶形F的XRPD譜圖。表10記錄了XRPD譜圖的特徵峰。在外消旋艾普拉唑晶形F的XRPD圖中，特徵峰在9.4。26±0.2。26;17.5。26±0.2°26;18.8°26±0.2°26和32.8°26±0.2。20。另一些特徵峰為7.9。26±0.2°26;28.8。26±0.2。26;30.5。26±0.2°2G;31.9。26±0.2。20和35.8°26±0.2°26。表9:外消旋艾普拉唑晶形FXRPD譜圖的測量條件測量條件數據處理條件x-射線管平滑[AUTO]目標=Cu平滑點=11電壓=40.0(kv)電流=30.0(mA)去除背景幹擾[AUTO]進樣點=13狹縫重複次數=30發散狹縫=1.00000(度)散射狹縫=1.00000(度)Kal-a2分離[MANUAL]接受狹縫=0.15000(度)Kala2比例=50.0(%)掃描尋峰[AUTO]角傳動軸=2e/e不同點=11掃描範圍=2.507-39.987FWHM閥值=0.050(度)掃描模式=連續掃描強度閥值-30(parmil)掃描速率=0.0040(度/min)FWHM比例(n-l)/n=2進樣節距=0.0200(度)預設時間=300.00(秒)系統數據糾錯[NO]精確峰值修正[NO]表10:外消旋艾普拉唑晶形FXRPD譜圖的峰位置峰序號位置(。2e士o.2。2e)晶間距d強度I/I017.911.26142228.5IOA16195937tableseeoriginaldocumentpage38tableseeoriginaldocumentpage39圖20是外消旋艾普拉唑晶形F的TGA譜圖；樣品直到150'C有2.4。/。重量減少。圖21是外消旋艾普拉唑晶形F的DSC譜圖；吸熱起點是170°C(最大是173°C)。圖22是外消旋艾普拉唑晶形F的質子核磁共振譜圖；5.32ppm附近的某些峰是由於溶劑，不是艾普拉唑。1.0-2.5ppm附近的峰是由於TEA,其用於使艾普拉唑在溶液中穩定，也不是艾普拉哇。圖23是外消旋艾普拉唑晶形F的固體13CCP/MASNMR核磁共振光譜圖；光譜的外部參考對照是176.5ppm的甘氨酸。固體"CNMR光譜的峰值見表11。表ll:外消旋艾普拉唑晶形F的固體"CNMR峰值tableseeoriginaldocumentpage39圖24是外消旋艾普拉唑晶形F的紅外光譜圖。表12記錄了紅外光譜的吸收峰。表12:外消旋艾普拉唑晶形F的紅外光譜峰值位置721.3強度0.0746位置817.9強度0.0384位置833.0強度-.0.0296位置876.1強度0.0125位置895.1強度0.0074位置962.0強度0.0038位置1015.9強度0細9位置1052.9強度0.0308位置1064.8強度0孺9位置1080.3強度0.0402位置1096.5強度0.0355位置1148,8強度0.0160位置1187.3強度0.0042位置1221.1強度0扁4位置1255.0強度0.0246位置1295.2強度0.0398位置1337.4強度0麓2位置1358.8強度0駕1位置1379.3強度0.0050位置1434.2強度0.0183位置1454.8強度0.0053位置1478.4強度0.0278位置1509.7強度0.0124位置1580.8強度0.0293位置1623.1強度0.0073位置1723.7強度0.00054位置1903.9強度0.00058位置2587.5強度0.002240位置2794.3位置2841.0位置2881.5位置2971.7位置3011.4位置3072.9位置3100.8位置3735.3強度0.0028強度0扁2強度0.0026強度0.0038強度0扁0強度0.0032強度0.0027強度0.0010圖25是外消旋艾普拉唑F形式的RAMAN光譜。表13給出了RAMAN光譜中的吸收峰值。表13:外消旋艾普拉唑F形式RAMAN光譜中的峰值位置100.2強度2.257位置122.9強度2.700位置171.0強度1.653位置238.3強度1.247位置311.8強度1.028位置441.9強度1.048位置511.4強度1.464位置533.6強度1.198位置610.5強度6.403位置694.6強度4.080位置715.5強度2.084位置778.0強度1.180位置816.8強度2.217位置877.2強度1.112位置跳2強度0.895位置970.7強度1.336位置1020.8強度1.520位置1081.5強度1.11641位置1101.4強度1.434位置1122.2強度1.769位置1182.2強度5.141位置1222.7強度2.099位置1269.0強度6.256位置1298.6強度2.538位置1312.2強度2.544位置1338.4強度15.434位置1360.2強度1.596位置1383.9強度1.700位置1432.8強度5"05位置1460.3強度2.586位置1511.7強度5.232位置1582.7強度2.970位置1624.4強度4.880位置2842.4強度1.136位置2934.0強度3.251位置3014.8強度2.247位置3073.7強度4.180位置3103.0強度2.744位置3131.0強度-'1.871位置3150.4強度1.583圖26是外消旋艾普拉唑F形式的DVS等溫線。該DVS等溫線表明在5。/。的相對溼度(RH)時損失了0.04%的重量，從5至95%的相對溼度(RH)重量增加了1.05%,且從95至5。/。的相對溼度(RH)損失了1.33%的重量。用從丙酮/二氯甲烷溶液中獲得的晶體對外消旋艾普拉唑F形式進行了單晶體X-射線衍射研究。在室溫下製備艾普拉唑(~35.8mg)和哌嚷(—10.4mg)在丙酮(2.0mL)和二氯甲烷(0.5mL)42的溶劑混合物中的溶液。加入己烷(5.0mL)得到渾濁溶液。將小瓶密封並在室溫條件下靜置，留下溶液。在6天之後觀察外消旋艾普拉唑F形式的晶體，其是從父代樣品中二代樣品。數據是用尺寸大概為0.44x0.13x0.10mm的外消旋艾普拉唑F形式的無色針晶收集的，其是隨機方向地鑲嵌在玻璃纖維上的。初試和數據的收集是在NoniusKappaCCD衍射計上用MoKa輻射(入=0.71073A)進行的。而精試是用SHELX97在LINUXPC進行的。Sheldrick,G.M.SHELX97是一個進行晶體結構精試程序，Gottingen大學，德國，1997。用來收集數據的晶胞常數和取向矩陣是從用反射角在2°<0<27。範圍內的22729處反射的最小二乘法中獲得的。來自DENZO/SCALEPACK(otwinowski，Z;Minor,W.酶學方法。1997，276，307)的精製mosaicity是0.85。表現溫和而降低晶體品質。空間群是由程序xprep測定的。Bruker,XPREPinSHELXTLv.6.12.,BmkerAXSInc.,Madison，WI，USE,2002.該系統中存在如下情形hOlh+l=2n,OkOk=2n，而其後的最小二乘法，空間群測定為P2j/n(no.14)。數據收集最大在150±1K的20值是54.94°。數據處理按如下完成的。該設計是與上文中的DENZO-SMN.Otwinowski等結合起來的。收集22729的全部反射波，其中的2277是特徵的。洛倫茲校正和極化校正被應用於該數據。對MoKa的線性吸收係數為2.0cm"。也應用了使用SCALEPACK(上文中的Otwinowski等)的試驗吸收校正。透射係數為0.912至0.981。等量反射的強度取平均值。應用了二次消光校正。以最小二乘法歸結的最終的係數，是0.0010000(絕對單位制)。對平均值的一致性因素是基於強度的5.4%。結構是通過直接法確定的，其使用PATTYinDIRDIF99.P.T.Beurskens,G.Beurskens,R.deGelderS.Garcia隱Granda,R.O.Gould,R.43IsraelandJ.M.M.Smits,DIRDIF-99程序系統。結晶學實驗室，Nijmegen大學，荷蘭，1999。剩餘的原子在完成了不同的傅立葉合成後再被確定。氫原子被歸為精製體，但由與其結合的原子限制。結構通過最小化官能精製成全母體最小晶格其中W定義為1/，p=(F。2+2&2)/3散射因子是從"結晶學國際表"中查到的。結晶學國際表，C卷，Kluwer學術出版商Dordrecht,荷蘭，1992年，表4.2.6.8和6.1.1.4。對於精製時中使用的2277反射，只有FQ2>2ci(F。的反射在計算R時使用。在計算中使用全部1706反射。精製的最後循環包括252可變參數和與未加權的和加權的一致性因素聚合(最大的參數偏移基本上等於其估計標準差)單位重量觀測的標準偏差測定是1.07。最終的不同的傅立葉中的最高點具有的高度是0.63e/A3。最小負峰值具有的高度是-0.46e/A3。XRPD計算圖是用Mercuryv1.3(Bruno,I.J.Cole,J.C.Edgington,P.R.Kessler,M.K.Macrae,C.F.McCabe，P.Pearson,J.andTaylor，R.ActaCrystallogr.，2002B58,389)、原子坐標、空間群、以及單晶體數據中的晶胞參數，對CuKa反射而作出的。ORTEP圖是用ORTEPIII，Johnson,C.K.，ORTEPIII,ORNL-6895號報告，國立橡樹嶺實驗室，TN，U.S.A.,1994。OPTEP-3forwindowsV1.05,Farrugia,L丄，J.Appl.Cryst.1997,30,565。原子表現出50%可能性的各項異向熱橢圓體。堆積圖是用CAMERON(Watkin,D.J.;Prout,C.K.;Pearce,L.J.CAMERON,ChemicalZ命。「卡A=:iK《l/W。=0.06644CrystallographyLaboratory,UniversityofOxford,Oxford,1996)模型軟體作出的。氫鍵作用表現為虛線。其他的數字是用Mercury1.3模型軟體產生的。表14中給出了晶體數據的概況和外消旋艾普拉唑F晶形的結晶數據收集參數。單斜晶胞參數和計算的體積是a=11.8469(8)A，b=7.2242(3)A,c=20.9109(16)A,a=90.00。，(3=102.224(3)。，y=90.00。，V=1749.07(19)A3。F形式艾普拉唑的分子量是366.44mg/mol,並具有2=4給出的計算密度是1.391g/cm3。空間群測定是P2,/n。獲得的結構的質量是溫和的，其通過R值表現為0.066(6.6%)。通常，R值在0.02至0.06的範圍是指最可靠的測定結構。Glusker,JennyPickworth;Tmeblood,KennethN.CrystalStructureAnalysis:APrimer,2nded.;OxfordUniversitypress:NewYork,1985;p.87.表14.單晶體數據和F形式艾普拉唑的數據收集參數分子式分子量空間群a，Ab，Ac,A卩,degv,A3zdcaic,gcnT晶體尺寸,mm溫度,K輻射(波長,A)單色器線性吸收係數,mm—1應用吸收修正,3C19H18N402S366.44P2,/n(No.14)11.8469(8)7.2242(3)20.9109(16)102.224(3)1749.07(19)41.3910.44x0.13x0.10150MoKa(0.71073)石墨0.197經驗值a45透射係數min,max0.912,0.981衍射儀NoniusKappaCCDh，k,l範圍0tol50to9-27to2626範圍，度4.73-54.95鑲嵌，度0.85應用程式SHELXTLF000768.0重量1/[c^屍。2)+(0.1403屍)2+0.5425巧，其中F。2+2Fc2)/3數據收集22729特徵數據2277Rint0.054精製用到的數據2277R因子計算中用到的分界限&2>2-Go(f。2)^2.0cr(i)的數據1706精製消光係數0.0010種類數252終循環最大偏差/esd0.00R(F。)0.066Rw(F。2)0.174擬合良好性1.072aOtwinowskiZ.&Minor,W.MethodsEnzymol,1997,276,307.外消旋艾普拉唑晶形F的ORTEP譜圖見圖27。原子通過50%各向異性熱橢圓體的可能性出現。值得注意的是，連接到亞硫醯基的第二個氧表現出無序，很有可能是因為在晶胞中存在兩種對映體。對映體所佔的比例被精製為約86:14。ORTEP圖(圖27)突出出主要的對映體在S2和O10a之間有牢固的連接，次要的對映體在S2和O10b之間有空穴的連接。物質表現出是外消旋化合物稀有的系統的一實例，其中兩種對映體的化學計量比例不是1:1。圖28-30分別示出了沿晶體學a,b，和c軸的堆積圖。晶形F46結晶結構的堆積排列描述為艾普拉唑分子片層，其與結晶學b軸垂直(圖29)。具有此晶體結構(圖27)的艾普拉唑分子和具有晶形A晶體結構(圖13)的艾普拉唑分子在艾普拉唑分子的結晶結構上表現出明顯的相似性。晶形F的晶體結構由層結構組成，層分子為交替的ABAB排列。在艾普拉哇分子的苯並咪唑環的仲胺(N3)和鄰近艾普拉唑分子的吡P定氮(N16)之間有氫鍵，其與在外消旋艾普拉唑晶形A中觀察到的氫鍵相似。此結構的仔細分析顯示在亞硫醯基的兩個氧位置之間有二個緊密結合點。在主要的對映體的氧原子(OlOa)和苯並咪唑基的仲胺氮原子(N3)之間有約的緊密結合鍵。由於氫原子沒有與亞硫醯基氧有相互作用的位點，這不是氫鍵合相互作用。在次要的對映體的氧原子(O10b)和醚鍵的氧原子(0131)之間的第二結合鍵約3.0A，此結合鍵可能由於短距離((晶形F3.0A和晶形A3.4A)有輕微的互相排斥作用，其有可能與次要對映體的存在((晶形F中14%和晶形A25。/。)有關係。雖然分子構象非常相似，兩種晶形之間的堆積是不同的。外消旋艾普拉唑晶形A和晶形F沿結晶學b軸的堆積圖如圖31所示。對於晶形A晶體結構，層是與結晶學c軸平行的，而對於晶形F晶體結構，層是與結晶學c軸垂直的。對於晶形F晶體結構，層以交替的方式擴展，解釋了c軸參數的加倍。晶形A晶體結構的計算密度(1.396gcm")比晶形F晶體結構(1.391gcm")較高，說明晶形A在OK更為穩定。圖31示出了艾普拉唑晶形F的計算XRPD譜圖，來自於單晶數據。艾普拉唑晶形F的實驗XRPD譜圖如圖32所示。圖33表示外消旋艾普拉唑晶形F的計算XRPD譜圖相對於實驗譜圖的比較。實驗XRPD譜圖中的所有峰值在計算XRPD譜圖中都有所體現，暗示整體物質有可能是單一相。峰位置的輕微偏移有可能是由於實驗粉47末譜圖是在室溫下收集的，而單晶數據是在150K收集的。在單晶分析中使用低溫以改善晶體結構的品質。實施例4:外消旋艾普拉唑晶形I的製備和表徵3mL甲醇(MeOH)和10pL三乙胺(TEA)的外消旋艾普拉唑晶形A飽和溶液用超聲處理多餘固體約3分鐘。得到的混合物用0.2微米聚醯胺膜濾過滲入玻璃瓶中，玻璃瓶敞口放入冷凍機。約2天後真空過濾收集白色固體，作為晶形G的甲醇溶劑化物，其是可變的溶劑化物。將裝滿晶形G(例如大於30mg)的小刮勺置於微量玻璃瓶中，開口的小瓶在真空下置於室溫，約l天后得到白色固體為晶形I。外消旋艾普拉唑晶形I的XRPD譜圖釆用上述的InelXRG-3000衍射儀得到。測量條件記錄在表15中。圖34示出了外消旋艾普拉唑晶形I的XRPD譜圖。表16記錄了XRPD譜圖的特徵峰。在外消旋艾普拉唑晶形I的XRPD圖中，特徵峰在11.9。26±0.2。20;17.1。26士0.2。20;21.5°20±0.2。20和25.1。20±0.2。20。另一些特徵峰為:5,920±0.2。20;12.226士0.2。20,和35.620±0.2。20。表15:外消旋艾普拉唑晶形I的XRPD譜圖的測量條件測量條件數據處理條件x-射線管平滑[AUTO]目標=Cu平滑點=11電壓=40.0(kv)電流=30.0(mA)去除背景幹擾[AUTO]進樣點=13狹縫重複次數=30發散狹縫=1.00000(度)散射狹縫=1.00000(度)Kal-a2分離[MANUAL]接受狹縫=0.15000(度)Kala2比例=50.0(%)掃描尋峰[AUTO]角傳動軸=2e/e不同點=11掃描範圍=2.507-39.987FWHM閥值=0.050(度)掃描模式=連續掃描強度閥值-30(parmil)掃描速率=0.0040(度/min)FWHM比例(n-l)/n=248tableseeoriginaldocumentpage49圖35是外消旋艾普拉唑晶形I的TGA譜圖；樣品到3CTC有0.9%重量減少，在30-12(TC之間有0.4%重量減少。圖36是外消旋艾普拉唑晶形I的DSC譜圖；吸熱開端是113。C(最大是134°C)。圖37是外消旋艾普拉唑晶形I的質子核磁共振譜圖；5.3Zppm附近的某些峰是由於溶劑，不是艾普拉唑。1.0-2.5ppm附近的峰是由於TEA,其用於使艾普拉唑在溶液中穩定，也不是艾普拉唑。圖38是外消旋艾普拉唑晶形I的紅外光譜圖；表17記錄了紅外光譜的吸收峰。表17:外消旋艾普拉唑晶形I的紅外光譜峰值位置716.8強度0.0196位置729.6強度0.0262位置744.1強度0.0620位置780.3強度0扁7位置810.6強度0.0407位置825.0強度0.0488位置838.3強度0.0278位置857.0強度0.0163位置880.8強度0.0124位置890.5強度0.0160位置卯6.6強度0.0124位置951.5強度0.0108位置960.8強度0.0138位置1015.6強度0.0133位置1021.5強度0.0128位置1057.0強度0.115位置1077.1強度0.0548位置1101.0強度0.0396位置1151.4強度0.0111位置1193.5強度0扁2位置1220.1強度0.0099位置1248.7強度0.0217位置1259.9強度0.0222位置1267.8強度0.022750位置1296.6強度0.0558位置1338.8強度0.0042位置1359.1強度0.0112位置1375.5強度0扁2位置13卯.2強度0.0072位置1421.3強度0.0266位置1462.3強度0.0146位置1482.5強度0.0436位置1521.2強度0.0148位置1585.4強度0.0487位置1627.3強度0.0103位置--1774.6強度0.00059位置1869.5強度0.00049位置2589.6強度0.0052位置2658.0強度0,0045位置2751.5強度0.0046位置2841.8強度0.0040位置2876.7強度0扁9位置2937.2強度0.0079位置2980.8強度0.0079位置3006.7強度0.0040位置3095.2強度0扁0位置3481.1強度0.00066圖39是外消旋艾普拉唑晶形I的拉曼光譜圖；表18記錄了拉曼光譜的吸收峰。表18:外消旋艾普拉唑晶形I的拉曼光譜峰值位置402.5強度6.251位置423.4強度4.046位置439.3強度6.695位置467.2強度1.280位置508.9強度6.22651位置537.0位置575.9位置602.1位置608.4位置625.0位置641.3位置671.9位置687.4位置705.1位置715.2位置746.3位置757.2位置779.3位置814.4位置824.3位置839.5位置858.2位置872.3位置883.2位置892.6位置906.6位置937.9位置964.6位置1022.4位置1058.4位置1078.3位置1105.5位置1122.2位置1153.0位置1195.6位置1218.6強度7.294強度2.058強度14.741強度19.813強度3.686強度0.343強度6.680強度10.109強度18.324強度40.085強度0.223強度0.657強度13.833強度7.625強度3.724強度3.268強度0.596強度2.936強度3.271強度2.679強度3.272強度0.628強度12.167強度5.498強度8.147強度11.286強度12.333強度13.568強度1.822強度18.478強度11.741位置1248.5強度17.145位置1271.0強度66.038位置1298.3強度19.951位置1312.9強度12.236位置1338.2強度115.936位置1390.7強度14.399位置1430.2強度33.921位置1463.4強度22.573位置1486.0強度7.195位置1520.5強度33.708位置1585.5強度21.258位置1628.5強度27.280位置2537.6強度0.355位置2738.6強度1.268位置2842.7強度10.481位置2938.7強度35.252位置2980.1強度25.665位置3007.6強度10.180位置3065.6強度19.538位置3095.0強度20.168位置3106.6強度13.334位置3127.2強度14.441圖40是外消旋艾普拉唑晶形I的DVS等溫線；DVS等溫線表明在5%朋有0.1%重量減少，從5至U95%朋有4.2%重量增加和從95到5%皿有4.2%重量減少。實施例5:外消旋艾普拉唑晶形B的製備和表徵包含10mL丙酮外消旋艾普拉唑晶形A飽和的溶液，用多餘的固體在室溫下超聲處理約5分鐘後，得到的混合物用0.2微米聚醯胺膜濾過滲入玻璃瓶中。玻璃瓶敞口放入冷藏庫中，11天後真空過濾，收集的白色固體為晶形B。53外消旋艾普拉唑晶形B的XRPD譜圖採用上述的InelXRG-3000衍射儀得到。測量條件記錄在表19中。圖41示出了外消旋艾普拉唑晶形B的XRPD譜圖。表20記錄了XRPD譜圖的特徵峰。在外消旋艾普拉唑晶形B的XRPD圖中，特徵峰在6.8。29±0.2。20;9.1。2G±0.2。20;22.0。20±0.2。20和25.5°20±0.2。20。另一些特徵峰為3.720±0.2。20;6.0。20±0.2。20;6.820±0.2。29;9.120±0.2。20;12.120±0.2。20;和31.420±0.2。20。表19:外消旋艾普拉唑晶形BXRPD譜圖的測量條件測量條件數據處理條件x-射線管平滑[AUTO]目標=Cu平滑點=23電壓=40.0(kv)電流=30.0(mA)去除背景幹擾[AUTO]進樣點=27狹縫重複次數=30發散狹縫=1.00000(度)Kal-a2分離[MANUAL]散射狹縫=1.00000(度)Kala2比例=50.0(%)接受狹縫=0.15000(度)尋峰[AUTO]掃描不同點=21角傳動軸=20/eFWHM閥值=0.050(度)掃描範圍=2.519-39.979強度閩值-30(parmil)掃描模式=連續掃描FWHM比例(n-l)/n=2掃描速率=0.0040(度/min)進樣節距=0.0200(度)系統數據糾錯[NO]預設時間=300.00(秒)精確峰值修正[NO]表20:外消旋艾普拉唑晶形BXRPD譜圖的峰位置峰序號位置(。2e士o.2。2e)晶間距d強度1/1013.723.944426.014.84846.812.9122710049.19.71149511.87.573654612.17.3565712.67.031526814.86.01149915.85.6537441018.14.9258211119.45.6156131220.24.4148121320.74.37061421.24.2413341522.04.0357291622.73.9124101723.23.8133111823.63.8362301924.13.7317262024.43.6177142125.53.5417342226.73.3672327.23.310182427.83.28772529.13.18472631.42.8665圖42是外消旋艾普拉唑晶形B的TGA譜圖；樣品到150°C有0.2%重量減少，在150-175。C之間有5.8。/o重量減少。圖43是外消旋艾普拉唑晶形B的DSC譜圖；吸熱起點是159。C(最大是163°C)。圖44是外消旋艾普拉唑晶形B的質子核磁共振譜圖；5.32ppm附近的某些峰是由於溶劑，不是艾普拉唑。1.0-2.5ppm附近的峰是由於TEA,其用於使艾普拉唑在溶液中穩定，也不是艾普拉55圖45是外消旋艾普拉唑晶形B的固體13CCP/MASNMR核磁共振光譜圖；光譜的外部參考對照是176.5ppm的甘氨酸。固體13CNMR光譜的峰值見表21。表21:外消旋艾普拉唑晶形B的固體"CNMR峰值PPM高度163.599.8155.062.2152.277.5149.558.7142.280.6135.7104.3121.565.4118.3141.8116.288.5110.353.5107.844.0104.594.355.7117.111.585.4圖46是外消旋艾普拉唑晶形B的紅外光譜圖。表22記錄了紅外光譜的吸收峰。表22:外消旋艾普拉唑晶形B的紅外光譜峰值位置715.4強度0.0125位置732.2強度0.0730位置758.2強度0.0131位置810.3強度0.0464位置829.0強度0.0126位置864.1強度0.0100位置892.2強度0.010156位置953.4位置971.1位置1014.2位置1043.6位置1058.1位置1069.6位置1088.9位置H12.4位置1128.3位置1162.3位置1192.0位置1216.2位置1256.1位置1270.0位置1292.8位置1339.6位置1357.2位置1382.1位置1389.9位置1410.2位置1431.3位置1454.8位置1476.5位置1519.9位置1580.4位置1632.2位置1651.4位置1695.3位置1717.0位置2561.9位置2835.2強度0駕3強度0細9強度0.0154強度0.0534強度0.0339強度0.0229強度0.0406強度0.0120強度0.0029強度0駕1強度0麓6強度0.0077強度0.0173強度0扁3強度0.0366強度0駕1強度0.0073強度0.0107強度0.0161強度0駕5強度0.0194強度0.0124強度0.0258強度0.0179強度0.0368強度0駕8強度0.00090強度0.0011強度0.00097強度0.00043強度0.001857位置2888.8強度0還8位置2937.5強度0扁5位置2964.4強度0還8位置3062.7強度0扁1位置3103.4強度0據7位置3197.1強度0.0090圖47是外消旋艾普拉唑晶形B的拉曼光譜圖。表23記錄了拉曼光譜的吸收峰。表23:外消旋艾普拉唑晶形B的拉曼光譜峰值位置402.3強度3.360位置419.7強度3.450位置437.4強度4.555位置469.0強度3.223位置492.9強度2.746位置510.3強度3.524位置536.4強度2.993位置593.1強度3.826位置612.8強度3.449位置623.2強度2.192位置638.2強度1.651位置669.8強度2.705位置694.0強度11.100位置704.1強度9.112位置732.1強度10.557位置754.1強度20.453位置816.5強度9.149位置828.4強度4.623位置874.1強度4.017位置893.0強度6.371位置954.1強度10.071位置969.7強度18.993位置1015.6位置1045.9位置1055.6位置1068.8位置1094.8位置1110.4位置1128.3位置1166.2位置1192.1位置1216.8位置1271.3位置1292.5位置1306.1位置1340.8位置1390.2位置l楊.O位置:1436.3位置1460.1位置1482.5位置1518.8位置1579.7位置1590.8位置1633.4位置2737.0位置2835.7位置28卯.1位置2907.8位置2936.8位置2964.3位置3006.0位置3019.8強度12.072強度4.196強度5週強度6.913強度9.593強度7.641強度23.427強度13.097強度5.552強度15.624強度59.718強度13.415強度27.370強度93.661強度46.334強度24.397強度30.633強度16.408強度10.635強度35.366強度12.771強度17.002強度34.488強度1.265強度8.761強度15.700強度16.669強度15.868強度6.875強度6.752強度9.32959位置3065.1強度24.167位置3093.7強度10.661位置3101.4強度11.283位置3130.5強度15.4卯圖48是外消旋艾普拉唑晶形B的DVS等溫線；DVS等溫線表明在5%RH有0.03%重量減少，從5至ij95%RH有0.04%重量增加和從95至ij5。/oRH有0.00%重量減少。實施例6:艾普拉唑溶解度研究外消旋艾普拉唑晶形A，B和F的溶解度分析，是將其溶解於具有各種pH值的乙醇溶液1小時。第二天取各個樣品樣進行重複分析。在100%乙醇(pH自然)中的溶解性在第一欄中表示。各種不同pH(7,8,9,10,和ll)的其他水溶液(87.5%,75%,62,5%,和50%乙醇)的溶解性也被評價。所有的值都是不同天的製備樣的兩個取樣的平均值，結果如表24所示。表24:外消旋艾普拉唑晶形A，B,和F在不同乙醇溶液中的溶解度晶形溶解度(mg/mL)乙醇100%87.50%75%62.5050%ApH76.4713.132.80pH86.4715.187.18pH96.4714.943.99pH106.4718.159.48pH116.4716.256.21BpH78.3818.863.62pH88.3821.659.56pH98.3820.614.73pH108.3824.3511.86pH118.3822.347.27FpH77.0414.822.73pH87.0417.837.4360tableseeoriginaldocumentpage61外消旋艾普拉唑晶形A，B和F的溶解度分析，是將其溶解於具有各種pH值的90%乙醇溶液1小時。進行第二次分析以檢查結果的再現性。結果見於表25。表25:外消旋艾普拉唑晶形A和F在不同pH環境中的溶解度tableseeoriginaldocumentpage61實施例7:外消旋艾普拉唑晶形E的製備和表徵將約82.0mg的外消旋艾普拉唑晶形A加入到含6mL甲醇(MeOH)和6jaL三乙胺(TEA)的溶液中。固體用超聲處理溶解。溶液用0.2微米聚醯胺膜濾過滲入玻璃瓶中，小瓶用開有5個小孔的鋁箔覆口然後在室溫下蒸發。約6天後得到暗綠色固體，其被鑑定為晶形E。外消旋艾普拉唑晶形E的XRPD譜圖釆用上述的InelXRG-3000衍射儀得到。測量條件記錄在表26中。圖49示出了外消旋艾普拉唑晶形E的XRPD譜圖。表27記錄了XRPD譜圖的特徵峰。在外消旋艾普拉唑晶形F的XRPD圖中，特徵峰在8.1。20±0.2。26;10.1。20±0.2。20;和12.8。20±0.2。20。另一些特徵峰為3U。2e士0.2。20。表26:外消旋艾普拉唑晶形EXRPD譜圖的測量條件測量條件數據處理條件x-射線管平滑[AUTO]目標=Cu平滑點=57電壓=40.0(kv)電流=30.0(mA)去除背景幹擾[AUTO]進樣點=27狹縫重複次數=30發散狹縫=1.00000(度)Kal-a2分離[MANUAL]散射狹縫=1.00000(度)Kala2比例=50.0(%)接受狹縫=0.15000(度)尋峰[AUTO]掃描不同點=35角傳動軸=2e/eFWHM閥值=0.050(度)掃描範圍=2.519-39.979強度閥值30(parmil)掃描模式=連續掃描FWHM比例(n-l)/n=2掃描速率=0.0040(度/min)進樣節距=0.0200(度)系統數據糾錯[NO]預設時間=300.00(秒)精確峰值修正[NO]表27:外消旋艾普拉唑晶形EXRPD譜圖的峰位置位置(。26士0.20。2e)相對強度8.08510.28412.86714.54316.05816.58817.6736218.94819.37021.24921.64622.25722.710023.44524.73225.86727.23028.73629.23231.33531.92433.71934.71835.41837.01738.816圖50是外消旋艾普拉唑晶形E的TGA譜圖；TG曲線顯示直到100'C有可忽略的(O.02。/。)重量減少，說明物質是非溶劑化物。從100到170。C有5.3。/。的重量減少，主要可能是由於分解。圖51是外消旋艾普拉唑晶形E的DSC譜圖；晶形E顯示出在99'C附近有較小的吸熱，在163'C附近(起點157°C)吸熱，隨後立即有急劇的放熱。沒有研究較小吸熱的性能。其他的DSC情況很有可能是由於隨後的熔化和分解。圖52是外消旋艾普拉唑晶形E的CD2CL2的iHNMR譜5.32ppm附近的某些峰是由於溶劑，不是艾普拉唑。圖53是外消旋艾普拉唑晶形E的固體13CCP/MASNMR核63磁共振光譜圖；光譜的外部參考對照是176.5ppm的甘氨酸。固體"CNMR光譜的峰值見表28。轉向最接近的O.lppm。在62.4的峰值與賦形劑峰值相一致。表28:外消旋艾普拉哇晶形E的固體BCNMR峰值tableseeoriginaldocumentpage64圖54是外消旋艾普拉唑晶形E的紅外光譜圖。紅外光譜峰列於表29。表29:外消旋艾普拉唑晶形E的紅，光譜峰位置位置(cm-1±4cm-1)_^_tableseeoriginaldocumentpage6495096310191046105410661083109511191147118212321259128513001339135913921434148215171525158516291733190523632594280065tableseeoriginaldocumentpage66L00192]實施例8:緩釋片劑劑型緩釋藥片含40mg外消旋艾普拉唑晶形A，B或F,研究了其製備和溶解速率。藥片除了艾普拉唑晶形不同外，其餘都一樣。外消旋艾普拉唑緩釋藥片的定性和定量組分，40mg(連晶形A，B和F組分在內)描述在表30中。緩釋藥片，40mg，按照圖55所示的製造方法製備。表30:緩釋片劑組分，40mgtableseeoriginaldocumentpage66tableseeoriginaldocumentpage67*在加工過程中除去IID-說明使用的是基於FDA非活性成分資料庫的成分。q.s.-足夠量N/A-不適用，溶劑在加工過程中除去。1:包含羥甲基纖維素(hypromellose),USP和聚乙二醇400,NF,2:包含甲基丙烯酸共聚物種類C，NF;聚乙二醇8000，NF;碳酸氫鈉，USP;膠體無水氧化矽，NF;十二烷基硫酸鈉，NF;和滑石，USP。溶解速率方法進行修正時釆用USP，緩釋方法A和在檢測的酸階段改變UV檢測波長。對於酸階段，使用349nm的波長,對於緩衝階段，使用306nm的波長。期望的溶解度是在60分鐘內Q=70%。含外消旋艾普拉唑A，B和F的藥片的溶解度見於表31。表31:緩釋片劑的溶解度比較，使用40mg外消旋艾普拉唑晶形A，B和Ftableseeoriginaldocumentpage67tableseeoriginaldocumentpage68晶形A為單晶形B為單晶形F為單-一的艾普拉唑40mg緩釋藥片。一的艾普拉唑40mg緩釋藥片。-的艾普拉唑40mg緩釋藥片。注在最少IO小時禁食後用240mL水送服研究用藥，患者服藥後禁食4小時。患者通過交叉的方式接受所有的服藥，按照組列隨機給藥。針對每一時期，限制從第一天開始，到第二天完成所有步驟後結束。在各時期用藥之間有至少5天的緩衝間隔。每位患者得到3劑量的外消旋艾普拉唑40mg，每一劑用240mL水送服。在各時期的第一天，患者接受療法直到他們被分配0800小時後。患者在服劑之前禁食10小時，之後服劑後繼續禁食4小時直到服用標準化午餐。樣品收集和生物分析在第一天開始0小時(服藥前)從3mL血樣中收集艾普拉唑，艾普拉唑硫化物和艾普拉唑碸血漿濃縮物，然後在服藥後0.5,1，1.5,2，3，4，5，6，8，10，12，14，16，20，24,28和32小時收集。艾普拉唑的血漿濃縮物釆用在PPD上有效的LC-MS/MS方法(Middleton,WI)進行測定。艾普拉唑和其代謝物的定量的下限(LLOQ)是0.100mL血漿中5.00ng/mL。藥物動力學和統計分析用於艾普拉唑藥物動力學的參數釆用的標準的noncompartmental方法和WinNonlinProfessionalVersion4.1來計算。藥物動力學終點包括到達第一個可計量濃度的時間(t^)，達到峰值濃度的時間(tmax),血漿濃縮物峰值(Cmax),血漿濃縮物對時間關係曲線(AUC)從時間零點到最後可計量的濃度(AUQ)和無窮(AUCoo)的面積，最後階段排出半衰期(t1/2z)，口腔表面清除率(CL/F)和分布的表觀體積(Vz/F)。藥物動力學結果當口服給藥外消旋艾普拉唑晶形A，B或F的單一的40mg時，艾普拉唑的平均濃度與時間的比較(線性和對數線性格式)見圖56。當口服給藥外消旋艾普拉唑晶形A，B或F的單一的40mg時，血漿艾普拉唑濃縮物的平均藥物動力學參數值如表33所示表33:健康成人患者口服給藥外消旋艾普拉唑晶形A，B或F的單一的5mg的血漿藥物動力學參數值tableseeoriginaldocumentpage70a:算術平均值(調和平均值)與給藥的外消旋艾普拉唑的晶形無關，艾普拉唑的t^和tn^是相似的。艾普拉唑的t^的平均值為1.2小時，平均tm^從3.5到4.1小時變動。艾普拉唑的平均Q^和AUC值，最高的是晶形A,最低的是晶形B。晶形B的平均C皿和AUCJ皇分別比晶形A的低約20%和25%。晶形F的平均C腿和AUCo值分別比晶形A的低約15%和14%。晶形A，B和F的調和平均ti,2z值近似，約在7.0-7.8小時的範圍內。晶形B的平均口腔表面清除率和分布的表觀體積值最高，晶形A最低。ANOVA的統計分析結果在表34中概括。表34:外消旋艾普拉唑晶形A,B和F的藥物動力學參數值統計分析比較參數計值點90%置信區間(i)服用Bvs.服用A0.82920.7185-0.9570AUCt0.76300.6646-0.8759AUCM0.76090.6624-0.8740(ii)服用Cvs.服用A0.84560.7327-0.9759AUCt0.82880.7220-0.9515AUCoo0.84560.7362-0.9713服用A:單一的晶形A艾普拉唑40mg緩釋藥片。服用B:單一的晶形B艾普拉唑40mg緩釋藥片。服用C:單一的晶形F艾普拉唑40mg緩釋藥片。當口服給藥單一的晶形B40mg劑量藥片(服用B)，相對於口服給藥單一的晶形A40mg劑量藥片(服用A)時，中心值比例的90%置信區間的較低範圍，低於生物利用率Cmax，AUC和AUCoo的下限0.8，置信區間不包括l。對於C皿和AUC,計值點顯示晶形B比晶形A分別低17%和24%。當口服給藥單一的晶形FMmg劑量藥片(服用C)，相對於口服給藥單一的晶形A40mg劑量藥片(服用A)時，中心值比例的90%置信區間的較低範圍，低於生物利用率Qnax，AUC和AUCoo的下限0.8，置信區間不包括l。對於Q^和AUC，計值點顯示晶形F比晶形A分別低15%和15-27%。藥物動力學概要當口服給藥含晶形B的單一40mg劑量艾普拉唑緩釋藥片時，總體來說，用艾普拉唑Q^和AUC來測定，分別比口服給藥含晶形A的單一40mg劑量艾普拉唑緩釋藥片低約17%和24%。當口服給藥含晶形F的單一40mg劑量艾普拉唑緩釋藥片時,總體來說，用艾普拉唑C皿和AUC來測定，分別比口服給藥含晶形A的單一40mg劑量艾普拉唑緩釋藥片低約15%和15-17%。實施例10:外消旋艾普拉唑晶形A,B和F的40mg長效釋放劑型的固體"CNMR研究含40mg外消旋艾普拉唑晶形A,B和F的緩釋片劑，釆用"CCP/MASssNMR研究。對三種晶形來說，各晶形作為次要的雜質在主要晶形中的檢測評價標準，大約在15%。為保證全部三種晶形具有大約相同的反應，以及為保證觀察到的晶形沒有高或低的反應，艾普拉唑各晶形的鬆弛延遲作用和橫向極化接觸時間被單獨優化。三種晶形在IO秒具有最好的鬆弛延遲作用，在4毫秒有最好的橫向極化接觸時間，這些條件用於研究。如圖57所示，各晶形顯示出好的"CCP/MASssNMR專一性。圖57顯示出三種晶形的最好的專一性區域，其與40mg的僅含對照劑的賦形劑的峰值不一致。各晶形和混合對照劑的峰位置見表35。各晶形選取適當的四個特徵峰用於晶形鑑定，作為平滑的API和片劑形式，並列於表36。表35:含晶形A，B和F以及混合對照劑的外消旋艾普拉唑的緩釋劑型的13CCP/MASssNMR峰位置峰位置(ppm)晶形晶形晶形40mg;t照品ABF混合165.1163.5164.2179.3163.9156.1152.4154.7155148.4105.5152.2148.5149.592.8145.3142.2143.289.3峰位置(ppm)72tableseeoriginaldocumentpage73a.與混合對照劑相比沒有專一性的峰表36:含晶形A,B和F的外消旋艾普拉唑的緩釋劑型的13CCP/MAStableseeoriginaldocumentpage73權利要求1、一種外消旋艾普拉唑晶體，其特徵在於其X-射線粉末衍射圖在15.8°2θ±0.2°2θ處出現特徵峰。2、一種抑制胃酸分泌的藥物組合物，其包括治療有效量的如權利要求l所述的外消旋艾普拉唑晶體，以及藥學上可接受的載體。3、根據權利要求2的藥物組合物，其包含約5mg至約80mg的艾普拉唑。4、根據權利要求3的藥物組合物，其中的藥物組合物是緩釋藥物組合物。5、一種治療哺乳動物胃腸炎性失調的方法，其包括給需要的患者施用治療有效量的權利要求1中的外消旋艾普拉唑晶體。6、根據權利要求5的方法，其中艾普拉唑施每天的用量範圍為相對於患者體重約0.001mg/kg至約50mg/kg。7、一種外消旋艾普拉唑晶形，其特徵在於其固體"CCP/MAS核磁共振光譜在139.1,127.4，124.1，和12.6處出現特徵峰。8、根據權利要求7中的外消旋艾普拉唑晶形，進一步的特徵在於在差示掃描量熱法的熱譜圖中具有的起始溫度為約167°C。9、根據權利要求7中的外消旋艾普拉唑晶形，進一步的特徵在於X-射線粉末衍射圖在8.0。26士0.2。2e,B.2。2e士0.2。2e,和24.1。2e士0.2。2e處出現特徵峰。10、一種抑制胃酸分泌的藥物組合物，其包括治療有效量的權利要求7中的外消旋艾普拉唑晶形和藥學上可接受的載體。11、根據權利要求10的藥物組合物，其中包含約10mg至約50mg的艾普拉唑。12、根據權利要求11的藥物組合物，其中的藥物組合物是緩釋藥物組合物。13、一種治療哺乳動物胃腸炎性失調的方法，其包括給需要的患者施用治療有效量的權利要求7中的外消旋艾普拉唑晶形。14、根據權利要求13的方法，其中艾普拉唑每天的用量範圍為相對於患者體重約0.001mg/kg至約50mg/kg。15、一種外消旋艾普拉唑晶形，其特徵在於其固體"CCP/MAS核磁共振光譜在156.1,143.2，110.6和10.5處出現特徵峰。16、根據權利要求15的外消旋艾普拉唑晶形，進一步的特徵在於在差示掃描量熱法的熱譜圖中具有的起始溫度為約17(TC。17、根據權利要求15的外消旋艾普拉唑晶形，進一步的特徵在於X-射線粉末衍射圖在9.4。2e士0.2。2e,17.5。26±0.2。20，18.8。20土O.2。2O;和32.8。20±0.2。26處出現特徵峰。18、一種抑制胃酸分泌的藥物組合物，其包括治療有效量的權利要求15中的外消旋艾普拉唑晶形和藥學上可接受的載體。19、根據權利要求18的藥物組合物，其中包含約10mg至約50mg的艾普拉唑。20、根據權利要求19的藥物組合物，其中的藥物組合物是緩釋藥物組合物。21、一種治療哺乳動物胃腸炎性失調的方法，其包括給需要的患者施用治療有效量的權利要求15的外消旋艾普拉唑晶形。22、根據權利要求21的方法，其中艾普拉唑每天的用量範圍為相對於患者體重約0.001mg/kg至約50mg/kg。23、一種外消旋艾普拉唑晶形，其特徵在於其粉末X-射線衍射圖在11.920士O.2。2e,17.12e士0.2。2e，21.5。2e士0.2。2e,和25.120±0.2。20處出現特徵峰。24、根據權利要求23的外消旋艾普拉唑晶形，進一步的特徵在於在差示掃描量熱法的熱譜圖中具有的起始溫度為約113°C。25、一種抑制胃酸分泌的藥物組合物，其包括治療有效量的權利要求23的外消旋艾普拉唑晶形和藥學上可接受的載體。26、根據權利要求25中的藥物組合物，其中包含約10mg至約50mg的艾普拉唑。27、根據權利要求26中的藥物組合物，其中的藥物組合物是緩釋藥物組合物。28、一種治療哺乳動物胃腸炎性失調的方法，其包括給需要的患者施用治療有效量的權利要求23的外消旋艾普拉唑晶形。29、根據權利要求28的方法，其中艾普拉唑每天的用量範圍為相對於患者體重約0.001mg/kg至約50mg/kg。30、一種外消旋艾普拉唑晶形，其特徵在於其固體"CCP/MAS核磁共振光譜在152.2,135.7,116.2，和11.5處出現特徵峰。31、根據權利要求30的外消旋艾普拉唑晶形，進一步的特徵在於在差示掃描量熱法的熱譜圖中具有的起始溫度為約159°C。32、根據權利要求30的外消旋艾普拉唑晶形，進一步的特徵在於其X-射線粉末衍射圖在6.820土O.2。2e,9.120±0.2。20，22.026士0.2。2G,和25.520±0.2。20處出現特徵峰。33、一種抑制胃酸分泌的藥物組合物，其包括治療有效量的權利要求30的外消旋艾普拉唑晶形和藥學上可接受的載體。34、根據權利要求33的藥物組合物，其中包含約1Omg至約5Omg的艾普拉唑。35、根據權利要求34的藥物組合物，其中的藥物組合物是緩釋藥物組合物。36、一種治療哺乳動物胃腸炎性失調的方法，其包括給需要的患者施用治療有效量的權利要求30的外消旋艾普拉唑晶形。37、根據權利要求36的方法，其中艾普拉唑每天的用量範圍為相對於患者體重約0.001mg/kg至約50mg/kg。38、一種外消旋艾普拉唑晶形，其特徵在於其固體"CCP/MAS核磁共振光譜在165.7，141.2,和62.4處出現峰值。39、根據權利要求38的外消旋艾普拉唑晶形，進一步的特徵在於在差示掃描量熱法的熱譜圖中具有的起始溫度為約151°C。40、根據權利要求38的外消旋艾普拉唑晶形，進一步的特徵在於其粉末X-射線衍射圖在8.1。2e士0.2。2e,10.1。29±0.2。29和12.8。20±0.2。20處出現峰值。41、一種抑制胃酸分泌的藥物組合物，其包括治療有效量的權利要求38的外消旋艾普拉唑晶形和藥學上可接受的載體。42、根據權利要求41的藥物組合物，其中包含約10mg至約50mg的艾普拉唑。43、根據權利要求42的藥物組合物，其中的藥物組合物是緩釋藥物組合物。44、一種治療哺乳動物胃腸炎性失調的方法，其包括給需要的患者施用治療有效量的權利要求38的外消旋艾普拉唑晶形。45、根據權利要求44的方法，其中艾普拉唑每天的用量範圍為相對於患者體重約0.001mg/kg至約50mg/kg。全文摘要本發明涉及外消旋艾普拉唑，2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]磺醯基]-5-(1氫-吡咯-1-基)-1氫-苯並咪唑的晶形；本發明還涉及用於抑制胃酸分泌的藥物組合物，其含有足夠有效量的抑制胃酸分泌的本發明的艾普拉唑晶形和藥學可接受的載體；本發明還提供各種與酸有關的胃腸(GI)紊亂的治療方法。文檔編號C07D401/14GK101687848SQ200780048840公開日2010年3月31日申請日期2007年12月28日優先權日2006年12月29日發明者史蒂芬·D·帕瑞特,戴維·T·瓊納蒂斯,晉宇沈,約翰·M·布雷克特,維賴,金華劉申請人:一洋藥品株式會社