用作抗增殖劑的新型苯並咪唑衍生物的製作方法

2023-08-08 22:22:56

專利名稱：用作抗增殖劑的新型苯並咪唑衍生物的製作方法
用作抗增殖劑的新型苯並咪唑衍生物
本申請是申請日為2000年11月10日、申請號為00816482. 7、 發明名稱為"用作抗增殖劑的新型苯並咪唑衍生物"的專利申請的分 案申請。
本發明的背景
本發明涉及用於治療哺乳動物中異常細胞生長(如癌症)的新型苯 並咪唑衍生物。本發明還涉及使用此類化合物治療在哺乳動物(尤其人) 體內的異常細胞生長的方法，和涉及含有此類化合物的藥物組合物。
已知的是，由於細胞的DNA的一部分轉變成致癌基因(經活化後導 致形成惡性腫瘤細胞的基因)而使細胞變成癌細胞。許多致癌基因編碼 蛋白質，後者是能夠引起細胞轉化的異常的酪氨酸激酶。此外，正常 原發性致癌基因(protooncogenic)酪氨酸激酶的過分表達 (overexpression)也導致增殖紊亂，有時候導致惡性的表現型。
受體酪氨酸激酶是跨越細胞膜並具有生長因素如表皮生長因子的 細胞外結合疇，貫穿細胞膜的疇，及用作蛋白質中磷酸化特異性酪氨 酸殘基的激酶和因此影響細胞增殖的細胞內部分的一種酶。其它受體 酪氨酸激酶包括c-erbB-2， c-met， tie-2， PDGFr, FGFr，和VEGFR。 已知的是，此類激酶常常以常見的人體癌症如乳腺癌，胃腸癌如結腸、 直腸或胃癌，白血病，卵巢、支氣管或胰腺癌異常表達。也已經揭示， 具有酪氨酸激酶活性的表皮生長因子受體(EGFR)發生突變和/或在許 多人體癌症中過分表達，如腦，肺，鱗狀上皮細胞，膀胱，胃，乳房， 頭和頸，食道，婦科和甲狀腺的胂瘤。
因此，它已經認識到，受體酪氨酸激酶的抑制劑可用作哺乳動物 癌細胞的生長的選擇性抑制劑。例如，erbstatin， 一種酪氨酸激酶抑 製劑，會選擇性地減弱了表達表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR)的 所移植的人乳房癌在無胸腺棵鼠體內的生長，但對不表達EGF受體的 其它癌的生長沒有影響。因此，本發明的化合物，它是某些受體酪氨 酸激酶(尤其PDGFr)的選擇性抑制劑，可用於治療在哺乳動物體內的 異常細胞生長，尤其癌症。各種其它化合物，如苯乙烯衍生物，也顯示具有酪氨酸激酶抑制性質。新近，五篇歐洲專利出版物，即EP0566226A1 (1993年10月20 日出版)，EP0602851A1(1994年6月22日)，EP0635507A1 (1995年1 月25日出版)，EP0635498A1(1995年1月25日出版)，和 EP0520722A1 (1992年12月30日出版)，涉及某些雙環衍生物，尤其 喹唑啉衍生物，具有來源於它們的酪氨酸激酶抑制性質的抗癌性質。 同時，世界專利申請W092/20642(1992年11月26日出版)，涉及某些 雙-單環和雙環芳基和雜芳基化合物，作為可用於抑制異常細胞增殖的 酪氨酸激酶抑制劑。世界專利申請W096/16960(1996年6月6日出版)， W096/09294(1996年3月6日出版)，W097/30034(1997年8月21日 出版)，W098/02434(1998年1月22日出版),W098/02437 (1998年1 月22日出版)，和WO98/02438(1998年1月22日出版)，也涉及取代 的雙環的雜芳族衍生物，作為可用於同樣目的的酪氨酸激酶抑制劑。 本發明的概述本發明涉及通式1的化合物和涉及它們的可藥用的鹽類，前體藥物和溶劑化物，其中 X是CHs或N;R1選自-(CR4R5) X (0) OR3 ， — (CR4R5) X (0) NR3R4, - (CR4R5) t0R3, -(CR4R5) tC (0) (C3-C10環烷基)，-(CR4R5) tC (0) (C6-C10芳基)， -(CR4R5) tC (0) (4到10員雜環)，-(CRY) t (C3-C10環烷基)， -(CR4R5)t(C6—d。芳基)，和-(0^5)"4到10員雜環)，其中每個t獨立 地是0-5的整數；環烷基，芳基和雜環W結構部分任選地稠合到苯 環，C5-G環烷基或4-10員雜環基上；前述1^基團的-0^4115)廣結構部分任選包括碳-碳雙鍵或叄鍵，其中t是2-5 的整數；前面的 W基團各自任選被獨立地選自-NR3R4、 -OR3、 d-d。烷基、C2-G。鏈烯基 和C2-d。炔基中的1或2個基團取代，其中該烷基、鏈烯基和炔基被 獨立地選自-NRY和-0W中的1或2個基團取代；和前面W基團任選 被1- 3個W基團取代；各R2獨立地選自H， C廣d。烷基，C2-d。鏈烯基，C2-U炔基，C3-do環 烷基，氧代，卣素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧 基，疊氮基，-OR3, -C(O)R3， -C(0)0R3, -NR4C(0)0R6， -OC(O)R3， -NR4S02R6， -S02N R3R4 ， -NR4C (0) R3 ， _C (0) NR3R4 , _NR5C (0) NR3R4 , -NR3R4 , -S(0) j(CR4R5)m(C6-C10芳基)，-S(0) j(C「C6烷基)，其中j是0- 2的整 數，-(CR4R5))加 (C6-C1Q芳基)，-0(CR4R5;L(C6-d。芳基)， 一NR4(CR4R5;L(C6-Cn)芳基)，-0(CR4R5)m(4-10員雜環)，-NR4(CR4R5)m(4 -IO員雜環),—(CR4R5)m(4-10員雜環)，和一(CRH(C-Cu)環烷基), 其中各m獨立地是0-4的整數；該烷基，鏈烯基和炔基任選含有l或 2個雜化結構部分，後者選自0， -S(O)廣，其中j是0-2的整數，和 -N(R3)-，前體條件是兩個0原子，兩個S原子，或0和S原子彼此不 直接相連，和前體條件是，0原子，S原子或N原子不直接連接於叄鍵 或非芳族雙鍵；該環烷基，芳基和雜環W基團任選稠合到C6-d。芳基， C5-Cs環烷基，或4-10員雜環基上；以及該烷基，環烷基，芳基和雜 環W基團任選被1-5個取代基所取代，該取代基獨立地選自氧代 (=0)，卣素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊 氮基，-NR4S02R6， -S02NR3R4， -C(O)R3， -C(0)0R3, -0C(0)R3, -NR4C(0)0R6, -NR4C(0)R3， -C(0)NR3R4, -NR3R4, -OR3, C廣d。烷基，-(CR4R5) B(C6-C10 芳基)，和-(CRfL(4- 10員雜環)，其中每個m獨立地是0-4的整數； 各R3獨立地選自H， C廣d。烷基，-(CR4R5)n(C6-C1Q芳基)，和 _(CR4R5)m(4-10員雜環)，其中每個m獨立地是0-4的整數；該烷基 任選包括選自0, -S(O)廠，其中j是0-2的整數，和-N(R"-中的1 或2個雜化結構部分，前體條件是兩個O原子，兩個S原子，或0和 S原子彼此不直接相連；該環烷基，芳基和雜環W基團任選稠合到C6-do芳基，C5-Cs環烷基，或4-IO員雜環基上；以及前面的RS取代基，除 H外，任選被1-5個取代基所取代，該取代基獨立地選自氧代，卣素， 氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-C(O)R4， -C(O)OR4， -OC(O)R4， -NR4C(0)R5， -C(0)NR4R5， -NR4R5,羥基，C廣Ce 烷基，和C廣Cs烷氧基；
各I^和RS獨立地是H或C廣"烷基；
或，當R"和Rs連接於同一碳或氮原子上時，W和R5與該碳或氮一 起相連形成了屬於碳環或雜環的4- 10員環；
各Re選自在W的定義中提供的取代基，只是ir不是H;
R7, R8, R9, R"和RU各自獨立地選自在W的定義中提供的取代基。
在本發明的特定的實例中，Ri是Ce-d。芳基或4-10員雜環，其中 前述Ri基團各自被獨立地選自-NR3R4, -OR3和d-C3烷基中的l或2個 基團取代，其中該烷基被獨立地選自-NRY和-0RS中的1或2個基團取 代；和前述W基團任選被1-3個W基團取代；
各R2獨立地選自H， C廣d。烷基，C3-d。環烷基，氧代(=0)， -OR3， 一C(0)R3， -C(0)0R3， -NR4C(0)R3， -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR4S02R6, -S02N R3R4, -(CR4R5)ra(4-10員雜環)，和(CR4R5)m(C3-d。環烷基)；和該烷基 任選含有選自0， -S(0)j-，其中j是0-2的整數，和-N(R3)-中的1 個或2個雜化結構部分，前體條件是兩個O原子，兩個S原子，或0 和S原子彼此不直接相連；和該烷基和環烷基W基團任選被1 - 5個 取代基取代，該取代基獨立地選自氧代，氰基，三氟甲基，三氟甲氧 基，-NR4S02R6, -S02NR3R4， -C(0)R3, -C(O)OR3， -NR4C(0)0R6， -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4， -NR3R4, -OR3,和d-d。烷基，其中各邁獨立地是0到4 的整數。
在本發明的另一特定實例中，Ri是哌啶基，哌漆基，或苯基，其中 R'基團被-NRSR4,氧代(-O), -01 3和C「C3烷基所取代，其中該烷基被 獨立地選自-NRY和-0RS中的1或2個基團所取代；和前述W基團任 選被1-3個W基團取代。在更特定的實例中，該^基團被-服￥，氧 代(-O), 0R3,或d-Cs烷基取代，其中該烷基被-NRY取代，在本發明的另一特定實例中，Ri是被吡咯烷-l-基取代的苯基，該 吡咯烷-l-基任選被獨立地選自氧代，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基， -NR4S02R6, -S02NR3R4， -C(0)R3, -C(O)OR3， -NR4C(0)0R6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4， -0R3，和C「U烷基中的1 - 3個取代基所取代； 和RU是-0R3。更具體地說，Ri是4-吡咯烷-l-基甲基-苯基，它任選被 獨立地選自氧代，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NR4S02R6, -S02NR3R4， -C(0)R3， -C(0)0R3， -NR4C(0)0R6, _NR4C(0)R3， -C(0)NR3R4， -NR3R4, -OR3，和d-d。烷基中的1 - 3個取代基所取代；和Rn是-0R3。更具體 地說，Rn連接在通式1的化合物的苯並咪唑結構部分的5位上並且是 0R3。更具體地說，R"連接在通式1的化合物的苯並咪唑結構部分的5 位上並且是2-甲氧基乙氧基。在本發明的另一特定實例中，W是吡咯烷-l-基或哌啶哌啶-l-基， 該Ri任選被獨立地選自氧代，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(O)R3， 一C(0)0R3， —NR4C(0)0R6， —NR4C(0)R3, —C(0)NR3R4， -NR3R4， -OR3,和d-d。烷基中的1-3個取代基所取代。更具體地說， W是吡咯烷-l-基或哌啶-l-基並任選被獨立地選自氧代，氰基，三氟 甲基，三氟甲氧基，-NR4S02R6， -S02NR3R4, -C (0) R3， -C (0) 0R3， -NRC (0) 0R6， -NR4C (0) R3， -C (0) NR3R4, -NR3R4， -0R3，和d-U烷基中的1或2個取 代基所取代；和RH是-0R3。更具體地說，Rn連接在通式1的化合物的 笨並咪唑結構部分的5位上並且是OR3， if和R"兩個都是H。更具體地 說，Rn連接在通式1的化合物的苯並咪唑結構部分的5位上並且是2-甲氧基乙氧基，W和R"兩個都是H。優選的化合物包括選自以下的那些[1-[2-(5-甲氧基-笨並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺； 1- [8- (4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-111-苯並咪唑-5-醇； 1- (2- [5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺；{1- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基} -二 甲基-胺；{4-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8_基]-千基}-甲基-胺； {4-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-千基)-二甲基-
胺；
環丙基-{4-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-千基}-
胺；
叔丁基-{4-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-卡基}-
胺；
4-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-千胺； 1- [2- (5-乙氧基苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺； {1- [2- (5-乙氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基} -二 甲胺；
1-[2-(5-三氟甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基
胺；
{4- [2- (5-乙氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-千基)-甲基-胺； 環丙基-{4-[2-(5-乙氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-卡基}-
胺；
叔丁基-{4- [2- (5-乙氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-苄基} -
胺；
{4- [2- (5-乙氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-千基} -二甲基-
胺；
1- [2- (5-甲氧基-笨並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-派啶-4-酮； l- [2- (5-乙氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-酮；
1- [2- (5-乙氧基-笨並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-醇； 叔丁基-{1- [2- (5-乙氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-
基}-胺；
{1-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-甲 基-胺；
2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-8- (1-氧雜-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-喹啉；4-二甲基氨基甲基-1-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-醇；
1-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-4-甲基氨基甲基-派咬-4-醇；
4-氨甲基-1-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶 -4-醇；
卜[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-吡咯烷-3-基胺； 1- (2-苯並咪唑-1-基-喹啉-8-基)-哌啶-4-基胺； 1- (2-咪唑並[4， 5-b]吡啶-3-基-喹啉_8-基)-味啶-4-基胺； 1-{2-[5-(4-甲氧基-苯基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺；
1- [2- (5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基
胺；
1- {2- [5- (3-二甲基氨基-丙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-派咬-4-胺；
l- {2- [5- (二甲鋶氨酸-丙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -哌 啶-4-基胺；
1- {2- [5- (2-二甲基氨基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-派咬-4-基胺；
1- {2- [5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺；
l- [2- (5-苄氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺； l- {2- [5-(吡啶-3-基甲氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺；
1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺；
1-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-羧酸乙
酯；
1- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-羧酸；4-二甲基氨基甲基-1-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-派咬-4-醇；N- {1- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-派啶-4-基}-乙醯胺；N-U-[2-(5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶 -4-基}-乙醯胺；l- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-醇；{1- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基} -脲；4-氨甲基-1-{2-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉 -8-基}哌啶-4-醇；環丙基-(1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基) -苯並咪唑-l-基] -喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-胺；(l- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌 啶-4-基)二甲基-胺；1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-笨並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基)-甲胺；{1-(2-[5-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -派咬-4-基)-二甲基-胺；{1- [2- (5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-甲胺；{1- [2- (5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-l-基) -喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-二甲基-胺；2- 氨基-N-(l-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-笨並咪唑-l-基]-喹啉 -8-基}-哌啶-4-基) - 乙醯胺；-(S) -2-氨基-N- (1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-奎啉-8-基}哌啶-4-基)-丙醯胺；- (R) -2-氨基-N- (1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基) -苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-丙醯胺； 」2-氨基-N-(l-(2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉 -8-基}-哌啶-4-基)-異丁醯胺；
1- (1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-派啶-4-基氨基)-2-甲基-丙烷-2-醇；
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-旅 啶-4-基)-吡啶-2-基甲基-胺；
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌 啶-4-基)-吡啶-3-基甲基-胺；
4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-笨並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-笨
酚；-喹啉-8-基}-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺；
2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8-哌溱-1-基-喹啉； [2- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-
哌溱-l-基)-乙基]-二甲基-胺；
2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8- (4-吡啶-2-基甲基 -哌漆-l-基)-喹啉；
2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-笨並咪唑-1-基]-8- (4-吡啶-3-基甲基 -派漆-1-基) -喹啉；
2-氨基-1- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉 -8-基}-哌嗪-l-基)-2-甲基-丙烷-l-酮；
(S) -2-氨基-1- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基) -苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌喚-1-基)-丙烷-l-酮；
(S) -2-氨基-1- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌漆-l-基)-丙烷-l-嗣；
2-氨基-l- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉 -8-基}-哌漆-1-基)-乙酮；
(l-氨基-環丙基)-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌溱-l-基)-甲嗣；2- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-笨並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -味漆-l-基)乙胺；
(R)-2-氨基-3-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} 哌溱-1-基)-丙烷-l-醇；
3- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -3-氮 雜-雙環[3. 1. 0]己-6-胺；
(S) -1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-p比咯烷-3-基胺；
(R) -1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -吡咯烷-3-基胺；
2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8-吡啶-3-基-喹啉； 2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-8-(6-甲氧基-吡啶 -3-基)-喹啉；
4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-苯甲 酸甲酯；
l- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-笨並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -4-甲 基-哌啶-4-基胺；
1- [2-(6, 7-二氫-5， 8-二氧雜-l， 3-二氮雜-環戊[b]萘-l-基)-喹啉-8-基]旅咬-4-基胺；
2- {1- [8- (4-氨基-哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-1H-苯並咪唑-5-基氧 基}-乙醇；
4-環丙基氨基甲基-1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-笨並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-旅啶-4-醇；
l-[8-(4-氨基-哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-lH-苯並咪唑-5-磺酸二 甲基醯胺；
1- [2- (6-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
1- [2-(5， 6-二甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-旅啶-4-基
胺；
2- 二甲基氨基-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}哌嗪-l-基)-乙酮；
1- [2-(5-千氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-4-甲基-哌啶-4-
醇；
(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-千 基)-二甲基-胺；
(4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-卡 基)-甲基-胺；
2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8- (4-嗎啉-4-基甲基 -苯基)-喹啉；
2- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -千基氨基)-乙醇；
4- {2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-千
胺；
2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8- (4-吡咯烷-l-基甲 基-苯基)喹啉；
2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-笨並咪唑-l-基]-8- (4-吡咯烷-l-基甲 基-苯基)-喹啉；
2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8- (4-吡咯烷-l-基甲 基-苯基)-喹啉；
1- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -千基)-cis-吡咯烷-3, 4-二醇；
R， R- (1- (4- {2-[5- (2-甲氧基-乙氧基)-笨並咪唑-l-基]-喹啉-8-基〉-千基)-trans-吡咯烷-3, 4-二醇)；
1- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -千基)-吡咯烷-3-醇；
R-(l-(4-(2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-苄基)-吡咯烷-3-醇)；
5- (l-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-笨並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-千基)-吡咯烷-3-醇)；1- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基) -苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-千基)-氮雜環丁烷-3-醇；
2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-8- [4- (4-甲基-哌嗪 -l-基甲基)-苯基]-喹啉；
4- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -千基)-哌溱-l-羧酸叔丁基酯；-喹啉-8-基}-千基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯；
1- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基} -爺基)-派啶-4-基胺；
(1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -哌 啶-4-基)甲醇；
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌 啶-4-基甲基)甲基-胺；
2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑_1-基]-8- [4- (4-甲基-哌嗪 -l-基甲基)哌啶-l-基]-喹啉；
(l- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌 啶-4-基甲基)-二甲基-胺；
l- (1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基) -苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -旅啶-4-基甲基)-吡咯烷-3-醇；
C- (l- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)甲胺；
1-{2-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-4-甲基哌啶-4-醇；
1- {2- [5- (2-二甲基氨基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-艱咬-4-醇s
S, S- (1- (4- {2-[5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基卜千基)-trans-晚咯烷-3， 4-二醇k
4- {2- [5- (3-氨基-丙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-笨酚；4- {2- [5- (3-二甲基氨基-丙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-
苯酚；
1- [2- (5-苯基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺； l- [2- (5-吡啶-4-基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-*啶-4-基胺； 1-{2-[5-(3-甲氧基-笨基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺；
1-[2-(5-吡啶-3-基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺； 1-{2-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-派咬-4-基胺；
1- {2-[5-(4-氨甲基-苯基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺；
4- {1- [8- (4-氨基-派啶-l-基)-喹啉-2-基]-111-苯並咪唑-5-基}-苯甲酸甲酯；
4- U- [8- (4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯並咪唑-5-基} -苯酚；
2- (5-甲氧基-笨並咪唑-l-基)-喹啉-8-羧酸甲酯；
2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-羧酸甲酯； 2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-羧酸(2-二甲基氨基乙 基)-醯胺；
2- (5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-羧酸甲酯； [2- (5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-吡咯烷-l-基 -甲酮；-嗎啉-4-基-甲嗣；-哌啶-l-基-甲網；
(3-氨基-吡咯烷-1-基)-[2- (5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-甲嗣；
8-烯丙氧基-2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉；{2-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基氧基]-乙基}-甲基
-胺；
{2- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基氧基]-乙基} -二甲 基-胺；
2- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基氧基]-乙胺； 1- [ [2- [5- (3-嗎啉基乙氧基)-1H-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基]]-咪咬-4-基胺三鹽酸化物；
l- [ [2- [5- (3-嗎啉基乙氧基)-1H-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基]]-艱p定-4-基胺三鹽酸化物；
5-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-[1, 3， 4]惡二唑-2-基胺；
1-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-苯並咪唑-5-羧酸乙基酯； l- [8- (4-氨基哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-苯並咪唑-5-羧酸； N-(4-嗎啉基)乙基-卜[8-(4-氨基哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-苯並 咪唑-5-羧醯胺；
4- {1- [8- (4-氨基-哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-1H-苯並咪唑-5-基} -苯甲醛；
1-{2-[5-(4-甲基氨基甲基-苯基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-派啶-4-基胺；
1-{2-[5-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-苯並咪唑-1-基]-*啉-8-基} -派咬-4-胺；
1- (2- {5- [2- (2-甲基-咪唑-l-基)-乙氧基]-苯並咪唑_1-基}-喹
淋-8-基)派啶-4-基胺和
1-{2-[5-(2-[1,2， 4]三唑-1-基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉
-8-基}-派咬-4-基胺，
和前述化合物的可藥用的鹽類，前體藥物和溶劑化物。 根據本發明，優選的化合物包括選自以下的這些化合物 1- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺； 1- [8- (4-氨基-派啶-l-基)-喹啉-2-基]-1H-苯並咪唑-5-醇；l- {2- [5-(吡啶-2-基甲氧基)-笨並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺；
{1- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基} -二 甲基-胺；
{4-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-千基}-甲基-胺； {4- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基) -喹啉-8-基]-千基} - 二甲基-
胺；
1- [2- (5-乙氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺； {1-[2-(5-乙氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-二 甲胺；
{4- [2- (5-乙氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基] -千基}-甲基-胺； {4- [2- (5-乙氧基-笨並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-苄基} -二甲基-
胺；
{1- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-甲 基-胺；
4-二甲基氨基甲基-1-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-醇；
1-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-4-甲基氨基甲基-派咬-4-醇；
4-氨甲基-1-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶 -4-醇；
1-{2-[5-(4-甲氧基-笨基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺；
l- [2- (5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基
胺；
1- {2- [5- (3-二甲基氨基-丙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -派咬-4-基胺；
1_ {2- [5- (二甲鋶氨酸-丙氧基)-笨並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -哌 咬-4-基胺；1-{2-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-派咬-4-基胺；
1- {2-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺；
l- [2- (5-節氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺； 1-{2-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺；
l- {2-[5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺；
4-二甲基氨基甲基-1-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-卜基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-醇；
4-氨甲基-1-{2-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉 -8-基}-哌啶-4-醇；
1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基)-二甲胺；
l- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基)-甲胺；
{1-(2-[5-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-二甲基-胺；
{1- [2- (5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-派啶-4-基卜甲胺；
U- [2- (5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}二甲基-胺；
1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-派啶 -4-基)-吡啶-2-基甲基-胺；
(l- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基] -喹啉-8-基}-哌 啶-4-基)-吡啶-3-基甲基-胺；
4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-苯
酚；[2- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺；
2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8-哌溱-l-基-喹啉；-喹啉-8-基}-哌溱-l-基)-乙基]-二甲基-胺；
2-氨基-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉 -8-基}-哌噢-1-基)-2-甲基-丙烷-l-酮；
(S) -2-氨基-1- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌秦-l-基)-丙烷-l-酮；
(S)-2-氨基-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}哌漆-l-基)-丙烷-l-嗣；
2-氨基-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-笨並咪唑-l-基]-喹啉 -8-基}-哌溱-l-基)-乙酮；
2- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基] -喹啉-8-基} -哌漆-l-基)-乙胺；
3- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -3-氮 雜-雙環[3. 1.0]己-6-胺;
1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -4-甲 基-派咬-4-基胺；
2- {1- [8- (4-氨基-哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-111-苯並咪唑-5-基氧 基}-乙醇；
1-[2-(5, 6-二甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基
胺；
1-[2-(6，7-二氫-5， 8-二氧雜-1, 3-二氮雜-環戊[1)]萘-1-基)-喹啉-8-基]派咬-4-基胺；
(4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -節 基)-二甲胺；
(4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -千 基)-甲基-胺；2-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-笨並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-千基氨基)乙醇；
4- {2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-千
胺；
2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪哇-l-基]-8- (4-吡咯烷-1-基甲 基-苯基)-喹啉；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-8-(4-吡咯烷-l-基甲 基-苯基)喹啉；
2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8- (4-吡咯烷-1-基甲 基-苯基)喹啉；
1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-奎啉-8-基}-千基)-cis-畎咯烷-3， 4-二醇；
R， R- (1- (4- {2-[5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基]-千基)-trans-敗咯烷-3， 4-二醇)s
l- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]_喹啉-8-基} -千基)-吡咯烷-3-醇；
R-(l-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-吡咯烷-3-醇)；
5- (1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-千基)-晚咯烷-3-醇)；
1- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基] -喹啉-8-基} -千基)-氮雜環丁烷-3-醇；
2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8- [4- (4-甲基-哌嗪 -1-基甲基)苯基]-喹啉；
l- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基] -喹啉-8-基} -千基)-哌啶-4-基胺；
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌 啶-4-基)-甲醇；
(l- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基甲基)-甲基-胺；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8-[4-(4-甲基-派溱 -1-基甲基)哌啶-1-基]-喹啉；
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-派 啶-4-基甲基)-二甲基-胺；
C-(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-旅咬-4-基)-甲胺；
S， S- (1- (4- {2-[5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基卜節基)-trans-歡咯烷-3， 4-二醇)j
4- {2- [5- (3-二甲基氨基-丙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-苯酚；
l- [2- (5-苯基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺； 1-[2- (5-吡啶-4-基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺； 1-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基)-哌啶 -4-基胺；
l- [2- (5-吡啶-3-基-笨並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-派啶-4-基胺； l- {2- [5- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-艱咬-4-基胺；
1-{2-[5-(4-氨甲基-苯基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺；
4- {1- [8- (4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-笨並咪唑-5-基}-苯甲酸甲醋；
4- {1- [8- (4-氨基-哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-lH-苯並咪唑-5-基}-苯酚；
1- [ [2- [5- (3-嗎啉基乙氧基)-1H-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基]]-
派啶-4-基胺三鹽酸化物；
l-[8-(4-氨基哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-苯並咪唑-5-羧酸乙基酯； N- (4-嗎啉基)乙基-1-[8-(4-氨基哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-苯並
咪唑-5-羧醯胺；1-{2-[5-(4-甲基氨基甲基-苯基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-派咬-4_基胺；
1-{2-[5-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-派咬-4-胺；
1- (2- {5-[2- (2-甲基-咪唑-l-基)-乙氧基]-苯並咪唑-1-基}-喹 淋-8-基)派咬-4-基胺和
1-{2-[5-(2-[1，2，4]三唑-1-基-乙氧基)-笨並咪哇-1-基]-喹啉 -8-基}-哌啶-4-基胺，
和前述化合物的可藥用的鹽類，前體藥物和溶劑化物。
本發明還涉及用於治療哺乳動物體內的高增殖性紊亂的藥物組合 物，它包括治療有效量的通式1的化合物，或它的可藥用的鹽類、前 體藥物或水合物，和可藥用的載體。在一個實施方案中，該藥物組合 物用於癌症如腦，肺，鱗狀上皮細胞，膀胱，胃，胰腺，乳房，頭， 頸，腎臟，腎，卵巢，前列腺，結腸直腸，食道，睪丸，婦科或甲狀 腺的癌症的治療。在另一實施方案中，該藥物組合物用於治療非癌症 性高增殖性紊亂如皮膚的良性增生(例如乾癬)，再狹窄，或前列腺增 大(例如，良性前列腺肥大(BPH))。
殖性腎小球腎炎和糖尿病誘發的腎病)的藥物組合物，它包括治療有效 量的通式1的化合物，或它的可藥用的鹽類，前體藥物或水合物，以 及可藥用的載體。
本發明還涉及防止在哺乳動物體內的胚細胞移植的藥物組合物， 它包括治療有效量的通式1的化合物，或它的可藥用的鹽類，前體藥 物或水合物，和可藥用的載體.
本發明還涉及用於治療與哺乳動物體內的血管發生或血管生成有 關的疾病的藥物組合物，它包括治療有效量的通式1的化合物，或它 的可藥用的鹽類，前體藥物或水合物，以及可藥用的載體。在一個實 施方案中，該藥物組合物用於治療選自下列這些的疾病肺瘤血管生 成，慢性炎症疾病如類風溼性關節炎，動脈粥樣硬化，皮膚病如乾癬、excema和硬皮病，糖尿病，糖尿病性視網膜病，成熟前的視網膜病， 老年性黃斑變性，血管瘤，神經膠質瘤，黑瘤，卡波濟氏肉瘤以及卵 巢，乳房，肺，胰腺，前列腺，結腸和表皮的癌症。
本發明還涉及治療哺乳動物體內的高增殖性紊亂的方法，它包括 對該哺乳動物施用治療有效量的通式1的化合物，或它的可藥用的鹽 類，前體藥物或水合物。在一個實施方案中，該方法涉及癌症如腦， 鱗狀上皮細胞，膀胱，胃，胰腺，乳房，頭，頸，食道，前列腺，結 腸直腸，肺，腎臟，腎，卵巢，睪丸，婦科或甲狀腺的癌症的治療。 在另一實施方案中，該方法涉及非癌症性高增殖性紊亂如皮膚的良性 增生(例如幹癉)，再狹窄或前列腺疾病(例如良性前列腺肥大(BPH)) 的治療。
本發明還涉及治療哺乳動物體內的高增殖性紊亂的方法，它包括 與選自有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、插入抗生素、生長因 素抑制劑、細胞周期抑制劑、酶、局部異構酶抑制劑、生體應答修飾 物質、抗激素、血管生成抑制劑和抗雄性激素劑中的抗腫瘤藥劑相結 合，對該哺乳動物施加治療有效量的通式1的化合物或它的可藥用的 鹽類，前體藥物或水合物。
本發明還涉及治療在哺乳動物體內的胰腺炎或腎臟疾病的方法， 它包括對哺乳動物施用治療有效量的通式1的化合物，或它的可藥用 的鹽類，前體藥物或水合物。
本發明還涉及防止哺乳動物體內胚細胞移植的方法，它包括對該 哺乳動物施用治療有效量的通式1的化合物，或它的可藥用的鹽類， 前體藥物或水合物。
本發明還涉及治療與哺乳動物體內的血管發生或血管生成有關的 疾病的方法，它包括對該哺乳動物施用有效量的通式1的化合物，或 它的可藥用的鹽類，前體藥物或水合物。
在一個實施方案中，該方法用於治療選自以下這些的疾病腫瘤 血管生成，慢性炎症疾病如類風溼性關節炎，動脈粥樣硬化，皮膚病 如乾癬、excema和硬皮病，糖尿病，糖尿病性視網膜病，成熟前的視網膜病，老年性的黃斑變性，血管瘤，神經膠質瘤，黑瘤，卡波濟氏 肉瘤以及卵巢，乳房，肺，胰腺，前列腺，結腸和表皮的癌症。
能夠根據本發明的方法用通式1的化合物，和該化合物的可藥用的 鹽類、前體藥物和水合物來治療的病人包括，例如，被診斷為患有下
列疾病的病人幹痺，再狹窄，動脈粥樣硬化，BPH，肺癌，骨癌，C麗L, 胰腺癌，皮膚癌，頭和頸的癌症，皮膚上或眼內的黑瘤，子宮癌，卵 巢癌，直腸癌，肛區的癌症，胃癌，結腸癌，乳腺癌，睪丸癌，婦科 腫瘤(例如，子宮的肉瘤，輸卵管的癌症，子宮內膜的癌症，宮頸的癌 症，陰道癌或外陰癌)，肉芽胂性淋巴瘤病，食道癌，小腸癌，內分泌 系統的癌症，甲狀腺，副甲狀腺或腎上腺的癌症)，軟組織的肉瘤，尿 道癌，陰莖癌，前列腺癌，慢性或急性白血病，兒童期的實性腫瘤， 淋巴細胞的淋巴瘤，膀胱癌，腎或輸尿管的癌症(例如，腎臟細胞癌， 腎盂的癌症)，或中樞神經系統的胂瘤(例如原發性CNS淋巴瘤，脊柱軸 胂瘤，腦幹神經膠質瘤或垂體腺瘤)。
這發明還涉及用於抑制哺乳動物體內異常細胞生長的藥物組合 物，它包括一定量的通式1的化合物，或它的可藥用的鹽類或溶劑化 物或前體藥物，連同一定量的化學治療劑，其中該化合物、鹽、溶劑 化物或前體藥物與化學治療劑兩者的量一起可有效地抑制異常細胞生 長。許多化學治療劑是目前在現有技術中已知的。在一個實施方案中， 該化學治療劑選自有絲分裂抑制劑，烷基化劑，抗代謝物，插入抗生 素，生長因素抑制劑，細胞周期抑制劑，酶，局部異構酶抑制劑，生 體應答修飾物質，抗激素，例如抗雄性激素。
本發明進一步涉及抑制哺乳動物體內的異常細胞生長或治療高增 殖性紊亂的方法，該方法包括對哺乳動物施用一定量的通式1的化合 物或它的可藥用的鹽類或溶劑化物或前體藥物，與放射治療聯合應用， 其中該用量的化合物，鹽，溶劑化物或前體藥物與放射治療聯合可有 效地抑制異常細胞生長或治療哺乳動物體內的高增殖性紊亂。進行放 射治療的技術是現有技術中已知的，這些技術能夠用於這裡所述的聯 合治療。本發明的化合物在這一聯合治療中的施用能夠按照這裡所述來定。
人們相信，通式1的化合物能夠導致異常細胞對用於殺死和/或抑 制此類細胞的生長的目的放射治療更敏感。因此，本發明進一步涉及 使哺乳動物體內的異常細胞對放射治療敏感的方法，該方法包括對哺 乳動物給予一定量的通式1的化合物或它的可藥用的鹽類，前體藥物 或溶劑化物，該量可有效地使異常細胞對放射治療更敏感。在這一方 法中的化合物，鹽類，或溶劑化物的量能夠根據確定這裡所述化合物 的有效量的方法來決定。
本發明還涉及用於抑制哺乳動物體內異常細胞生長的方法和藥物 組合物，該組合物包括一定量的通式1的化合物，它的可藥用的鹽類 或溶劑化物，它的前體藥物，或它的同位素標記衍生物，和一定量的 選自抗血管生成劑、信號轉導抑制劑和抗增殖劑中的一種或多種物質。
抗血管生成劑，如鮮-2 (matrix-metalloprotie固e 2)抑制劑， MMP一9(邊atrix-邁etalloprotienase 9)抑命J齊J,禾口 COX一II(環加氧酵 II)抑制劑，能夠與這裡所述的通式1的化合物和藥物組合物聯合應 用。有用的COX-II抑制劑的例子包括CELEBRET(alecoxib)， valdecoxib ，禾口 rofecoxib 。 有用的基質金屬蛋白酶 (matrix-metalloproteinase) 抑制劑的例子被描述在 W096/33172(1996年10月24日出版)，W096/27583 (1996年3月7日 出版)，歐洲專利申請No. 97304971. 1(1997年7月8日提出申請)， 歐洲專利申請No. 99308617. 2(1999年10月29日出版)， W098/07697(1998年年2月26日)，W098/03516(1998年1月29曰)， W098/34918(1998年年8月13日出版),W098/34915 (1998年8月13 日)，W098/33768(1998年8月6日出版)，W098/30566(1998年7月 16曰出版)，歐洲專利出版物606，046(1994年7月13日出版)，歐洲 專利出版物931，788(1999年7月28日出版)，W090/05719 (1990年5 月31日出版)，W099/52910(1999年10月21日)，W099/52889(1999 年10月21日出版)，W099/29667 (1999年6月17日出版)，PCT國際 申請No.PCT/IB98/01113(1998年7月21日申請)，歐洲專利申請No. 99302232.1 (1999年3月25曰申請)，英國專利申請號 9912961. 1(1999年6月3日申請)，美國臨時申請No. 60/148,464(1999 年8月12日申請)，美國專利5,863,949(1999年1月26日公告)， 美國專利5,861,510(1999年1月19日公告)，和歐洲專利出版物 780，386(1997年6月25日出版)，它們全部以它們整個內容引入本文 供參考。優選的MMP-2和腿P-9抑制劑是對抑制匪P-1而言很少有或 沒有活性的那些。更優選的是(相對於其它基質-金屬蛋白酶)選擇性地 抑制MMP2和/或麗P-9的那些(即MMP-l, MMP-3， MMP-4， MMP-5, MMP-6， MMP-7, MMP—8, MMP—10， MMP—11， MMP—12， andMMP-13)。
可用於本發明中的MMP抑制劑的一些特定例子是AG-3340， R032-3555， RS13-0830,和在下面列出的化合物
3-[ [4- (4-氟-苯氧基)-苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基-環戊基)-氨基]丙酸；
3- exo-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基氨基]-8-氧雜-雙環[3.2. 1] 辛烷-3-羧酸羥基醯胺；
(2R, 3R) 1-[4-(2-氯-4-氟-千氧基)-苯磺醯基]-3_羥基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羥基醯胺；
4- [4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基氨基]-四氫吡喃-4-羧酸羥基醯
胺；
3- [ [4- (4-氟-苯氧基)-苯磺醯基]-(l-羥基氨基甲醯基-環丁基)-氨基]丙酸；
4- [4-(4-氯-苯氧基)-苯磺醯基氨基]-四氫化吡喃-4-羧酸羥基醯
胺；
(R)3-[4-(4-氯-笨氧基)-苯磺醯基氨基]-四氫吡喃-3-羧酸羥基 醯胺；
(2R, 3R) 1-[4- (2-氯-4-氟-千氧基) -苯磺醯基]-3-羥基-3_甲基-哌啶-2-羧酸羥基醯胺；
3-[[4-(4-氟-笨氧基)-笨磺醯基]-(l-羥基氨基甲醯基-l-甲基-乙基)氨基]-丙酸；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基]-(4-羥基氨基甲醯基-四氫吡喃 -4-基)-氨基]-丙酸；
3-exo-3-[4- (4-氯-苯氧基)-苯磺醯基氨基]-8-氧雜-雙環[3. 2. 1] 辛烷-3-羧酸羥基醯胺；
3-endo-3- [4- (4-氟-苯氧基)-苯磺醯基氨基]-8_氧雜-雙環 [3. 2. l]辛烷-3-羧酸羥基醯胺；和
(R)3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基氨基]-四氫呋喃-3-羧酸羥基 醯胺；
和該化合物的可藥用的鹽類和溶劑化物。
其它抗血管生成劑，包括其它C0X-II抑制劑及其它麗P抑制劑， 也能夠用於本發明中。
通式1的化合物也能夠與下述化合物一起使用信號轉導抑制劑， 如能夠抑制EGFR(表皮生長因子受體)應答的試劑，如EGFR抗體，EGF 抗體，和屬於EGFR抑制劑的分子；VEGF(血管內皮生長因子)抑制劑， 如能夠抑制VEGF的VEGF受體和分子；和erbB2受體抑制劑，如結合 於erbB2受體上的有機分子或抗體，例如HERCEPTIN (Genentech， Inc. Of South SanFrancisco, California, USA)。
EGFR抑制劑描述在，例如W095/19970(1995年7月27日出版)， W098/14451(1998年4月9日出版)，W098/02434(1998年1月22曰 出版)，和美國專利5, 747， 498 (1998年5月5日公告)，而且此類物質 可用於這裡所述的本發明中。EGFR-抑制劑包括，但不局限於，單克隆 抗體C225, 抗EGFR22 Mab(ImClone Systems Incorporated of NewYork ， 美國紐約州)，和ABX-EGFR (Abgenix抗體)化合物 ZD-1839(Astra Zeneca) ， BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)， MDX-447 (Medarex Inc. Of An謡dale , 美國新澤西州)，和 OLX—103(Merck&Co. Of White house Station,美國新澤西州)， VRCTC-310(Ventech Research)和EGFR fusion toxin(Seragen Inc. 0fHopkinton,麻薩諸塞州)。這些和其它EGFR-抑制劑可用於本發明。
VEGF抑制劑，例如SU-5416和SU-6668 (Sugen Inc. Of SouthSanFrancisco, California, USA),也能夠與本發明的化合物聯合使 用。VEGF抑制劑描述在，例如W099/24440(1999年5月20日出版)， PCT國際申請PCT/IB99/00797(1999年5月 3日申請)， W095/21613 (1995年8月17日出版)，W099/61422 (1999年12月2日 出版)，美國專利5,834,504(1998年11月10日公告)， W098/50356(1998年11月12日出版)，美國專利5, 883， 113 (1999年 3月16日公告)，美國專利5， 886， 020 (1999年3月23日公告)，美國 專利5，792，783(1998年8月11日公告)，WO99/10349 (1999年3月4 日出版)，W097/32856(1997年9月12日出版)，W097/22596 (1997年 6月26日出版)，W098/54093(1998年12月3日出版)，W098/02438(l 月22日1998年)，W099/16755(1999年4月8日出版)，和 W098/02437(1998年1月22日出版)，它們全部以它們的整個內容引 入本文供參考。用於本發明中的一些特定的VEGF抑制劑的其它例子是 IM862(Cytran Inc. Of Kirkland,美國華盛頓州)；Ge廳tech， Inc. Of South SanFrancisco, California的IMC-lCll Imclone抗體，抗 -VEGF單克隆抗體；和angiozyme，來源於核糖酶(Boulder,科羅拉 多州)和Chiron (Emeryville,加利福尼亞州)的合成核糖酶。這些和 其它VEGF抑制劑能夠用於這裡所述的本發明中。
ErbB2受體抑制劑，如GW-282974(GlaxoWellcom印lc),和單克隆 抗體AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. Of The Woodlands, 美 國德克薩斯州)和2B-1 (Chiron)，能夠進一步與本發明的化合物聯合 使用，例如在W098/02434(1998年1月22曰出版)，W099/35146(1999 年7月15日出版)，W099/35132(1999年7月15日出版)， W098/02437(1998年1月22日出版)，W097/13760(1997年4月17曰 出版)，W095/19970(1995年7月27日出版)，美國專利5, 587， 458(1996 年12月24日公告)，和美國專利5,877,305(1999年3月2日公告) 中指定的那些，它們全部以整個內容引入本文供參考.用於本發明中 的ErbB2受體抑制劑也描述在美國臨時申請No. 60/117， 341 (1999年1 月27日申請)和美國臨時申請No. 60/117， 346(1999年1月27曰申請)，它們兩者以整個內容引入本文供參考。根據本發明，在上述PCT 申請US專利和US臨時申請中描述的erbB2受體抑制劑化合物和物質， 以及會抑制erbB2受體的其它化合物和物質，能夠與本發明的化合物 一起使用。
本發明的化合物也能夠與用於治療異常細胞生長或癌症的其它試 劑一起使用，包括但不限於能夠增強抗癌免疫響應的試劑，如 CTLA4(細胞毒害lymphocite抗原4)抗體，和能夠阻斷CTLA4的其它 試劑；以及抗增殖劑如法呢基蛋白質轉移酶抑制劑，和avP3抑制劑， 如a vP 3抗體Vitaxin，和avP5抑制劑等等。能夠用於本發明中的 特定的CTLA4抗體包括在US臨時申請60/113,647(1998年12月23 曰申請)中描述的那些，它以其全部內容引入本文供參考，然而其它 CTLA4抗體也能夠用於本發明中。
通式1的化合物和它們的可藥用的鹽類，前體藥物和溶劑化物各 自也能夠進一步用於緩解與以上所列疾病相關的症狀以及與異常細胞 生長有關的症狀的減輕性新輔助/輔助治療。這樣的治療能夠是單一治 療(monotherapy)或能夠與化學治療和/或免疫治療相結合。
本發明還涉及製備通式1的化合物的方法。
術語"異常細胞生長"和"高增殖性紊亂"可在本申請中互換使用。 這裡使用的"異常細胞生長"，除非另有說明，否則是指與正常 調節機制無關的細胞生長(例如接觸抑制的損失)。這包括下述異常生 長(1)因表達突變的酪氨酸激酶或受體酪氨酸激酶的過分表達而增殖 的胂瘤細胞(腫瘤)；(2)其中有異常的酪氨酸激酶活化發生的其它增殖 疾病的良性和惡性細胞；(4)因受體酪氨酸激酶而增殖的任何胂瘤；(5) 因異常的絲氨酸/蘇氨酸激酶活化而增殖的任何胂瘤；和(6)其中有異 常的絲氨酸/蘇氨酸激酶活化發生的其它增殖疾病的良性和惡性細胞。 這裡使用的術語"治療"，除非另有陳述，否則指反轉、減輕、 抑制此類術語所適用的紊亂或病症，或此類紊亂或病症的一種或多種 症狀或防止該紊亂或病症。這裡使用的術語貨理(名詞)"，除非另有 陳述，否則指治療的行為，該殆療"與上面的定義相同。術語附e，，指甲基，Et"指乙基，和Ac"指乙醯基。
這裡使用的術語"囟素"，除非另有說明，否則指氟，氯，溴或 碘。優選的卣素基團是氟，氯和溴。
這裡使用的術語貨基"，除非另有說明，否則包括具有直鏈、 支鏈或環狀結構部分(包括稠合的和橋接的雙環和螺環結構部分)，或 前述結構部分的混合物的飽和一價烴基。對於具有環狀的結構部分的 烷基，該基團必須具有至少三個碳原子。
這裡使用的術語"環烷基"，除非另有說明，否則包括環狀烷基 結構部分，其中烷基與上面的定義相同。術語"環烷基"的使用不應 該認為將烷基"限定為非環狀結構部分"。
這裡使用的術語"鏈烯基"，除非另有說明，否則包括具有至少 一個碳-碳雙鍵的烷基結構部分，其中烷基與以上定義相同，並包括該 鏈烯基結構部分的E和Z異構體。
這裡使用的術語"炔基"，除非另有說明，否則包括具有至少一 個碳-碳叄鍵的烷基結構部分，其中烷基與以上定義相同。
這裡使用的術語貨氧基"，除非另有說明，否則包括0-烷基， 其中烷基與以上定義相同。
這裡使用的術語"芳基"，除非另有說明，否則包括通過除去一 個氫從芳族烴衍生的有機基，如笨基或萘基，
這裡使用的術語"4- 10員雜環"，除非另有說明，否則包括含有 l-4個各自選自0、 S和N的雜原子的芳族和非芳族雜環基團，其中 各雜環基團在其環體系中具有4- 10個原子，和前提條件是該基團的 環不含兩個相鄰的0或S原子。非芳族雜環基團包括在它們的環體系 中僅有4個原子的基團，但芳族雜環基團必須在它們的環體系中具有 至少5個原子。雜環基團包括苯稠合的環體系。4員雜環的例子是氮 雜環丁烷基(衍生於氮雜環丁烷)。5員雜環基團的例子是噻唑基和10 員雜環基團的例子是喹啉基。非芳族雜環基團的例子是吡咯烷基，四 氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噢呤基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，四 氳噻喃基，哌啶基，嗎啉基，疏代嗎啉基，噻惡烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮雜環丁烷基，氧雜環丁烷基，硫雜環丁烷基，高哌啶基，氧 雜環庚烷基，硫雜環庚烷基，氧雜環庚三烯基，氮雜環庚三烯基，硫
雜環庚三烯基，1，2，3,6-四氫吡啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二 氳吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧雜環己烷基，1，3-二氧戊環 基，吡哇啉基，對二硫雜環己烷基，二闢u雜環戊烷基，二氳吡喃基， 二氫噻吩基，二氫吹喃基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，3-氮雜 雙環[3. 1. 0]己烷基，3-氮雜雙環[4. 1. O]庚烷基，氮雜雙環[2. 2.2] 己烷基，3H-丐l咮基和喹秦基。芳族雜環基團的例子是吡啶基，咪唑基， 嘧啶基，吡唑基，三唑基，吡嗪基，四唑基，呋喃基，噢嗯基，異惡 唑基，噻唑基，惡唑基，異噢唑基，吡咯基，壹啉基，異查啉基，丐l 哚基，苯並咪唑基，苯並呋喃基，噌啉基，吲唑基，中氮茚基，2，3-二氮雜萘基，噠秦基，三嗪基，異氮雜茚基，喋啶基，嘌呤基，惡二 唑基，噻二唑基，呋咱基，笨並呋咱基，苯並噻吩基，笨並噻唑基， 苯並惡唑基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，和呋喃並哌啶基。螺環 結構部分也包括在這一定義內，其中包括1-氧雜-6-氮雜-螺[2.5]辛 -6-基。從以上列出的基團中衍生的前述基團可以是C-連接或N-連接 的，如果這是可能的。例如，從吡咯衍生的基團可以是吡咯-l-基(N-連接的)或吡咯-3-基(C-連接的)。此外，從咪唑衍生的基團可以是咪 唑-l-基(N-連接的)或咪唑-3-基(C-連接的)。其中兩個環上碳原子被 氧代(=0)取代的雜環基團的例子是1， 1-二氧代-疏代嗎啉基。
這裡使用的短語"可藥用的鹽類"，除非另有說明，否則包括在 通式1的化合物中存在的酸性或鹼性基團的鹽類。屬於鹼性的通式1 的化合物能夠與各種無機和有機酸形成許多種的鹽類。能夠用於製備 通式1的此類鹼性化合物的可藥用的酸加合鹽的酸是形成非毒性酸加 合鹽的那些，即含有可藥用的陰離子的鹽類，如乙酸鹽，苯磺酸鹽， 苯甲酸鹽，碳酸氫鹽，疏酸氫鹽，酒石酸氫鹽,硼酸鹽，溴化物，^ 乙二胺四乙酸鹽，右旋樟腦磺酸鹽，碳酸鹽，氯化物，clavulanate， 檸檬酸鹽，二鹽酸化物，乙二胺四乙酸鹽，edislyate， estolate， esylate，乙基丁二酸鹽，延胡索酸鹽，葡庚糖酸鹽，葡糖酸鹽，穀氨酸鹽，乙醇醯基對氨苯基胂酸鹽，己基間苯二酚鹽，哈胺青黴素G, 氬溴化物，氬氯化物，缺化物，isothionate,乳酸鹽，lactobionate， 月桂酸鹽，蘋果酸鹽，馬來酸鹽，扁桃酸鹽，甲磺酸鹽，甲基疏酸鹽， mucate，萘磺酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，草酸鹽，雙鞋萘酸鹽，棕櫚酸,. 泛酸鹽，磷酸鹽/二磷酸鹽，多聚半乳糖醛酸鹽，水楊酸鹽，硬脂酸鹽， 鹼式醋酸鹽，琥珀酸鹽，丹寧酸鹽，酒石酸鹽，8-氯茶鹼鹽，甲苯磺 酸鹽，三乙基碘化物，和戊酸鹽類。由於本發明的單種化合物可包括 一個以上的酸性或鹼性結構部分，本發明的化合物可在單種化合物中 包括單，二或三鹽。
屬於酸性的本發明的那些化合物能夠與各種可藥用的陽離子一起 形成鹼鹽。此類鹽的例子包括本發明化合物的鹼金屬或鹼土金屬鹽類 和，特別地，鈣，鎂，鈉和鉀鹽類。
在通式1的化合物中，當使用術語如(CRl^;L或(CRl^)t時，W和 Rs可以隨高於1的m或t的各自重複而發生變化。例如，當m或t是 2 時，術語(cr4r5)ra或(cr4r5)t可等於-ch2ch2-， 或 -CH(CH3)C(CH2CH3) (CH2CH2CH3)-,或任何數目的落在R"和Rs的定義範圍 內的類似結構部分。
通式1的某些化合物可具有不對稱中心和因此以不同的對映異構 體形式存在。通式1的化合物的全部旋光異構體和立體異構體，和它 們的混合物，被認為是在本發明的範圍內。對於通式1的化合物，本 發明包括通過外消旋物， 一種或多種對映異構體形式， 一種或多種非 對映異構體形式，或它們的混合物。通式1的化合物也可作為互變異 構體存在。本發明涉及所有此類互變異構體和其混合物的使用。
本發明還包括同位素標記化合物，它等同於在通式1中列出的那 些，只是一個或多個原子被原子質量或原子質量數不同於自然界中常 見的原子質量或原子質量數的原子所替代.能夠引入到本發明的化合 物的同位素的例子分別包括氫，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素， 如2H， 3h, 13c， 14c， 15n, 150, 170， 31p， 32p， 35s， "f和36ci。含有上述 同位素和/或其它原子的其它同位素的本發明的化合物，它的前體藥物，以及該化合物或前體藥物的可藥用的鹽類都是在本發明的範圍內。 本發明的某些同位素標記的化合物，例如在其中引入放射性同位素如
^和"c的那些，可用於藥物和/或底物組織分配試驗。氳化的，即力， 和碳-14，即"C，同位素對於這些化合物的容易製備和可檢測性來說 是特別優選的。此外，被重同位素如重氫(即力)的取代能夠獲得由於 更大的代謝穩定性帶來的治療優點，例如體內半排出期的增加或減少 了劑量需求，因此在一些情況下是優選的。本發明的通式l的同位素 標記化合物和它的前體藥物一般能夠通過進行在反應流程和/或在下 面的實施例和製備例中公開的程序，將容易獲取的同位素標記試劑替 代非同位素標記試劑來製備。
本發明還包括含有通式1的化合物的前體藥物的藥物組合物以及 通過施用通式1的化合物的前體藥物來治療增殖紊亂或異常細胞生長 的方法。具有游離氨基，氨基，羥基或羧基的通式1的化合物能夠轉 化成前體藥物。前體藥物包括其中氨基殘基，或兩個或多個(例如2、 3或4個)胺基酸殘基的多肽鏈經過醯胺或酯鍵以共價鍵形式連接於通 式l的化合物的游離氨基、羥基或羧酸基上的那些化合物，胺基酸殘 基包括但不限於通常由三個字母符號表示的20個天然胺基酸，以及包 括4-羥基脯氨酸，羥基賴氨酸，demosine, isodemosine, 3-甲基組 氨酸，norvalin， P-丙氨酸，Y-氨基丁酸，瓜氨酸同型半胱氨酸， 高絲氨酸，鳥氨酸和蛋氨酸碸。附加類型的前體藥物也包括在內。例 如，游離羧基能夠作為醯胺或烷基酯類衍生出來。游離羥基可以使用 基團來衍生，該基團包括但不限於半琥珀酸酯，磷酸酯，二甲基氨基 乙酸酯，和磷醯氧基甲基氧基羰基化物，如在Advanced Drug Delivery Reviews, 1996， 19, 115中所述。羥基和氨基的氨基甲酸酯前體藥物 也包括在內，羥基的碳酸酯前體藥物，磺酸酯和疏酸酯都如此。羥基 衍生為(醯氧基)甲基和(醯氧基)乙基醚，其中醯基可以是烷基酯，任 選被包括但不限於酸、胺和羧酸官能團的基團取代，或其中醯基是如 上所述的胺基酸酯，也包括在內，這一類型的前體藥物被描述在 J.Med. Chem. 1996, 39， 10中。游離胺類也能夠衍生為醯胺，磺醯胺類或磷醯胺類。所有這些前體藥物結構部分可引入包括但不限於醚 胺和羧酸官能團的基團。
反應流程1
formula see original document page 52
Ar-芳基或雜芳基 X-N或Cformula see original document page 53反應流程2
formula see original document page 54
W-芳基或雜芳基！ X-C或N反應流程4O反應流程5Y-CI或Brformula see original document page 56formula see original document page 57本發明的詳細說明對於製備本發明化合物的 一般合成方法被提供在美國專利5， 990， 146(1999年11月23日公告)(Warner-Lambert Co.)和PCT出 版申請號W099/16755(1999年4月8日)(Merck &Co.)中。前述專利 和專利申請以它們的全部內容被引入供參考。反應流程l說明了通式1的化合物的合成。在步驟1中，通式2 的二醇與三烷基甲矽烷基氯化物或三烷基甲矽烷基三氟甲烷磺酸酯 (如叔丁基二甲基甲矽烷基)與合適的有機鹼如咪唑或吡啶在有機溶劑 如二氯甲烷(DCM)中在-78。C - 45。C的溫度下，優選在環境溫度下反應1- 12個小時，得到通式3的化合物3。在步驟2中，通式3的化合物 與三氟甲磺酸化試劑和鹼如N-笨基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)和氫化鈉或 三氟甲烷磺酸酐和2, 6-二甲基吡啶在無水有機溶劑如四氳呋喃(THF) 或DCM中在-78。C至環境溫度範圍內的溫度下，優選在環境溫度下進行 反應1-12小時，得到通式4的化合物。在步驟3中，通式4的化合物與通式5(優選X-C)的胺，與鈀催化 劑如三(二節叉基丙酮)二鈀(O)或鈀(II)乙酸鹽和鹼如碳酸銫或叔丁 醇鈉(優選碳酸銫)，和鈀配位體如2,2'-雙(二苯基膦基)-1， 1'-雙萘 基(BINAP)或1， 2-雙(二苯基膦基)乙烷(DIPH0S),在溶劑如1， 4-二惡 烷或甲苯(優選甲苯)中，在從環境溫度至80-105"C之間的溫度下，優 選在105C下反應1-48小時。在步驟4中，通式6的所獲得化合物 可通過使用10%把/碳或20%氫氧化鈀/碳，在有機溶劑如乙醇或甲醇 中，有或沒有助溶劑如THF,在環境溫度至回流溫度之間的溫度下， 在鈀催化下用氫源如肼、甲酸銨或甲酸進行還原反應1-24小時，得 到通式7的化合物。在步驟5中，通式7的化合物與甲脒乙酸鹽或甲酸在有機溶劑如2- 甲氧基乙醇，1-丁醇，乙醇，或甲酸中，優選在乙醇中，在環境溫 度至回流溫度之間的溫度下，優選在回流溫度下進行反應1-48小時， 得到通式8的化合物。在步驟6中，通式8的化合物與三氟甲磺酸化試劑和鹼如N-苯基-雙(三氟甲磺醯亞胺)和氫化鈉或三乙胺在無水有 機溶劑如THF中，有或沒有助溶劑如二甲基甲醯胺(DMF)，在-78。C至 環境溫度之間的溫度下，優選在環境溫度下，反應1-24小時而得到 通式9的化合物。在步驟7中，對於W基團包括芳基或雜芳基(其中Ar二芳基或雜芳 基)，通式9的化合物在鈀催化下，如用四(三苯基膦)鈀(0)催化，與 適當的有機硼烷(其中Z=B (OH) 2或B (烷基)2)，有機錫烷(其中Z=Sn (烷 基)3)有機鋅(其中Z二Zn(卣素))進行反應。當Z二B(0H)2時，使用鹼如 磷酸鉀，在溶劑如l，4-二惡烷或1，2-二甲氧基乙烷中，在環境溫度至 回流溫度之間的溫度下，優選在回流溫度下反應1 - 48小時，得到通 式1的化合物。當Z二B(烷基)2時，在溶劑體系(包括乙醇和水)中，有 或沒有甲苯，使用鹼如碳酸鈉，有或沒有氯化鋰，在環境溫度至回流 溫度之間的溫度下，優選在90t:的溫度下反應1-48小時，得到通式 1的化合物。當^Sn(烷基)3時，有或者沒有鹼如磷酸鍾，在合適的 有機溶劑如甲苯或1，4-二惡烷中和在環境溫度至回流溫度之間的溫度 下，優選在80- 100t:的溫度下反應1-48小時，得到通式1的化合 物。當Z-Zn(卣素)時，使用合適的有機溶劑如THF， 1,4-二惡烷或1,2-二甲氧基乙烷，在-78"C到回流溫度之間的溫度下，優選在20-45t:之 間的溫度下，經過1-48小時，得到通式l的化合物。對於具有NR卞6 結構部分的R1，通過使用鈀催化劑如三(二千叉基丙酮)二鈀(O)或鈀乙 酸鹽和鹼如碳酸銫或叔丁醇鈉(優選碳酸銫)，通式9的化合物與胺 HNR5R6，和鈀配位體如2, 2，-雙(二苯基膦基)-1， 1'-雙萘基(BINAP)或 1，2-雙(二苯基膦基)乙烷(DIPHOS)在溶劑如1,4-二惡烷，甲苯，和二 甲苯(優選甲苯)中，在環境溫度至回流溫度之間的溫度下，優選在回 流溫度下，進行反應l-48小時，得到通式l的化合物。通式1的化 合物可具有保護基，如R11, R"或R9=0Me，它們能夠通過在Protective groups for Organic Synthesis"中討論的標準條件被除去。例如， R11, Ri。或R^OMe能夠通過在有機溶劑如DCM中，在-78"C至45L之間 的溫度下，優選在環境溫度下，用三溴化硼處理1-24小時而轉化成R11， IT或R9:0H。反應流程1A說明了通式7的化合物的另一合成方法。在步驟1中， 通式2的二醇與千基氯或千基溴，優選千基溴，與合適的鹼如碳酸鉀， 碳酸鈉或碳酸銫，在有機溶劑如DMF中，在-78'C到100C之間，優選 在60-80X:之間的溫度下反應3到24小時，得到通式3A的化合物。 在步驟2中，通式3A的化合物與三氟甲磺酸化試劑和鹼如N-苯基雙 (三氟甲烷磺醯亞胺)和氬化鈉或三氟甲烷磺酸酐和2,6-二甲基吡啶 在無水有機溶劑如四氫呋喃(THF)或DCM中在-78C至環境溫度範圍內 的溫度下，優選在環境溫度下進行反應1-12小時，得到通式4A(其 中V二OTf)的化合物。此外，通式3A的化合物與氯化劑如氯氧化磷， 亞硫醯氯或草醯氯，在有機溶劑如DCM, 1, 2-二氯乙烷(DCE)或氯仿中， 在環境溫度至回流溫度之間的溫度下進行反應，得到通式4A的化合物 (其中V《1)。此外，通式3A的化合物與溴化劑如溴氧化磷在有機溶 劑如DCM, 1，2-二溴乙烷(DCE)或溴仿中，在環境溫度至回流溫度之間 的溫度下進行反應，得到通式4A的化合物(其中V=Br)。在步驟3中，通式4A的化合物與通式5(優選X二C)的胺，與鈀催 化劑如三(二千叉基丙酮)二鈀(O)或鈀(II)乙酸鹽和鹼如碳酸銫或叔 丁醇鈉(優選碳酸銫)，和鈀配位體如2，2'-雙(二苯基膦基)-1, l'-雙 萘基(BINAP)或1，2-雙(二苯基膦基)乙烷(DIPHOS)，在溶劑如1， 4-二 惡烷或甲苯(優選甲苯)中，在從環境溫度至105C之間的溫度下，優 選在80-105€之間的溫度下反應1-48小時。在步驟4中，通式6A 的所獲得化合物可通過使用10%鈀/碳或20%氫氧化鈀/碳，在有機溶劑 如乙醇(Et0H)或甲醇(Me0H)中，有或沒有助溶劑如THF，在環境溫度 至回流溫度之間的溫度下，優選在75X:和回流溫度之間的溫度下，在 鈀催化下用氬源如甲酸銨/三乙胺甲酸鹽或甲酸(優選甲酸銨，三乙胺 甲酸鹽)進行還原反應l-24小時，得到通式7的化合物。反應流程1B說明了通式6A的化合物的另一合成方法。在步驟1 中，通式2B的氨基喹啉與千基氯或千基溴，優選千基溴，與合適的鹼 如氫化鈉或氳化鉀，在有機溶劑如DMF、 THF或1,2-二甲氧基乙烷中，在-78r到65。C之間，優選在0-25^之間的溫度下反應1-24小時， 得到通式犯的化合物。在步驟2中，通式3B的化合物與通式5A的溴 代芳族化合物，與鈀催化劑如三(二千叉基丙酮)二鈀(O)或鈀(II)乙酸 鹽，優選三(二千叉基丙酮)二鈀(O)，和鹼如碳酸銫或叔丁醇鈉，優選 叔丁醇鈉，和鈀配位體如2，2'-雙(二苯基膦基)-1， 1，-雙萘基(BINAP) 或1，2-雙(二苯基膦基)乙烷(DIPHOS)，優選2，2，-雙(二苯基膦 基)-1， 1，-雙萘基(BINAP)，在溶劑如1,4-二惡烷或甲苯中，在環境溫 度至105'C，優選在80-105。C之間的溫度下，進行反應1-48小時， 得到通式6A的化合物。反應流程2說明了通式11的化合物的合成。在步驟1中，通式10 的化合物通過在-78X:到85C之間的溫度下用親電子試劑Rl(其中Y是甲磺酸根，甲苯磺酸根，溴，碘和氯，優選溴或碘)，和鹼如氫化鈉、 氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫(優選碳酸銫)在有機溶劑如DMF或 THF中，優選在DMF中處理1-48個小時，在標準烷基化條件下進行 反應，通式11的化合物也能夠通過在反應流程1的步驟3或反應流程 1A的步驟2中用通式5的合適胺化合物起始來獲得。另外，通式11的化合物也能夠通過在反應流程1B的步驟2中用 通式5A的合適溴代芳族化合物起始來獲得。反應流程2也說明了通式13的化合物的合成(其中Ar是芳基或雜 芳基)。在步驟2中，通式10的化合物與三氟甲磺酸化試劑和鹼如N-苯基-雙(三氟甲磺醯亞胺)和氫化鈉或三氟甲磺酸酐和吡啶中， 在無水 有機溶劑如THF中，有或沒有助溶劑如DM)，在-78"C至環境溫度之間 的溫度下，優選在環境溫度下，反應1-24小時而得到通式12的化合 物。在步驟2中，通式12的化合物在鈀催化下，如用四(三笨基膦) 鈀(O)，與合適的有機硼烷(其中Z=B(OH)Z或B(烷基)2)，有機錫烷(其 中Z二Sn(烷基)3)或有機鋅(其中Z-Zn(卣素))進行反應。當Z=B(0H)2 時，在溶劑如l，4-二惡烷或1,2-二甲氧基乙烷中使用鹼如磷酸鉀，在 環境溫度至回流溫度之間的溫度下，優選在回流溫度下反應1-48小 時，得到通式13的化合物。當Z:B(烷基)2時，在溶劑體系(包括乙醇和水)中，有或沒有甲苯，使用鹼如碳酸鈉，有或沒有氯化鋰，在環境溫度至回流溫度之間的溫度下，優選在9CTC的溫度下反應1 - 48小時， 得到通式13的化合物。當Z二Sn(烷基)3時，有或者沒有鹼如磷酸鉀， 在合適的有機溶劑如甲苯或1，4-二惡烷中和在環境溫度至回流溫度之 間的溫度下，優選在80-IOOC的溫度下反應1-48小時，得到通式 13的化合物。當Z二Zn(卣素)時，使用合適的有機溶劑如THF， 1， 4-二 惡烷或1,2-二甲氧基乙烷，在-78。C到回流溫度之間的溫度下，優選 在20-45C之間的溫度下，經過l-48小時，得到通式13的化合物。 通式13的化合物可具有保護基，如R11, &°或R9=0Me，它們能夠通過 在 Protective groups for Organic Synthesis"中討論的標準條件 被除去。例如，R11， R"或R9=0Me能夠通過在有機溶劑如DCM中，在-78 x:至45X:之間的溫度下，優選在環境溫度下，用三溴化硼處理l-24 小時而轉化成R11， IT或R^0H。通式13的化合物也能夠通過在反應流 程1的步驟3或反應流程1A的步驟2中用通式5的合適胺化合物起始 來獲得。另外，通式11的化合物也能夠通過在反應流程IB的步驟2 中用通式5A的合適溴代芳族化合物起始來獲得。反應流程3說明了通式15的化合物的合成(其中W-芳基，或雜環)。 在步驟l中，通式14的化合物與胺HNRSRA和還原劑如氰基硼氫鈉或三 乙氧基硼氫化鈉，和乙酸在有機溶劑如甲醇或乙醇中，以及有或沒有 助溶劑如1，2-二氯乙烷，在0€到80t:範圍內的溫度，優選在環境溫 度下，進行反應1-24小時.通式15的化合物可具有保護基，如R11， R10或R9=0Me,它們能夠通過在"Protective gro叩s for Organic Synthesis"中討論的標準條件被除去.例如，Ru， R"或R9=0Me能夠通 過在有機溶劑如DCM中，在-78C至45t:之間的溫度下，優選在環境 溫度下，用三溴化硼處理1-24小時而轉化成R11， R"或R9=0H。通式 15的化合物也能夠通過在反應流程1的步驟7中用合適的ArZ或胺 NRf起始來獲得.反應流程4說明了通式18的化合物的合成。在步驟 1中，通式16的化合物與三甲基鋶碘化物和鹼如氫化鈉在有機溶劑如 二甲亞碸(DMS0)或THF中，在-78"至65X:範圍內的溫度下，優選在環境溫度下，反應1-24小時。通式17的所合成化合物在步驟2中與 胺NRS^在溶劑如THF，甲醇，乙醇，水，DMF, 二甲亞碸或它們的任何結合物中，在o'c到ioox:之間的溫度，優逸在65。C下，在密封管，反應1-48小時，得到通式18的化合物。通式18的化合物可具有保 護基，如R11， R^或R^0Me,它們倉fe夠通過在Protective groups for Organic Synthesis，，中討論的標準條件被除去。例如，R11, R"或R9=0Me 能夠通過在有機溶劑如DCM中，在-78。C至45^C之間的溫度下，優選 在環境溫度下，用三溴化硼處理1-24小時而轉化成R11， R"或R^0H。 通式18的化合物也能夠通過在反應流程1的步驟7中用合適的胺服SR6 起始來獲得。反應流程4還說明了通式19的化合物的合成。在步驟1中，通式 16的化合物與胺HNRSR"和還原劑如氰基硼氫鈉或三乙氧基硼氬化鈉， 和乙酸在有機溶劑如甲醇或乙醇中，以及有或沒有助溶劑如1,2-二氯 乙烷(DCE)，在ox:到80。C範圍內的溫度，優選在環境溫度下，進行反 應1 - 24小時。通式19的化合物可具有保護基，如R11， R"或R9=0Me， 它4門負^夠通過在^Protective groups for Organic Synthesis"中討 論的標準條件被除去。例如，R11, W。或R9=0Me能夠通過在有機溶劑如 DCM中，在-78X:至45t:之間的溫度下，優選在環境溫度下，用三菱化 硼處理1 - 24小時而轉化成R11， R"或R9=0H。通式19的化合物也能夠 通過在反應流程1的步驟7中用合適的胺NRSRe起始來獲得。反應流程5和6說明了通式1化合物的另一種供選擇的合成流程。 在步驟1中，溴笨胺20在有機溶劑如DCM或THF(優選DCM)中，在有 機鹼如吡啶或三乙胺(優選吡啶)存在下，在-78€到40X:之間，優選 在0"C和25t:之間，用肉桂醯氯進行醯化1-24小時，得到通式21的 化合物。在步驟2中，通式21的化合物與強路易斯酸如三氯化鋁在有 機溶劑如氯笨中，在25t:至120t範圍內的溫度下，優選在90-120 t:之間的溫度下，反應1-24小時，得到通式22的化合物。在步驟3 中，通式22的化合物與三氟甲磺酸化試劑和鹼如N-笨基-雙(三氟甲 磺醯亞胺)和氫化鈉或三氟甲磺酸酐和2,6-二甲基吡啶中，在無水有機溶劑如THF或DCM中，在-78'C至環境溫度之間的溫度下，優選在環 境溫度下，反應1-24小時而得到通式23的化合物。
在反應流程6中，在步驟1中通式23的化合物與通式5的胺(優 選X二C)與鈀催化劑如三(二千叉基丙酮)二鈀(O)或鈀(II)乙酸鹽和鹼 如碳酸銫或叔丁醇鈉(優選碳酸銫)，和鈀配位體如2， 2'-雙(二苯基膦 基)-1， 1，-雙萘基(BINAP)或1， 2-雙(二苯基膦基)乙烷(DIPHOS),在溶 劑如1，2-二惡烷或甲苯中，優選在甲苯中，在環境溫度至105'C範圍 內的溫度下，優選在80。C-105t:之間的溫度下反應1-48小時。在步 驟2中，通式24的所合成化合物在有機溶劑如乙醇或甲醇中，有或沒 有助溶劑如水，在環境溫度至回流溫度之間的溫度下，優選在回流溫 度下，用鐵粉和氯化銨進行還原達1 - 24小時，得到通式25的化合物。
在步驟3中，通式25的化合物與甲脒乙酸鹽或甲酸在有機溶劑如 2-甲氧基乙醇，1-丁醇，乙醇，或甲酸中，優選在乙醇中，在環境溫 度至回流溫度之間的溫度下，優選在回流溫度下進行反應1-48小時， 得到通式26的化合物。在步驟4中，對於W基團包括芳基或雜芳基(其 中Ar-芳基或雜芳基)，通式26的化合物在鈀催化下，如用四(三苯基 膦)鈀(O)催化，與適當的有機硼烷(其中Z=B(0H)2或B(烷基)2)，有 機錫烷(其中Z二Sn(烷基)3)有機鋅(其中Z二Zn(g素))進行反應。當 Z=B(0H)2時，在溶劑如1,4-二惡烷或1,2-二甲氧基乙烷中使用鹼如 磷酸鉀，在環境溫度至回流溫度之間的溫度下，優選在回流溫度下反 應1- 48小時，得到通式1的化合物。當Z二B(烷基)2時，在溶劑體系 (包括乙醇和水)中，有或沒有甲笨，使用鹼如碳酸鈉，有或沒有氯化 鋰，在環境溫度至回流溫度之間的溫度下，優選在90X:的溫度下反應 1-48小時，得到通式1的化合物。當Z-Sn(烷基)3時，有或者沒有 鹼如磷酸鍾，在合適的有機溶劑如甲笨或1,4-二惡烷中和在環境溫度 至回流溫度之間的溫度下，優選在80- IOOC的溫度下反應1-48小 時，得到通式l的化合物。當Z-Zn(滷素)時，使用合適的有機溶劑如 THF， 1，4-二惡烷或1,2-二甲氧基乙烷，在-78X:到回流溫度之間的溫 度下，優選在20-45X:之間的溫度下，經過1-48小時，得到通式1的化合物。對於具有NRf結構部分的R1,通過使用鈀催化劑如三(二 千叉基丙酮)二鈀(0)或鈀乙酸鹽和鹼如碳酸銫或叔丁醇鈉(優選碳酸 銫)，通式26的化合物與胺HNR5R6，和鈀配位體如2，2'-雙(二笨基膦 基)-l， l'-雙萘基(BINAP)或1,2-雙(二苯基膦基)乙烷(DIPHOS)在溶 劑如l，4-二惡烷，甲苯，和二甲苯(當Y=Br時優選甲笨和當Y=C1時 優選二甲苯)中，在環境溫度至回流溫度之間的溫度下，優選在回流溫 度下，進行反應1-72小時，得到通式1的化合物。通式1的化合物 可具有保護基，如R11, R"或R9=OMe,它們能夠通過在Protective groups for Organic Synthesis"中討論的標準條件被除去。例如， R11, R"或R9=0Me能夠通過在有機溶劑如DCM中，在-78"C至45°C之間 的溫度下，優選在環境溫度下，用三溴化硼處理1-24小時而轉化成 R11， IT或R9二0H。
此外，通式26的化合物能夠在反應流程7中列出的兩步驟的序列 中從通式22的化合物製備。在步驟1中，其中X=C1的通式22的化合 物與氯氧化磷、亞硫醯氯或草醯氯(優選草醯氯)，有或沒有有機溶劑 如氯仿或DCE(優選DCE),在環境溫度至回流溫度之間的溫度下，優選 在回流溫度下，反應1-24小時，得到通式27的化合物。當X:Br時， 通式22的化合物與溴氧化磷在有機溶劑如氯仿或DCE(優選氯仿)中， 在環境溫度至回流溫度之間的溫度下，優選在回流溫度下，反應l-24小時，得到通式27的化合物。在步驟2中，其中X二Br或Cl的通 式27的化合物與通式28的化合物在有機溶劑如DMF或1-甲基-2-吡 咯烷酮中，有或沒有鹼如氫化鈉或雙(三甲基甲矽烷基)胺化鈉，在環 境溫度至150"C範圍內的溫度下(當使用鹼時優選在60-85"C下和當不 使用鹼時在150C下)進行反應1-24小時，得到通式26的化合物。
在反應流程8的步驟1中，通式8的化合物與親電子試劑RY(其中 Y是甲磺酸根，甲苯磺酸根，溴，氯或碘)，和鹼如氫化鈉，氳化鉀， 碳酸鉀，碳酸鈉或碳酸銫，在溶劑如DMF， THF， DMS0或l,2-二甲氧 基乙烷中，在-78X:到65X:的溫度下進行反應，得到通式29的化合物。 通式29的化合物可具有保護基，如R11， R"或R^0Me，它們能夠通過在 Protective groups for Organic Synthesis，，中討論的標準條件 被除去。例如，R11， R"或R^0Me能夠通過在有機溶劑如DCM中，在-78 。C至45。C之間的溫度下，優選在環境溫度下，用三溴化硼處理1-24 小時而轉化成R11， R"或R^0H。
也在反應流程1中在步驟1中列出，通式9的化合物與一氧化碳 在大氣壓至50psi的壓力下，優選在50psi下，在有機鹼如三乙胺存 在下，在鈀催化(如鈀乙酸鹽)作用下，與配位體如1,3-雙(二苯基膦 基)丙烷，在溶劑如DMF中，在甲醇存在下進行反應，得到通式30的 化合物。在步驟2中，通式30的化合物與預先形成的HNRY(或它的 鹽酸鹽)與三甲基鋁的配合物在溶劑如DCM或DCE中在0'C -回流溫度 之間的溫度下進行反應，得到通式31的化合物。通式31的化合物可 具有保護基，如R11, R"或R9=0Me，它們能夠通過在Protective gro叩s for Organic Synthesis，，中討論的標準條件被除去。例如，R11, R"或 R9=0Me能夠通過在有機溶劑如DCM中，在-78"C至之間的溫度下， 優選在環境溫度下，用三溴化硼處理1-24小時而轉化成R11, IT或 R9=0H。
本發明的化合物可具有不對稱碳原子。非對映異構體混合物能夠 通過本技術領域中已知的方法，例如通過色譜法或分級結晶法，根據 它們的物理化學差異被分離成它們的各個非對映體。對映異構體能夠 通過如下來拆分對映異構體混合物通過與合適的旋光活性化合物(例 如醇)反應而被轉化成非對映異構體混合物，分離非對映體和將各個非 對映體轉化(例如水解)成相應的純的對映異構體。所有此類異構體， 包括非對映的混合物和純的對映異構體，被認為是本發明的一部分。
屬於鹼性的通式1, 13， 15， 18， 19， 29， 31的化合物能夠與各 種無機和有機酸形成許多不同的鹽類。雖然這類鹽對於動物給藥來說 必須是可藥用的，但常常在實踐中希望最初從反應混合物中分離出作 為藥物學上不可接受的鹽形式的通式1, 13， 15， 18， 19， 29, 31的 化合物，然後用鹼性試劑處理將後者簡單地轉化回到游離鹼化合物， 隨後將後者游離鹼轉化成可藥用的酸加合鹽。本發明的鹼化合物的酸加合鹽能夠通過用足夠當量的所選擇礦物酸或有機酸在含水溶劑介質 中或在合適的有機溶劑如甲醇或乙醇中處理該鹼化合物而容易地制 備。在溶劑的小心蒸發之上，容易獲得所需固體鹽。通過向游離鹼在 有機溶劑中的溶液中添加合適的礦物酸或有機酸，也能夠從該溶液中 沉澱出想得到的酸性鹽。
屬於酸性的通式1, 13， 15， 18， 19, 29， 31的那些化合物能夠 與各種可藥用的陽離子一起形成鹼性鹽。此類鹽的例子包括鹼金屬或 鹼土金屬鹽類和尤其鈉和鉀鹽。這些鹽全部可通過普通方法製備。用 作製備本發明的可藥用的鹼性鹽的化學鹼是與通式1, 13， 15， 18， 19， 29， 31的酸性化合物形成無毒鹼性鹽的那些。此類無毒的鹼性鹽 包括可藥用的陽離子如鈉，鉀，釣和鎂等衍生的那些。這些鹽能夠通 過用含有所需可藥用的陽離子的水溶液處理相應的酸性化合物，然後 將所形成的溶液蒸發至幹，優選在減壓下，而能夠容易地製備。另外， 它們也可以通過將酸性化合物的低級鏈烷醇溶液和所需的鹼金屬醇鹽 一起混合，然後按照與前面所述相同的方法將所形成的溶液蒸發至幹 來製備。在任一種情況下，優選使用化學計量用量的試劑，為的是確 保反應的完全和所需最終產物的最高產率。由於本發明的單種化合物 可包括一個以上的酸性或鹼性結構部分，本發明的化合物可在單種化 合物中包括單，二或三鹽。
通式1, 13， 15， 18, 19， 29， 31的化合物的活性可以由下面的 程序來測定，
通用PGT激酶ELISA(酶聯免疫吸附測定)方法
使用下列試劑和儲備溶液
三磷酸腺苷(ATP)Sig邁a, cat. A-2383
牛血清清蛋白(BSA)Sigma, cat. A-3294
Dulbecco，PBS(dPBS)Gibco-BRL， cat. 14190-136
MaxiSorp板Nunc, cat. 439454
MgCl2Sigma, cat. M-1028
Poly-Glu—Tyr(PGT)Sigma, cat. P—0275TMBMicowell底物Kirkegaard&Perry， cat. 50-76-05 Tween20Sigma， cat. P-1379 服P-PY54抗體0SI Pharmaceuticals, Inc. 磷酸化緩衝液(PB): 50mMHEPES， pH7. 3, 125mMNaCl， 24mMMgCl2; 洗滌緩衝液(WB): dPBS+0. l%Tween20(聚氧化乙烯山梨糖醇酐)；
和
阻斷緩沖液(Blocking Buffer): 3%BSA, 0. 05%Tween20，在dPBS中。
分牙斤程序
(a) 為了板塗敷，Nunc Maxi Sorp孔板用100 n 1/每孔的被稀釋在 dPBS中(各種濃度)的Poly-Glu-Tyr(PGT)填充。孔板在37X:下培養一 整夜。上層清液PGT然後被移出，孔板用洗滌緩沖液洗滌3X次。
(b) PDGF酶然後在PB中稀釋到合適的濃度，和每孔添加25yl的 這一儲備溶液。
(c) 三磷酸腺苷(ATP)然後(從20mM貯備液)用PB稀釋到合適的濃 度(O. 5nM-2pm)。通過向分析孔板的各孔中添加25 ^ 1ATP溶液，來考 察磷酸化反應。培育繼續進行大約10分鐘，在室溫下振蕩。
(d) 通過將反應混合物針吸出來停止反應。孔板用WB洗滌4次。
(e) HRP-PY54抗體在阻斷緩衝液中稀釋至合適的濃度。然後每孔添 加50nl的這一溶液，然後在室溫下培育25-35分鐘。含抗體的溶液 被吸出，孔板再次用WB洗滌4次。
(f) 通過測量在450nm下的吸光率來測定反應程度。首先，通過每 孔添加50" 1的TMB溶液來顯色,然後讓反應一直進行到具有正信號 的孔達到大約0.6-1.20D45。單位為止。通過每孔添加50m1的 0.09MH2S04來停止顯色。背景對照物是沒有PGT的孔，但包括全部其 它組分。如以上所述，優選的信號是在O. 6-1.20D單位的範圍內，基 本上沒有背景。
本發明化合物抑制PDGF受體的活體外活性可通過下面程序測定。 在測量化合物抑制外源底物polyGluTyr(PGT, Sigma , 4: 1)的酸化的能力的試驗中，通過使用重組酶測量酪氨酸激酶活性的抑制。
人PDGF受體(胺基酸559-1106) (Ishikawa， F.等人，Nature 338: 557-562， 1989)的細胞質疇通過使用杆狀病毒表達體系，在Sf9昆蟲 細胞中表達為穀胱甘肽S-轉移酶(GST)-融合蛋白質。蛋白質然後通過 使用穀胱甘肽瓊脂糖親和層析柱從這些細胞的溶胞產物中提純。
在塗有PGT底物(0. 625g PGT/每孔)的96-孔板中進行酶活性分柝。 試驗化合物被稀釋在二甲亞碸(DMSO)中，和然後加入到PGT孔板中以 使DMSO在分析溶液中的最終濃度是1.6%(v/v)。重組酶被稀釋在磷酸 化緩衝液(50mM H印es(N-2-羥乙基哌嗪-N，-2-乙烷磺酸)，pH7. 3， 125mMNaCl， 24mMMgCl2)中。通過添加ATP達到10 y M的最終濃度來 引發反應。通過振蕩在室溫下培育IO分鐘，吸出反應液，孔板用洗滌 緩衝液(PBS-含有0. l%Tween-20)洗滌。通過用辣根過氧化酶(HRP)-共 扼的PY-54抗體(Transduction Labs)培育，用TMB過氧化物酶(TMB 是3， 3，， 5，5'-四甲基聯苯胺)顯色，並在450nM下在 BioRacTMicroplate讀數器上檢測，來定量分析磷酸化PGT的量。激 酶酶活性被試驗化合物的抑制是作為減少的吸光率來檢測，為抑制信 號50%(在分析的環境條件下)所需要的化合物的濃度是作為該試驗化 合物的ICs。值來報導的。
為了測量對於在細胞概念中存在的全長度蛋白質，該化合物在抑 制PDGFRP酪氨酸激酶活性上的能力，可以使用已轉染了人PDGFRP (Westermark, Bengt等人，PNAS87, ppl28-132， 1990)的豬主動脈內 皮(PAE)細胞。細胞用板壓制並貼合於在有1(^FBS(胎牛血清)的同一 介質(Ham， s F12)中的96-孔盤上達6-8小時.細胞被洗滌，再加入血 清消耗的介質，培育一整夜。剛好在計量加入化合物之前，在細胞中 再加入血清消耗的介質。溶於DMS0中的試驗化合物被稀釋至介質中 (最終DMS0濃度0.5%(v/v)).在10分鐘培育結束之後，將 PDGF-BB(100ng/ml最終)加入到介質中以進行8分鐘培育。細胞用 H印es (N-2-鞋乙基哌溱-N， -2-乙烷磺酸)緩衝鹽水溶液(HBSS)洗滌並 在50 m 1的HNTG緩衝液(20mM H印es, pH7. 5,150mM NaCl， 0. 2%TritonTMX-100, 10%甘油，加上O.mMPMSF(苯基甲基磺醯氟)，Ug/ml抑胃狀， lyg/ml亮肽素，lng/ml抑肽酶，2mM焦磷酸鈉，2mM原釩酸鈉)中 進行細胞溶解，然後用50n lHG稀釋緩衝液(20mMH印es, pH7. 5, 10% 甘油，0.2mMPMSF(苯基甲基磺醯氟)，lyg/ml抑胃肽，lyg/ml亮肽 素，lng/ml抑酶肽，2mM焦磷酸鈉，2mM原釩酸鈉)稀釋。使用ELISA 分析方法測量PDGFRP的磷酸化的程度。96-孔的蛋白質塗層板用 Superblock(Pierce)阻斷並塗有0.5g/每孑L的PDGFR P P20抗體 (SantaCruz,目錄編號SC-339)。
在添加細胞的溶胞產物之前，任何結合的抗體都從孔板上洗掉。 在溶胞產物(50Ml)用PDGFRP抗體的2小時室溫培育之後，如上所述 通過用HRP共軛的PY-54抗體和TMB的顯色，來定量分析PDGFRP締 合的磷酸酪氨酸(phosphotyrosine)。在所使用的條件下該化合物抑制 該PDGF-BB刺激的自磷酸化反應達50%的能力，相對於PDGF-BB刺激 的對照物，被作為試驗化合物的ICs。值來報導。本發明的化合物，包 括下面列舉的例子， 一般具有在下面範圍內的ICs。值(使用前述程序) l-1000nM。
對KDR/VEGF受體的抑制活性的分析
本發明化合物抑制KDR/VEGF受體的活體外活性可通過下面程序測定。
在測量本發明的化合物抑制外源底物polyGluTyr (PGT， Sigma , 4: l)的磷酸化的能力的試驗中，通過使用重組酶測量該化合物抑制酪氨 酸激酶活性的能力。人KDR/VEGF受體的激酶區(胺基酸805-1350)通 過使用杆狀病毒表達體系，在Sf9昆蟲細胞中被表達為穀胱甘肽S-轉 移酶(GST)-融合蛋白質.蛋白質然後通過使用穀胱甘肽瓊脂糖親和層 析柱從這些細胞的溶胞產物中提純。在塗有PGT底物(0. 625gPGT/每孔) 的96-孔板中進行酶活性分析。試驗化合物被稀釋在二甲亞碸(DMSO) 中，和然後加入到PGT孔板中以使DMSO在分析溶液中的最終濃度是 1.6%(v/v)。重組酶被稀釋在磷酸化緩衝液(50mM H印es(N-2-羥乙基 旅溱-N，-2-乙烷磺酸)，pH7.3, 125mMNaCl， 24mMMgCl2)中。通過添加ATP達到10nM的最終濃度來引發反應。通過振蕩在室溫下培育30 分鐘，吸出反應液，孔板用洗滌緩沖液(PBS-含有0. l%Tween-20)洗滌。 通過用HRP-共軛(HRP是辣根過氧化酶)的PY-54抗體(Transduction Labs)培育，用TMB過氧化物酶(TMB是3，3'， 5， 5，-四甲基聯苯胺)顯 色，並在450nM下在BioRadTMMicroplate讀數器上定量該反應，來定 量分析磷酸化PGT的量 激酶活性被試驗化合物的抑制是作為減少的 吸光率來檢測，以及為抑制信號達50%所需要的化合物的濃度是作為 該試驗化合物的IC5。值來報導的。
為了測量對於在細胞概念中存在的全長度蛋白質，該化合物在抑 制KDR酪氨酸激酶活性上的能力，可以使用已轉染了人 KDR(Waltenberger等人，J. Biol. Chem. 269: 26988， 1994)的豬主動 脈內皮(PAE)細胞。細胞用板壓制並貼合於在有1096FBS(胎牛血清)的 同一介質(Ham，s F12)中的96-孔盤上。細胞然後被洗滌，再加入含有 0. 1M(v/v)牛血清清蛋白(BSA)的血清消耗的介質，然後培育24小時。 剛好在計量加入化合物之前，在細胞中再加入血清消耗的介質(沒有 BSA).溶於DMS0中的試驗化合物被稀釋至介質中(最終DMSO濃度 0. 5%(v/v))。在2小時培育結束之後，將VEGF165(50ng/ml最終)加入 到介質中以進行8分鐘培育。細胞被洗滌和在HNTG緩衝液(20mM H印es, pH7.5, 150mM NaCl， 0.2%TritonTM X-100, 10%甘油，0.2mM PMSF(苯基甲基磺醯氟)，ljig/ml抑胃肽，lng/ml亮肽素，1 n g/ml 抑肽酶，2mM焦磷酸鈉，2mM原釩酸鈉)進行細胞溶解。使用ELISA 分析方法測量KDR的磷酸化的程度。96-孔板塗敷了 lyg/每孔的山羊 抗-兔抗體。未結合的抗體從孔板上洗掉，剩餘位置在添加抗 -flk-lC-20抗體(0.5g/每板，SantaCruz)之前用Superb lock緩衝劑 (Pierce)封閉阻斷。在添加細胞的溶胞產物之前，任何結合的抗體都 從孔板上洗掉。在有flk-l抗體的溶胞產物的2小時培育之後，按以 上所述，通過用HRP共軛的PY-54抗體和TMB顯色來定量分析KDR締 合的磷酸酪氨酸。該化合物抑制該VEGF刺激的自磷酸化反應達50%的 能力，相對於VEGF刺激的對照物，被作為試驗化合物的ICs。值來報導。本發明化合物(下文稱作^活性化合物")的給藥能夠利用可將化 合物分配到作用部位的任何方法來進行。這些方法包括，口服，十二 指腸內給藥，非腸道注射給藥(包括靜脈內，皮下，肌內，血管內或輸 液)，局部，和直腸給藥。
所施用的化合物的量將取決於被治療的主體，病症或症狀的嚴重 程度，施用速率，化合物的處置和開處方醫師的斟酌。然而，在單個
或分劑量中，有效劑量是在約0.001-約100mg/每kg體重/每天，優 選約1-大約35mg/kg/天的範圍內。對於70kg體重的人，這等於大約 0. 05-大約7g/天，優選約0. 2-大約2. 5g/天。在一些情況下，低於 上述範圍的下限的劑量水平就足夠了，而在其它情況下可以使用更大 的劑量但不會引起任何有害的副作用，只要該更大的劑量首先分成幾 個小劑量以供一整天給藥就行。
活性物質可以作為唯一的治療手段來使用或可包括一種或多種其 它的抗肺瘤物質，例如選自以下的那些有絲分裂抑制劑，例如長春 花鹼；烷基化劑，例如cis-platin， carboplatin和環褲就胺；抗代 謝物，例如5-氟尿嘧啶，阿糖胞苷和鞋基脲，或，例如，在歐洲專利 申請No239362中公開的優選的抗代謝物中的一種如N-(5-[N-(3， 4-二 氫-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲醯 基)-L-穀氨酸；生長因子抑制劑；細胞周期抑制劑；介入抗生素，例 如阿黴素和博來黴素；酶，例如幹擾素；和抗激素，例如抗雌性激素 試劑如Nolvadex (tamoxifen)或，例如抗雄性激素試劑如 Casodex (4，-氰基-3- (4-氟苯基磺醯基)-2-幾基-2-甲基-3，-(三氟 甲基)丙醯替苯胺).這樣的聯合治療可利用治療的獨立組分的同時、 順序或單獨的劑量給藥來實現。
藥物組合物例如可以是適合於口服的劑型，如片劑，膠嚢劑，丸 劑，粉劑，緩釋配製劑，溶液，懸浮液，適合於非腸道注射的劑型如 無菌溶液、懸浮液或乳液，適合於局部給藥的劑型如軟膏或霜劑或適 合於直腸給藥的劑型如栓劑。藥物組合物可以是適合以精確劑量單次 給藥的單位劑型，藥物組合物將包括普通的藥物載體或賦形劑和作為活性成分的根據本發明的化合物。另外，它可包括其它藥用或藥物試 劑，載體，助劑等。
舉例性質的腸胃外給藥的劑型包括活性物質在無菌水溶液中的溶 液或懸浮液，例如丙二醇或葡萄糖的水溶液。如果需要，這樣的劑型 能夠合適地加以緩衝。
合適的藥物載體包括惰性稀釋劑或填料，水和各種的有機溶劑。 如果需要，藥物組合物可含有附加的成分，如香料，軲結劑，賦形劑 等。因此對於口服，含有各種賦形劑(如檸檬酸)的片劑可以與各種崩 解劑如澱粉、藻酸和某些複合矽酸鹽和與祐合劑如蔗糖、凝膠和阿拉 伯樹膠一起使用。另外，潤滑劑如硬脂酸鎂，月桂基硫酸鈉和滑石常 常用於製片劑的目的。類似類型的固體組合物也可用於軟和硬的填充 型膠嚢劑中。優選的原料因此包括乳糖或乳糖和高分子量聚乙二醇。 當水懸浮液或酏劑希望用於口服時，其中的活性化合物可與各種甜味 劑或香味劑，著色物質或染料和如果需要的話，乳化劑或懸浮劑，連 同稀釋劑如，乙醇，丙二醇，甘油，或它們的結合物相結合使用。
製備具有特定量的活性化合物的各種藥物組合物的方法是所屬技
術領域中已知的或顯而易見的。例如，參見Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa.， 第15版(1975)。
下面提供的實施例和製備例進 一 步說明和舉例說明本發明的化合 物和製備該化合物的方法。可以理解的是，本發明的範圍絕不由下面 的實施例和製備例來限定。在下面的實施例中，具有單個手性中心的 分子是作為外消旋混合物而存在，除非另作說明.具有兩個或多個手 性中心的那些分子是作為非對映體的外消旋混合物而存在，除非另作
說明.單種對映異構體/非對映異構體可通過所屬技術領域中已知的方 法來獲得。
當在下面的製備例和實施例中牽涉到HPLC色譜法時，除非另有說 明，否則所使用的一般條件是如下這些所使用的色譜柱是具有150mm 距離和4. 6mm內徑的ZORBAX RXC18柱(由Hewlett Packard製造)。在Hewlett Packard-1100系統上對樣品進行分析。使用梯度溶劑方法， 運轉100%乙酸銨/乙酸緩衝液(0. 2M)至100%乙腈達10分鐘。系統在洗 滌周期用100%乙腈運行1.5分鐘，然後用100%緩衝溶液運行3分鐘。 在這一段時間中流速是恆定的3ml/min。在下面的實施例和製備例中， Et，，指乙基，Ac"指乙醯基，Me，，指甲基，和Bu，，指丁基。
實驗實施例 實施例1
1- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉_8-基]-哌啶-4-基胺的合成。
實施例1A
三氟甲烷磺酸8-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-喹啉-2-基酯。 在乾燥氮氣(N2)的氛圍中將2，8-喹啉二醇(20.0g, 124mMol)懸浮 在500ml的二氯甲烷(DCM)中。向這一 溶液中添加咪唑(20. 3g， 298mmo1),隨後叔丁基二甲基甲矽烷基氯(20. 6g， 137mmo1)和4-二甲 基氨基吡啶(l. 50g, 12. 4咖o1)。反應混合物在室溫下攪拌一整夜，在 此之後將它分配在DCM和1%硫酸氫鈉(NaHS04)水溶液之間。DCM層被 分出並用1WNaHS04水溶液洗滌兩次以上，然後用飽和碳酸氫鈉(NaHC03) 和最終用鹽水洗滌。DCM層在硫酸鈉(Na2S04)上乾燥,過濾和在真空下 濃縮，得到白色固體形式的粗產物(40g)。在乾燥氮氣的氛圍中將固體 物溶於500mL的無水四氳呋喃(THF)中.向這一溶液中添加N-苯基-雙 (三氟甲磺醯亞胺)(48. 7g， 136mmol)和溶液被冷卻至0*C。向這一溶 液中緩慢地添加(3.2g, 136mmo1)氫化鈉(60%,在油中)。在添加結束 之後，反應混合物升至環境溫度。在l小時之後添加附加的l.OOg氫化鈉(60%，在油中)並攪拌另外30分鐘。混合物在真空下濃縮和調和 在DCM中。水(1.0mL)緩慢滴加以淬滅任何未反應的氫化鈉，反應混合 物然後從O. 1N氬氧化鈉水溶液(NaOH)中萃取兩次，然後用鹽水洗滌。 DCM層在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮得到57g黃色油形式的 粗triflate(三氟甲磺酸酯)lA。 實施例1B
([8-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-喹啉-2-基]-(4-甲氧基-2-硝基 苯基)-胺。
在乾燥N2的氛圍中將三氟甲磺酸8-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-查啉-2-基酯1A(9. 81g， 24. lmmol)和4-甲氧基-2-硝基苯胺(4. 86g， 28. 9mmol)溶於100mL的二惡烷中。向該溶液中添加(11. 0g， 33. 7mMo1) 碳酸銫(Cs2C03) ， (900mg, 1.45mMo1)外消旋-2，2，-雙(二苯基膦 基)-l， l，-雙萘基(BINAP)和三(二苄叉基丙酮)二鈀(0) (883mg, 0. 964mMo1),反應混合物被加熱至100"C和在這一溫度下反應4小時。 混合物然後被冷卻環境溫度，在真空下濃縮，用DCM處理，過濾和在 真空下濃縮得到紅色固體。固體在快速矽膠柱上色譜分離，用己烷 /DCM(3: l)洗脫，得到7. 25g紅色固體形式的標題化合物1B。
實施例1C
N'-[8-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-喹啉-2-基]-4-甲氧基-苯 -1， 2-二胺。
在乾燥N2的氛圍下將([8-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-喹啉-2-基]-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-胺1B(21.9g， 51.3mMol)溶於200mL乙 醇(Et0H)和70mL的THF的溶液中.向該溶液中添加10%鈀/碳(2. 18g)， 隨後滴加10mL的無水肼.反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，在這 一段時間之後它經CeliteTM過濾和該CeliteTM用DCM洗滌。合併的濾 液在真空下濃縮和所獲得的殘留物被分配在DCM和飽和NaHC03水溶液 之間。DCM層再次用飽和NaHC03和然後用鹽水洗滌，在Na2S04上乾燥， 過濾和在真空下濃縮，得到18.3g的褐色固體，為標題化合物1C。
實施例1D2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-醇。
在乾燥N2的氛圍下將N， -[8-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-喹啉-2-基]-4-甲氧基-苯-1, 2-二胺1C(18. 3g， 46. lmMol)溶於40mL的2-甲 氧基乙醇中。向該溶液中添加甲脒乙酸鹽(5. 28g, 50. 7mMol)和反應混 合物被加熱至125X:和在這一溫度下反應1.5小時。溶劑在真空下被 除去和所獲得的固體用乙醚(Et20)細磨，在真空下乾燥得到13. 3g的 粉紅色固體，為標題化合物1D。
實施例1E
三氟-甲磺酸2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基酯。 在乾燥N2的氛圍下將2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-醇 1D(13.9g， 47.8mMol)溶於100mL的無水THF中。向該溶液中添加N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(20. 3g， 47.8mMo1)，該溶液隨後被冷卻到0 。C。向這一溶液中緩慢添加(1.31g, 54. 9mmo1)氫化鈉(60%,在油中)。 在添加結束之後，反應混合物升至環境溫度.在30分鐘後，添加500mg 以上的氫化鈉(60%，在油中)，隨後添加3. 50g的N-苯基-雙(三氟甲 磺醯亞胺)，反應混合物在環境溫度下攪拌1小時。在真空下除去溶劑 和殘留物被調和在DCM中。向這一溶液中緩'f曼添加1. 0mL的水以分解 任何未反應的氫化鈉。混合物隨後被分配DCM和0. 1N Na0H水溶液之 間DCM層然後再次用0. 1N Na0H水溶液洗滌，然後用鹽水洗滌，在硫 酸鎂(MgS04)上乾燥，過濾和在真空下濃縮，得到20. 7g的粉紅色固體， 為粗標題化合物1E。 實施例1F
{1-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-氨 基甲酸叔丁基酯，
在乾燥N2的氛圍下將三氟-甲磺酸2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基酯1E(15.0g， 35.4mMol)和哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯 (14. 2g ， 70. 9mMo1)溶於200mL的二惡烷中.向該溶液中添加 Cs2C03(16.2g, 49.6mMol),外消旋-BINAP(l. 28g, 2. 12mMol)和三(二 千叉基丙酮)二鈀(O) (1.29g， L41mMo1)，反應混合物被加熱至100t:和在這一溫度下反應一整夜。混合物然後被冷卻到環境溫度，過濾， 並且在真空下濃縮，得到桔紅色泡沫。該泡沫在快速矽膠柱上色譜分
離，用從乙酸乙酯(EtOAc)/DCM(l: 5)到EtOAc/DCM(7: 3)的梯度進行 洗脫，得到12. 3g的標題化合物1F,為淺黃色固體。 實施例1G
l- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺.
在乾燥N2的氛圍下將{1-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯1F(8. 40g, 17. 7mMol)溶於50mL 的三氟乙酸(TFA)中。反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，在該時 間之後在真空下濃縮得到黃色油。油被分配DCM和0. 1N NaOH水溶液 在之間。DCM層再次用0. 1NNa0H水溶液洗滌。DCM層是在Na2S04上幹 燥，過濾和濃縮，得到5.85g的標題化合物1，為黃色固體。
C.I.m/z 374[M+l]; 'H NMR(CDC13) 3 8.66(s， 1H)， 8.37(d， J=8.9Hz， 1H)， 8.30(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.68(d， J=8.9Hz， 1H)， 7.47(m， 2H)， 7. 35 (d， J=2. 3Hz， 1H)， 7.25(m, 1H)， 7. 06(dd， J=2. 5， 8.9Hz， 1H), 3.91(s， 3H), 3. 88(m， 2H)， 2.90(m， 3H)， 2.05(邁，2H)， 1.83(m, 2H), 1.50(brs， 2H)。
實施例2
l- [8- (4-氨基-哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-lH-苯並咪唑-5-醇。
在乾燥N2的氛圍下將1-[2-(5-甲氧基-笨並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺1 (500mg， 1.10mMol)溶於10mL的DCM中。向該溶液 中添加三溴化硼(300卩1， 3. 30mMol)和混合物在環境溫度下攪拌一整 夜。然後添加另外200nl的三溴化硼，混合物攪拌2小時。反應混合 物然後傾倒在碎水上，所獲得溶液的pH通過小心添加碳酸鈉(Na2C03)而調節至9 淤漿進行過濾，固體用水洗滌，接著用乙醚洗滌，然後 在真空下乾燥，得到標題化合物2，為黃色固體。
C. I.m/z 360[M+l];力腿(DMSO) 89. 07(s， 1H)， 8. 76(d， J=8， 9Hz 1H), 8.48(d， J=8.9Hz， 1H)， 8. 10(d， J=8.9Hz， 1H)， 7. 56(d， J=7.4Hz， 1H)， 7.45(m, 1H)， 7.26(d， J=7.4Hz， 1H)， 7. Ol(d， J=2. 2Hz， 1H)， 6.95(dd， J=2. 2, 8. 9Hz， 1H)， 3. 72(m， 2H)， 2. 76(m， 3H)， 1.88(m， 2H)， 1.65(m， 2H)。
實施例3
1- {2- [5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-派啶 -4-基胺。
實施例3A
{1- [2- (5-羥基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-氨基 甲酸叔丁基酯。
在乾燥N2的氛圍下將1- [8- (4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯並咪唑-5-醇2(460mg， 1. 30mMo1)溶於5mL的無水DMF中。向該溶 液中添加二碳酸二叔丁基酯(279mg, 1. 30mMol)和反應混合物在環境溫 度下攪拌一整夜。反應混合物然後在真空下濃縮和分配在DCM和飽和 NaHC03水溶液之間。DCM層在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮，得 到黃色固體。固體在快速矽膠柱上色譜分離，用EtOAc洗提，得到273mg 的標題化合物3A，為黃色固體。
實施例3B(1-{2-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯並咪唑-1-基]-奎啉-8-基}-咪 啶-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯。
在乾燥N2的氛圍下將{1-[2-(5-羥基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯3A(73mg， 0. 16mMol)溶於lmL的 無水DMF中。向該溶液中添加(37mg， 0. 17mMo1)雙(三甲基)甲矽烷基 胺化鉀(95%)，隨後添加2-吡啶甲基氯(25n 1， 0. 17mMo1)。反應混合 物在環境溫度下攪拌一整夜，在這一段時間之後反應混合物在真空下 濃縮，然後分配在DCM和飽和NaHC03水溶液之間。DCM層在Na2S04上 乾燥，過濾和在真空下濃縮，得到黃色凝膠。凝膠在快速矽膠柱上色 譜分離，用從DCM到DCM/MeOH(98: 2)的梯度洗脫，得到55mg的標題 化合物犯。
實施例3C
1- {2- [5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺
在乾燥N2的氛圍下將(1-{2-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-旅啶-4-基)-氨基甲酸叔丁基醋3B(55mg， 0. 094mMo1) 溶於lmL的TFA中，並在環境溫度下攪拌15分鐘。反應混合物然後被 在真空下濃縮，得到油狀物，它隨後分配在0. 1N Na0H水溶液和DCM 之間。DCM層在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮，得到38. 9mg的 黃色膜，為標題化合物3。
C. I.m/z 451[M+l]; ^ NMR(CDC13) 68.64(s， 1H)， 8.60(m， 1H)， 8.42(dd, J=l. 5， 8.9Hz， 1H)， 8. 27(d， J=8. 9Hz， 1H), 7.64-7. 72 (m， 2H)， 7.57(d， J:7.9Hz, 1H)， 7.45(m， 2H)， 7.40(d， J=2.5Hz， 1H)， 7. 18-7.25(m， 3H), 5.29(s， 2H)， 3.87(m， 2H)， 2.92(m， 3H)， 2.04(m， 2H), 1.80(m， 2H), 1.60(brs， 2H)。
實施例4
{1- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基} -二 甲基-胺。在乾燥N2的氛圍下將1-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺1(160mg， 0. 43mMol)溶於2mL的氯仿中。向該溶液 中添加50n 1的37%甲醛水溶液和100 y 1甲酸，反應混合物隨後被加 熱到65€和在這一溫度下反應4小時。反應混合物然後分配在DCM和 0. 1NNaOH水溶液之間。DCM層在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮， 得到桔黃色固體，為標題化合物4。
C. I.m/z 402[M+l]; ^ NMR(CDC13) S 8.65 (s, 1H)， 8.42(d, J=8.9Hz, 1H)， 8.28(d， J=8.7Hz, 1H), 7.66(d， J=8.9Hz, 1H)， 7. 45 (m， 2H) ， 7. 33 (d， J=2. 5Hz， 1H) ， 7. 25 (m， 1H) ， 7. 05 (dd， J=2. 5， 8.9Hz， 1H)， 4. OO(m， 2H)， 3. 89(s， 3H)， 2. 80(m, 2H)， 2.38(m， 1H)， 2.37(s， 6H)， 1.99(m， 4H)。
實施例5
{4- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-苄基}-甲基-胺。formula see original document page 80
實施例5A
4- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-苯甲醛。
在乾燥N2的氛圍下將三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基酯1E(265mg， 0. 630mMo1)溶於3mL的二惡烷中。向該溶液 中添加4-甲醯基苯硼酸(145mg, 0. 940mMo1),磷酸鉀(267mg， 1. 26mMo1) 和四(三苯基膦)鈀(O) (36mg， 0.032mMo1)。反應混合物被加熱至105 。C和在這一溫度下反應一整夜。反應混合物然後被冷卻到環境溫度， 在真空下濃縮和分配在DCM和飽和NaHC03水溶液之間。DCM層然後用 鹽水洗滌，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮，得到黃色固體， 為標題化合物5A，它無需進一步提純就可繼續使用。 實施例5B
{4- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-千基}-甲基-胺。 在乾燥N2的氛圍下將4-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苯甲醛5A(120mg, 0. 32mMol)溶於2mL的甲醇中。向該溶液中添 加800^1的甲胺在甲醇中2. 0M濃度溶液，然後滴加乙酸(Ac0H)—直 到溶液的pH是 5為止。向該溶液中添加(42mg， 0.64mMol)氰基硼氫 鈉(NaCNBH3)和反應混合物在環境溫度下攪拌一整夜。反應混合物然後 被在真空下濃縮和隨後分配在DCM和0. 1N Na0H水溶液之間，DCM層 再次用0. IN Na0H水溶液洗滌，然後在MgS04上乾燥，過濾和在真空 下濃縮，得到220mg的綠色殘留物。殘留物在快速矽膠柱上色譜分離， 用 梯 度 DCM/Me0H (5/95) 到 DCM/Me0H (15/85) 到 DCM/Me0H/NH40H(15/84. 5/0. 5)洗脫，得到50邁g的白色固體，為標題 化合物5。
C.I.m/z 395[M+l]; 'H NMR(CDC13) & 8.55(s, 1H)， 8.29(d， J=8.9Hz， 1H)， 7.92(d, J=8.9Hz， 1H)， 7.79(d, J=8. lHz, 1H)， 7.74(m, 1H)， 7.63(m, 3H)， 7.56(m， 1H)， 7.44(d， J=8. lHz， 2H)， 7.23(d, J:2.犯z, 1H)， 6.73(dd, J=2.3, 8.9, 1H)， 3.88(s, 2H)， 3.83(s， 3H), 2.53(s， 3H), 2.43(brs， 1H)。
實施例6
{4- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-1-基) -喹啉-8-基]-千基} -二甲基-胺。重複與實施例5所用相同的程序，只是使用二甲胺在甲醇中2. OM 濃度溶液代替在實施例5B中甲胺在甲醇中2. OM濃度的溶液，得到標 題化合物6，為白色固體。
C. I.m/z 409 [M+1], NMR(CDCL) 3 8. 56(s， 1H)， 8.29(d， J=8. 7Hz， 1H) ， 7. 98 (d， J=9. 1Hz, 1H) ， 7. 79 (d， J=8. lHz， 1H)， 7.76(m， 1H)， 7.63(m， 3H)， 7.56(m， 1H)， 7.45(d， J=7.9Hz， 2H)， 7.25(d， J=2.3Hz， 1H)， 6.74(dd， J=2.3， 8.9， 1H), 3.84(s， 3H), 3. 57(s， 2H), 2. 35(s， 6H)。
實施例7
環丙基-{4- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-千基} -胺。
在乾燥N2的氛圍下將4-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-苯甲醛5A(50mg， 0. 13mMol)溶於500nl的二氯乙烷(DCE)中.向 該溶液中添加80fil的乙酸，環丙基胺(50nl， 0.65mMol)和(42mg, 0. 20mMo1)三乙醯氧基硼氫化鈉(NaHB(0Ac)3)。反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，在這一段時間之後添加另外20jil的環丙基胺和20mg 的NaHB(0Ac)3,所獲得的混合物被攪拌一整夜。反應混合物然後分配 在0. 1N NaOH水溶液和DCM之間。DCM層再次用0. IN NaOH水溶液洗 滌，然後在Na2S04上乾燥，:過濾和考真空下濃縮，得到60mg的標題化 合物7，為黃色固體。 ， ；
C.I.m/z 421[M+l]; ^ NMR(CDC13) S 8.58(s， 1H)， 8.33(d， J=8. 7Hz， 1H)， 7.96(d， J=9. 1Hz， 1H)， 7.83 (d， J二7. 7Hz， 1H)， 7, 77(d， J二7. 3Hz, 1H), 7. 64(m， 3H)， 7. 59(m， 1H) ， 7. 45(d, J=7. 9Hz: 2H)， 7. 25(m， 1H)， 6. 75(dd， J=2. 3， 8.9， 1H)， 3. 97(s， 2H), 3. 86(s， 3H)， 2.26(m， 1H), 1.95(brs， 1H)， 0.49(m， 4H). 實施例8
叔丁基-{4-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-節基}-胺。formula see original document page 83
重複與實施例7所用相同的程序，只是使用叔丁基胺代替環丙基 胺，得到標題化合物8，為黃色固體。
C.I.m/z 437[M+l]; ^ NMR(CDCU 5 8.59(s, 1H)， 8.33(d， J=8.9Hz， 1H), 7.95(d， J=8.9Hz， 1H), 7.82(m， 1H), 7.77(m， 1H)， 7.65(m， 3H)， 7.58(m， 1H)， 7,49(d, J=8. lHz, 2H)， 7. 26(d， J=2. 3Hz 1H)， 6.79(dd, J=2.3, 8.9， 1H)， 3.86(s， 5H)， 1.24(s， 9H)。
實施例94- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-千胺。
重複與實施例5所用相同的程序，只是使用乙酸銨，代替在實施 例5B中的甲胺在甲醇中2. OM濃度的溶液，得到黃色固體。固體在快 速矽膠柱上色譜分離，用從DCM/MeOH(5/95)到DCM/MeOH(15/85)到 DCM/Me0H/NH40H(15/94. 5/0. 5)的梯度洗脫，得到標題化合物9,為白 色固體。
C.I.m/z 381[M+l];力NMR(CDC13) 3 8.59(s, 1H)， 8.35(d， J=8. 9Hz， 1H)， 7.94(d， J=8. 9Hz， 1H)， 7, 84(m， 1H), 7. 78(dd， J=l. 5 7. 3Hz， 1H) ， 7. 66 (m， 3H) ， 7. 60 (m， 1H) ， 7. 46 (d， J=8. lHz， 2H)， 7.26(d， J=2.5Hz， 1H)， 6. 76(dd， J=2.5， 8.9， 1H)， 4.00(s， 2H), 3.85(s, 3H)， 1.78(brs， 2H)。
實施例10
1- [2- (5-乙氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺。
按照與實施例1所用相同的程序，只是使用4-乙氧基-2-硝基苯胺 代替在實施例1B中的4-甲氧基-2-硝基笨胺，得到標題化合物10，為 黃色固體。
C.I.m/z 388[M+l]; ^麗R(CDCL) S 8.63(s， 1H)， 8.36(d，J=8.9Hz， 1H)， 8.26(d， J=8.7Hz， 1H)， 7. 64(d， J=8. 7Hz， 1H)， 7.44(m, 2H)， 7. 32(d， J=2. 5Hz， IH)， 7. 25(m， IH)， 7. 05(dd， J=2. 5， 8.9Hz， IH)， 4. lO(q， J=7. OHz， 2H)， 3.86(m， 2H)， 2.90(m， 3H)， 2.04(m， 2H)， 1. 79(m， 2H)， 1.45(t， J=7. OHz， 3H)。 實施例11
{1- [2- (5-乙氧基-苯並咪唑-l-基)_喹啉-8-基]-哌啶-4-基} -二
甲基-胺。
按照與實施例4中所用相同的程序，只是使用l-[2-(5-乙氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺10代替1-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺1，得到標題化合物11，為 黃色固體。
C.Lm/z 416[M+l];力NMR(CDC1》8 8.65(s, 1H)， 8.39(d， J=8.9Hz， 1H)， 8.28(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.66(d， J=8. 7Hz， 1H)， 7.45(m， 2H), 7.32(d， J=2. 5Hz， 1H)， 7.24(m， 1H), 7.05(dd， J=2. 5， 8.9Hz， 1H)， 4. 10(q， J=7.0Hz， 2H)， 4.00(m， 2H)， 2.80(m， 2H), 2.40(m， 1H)， 2.38(s， 6H)， 2.00(m， 4H), 1.46(t， J=7. OHz, 3H)。
實施例12
1-[2-(5-三氟甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺。按照與實施例l所用相同的程序，只是使用2-硝基-4-(三氟甲氧 基)苯胺代替在實施例1B中的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得到標題化合 物12,為黃色固體。
C.I.m/z 428[M+l]; ^ NMR(CDC13) S 8.74(s， 1H), 8.50(d， J=8.9Hz， 1H)， 8.33(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.74(d， J=l. 0Hz， 1H)， 7.67(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.47(m， 2H)， 7.32(m， 1H)， 7.25(m， 1H)， 3.87(m， 2H)， 2.90(m， 3H)， 2.05(m， 2H)， 1. 77(m， 2H)， 1. 71(brs， 2H)。
實施例13
{4- [2- (5-乙氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-節基} _甲基-胺。
按照與實施例5所用相同的程序，只是使用4-乙氧基-2-硝基苯胺代替在實施例IB中的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得到標題化合物13，為
褐色固體。
C. I.m/z 409[M+l]; NMR(CDC13) 6 8.54(s， 1H)， 8.26(d， J二8. 7Hz， 1H)， 7.92(d, J二9. lHz， 1H)， 7. 77(d， J=8. lHz, 1H), 7. 72(d， J=7. lHz， 1H)， 7. 62(m， 3H) ， 7. 54(m， 1H) ， 7.52(d， J=8. 1Hz 2H)， 7.21(d， J二2.5Hz， 1H), 6.73(dd， J=2. 5， 8.9， 1H)， 4.04(q， J=7. OHz， 2H)， 3.91(s， 2H) ， 2. 97(brs， 1H) ， 2.55(s， 3H)， 1.41(t， J=7. OHz， 3H)。
實施例14
環丙基-{4-[2- (5-乙氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-千基}-胺。
按照與實施例7所用相同的程序，只是使用4-乙氧基-2-硝基苯胺 代替在實施例1B中的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得到標題化合物14,為 黃色固體。
C. I.m/z 435[M+l] ; ^麗R(CDCL) 8 8.57(s， 1H)， 8. 32(d, J=8.7Hz， 1H)， 7.94(d, J=8.9Hz, 1H)， 7.83(邁，1H)， 7.77(m, 1H), 7.65(m， 3H)， 7.58(m, 1H)， 7.45(d， J=8. lHz， 2H), 7.25(m， 1H), 6.76(dd, J=2.5， 9.1， 1H), 4.06(q, J=7. OHz， 2H), 3.97(s， 2H), 2.28(m， 1H)， 1.93(brs， 1H), 1.44(t， J=7. OHz， 3H), 0.48(m, 4H)。
實施例15
叔丁基-{4- [2- (5-乙氧基-笨並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-千基}-胺。formula see original document page 88按照與實施例8所用相同的程序，只是使用4-乙氧基-2-硝基苯胺 代替在實施例8B中的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得到標題化合物15,為 黃色固體。
C. Lm/z 451[M+l]; ^ NMR(CDCh) 3 8.55(s， 1H)， 8.33(d， J=8. 7Hz， 1H)， 7. 92(d， J=10. 1Hz， 1H)， 7. 79(dd， J=l. 3， 8. 1Hz， 1H): 7. 71(d， J=7. lHz， 1H)， 7. 65(m， 3H)， 7. 55(m， 1H)， 7. 48(d， J=8. 1Hz: 2H)， 7. 23(d， J=2. 5Hz， 1H) ， 6. 78(dd， J=2. 5， 8.9, 1H)， 4. 06(q， J=7. OHz， 2H)， 3.89(s， 2H)， 1.43(t， J=7. OHz, 3H)， 1.28(s， 9H)。
實施例16
{4- [2- (5-乙氧基-笨並咪唑-1-基)-喹啉-8-基.]-苄基} -二甲基-胺.formula see original document page 88按照與實施例6所用相同的程序，只是使用4-乙氧基-2-硝基苯胺 代替在實施例6B中的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得到標題化合物16，為 黃色固體。
C. Lm/z 423[M+l];力腿(CDCL) S 8.57(s， 1H)， 8.31 (d, J=8. 7Hz， 1H)， 7.96(d， J=8. 9Hz， 1H)， 7. 80(m， 1H)， 7. 75 (m， 1H)， 7. 64(m， 3H)， 7. 56(m， 1H)， 7. 42 (d， J=7. 9Hz， 2H)， 7. 20(d， J=2. 4Hz
1H)， 6. 73(dd， J=2. 4， 8.9， 1H) ， 4. 06(q， J=7. OHz， 2H) ， 3.55(s， 2H)， 2.31(s， 6H)， 1.41(t， J=7. OHz， 3H)。 實施例17
1- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)_喹啉-8-基]-哌啶-4-酮。
按照與實施例1所用相同的程序，只是使用4-哌啶酮代替在實施 例1F中的哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯，得到標題化合物17,為白 色固體。
C. I.m/z 373[M+l]; 'HNMR(CDCls) 5 8.67(s， 1H), 8. 35(m， 2H)， 7.72(d， J:8.9Hz， 1H)， 7.55(dd， J=l. 3， 8.2， 1H)， 7.50(m， 1H)， 7.36(d, J=2.5Hz， 1H)， 7.28(m， 1H)， 7.04(dd, J=2.5， 8.9Hz, 1H)， 3.90(s, 3H), 3.71(m， 4H)， 2.79(邁，4H),
實施例18
l- [2- (5-乙氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-酮。按照與實施例17所用相同的程序，只是使用4-乙氧基-2-硝基苯 胺代替在實施例1B中的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得到標題化合物18， 為白色固體。
C. Lm/z 387[M+l];力靈,13) S8. 57(s， 1H)， 8. 30(m， 2H)， 7.65(d， J=8.7Hz， 1H), 7.50(dd， J=l. 3， 8.1, 1H)， 7.44(m, 1H)， 7.30(d, J=2. 3Hz, 1H) ， 7. 23(m， 1H)， 6. 99(dd， J=2. 5， 8. 9Hz， 1H)， 4.07(q， J=7. OHz， 2H) ， 3. 65 (m， 4H)， 2. 74(m， 4H), L42(t， J=7. OHz 3H)。
實施例19
l- [2- (5-乙氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-醇。
在乾燥N2的氛圍下將l-[2-(5-乙氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-酮 18(140mg， 0.36mMol)溶於1. 5mL的甲醇中。向該溶液 中添加硼氫化鈉(NaBH4) (14mg， 0. 36mMo1)，溶液在環境溫度下攪拌一整夜。反應混合物然後在真空下濃縮和分配在DCM和飽和NaHC03水溶 液之間。DCM層然後用鹽水洗滌，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下 濃縮，得到綠色泡沫。
泡沫在快速矽膠柱上色譜分離，用從MeOH/DCM(1/99)到 MeOH/DCM(4/96)的梯度洗脫，得到標題化合物19，為黃色泡沫。
C. I.m/z 389[M+l]; ^ NMR(CDC13) S 8.65(s， 1H)， 8.39(d， J=8.9Hz， 1H)， 8.30(d， J=8. 7Hz， 1H) ， 7. 68 (d， J=8.9Hz， 1H)， 7. 47(m， 2H), 7. 33(d， J二2. 3Hz, 1H)， 7.25(m， 1H)， 7. 07(dd， J=2. 5， 8.9Hz， 1H)， 4. 13(q， J二7.0Hz， 2H)， 3.97(m， 1H)， 3.75(m， 2H)， 3. 10(m， 2H)， 2. 10(m, 2H) ， 1.96(m， 2H)， 1.46(t， J=7.0Hz， 3H)。
實施例20
環丙基-{1- [2- (5-乙氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-胺。
在乾燥N2的氛圍下將1-[2-(5-乙氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-酮 18(130mg， 0. 340mMol)溶於L5mL的DCE中。向該溶 液中添加環丙基胺(110M 1, 1. 70mMol)和200m 1的乙酸，溶液攪拌 IO分鐘。向該溶液中添加NaHB(OAc)3(107mg， 0. 50mMo1)和溶液在環 境溫度下攪拌5小時。反應混合物然後分配在DCM和0. 1N NaOH水溶 液之間.DCM層再次用0.1N NaOH水溶液洗滌，在Na2S04上乾燥，過 濾和在真空下濃縮，得到150mg的綠色泡沫。固體在快速矽膠柱上色 譜分離，用從MeOH/DCM(2/99)到MeOH/DCM(4/96)的梯度洗脫，得到標題化合物20，為黃色固體。
C. I.m/z 428[M+l]; ^ NMR(CDCL) 3 8.64(s， 1H)， 8.38(d， J=9. lHz， 1H)， 8.28(d， J=8. 7Hz， 1H)， 7.66(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.45(m， 2H)， 7. 32 (d, J二2. 5Hz， 1H), 7. 25(m， 1H)， 7. 07(dd， J=2. 5， 9. lHz， 1H)， 4. 13(q， J=7. OHz， 2H)， 3.91 (m, 2H)， 2.90(m， 3H)， 2.25(m， 1H)， 2. 16(m， 2H)， 1.83(m， 2H)， L46(t， J=7. OHz， 3H)， 0. 43(m， 2H)， 0. 42 (m， 2H)。
實施例21
叔丁基-{1- [2- (5-乙氧基_苯並咪唑-l-基)_喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-胺。
NH4^8u
按照與實施例20所用相同的程序，只是使用叔丁基胺代替環丙基 胺，得到標題化合物21,為黃色固體。
C.I.m/z 444[M+l];力NMR(CDC13) 8 8.65(s, 1H)， 8.35(d， J=8.9Hz, 1H)， 8.28(d， J=8.9Hz， 1H)， 7.67(d， J=8.7Hz, 1H)， 7.45(m， 2H), 7.32(d, J=2. 5Hz， 1H), 7.24(m， 1H)， 7.08(dd, J=2. 5, 8.91Hz， 1H), 4.13(q, J=7.0Hz, 2H), 3.90(m， 2H)， 2.91(m， 2H)， 2.79(m， 1H)， 2. OO(m, 2H)， L88(m， 2H), L47(t， J=7.0Hz， 3H)， 1.17(s， 9H)。
實施例22
{l- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基} -甲 基-胺。在乾燥N2的氛圍下將卜[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-酮17(200mg, 0. 5A0mMol)溶於2mL的甲醇中。向該溶,液 中添加1. 34mL的甲胺在甲醇中的2. OM濃度溶液，然後添加AcOH—直 到pH-5為止。向該溶液中添加95%NaCNBH3(93mg， 0.540mMol)和反 應混合物在環境溫度下攪拌4小時。反應混合物然後被在真空下濃縮 和隨後分配在DCM和0. 1N NaOH水溶液之間。DCM層然後再次用0. 1N NaOH水溶液洗滌，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮，得到綠色 泡沫。泡沫在快速矽膠柱上色譜分離，用從MeOH/DCM(5/95)到
化合物22,為綠色固體。
C. Lm/z 388[M+l];力NMR(CDC13) 8 8.65(s， 1H)， 8.38(d， J=8.9Hz， 1H), 8.29(d， J=8.7Hz, 1H)， 7.67(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.46(m， 2H), 7. 33(d， J=2. 3Hz， 1H), 7.25(m， 1H)， 7.08(dd， J=2. 5， 8.9Hz, 1H), 3. 93(m， 2H)， 3.89(s， 3H)， 2.90(m， 2H)， 2. 62(m， 1H), 2,51(s， 3H)， 2.14(m， 2H)， 1.82(m， 2H)， 1.75(brs， 1H)。
實施例23
2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-8- (1-氧雜-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-喹啉，formula see original document page 94在乾燥N2的氛圍下將三甲基碘化鋶(326mg, 1. 60mMo1)溶於6mL的 無水二甲亞碸(DMSO)中。向該溶液中添加(67. 7mg， 1. 7mMo1)氳化鈉 (60%，在油中)和反應混合物在環境溫度下攪拌10分鐘。向該溶液中 添加1-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-酮 17(450mg, 1. 21mMol)在4mL的無水二甲亞碸中的溶液，反應混合物隨 後在環境溫度下被攪拌一整夜。反應混合物然後分配在Et0Ac和水之 間。Et0Ac層用水洗滌3次以上，然後用鹽水洗滌。EtOAc層在Na2S04 上乾燥，過濾和在真空下濃縮，得到黃色泡沫，為標題化合物23。
C.I.m/z 387[M+l]; ^ NMR(CDC13) 5 8.64(s， 1H), 8.39(d， J=8.9Hz， 1H)， 8.31(d， J=8.9Hz， 1H), 7.68(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.48(m， 2H), 7. 34(d， J=2. 3Hz， 1H)， 7.29(m， 1H), 7.06(dd， J=2. 5， 8.9Hz， 1H)'， 3.90(s, 3H), 3.68(m， 2H)， 3.41(m， 2H)， 2.78(s， 2H)， 2.32(m， 2H)， 1.75(m， 2H)。
實施例24
4-二甲基氨基甲基-1-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-查啉-8-基]-派啶-4-醇。formula see original document page 95在耐壓的管形瓶中將2-(5-甲氧基-笨並咪唑-1-基)-8-(l-氧雜 -6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-喹啉23(250mg， 0. 647mMo1)和2mL的二甲 胺在THF中2. 0M濃度溶液懸浮在2mL甲醇中。管形瓶封蓋，加熱至 65。C和在這一溫度下反應2小時。反應混合物在真空下濃縮，得到黃 色固體。固體在快速矽膠柱上色譜分離，用從MeOH/DCM(10/90)到 Me0H/DCM/NH40H(10/89/l)的梯度洗脫，得到160mg的標題化合物24, 為黃色固體。
C. Lm/z 432[M+l]; NMR(CDC13) 3 8.64(s， 1H), 8.39(d， J:8.9Hz， 1H)， 8.29(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.66(d， J=8. 7Hz， 1H)， 7. 46(m， 2H)， 7. 33(d， J二2. 5Hz， 1H)， 7. 30(m， 1H)， 7. Ol(dd， J=2. 5， 8.9Hz, 1H), 3. 89(s， 3H)， 3. 68(m， 2H) ， 3.24(m， 2H)， 2. 42(s， 8H), 2. OO(m, 2H)， 1.90(brs， 1H), 1.79(m， 2H)。
實施例25
1- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-4-甲基氨基甲基-派咬-4一醇.
按照與實施例24中所用相同的程序，只是使用甲胺在甲醇中的2.0M 濃度溶液代替二甲胺在THF中的2. 0M濃度溶液，得到標題化合物25C. I.m/z 418[M+l]; ^NMR(CDCl3) 3 8. 65(s， 1H)， 8. 32(m, 2H)， 7. 67(d， J二8. 7Hz， 1H), 7.46(m， 2H), 7. 33(d， J=2. 3Hz， 1H) ， 7. 29(m: 1H)， 7.02(dd, J=2.5， 8.9Hz， 1H)， 3.90(s， 3H)， 3. 70(m， 2H)， 3. 23(m， 2H)， 2. 65(s， 2H)， 2. 54(s， 3H)， 2. 04(m, 2H)， 1.79(m， 2H)。
實施例26
4-氨基甲基-1-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶
一4一醇。formula see original document page 96按照與實施例24中相同的程序，只是使用氬氧化銨代替二甲胺在THF 中的2.0M濃度的溶液，和溶劑是THF而不是甲醇，得到標題化合物26。
C. I.m/z 404[M+l]; ^腿(CDCls) 5 8.65(s， 1H)， 8.30(m, 2H)， 7.66(d, J=8.9Hz， 1H)， 7.47(m， 2H)， 7.33(d， J=2. 5Hz， 1H)， 7.29(m: 1H), 7.01(dd， J=2.3， 8.9Hz, 1H)， 3.89(s， 3H)， 3.71(m， 2H)， 3.23(m， 2H)， 2.78(s， 2H)， 1.96(m， 2H)， 1.79(m， 2H)。
實施例27
1-[2-(5-甲氧基-笨並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-吡咯烷-3-基胺.formula see original document page 96按照在實施例1中所用相同的程序，只是使用(+/-)3-(叔丁氧基 羰基氨基)-吡咯烷代替在實施例IF中的哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基 酯，得到標題化合物27,為黃色固體。
C丄m/z 360[M+l];力NMR (CDC13) 3 8. 61 (s， 1H) ， 8. 23(d， J=8. 7Hz， 1H), 7. 83(d， J=8. 9Hz, 1H), 7. 59(d， J=8. 7Hz， 1H) ， 7. 40(m， 1H)， 7. 33(d， J=2. 3Hz， 1H)， 7. 19(d, J=8. 5Hz, 1H)， 7. OO(dd， J=2. 5， 8.9Hz， 1H)， 6.83(d， J=7.9Hz， 1H) ， 4. OO(m， 1H)， 3.90(m， 1H)， 3.88(s， 3H)， 3.75(m， 2H)， 3.56(m， 1H)， 2.24(m， 1H) ， 1.92(brs, 2H)， 1.82(m， 1H)。 實施例28
l- (2-苯並咪唑-1-基-喹啉-8-基)-艱啶-4-基胺。
實施例28A
8-苄氧基-喹啉-2-基胺。
在乾燥N2的氛圍下將2-氨基-8-羥基喹啉(20.0g, 122mMol)溶於 50mL的無水DMF中。反應混合物被冷卻到在這一段時間之後緩 慢添加(4.89g， 122mMo1)氫化鈉(60%,在油中)，和反應混合物攪拌 30分鐘。向該溶液中添加溴化千(14. 5mL， 122mMo1)和反應混合物隨 後升至環境溫度，並攪拌一整夜。
反應混合物然後過濾和所獲得的固體用Et20洗滌，然後在真空下 乾燥得到29.4g的標題化合物28A,為白色固體。
實施例28B
(8-千氧基-喹啉-2-基)-(2-硝基笨基) -胺。在乾燥N2的氛圍下將8-千氧基-喹啉-2-基胺28A(3. 50g， 14. OmMol) 和1-溴-2-硝基苯(3. 20g， 15.4mMol)溶於70mL的二惡烷中。向該溶 液中添加Cs2C03(18. 3g, 56. OmMol)，外消旋-BINAP(1. OOg， 1. 68mMo1) 和(513mg， 0. 560mMol)三(二千叉基丙酮)二鈀(0)。反應混合物被加熱 至IOO'C和在這一溫度下反應一整夜。混合物然後被冷卻環境溫度， 在真空下濃縮，用DCM處理，過濾和在真空下濃縮得到紅色固體。固 體在快速矽膠柱上色譜，用DCM洗脫，得到5. 16g標題化合物28B， 為桔黃色固體。
實施例28C
2- (2-氨基-苯基氨基)-喹啉-8-醇。
在乾燥N2的氛圍下將(8-千氧基-喹啉-2-基)-(2-硝基苯基)-胺 28B(5. 16g, 13. 9mMol)懸浮於60mL的EtOH中。向該溶液中添加甲酸 銨(17. 5g， 278mMol)和550mg的20%氫氧化鈀/碳。反應混合物被加熱 至78'C和在這一溫度下攪拌2小時，在這一段時間之後它被冷卻至環 境溫度，和經CeliteTM過濾。CeliteTM用乙醇洗滌，濾液被合併和在真 空下濃縮，得到標題化合物28C，它隨後以粗產物形式進入下一步。
實施例28D
1- (2-苯並咪唑-l-基-喹啉-8-基)-哌啶-4-基胺。
按照與實施例1中所用洗脫的程序，只是使用化合物2-(2-氨基苯 基氨基)-喹啉-8-醇28C代替在實施例1E中的2-(5-甲氧基-苯並咪唑 -l-基)-喹啉-8-醇1D，得到標題化合物28。
C. Lm/z 344[M+l];力腿咖13) 8 8.71(s， 1H)， 8.43(m， 1H), 8.31(d， J=8.9Hz， 1H)， 7.89(m， 1H)， 7.71(d, J=8.7Hz, 1H)， 7.36-7.49(m, 4H), 7.24(邁，1H)， 3.89(m， 2H)， 2.90(m, 3H), 2.04(m， 2H)， 1.82(m， 2H)， 1.28(brs, 2H).
實施例29
l- (2-咪唑並[4, 5-b]吡啶-3-基-喹啉-8-基)-派啶-4-基胺。formula see original document page 99
按照與實施例28中所用相同的程序，使用2-氯-3-硝基吡啶代替 在實施例28B中的1-溴-2-硝基苯，得到標題化合物29。
C. I.m/z 345[M+l];力NMR(CDC13) & 9.36(s， 1H)， 9. OO(d， J=8. 9Hz， 1H)， 8. 49(dd， J=l. 4, 4. 7Hz， 1H)， 8. 34(d， J=8. 9Hz， 1H), 8. 15(dd， J=1.4， 8.1， 1H)， 7. 45(m, 2H)， 7. 33(dd， J=4. 8， 8. lHz， 1H)， 7. 17(dd， J=1.7， 7. IIH)， 3. 93(m， 2H)， 2. 98(m， 1H)， 2. 91(m, 2H)， 2. 12(m， 2H)， 1.98(brs， 2H)， 1.88(m, 2H)
實施例30
1-{2-[5-(4-甲氧基-苯基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 —4一基胺。
formula see original document page 99
實施例30A
4'-甲氧基-3-硝基聯苯-4-基胺。
在乾燥N2的氛圍下向30mL的水和40mL的二惡烷的30mL溶液中添 加4-甲氧基苯基硼酸(1.69g， 11. lmMol)， 4-溴-2-硝基苯胺(2. 18g， 10. OmMol)，四(三苯基膦)鈀(O) (580mg， 0. 502mMo1)和Na2C03 (6. OOg， 56. 6mMo1)。反應混合物隨後被加熱到80^C和在這一溫度下攪拌一整夜。反應混合物然後分配在DCM和水之間。DCM層然後用鹽水洗滌， 在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮。殘留物在快速矽膠柱上色譜 分離，用從DCM/己烷(1: l)到DCM的梯度洗脫，得到2. 38g的標題化 合物30A。
實施例30B
1-{2-[5-(4-甲氧基-苯基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶
-4-基胺。
按照與實施例1中所用相同的程序，只是使用4，-甲氧基-3-硝基 聯苯-4-基胺代替在實施例1B中的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得到標題 化合物30。
C. I.m/z 450[M+l]; ^ NMR(CDC1》8 8. 71(s， 1H)， 8.43(d， J=8. 7Hz， 1H)， 8.28(d, J=8.7Hz， 1H)， 8. Ol(d， J=l. 5Hz， 1H)， 7. 67(d， J=8. 7Hz， 1H)， 7. 62(m， 3H)， 7. 45(m, 2H)， 7. 35(dd， J=l. 3， 5.8Hz， 1H)， 6.99(dd， J=2. 1， 6.9Hz， 2H)， 3.98(m， 2H)， 3.83(s， 3H)， 2.88(m， 3H)， 2.04(m， 2H), 1.83(m， 2H)， 1.77(brs, 2H)。
實施例31
(4-{2-[5-(4-甲氧基-苯基)-笨並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-節 基)-甲基-胺。
按照與實施例5所用相同的程序，只是使用化合物4，-甲氧基-3-硝基聯苯-4-基胺 30A代替在實施例1B的4-甲氧基-2-硝基笨胺，得到標題化合物31。
C. I.m/z 471[M+l]; ^ NMR(CDC13) 5 8.60(s， 1H)， 8.27(d, J=8.9Hz， 1H)， 8.02(d， J=8. 7Hz， 1H), 7.91(d， J=l. 5Hz， 1H)， 7. 76(m， 2H), 7. 64(m， 3H)， 7. 47—7. 57(m， 5H) ， 7. 31(dd， J二l. 7， 8.5Hz， 1H)， 6.96(m， 2H) ， 3.91(s， 2H)， 3.82(s， 3H)， 2.87(brs， 1H)， 2.55(s， 3H)。
實施例32
1- [2- (5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基
胺.formula see original document page 101
在乾燥N2的氛圍下將U-[2-(5-羥基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯3A(200mg,0.435mMol)溶於1. 5mL 的無水DMF中.向該溶液中添加Cs2C03(170mg， 0.520mMol),隨後添 加環丙基甲烷溴化物(46u 1, 0.48mMol)。反應混合物隨後被加熱到 65X:和在這一溫度下攪拌4小時。反應混合物然後被冷卻到環境溫度， 分配在EtOAc和水之間。EtOAc層用水洗滌4次以上，然後用鹽水洗 滌。EtOAc在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮和所獲得的綠色油 在快速矽膠柱上色譜分離，用MeOH/DCM(2: 98)洗脫，得到綠色油. 在乾燥N2的氛圍下將油溶於1.5mL的TFA中。反應混合物在環境溫度 下攪拌10分鐘，在這一段時間之後它在真空下濃縮和所獲得的殘留物 被分配在DCM和0. 1N NaOH水溶液之間.
DCM層然後用鹽水(pH40)洗滌，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空 下濃縮，得到118mg的標題化合物，為黃色固體32。C.I.m/z 414[M+l]; ^ NMR(CDC1》§ 8.63(s， 1H)， 8.37(d， J=8.9Hz， 1H)， 8.27(d， J=8. 7Hz， 1H)， 7.65(d， J=8.7Hz， 1H)，
7. 44(m， 2H)， 7. 30(d， J=2. 5Hz， 1H)， 7. 24(m， 1H)， 7. 09(dd， J二2. 5，
8. 9Hz， 1H)， 3. 87(m， 4H), 2. 87(m, 3H) ， 2. 03 (m， 2H)， 1.81(m， 2H)， 1.56(brs， 2H)， 1.32(m， 1H)， 0.66(m， 2H) ， 0.39(m， 2H)。
實施例33
1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺。
按照與實施例1所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸 2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E代替在 實施例1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)喹啉-8-基酯 1E，得到標題化合物33。
C. I.m/z 418[M+l]; ^ NMR(CDC1》5 8.65(s, 1H)， 8.40(d， J=8.7Hz， 1H)， 8.29(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.67(d， J=8.7Hz， 1H), 7. 45(m， 2H)， 7. 35(d， J=2.5Hz， 1H)， 7.25(m， 1H)， 7.13(dd, J=2. 5, 8.7Hz, 1H)， 4. 22(m， 2H), 3. 88(m, 2H), 3.81(m， 2H)， 3.48(s， 3H)， 2.89(m, 3H)， 2.05(m， 2H)， 1.82(m， 2H)， 1.57(brs, 2H)。
實施例33A
1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺對-甲苯磺酸鹽。在乾燥N2的氛圍下將1-(2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺33(15. 13g， 36. 2mMol)溶於93mL的 EtOH,然後反應被加熱至回流狀態。向該溶、液中添加對-甲笨磺酸一水 合物(6.89g, 36.2mMo1)，它然後在回流下攪拌一整夜。反應混合物然 後被冷卻到環境溫度和過濾。濾餅用EtOH洗滌，在真空下乾燥得到 18. 46g的標題化合物33A，為黃白色固體。
力NMR(CD30D) ". 93(s， 1H)， 8.57(d， J=9. 1Hz， 1H)， 8.40(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.89(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.68(d， J=6.2Hz， 2H)， 7.58(m， 1H)， 7.49(m， 1H)， 7.33(dd， J=l. 2， 7.9Hz， 1H)， 7.25(d， J:2.5Hz， 1H)， 7.17(m, 3H)， 4.18(m， 2H), 3.93(m， 2H)， 3.77(m， 2H)， 3.43(s, 3H)， 3. 30(m, 1H)， 2.86(m， 2H)， 2. 31(s， 3H)， 2. 16(m， 2H)， 2.06(m， 2H)。
實施例34
l- {3- [5-(吡啶-3-基甲氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺。按照與實施例32所用相同的程序，只是使用3-吡啶甲基氯鹽酸鹽 代替在實施例32中的環丙基甲烷溴化物並將Cs2C03的當量翻一番，得 到標題化合物34。
C. I.m/z 451[M+l]; NMR(CDC13) 5 8.73(d， J=2.3Hz， 1H)， 8. 65(s， 1H)， 8. 58(dd， J=l. 4， 5. OHz， 1H)， 8. 42 (d， J=8. 9Hz， 1H)， 8.29(d， J=8. 7Hz, 1H)， 7. 82(m， 1H)， 7. 66(d， J=8. 7Hz, 1H)， 7.46(m: 2H)， 7.41(d， J=2.5Hz， 1H)， 7.31(m, 1H)， 7.26(m， 1H)， 7. 13(m， 1H)， 5.17(s， 2H)， 3. 88(m， 2H), 2.91(m， 3H)， 2.03(m， 2H)，丄80(m， 2H)， 1.61(brs, 2H)。
實施例35
l- [2- (5-千氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺.
按照與實施例32所用相同的程序，只是使用千基溴代替環丙基甲烷溴化物，得到標題化合物35。
C. I.m/z 450[M+l];泔NMR(CDC13) 3 8.65(s， 1H) ， 8.42(d， J=8.9Hz， 1H)， 8.30(d， J=8. 7Hz， IH)， 7.67 (d， J=8. 7Hz， 1H)， 7. 37-7. 51(m7H)， 7. 33(d， J=7. 3Hz， IH)， 7. 26(m， IH)， 7. 18(dd， J二2'5， 8. 9Hz， 1H)， 5. 16(s, 2H), 3. 88(m， 2H) ， 2. 90(m， 3H) ， 2.04(m 2H)， 1.81(m， 2H)， 1.40(brs， 2H)。
實施例36
1- {3- [5-(吡啶-3-基甲氧基)-苯並咪唑-l-基]_喹啉-8-基}-哌啶 一4-基胺。formula see original document page 105
按照與實施例32所用相同的程序，只是使用4-吡啶甲基氯的鹽酸
鹽代替環丙基甲烷溴化物並將CS2C0g的當量數翻一番，得到標題化合
物36。
formula see original document page 105
實施例37
1- {2- [5- (2-二甲基氨基-乙氧基) -苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -派啶-4-基胺。formula see original document page 106
按照與實施例32所用相同的程序，只是使用2-二甲基氨基乙基氯
的鹽酸鹽代替環丙基甲烷溴化物並將CS2C03的當量數翻一番，得到標
題化合物37。
C.I,m/z 431[M+l]; ^ NMR(CDC13) & 8.61(s， 1H)， 8.45(d, J:8.9Hz, 1H)， 8.27(d, J=8.7Hz， 1H) ， 7.62(d， J=8.7Hz， 1H), 7.44(m， 2H)， 7. 31(m， 1H)， 7. 24(m， 1H)， 7. 12(m， 1H) ， 4. 12(m， 2H)， 3. 72-3. 88(m， 4H)， 2. 90(m， 3H)， 1.78-2. 10 (m, 12H)。
實施例38
1-{2-[5-(3-氨基-丙氧基)-苯並咪唑-l-基]-奮啉_8-基}-哌咬 -4-基胺。formula see original document page 106實施例38A-苯並咪唑-l-基}-喹啉-8-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯。
按照與實施例32所用相同的程序，只是使用N-(3-溴丙基)-鄰笨 二甲醯亞胺，代替環丙基甲烷溴化物，而且氨基甲酸叔丁基酯中間體 不發生TFA媒介的分裂，從而獲得標題化合物38A，為黃色固體。
實施例38B
(1-{2-[5-(3-氨基-丙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-艱啶 -4-基)-氨基甲酸叔丁基酯。
在乾燥N2的氛圍下將[1-(2-{5-[3-(1, 3-二氧代-1， 3-二氫-異丐l 哚-2-基)-丙氧基]-笨並咪唑-1-基}-喹啉-8-基)-派啶-4-基]-氨基 甲酸叔丁基酯38A(200mg， 0. 31mMol)溶於lmL的EtOH中。向該溶液 中添加50!il的肼和所獲得的溶液在環境溫度下攪拌3小時。反應混 合物然後過濾，在真空下濃縮和經由矽膠色譜法提純，用 DCM/Me0H/NH40H(89/10/1)洗脫，得到120mg的標題化合物38B,為黃 色膜。
實施例38C
1-{2-[5-(3-氨基-丙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺。
在乾燥N2的氛圍下將(1-{2-[5-(3-氨基-丙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4_基)-氨基甲酸叔丁基酯38B(175mg, 0. 42mMol)溶於0. 5mL的TFA和0. 5mL的DCM的溶液中，然後在環境 溫度下攪拌1小時。
反應混合物然後在真空下濃縮和隨後分配在DCM和1N Na0H水溶 液之間。DCM層然後在MgS04上乾燥，過濾和濃縮，得到標題化合物 38，為亮綠色固體。
C. Lm/z 417[M+l]; ^ NMR(CDC13) 3 8.63(s， 1H), 8.36(d， J=8.7Hz, 1H), 8'26(d， J=8.7Hz， 1H), 7.64(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.44(m， 2H)， 7.31(d， J=2.5Hz， 1H)， 7.23(m， 1H)， 7.04(m， 1H)，4. 12(t， J=6.2Hz， 2H)， 3.87(m， 2H)， 2.89(m， 3H) ， 2.03(m， 2H)， 1.94(m， 2H), 1.77(m， 2H)， 1.54(brs， 4H)。 實施例39
1- {2- [5- (3-二甲基氨基-丙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -派咬-4一基胺。
在乾燥N2的氛圍下將(1-{2-[5-(3-氨基-丙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯38B(120mg， 0. 288mMol)溶於lmL的乙腈(ACN)和0. 5mL的甲醛(37wt呢，在水中)的 冷卻(0X:)溶液中。向該溶液中添加NaCNBH3(72mg, 1.2mMo1)，溶液攪 拌30分鐘，在這一段時間之後添加200^1的Ac0H。反應混合物隨後 升至環境溫度和攪拌一整夜。反應混合物然後在真空下濃縮和分配在 0. 1NNa0H水溶液和DCM之間.水層用DCM洗滌3次以上。DCM萃取物 被合併，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮，得到緣色膜.膜使 用快速矽膠柱色譜法提純，用DCM/MeOH/NH4OH(89. 9/10/0. l)洗脫， 得到70mg的叔丁基羰基保護的產物。在乾燥N2的氛圍下將殘留物溶於 1血L的TFA和lmL的DCM的溶液中。反應混合物攪拌1小時，在這一 段時間之後它在真空下濃縮，分配在DCM和1N Na0H水溶液之間。水 層用DCM洗滌2次以上。DCM萃取物被合併和在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮，得到黃色膜。該膜通過使用快速矽膠柱色譜法提純,
用DCM/MeOH/NH4OH(84. 9/15/0. l)洗脫，得到30mg的標題化合物39， 為黃色膜。
C. I.m/z 445[M+l]; ^ NMR(CD30D) 3 8.87(s， 1H) ， 8.58(d， J=8. 8Hz， 1H)， 8. 31(dd, J=2. 0, 8.7Hz， IH)， 7. 80 (ddj=2. 0， 8. 7Hz， 1H), 7.48(m， IH)， 7.43(m， 1H) ， 7.25(m， 1H) ， 7. 17(d, J=2. lHz， IH)， 7. lO(m， IH)， 4.02(m， 2H) ， 3.78(m， 2H) ， 2. 71—2.84 (m， 3H)， 2. 53(m， 2H), 2. 27(s， 6H)， 2. 03 (m， 2H)， 1.99(m， 4H)， 1.79(m, 2H)。
實施例40
l-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-羧酸乙
酯。formula see original document page 109
按照與實施例1中所用相同的程序，只是使用六氫異煙酸乙酯代 替在實施例IF中的派啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯，得到標題化合物 40，為黃色固體。
C. I.m/z 431 [M+l]; ^ NMR(CDC13) 5 8.64(s， 1H), 8.40(d, J=8.9Hz， IH)， 8.28(d， J=8.9Hz， IH)， 7.66(d, J=8.7Hz， IH)， 7.44(m， 2H)， 7.33(m， IH)， 7.23(m， IH)， 7.08(dd, J=2.5， 8.9Hz, 1H), 4.18(q， J=7.5, 2H)， 3.89(s， 3H)， 3.85(m， 2H), 2.90(m， 2H)， 2.52(邁，IH)， 2. 14(m， 4H)， 1.29(t， J=7.5Hz, 3H)。
實施例41
l-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-羧酸。將l-[2- (5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-羧酸乙 酯40(28mg， 0. 065mMol)溶於lmL的乙醇(EtOH)中。向該溶液中添加 lmL的1N NaOH水溶液和混合物隨後被加熱到60'C並在這一溫度下反 應一整夜。反應混合物然後被冷卻到環境溫度和分配在10%檸檬酸水 溶液和乙酸乙酯之間。有機層再次用10%檸檬酸水溶液洗滌，然後用 水洗滌3次以上。乙酸乙酯層在Na2S04上乾燥，過濾和濃縮到，得到 7mg的標題化合物41，為黃色固體。
C.I.m/z 403[M+l]; ^ NMR(CD30D) 8 8.94(s, 1H)， 8.73(d， J=9.2Hz， 1H)， 8.40(d， J=8.9Hz， 1H)， 7.90(d， J=8.9Hz， 1H)， 7.55(m， 1H)， 7.47(m, 1H)， 7.31(m， 1H)， 7.23(d， J=2.3Hz, 1H), 7.07(dd， J=2.4， 9.0Hz， 1H)， 3.87(s， 3H)， 3. 79(m， 2H), 2.85(m， 2H), 2.50(m， 1H)， 2.08(m, 4H)。
實施例42
4-二甲基氨基甲基-1-[2-(5-甲氧基-笨並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌咬-4-醇。實施例42A
5- (2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基苯胺。
在乾燥N2的氛圍下將4-氨基-3-硝基苯酚(58. 53g, 379. 7mMol)溶 於600mL的無水DMF中，溶液進行機械攪拌。反應混合物然後冷卻至 0匸，然後向該混合物中添加Cs2C03(177.4g, 455. 7mMo1)，碘化鈉 (5.7g, 37. 9mMol)和2-溴乙基甲基醚(39. 3mL, 417.7mMo1)。在攪拌 15分鐘後，反應混合物然後升至環境溫度，然後攪拌一整夜。反應混 合物然後被傾倒在6L的水中。經抽濾收集沉澱物。將溼沉澱物調和在 甲苯中，然後在真空下濃縮除去水。最後，固體從異丙醇中重結晶， 得到57. 93g的5-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基苯胺42A，為桔黃色固體。
還獲得了 12. 5g化合物42A的第二收穫。
實施例42B
4-二甲基氨基甲基-1-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-派咬-4-醇。
按照與實施例24中所用相同的程序，只是使用5-(2-甲氧基乙氧 基)-2-硝基苯胺42A代替在實施例1B中的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得 到標題化合物42，為黃色固體。
C.I.m/z 476[M+l]; ^ NMR(CD30D) 3 8.85(s， 1H), 8.55(d， J=9. 1Hz， 1H)， 8.29(d， J=8.7Hz， 1H), 7.76(d, J=8. 7Hz, 1H)， 7.43(m, 2H)， 7.27(d， J=7.5Hz, 1H)， 7.21(d， J=2.5Hz， 1H), 7.00(dd， J=2.5， 9.0Hz， 1H)， 4. 13(m， 2H)， 3.77(m, 2H)， 3.44(s， 3H)， 3.32(ni, 2H)， 3. 16(m， 2H)， 2.42(s， 2H), 2. 38(s， 6H)， 1.97(m, 2H)， 1.75(m， 2H)。
實施例43
N- {1- [2- (5-甲氧基-笨並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-乙醯胺。在乾燥N2的氛圍下將1-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺1(100mg， 0. 268mMol)和氰酸鈉(35mg, 0. 536mMo1) 溶於lmL的AcOH中。反應混合物在環境溫度下攪拌一整夜。反應混合 物然後在真空下濃縮和分配在DCM和飽和NaHC03水溶液之間。有機層 在Na2S04上乾燥，過濾和濃縮成黃色泡沫，它在快速矽膠柱上色譜分 離，用Me0H/NH40H/DCM(2/0. 2/97. 8)洗脫，得到標題化合物43。
C. Lm/z 416[M+l]; ^NMR(CDCl3) 5 8.63(s， 1H)， 8. 30(m, 2H)， 7.66(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.43(m， 2H)， 7.33(d， J=2.5Hz, 1H)， 7.23(dd， J=1.7， 7.1Hz, 1H), 7.03(dd， J=2.5， 9.0Hz， 1H)， 5.64(brd， J=8.3Hz， 1H)， 4.03(m， 1H)， 3.89(s， 3H)， 3.84(m， 2H)， 2.93(m， 2H)， 2.16(m, 2H)， 2.02(s， 3H)， 1.88(m， 2H)。
實施例44
N-U-[2-(5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-派啶 -4一基}一乙醯胺
formula see original document page 112按照與實施例43中所用相同的程序，只是使用1-[2-(5-環丙基甲 氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺32代替1-[2-(5-甲 氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺1,得到標題化合物 44,為黃色固體。
C. I.m/z 456[M+l]; ^ NMR(CDCL) 5 8.61(s， 1H)， 8.33(d， J=8. 7Hz, 1H), 8.28(d， J=8. 7Hz， 1H)， 7.65 (d， J=8. 7Hz, 1H)，
7. 45(m， 2H)， 7. 28(d， J=2. 1Hz， 1H) ， 7. 22(m， 1H) ， 7.07(dd， J=l. 5，
8. 7Hz， 1H)， 5.63(brd， J=8.3Hz， 1H)， 4.03 (m， 1H)， 3.88(d， J=7.0Hz， 2H)， 3.85(m， 2H)， 2.92(m， 2H) ， 2. 14(m， 2H)， 2.04(s， 3H)， 1.88(m， 2H)， 1. 33(m， 1H)， 0.67(m， 2H) ， 0.38(m, 2H)。
實施例45
1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基}-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4一醇。
按照與實施例19中所用相同的程序，只是使用5-(2-甲氧基乙氧 基)-2-硝基苯胺42A代替在實施例1B中的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得 到標題化合物45，為黃色固體。
C,I.m/z 419[M+l]; 'H NMR(CDC13) S8.62(s， 1H), 8.39(d， J=9. lHz， 1H)， 8.24(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.62(d， J=8.7Hz， 1H), 7.43(m， 2H)， 7.31(d， J=2. lHz， 1H)， 7.23(m, 1H)， 7. 10(m， 1H)， 4.17(m， 2H)， 3.93(m, 1H)， 3.77(m， 2H)， 3. 71(m， 2H)， 3.44(s， 3H)，3, 04(m， 2H), 2.47(brd， J=3. 3Hz， 1H) ， 2. 14(m， 2H) ， 1.97(m， 2H)。
實施例46
{1- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基} -脲。
在乾燥N2的氛圍下將1-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺1(150mg， 0.402mMol)和1， l，-羰二咪唑(78mg， 0.48mMol)溶於lmL的THF中。反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。 然後將1. 0mL的濃氫氧化銨(NH40H)然加入到反應混合物中，然後攪拌 一夜。反應混合物然後分配在DCM和水之間。DCM層在Na2S04上乾燥， 過濾和在真空下濃縮。殘留物在快速矽膠柱上進行色譜分離，用 Me0H/DCM(5/95)洗脫，得到15mg的標題化合物46，為白色固體。
C. I.m/z 417[M+l]; ^ NMR(C) 5 8.89(s， 1H), 8.59(d， J:8.9Hz， 1H)， 8.36(J=8.9Hz， 2H), 7.85(d, J=8.7Hz， 1H)， 7.74(brs， 1H)， 7.53(d, J=8. lHz， 1H)， 7.45(m， 1H)， 7.30(d, J=7.5Hz， 1H)， 7.23(m， 1H)， 7.05(m， 1H)， 3.86(s, 3H), 3.73(邁， 2H)， 3.66(m， 1H)， 2.87(m， 2H)， 2.08(m， 2H), 1.83(m， 2H)。
實施例47
4-氨甲基-1-{2-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-笨並咪唑-1-基]-喹啉 -8-基}-哌啶-4-醇。實施例47A
2-硝基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺。
在乾燥N2的氛圍下將4-氨基-3-硝基苯酚(5. 00g， 32.4mMo1), Cs2C03(22 . 8g, 70mMo1)，碘化鈉(476mg, 3. 20mMo1)和2-吡啶甲基氯 鹽酸鹽(11.2g， 35mMol)加入到20mL的無水DMF中。反應混合物在環 境溫度下攪拌一整夜。反應混合物然後被傾倒在水中。經抽濾收集沉 澱物。沉澱物被分配在DCM和1.0NNa0H水溶液之間。有機層用1NNa0H 水溶液洗滌2次以上，除去任何未反應的苯酚。有機層然後用鹽水洗 滌，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮得到7，7g的暗紅色固體。 固體在快速矽膠柱上色譜分離，用EtOAc/DCM(20/80)洗脫，得到3. 7g 的標題化合物47A，為桔黃色固體。
實施例47B
4-氨甲基-l-{2-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉 -8-基}-哌啶-4-醇-
按照與實施例26中所用相同的程序，只是使用2-硝基-4-(吡啶 -2-基甲氧基)-笨胺47A代替在實施例1B中的4-甲氧基-2-硝基苯胺， 得到標題化合物47。
C.I.m/z 481[M+l]; ^ NMR(CDC13) 5 8.64(s， 1H), 8.60(dd， J=0.8， 5.0Hz， 1H)， 8. 31(d， J=9. lHz， 1H), 8.27(d， J=8. 7Hz， 1H)，7. 68(m， 1H)， 7. 63(d， J=9. lHz， 1H), 7. 55(d， J=7. 9Hz， IH)， 7. 44(m: 2H)， 7.38(d， J=2. lHz， IH)， 7.27(m， 1H), 7.24(m， IH)， 7. 12(m， IH)， 5.27(s， 2H)， 3.67(m， 2H) ， 3，22(m， 2H) ， 2. 78(s， 2H)， 2.40(brs， 3H)， 1.96(m， 2H), 1.81(m， 2H)。 實施例48
環丙基-(1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-
基}-哌啶-4-基)-胺。
按照與實施例20中所用相同的程序，只是使用5-(2-甲氧基乙氧 基)-2-硝基笨胺42A代替在實施例1B中的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得 到標題化合物48，為黃色固體。
C. I.m/z 458[M+l]; ^ NMR(CDC13) S 8.65(s， 1H)， 8.40(d， J=8.7Hz， 1H)， 8.28(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.66(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.45(m， 2H)， 7.35(d, J=2.5Hz， 1H)， 7.25(m， 1H)， 7. 15(m， 1H)， 4'22(m， 2H)， 3.82(m， 2H), 3.80(m, 2H)， 3.47(s， 3H)， 2. 88(m， 3H)， 2.27(m, 1H)， 2. 18(m， 2H)， 1.85(m， 2H), 0.50(m, 2H)， 0. 47(m， 2H)。
實施例49
(l- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌 啶-4-基)-二甲基-胺。formula see original document page 117按照與實施例4中所用相同的程序，只是使用5-(2-甲氧基乙氧 基)-2-硝基苯胺42A代替在實施例IB中的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得 到標題化合物49。
C. I.m/z 446[M+l]; ^ NMR(CDC1》3 8.59(s， 1H)， 8.35(d， J=8.7Hz， 1H)， 8. 18(d， J=8.7Hz， 1H), 7. 57(d， J=8.7Hz, 1H)， 7.38(m， 2H)， 7.28(d， J=2.5Hz, 1H)， 7. 15(d， J=2.5， 6.2Hz, 1H)， 7. 06(m， 1H)， 4. 18(m， 2H), 3. 94(m, 2H), 3. 75(m， 2H)， 3.42(s， 3H), 2.72(m, 2H)， 2.40(m， 1H)， 2.34(s, 6H)， 1.95(m， 4H)。
實施例50
(l- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基} -派 啶-4-基)-甲基-胺。
formula see original document page 117按照與實施例22中所用相同的程序，只是使用5-(2-甲氧基乙氧 基)-2-硝基苯胺42A代替在實施例1B中的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得 到標題化合物50。
C. I.m/z 432[M+l]; ^靈(CDCh) 6 8.62(s， 1H)， 8.37(d， J=9. lHz， 1H), 8.23(d， J=8. 7Hz， 1H)， 7.61 (d， J=8. 7Hz， 1H), 7.42(m， 2H)， 7.31(d, J=2. lHz， 1H), 7.20(d， J=3.0， 5.8Hz, 1H), 7. ll(dd， J二2. 5， 9. lHz， 1H)， 4. 18(m， 2H) ， 3.88(m， 2H) ， 3. 76(m， 2H)， 3.45(s， 3H)， 2.85(m, 2H), 2. 59(m， 1H)， 2.47(s， 3H)， 2. 18(brs, 1H)， 2. ll(m， 2H), 1. 75(m， 2H)。
實施例51
(1-{2-[5-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-二甲基-胺。
按照與實施例4中所用相同的程序，只是使用1-{2-[5-(3-二甲基 氨基-丙氧基)-笨並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺39代替 1-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺1，得到 標題化合物51。
C. 1.邁/z 473[M+l]; ^ NMR(CD30D) 8 8'87(s， 1H), 8.61(d, J=9.1Hz, 1H)， 8.31(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.78(d， J=8.7Hz， 1H), 7.48(d， J=6.4Hz， 1H)， 7.42(m， 1H)， 7.21(m， 2H), 7.05(m， 1H), 4.05(m， 2H)， 3.82(m， 2H)， 3. 19(m， 1H)， 2.65(m, 5H).2.40(m， 1H)， 2.34(s， 6H)， 1.95(m， 4H)。實施例52
{1-[2-(5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-甲基-胺。
實施例52A
4-環丙基甲氧基-2-硝基笨胺。
在乾燥N2的氛圍下將4-氨基-3-硝基苯酚(13. 3g, 84.8mMo1), Cs2C03(33 . 2g, 102mMol)和環丙基甲基溴(9. lmL， 93.3mMol)加入到 30mL的無水DMF中。反應混合物在環境溫度下攪拌一整夜。反應混合 物然後被傾倒在水中。經抽濾收集沉澱物。沉澱物被分配在DCM和 1.0NNa0H水溶液之間。有機層用1NNa0H水溶液洗滌2次以上，除去 任何未反應的苯酚，有機層然後用鹽水洗滌，在Na2S04上乾燥，過濾 和在真空下濃縮得到18. 6g的標題化合物52A,為桔黃色固體。
實施例52B
{1- [2- (5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-甲基-胺。
按照與實施例22中所用相同的程序，只是使用4-環丙基甲氧基-2-硝基-苯胺52A代替在實施例1B中的22-甲氧基-2-硝基苯胺，得到標 題化合物52。
C. I.m/z 428[M+l];力NMR(CDC13) S 8.63(s， 1H)， 8.38(d， J:9.1Hz， 1H), 8.28(d, J=8.7Hz， 1H)， 7.65(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.46(m， 2H)， 7.30(d， J=2.5Hz， 1H)， 7.24(m， 1H)， 7.06(m, 1H), 3.89(m, 4H)， 2.90(m， 2H)， 2. 71(m, 1H)， 2. 55(s， 3H)， 2.16(m, 2H)，2. OO(brs， 1H)， 1.89(m， 2H), 1.30(m， 1H) ， 0.64(m， 2H)， 0.38(m， 2H)。
實施例53
{1-[2-(5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-二甲基-胺。
按照與實施例4中所用相同的程序，只是使用{1-[2-(5-環丙基甲 氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-甲基-胺52代替 1-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺1，得到 標題化合物53。
C. I.m/z 442[M+l]; ^ NMR(CDC13) S 8.65(s， 1H), 8.38(d， J=9.0Hz， 1H)， 8.30(d， J=9.0Hz， 1H)， 7.69(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.48(m， 2H)， 7. 31(d， J=2.3Hz， 1H), 7.24(m， 1H)， 7.09(d， J=2.3， 9.0Hz， 1H)， 4.03(m， 2H)， 3.89(d， J=6.8Hz， 2H), 2.83(m， 2H)， 2. 55(m, 1H)， 2.44(s， 6H)， 2.06(m， 4H)， 1.30(m， 1H)， 0. 68<m， 2H), 0. 39(m， 2H)。
實施例54
2-氨基-N-(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-笨並咪唑-l-基]-喹啉 -8-基}-哌啶-4-基)-乙醯胺。在乾燥N2的氛圍下將N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(105mg, 0. 600mMol) 溶於3mL的DCM中。向該混合物中添加1， 1，-羰二咪唑(100mg， 0. 61mMol)和反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。然後向該溶液中 添加4-二甲基氨基吡啶(8. Omg， 0. 065mMol)和l-(2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺33(170mg， 0.408mMo1)。反應混合物隨後在環境溫度下攪拌一整夜。反應混合物 然後在真空下濃縮和分配在DCM和飽和NaHC03水溶液之間。有機層被 取出和再次用飽和NaHC03水溶液洗滌，在Na2S04上乾燥，過濾和在真 空下濃縮，得到黃色泡沫.殘留物在快速矽膠柱上色譜分離，用 MeOH/DCM(3/97)洗脫，得到182mg的黃色殘留物。將殘留物溶於0. 5mL 的TFA和在乾燥N2的氛圍下在環境溫度下攪拌30分鐘，反應混合物 隨後在真空下濃縮，分配在DCM和0. 1N NaOH水溶液。有機層被取出 和再次用0. 1NNaHC03水溶液洗滌，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下 濃縮，得到黃色泡沫。泡沫在快速矽膠柱上色譜分離，用 MeOH/DCM(5/95)洗脫，得到75mg標題化合物54，為黃色固體。C.I.m/z 475[M+l]; ^ NMR(CDC13) & 8.62(s， 1H)， 8.31(d， J=8.7Hz, 1H)， 8.27(d， J=8.7Hz, 1H), 7,64(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.44(m， 2H)， 7.38(brd， J=7.9Hz， 1H)， 7.32(d， J=2. lHz, 1H)， 7.22(m， 1H)， 7.06(d， J=2.5, 9.2Hz， 1H), 4.20(m, 2H)， 4.02(m, 1H)， 3. 86(m， 2H)， 3.78(m， 2H)， 3.46(s， 3H)， 3. 37(s， 2H)， 2. 94(m， 2H)， 2. 13(m， 2H), 1.90(m, 2H)， 1.74(brs, 2H)。實施例55-(S) -2-氨基-N- (1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-.基}-哌啶-4-基)-丙醯胺。按照與實施例54中所用相同的程序，只是使用N-(叔丁氧基羰 基)-L-丙氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，得到標題化合物55，為 黃色固體。C.I.m/z 489[M+l];力NMR(CDC13) 5 8.61(s， 1H)， 8.27(d， J=8.7Hz， 1H), 8.25(d， J=9. lHz， 1H), 7.63 (d， J=8.7Hz， 1H)， 7.42(m， 3H)， 7.30(d， J=2.5Hz， 1H)， 7.22(dd， J=2. 1， 8.7Hz, 1H)， 7.07(d， J=2.5， 8.7Hz， IH)， 4. 17(m, 2H)， 3.95(m， 1H), 3.85(m， 2H)， 3. 77(m， 2H)， 3. 50(m， 1H), 3.43(s， 3H), 2.91(m, 2H)， 2.10(m， 2H)， 1.85(m, 4H)， 1.34(d， J=6.7Hz， 3H)。實施例56- (R) -2-氨基-N- (1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-丙醯胺.按照與實施例54中所用相同的程序，只是使用N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，得到標題化合物56，為 黃色固體。C. I.m/z 489[M+l];力薩(CDCl3) S8. 63(s， 1H) ， 8. 26(m, 2H)， 7.65(d， J=8. 7Hz， 1H)， 7.44(m, 2H)， 7. 38 (brd， J=8. 7Hz, 1H)，7. 33(d， J=2. 5Hz， 1H)， 7.22(dd， J=2. 1， 7. OHz， 1H)， 7. 10(d， J=2. 58. 7Hz， 1H)， 4. 20(m， 2H)， 3. 99(m， 1H), 3.86(m， 2H)， 3. 79(m， 2H), 3. 50(m， 1H)， 3. 46(s， 3H)， 2. 96(m, 2H)， 2. 12(m， 2H)， 1.88(m， 2H), 1.52(brs， 2H)， 1.35(d， J=7. 1Hz， 3H)。實施例572-氨基-N-(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉 -8-基}-哌啶-4-基)-異丁醯胺。在乾燥N2的氛圍下將N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(73mg， 0. 36mMo1) 和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(69mg, 0. 36mMo1)溶於lmL的無水DMF中，在環境溫度下攪拌30分鐘。然後將三乙胺(167 y 1， 1.24mMol)和1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-笨並咪唑-l-基]-查 啉-8-基}-哌啶-4-基胺33(146mg, 0. 35mMol)加入到反應混合物中， 隨後攪拌一夜。反應混合物然後在真空下濃縮和分配在DCM和飽和 NaHC03水溶液之間。有機層被取出和用飽和NaHC03水溶液洗滌2次以 上，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮，得到黃色油。殘留物在 快速矽膠柱上色譜分離，用DCM到Me0H/DCM (2/98)梯度洗脫，得到30mg 的黃色殘留物。將殘留物溶於0. 25mL的TFA中和在乾燥N2的氛圍下 在環境溫度下攪拌30分鐘。反應混合物隨後在真空下濃縮，分配在 DCM和0. IN Na0H水溶液。有機層被取出和再次用0. 1N NaHC03水溶液 洗滌，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮，得到標題化合物57， 為黃色殘留物。C. I.m/z 503[M+l]; 'H NMR(CDC13) S 8. 70(s， 1H)， 8.29(d， J=8.7Hz， 1H)， 8.21(d， J=9. lHz， 1H)， 7.66(m， 2H)， 7.44(m， 2H)， 7. 25(d， J=2, 5Hz, 1H)， 7. 21(dd， J=2. 6， 9. lHz， 1H)， 7. 12(m， 1H)， 4.19(m， 2H)， 3.95(m， 1H)， 3.88(m， 2H)， 3. 79(m， 2H)， 3.46(s, 3H)， 2.93(m， 2H)， 2.09(m， 2H)， 1.90(m， 2H)， 1.49(s， 6H)。實施例58l- (1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基氨基)-2-甲基-丙烷-2-醇。實施例58A(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-笨並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基氨基) -乙酸乙酯。在乾燥N2的氛圍下將溴乙酸乙酯(80n 1， 0.710mMo1)， 二異丙 基乙胺(180n 1， 1. OOmMol)和1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪 唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺33(270mg， 0. 647mMol)溶於3mL 的無水DCM中，在環境溫度下攪拌一夜。反應混合物然後分配在DCM 和0. 1N NaOH水溶液之間。有機層被取出和隨後用0. 1NNaHC03水溶 液和鹽水洗滌，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮，得到黃色 殘留物。殘留物在快速矽膠柱上色譜分離，用MeOH/DCM(2/98)洗脫， 得到220mg的標題化合物58A.實施例58B1-(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} _哌啶-4-基氨基)-2-甲基-丙烷-2-醇。在乾燥N2的氛圍下將(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑 -1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基氨基)-乙酸乙酯(110mg, 0. 218mMol)58A溶於2mL的無水THF中。反應混合物被冷卻到-78"C ， 然後添加260^1的甲基溴化鎂在THF中的l.OM濃度溶液。反應混合 物慢慢升至環境溫度和攪拌一整夜。反應混合物然後在真空下濃縮 和分配在DCM和飽和NaHCOs水溶液之間。有機層被取出和再次用飽 和NaHC03水溶液洗滌，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮，得 到黃色殘留物。殘留物在快速矽膠柱上色譜分離，用 Me0H/DCM/NH40H(2/97. 9/0. l)洗脫,得到20mg的標題化合物58,為 黃色殘留物。C. I.m/z 490[M+l]; ^ NMR(CDC13) S 8.65(s, 1H), 8.35(d， J=9.1Hz， 1H)， 8.28(d, J=8.7Hz， 1H)， 7.66(d， J=8.7Hz， 1H), 7.44(m, 2H)， 7.33(d， J=2.5Hz， 1H), 7.22(m， 1H)， 7.12(m， 1H)， 4.21(m， 2H)， 3.88(m， 2H)， 3.80(m, 2H)， 3.47(s， 3H), 2.882H)， 2. 67(m， 1H) ， 2.62(s， 2H)， 2. 13(m， 2H)， 1.78(m， 2H)， 1.19(s， 6H)。實施例59(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-笨並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-派咬-4-基)-晚咬-2-基甲基-胺。在乾燥N2的氛圍下將1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑 -1-基]-喹啉-8-基}-派啶-4-基胺33(50mg， 0. 119mMo1)和吡啶-2-羧醛(lln 1， 0. 119mMol)溶於2mL的Et0H和500 M 1的DCE的溶液 中。反應混合物隨後被加熱到回流和在這一溫度下攪拌1.5小時。 反應混合物然後被冷卻到環境溫度和添加NaBH4(14mg , 0.357mMo1)。反應混合物在環境溫度下攪拌一整夜。溶劑在真空下被除去和所 獲得的殘留物被分配在DCM和0. 11N Na0H水溶液之間。DCM層在Na2S04 上乾燥，過濾和在真空下濃縮，得到47mg的標題化合物59,為黃色殘留物。C. I.m/z 509[M+l]; 'HNMR(CDCL) 5 8. 63(s， 1H)， 8. 55(m， 1H)， 8. 39(d， J=9. lHz， 1H)， 8. 26(d， J=8. 7Hz， 1H)， 7.65(m， 2H)， 7. 44(m， 2H)， 7. 36(d， J=8. 9Hz， 1H)， 7. 32(d, J=2. 5Hz， 1H) ， 7. 22(m， 1H)， 7. 12(m， 2H)， 4. 20(m， 2H)， 4. 01 (s， 2H) ， 3. 89(m， 2H) ， 3. 79(m， 2H)， 3.46(s, 3H), 2.90(m， 2H)， 2. 77(m， 1H)， 2. 13(m, 2H)， 1.88(m， 3H)。實施例60(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌 啶-4-基)-畎咬-3-基甲基-胺。按照與實施例59中所用相同的程序，只是使用吡啶-3-羧醛代替 吡啶-2-羧酪，得到標題化合物60，為黃色殘留物。C. I.m/z 509[M+l]; ^ NMR(CDC13) S 8.65(s， 1H)， 8.59(d， J=2.7Hz， 1H)， 8.50(dd， J=2.7， 5.0， 1H)， 8.38(d, J=8.7Hz, 1H)， 8.29(d， J=8.7Hz， 1H), 7.76(m， 1H)， 7.67(m， 1H)， 7.45(m， 2H)， 7.34(d, J:2.5Hz， 1H)， 7.27(m, 1H)， 7.22(m， 1H)， 7.12(dd， J=2. 5， 8.7， 1H)， 4.22(m， 2H)， 3.91(s， 2H)， 3.88(m, 2H)， 3.80(m， 2H)， 3.47(s， 3H)， 2.90(m, 2H), 2.75(m， 1H)， 2.14(m, 2H)， 1. 85(m， 2H), L75(brs， 1H),實施例614-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苯酚。實施例61AN- (2-溴-苯基)-3-苯基-丙烯醯胺。在乾燥N2的氛圍下將2-溴苯胺(48.41g, 281.4mMol)溶於500mL 的無水DCM中。添加吡啶(45. 5mL， 563mMo1)，將反應混合物冷卻至0 匸，在這一段時間之後添加肉桂醯氯(46.9g, 281.4mMo1)。反應混合 物慢慢升溫到環境溫度，然後在環境溫度下攪拌一夜。反應混合物用 300mL的飽和NaHC03水溶液稀釋，然後用DCM萃取。DCM層然後用 10MNaHS4水溶液洗滌3次，隨後用飽和NaHC03水溶液洗滌和最終用鹽 水洗滌。DCM層然後在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮，得到85， 08g 的褐色固體，為標題化合物61A。實施例61B8-溴-喹啉-2-醇。在乾燥N2的氛圍下將N-(2-溴-苯基)-3-苯基_丙烯醯胺 61A(85.0g， 281.3mMol)溶於500mL的氯苯中。將三氯化鋁(187. 5g， 1.40mMol)加入到溶液中，反應混合物隨後被加熱到90"C保持3小時，在這一段時間之後溫度提升至120x:。在120x:下攪拌i小時之後，添加另外的40g三氯化鋁，反應混合物被攪拌另外1小時。反應混合物 然後被冷卻到環境溫度，然後慢慢地傾倒在2L水水和1LDCM的溶液中。 DCM層用鹽水洗滌，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮，得到體 積-100mL。收集粉紅色沉澱物並用己烷洗滌，然後加以乾燥而得到 44. lg的標題化合物61B。 實施例61C三氟甲磺酸8-溴-喹啉-2-基酯。在乾燥N2的氛圍下將8-溴-喹啉-2-醇61B(24. 4g， 109mMol)和 2,6-二甲基吡啶(19mL， 163mMol)溶於500mL的無水DCM中。反應混 合物然後冷卻至OX:，將三氟甲磺酸酐(22. OmL, 131mMo1)滴加到溶液 中。在加料結束之後，反應混合物升至環境溫度並攪拌1小時。反應 混合物然後用水淬滅，分配在DCM和NaHC03水溶液之間。DCM層然後 用10%檸檬酸水溶液洗滌4次，用NaHC03水溶液洗滌兩次和用鹽水洗 滌一次。DCM層然後在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮，得到標 題化合物61C。實施例61D(8-溴-喹啉-2-基)- [4- (2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基苯基] -胺.在乾燥N2的氛圍下將三氟甲磺酸8-溴-喹啉-2-基酯61C(40. 8g， 114mMol)和5-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基苯胺42A(25. 2g， 119mMo1) 溶於300mL的甲苯中。向該溶液中添加(49，3g, 151mMol) Cs2C03， (3.91g， 6.50mMol)外消旋-2，2，-雙(二苯基膦基)-1， l，-雙萘基 (BINAP)和(1.98g, 2. 16mMol)三(二千叉基丙酮)二鈀(0),反應混合 物被加熱至80C和在這一溫度下反應一夜。混合物然後被冷卻環境溫 度，在真空下濃縮，用DCM處理，過濾和在真空下濃縮得到紅色固體。 固體用EtOAc研磨，在真空下乾燥得到22. 0g標題化合物61D。實施例61EN， - (8-溴-喹啉-2-基)-4- (2-甲氧基-乙氧基)-笨-l， 2-二胺。 在乾燥N2的氛圍下將(8-溴-喹啉-2-基)-[4-(2-甲氧基-乙氧 基)-2-硝基苯基]-胺61D(22. 0g， 52. 6mMo1)懸浮於500mL的EtOH和 lOOmL的水的溶液中.向這一非均相溶液中添加氯化銨(1.75g， 63. lmMol)和鐵粉(23. 5g, 421mMo1)。反應混合物然後被加熱到IOOX: 和在這一溫度下反應6小時。反應混合物然後被冷卻到環境溫度，過 濾和濾液在真空下濃縮。所獲得的淤漿被分配在DCM和水之間。DCM 層然後用水洗滌兩次以上和用鹽水洗滌一次。DCM層然後在Na2S04上 乾燥，過濾和在真空下濃縮得到20. 5g的標題化合物61E。該物質無需進一步提純就可使用。實施例61F8-溴-2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉。 在乾燥N2的氛圍下將N，-(8-溴-喹啉-2-基)-4-(2-甲氧基-乙氧 基)-苯-1, 2-二胺61F(20.5g, 52. 7mMol)和甲脒乙酸鹽(6.03g， 58. OmMol)溶於150mL的2-甲氧基乙醇中。反應混合物被加熱至回流， 攪拌一夜。反應混合物然後被冷卻到會引起產物沉澱的環境溫度。經 抽濾收集粉紅色固體，用2-甲氧基乙醇洗滌，然後在真空下乾燥得到 16. lg的標題化合物61F。濾液在真空下濃縮和殘留物在快速矽膠柱上 色譜分離，用DCM到MeOH/DCM(l/99)的梯度洗脫，得到另外4.40g的 標題化合物61F。 實施例61G4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8_基}-苯酚。在乾燥N2的氛圍下將8-溴-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑 -l-基]-喹啉61F(585mg， 1. 47mMol)溶於10mL的二惡烷中。向該溶液 中添加4-羥苯基硼酸(240mg， 1. 74mMo1),磷酸鉀(620mg， 2. 92mMo1) 和四(三苯基膦)鈀(O) (85mg， 0.074mMo1)。反應混合物被加熱至105 "C和在這一溫度下反應48小時。反應混合物然後被冷卻到環境溫度， 在真空下濃縮和分配在DCM和飽和NaHC03水溶液之間.DCM層然後用 鹽水洗滌，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮，得到黃色殘留物。 殘留物在快速矽膠柱上色譜分離，用MeOH/DCM/NH4OH(2/97. 9/0. l)洗 脫，得到365mg的白色泡沫，為標題化合物61.C.I.m/z 412[M+l]; ^ NMR(CDC13) S 8.64(s, 1H)， 8.21(d， J=8.7Hz， 1H), 7.93(d， J=9. 1Hz， 1H), 7.68(d, J=7.9Hz， 2H), 7. 56(d， J=9.1Hz， 1H)， 7.49(m, 3H)， 7.20(d, J=2. 5Hz， 1H), 7.07(d J=7.9Hz， 2H)， 6.90(m, 1H)， 4.02(m， 2H), 3.65(m， 2H)， 3.37(s， 3H)。實施例62[2- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺。formula see original document page 131在乾燥N2的氛圍下將4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-笨酚61(100mg, 0. 243mMol)溶於600^1的無水DMF 中。將Cs2C03(23 7mg, 0. 729mMol)和(2-氯-乙基)-二甲基-胺鹽酸鹽 (39mg, 267mMol)加入到反應混合物中。反應被加熱至80^和在這一 溫度下反應3小時。反應混合物被分配在DCM和0. 1N Na0H水溶液之 間。DCM層用0. 1N Na0H水溶液洗滌兩次以上，在Na2S04上乾燥，過 濾和在真空下濃縮得到125mg的棕色油。將油溶於lmL的DCM中，在其中添加3. 0mL的鹽酸(HC1)在乙酸中 的1N濃度溶液。收集沉澱物，用乙醚洗滌，溶於甲醇中和最終在真 空下濃縮，得到92mg的標題化合物62的雙鹽酸鹽，為褐色固體。C.I.m/z 483[M+l];力NMR(CD30D) S 10.2(s, 1H)， 8.73(d， J=9.1Hz, 1H)， 8.21(d, J=9.1Hz， 1H)， 8.17(d， J=8.7Hz， 1H)， 8. 07 (d， J=8.犯z, 1H), 7. 88 (d, J=6. 2Hz， 1H) ， 7. 78 (m， 1H), 7. 64 (d J二8.7Hz， 2H), 7.34(d, J=2. lHz， 1H), 7.21(d， J=8.3Hz, 2H)， 7.01(m, 1H)， 4.46(m， 2H)， 4. 22(m， 2H)， 3. 80(m， 2H)， 3.69(m， 2H), 3.44(s， 3H)， 3.04(s， 6H)。實施例632- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8-哌嗪-l-基-喹啉。按照與實施例1中所用相同的程序，只是使用8-溴-2-[5-(2-甲氧 基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉61F代替三氟甲磺酸2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基酯1E和使用1-哌嚷-羧酸叔丁基酯代替實 施例1F中的派啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯，得到標題化合物63，為 褐色固體。C.I.m/z 404[M+l] ; 'H NMR(CDC1》5 8.62(s， 1H)， 8.41 (d， J=9. lHz， 1H) ， 8. 30 (d， J=8. 7Hz， 1H) ， 7. 67 (d， J=9. 1Hz， 1H)， 7.48(m， 2H)， 7. 34(d， J=2. lHz， 1H)， 7.23(m, 1H)， 7.13(dd， J=2. 5, 9. lHz， 1H)， 4. 22(m， 2H)， 3. 80(邁，2H)， 3. 46(s， 3H)， 3. 42(m， 4H)， 3. 25(m, 4H)。實施例64[2- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -哌嗪-l-基)-乙基]-二甲基-胺。在乾燥N2的氛圍下將2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8-哌嗪-1-基-喹啉63(100mg， 0. 248mMo1)， 2-二甲基氨基乙基氯 鹽酸鹽(53mg， 0.37mMol)和N， N-二異丙基乙胺(130^1， 0. 743mMo1) 溶於lmL的ACN中。反應混合物被加熱至82C和在這一溫度下反應一 整夜。反應混合物然後被在真空下濃縮，然後分配在DCM和1N Na0H 水溶液之間。DCM層然後用1N Na0H水溶液洗滌，在Na2S04上乾燥， 過濾和在真空下濃縮，得到褐色殘留物。殘留物在快速矽膠柱上色譜 分離，首先用Me0H/DCM(5/95)洗脫以除去較少極性的雜質，然後用 MeOH/DCM/NH4OH(8/91. 9/0. 1)洗脫，得到標題化合物64。C.I.m/z 475[M+l]; ^NMR(CDCl3) S8. 63(s, 1H), 8.44(d， J=8. 7, 1H)， 8.27(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.66(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.45(m， 2H)， 7. 33(d， J=2. 5Hz， 1H) ， 7. 22(m， 1H) ， 7. 12(m， 1H) ， 4. 22(m， 2H)， 3. 81(m， 2H)， 3，47(s， 3H)， 3. 46(m， 4H)， 2. 83(m， 4H)， 2. 63(m， 2H)， 2.52(m， 2H)2.30(s， 6H)。實施例652- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-8- (4-吡啶-2-基甲基 -派漆一l一基)一 查啉。按照與實施例64中所用相同的程序，只是使用2-吡啶甲基氯鹽酸 鹽代替2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽，得到標題化合物65，為黃色固體。C丄m/z495[M+l]; ^NMR(CDCl3) 3 8.62(s， 1H)， 8.43(d， J=9.1， 1H)， 8.28(d， J=9. lHz， 1H), 7.68(m， 2H)， 7.48(m， 3H), 7.33(d，J=2. lHz， 1H)， 7.23(m， 2H)， 7. 10(m, 1H)， 4.22(m， 2H)， 3.82(m, 4H), 3.49(s， 3H), 3.47-3. 49(m, 4H) ， 2. 92(m， 4H)。 實施例662- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-8- (4-吡啶-3-基甲基 -哌漆-l-基)-喹啉。按照與實施例64中所用相同的程序，只是使用3-吡啶甲基氯鹽酸 鹽代替2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽，得到標題化合物66，為黃色固體。C. Lm/z 495[M+l];力NMR(CDCl3) 5 8. 63(m， 2H)， 8. 52(dd, J=2. 6 5.0Hz， 1H)， 8.43(d， J=9. 1， 1H), 8.27(d, J=8. 7Hz， 1H), 7. 75(brd， J=7. 5Hz， 1H) ， 7. 66 (d, J=9. lHz， 1H) ， 7. 46 (m， 2H), 7. 33 (d， J=2. lHz， 1H)， 7.27(m， 1H)， 7.22(m， 1H)， 7. lO(m， 1H)， 4.23(m， 2H)， 3.82(m， 2H), 3.67(s， 2H)， 3.48(s， 3H)， 3.47(m， 4H)， 2.82(m, 4H).實施例672-氨基-1- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉 -8-基}-哌溱-l-基)-2-甲基-丙烷-l-酮。按照與實施例54所用相同的程序，只是使用2-[5-(2-甲氧基-乙 氧基)-苯並咪唑-1-基]-8-哌嗪-1-基-喹啉63代替1-{2-[5-(2-甲氧 基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺33和使用 N-t-boc-oc-甲基丙氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，得到標題化 合物67。力腿(CDCl3) 6 8.62(s， 1H)， 8. 42(d， J=8.7Hz， 1H)， 8.31(d， J=8. 7Hz， 1H)， 7.68(d， J=8. 7Hz， 1H)， 7.46(m， 2H)， 7.34(d， J=2. 5Hz， 1H)， 7. 21(dd, J=2. 2， 7. 5Hz， 1H)， 7.11(dd， J=2. 5， 8.7Hz 1H)， 4. 22(m， 2H)， 4. 17(m， 4H), 3. 81 (m， 2H)， 3. 47(s, 3H)， 3. 39(m， 4H)， 2. 13(brs， 2H)， 1.49(s， 6H)。實施例68(S) -2-氨基-1- (4- {2-[5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌溱-1-基)丙烷-1-酮.按照與實施例54所用相同的程序，只是使用2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-8-哌漆-l-基-喹啉63代替1-{2-[5-(2-甲氧 基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺33和使用 N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，得到標 題化合物68，為黃色固體。
^NMR(CDCl3) S8.60(s， 1H)， 8.40(d, J=8. 7Hz， 1H)， 8.30(d， J:9.1Hz， 1H)， 7.67(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.46(m， 2H), 7.33(d， J=2.5Hz， 1H)， 7. 19(dd， J=2. 3， 7. 5Hz， 1H) ， 7. 10(m， 1H) ， 4. 20(m， 2H)， 3. 96(m， 2H)， 3. 88(m， 1H) ， 3. 79(m， 4H) ， 3.46(s， 3H)， 3.38(m， 4H), 2. ll(brs， 2H)， 1.30(d， J=7. OHz， 3H)。
實施例69
(S) -2-氨基-1- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]_ 喹啉-8-基} _哌溱-1-基)-丙烷-1-酮。
按照與實施例54所用相同的程序，只是使用2-[5-(2-甲氧基-乙 氧基)-苯並咪唑-l-基]-8-哌嗪-1-基-喹啉63代替1-{2-[5-(2-甲氧 基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺33和使用 N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，得到標 題化合物69,為黃色固體。
iH腿(CDCl3) ".60(s， 1H)， 8.40(d， J=9. lHz, 1H)， 8.30(d, J:8.7Hz， 1H)， 7.66(d， J=8.7Hz， 1H), 7.46(m， 2H)， 7.33(m， 1H)， 7.18(m， 1H)， 7. ll(m， 1H)， 4.20(m， 2H), 3.96(m， 2H), 3.88(m， 1H), 3.79(m， 4H)， 3.46(s， 3H)， 3.36(m, 4H), 2.10(brs， 2H), 1.29(d，J=6. 2Hz， 3H)。 實施例70
2-氨基-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉 -8-基}-哌嗪-l-基)-乙酮。
按照與實施例54中相同的程序，只是使用2-[5-(2-甲氧基-乙氧 基)-苯並咪唑-l-基]-8-哌嗪-1-基-喹啉63代替1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺33,得到標題化 合物70。
力NMR(CDCl3) 3 8. 59(s， 1H)， 8. 40(d， J=8. 7Hz， 1H) ， 8. 29(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.66(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.51(dd， J=2.2， 7.9， 1H)， 7.45(m， 1H), 7.33(d, J=2.5Hz， 1H), 7. 18(dd, J=2.2， 7. 5Hz， 1H)， 7.09(d, J=2.5， 8.7Hz， 1H), 4. 19(m， 2H), 3.96(m, 2H), 3.79(m, 2H), 3.68(m， 2H)， 3. 54(m, 2H)， 3.46(s， 3H)， 3.39(m， 2H)， 3. 33(m, 2H)， 2.05(brs, 2H)。
實施例71
(1-氨基-環丙基)-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-甲酮。按照與實施例54所用相同的程序，只是使用2-[5-(2-甲氧基-乙 氧基)-笨並咪唑-l-基]-8-哌嗪-1-基-喹啉63代替1-{2-[5-(2-甲氧 基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺33和使用1-叔丁氧基羰基氨基-環丙烷羧酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，得到 標題化合物71。
C.I.m/z 487[M+l];力NMR(CDC13) 3 8.62(s， 1H)， 8.40(d， J=9. lHz， 1H), 8.31(d， J=8.7Hz， 1H) ， 7.68(d， J=8.7Hz， 1H), 7.52(dd， J=2. 2， 7.9， 1H)， 7.45(m， 1H)， 7.34(d， J=2. 1Hz， 1H), 7. 20(dd， J=2. 2， 7. 5Hz， 1H)， 7. 10(m， 1H) ， 4. 20(m， 2H)， 4. OO(m， 4H)， 3. 79(m, 2H)， 3.46(s， 3H)， 3.39(m， 4H), 2.02(brs, 2H)， 1.04(m， 2H)， 0.84(m， 2H)。
實施例72
2- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -哌嗪-l-基)-乙胺。在乾燥N2的氛圍下將2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-笨並咪唑-l-基]-8-哌嗪-1-基-喹啉63(100mg， 0. 248mMol)和N-(2-氧代乙基)氨 基甲酸叔丁基酯(39. 5mg， 0. 248mMol)溶於lmL的甲醇中。向該溶液中 添加200m1的乙酸，隨後添加NaCNBH3(19mg， 0.297mMol)，反應混 合物然後在環境溫度下攪拌一夜。反應混合物然後被在真空下濃縮， 殘留物分配在DCM和1NNaOH水溶液之間。DCM層然後依次用IN NaOH 水溶液和鹽水洗滌，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮，得到黃 綠色膜。在乾燥N2的氛圍下將該膜溶於lmL的DCM和2mL的TFA的溶 液 反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，在這一段時間之後它在真 空下濃縮。殘留物被分配在DCM和0.1N NaOH水溶液之間。DCM層在 Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮得到綠色膜。膜在快速矽膠柱上 色譜分離，首先用MeOH/DCM(5/95)洗脫以除去較少極性的雜質，然後 用Me0H/DCM/NH40H (5/94. 9/0. 1)洗脫，得到標題化合物72。
C. Lm/z 447[M+l];力NMR(CDC13) 3 8.63(s， 1H)， 8.45(d， J-9. lHz, 1H)， 8.27(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.66(d， J=8. 7Hz， 1H)， 7.46(m， 2H)， 7.33(d， J=2.5Hz， 1H)， 7.22(m， 1H)， 7.11(dd， J=2.5Hz， 8. 7Hz， 1H)， 4.20(m， 2H)， 3.80(m, 2H)， 3.47(s， 3H)， 3.43(m, 4H)， 2.89(t， J=5. 8Hz， 2H)， 2. 80(m， 4H)， 2. 59(t， J=5. 8Hz: 2H)， 2. 17(brs， 2H)。
實施例73
(R) -2-氨基-3- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基) -苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌,-l-基)-丙烷-l-醇.按照與實施例72中所用相同的程序，只是使用(S)-(-)-4-甲醯基 -2, 2-二甲基-3-惡唑烷羧酸叔丁基酯代替N-(2-氧代乙基)氨基甲酸 叔丁基酯，得到標題化合物73。
C. I. m/z 477[M+l]; NMR(CDCh) 6 8.61 (s， 1H)， 8.43(d, J=9. lHz， 1H)， 8. 27(d， J=8. 7Hz， 1H) ， 7.64(d， J=8. 7Hz， 1H)， 7. 45(m， 2H)， 7. 32(d， J=2. lHz， 1H)， 7. 20(dd， J=2. 6， 7. lHz， 1H)， 7. 10(dd， J=2. 5Hz， 9. lHz， 1H), 4. 20(m， 2H)， 3.80(m， 2H), 3. 66(m， 2H)， 3. 46(s， 3H)， 3. 45(m， 4H), 3. 25(m， 1H)， 2. 82(m， 4H) ， 2. 65(m， 1H)， 2. 50(m， 3H)。
實施例74
3- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -3-氮 雜-雙環[3. 1. 0]己-6-基胺。formula see original document page 140
按照在實施例33中所用相同的程序，只是使用(3-氮雜雙環[3. 1. 0] 己-6-基)-氨基甲酸叔丁基酯代替在實施例1F中的哌啶-4-基-氨基甲 酸叔丁基酯，得到標題化合物74，為黃色固體.
力匿(CDCl3) ". 59(s， 1H), 8.22(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.99(d, J=9. lHz， 1H)， 7.59(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.37(m， 2H)， 7.35(d, J=2. 5Hz， 1H)， 7.09(dd， J=2. 5, 9. lHz， 1H)， 6.83(d， J=7. 9Hz， 1H)，4.34(d， J=9.6Hz， 2H)， 4.20(m， 2H)， 3.80(m， 2H) ， 3.46(s， 3H), 3.42(d， J=9. 6Hz， 2H)， 2.93(brs， 2H)， 2.65(s， 1H), 1.73(s， 2H)。 實施例75
(S) -1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-他咯烷-3—基胺。
按照與在實施例33中所用相同的程序，只是使用(3S)-(-)-3-(叔 丁氧基羰基-氨基)-吡咯烷代替在實施例1F中的哌啶-4-基-氨基甲酸 叔丁基酯，得到標題化合物75,為褐色固體。
力NMR(CD30D) 6 8.75(d, J=l. 7Hz， 1H)， 8.30(d， J=8. 7Hz， 1H), 8.00(d， J=9. lHz， 1H)， 7.70(dd， J=2. 1， 8.7Hz, 1H)， 7.38(t, J=7.9Hz， 1H)， 7.24(m， 2H), 7.04(dd, J=2.6, 9.1Hz, IH)， 6.90(d, J=7.9Hz， IH)， 4. 16(m， 2H), 3.90(m， IH)， 3.82(m， IH)， 3. 77(m， 2H), 3.66(m， IH)， 3.60(m， 1H), 3.48(邁，IH)， 3.43(s， 3H), 2.21(m, IH)， 1.80(m, IH)。
實施例76
(R) -1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基) -苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-吡咯烷-3-基胺。按照與在實施例33中所用相同的程序，只是使用(3R)-(-)-3-(叔 丁氧基羰基-氨基)-吡咯烷代替在實施例1F中的哌啶-4-基-氨基甲酸 叔丁基酯，得到標題化合物76,為褐色固體。
^NMR(CD30D) S8.80(s， 1H)， 8.35(d， J=8. 7Hz， 1H), 8.05(d, J=8. 7Hz， 1H)， 7.76(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.41(t， J=7.9Hz， 1H)， 7. 28(m， 2H)， 7. 09(dd， J=2. 5， 9. lHz， 1H)， 6. 93(d， J=7. 5Hz， 1H)， 4. 18(m， 2H)， 3. 91(m， 1H)， 3. 84(m， 1H)， 3.78(m， 2H)， 3. 66(m， 1H), 3.62(m, 1H)， 3.48(m， 1H)， 3.44(s， 3H)， 2. 23(m， 1H)， L82(m， 1H)。
實施例77
2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-笨並咪唑-l-基]-8-吡啶-3-基-喹啉。
實施例77A8-苄氧基-喹啉-2-醇。
在乾燥N2的氛圍下將2， 8-喹啉二醇(133. 3g, 0. 827mol)溶於800mL 的無水DMF中。向該溶液中添加碳酸鉀(183g， 1.32mol),隨後添加千 基溴(110mL， 0.909mol)，然後溶液升溫至65°C和在這一溫度下反應 一整夜。反應混合物然後被傾倒在9L水中，所獲得的溶液在環境溫度 下攪拌5.5小時，在這一段時間之後將它過濾。固體用水洗滌，收集 和懸浮在甲苯中，最後溶液在真空下濃縮到得到142g的標題化合物 77A。
實施例77B
8-節氧基-2-氯-喹啉。
在乾燥N2的氛圍下將8-苄氧基-喹啉-2-醇77A(142g， 0. 565mol) 溶於500mL的DCE中。草醯氯(99mL， 1. 13mol)被滴加到這一溶液中， 隨後滴加lmL的DMF。在加料結束之後，反應在環境溫度下攪拌30分 鍾，在這一段時間之後反應升溫至84°C。反應混合物在這一溫度下攪 拌10小時，然後在真空下濃縮。所獲得的殘留物被分配在DCM和飽和 NaHC03水溶液之間。DCM層再次用飽和NaHC03水溶液洗滌，在Na2S04 上乾燥，過濾和在真空下濃縮，得到褐色固體。固體從甲苯中重結晶， 得到標題化合物77B的兩批收穫(68. 3g和38. 3g)。
實施例77C
(8-苄氧基-喹啉-2-基)-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基苯基]-胺。
在乾燥N2的氛圍下將8-苄氧基-2-氯-喹啉77B(25. 53g， 94. 64mMo1) 加入到350mL的無水甲笨中。向該溶液中添加5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯胺42A(20. 08g， 94. 64mMo1),乙酸鈀(433mg, 1. 89mMo1)， Cs2C03(43.2g， 132mMol)，笨基硼酸(584mg， 4. 79mMol)和1， 2-雙(二 苯基膦基)-乙烷(2. 33g， 5. 68mMo1),混合物通過將氬氣鼓泡通入達 10分鐘來進行去氧，反應混合物然後被加熱到95t:和在這一溫度下反 應2小時。然後該反應用350mLDCE稀釋(趁熱)，然後趁熱進行過濾。 濾餅用100mL的熱的DCE洗滌。濾液被濃縮至~ 175mL，在此期間形成了大量的沉澱物。向該混合物中添加400mL的EtOH和反應混合物被攪 拌一夜。所獲得的紅色沉澱物經抽濾收集，在真空下乾燥得到36.8g 的標題化合物，為紅色固體77C。 實施例77D
2- [5- (2-甲氧基- 乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-醇。 在乾燥N2的氛圍下將(8-節氧基-喹啉-2-基)-[4- (2-甲氧基-乙氧 基)-2-硝基笨基]-胺77C(36. 8g, 85.4mMo1)懸浮於275mL的EtOH中。 反應混合物然後冷卻至0'C，在這一段時間之後添加119mL的三乙胺 (NEt3)，然後添加34mL的甲酸(慢慢地)。移走冰浴，反應混合物然後 被加熱到-8(TC並在這一溫度下反應， 一直到硝基完全還原成胺和千基 完全被除去(由質譜分析法測定)，在這種情況下它是-2小時 向混 合物添加甲脒乙酸鹽(ll. 56g, lllmMol)和反應溫度提高至回流狀態。 在2個小時後添加甲脒乙酸鹽(3.20g)，反應混合物在回流下攪拌附加 的4小時。反應混合物然後被冷卻到環境溫度並經CeliteTM過濾。 CeliteTM用較多量的1: 1 MeOH/DCM溶液洗滌，合併的濾液在真空下 濃縮和所獲得的固體用200mL的EtOH研磨。溶液進行過濾，沉澱物在 真空下乾燥得到23.03g的標題化合物77D,為白色固體。 實施例77E
三氟甲磺酸2-[5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基酯。
在乾燥N2的氛圍下將2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-笨並咪唑-1-基]-喹啉-8-醇77D(23. 0g， 68. 6mMol)溶於120mL的無水DMF和250mL的 THF的溶液中。向該溶液中添加N-苯基-雙(三氟甲磺醯亞胺)(26. 95g， 75. 5mMol)和NEt3(6. 75mL， 137. 2mMo1)。反應混合物在環境溫度下攪 拌一夜，在這一段時間之後添加附加的2. 70g的N-苯基雙(三氟甲磺 醯亞胺)和700n 1的NEt3,反應混合物攪拌另外1小時，然後過濾和 濾餅用乙醚洗滌。濾餅在真空下乾燥得到6.70g的標題化合物77E， 為白色固體。通過將濾液濃縮至-75mL，獲得第二次收成。向該溶液 中添加200mL的乙醚，所獲得的混合物攪拌1小時，然後過濾。濾餅用乙醚洗滌，然後真空乾燥得到另外19.91g的標題化合物77E,總共 28. 61g。
實施例77F
2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8-吡啶-3-基-喹啉。
在乾燥N2的氛圍下將三氟甲磺酸2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並 咪唑-l-基]-喹啉-8-基酯77E(1.00g, 2. 14mMo1)， 二乙基(3-吡啶基)-甲硼烷(620mg， 4. 36mMo1),氯化鋰(188mg， 4. 36mMo1)和四(三苯基 膦)鈀(O) (248mg， 0. 215mMol)溶於14mL的甲苯，4mL的EtOH和1. 5mL 的2N碳酸鈉(Na2C03)水溶液的溶液中。反應混合物被加熱至90'C和在 這一溫度下反應一整夜。反應混合物然後被冷卻到環境溫度，在真空 下濃縮和分配在DCM和飽和NaHC0s水溶液之間。DCM層然後用鹽水洗 滌，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮。殘留物在快速矽膠柱上 色譜分離，用從Me0H/DCM(l/99)到MeOH/DCM(2/98)的梯度洗脫，得 到460mg的標題化合物77。
C.I.m/z 397[M+l];力NMR(CDCL) S 8.86(d， J=l. 6Hz, 1H)， 8.67(dd， J=1.3， 4.6Hz， 1H), 8.56(s， 1H)， 8, 35(d， J=8. 7Hz， 1H)， 8.08(m， 1H)， 7.88(m， 1H), 7.78(m， 2H)， 7.70(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.62(m， 1H)， 7. 42(m， 1H), 7. 25(m， 1H), 6.84(dd, J=2. 5Hz， 9. lHz, 1H)， 4. 15(m， 2H)， 3.77(m, 2H), 3.45(s， 3H)。
實施例78
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)_苯並咪唑-1-基]-8-(6-甲氧基-吡啶 -3-基)-喹啉。
formula see original document page 145在乾燥N2的氛圍下三氟甲磺酸2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪 唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E(850mg， 1.82mMo1)， 2-甲氧基-5-吡啶硼 酸(305mg, 2. OOraMol),磷酸鉀(K2C03) (772mg， 3, 64mMo1)和四(三苯 基膦)鈀(O) (208mg， 0. 182mMol)溶於5mL的1，4-二惡烷中。反應混合 物被加熱至IO(TC和在這一溫度下反應一整夜。反應混合物然後被冷 卻到環境溫度，在真空下濃縮和分配在DQI和飽和NaHC03水溶液之間。 DCM層然後用鹽水洗滌，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮.殘 留物在快速矽膠柱上色譜分離，用從EtOAc/DCM (20/80)到 EtOAc/DCM (75/25)的梯度洗脫，得到856mg的標題化合物78。
C，I.m/z 427[M+l]; ^ NMR(CDC13) S 8.63(s， 1H)， 8.39(d， J=2.1Hz, 1H), 8.31(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.96(m, 1H)， 7.91(d， J=9. lHz， 1H)， 7.80(dd， J=2.2， 8. 3Hz， 1H), 7. 72(m， 2H)， 7. 56(m， 1H)， 7.24(m， 1H)， 6.87(m， 1H)， 6.83(d， J=8.7Hz， 1H), 4. 14(m， 2H), 4. OO(s， 3H)， 3. 76(m, 2H)， 3.44(s， 3H)。
實施例79
4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-笨並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-苯甲 酸甲酯。按照與實施例78中所用相同的程序，只是使用4-甲氧基羰基苯基 硼酸代替2-甲氧基-5-吡啶硼酸，得到標題化合物79，為白色固體。
C.I.m/z 454[M+l]; ^ NMR(CDCh) 3 8.77(s， 1H)， 8.37(d， J=8. 7Hz， 1H)， 8. 13(d， J=8. 3Hz， 2H)， 7.91(d, J=9. 1Hz， 1H)， 7. 88(dd, J=2. 2， 7.9Hz, 1H)， 7. 77(m， 4H) ， 7. 62(m， 1H)， 7. 26(d， J=2. lHz， 1H)， 6. 82(dd， J=2. 5， 9. lHz， 1H)， 4. 16(m， 2H)， 3. 99(s， 3H)， 3.77(m， 2H) ， 3. 46(s， 3H)。
實施例80
1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -4-甲 基-派咬一4一基胺。
實施例80A
哌啶-1, 4-二羧酸叔丁基酯乙酯。
在乾燥N2的氛圍下在環境溫度下將派啶-4-羧酸乙酯(9.80mL， 63.2mMol)溶於60mL的DCM中。將二碳酸二叔丁基酯(13.77g， 63. 16mMol)慢慢加入反應混合物中，在這一段時間之後反應混合物攪 拌一夜。反應混合物然後在真空下濃縮和分配在DCM和飽和NaHC03水 溶液之間。DCM層用飽和NaHC03水溶液洗滌兩次以上，在Na2S04上幹 燥，過濾和在真空下濃縮得到16. 13g的標題化合物80A，為油狀物。
實施例80B
4-甲基-哌啶-1 ， 4-二羧酸叔丁基酯乙酯。在乾燥N2的氛圍下將哌啶-1， 4-二羧酸叔丁基醋乙酯80A(10.9g， 42. 3mMol)溶於44mL無水THF中。溶液然後冷卻至-4(TC ，緩慢添加 85mL的雙(三甲基甲矽烷基)胺化鋰在四氫呋喃中的1M濃度溶液。反 應混合物在-40。C下攪拌1小時，在這一段時間之後添加碘代甲烷 (5，3mL， 85mMo1)。溶液升至環境溫度，在l小時後用水淬滅反應。反 應混合物被分配在DCM和飽和NaHC03水溶液之間。DCM層用飽和NaHC03 水溶液洗滌兩次以上，在Na^0.,上乾燥，過濾和在真空下濃縮得到 14. 78g的標題化合物80B,為桔黃色油。化合物無需進一步提純就可 使用。
實施例80C
4-甲基-哌啶-l， 4-二羧酸單-叔丁基酯。
將4-甲基-哌啶-l， 4-二羧酸叔丁基酯乙酯80B(12. 8g, 47. 2mMo1) 溶於94mL的EtOH和47mL的2NNa0H水溶液的溶液中。反應混合物被 加熱至60。C和在這一溫度下反應6小時。反應混合物在真空下濃縮以 除去EtOH。剩餘的水溶液用乙醚洗滌三次。通過小心添加IN HC1將 pH調節至3。水層然後用EtOAc洗滌4次。EtOAc萃取液被合併，在 Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮得到9. 54g的標題化合物80C,為 白色固體。化合物無需進一步提純就可使用。
實施例80D
4-氨基甲醯基-4-甲基-哌啶-l-羧酸-叔丁基酯。
在乾燥N2的氛圍下將4-甲基-哌啶-1,4-二羧酸單叔丁基酯 80C(9.54g， 39. 2mMol)溶於115mL的無水THF中。反應混合物冷卻至 0C,在這一段時間之後添加NEts(4. 50mL, 47. lmMol),然後添加氯甲 酸乙酯(7. 10mL, 60.0mMo1)。混合物升至環境溫度和挽拌15分鐘，在 這一段時間之後重新冷卻至向這一混合物中添加65mL的NH40H。 反應混合物升至環境溫度和THF在真空下除去。所獲得的水溶液用DCM 洗滌三次。DCM萃取液被合併，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃 縮得到6. 19g的標題化合物80D,為油狀物。化合物無需進一步提純 就可使用。實施例80E
4-氨基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-叔丁基酯。
在乾燥N2的氛圍下將4-氨基甲醯基-4-甲基-哌啶-l-羧酸叔丁基 酯80D(6. 19g, 25. 6mMo1)，[雙(三氟乙醯氧基)跌]-苯(16. 5g， 38. 3mMol)和吡啶(6. 20mL， 76. 9mMol)溶於40mL的ACN和20mL的水 的溶液中。反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，在這一段時間之後 它用1N NaOH水溶液稀釋。所獲得的水溶液用DCM洗滌三次。DCM萃 取物被合併，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮，得到油。油被 分配在DCM和HC1水溶液(pH-3)之間。水層用DCM洗滌2次以上，然 後用2N NaOH水溶液鹼化，直到pH~ 10。鹼性水層用DCM洗滌三次。 DCM萃取液被合併，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮得到4. 19g 的標題化合物80E,為黃色油狀物。化合物無需進一步提純就可使用。
實施例80F
(4-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酸千基酯。
在乾燥N2的氛圍下將4-氨基-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯 80E(4. 19g, 19. 6mMol)溶於50mL的二惡烷和20mL的2N NaOH水溶液 的溶液中。向這一溶液中緩慢添加氯甲酸節基酯(5. 6mL, 39mMo1)，反 應在環境溫度下攪拌3小時。反應混合物在真空下濃縮.反應混合物 溶於DCM中，連續用IN NaOH水溶液洗滌3次。DCM層在Na2S04上幹 燥，過濾和在真空下濃縮得到黃色油。在乾燥N2的氛圍下將油溶於15mL 的TFA中。反應混合物在真空下濃縮，分配在DCM和0. IN NaOH水溶 液之間。DCM層在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮得到3. 06g的 油。油在快速矽膠柱上色譜分離，用DCM洗脫以除去較少極性的雜質， 然後用Me0H/DCM/NH40H(20/79. 9/0. l)洗脫，得到2. 85g的標題化合 物80F，為油狀物。
實施例80G
l- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -4-甲 基哌啶-4-基胺.
按照與實施例1中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E代替三 氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基酯1E和使用(4-甲 基-哌啶-4-基)氨基甲酸千基酯80F代替實施例1F中的哌啶-4-基-氨 基甲酸叔丁基酯，得到標題化合物80,為黃色固體。
C. I.m/z 432[M+l]; 'H NMR(CD30D) S 8.80(s， 1H)， 8.49(d， J=9. lHz， 1H)， 8.24(d， J=9. lHz， 1H)， 7. 70 (d， J=8.7Hz, 1H)， 7. 44(m， 2H)， 7. 24(dd， J=l. 2， 8. 7Hz， 1H)， 7. 18(d， J=2. 5Hz， 1H)， 7. OO(m， 1H), 4. 12(m， 2H) ， 3. 76(m， 2H)， 3. 43(s， 3H)， 3. 26(m， 2H)， 3. 13(m， 2H)， 1.75(m， 4H)， 1. 17(s， 3H)。
實施例81
1- [2- (6， 7-二氫-5， 8-二氧雜-1， 3-二氮雜-環戊[b]萘-l-基) -喹 啉-8-基]-哌啶-4-基胺。formula see original document page 150
實施例81A 8-溴-2-氯-喹啉。
在乾燥N2的氛閨下將8-溴-喹啉-2-醇61B(44. llg, 196. 7mMo1) 溶於450mL的DCE中。向該溶液中滴加草醯氯(65. 3mL， 749mMo1)，隨 後添加400nl的二甲基甲醯胺。在加料結束之後，反應混合物被加熱 至回流，並反應3小時.反應混合物在真空下濃縮.所獲得的殘留物 被分配在DCM和飽和NaHC03水溶液之間，再次用飽和NaHC03水溶液洗 滌，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮得到48.40g的標題化合物81A，為桔黃色固體。 實施例8IB
6， 7-二氫-lH-5， 8-二氧雜-1, 3-二氮雜-環戊[b]萘。 在乾燥N2的氛圍下將5-6-亞乙基二氧基-2-琉基苯並咪唑(1.27g， 6. 10mMol)和3. 5mL的拉內@鎳(50%淤漿，在水中)懸浮於30mL的EtOH 中。反應混合物被加熱至80。C和在這一溫度下反應3小時。反應混合 物然後經由CeliteTM過濾，然後CelteTM用乙醇和DCM洗滌。濾液被合 並和在真空下濃縮得到750mg的標題化合物81B,為泡沫物。 實施例81C
1-(8-溴-喹啉-2-基)-6, 7-二氫-lH-5， 8-二氧雜-1，3-二氮雜-環戊[b]萘。
在乾燥N2的氛圍下將6， 7-二氬-1H-5,8-二氧雜-l，3-二氮雜-環戊 [b]萘81B(600mg， 3.4mMol)溶於15mL的1-甲基-2-吡咯烷酮中。向 該溶液中添加6(^氫化鈉/油(136mg, 3.40mMo1)，反應混合物攪拌15 分鐘。將8-溴-2-氯-奎啉81A(750mg， 3. lOmMol)加入到反應混合物中， 隨後被加熱到65"C和在這一溫度下反應一整夜。反應混合物然後被冷 卻到環境溫度，分配在DCM和飽和NaHC03水溶、液之間，再次用飽和 NaHC03水溶液洗滌，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮得到1. 60g 的桔黃色固體.固體在快速矽膠柱上色譜分離，用從DCM到 MeOH/DCM(0. 5/99，5)的梯度洗脫，得到700mg的標題化合物81C，為 淡黃色固體。
實施例81D
{1-[2-(6， 7-二氫-5, 8-二氧雜-1, 3-二氮雜-環戊[b]萘-l-基)-喹啉-8-基] -哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯。
在乾燥N2的氛圍下將1-(8-溴-查啉-2-基)-6，7-二氫-1H-5， 8-二 氧雜-1, 3-二氮雜-環戊[b]萘81C(700mg， 1. 83mMo1)和哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基醋(733mg, 3.66mMol)溶於6.0mL的二惡烷中。向該溶 液中添加Cs2C03(835mg, 2. 56mMo1),外消旋-BINAP(68mg, 0.109mMo1) 和三(二千叉基丙嗣)二鈀(O) (34mg, 0.037mMo1)，反應混合物被加熱至回流，然後在這一溫度下反應一整夜。混合物然後被冷卻到環境溫
度，過濾；和在真空下濃縮得到1. 12g的桔黃色膜。在乾燥N2的氛圍 下將該膜溶於5mL的TFA和5mL的DCM的溶液中。反應混合物在環境 溫度下攪拌30分鐘，在這一段時間之後它在真空下濃縮，得到黃色油。 油被分配在乙醚和0. 1NHC1水溶液之間。水層然後用DCM洗滌。水層 用NaOH鹼化到pH~ 11。所獲得的水溶液用DCM洗滌三次。DCM萃取液 被合併，在Na2S0,上乾燥，過濾和在真空下濃縮得到500mg的黃色固 體。固體在快速矽膠柱上色譜分離，用MeOH/DCM(10/90)洗脫，得到 127mg的標題化合物81，為黃色固體。
C. 1.m/z 402[M+l];力腿(0 6 8. 63(s， 1H)， 8. 19(s， 1H)， 8.08(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.56(d， J=9. lHz， 1H)， 7.30(m， 2H), 7. 08(dd， J=2. lHz， 6. 7Hz， 1H)， 7. 06(s， 1H), 4.21(m， 4H), 3. 57(m, 2H)， 2.63(m， 3H) ， 1.86(m， 2H)， 1.73(m， 2H)。
實施例82
4-環丙基氨基甲基-l-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-醇。
按照與實施例24中所用相同的程序，只是使用5-(2-甲氧基乙氧 基)-2-硝基苯胺42A代替在實施例1B中的4-甲氧基-2-硝基苯胺和使 用環丙基胺代替二甲胺在THF中的2.0M溶液，得到標題化合物82,為黃色泡沫82。
C. I.m/z 488[M+1];丄H NMR(CDC13) 6 8. 63(s， 1H) ， 8. 33(d， J=9. 1Hz, 1H), 8. 28 (d, J=8. 7Hz, 1H) ， 7. 65 (d， J=8. 7Hz， 1H)， 7.44(ni， 2H)， 7.33(d， J=2. lHz， IH)， 7.27(m, IH)， 7.08(m， 1H)， 4. 21(m， 2H)， 3.81(m， 2H)， 3. 68(m， 2H)， 3. 47(s， 3H)， 3.22(m， 2H)， 2.80(brs, 2H)， 2. 28(m， 1H)， 1.99(m， 2H)， 1. 73 (m, 2H)， 0. 51(m， 2H)， 0.40(m， 2H)。
實施例83
2- {1- [8- (4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯並咪唑-5-基氧 基}-乙醇。
按照與實施例2中所用相同的程序，只是使用1-{2-[5-(2-甲氧基 -乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺33代替 1-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺1，得到 標題化合物83，為黃色固體。
C.I.m/z 404[M+l]; ^ NMR(CD30D) 5 8.96(s， 1H)， 8.69(d， J:8.7Hz， 1H)， 8.42(d, J=8.7Hz， 1H), 7.93(d, J=8.7Hz, 1H), 7.56(d， J=6.5Hz， 1H)， 7.48(t， J=7.9Hz, 1H), 7.33(d, J=7.5Hz， 1H)， 7.29(d， J=2.5Hz， 1H)， 7.22(m， 1H)， 4. 14(m， 2H)， 3.92(m，2H), 3'85(邁，2H)， 2.83(m，，3H)， 2.00(m， 2H)， 1.83(m, 2H)。
實施例84
1-[8-(4-氨基-哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-1H-苯並咪唑-5-磺酸 二甲基醯胺。
實施例84A
4-氨基-N， N-二甲基-3-硝基苯磺醯胺。
將6. 00g(25. 0mMol)2-硝基苯胺-4-磺酸鈉與13. 0g (62. 4mMo1) 五氯化磷(PC15)—起被調和在25.0mL四氯化碳(CCl4)中，加熱至回 流狀態保持5小時。反應冷卻至室溫，並傾倒在冰水中。添加氯仿 (CHC13)，常規的水洗滌處理得到了嫩黃色固體。所分離的物質當中 的一半被調和在10. 0mLH20中和冷卻到0t:。向這一溶液中緩慢添加 44. 0mL(87. 5mMol)的二甲胺在甲醇中的2.0M溶液。在最初的放熱和 氣體放出已平息之後，反應被加熱至80^保持4小時。反應冷卻至 室溫，使用稀HC1調節pH到3. 0.淬滅的反應在室溫下慢慢攪拌一 夜。經過濾分離出嫩黃色固體形式的1. 13g(4. 62mMo1， 37%)的所需 產物84A。
實施例84B{1-[2-(5-二甲基氨基磺醯基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌 啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯。
按照與實施例1中所用相同的程序，只是使用4-氨基-N，N-二甲 基-3-硝基苯磺醯胺84A代替在實施例1B中的4-甲氧基-2-硝基苯 胺，得到標題化合物84B固體。
實施例84C
1-[8-(4-氨基-哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-1H-苯並咪唑-5-磺酸 二甲基醯胺。
將(1-[2-(5-二甲基氨基磺醯基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯84B(129mg, 0. 234mMo1)溶解到 1.0mL的1,4-二惡烷中。向這一溶液中緩慢添加234n 1(0. 936mMo1) 的HC1在1,4-二惡烷中的4. 0M濃度溶液。沒有固體形成，淤漿在室 溫下攪拌2小時。將乙醚加入到反應混合物中，經過過濾分離出粗 反應產物(141mg黃色固體)。黃色固體被調和在DCM中和用10%K2C03 溶液洗滌一次。有機層在MgS04上乾燥並在減壓下蒸發。所獲得的黃 色固體在矽膠柱上提純(94CHCl3: 6CH30H: 0. 6NH40H),得到10mg的 標題化合物84,為棕色固體。
C. I.m/z 451[M+l]; NMR(CDC13): 5 8.81(s， 1H)， 8.64(m， 1H)， 8.38(m， 1H)， 8.34(s， 1H) ， 7.88(m， 1H), 7.71(m, IH)， 7.52(m， 2H)， 7.29(m， IH)， 3.89(m， IH)， 2.98(m， 2H)， 2.74(s, 6H)， 2.09(m, 2H), 1.80(m， 2H), 1.78(m， 2H)。
實施例85
1- [2- (6-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺。formula see original document page 156按照與實施例84中所用相同的程序，只是使用5-甲氧基-2-硝基 苯胺代替在實施例IB中的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得到灰白色固體形 式的標題化合物85。
C. I.m/z 374. 1[M+l];力NMR(CDC1》5 8. 60(s， 1H)， 8. 31(d， J=8.7Hz, 1H)， 7.90(s， 1H)， 7. 77(d， J=8. 7Hz， 1H)， 7.67(d, J=8.7Hz， 1H)， 7.46(m， 2H)， 7.23(m， 1H)， 7.02(m， 1H)， 3.92(s， 3H)， 3.91(m， 2H)， 2.90(m， 3H)， 2. 10(m， 2H), 1.89(m， 2H)， 1.58(brs， 2H)。
實施例86 —
1-[2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-旅啶-4-基胺。
實施例86A
4， 5-二甲氧基-2-硝基苯胺。
將4.50g(20.0mMo1)4， 5_二甲氧基-1, 2-二硝苯調和在50. OmLEtOH/8. 4mLAcOH混合物中。在其中添加4. OOg鐵粉(0) 反應
被加熱至70。C的油浴溫度保持一夜。反應冷卻至室溫，然後傾倒在 400mLH2O上。水層用乙醚萃取幾次。有機層在硫酸鎂上乾燥，然後在 減壓下蒸發，得到4.73g桔黃色固體，為起始原料和產物的混合物。 這一固體在矽膠柱上提純(30WDCM，在己烷中)得到標題化合物86A， 為桔黃色固體(l. 15g， 5. 80mMo1)。 實施例86B
1- [2-(5， 6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺。
按照與實施例84中所用相同的程序，只是使用4,-5-二甲氧基-2-硝基苯胺86A代替在實施例1B中的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得到標題 化合物86,為灰白色固體。
C. I.m/z 404[M+l]; ^ NMR(CDC13): 5 8.54(s, 1H), 8.30(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.86(s， 1H)， 7.64(d， J=8. 7Hz， 1H)， 7.45(m， 1H)， 7. 33(s， 1H)， 7. 30(m， 1H)， 7. 20(m， 1H)， 4. OO(s， 3H)， 3. 97(s， 3H)， 3.90(m， 2H)， 2.90(m， 3H)， 2.02(m， 2H)， 1.89(m， 2H)。
實施例87
2- 二甲基氨基-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌,-l-基)-乙酮。formula see original document page 157實施例87A
2-氯-1- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-l-基)-乙酮。
在乾燥N2的氛圍下將2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8-哌嗪-1-基-喹啉63(215mg， 0. 53mMol)溶於2. 5mL的無水DCM 中。向該溶液中依次添加2， 6-二甲基吡啶(120ji1, 1.06mMol)和氯乙 醯氯(63(V1， 0. 800mMo1)，反應然後在環境溫度下攪拌一夜。反應混 合物過濾和收集固體，在真空下乾燥得到50mg的標題化合物87A。
實施例87B
2-二甲基氨基-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-l-基)-乙酮。
將2-氯-1- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉 -8-基}-哌*-l-基)-乙酮87A(50mg, 0. 10mMol)溶於2. 0mL的二甲胺 在甲醇中的2. 0M溶液中，反應混合物隨後在環境溫度下攪拌2小時。 反應混合物在真空下濃縮，和殘留物在快速矽膠柱上色譜分離，用 MeOH/DCM (2/98),然後用Me0H/DCM/NH40H (4/95. 9/0. 1)和最後用 MeOH/DCM/NH4OH(6/93. 9/0. 1)洗脫，得到32. 5mg的標題化合物87。
C. Lm/z 489[M+l]; ^ NMR (CD30D): 5 8.79(s, 1H)， 8.49(d， J=9. lHz， 1H), 8.24(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.69(d， J=9. lHz， 1H)， 7.48(m， 1H)， 7.39(m, 1H)， 7. 17(m， 2H)， 6.98(dd， J=2.5， 9. lHz， 1H)， 4. ll(m， 2H)， 3.76(m， 6H)， 3.42(s, 3H), 3. 14-3.21(m， 6H)， 2. 28(s, 6H)。
實施例88
1-[2-(5-節氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-4-甲基-哌啶-4-醇。實施例88A
l- [2- (5-千氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-旅啶-4-酮。 在乾燥N2的氛圍下將2-(5-千氧基-苯並咪唑-1-基)-8-溴-喹啉 (3. 46g， 8. 05mMo1)(它通過使用在實施例61中列出的程序，只是使用 4-苄氧基-2-硝基苯胺代替在實施例61D中的5-(2-甲氧基-乙氧 基)-2-硝基苯胺42A，來製備)，和4-哌啶酮鹽酸鹽水合物(2.47g， 16. lmMol)溶於~ 40mL的 1， 4- 二惡烷中。向該溶液中添加 Cs2C03(8. 91g， 27. 4mMo1)，外消旋-BINAP (300mg， 0. 482mMo1)和三(二 千叉基丙酮)二鈀(O) (147mg, 0. 160mMo1),然後反應混合物被加熱至 ioox:和在這一溫度下反應一整夜。混合物然後被冷卻到環境溫度，過 濾，沉澱物用DCM/MeOH洗滌幾次。合併的濾液在真空下濃縮和殘留物 經快速矽膠柱色譜法提純，用Me0H/DCM/NH40H(l. 5/98. 3/0. 2)洗脫， 得到1. 91g的標題化合物88A,為桔黃色固體。 實施例88B
1- [2- (5-苄氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-4-甲基-哌啶-4-醇。
在乾燥N2的氛圍下將1-[2-(5-苄氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-酮88A(832mg， 1. 85mMol)溶於10mL的無水THF中。溶液 然後冷卻至-78X:,在此時間之後添加1.2mL的甲基溴化鎂在THF中的 3M溶液。反應混合物升到環境溫度保持一夜，在這一段時間之後它用 水淬滅。混合物然後在真空下濃縮，隨後分配在DCM和飽和NaHC03水 溶液之間。有機層然後被分出，再次用飽和NaHC03水溶液洗滌，然後 用鹽水洗滌，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮，得到黃色泡沫。泡沫在快速矽膠柱進行色譜分離，用MeOH/DCM/NH4OH(l. 5/98. 3/0. 2) 洗脫，得到585mg的標題化合物88，為黃色固體。
C. I.m/z 465[M+l];力腿(CDCl3): 5 8.63(s， 1H)， 8.35(d， J=8.7Hz， 1H)， 8.23(d, J=8.7Hz， 1H) ， 7.60(d， J二8.7Hz， 1H)， 7.24—7.48(m， 9H)， 7. 10(dd， J=2.5， 8.7Hz， 1H), 5.12(s， 2H)， 3.58(m， 2H)， 3.26(m， 2H)， 2.08(m， 2H)， L98(brs， 1H)， L84(m, 2H)， 1.37(s， 3H)。
實施例89
(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-節 基)-二甲基-胺。
按照與實施例6所用相同的程序，只是使用三氟甲磺酸2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基酯77E代替在實施例1F 中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)喹啉-8-基酯1E，得到 標題化合物89
C. I.m/z 453[M+l]; ^ NMR(CDC13) 5 8.57(s， 1H), 8.31(d, J=9.1Hz， 1H)， 7'99(d， J=9， lHz， 1H)， 7.80(m， 1H)， 7.77(m， 1H)， 7.65(m， 3H), 7.57(m， 1H)， 7.44(d， J=8. lHz， 2H)， 7.26(d, J=2. 5Hz 1H)， 6.81(dd， J=2.5， 9.1， 1H)， 4.15(m， 2H)， 3. 77(m, 2H)， 3. 56(s，2H)， 3.45(s， 3H)， 2. 33(s， 6H)。 實施例90
(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-千 基)-甲基-胺。
formula see original document page 161
按照與實施例5中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸 2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基酯77E代替在 實施例1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)喹啉-8-基酯 1E，得到標題化合物90。
C.I.m/z 439[M+l]; ^ NMR(CDC13) 8 8.56(s， 1H)， 8.31(d， J=9.1Hz, 1H), 7'94(d， J=9. lHz， 1H)， 7.80(m， 1H)， 7.75(m， 1H)， 7.63(m， 3H)， 7.56(m， 1H)， 7.43(d， J=7. 9Hz， 2H)， 7. 23(d， J=2. 5Hz: 1H)， 6. 80(m， 1H)， 4. 14(m， 2H)， 3.87(s， 2H)， 3. 76(m, 2H)， 3.43(s， 3H)， 2.53(s, 3H)。
實施例91
2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8- (4-嗎啉-4-基甲基 -笨基)-喹啉。-0
按照與實施例5中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸 2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基酯77E代替在 實施例1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-查啉-8-基 酯1E和使用嗎啉基替實施例5B中的甲胺，得到標題化合物91。
C.I.m/z 495[M+l]; ^ NMR(CDC13) 8 8.56(s, 1H)， 8.31(d， J:8.7Hz, 1H)， 7.98(d， J=8. 7Hz， 1H) ， 7.81(m， 1H)， 7. 76(m， 1H)， 7. 65(m， 3H)， 7.57(m， 1H)， 7. 43 (d， J=7. 9Hz， 2H)， 7. 25(d, J=2. 5Hz 1H)， 6. 80(dd， J=2.5， 9.1， 1H), 4.15(m， 2H)， 3. 78(m， 6H)， 3.62(s， 2H)， 3.46(s， 3H)， 2.85(m, 4H)
實施例92
2- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-千基氨基)-乙醇，按照與實施例5中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸 2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E代替在 實施例1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基 酯1E和使用乙醇胺代替實施例5B中的甲胺，得到標題化合物92。
C. I.m/z 469[M+l]; !H NMR(CD30D) S 8.63(s, 1H)， 8. 14(d, J二9.1Hz， 1H)， 7. 71(d， J二9.1Hz， 1H) ， 7. 68(dd， J=2. 2， 7. 9Hz， 1H)， 7. 59(d， J=9. lHz， 1H)， 7. 54(dd， J=2. 2， 7. OHz， 1H)， 7. 43(m， 1H)， 7. 35(d, J=8. 3Hz， 2H)， 7. 28(d， J二8. 3Hz， 2H) ， 6. 99(d, J=2. 5Hz， 1H)， 6. 50(m， 1H)， 4.00(m， 2H) ， 3. 83(s， 2H)， 3. 70(m， 4H)， 3. 41 (s， 3H)， 3.21(m， 2H)
實施例93
4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-千胺。
按照與實施例78中所用相同的程序，只是使用4-氨甲基苯基硼酸 鹽酸鹽代替2-甲氧基-5-吡啶硼酸以及磷酸鉀的當量數翻一番，得到 標題化合物93。
C. I.m/z 425[M+l]; ^ NMR(CD3OD) S 8.69(s, 1H), 8.21(d， J=9.1Hz， 1H)， 7.77(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.73(m， 1H)， 7.66(d，J=9. lHz， 1H)， 7.59(dd， J=l. 7， 7.0Hz， 1H) ， 7. 48(m， 1H)， 7. 41(d, J二8， 3Hz， 2H)， 7.32(d， J=8. 3Hz， 2H), 7. Ol(d， J=2.5Hz， 1H), 6. 54(d， J=2. 5， 9. lHz， 1H)， 4. 02 (m， 2H), 3.86(s， 2H)， 3. 71(m， 2H)， 3.41(s， 3H)。 實施例94
2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8- (4-吡咯烷-l-基甲
基-苯基)-喹啉。
按照與實施例5中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸 2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基酯77E代替在 實施例1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-奎啉-8-基 酯1E和使用吡咯烷代替實施例5B中的甲胺，得到標題化合物94。
C.L邁/z 479[M+l]; ^ NMR(CD30D) 5 8.72(s, 1H), 8.22(d， J=9. lHz， 1H)， 7.79(d, J=9. lHz， 1H)， 7.74(m, 1H)， 7.69(d， J=8. 7Hz， 1H)， 7. 57(dd， J=l. 7， 7.0Hz， 1H)， 7.48(m， 1H)， 7. 36(d， J=8.3Hz， 2H)， 7.27(d， J=8.3Hz， 2H)， 7.03(d， J=2.5Hz， 1H)， 6.50(m， 1H)， 4.02(m， 2H)， 3. 70(m， 2H)， 3.65(s, 2H)， 3.41(s， 3H), 2.55(m， 4H)， L80(m， 4H)。實施例95
2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-笨並咪唑-1-基]-8- (4-吡咯烷-1-基甲 基-苯基)-喹啉。
按照與實施例5中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸 2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E代替在 實施例1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-笨並咪唑-l-基)-會啉-8-基 酯1E和使用哌啶代替實施例5B中的甲胺，得到標題化合物95。
C.I.m/z 493[M+l];力NMR(CDC13) 3 8.56(s， 1H)， 8.30(d， J=8. 7Hz， 1H), 8.00(d, J=9. lHz， 1H)， 7. 78(dd， J=l. 2， 7. 9Hz， 1H)， 7.76(m， 1H)， 7.64(m， 3H)， 7.56(m， 1H)， 7.45(d, J=7.9Hz， 2H)， 7.25(d， J=2.5Hz， 1H)， 6.81(d, J=2.5, 9， lHz， 1H)， 4.15(m, 2H)， 3.77(m， 2H), 3.60(s， 2H), 3.46(s, 3H), 2.48(m， 4H)， 1.63(m， 4H)， 1.47(m, 2H)。
實施例96
2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8- (4-吡咯烷-l-基甲 基-苯基)-喹啉。按照與實施例5中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸 2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基酯77E代替在 實施例1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基 酯1E和使用氮雜環丁烷代替實施例5B中的甲胺，得到標題化合物96。
C.I.m/z 465[M+l];力NMR(CD廁 5 8.68(s， 1H)， 8. 17(d， J=9. lHz， 1H)， 7.72(d， J=9. lHz， 1H)， 7.71(m， 1H), 7.62(d， J=9. lHz， 1H)， 7.54(dd, J=l. 7， 7.0Hz, 1H), 7.44(m, 1H)， 7.32(d， J:7.9Hz， 2H)， 7.19(d， J=7.9Hz， 2H), 7.02(d， J=2.5Hz， 1H)， 6.49(dd， J=2.5， 9. lHz， 1H), 4.01(m， 2H)， 3.70(m, 2H)， 3.60(s， 2H)， 3.41(s， 3H)， 3.26(m， 4H)， 2.09(m， 2H)。
實施例97
l- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基) -苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-千基)-cis-吡咯烷-3, 4-二醇。formula see original document page 167
按照與實施例5中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸 2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基酯77E代替在 實施例1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基 酯1E和使用cis-吡咯烷-3，4-二醇代替實施例5B中的甲胺，得到標 題化合物97。
C. I.m/z 511[M+l]; aH NMR(CD30D) 8 8.68(s， 1H)， 8.18(d， J=9. lHz， 1H)， 7. 74(d， J=9. 1Hz， 1H)， 7. 71(dd， J=l. 3， 8. 3Hz， 1H)， 7.63(d， J=9.1Hz， 1H)， 7.54(dd， J=l. 3， 7.0Hz， 1H)， 7.44(m, 1H)， 7. 33(d， J=8. 0Hz， 2H) ， 7. 25(d， J=8. 0Hz， 2H) ， 7.00(d， J=2. 5Hz, 1H)， 6. 50(m， 1H)， 4. 14(m， 2H), 4.01(m， 2H), 3. 71(m， 2H)， 3. 66(s， 2H)， 3.42(s， 3H)， 2.96(m， 2H)， 2. 55(m， 2H)。
實施例98
R, R- (1- (4- (2-[5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-會啉-8-基}-千基)-trans—晚咯烷-3， 4一二醇)。formula see original document page 167按照與實施例5中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸 2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E代替在 步驟1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基酯
1E和使用R， R-trans-吡咯烷-3， 4-二醇代替步驟5B中的甲胺，得到標 題化合物98。
C.I.m/z 511[M+l]; ^ NMR(CD3OD) S 8.87(s， 1H)， 8.40(d， J=8. 7Hz, 1H)， 7. 96(d， J=9. 1Hz， 1H)， 7. 88(m， 2H)， 7. 71(dd， J=l. 2 7.0Hz, 1H)， 7. 58(m, 1H)， 7. 54(d, J=8. 3Hz， 2H)， 7.44(d， J=8. 3Hz， 2H)， 7'12(d， J=2. 5Hz， 1H), 6.67(dd， J=2. 5， 9. lHz， 1H)， 4. 10(m, 4H), 3.77(m， 4H) ， 3.44(s， 3H)， 3.04(m， 2H) ， 2.60(m， 2H)。
實施例99
1- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基] -喹啉-8-基}-節基)-吡咯烷-3-醇。
按照與實施例5中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸 2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E代替在 實施例1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-笨並咪唑-l-基)-喹啉-8-基 酯1E和使用外消旋3-吡咯烷醇代替實施例5B中的甲胺，得到標題化合物99。
C. I.m/z 495[M+l]; ^ NMR(CD3OD) S 8.60(s， 1H) ， 8.08(d， J二8. 7Hz， 1H)， 7.67(d， J二8.7Hz， 1H) ， 7.63(m， 1H)， 7.53(d， J二9. lHz， 1H), 7. 49(dd， J=l. 2， 7. 1Hz， 1H)， 7. 39(m， 1H)， 7. 39(d， J=8.3Hz， 2H)， 7.26(d， J=8. 3Hz, 2H)， 6.97(d， J=2. 5Hz， 1H)， 6.44(dd, J=2.5， 9. 1Hz， 1H)， 4.35(m， 1H)， 3.98(m， 2H)， 3.69(m， 2H)， 3. 61(d， J=12. 5Hz， 1H)， 3.57(d， J=12. 5Hz， 1H) ， 3.41(s， 3H)， 2. 82(m， 1H)， 2. 67(m， 1H)， 2. 48(m， 2H)， 2.12(m， 1H), 1.70(m， 1H)。
實施例100
R-(1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-千基)-吡咯烷-3-醇)。
formula see original document page 169
按照與實施例5中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸 2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基酯77E代替在 實施例1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基 酯1E和使用R-3-吡咯烷醇代替實施例5B中的甲胺，得到標題化合物 100.
C.I.m/z 495[M+l]; ^ NMR(CD3OD) 5 8.69(s， 1H)， 8. 19(d, J=9.1Hz， 1H)， 7.76(d， J:9.1Hz， 1H)， 7.71(m， 1H), 7.64(d, J=8. 7Hz， 1H)， 7.55(dd, J=l. 3， 7. OHz， 1H)， 7.46(m， 1H)， 7.34(d，J=8.3Hz， 2H), 7.27(d， J=8.3Hz， 2H)， 7.01 (d， J=2.5Hz， 1H)， 6. 49(dd， J=2. 5， 9. lHz， 1H)， 4. 36(m， 1H)， 4. Ol(m， 2H)， 3. 70(m， 2H)， 3. 67(d, J二12. 5Hz， 1H)， 3. 62(d， J=12. 5Hz， 1H) ， 3. 42(s， 3H)， 2. 84(m， 1H)， 2. 70(m， 1H)， 2. 55(m， 1H)， 2. 50(m， 1H), 2. 15(m， 1H), 1.72(m， 1H)。 實施例101
S_(l-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-卜基]-查啉-8-基}-千基)-p比咯烷-3-醇)。
按照與實施例5中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸 2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基酯77E代替在 實施例1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基 酯1E和使用S-3-吡咯烷醇代替實施例5B中的甲胺，得到標題化合物 101'
C.Lm/z 495[M+l]; ^ NMR(CD30D) 8 8.84(s, 1H), 8.37(d， J:8.7Hz， 1H)， 7.93(d， J=9. lHz， 1H)， 7.86(m， 2H)， 7. 68(dd， J=l. 7 7.1Hz, 1H), 7. 56(m， 1H), 7.53(d, J=7. 9Hz， 2H), 7.40(d， J=7. 9Hz， 2H)， 7. ll(d, J=2. 5Hz， 1H)， 6. 63(dd， J=2. 5， 9.1Hz, 1H)， 4. 39(m， IH)， 4.09(m, 2H)， 3. 74(m， 4H)， 3'43(s， 3H)， 2.90(m， IH)， 2. 76(m，1H)， 2.62(m， 1H)， 2.52(m， 1H) ， 2. 19(m， IH)， 1.75(m， 1H)。
實施例102
1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-千基)-氮雜環丁烷-3-醇。formula see original document page 171
按照與實施例5中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸 2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E代替在 實施例1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基 酯1E和使用氮雜環丁烷-3-醇代替實施例5B中的甲胺，得到標題化合 物102。
C.I.m/z 481[M+l];力NMR(CD30D) 8 8.52(s， 1H)， 8.00(d， J=9. lHz， 1H), 7.63(d， J=8. 7Hz， 1H)， 7. 56(dd， J=2. 3， 7. 9Hz， 1H)， 7.45(m, 2H)， 7.33(m， 1H)， 7.26(d， J=8. 3Hz， 2H)， 7. 15(d， J=8， 3Hz 2H)， 6.96(d， J=2.5Hz， 1H), 6.46(dd， J=2. 5, 8. 7Hz， 1H)， 4.86(brs 1H), 4.37(m， 1H), 3.96(m, 2H)， 3.68(m, 2H)， 3.63(s， 2H)， 3.59(m， 2H)， 3.40(s, 3H), 2.98(m, 2H)。
實施例103
2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8- [4- (4-甲基-哌溱 -1-基甲基)-苯基]-喹啉。formula see original document page 172
按照與實施例5中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸 2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基酯77E代替在 實施例1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基 酯1E和使用1-甲基派溱代替實施例5B中的甲胺，得到標題化合物 103。
C.I.m/z 508[M+l];力NMR(CDC13) 6 8.56(s， 1H)， 8.30(d， J=9.1Hz， 1H)， 7.98(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.80(m， 1H)， 7.75(m， 1H)， 7. 62(m， 3H)， 7.57(m， 1H)， 7.44(d， J=8. 3Hz， 2H)， 7. 24(d, J=2. 1Hz 1H)， 6.80(dd， J=2.5， 8.7Hz， 1H), 4.15(m， 2H), 3.77(m， 2H)， 3.62(s， 2H)， 3.45(s， 3H), 2.70(m， 8H)， 2.30(s， 3H)。
實施例104
4- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-千基)-哌溱-l-羧酸叔丁基酯。按照與實施例5中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸 2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-查啉-8-基酯77E代替在 實施例1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-笨並咪唑-1-基)-喹啉-8-基 酯1E和使用1-叔丁氧基羰基-哌溱代替實施例5B中的甲胺，得到標 題化合物104。
C. Lm/z 594[M+l];力腿(CDCU 5 8.58(s， 1H)， 8.35(d， J=9. lHz, 1H)， 8. OO(d, J=9. 1Hz, 1H), 7. 82(m, 1H)， 7. 78(m， 1H)， 7. 67(m， 3H)， 7. 60(m， 1H), 7. 47(d， J=7. 9Hz, 2H)， 7. 26(d， J=2. 1Hz: IH)， 6.83(dd， J=2.5， 8. 7Hz， IH)， 4. 17(m， 2H)， 3.79(m， 2H)， 3. 64(s， 2H)， 3.49(m, 4H)， 3.46(s， 3H), 2. 50(m， 4H)， 1.45(s， 9H)。
實施例105-喹啉-8-基}-千基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯。
按照與實施例5中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸 2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基醋77E代替在實施例IF中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基 酯1E和使用4-N-叔丁氧基羰基-氨基哌啶代替實施例5B中的甲胺， 得到標題化合物105。
C. Lm/z 608[M+l]; ^ NMR(CD30D) S 8.92(s， 1H)， 8.48(d， J=9. lHz， 1H)， 8.04(d， J二9. lHz, 1H), 7.96(d， J=9. lHz， 1H)， 7，92(m， 1H)， 7. 75(m, 1H)， 7.61(m, 3H)， 7.45(d， J=7.9Hz， 2H)， 7. 16(d， J二2.5Hz， 1H)， 6. 65(dd， J=2. 5， 8. 7Hz， 1H)， 4. 12(m， 2H)， 3. 77(m， 2H)， 3. 65(s， 2H) ， 3. 44(s， 3H) ， 3. 41 (m， 1H)， 3. OO(m， 2H)， 2.22(m, 2H), 1.88(m， 2H)， 1.75(m， 2H) ， 1.42(s， 9H)。
實施例106
l- (4- {2-[5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-,基)-哌啶-4-基胺。
在乾燥N2的氛圍下將[1- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-笨並咪唑 -1-基]-喹啉-8-基}-千基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯 105(110mg， 0181mMol)溶於3mL的TFA和3mL的DCM的溶液中。反應 混合物攪拌40分鐘，在這一段時間之後它在真空下濃縮和所獲得的殘 留物被分配在DCM和1N NaOH水溶液之間。DCM層然後用1N NaOH水 溶液洗滌，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮得到45mg的標題化 合物106。C. I.m/z 508[M+l]; ^ NMR(CDCh) 3 8.55(s， 1H)， 8.29(d， J二8.7Hz， 1H)， 7.98(d， J=9. lHz， 1H)， 7.78(d， J二8.3Hz， 1H)， 7. 76(m， 1H)， 7. 60(m, 4H) ， 7. 42 (d， J=7. 9Hz， 2H)， 7. 23(d， J二2. 5Hz 1H)， 6. 80(m， 1H)， 4. 14(m, 2H) ， 3.76(m， 2H) ， 3, 59(s， 2H) ， 3. 44(s, 3H)， 2.93(m, 2H)， 2.68(m， 1H), 2. ll(m， 2H)， 1.94(brs， 2H)， 1.80(m， 2H)， 1.45(m， 2H)。
實施例107
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌 啶-4-基)-甲醇。
按照與實施例1中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸 2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-笨並咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E代替三 氟-甲磺酸2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基酯1E和使用 4-(羥甲基)-哌啶代替在實施例1F中的哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基 酯，得到標題化合物107，為黃色固體。
C. I.m/z 433[M+l]; ^ NMR(CDC13) S 8.66(s， 1H)， 8.38(d， J=9.1Hz， 1H), 8.29(d， J=9. lHz， 1H)， 7.67(d, J=8.7Hz, 1H), 7.47(m， 2H), 7.33(d， J=2. 5Hz， 1H), 7.28(m， 1H)， 7. 10(dd， J=2.5， 9.1Hz, 1H)， 4.21(m, 2H)， 3.95(m, 2H)， 3.80(m， 2H)， 3.63(m, 2H)， 3.47(s， 3H), 2.83(m， 2H)， 1.95(m, 2H)， 1.75(m， 3H)。
實施例108(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌 啶-4-基甲基)-甲基-胺。
實施例108A
l- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-羧醛。
在乾燥&的氛圍下將(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-笨並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-甲醇107(1. 47g, 3.40mMol)溶於15mL 的無水DCM中。向該混合物中添加 2gm的4A分子篩，4-甲基嗎啉N-氧化物(1.19g， 10.2mMol)和最後添加過釕酸四丙基銨(119mg， 0.340mMo1)。混合物在環境溫度下攪拌一夜，在這一段時間之後它經 過CeliteTM過濾。CeliteTM用DCM洗滌，所合併的濾液在真空下濃縮。 殘留物在快速矽膠柱上色譜分離，用從MeOH/DCM(1/99)到 MeOH/DCM(2/98)的梯度洗脫，得到446mg的標題化合物108A。
實施例108B
(l- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌 啶-4-基甲基)-甲基-胺.
在乾燥N2的氛圍下將1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-羧醛108A(100mg， 0. 232mMol)溶於lmL的甲 醇中.向該溶液中添加580" l的甲胺在甲醇中的2. 0M溶液。將乙酸( 100m l)加入到該溶液中一直到pH~5為止，在這一段時間之後將NaCNBH3(30mg， 0. 46mMol)加入到混合物中。反應混合物在環境溫度下 攪拌一整夜。
反應混合物然後被在真空下濃縮，然後分配在DCM和IN NaOH水溶 液之間。DCM層被分出和再次用IN NaOH水溶液洗滌，在Na2S04上幹 燥，過濾和在真空下濃縮。殘留物在快速矽膠柱上色譜分離，用從 Me0H/DCM(3/97) 到 MeOH/DCM(5/95) 和 然 後 用 從 Me0H/DCM/NH40H(7/92. 9/0. l)到Me0H/DCM/NH40H(9/90. 9/0. 1)的梯度 洗脫，得到60mg的標題化合物108，為黃色固體。
C. I.m/z 446[M+l];力NMR(CD30D) 3 8.96(s， 1H)， 8.68(d， J=9. lHz， 1H), 8.44(d， J=9. lHz， 1H)， 7.93(d， J=8. 7Hz, 1H)， 7. 57(d， J=7. 9Hz， 1H)， 7. 49(m， 1H)， 7.34(d， J=7. 9Hz， 1H)， 7. 27(d J=2. 5Hz, 1H)， 7. 10(dd， J=2. 5， 9. lHz， 1H), 4. 19(m, 2H)， 3. 86(m， 2H)， 3. 79(m， 2H)， 3.45(s, 2H) ， 2. 78(m， 2H)， 2. 63(m， 2H)， 2. 45(s， 3H)， 1.92(m， 2H)， 1.68(m， 3H)。
實施例109
2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8- [4- (4-甲基-哌溱 -l-基甲基)-哌啶-l-基]-喹啉。按照與實施例108中所用相同的程序，只是使用1-甲基派噢代替 在實施例108B中的甲胺，得到標題化合物109。
C丄m/z 515[M+l];力NMR(CD30D) & 8.79(s， 1H) ， 8.48(d， J=9. lHz， 1H)， 8. 19(d， J二8.7Hz， 1H)， 7.67(d， J:9. lHz， 1H)， 7. 38(m， 2H)， 7. 16(d， J=2， lHz， 1H)， 7. 12(d， J=7. 4Hz， 1H)， 6. 90(m 1H), 4. ll(m, 2H), 3.75(m， 2H)， 3.63(m， 2H)， 3.43(s， 3H)， 2.20-2.60 (m， 15H)， 1. 76(m， 2H) ， 1.55(m， 1H)， 1.45(m， 2H)。
實施例110
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌 啶-4-基甲基)-二甲基-胺。
按照與實施例108中所用相同的程序，只是使用二甲胺代替在步 驟108B中的甲胺，得到標題化合物110。
C.I.m/z 460[M+l]; ^ NMR(CD3OD) S 8.85(s, 1H), 8.55(d， J=9. lHz, 1H)， 8.28(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.76(d, J=8.7Hz， 1H), 7.45(d， J:7.9Hz， 1H)， 7.40(m， 1H)， 7.21(m， 2H), 6.98(dd， J=2. 1， 9.1Hz， 1H), 4. 14(m， 2H), 3.75(m， 4H), 3.43(s， 3H), 2. 64(m， 2H)， 2.27(m， 2H), 2. 24(s， 6H)， 1.83(m， 2H)， 1.63(m， 1H)， 1.54(m， 2H)。
實施例111
l- (l- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-派啶-4-基甲基)-吡咯烷-3-醇。
-O
按照與實施例108中所用相同的程序，只是使用外消旋3-吡咯烷 醇代替在實施例108B中的甲胺，得到標題化合物111
C. I.m/z 502[M+l];力NMR(CD30D) 6 8.93(s， 1H)， 8.65(d， J=8.7Hz， 1H)， 8'39(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.88(d， J=8.7Hz, 1H)， 7. 55(m， 1H)， 7. 46(m， 1H)， 7. 30(dd， J=l. 3， 7. 5Hz， 1H)， 7. 25(d， J=2. lHz， 1H)， 7.06(m， 1H)， 4.35(m， 1H)， 4. 18(m， 2H)， 3.78(m， 4H)， 3. 45(s， 3H)， 2.86(m， 1H)， 2. 74(m， 3H)， 2.58(m, 1H)， 2. 50(m， 3H)， 2. 12(m， 1H)， 1.93(m， 2H)， 1.60-1. 75 (m, 4H)。
實施例112
formula see original document page 179按照與實施例108中所用相同的程序，只是使用乙酸銨代替在實 施例108B中的甲胺，得到標題化合物112。
C.I.m/z 432[M+l]; ^ NMR(CD3OD) S 8.91(s， 1H) ， 8.61(d， J=8. 7Hz， 1H)， 8. 37(d， J=8. 7Hz, 1H)， 7.85(d, J=8. 7Hz， 1H)， 7. 52(d， J=7. lHz， 1H)， 7. 45(m, 1H)， 7. 29(d, J=7. 5Hz， 1H), 7. 23 (d J二2， lHz， 1H)， 7. 04(dd， J=2. 5, 9. lHz， 1H), 4. 17(m， 2H)， 3. 79(m， 4H)， 3.44(s， 3H)， 2.65-2.80(m， 4H)， 1.89(m， 2H)， 1.60(m， 3H)。
實施例113
1-{2-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基} -4-甲基-派咬-4-醇。formula see original document page 180
實施例113A
l- [8- (4-羥基-4-甲基-哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-1H-苯並咪唑-5-醇。
在乾燥N2的氛圍下將1-[2-(5-苄氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-4-甲基-哌啶-4-醇88(535mg， 1.15mMol)溶於5mL的無水DCM中。溶液然後冷卻至Ot:,在這一段時間之後添加32n 1的NEt3和1. 50mL 的二甲基溴硼烷在DCM中的1M溶液。反應混合物升至環境溫度，在這 一溫度下反應-2小時。混合物然後分配在異丙醇/DCM(18/82)和飽和 NaHCOs水溶液之間。水層用異丙醇/DCM萃取兩次以上。有機萃取物被 合併，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮，得到黃色固體。固體 在快速矽膠柱上進行色譜分離，用MeOH/DCM/NH4OH(4/95. 8/0. 2)洗脫， 得到189mg的標題化合物113A，為黃色固體。 實施例U3B
1-{2-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-壹啉-8-基}-4-甲基-派啶-4-醇。
將1- [8- (4-鞋基-4-甲基-哌啶-l-基)_喹啉-2-基]-1H-苯並咪唑 -5-醇113A(189mg, 0. 505mMol) ， Cs2C03(592mg， 1.81mMol)，碘化鈉 (76mg， 0. 505mMol)和(2-二甲基氨基)乙基氯鹽酸鹽(87mg， 0. 61mMo1) 加入到2mL的無水DMF中，所獲得的混合物在在乾燥&的氛圍下被加 熱至80^。反應進行48小時，在這一段時間之後冷卻至環境溫度， 然後在真空下濃縮。殘留物在快速矽膠柱上進行色譜分離，用從 MeOH/DCM(3/97)開始到 Me0H/DCM (8/92)、 然後切換到 Me0H/DCM/NH40H(8/91. 8/0. 2)的一種梯度進行洗脫，得到67mg的標題 化合物113,為黃色油。
C. I.m/z 446[M+l]; ^ NMR(CDC13): 8 8.64(s, 1H)， 8.33(d， J=8.7Hz， 1H)， 8.29(d， J=8.7Hz， 1H), 7.66(d, J=8.7Hz， 1H), 7.46(m， 2H)， 7. 33(d， J=2.5Hz， 1H)， 7.28(dd, J=2.9， 5.服z， 1H)， 7.08(dd， J=2.5, 9.1Hz, 1H)， 4.20(m， 2H)， 3.60(m, 2H)， 3.26(m, 2H)， 2. 86(m， 2H)， 2.41(s， 6H), 2. lO(rn， 2H), 1.85(m， 2H)， 1.38(s, 3H)。
實施例114
l- {2- [5- (2-二甲基氨基-乙氧基}-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -派咬-4-醇。實施例114A
1- [2- (5-千氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉_8-基]-哌啶-4-醇。 在乾燥N2的氛圍下將1-[2-(5-,氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-酮88A(790mg, 1. 76mMo1)溶於6mL的甲醇中。向該溶液 中添加硼氳化鈉(66mg， 1. 76mMol)和反應混合物在環境溫度下攪拌一 整夜。混合物然後在真空下濃縮和所獲得的殘留物被分配在DCM和 0. 1NNa0H水溶液之間。DCM層被分出，再次用0. 1NNa0H水溶液洗滌， 然後用鹽水洗滌兩次。DCM層在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮， 得到黃色固體。固體經由快速矽膠柱色譜法提純，用 Me0H/DCM/NH40H(l. 5/98. 3/0. 2)洗脫，得到690mg的標題化合物114A。 實施例114B
1- [8- (4-羥基-派啶-l-基)-喹啉-2-基]-lH-苯並咪唑-5-醇。 在乾燥N2的氛圍下將1-[2-(5-節氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-醇114A(440mg， 0. 976mMo1)懸浮於lOmL的DCE中。向這 一非均相溶液中添加5mL的三溴化硼在DCM中的1M溶液。反應混合物 在環境溫度下攪拌1小時，然後加熱至回流，並在這一溫度下反應2 小時。反應混合物然後被冷卻到環境溫度並加入到水水中，所獲得的 反應混合物的pH通過添加Na2C03被調節至8，該溶液用異丙醇 /DCM(18/82)萃取5次。有機萃取物被合併，在Na2S04上乾燥，過濾和 在真空下濃縮，得到黃色固體。固體經由快速矽膠柱色譜法提純，用 MeOH/DCM/NH4OH(3/96. 8/0. 2)洗脫，得到201mg的標題化合物114B。 實施例114C1-{2-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基}-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-派啶-4-醇。
將1-[8-(4-羥基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-lH-苯並咪唑-5-醇 114B(201mg, 0. 558mMol)， Cs2C03 (400mg， L22mMo1)，碘化鈉(84mg， 0. 559mMol)和(2-二甲基氨基)乙基氯鹽酸鹽(88mg, 0. 62mMol)加入到 5邁L的無水DMF中，所獲得的混合物在乾燥N2的氛圍下被加熱至65°C。 在1小時後，反應溫度提高至100。C。在100。C下反應1小時後，添加 附加的44mg的(2-二甲基氨基)乙基氯鹽酸鹽和200mg的Cs2C03。在100 r下反應一夜之後，反應混合物被冷卻到環境溫度和在真空下濃縮。 所獲得的殘留物被分配在DCM和0. IN Na0H水溶液之間。水層用DCM 萃取兩次以上，有機萃取物被合併，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空 下濃縮，得到黃色油。殘留物經高壓液相色譜法提純(C-8反相；從TFA 在水中的0. 1%溶液到TFA在水/乙腈(50/50)中的0. 1%溶液的線性梯 度，經過8分鐘)，得到43mg的標題化合物114，為黃色油。
C. Lm/z 432[M+l];力NMR(CD30D) 8 8.92(s， 1H)， 8.68(d， J=9. lHz， 1H) ， 8. 38 (d， J=9. 1Hz, 1H), 7. 87 (d， J=9. lHz， 1H)， 7. 52(dd， J=2. 3， 7. 9Hz， 1H)， 7.45(m， 1H)， 7. 30(dd， J=l. 2， 7.5Hz, 1H)， 7.25(d， J=2.1Hz, 1H)， 7. 13(m， IH)， 4. 17(m, 2H)， 3.80(m， IH)， 3. 70(m， 2H)， 2. 91(m， 2H), 2. 81(m， 2H) ， 2.37(s, 6H)， 2.05(m， 2H)， 1.92(m， 2H)。
實施例115
S， S- (1- (4- {2-[5- (2-甲氧基-乙氧基) -苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-千基)-trans-吡咯烷-3， 4-二醇)。按照與實施例98所用相同的程序，只是使用S， S-trans-吡咯烷 -3， 4-二醇代替R， R-trans-吡咯烷-3， 4-二醇，得到標題化合物115。
C. I.m/z 511[M+l]; ^ NMR(CD30D) S 8.95(s， 1H) ， 8.49(d， J=9. lHz， 1H), 8.04(d， J=9. lHz， 1H)， 7.98(d， J=9. lHz， 1H), 7. 94(m， 1H)， 7. 761(m， 1H) ， 7. 65(m， 1H) ， 7. 62(d, J=8. 3Hz， 2H)， 7. 51(d， J=8. 3Hz， 2H)， 7. 17(d， J=2. 5Hz， 1H)， 6. 74(dd， J=2. 5， 9. lHz， 1H)， 4. 13(m， 4H)， 3. 88 (dj=12. 5Hz， 1H)， 3. 82(d, J=12. 5Hz 1H)， 3. 77(m， 2H)， 3.44(s， 3H)， 3. ll(m， 2H)， 2.67(m， 2H)。
實施例116
4- {2- [5- (3-氨基-丙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-苯酚。
實施例116A
三氟甲磺酸2-(5-羥基-笨並咪唑-l-基)-喹啉-8-基酯.
在乾燥N2的氛圍下將三氟甲磺酸2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並 咪唑-l-基]-喹啉-8-基酯77E(2. OOg， 4. 28mmol)懸浮於20mL的無水 DCM中.向這一非均相溶液中添加12.9mL的三溴化硼在DCM中的1M 溶液，所獲得的混合物在環境溫度下攪拌24小時。反應混合物然後被傾倒在水水中。所獲得的非均相混合物通過添加NaHCOs來中和，然後 分配在異丙醇/DCM(18/82)和飽和NaHC03水溶液之間。有機層再次用 飽和NaHC03水溶液洗滌，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮，得 到890mg的棕黃色固體，為標題化合物116A。 實施例116B
三氟甲磺酸3-[5-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基酯。
在乾燥N2的氛圍中將(3-羥基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(180mg， 1.03mMol)溶於7mL的無水THF中。將三氟甲磺酸2-(5-羥基-笨並咪 唑-1-基)-喹啉-8-基酯116A(420mg， 1. 03mMo1)和三苯膦(538mg, 2.05mMol)加入到該溶液中，產生棕色非均相溶液.然後添加由320m 1的偶氮二羧酸二乙基酯溶於3mL的無水THF中所獲得的溶液。在~ 30分鐘後，反應混合物在真空下濃縮，然後殘留物在快速矽膠柱上色 譜分離，用Me0H/DCM/NH40H(l/98. 8/0. 2)洗脫，得到184mg的標題化 合物116B。
實施例116C-喹啉-2-基} -lH-苯並 咪唑-5-基氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯。
在乾燥N2的氛圍下將三氟甲磺酸2-[5-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙 氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基酯116B(144mg, 0. 254mMol)溶於 l.OmL的1,4-二惡烷中。向該溶液中添加4-羥苯基硼酸四氬吡喃基醚 (67mg, 0. 31mMo1)，磷酸鉀(108mg, 0. 508mMo1)和四(三苯基膦)鈀 (0)(15mg， 0.013mMo1)。反應混合物被加熱至IOOC並在這一溫度下 在密封管中反應一夜。反應混合物然後被冷卻到環境溫度，在真空下 濃縮和殘留物被調和在DCM中。所獲得的非均相溶液進行過濾，濾餅 用DCM/MeOH(~ 1: l)洗滌幾次。濾液被合併並在真空下濃縮，殘留物 在快速矽膠柱上色譜分離，用Me0H/DCM/NH40H(l. 5/98. 3/0. 2)洗脫， 得到128mg的標題化合物116C。
實施例116D4- {2- [5- (3-氨基-丙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-苯酚。
在乾燥N2的氛圍下將[3- (1- {8-[4-(四氳吡喃-2-基氧基)-苯基]-喹啉-2-基}-1H-苯並咪唑-5-基氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯 116C(128mg, 0. 215mMol)溶於lmL的TFA中，然後攪拌10分鐘。反 應混合物在真空下濃縮和所獲得的殘留物被分配在異丙醇/DCM(18/82) 和飽和NaHC03水溶液之間。有機層在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下 濃縮得到棕色油。油經高壓液相色諳法提純(C-8反相；從0.01呢HC1/ 水到0. OP/。HCl/乙腈的線性梯度(經過15分鐘))，得到19mg白色固體 形式的標題化合物116，進一步從EtOH再結晶而提純，得到9mg的標 題化合物，為雙-HCl鹽類。
C.I.m/z 411[M+l]; ^ NMR(CD3OD) 8 9.75(s, 1H)， 8.61(d， J=8. 7Hz， 1H) ， 8. 19 (d， J=9. lHz， 1H) ， 8. 03 (d， J=8. 7Hz, 1H)， 7. 95(m， 1H)， 7. 80(d， J=6. 2Hz， 1H)， 7. 70(m， 1H)， 7.45(d， J=8. 3Hz, 2H)， 7.30(m， 1H)， 6.95(m， 1H)， 6.94(d， J=8.3Hz， 2H), 4.20(m， 2H)， 3.29(m， 2H), 2.20(m， 2H)。
實施例117
4- {2- [5- (3-二甲基氨基-丙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-苯酚。
按照與實施例4中所用相同的程序，只是使用4-{2-[5-(3-氨基丙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-笨酚116代替1-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺1，得到標題化合物117。
C. I.m/z 439[M+l]; ^ NMR(CD30D) S 8.82(s， 1H), 8.33(d， J=8. 7Hz， 1H)， 7. 99(d， J=9. lHz， 1H)， 7. 80(m， 2H) ， 7. 66(m， 1H)， 7. 52(m， 1H)， 7. 39(d, J=8. 3Hz， 2H)， 7.07(d， J=2. 5Hz， 1H)， 6.90(d J=8. 3Hz, 2H)， 6. 65(dd， J=2. 5, 9.1Hz, 1H)， 3.99(m， 2H)， 2. 75(m, 2H)， 2.46(s， 6H)， 2. OO(m， 2H)。
實施例118
1- [2- (5-苯基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺。
實施例118A
三氟甲磺酸1-[8-(4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-lH-苯並咪唑-5-基酯。
在乾燥N2的氛圍下將U-[2-(5-羥基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯3A(2. 37g， 5. 17mMol)溶於35mL 的無水THF中。向該溶液中添加三乙胺(790p 1, 5.68mMo1)，隨後添 加N-苯基-雙(三氟甲磺醯胺)(2. 02g， 5. 68mMo1)。反應混合物在這一 溫度下反應2天。通過抽濾收集黃色沉澱物，用異丙基醚洗滌，在真 空下乾燥，得到1.48g黃色固體形式的標題化合物。
實施例118B{1-[2-(5-苯基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-氨基 甲酸叔丁基酯。
在乾燥N2的氛圍下將三氟甲磺酸1-[8-(4-叔丁氧基羰基氨基-哌 啶-l-基)-喹啉-2-基]-lH-苯並咪唑-5-基酯118A(150mg， 0. 253mMo1) 溶於2.0mL的1，4-二惡烷中。向該溶液中添加苯基硼酸(46mg， 0.38mMo1)，鱗酸鉀(161mg， 0. 759mMo1)和四(三苯基膦)鈀(0) (15mg， 0. 013mMo1)。反應混合物被加熱至100°C，在這一溫度下反應一夜。 反應混合物然後被冷卻到環境溫度，在真空下濃縮，殘留物被分配在 DCM和飽和NaHC03水溶液之間。DCM層再次用飽和NaHC03水溶液洗滌， 在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮，得到黃色油。所獲得的油在 快速矽膠柱上色譜分離，用EtOAc/己烷(70: 30)洗脫，得到121mg的 標題化合物118B。
實施例118C
1- [2- (5-苯基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺。
在乾燥N2的氛圍下將(1-[2-(5-苯基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯118B(121mg, 0. 233mMol)溶於 0. 50mL的TFA中，然後攪拌45分鐘。反應混合物在真空下濃縮和所 獲得的殘留物被分配在DCM和1N Na0H水溶液之間。DCM層再次洗滌， 在真空下濃縮，所獲得的殘留物被分配在DCM和水相之間，在Na2S04 上乾燥，過濾和在真空下濃縮，得到黃色油，為標題化合物118。將 化合物118溶於DCM中，然後將3mL的1N HC1/乙醚加入到混合物中。 經抽濾收集所獲得的沉澱物，在真空下乾燥獲得91mg的標題化合物 118,為雙-HC1鹽。
C. I.m/z 420[M+l]; ^ NMR(CD30D) 5 10.49(s， 1H)， 8.84(d， J=8.7Hz, 1H)， 8.80(d， J=9. lHz， 1H)， 8.27(d, J=8.7Hz， 1H), 8.16(m， 2H)， 7.91(m， 1H), 7.80(m， 4H)， 7.53(m， 2H), 7.44(m， 1H)， 4. 12(m， 2H)， 3.50(邁，1H)， 3.38(m, 2H), 2.36(m, 4H)。
實施例119
1- [2- (5-吡啶-4-基-笨並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-派啶-4-基胺。formula see original document page 189
按照與實施例118中所用相同的程序，只是使用4-派啶基硼酸代 替在步驟118B中的苯基硼酸，得到游離鹼形式的標題化合物119。
C. Lm/z 421[M+l]; ^ NMR(CD3OD) 5 9眉(s， 1H) ， 8.80(d, J=8.5Hz， 1H)， 8.52(d， J=6. OHz, 2H), 8.33(d， J=8.7Hz， 1H), 8.03(s, 1H)， 7.84(m， 2H), 7.72(d， J=6. OHz， 2H)， 7.44(m， 2H).， 7.27(d， J=8.5Hz， 1H)， 3.78(m， 2H)， 2.84(m， 1H)， 2. 76(m, 2H)， 1.99(m， 2H)， 1.85(m， 2H)。
實施例120
1-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-笨並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺。
formula see original document page 189按照與實施例118中所用相同的程序，只是使用(3-甲氧基苯基) 硼酸代替在實施例118B中的笨基硼酸，得到游離鹼形式的標題化合物 120。
C. I.m/z 450[M+1];力NMR(CDC13) 5 8.74(s， 1H)， 8.46(d， J=8. 5Hz， 1H)， 8.30(d， J=8. 7Hz， 1H)， 8.08(d， J=l. 3Hz， IH)， 7. 69(d， J=8. 7Hz， IH)， 7. 66(dd， J=l. 7， 8. 5Hz， 1H) ， 7. 46 (m， 2H)， 7. 38(m， IH)， 7. 22-28 (m， 3H)， 6. 90(m， IH)， 3.89(m， 2H)， 3. 87(s， 3H)， 2.90(m， 3H) ， 2.05(m， 2H)， 1.83(m， 2H)。
實施例121
1- [2- (5-吡啶-3-基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-3-基胺。formula see original document page 190
按照與實施例77中所用相同的程序，只是使用{1-[2-(5-苯基-苯 並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯118B代替 在實施例77F中的三氟甲磺酸2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]喹啉-8-基酯77E。所獲得的化合物通過使用在實施例118C列出的 程序進行去保護，得到游離鹼形式的標題化合物121。
C.I.m/z421[M+l]; ^NMR(CD30D) 5 9.32(s， 1H), 9.27(s， 1H)， 8.93(m， 1H)， 8.87(d， J=8. 7Hz, 1H), 8.82(d， J=5. 7Hz， 1H)， 8. 55(d J:8.9Hz， 1H)， 8.24(s， 1H)， gi. 13(m， 1H)， 8.03(m， 2H), 7.70(d，J=8. lHz, 1H)， 7.57(m， 1H) ， 7.47(d， J=7. 7Hz， IH)， 4.01(m， 2H)， 3. 38(m， IH)， 3. 05(m， 2H) ， 2. 13-2.24 (m， 4H)。 實施例122
1-{2-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-派咬一4—基胺。
按照與實施例118中所用相同的程序，只是使用2-甲氧基-5-吡啶 硼酸代替在實施例118B中的苯基硼酸，得到標題化合物122，為HC1 鹽。
C. Lm/z451[M+l]。HNMR(DMS0) 6 9.27(s， 1H), 9.02(d, J=8. 7Hz 1H) ， 8. 61 (d， J=l. 5Hz， 1H) ， 8. 57 (d， J=9. lHz， 1H) ， 8. 19 (d， J=8.7Hz, 1H)， 8.15(m， 1H), 8.07(s， 1H)， 8.02(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.63(d， J=7.9Hz， 1H)， 7.50(m， 1H)， 7.31(d， J=7. 5Hz, 1H)， 6.92(d J:8.犯z， 1H)， 3.89(s， 3H)， 3.87(m， 2H)， 3.22(m， 1H)， 2.79(m, 2H), 2.07(邁，4H)。
實施例123
1- {2- [5- (4-氨基甲基-苯基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 一4一基胺。按照與實施例118所用相同的程序，只是使用4-氨甲基苯基硼酸 的HC1鹽代替在實施例118B中的苯基硼酸並將2.5當量的N，N-二異 丙基乙胺加入到反應混合物中，得到標題化合物123,為HC1鹽。
C.I.m/z 449[M+l]; 'H NMR(CD3OD) 5 9. 10(s， 1H)， 8. 71(d， J=8. 7Hz, 1H), 8.55(d， J=8. 7Hz， 1H)， 8.04(m, 2H)， 7.87(dd， J=l. 7 8.7Hz， 1H), 7.83(m， 2H)， 7.66(d， J=7. lHz， 1H), 7.58(m， 3H), 7. 40(m， 1H)， 4. 18(s， 2H)， 4. 03(m， 2H)， 3. 34(m， 1H)， 2. 95(m， 2H)， 2.20(m， 2H)， 2. 10(m， 2H)。
實施例124
4- {1-[8- (4-氨基-哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-1H-笨並咪唑-5-基} -笨甲酸甲酯。
o
按照與實施例118中所用相同的程序，只是使用4-甲氧基羰基苯 基硼酸代替在實施例118B中的笨基硼酸，得到標題化合物124，為HC1 鹽。C. I.m/z 478[M+l];力NMR(CD3OD) 5 9.08(s， 1H)， 8.79(d， J=8. 7Hz， 1H)， 8. 52(d， J二8. 7Hz， 1H)， 8. ll(m， 2H) ， 8.07(d， J=1.3Hz， 1H)， 8.02(d， J=9. lHz， 1H)， 7.87(m， 1H)， 7.83(m， 2H)， 7. 65(m， 1H)， 7. 55(m， 1H)， 7. 39(m， 1H)， 4. 03 (m， 2H)， 3. 93(s， 3H)， 3. 33(m， 1H)， 2.93(邁，2H)， 2. 19(m， 2H)， 2. ll(m， 2H)。
實施例125
4- {1- [8- (4-氨基-哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-1H-苯並咪唑-5-基}-苯酚。
按照與實施例118中所用相同的程序，只是使用4-鞋苯基硼酸四 氫吡喃基醚代替在實施例118B中的笨基硼酸，得到HC1鹽形式的標題 化合物125。
C. I.m/z 436[M+l]; ^ NMR(CD3OD) 3 9.20(s， 1H)， 8.72(d, J=8.3Hz， 1H), 8'49(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.98(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.90(s, 1H), 7.79(m， 1H), 7.64(d， J=7.5Hz， 1H)， 7.53(m， 3H)， 7.39(d, J=7.9Hz， 1H)， 6.88(m， 2H)， 4.03(m， 2H)， 3.34(m， 1H)， 2.93(m， 2H)， 2. 19(m， 2H)， 2. 10(m, 2H).
實施例126
2- (5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-羧酸甲酯。在Paar瓶子中，將三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹 啉-8-基酯1E(1.0g， 2. 3mMo1),乙酸鈀(16mg， 0. 07mMol), 1, 3-雙(二 苯基膦)丙烷(30mg， 0. 07mMol)和三乙胺(730長的，5. 20mMol)溶於 8mL的DMF和4mL的甲醇的溶液中。反應容器在真空下抽空，然後充 入一氧化碳(psi)。反應混合物振蕩24小時，在這一段時間之後它在 真空下濃縮。所獲得的殘留物被分配在DCM和飽和NaHC03水溶液之間。 DCM層然後再次用飽和NaHC03水溶液洗滌和然後用鹽水洗滌，在Na2S04 上乾燥，過濾和在真空下濃縮得到淡黃色的泡沫。泡沫在快速矽膠柱 上色譜分離，用Me0H/DCM(l: 99)洗脫，得到770mg的標題化合物126。
C, I.m/z 334[M+l]; 'H NMR(CDC13) 5 8.63(d， J=8.9Hz， 1H)， 8. 56(s, 1H)， 8.25(d， J=8.9Hz， 1H)， 8. 10(dd， J=l. 5， 7.2Hz， 1H)， 7.90(dd, J=1.5, 8. lHz， 1H)， 7.64(d， J=8.9Hz， 1H)， 7. 51(m, 1H)， 7.27(d， J=2.5Hz， 1H)， 7.07(dd， J=2. 5， 9. lHz， 1H)， 4.04(s， 3H)， 3.87(s， 3H)。
實施例127
2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-羧酸甲酯。
1按照與實施例126中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸 2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E代替三 氟甲烷磺酸2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基酯1E，得到白色 固體形式的標題化合物127。
C. I.m/z 378 [M+1]"HNMR (DMSO) S 9.17 (s， 1H)， 8. 73(d， J=9. 1Hz 1H)， 8.64(d， J=9. lHz， 1H)， 8.23(d， J=8.7Hz， 1H), 8. 18(m， 1H)， 8.05(m， 1H)， 7. 64(m, 1H)， 7. 29(d， J=2. 5Hz， 1H)， 7.07(dd， J=2. 5， 9.1Hz， 1H)， 4. 14(m， 2H)， 4. OO(s， 3H)， 3. 67(m， 2H)， 3. 31(s， 3H)。
實施例128
2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-羧酸(2-二甲基氨基-乙 基)-醯胺。
在乾燥N2的氛圍下將2- (5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-羧酸 甲酯126(166. 7mg, 0. 500mMo1)溶於2mL的無水DCM中。在單獨的燒 瓶中，在乾燥N2的氛圍下將N，N-二甲基乙二胺(2.20mL, 20mMol)溶於 20mL的無水DCM中。向這一溶液中緩慢添加10mL的三甲基鋁在甲苯中的2. OM溶液。溶液攪拌30分鐘，在這一段時間之後將lmL的這一 溶液加入到含有化合物126的溶液中。反應混合物的溫度提高至40°C 並反應一夜，在這一段時間之後將lmL的水'艮慢地加入以淬滅該反應。 所獲得的混合物被分配在DCM和0. 1N NaOH水溶液之間。DCM層再次 用0. 1N NaOH水溶液洗滌和然後用鹽水洗滌。DCM層然後在Na2S04上 乾燥，過濾和在真空下濃縮。殘留物溶於2mL的DCM中。向該溶液中 添加1. 5mL的HC1在乙醚中的溶液，引起立即形成沉澱物。經抽濾收 集沉澱物，用乙醚洗滌，和在真空下乾燥得到165mg的標題化合物128 的雙HC1鹽，為白色固體。
C. I.m/z 390[M+l]; ^ NMR(CD30D) 5 10.22(s, 1H)， 8.85(d， J=8.9Hz， 1H)， 8. 54(d， J=9. 0Hz， 1H), 8.49(dd， J=l. 5， 7. 2Hz， 1H)， 8. 30(dd， J=l. 4， 8. lHz， 1H)， 8. 18(d, J=8. 9Hz， 1H)， 7.86(m， 1H)， 7. 42(m， 2H)， 3. 97(s， 3H)， 3. 90(m， 2H)， 3. 44(m， 2H)， 2. 96(s， 6H)。
實施例129
2- (5-環丙基甲氧基-笨並咪唑-l-基)-喹啉-8-羧酸甲酯。
按照與實施例126中所用相同的程序，只是使用4-環丙基甲氧基 -2-硝基-苯胺52A代替在實施例1B中的126-甲氧基-2-硝基苯胺，得 到標題化合物129。
C. I.m/z 374[M+l]; ^ NMR(CDC13) 8 8.65(d, J=9. IHz, 1H)， 8,60(s, 1H)， 8.34(d， J=8.7Hz， 1H), 8.14(m， 1H)， 7.97(m， 1H)， 7.72(d, J=9. IHz, 1H)， 7.57(m， 1H)， 7.29(d， J=2. 5Hz, 1H)， 7.10(m:1H)， 4.09(s， 3H)， 3.89(d， J=7. lHz， 2H)， 1.32(m， 1H)， 0.66(m， 2H)， 0. 38(m, 2H)。 實施例130[2- (5-環丙基甲氧基-笨並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-吡咯烷-1-基 -甲酮。按照與實施例128中所用相同的程序，只是使用2-(5-環丙基甲氧 基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-羧酸甲酯129代替2-(5-甲氧基-笨並咪 唑-l-基)-喹啉-8-羧酸甲酯126和使用吡咯烷代替N，N-二甲基乙二 胺，得到白色固體形式的標題化合物130。C. I.m/z 4靡+l]; ^匿(CDC1》& 8.58(s， 1H)， 8.51(d， J=9. lHz， 1H)， 8.26(d, J=9. lHz， 1H)， 7.80(d, J=7.9Hz, 1H)， 7.76(d， J=7.1Hz， 1H)， 7.67(d， J=8. 7Hz， 1H)， 7.52(m， 1H)， 7.25(d: J=2. lHz， 1H)， 7.07(m， 1H)， 3.92(m， 1H)， 3.88(d, J=7. lHz， 2H), 3.85(m， 1H)， 3. 19(m， 1H), 3.10(m, 1H)， 1.95(m， 2H)， 1.75(m, 2H), 1.32(m, 1H), 0.67(m， 2H)， 0.39(m， 2H)。實施例131[2- (5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-嗎啉-4-基-甲酮。按照與實施例128中所用相同的程序，只是使用2-(5-環丙基甲氧 基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-羧酸甲酯129代替2-(5-甲氧基-苯並咪 唑-l-基)-喹啉-8-羧酸甲酯126和使用嗎啉基替N，N-二甲基乙二胺， 得到白色固體形式的標題化合物131。C. I.m/z 429[M+1]實施例132[2-(5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-派啶-l-基-甲酮。按照與實施例128中所用相同的程序，只是使用2-(5-環丙基甲氧 基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-羧酸甲酯129代替2-(5-甲氧基-苯並咪 唑-l-基)-喹啉-8-羧酸甲酯126和使用哌啶代替N， N-二甲基乙二胺， 得到黃色固體形式的標題化合物132。
C. Lm/z 427[M+l]; ^ NMR(CDC13) 5 8.61(s， 1H), 8.49(d，J=9. lHz， 1H)， 8. 31(d， J=9. lHz, 1H)， 7.85(d， J=7.9Hz， IH)， 7. 72(m， 2H)， 7. 56(m， 1H) ， 7. 29(d， J=2. 5Hz， 1H)， 7，09(m, 1H)， 4. 09(m， IH)， 3.88(d， J=6. 7Hz， 2H)， 3. 78(m, 1H) ， 3. 13(m， 2H)， 1.20—1.80(m， 7H)， 0.66(m， 2H) ， 0. 39(m， 2H)。 實施例133(3-氨基-吡咯烷-l-基)-[2-(5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-l-基)-查啉-8-基]-甲酮。實施例133A4-環丙基甲氧基-2-硝基笨胺。在乾燥N2的氛圍下將4-氨基-3-硝基苯酚(26. 00g， 165. 5mMol)溶 於200mL的無水DMF中。反應混合物然後冷卻至0t:和向該混合物中 添加Cs2C03(64. 7g, 199mMo1),和環丙基甲烷溴化物(17. 7mL, 182mMo1)。在攪拌15分鐘後，反應混合物然後升至環境溫度，然後攪 拌一整夜。反應混合物然後被傾倒在800mL的水中。經抽濾收集沉澱 物，並分配在DCM和0. 1N Na0H水溶液之間。DCM層被分出並再次用 0. 1N Na0H水溶液洗滌，然後用鹽水洗滌，在Na2S04上乾燥，過濾和 在真空下濃縮得到31. 52g的4-環丙基甲氧基-2-硝基苯胺133A,為桔 黃色固體。實施例133B{l- [2- (5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-羰基]-吡咯烷 -3-基}-氨基甲酸叔丁基酯。在Paar瓶子中，將三氟甲磺酸2-(5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基酯(602mg， 1.30mMo1)(它是按照實施例77E的程序，只是使用4-環丙基甲氧基-2-硝基苯胺133A代替在實施例77C中的 5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯胺42A而製得)，乙酸鈀(9.0mg， 0.04mMo1)， 1， 3-雙(二苯基膦)丙烷(16mg， 0.04mMo1)， (+/-)-3-(叔 丁氧基羰基氨基)吡咯烷(484mg, 2. 60rnMo1)和三乙胺(400 y 1, 2. 86mMol)溶於6mL的DMF和4mL的甲醇的溶液中。反應容器在真空下 抽空，然後充入一氧化碳(psi)。反應混合物振蕩24小時，在這一段 時間之後它在真空下濃縮。所獲得的殘留物被分配在DCM和飽和 NaHCa水溶液之間。DCM層然後用飽和NaHC03水溶液洗滌和然後用鹽 水洗滌，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮。殘留物在快速矽膠 柱上色譜分離，用Me0H/DCM(l: 99)洗脫，得到139mg的標題化合物 133B。實施例133C(3-氨基-吡咯烷-1-基)-[2-(5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-甲酮。在乾燥N2的氛圍下將{1-[2-(5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-羰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯133B(130mg， 0. 246mMol)溶於lmL的TFA和lmL的DCM的溶液中。反應混合物攪拌 30分鐘。反應混合物在真空下濃縮和所獲得的殘留物被分配在DCM和 1NNa0H水溶液之間。DCM層再次在真空下濃縮，所獲得的殘留物被分 配在DCM和水相之間，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮得到標 題化合物133。C. Lm/z 428[M+l]實施例1348-烯丙氧基-2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉。在乾燥N2的氛圍下將2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-醇 1D(292mg， 1. OOmMol)溶於5mL的無水THF中，反應混合物冷卻到0°C 。 向這一溶液中緩慢添加6C^氬化鈉/油(44mg, 1. lmMol)。在反應30分 鍾後，添加烯丙基溴(100M 1, 1. lmMol),反應混合物然後升至環境溫 度和添加lmL的DMF。在環境溫度下攪拌一夜之後，反應混合物被分 配在DCM和飽和NaHC03水溶液之間。DCM層再次用飽和NaHC03水溶液 洗滌，然後用鹽水洗滌，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮，得 到紅色固體。紅色固體在快速矽膠柱上進行色譜分離，用Et0Ac洗脫， 得到245mg褐色固體形式的標題化合物134。C.I.m/z 332[M+l];力NMR(CDC13) 6 8.60(d， J=8.9Hz， 1H)， 8. 57(s, 1H)， 8. 19(d, J=8. 7Hz， 1H)， 7. 59(d, J=8. 7Hz， 1H)， 7.37(m: 2H), 7. 30(d， J=2. 5Hz， 1H)， 7. 07(dd， J=l. 9， 7.0Hz, 1H)， 7. 02(dd， J=2. 5， 9.1Hz， 1H)， 6. 21(m， 1H), 5. 62(m， IH)， 5. 36(m， IH)， 4. 76(m: 2H), 3.87(s, 3H)。實施例135{2- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基) -喹啉-8-基氧基]-乙基}-甲基-胺。實施例135A[2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基氧基]-乙醛。在乾燥N2的氛圍下將8-烯丙氧基-2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉134(245mg， 0. 74mMo1),和三甲胺-N-氧化物二水合物(101mg， 0.88mMol)溶於3mL的無水DCM中。向該溶液中添加四氧化鋨(245mg， 0.74mMo1)，反應混合物在環境溫度下攪拌 1小時。反應混合物然後 在真空下濃縮和殘留物溶於2mL的THF。向該溶液中添加2mL的水， 然後添加高碘酸鈉(238mg， 1. llmMol),和反應混合物在環境溫度下攪 拌一整夜。反應混合物被分配在DCM和飽和NaHC03水溶液之間，引起 形成沉澱物。通過抽濾收集棕色固體，在真空下乾燥得到214mg的標 題化合物135A。實施例135B{2-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基氧基]-乙基}-甲基-胺。在乾燥N2的氛圍下將[2-(5-甲氧基-笨並咪唑-1-基)-喹啉-8-基 氧基]-乙醛135A(214mg， 064mMo1)， 400^1的乙酸，1.6mL的甲胺在 甲醇中的2M溶液和Na (0Ac) 3BH (204, 0. 96mMo1)加入到3mL的DCE中。 反應混合物在環境溫度下攪拌一整夜，在這一段時間之後它被分配在 DCM和1N NaOH水溶液之間。DCM層用1N NaOH水溶液洗滌兩次以上， 然後用鹽水洗滌，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮。殘留物在 快速矽膠柱上色譜分離，最初用Me0H/Et0Ac(4: 96)，然後用 MeOH/EtOAc/NH4OH(8: 91. 9: 0. 1)，然後用Me0H/Et0Ac/NH40H(10: 89. 9: 0. l)和最後用Me0H/Et0Ac/NH40H(15: 84.9: 0.1)洗脫，得到28mg的 標題化合物135,為白色固體。C. I.m/z 349[M+l];工H NMR(CDC13) & 8.63(d， J=9.1Hz, 1H)， 8. 60 (s， 1H) ， 8. 27 (d， J=8. 7Hz， 1H), 7. 66 (d， J=8. 9Hz， 1H), 7. 43 (m: 2H)， 7.33(d， J=2.5Hz， 1H), 7. 14(dd， J=2. 1, 6. 9Hz, IH)， 7.05(dd， J=2.5， 8.9Hz， IH)， 4.35(m， 2H)， 3.89(s， 3H)， 3.21(m， 2H)， 2.61(s: 3H)， 2.02(brs， IH)。實施例136{2- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基氧基]-乙基} -二甲基-胺。在乾燥N2的氛圍下將{2-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基氧基]-乙基}-甲基-胺135(23mg， 0.066mMo1)， 20jil的3796甲醛水 溶液和20nl的甲酸加入到500^1的氯仿中。反應混合物然後被加熱 到回流狀態保持2小時，在這一段時間之後它在真空下濃縮和分配在 DCM和1NNaOH水溶液之間。DCM層用1N NaOH水溶液洗滌，然後用鹽 水洗滌，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮得到20mg的標題化合 物136。C. I.m/z 363[M+l];力NMR(CDC13) 5 8'67(d， J=9. 1Hz， 1H)， 8.61(s， 1H)， 8. 28(d, J=8. 7Hz, 1H)， 7.67(d, J=8， 9Hz， 1H)， 7.43(m: 2H)， 7. 32(d， J=2. 3Hz， 1H)， 7. 13(d, J=7. 3Hz， 1H)， 7. 06(dd， J=2. 5: 8.9Hz， 1H), 4.34(m， 2H)， 3. 90(s， 3H)， 3. OO(m, 2H)， 2. 46(s， 6H)。實施例1372- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基氧基]-乙胺。在乾燥N2的氛圍下將2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-醇1D(290mg， 0. 996mMol)溶於5mL的無水DMF中。向這一溶液中緩慢添 加60%氳化鈉/油(44. lmg, 1. lOmMol)。在反應30分鐘後，添加N-(2-溴乙基)-鄰苯二甲醯亞胺(280mg， LlOmMol),反應混合物然後被加熱 到80°C。在這一溫度下攪拌2小時之後，添加K2C03(3 60mg， 2. 61mMol) 和反應混合物在80C下攪拌一夜。反應混合物然後被冷卻到環境溫度， 分配在EtOAc和水之間。EtOAc層用水洗滌4次以上，然後用鹽水洗 滌，在MgS04上乾燥，過濾和在真空下濃縮。殘留物在快速矽膠柱上進 行色譜分離，用從DCM/Hex(50: 50)到DCM然後到MeOH/DCM(2: 98) 的梯度洗脫，得到白色固體。將白色固體溶於5mL的熱(回流)EtOH中， 在其中添加500m 1的無水肼。在回流狀態反應2小時之後，反應混合 物冷卻到環境溫度，過濾和濾餅用EtOH洗滌。合併的濾液在真空下濃 縮和殘留物在快速矽膠柱上進行色譜分離，用DCM到MeOH/DCM(8: 92), 然後切換到Me0H〃NH40H(8: 91.9: 0. l)的梯度進行洗脫,得到110mg 白色固體形式的標題化合物137。力NMR(CDCl3) S8. 60(d， J=8. 9Hz， 1H)， 8. 58(d， J=8. 9Hz， 1H)， 8. 57(s， 1H)， 8. 21(d, J=8. 7Hz， 1H)， 7.60(d， J=8. 7Hz， 1H)， 7. 39(m: 2H)， 7. 29(d， J=2.5Hz， 1H), 7. 08(dd， J=l. 9， 7. 1Hz， 1H)， 7. 03(dd， J=2.5， 8.9Hz， 1H), 4.21(m， 2H)， 3.86(s， 3H), 3.27(m， 2H)， 2. 26(brs, 2H),實施例1381- [ [2- [5- (3-嗎啉基乙氧基)-lH-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基]]-哌咬-4-基胺三鹽酸鹽。實施例138A, B
8-氯-2-(5-甲氧基-lH-苯並咪唑-1-基)-喹啉和8-氯-2-(6-甲氧 基-lH-苯並咪唑-1-基)-喹啉。
2，8-二氯喹啉(11.89g, 60mMo1)，氫化鈉(在礦物油中60%分散體， 2.88g, 72mMol)和50mL的甲苯在氮氣下稠合，由注射器將由5-甲氧 基-苯並咪唑(10. 67g， 72mMol)溶於100mL無水1-甲基-2-吡咯烷酮中 所獲得的溶液小心地加入。所獲得的混合物緩慢地升至iiox:和在這 一溫度下攪拌16小時。在冷卻後，反應混合物用650mL水淬滅，然後 用EtOAc萃取多次。合併的EtOAc萃取物在Na2S04上乾燥並進行蒸發 而留下含有標題產物異構體138A, B的半固體殘留物。這一產物混合 物的^NMR譜揭示了 6-甲氧基苯並咪唑-1-基異構體的形成多於5-甲 氧基苯並咪唑-l-基異構體，約3: 2比率。從EtOH中的分級結晶得到 了三批早期的晶體收成，將它們合併後達到7.34g，由大約90%純6-甲氧基苯並咪唑-l-基異構體組成。從EtOH中再結晶，得到了6-甲氧 基笨並咪唑-1-基異構體138A的針狀晶體，在175-176C下熔化。
C. Lm/z 310[M+l]; ^NMR(DMS0)亂18(s， 1H), 8. 77(d, J=2. 5Hz 1H), 8.65(d, J=9.0Hz， 1H)， 8.30(d， J=9.0Hz， 1H)， 8. Ol(m， 2H)， 7.68(d， 8.7Hz, 1H)， 7.58(m， 1H)， 7.00(dd， J=2.5， 8.7Hz, 1H)， 3'92(s， 3H).
附加的分級結晶使得最終獲得了兩批收成(2.157g總重量)的5-甲 氧基苯並咪唑-l-基異構體138B,在184-185"C下熔化。
力薩(DMS0) S 9.27(s， 1H), 8.98(d， J=9.0Hz， 1H), 8.67(d, J=9.0Hz， 1H)， 8.31(d， J=9.0Hz， 1H)， 8.02(m， 2H), 7.59(m， 1H)， 7.35(d， J=2.2Hz， 1H)， 7. 12(dd， J=2.2， 9.0Hz， 1H)， 3.87(s， 3H)。實施例138C
8-氯-2- (5-羥基-lH-苯並咪唑-l-基)-喹啉。
向在無水DCM(28mL)中含有8-氯_2-(5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-喹啉138B(2. 16g, 7. 0mMol)的預冷( 78。C)溶液中添加三溴化硼 在DCM中的1.0M溶液(20. 9mL, 20.9mMo1)。冷卻浴被移走，反應混合 物在環境溫度下在氮氣氛圍中攪拌22小時。通過添加1NNa0H水溶液 調節反應混合物至pH約8. 8。在攪拌大約15分鐘後，懸浮的固體物 質經過過濾分出。固體隨後與1N NaOH(21mL， 21mMo1)—起簡短地攪 拌以水解所保留的硼酸酯，然後通過添加1NHCl(21mL， 21mMol)來中 和 過濾分出固體物，與少量溫熱EtOAc —起簡短地攪拌以除去痕量 的起始原料，再過濾後得到1.91g，熔點〉250t:,的標題產物138C。
C. 1.m/z 296[M+l]。HNMR(DMS0) 3 9. 41(br.s， 1H)， 9.20(s, 1H)， 8.86(d， J=9. lHz， 1H)， 8.65(d， J=9. lHz， 1H)， 8.28(d， J=8.7Hz， 1H)， 8.00(d， J=7.9Hz， 2H)， 7.57(t， J=7.9Hz， 1H)， 7.08(d， J:2.5Hz， 1H)， 6.93(dd， J=2.5， 8.7Hz, 1H)。
實施例138D
8-氯-2- [5- (3-嗎啉基丙氧基)-1H-苯並咪唑-l-基]-喹啉， 8-氯-2-(5-羥基-lH-苯並咪唑-1-基)-喹啉138C(0. 30g， lmMol) 和NaH(0.047g的在礦物油中的60%分散體，1. lmMol)與3mL的無水 DMF在氬氣下一起混合，混合物在環境溫度下反應1小時，向該混合 物中添加4-(3-氯丙基)嗎啉(0. 199g， 1.22mMol)和反應混合物在環境 溫度下攪拌4天。剩餘的氫化鈉，如果有的話，通過添加水來淬滅， 在真空下蒸發溶劑.將水(3mL)加入到殘留物中，混合物用氯仿萃取 (5x20mL).合併的氯仿萃取液在Na2S04上乾燥和蒸發，得到灰白色固 體，固體與少量EtOH —起攪拌，然後過濾得到0. 157g的標題產物 138D'
C.I.m/z 423[M+l]"HNMR(DMSO) 8 9.24(s, 1H), 8.95(d, J=9. 1Hz 1H), 8.66(d， J=9. lHz, 1H)， 8.30(d， J=9. lHz， 1H)， 8.01(d， J=7.9Hz， 2H), 7.57(t， J=7.9Hz， 1H)， 7.30(d, J=2. lHz， 1H)，7. 08(dd， J=2. 5， 9. lHz， 1H)， 4. 08(t， J=6. 4Hz, 2H)， 3. 56(m， 4H)， 2.43(t， J=7. 3Hz， 2H)， 2. 36(m， 4H) ， 1.89(m， 2H)。 實施例138E
U-[[2-[5-(3-嗎啉基丙氧基)-lH-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基]]_哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯。
8-氯-2- [5- (3-嗎啉基丙氧基)-1H-苯並咪唑-l-基]-喹啉 138D(226mg ， 0. 53mMo1)，夕卜消旋—BINAP(50mg , 0. 08mMo1)， Cs2C03(243mg， 0. 75mMol)，哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(214mg, 1.07mMo1)， 二甲苯(lmL),和Pd (0Ac) 2 (12mg, 0. 053mMo1)在氬氣下 混合，回流下加熱2天。在讓混合物冷卻之後，添加己烷和筆析，進 行若干炎，以除去己烷可溶物。殘留物與Et0Ac—起攪拌，然後過濾， 固體用附加的Et0Ac洗滌。合併的Et0Ac溶液進行蒸發，殘留物在矽 膠柱中進行色譜分離，Et0Ac/Me0H洗脫。含有標題產物138E的各個 級分被合併，並加以濃縮得到130mg。
C. Lm/z 587[M+l];'HNMR(DMS0) 5 9. 15(s， 1H)， 8.88(d， J=9. 6Hz: 1H)， 8.51(d， J=8.7Hz， 1H)， 8. 14(d, J=9. lHz， 1H)， 7.59(d， J-7.0Hz， 1H)， 7.46(t， J=7.9Hz， 1H)， 7.30(m, 3H)， 7. 13(d， J=8.3Hz， 1H), 4.08(t， J=6.2Hz， 2H)， 3.75(m， 2H)， 3.56(m， 4H)， 3.42(m， 1H)， 2.74(t， J=10.8Hz， 2H)， 2.44(m， 2H)， 2.36(m, 4H)， 1.8-1.9 (m， 6H)， 1.39(s， 9H)。
實施例138F
l- [ [2- [5- (3-嗎啉基丙氧基)-1H-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基]]-派啶-4-基胺三鹽酸鹽。
在環境溫度下{1-[[2-[5-(3-嗎啉基丙氧基)-IH-苯並咪唑-I-基]-喹啉-8-基]]-哌啶-4-基}-氨基甲酸特定基酯138E(98mg， 0.17mMol)與HC1在二惡烷中的4N濃度溶液(0. 5mL, 2mMol)—起攪拌。 在4小時後，混合物進行旋轉蒸發，獲得淺黃固體形式的標題產物138。
C. I.m/z 487[M+l]; NMR(DMS0) 5 9.55(brs, 1H), 8.94(d， J=8.7Hz, 1H)， 8.65(d， J=9.0Hz， 1H), 8.4(brs, 3H)， 8.24(d，J:9.0Hz， 1H)， 7. 72(d， J=8. lHz， 1H)， 7. 58(m， 2H) ， 7.42(m， 2H)， 4. 24(t， J=5. 6Hz， 2H)， 4. O(m， 2H), 3. 9(m， 4H)， 3. 5(m， 2H)， 3. 3(m， 3H)， 3. l(m， 2H)， 2.88(m， 2H) ， 2.29(m， 2H) ， 2. 12(m， 4H)。 實施例139
1-[[2-[5-(3-嗎啉基乙氧基)-1H-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基]]-派啶-4-基胺三鹽酸鹽。
實施例139A
8-氯-2- [5- (3-嗎啉基乙氧基)-1H-笨並咪唑-1-基]-喹啉。 8-氯-2-(5-羥基-lH-苯並咪唑-1-基)-喹啉138B(296mg， lmMol) 和Cs2C03(717mg， 2. 2mMol)和3mL無水二惡烷被合併，在氮氣氛圍中 在80C下加熱1.5小時。添加嗎啉基乙基氯鹽酸鹽(223mg， 1.2mMo1), 在80C下繼續加熱一夜。添加另外的嗎啉基乙基氯鹽酸鹽(112mg, 0. 6mMol)和Cs2C03(358mg, 1. lmMol),混合物加熱另外的2天。在蒸 發溶劑後，將水(2mL)加入到殘留物中，混合物用EtOAc萃取。Et0Ac 萃取液在Na2S04上乾燥和蒸發，得到200mg的標題產物139A,為灰白 色固體，
實施例139B
{1-[[2-[5-(3-嗎啉基乙氧基)-1H-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基]]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯。
8-氯-2-[5-(3-嗎啉基乙氧基)-lH-苯並咪唑-l-基]-喹啉 139A(182mg ， 0. 32mMo1),夕卜消旋-BINAP(30mg ， 0. 05mMo1),Cs2C03(145mg， 0.45mMol)，派啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(127mg， 0. 64mMol)， 二甲苯(lmL),和Pd (OAc) 2 (7. lmg， 0. 032mMol)在氬氣下 混合，然後在回流下加熱2天。這一反應混合物按照與實施例138E同 樣的方式進行處理，包括色譜分離方法，從而獲得120mg的標題產物 139B。
實施例139C
1-[[2-[5-(3-嗎啉基乙氧基)-1H-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基]]-派咬-4-基胺三鹽酸鹽。
在環境溫度下將U-[[2-[5-(3-嗎啉基乙氧基)-lH-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基]]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯139B(121mg， 0.21mMol)與HC1在二惡烷中4N溶液(0.63mL， 2. 5mMo1)—起攪拌。 在4小時之後，混合物進行旋轉蒸發，殘留物用新鮮的無水二惡烷簡 短地攪拌。過濾得到淺黃固體形式的標題產物139。
C.Lm/z 473[M+l];力璧(腦0) 3 9.67(brs， 1H) ， 8.92(d， J=9. lHz， 1H)， 8.62(d， J=8. 7Hz， 1H)， 8.50(brs， 3H)， 8.21(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.76(m, 1H)， 7.69(d， J=8.3Hz， 1H), 7.55(t， J=7.9Hz, 1H)， 7.44(d， J=2.5Hz, 1H)， 7.40(m， 1H)， 4.59(m， 2H), 3.97(d， J=11.2Hz， 2H)， 3.84(m, 4H)， 3.6-3.5(m， 4H)， 3.21-3.24(m， 3H), 2.86(m, 2H)， 2.09(m， 4H)。
實施例140
5-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-[l， 3， 4]惡二唑-2-基胺。
formula see original document page 209實施例140A
2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-羧酸醯肼。 在乾燥N2的氛圍下將2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-羧酸甲酯127(1. OOg， 2. 66mMol)溶於10mL的無水THF中。向 該溶液中添加400^1的無水肼和溶液然後在環境溫度下攪拌18小時。 溶液在真空下濃縮和所獲得的殘留物被分配在DCM和飽和NaHC03水溶 液之間。DCM層然後用飽和NaHC03水溶液洗滌和然後用鹽水洗滌，在 Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮。殘留物在快速矽膠柱上色譜分 離，用MeOH/DCM(5/95)洗脫，得到553mg的標題化合物140A,為淡 黃固體.
實施例140B
5-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-[l, 3， 4]惡二唑-2-基胺.
將2-[5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-羧酸醯肼 l碰(403mg, 1.07mMol)和NaHC03(275mg， 3. 28mMo1)溶於5mL的1， 4_ 二惡烷和5mL的水的溶液中。向該溶液中添加500 p 1的溴化氰在DCM 中的3M溶液。反應混合物被加熱至回流，在這一溫度下反應48小時， 反應混合物在真空下濃縮然後分配在Et0Ac和飽和NaHC03水溶液之 間.DCM層然後用鹽洗滌水，在Na2S04上乾燥和過濾。在濾液中形成 的沉澱物經抽濾收集，在真空下乾燥而得到83. 7mg的標題化合物140, 為黃色固體.
C. Lm/z403[M+l];iH麗R(DMSO) 5 9.18(s， 1H)， 8.75(d, J=8. 7Hz, 1H)， 8. 68(d， J=9. lHz， 1H), 8.27(d， J=9. 1Hz， 1H)， 8.20(dd， J=l. 2， 8.3Hz， 1H)， 8. 12(m， 1H)， 7.70(m， 1H)， 7.30(m， 1H)， 7.28(d， J=2.5Hz， 3H), 6.97(dd， J=2.5， 8.7Hz, 1H), 4. 14(m， 2H)， 3.67(m， 2H)， 3.31(s, 3H)。
實施例1411- [8- (4-氨基哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-苯並咪唑-5-羧酸乙基酯。
實施例141A, B
1- (8-氯喹啉-2-基)-苯並咪唑-5-羧酸乙基酯和1- (8-氯喹啉-2-基)-苯並咪唑-6-羧酸乙基酯。
2， 8-二氯喹啉(13. 3g, 67. 2mMo1),氫化鈉(在礦物油中60%分散體， 2. 75g， 68. 8mMo1) ， 55mL甲苯和109mL的1-甲基-2-吡咯烷酮在氮氣 氛圍中混合。笨並咪唑-5-羧酸乙基酯(12.81g, 67. 4mMo1)經10分鐘 的時間滴加進去，反應混合物在回流下加熱20小時。冷卻的混合物用 EtOAc(- 450mL)稀釋，緩慢地添加水( 600mL)以促進產物結晶。過濾 得到25g的淺灰色晶體，由1H NMR分析顯示含有標題幾何異構體 (regioisomers)141A， B兩者，比率為大約3: 2, 5-羧酸酯幾何異構 體141A偏多。從氯仿/甲醇中分級結晶可以分離幾何異構體。
5'-酯幾何異構體141A: C.I.m/z 352[M+l]; ^ NMR(CDC13) 5 8.91(d， J=8. 7Hz， 1H)， 8. 75(s， 1H)， 8. 58(s， 1H), 8.40(d， J=8. 7Hz 1H)， 8.22(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.92(d， J=7.9Hz， 1H)， 7.80(d, J=8.3Hz， 1H), 7. 78(d， J=8. 7Hz， 1H)， 7.51(m, 1H)， 4.43(q， J=—7Hz 2H)， 1.44(t， J=7Hz， 3H)。
6'-酯幾何異構體141Br: C. L m/z 352[M+l]; NMR(CDC13) S 9.70(s， 1H)， 8.82(s， 1H)， 8.40(d， J=8. 7Hz， 1H)， 8.15(d, J=8. 7Hz 1H)， 7.93(d， J=7.5Hz， 1H)， 7.89(d， J=8.犯z， 1H)， 7.80(m， 2H), 7.51(t， J=7.9Hz， 1H)， 4.44(q, J=-7.2Hz， 2H), 1.46(t， J=7. lHz， 3H)'
實施例141Cl-[8-(4-叔丁氧基羰基氨基哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-苯並咪唑 -5-羧酸乙酯。
1-(8-氯喹啉-2-基)-苯並咪唑-5-羧酸乙酯141A(3. OOg, 8. 53rnMo1), 外消旋-BINAP (806mg ， 1. 29mMol) ， Cs2C03 (4. OOg ， 12. 3mMo1)， *啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯(3.49g, 17. 4mMo1), 二甲 苯(26mL)，和Pd(0Ac)2(198mg, 0. 88mMo1)在氬氣氛圍中混合，在回 流狀態下加熱3天。在冷卻或，添加己烷(25mL),混合物攪拌一夜。 過濾除去固體，用己烷反覆洗滌(5x30mL)。固體然後用EtOAc(3x500mL) 萃取，Et0Ac溶液被合併和蒸發，留下4. 18g的墨綠色泡沫。
在矽膠色譜法分離(己烷/Et0Ac)，隨後用乙醚簡單地研磨，分離 出標題產物141C(2. 06g),為淺黃色晶體(熔點=170-175'C)。
實施例141D
1- [8- (4-氨基哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-苯並咪唑-5-羧酸乙基酯。
在環境溫度下將1_[8-(4-叔丁氧基羰基氨基哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-苯並咪唑-5-羧酸141C(125mg， 0.24mMol)與HC1在二惡烷中4N 溶液(O. 62mL， 2. 5mMol)—起攪拌。在4小時後，混合物在減壓下蒸發。
固體殘留物在0. 5mL乙醚中簡單地製成淤漿，過濾和真空乾燥， 得到標題產物141，為鹽酸鹽。
C. 1.m/z416[M+l];^NMR(DMS0) 8 9. 38(s， 1H)， 8.93(d， J=8. 7Hz， 2H)， 8.62(d， J=9. lHz， 1H), 8.37(s， 1H)， 8.30(d， J=8.7Hz， 1H), 8.21(d, J=8.7Hz, 1H), 8.16(brs， 3H)， 7.68(d， J=8.3Hz， 1H)， 7.54(m， 1H)， 7.37(m， 1H)， 4.36(q， J=7Hz， 2H)， 3.88(m， 2H)， 3. 22(m, 1H)， 2.84(m， 2H)， 2. 08(m, 2H)， 1.97-2. 00 (m， 2H)， 1. 36(t, J:7Hz, 3H)。
實施例142
l- [8- (4-氨基哌咬-l-基)-喹啉-2-基]-笨並咪唑-5-羧酸.實施例142A
1-[8-(4-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-苯並咪唑 -5-羧酸。
將1- [8- (4-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-苯並咪唑 -5-羧酸乙基酯141C(1. 300g, 2.52mMo1), 1， 4-二惡烷(5. 2mL)，甲 醇(1.3mL)和1N Na0H水溶液(3.9mL, 3.9mMol)混合，在70"C下加熱 1小時。在讓混合物冷卻之後，在攪拌下緩慢地添加IN HC1水溶液 (3. 9mL， 3. 9mMo1),隨後添加120mL的EtOAc。經過過濾分出沉澱的 固體物，得到0. 916mg的標題產物142A。在濾液Et0Ac層的蒸發之後 回收到另外264mg的化合物142A.
實施例142B
l- [8- (4-氨基哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-苯並咪唑-5-羧酸。
在環境溫度下1-[8-(4-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-苯並咪唑-5-羧酸142A(51mg, 0. 105mMol)與HC1在1，4-二惡烷 中的4N溶液(0. 26mL， 1. 04mMo1)—起攪拌。在4小時後，混合物在減 壓下蒸發。固體殘留物在lmLEt20中簡單地製成淤漿，過濾和真空幹 燥，得到標題產物142，為鹽酸鹽。
C. 1.m/z 388[M+l]。H匿(DMS0) 8 9.36(s, 1H)， 8.95(d, J=8. 3Hz 1H), 8.60(d, J=9, lHz， 1H)， 8.34(s, 1H)， 8.28(d, J=9. lHz, 1H), 8.21(d， J=8.7Hz， 1H), 8.08(br， 3H), 7.66(d， J=8.3Hz， 1H)， 7.52(m， 1H)， 7.34(d， J=7. lHz， 1H), 3.85-3.88(m， 2H), 3.20(m， 1H)， 2.81(m, 2H)， 2.06(m， 2H), 1.95-1.98 (m, 2H)。
實施例143
N- (4-嗎啉基)乙基-l- [8- (4-氨基哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-苯並 咪唑-5-羧醯胺。實施例143A
N-(4-嗎啉基)乙基-1-[8-(4-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基)-喹啉 -2-基]-苯並咪唑-5-羧醯胺。
1-[8-(4-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-笨並咪唑 -5-羧酸142A(146mg， 0. 30mMo1)， DMF(lmL)和1， l，-羰二咪唑被混合， 並在環境溫度下在氮氣氛圍中攪拌2小時。添加4-(2-氨基乙基)嗎啉 (0.050mL, 0.38mMo1),混合物在環境溫度下攪拌16小時。添加 Et0Ac(10mL)和飽和NaHC03水溶液(5mL)，攪拌30分鐘。通過過濾除 去白色沉澱物，真空乾燥而得到158mg的標題化合物143A。
實施例143B
N-(4-嗎啉基)乙基-1-[8-(4-氨基哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-苯並 咪唑-5-羧醯胺。
N-(4-嗎啉基)乙基-1-[8-(4-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基)-喹啉 -2-基]苯並咪唑-5-羧醯胺143A(133mg， 0. 22mMo1)在環境溫度下與 HC1在二惡烷中的4N溶液(2.0mL， 8mMol)—起攪拌。在4小時之後， 混合物在減壓下蒸發，添加2mLl，4-二惡烷和蒸發，共兩次，留下固 體殘渣，它在3mLEt20中簡單地製成淤漿，過濾和真空乾燥，得到那 標題產物143,為它的雙HC1鹽。
C.I.m/z 500[M+l];力麗R(DMS0) 8 9. 43 (s， 1H)， 9.07—9.12 (m, 2H)， 8.61(m， 2H), 8.46(br, 3H), 8.38(s， 1H)， 8.23(d, J=8.7Hz， 1H)， 7.68(m， 1H)， 7.54(m， 1H)， 7.39(m, 1H)， 3.95-3.98(m， 2H)， 3.78-3.84(m， 4H)， 3.70-3.74(m， 2H)， 3.57-3.68(m, 2H)， 3.36-3.38 (m， 2H)， 3.11-3.23(m， 3H)， 2.85(m， 2H)， 2. ll(m， 4H)。實施例144
4- {1- [8- (4-氨基-哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-1H-苯並咪唑-5-基}-苯甲醛。
按照與實施例118中所用相同的程序，只是使用4-甲醯基苯硼酸 代替在實施例118B中的苯基硼酸，得到標題化合物144，為雙HC1鹽。
C. I.m/z 448[M+l];力NMR(DMSO) S 10. 08 (s， 1H)， 9. 56(s， 1H)， 9.08(d, J=8.7Hz， 1H)， 8.64(d， J=8.7Hz， 1H)， 8.40(brs， 4H)， 8. 33(d， J=8.7Hz， 1H)， 8. 25(s， 1H)， 8. 13(d， J=8. 3Hz， 2H)， 8. 02(d J=8.3Hz， 1H)， 7.73(d， J=7.5Hz， 1H)， 7.58(m， 2H)， 7.44(m， 1H), 3.91(m， 2H)， 3.26(m, 1H)， 2.92(m， 2H)， 2. 14(m， 4H)。
實施例145
l- {2- [5- (4-甲基氨基甲基-苯基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -哌咬-4-基胺。在乾燥N2的氛圍下將4-{1-[8-(4-氨基-哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-1H-苯並咪唑-5-基}-苯甲醛144(205mg， 0. 374mMol)溶於3mL的 甲醇和2mL的DCE的溶液中。向該溶液中添加935 n 1的甲胺在甲醇中 的2. 0M溶液，然後滴加乙酸直至溶液的pH達到pH~ 5為止。向該溶 液中添加(47mg， 0. 75mMol)NaCNBH3和反應混合物在環境溫度下攪拌4 小時。反應混合物然後在真空下濃縮和隨後分配在2-丙醇/DCM(18: 82)的溶液和0. 1N NaOH水溶液之間。水層用2-丙醇/DCM(18: 82)的 溶液洗滌兩次以上。有機萃取液被合併，在真空下濃縮，得到黃色泡 沫。泡沫在快速矽膠柱上色譜分離，用DCM/MeOH/NH4OH(2/97. 8/0. 2) 到DCM/Me0H/NH40H(10/89. 8/0. 2)的梯度進行洗脫，得到83mg的黃色 泡沫。在耐壓管形瓶中將泡沫溶於2mL的EtOH中。向該溶液中添加 50 Ml的濃HC1。反應混合物被加熱至-90C和在這一溫度下反應2小 時。反應混合物然後被冷卻到環境溫度，經過抽濾收集所形成的沉澱 物。固體在真空下乾燥，得到82mg的標題化合物145的三-HCl鹽， 為白色固體。
C，I.m/z 463[M+l];力NMR(CD30D) S 10.57(s, 1H)， 8.90(d， J=8. 7Hz， 1H) ， 8. 75 (d, J=9. 5Hz， 1H) ， 8. 32 (d， J=9. 1Hz， 1H)， 8.23(m, 2H)， 8.16(d， J=8. 3Hz， 1H)， 8.03(d， J=8. 3Hz, 1H), 7.94(d J=8.3Hz， 2H)， 7.86(m， 1H)， 7.67(d, J=8.3Hz， 2H), 4.28(s， 2H)， 4.18(m， 2H)， 3.73(m， 2H)， 3.63(m， 1H)， 2. 77(s， 3H)， 2.48(m， 2H)， 2.41(m， 2H)。
實施例146
1-{2-[5-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-笨並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺.按照與實施例145中所用相同的程序，只是使用二甲胺在甲醇中 的2. OM溶液代替甲胺在甲醇中的2. OM溶液，得到標題化合物146的 三-HC1鹽，為白色固體。
C.I.m/z 477[M+l]; ^ NMR(CD30D) S 10.74(s， 1H), 8.97(d， J=9. lHz， 1H) ， 8. 70 (d， J=8. 7Hz， 1H), 8. 39 (d, J=9. lHz， 1H)， 8.28(ffl, 4H)， 7.97(d， J=8. 3Hz, 2H)， 7.93(m， 1H), 7.72(d， J=8. 3Hz 2H)， 4. 43(s， 2H)， 4. 22(m， 2H), 3. 97(m， 2H)， 3.73(m， 1H)， 2. 91(s, 6H)， 2.61(m， 2H)， 2.49(m， 2H)。
實施例147
1-(2-{5-[2-(2-甲基-咪唑-l-基)-乙氧基]-笨並咪唑-1-基}-喹 啉-8-基)-哌啶-4-基胺。
實施例147A
甲磺酸2-{1-[8-(4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-111-苯並咪唑-5-基氧基}-乙基酯。在乾燥N2的氛圍下將2-{1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯並咪唑-5-基氧基}-乙醇83(1. 89g4. 68rnMo1)和二碳酸二叔 丁基酯(1. 02g, 4. 68mMol)加入到40mL的無水DCM和20mL的無水THF 的溶液中。非均相反應混合物在環境溫度下攪拌3小時，在這一段時 間之後添加1. 2mL的NEt3，然後添加2. 10mL的甲磺醯氯。反應混合物 在環境溫度下攪拌48小時，然後分配在DCM和飽和NaHC03水溶液之 間。DCM層被分出並用飽和NaHC03水溶液洗滌兩次以上，在化^04上 乾燥，過濾和在真空下濃縮而得到黃色泡沫，為標題化合物147A，無 需進一步提純就可使用。實施例147B1-(2-{5-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-乙氧基]-笨並咪唑-1-基}-喹 啉-8-基)-嗛啶-4-基胺。在乾燥N2的氛圍下甲磺酸2-(1-[8-(4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶 -l-基)-喹啉-2-基]-lH-苯並咪唑-5-基氧基}-乙酯147A(344mg， 0. 591mMol)在2. OmL的無水DMF中攪拌。向這一非均相溶液添加2-甲 基咪唑(53mg， 0.65mMo1)，隨後添加氫化鈉(60%，在油中)(16mg, 0.65mMo1)。反應混合物然後被加熱到60°C。在1小時後，反應混合 物冷卻到環境溫度和另外添加26mg以上的氫化鈉(60%，在油中).反 應混合物被加熱到60X:和在這一溫度下反應一整夜。反應混合物被冷 卻到環境溫度，然後用水淬滅。反應混合物在真空下濃縮，所獲得的 棕色油被分配在DCM和l.O麗aOH水溶液之間。DCM層被分出並用 l.OMNaOH洗滌兩次以上，在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮。殘 留物在快速矽膠柱上色譜分離，用從DCM/Me0H/NH40H(2/97. 8/0. 2)到 DCM/Me0H/NH40H(10/89. 8/0. 2)的梯度洗脫，得到158mg的黃色泡沫。 在乾燥N2的氛圍下將泡沫溶於lmL的TFA中和在環境溫度下攪拌1小 時。反應混合物在真空下濃縮，和所獲得的殘留物被分配在DCM和0. 1M NaOH水溶液之間。水層用DCM洗滌兩次以上。DCM萃取液被合併，在Na2S04上乾燥， 過濾和在真空下濃縮，得到128mg的標題化合物147。C.I.m/z 468[M+l]; ^麗R(CDC1》S 8.63(s， 1H)， 8.37(d， J=9. lHz， 1H) ， 8. 28 (d， J=8. 7Hz， 1H) ， 7. 64 (d， J=8. 7Hz， 1H)， 7.46(m， 2H)， 7.26(d， J=2.5Hz， 1H)， 7.22(m, 1H), 6.97(m， 2H)， 6.91(d， J=1.3Hz， 1H)， 4.28(s, 4H)， 3.88(m， 2H), 2.88(m， 3H), 2.46(s， 3H)， 2.05(m， 2H)， 1.86(brs， 2H)， 1.80(m， 2H)。實施例1481-{2-[5-(2-[1，2,4]三唑-1-基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉 -8-基}-哌啶-4-基胺。在乾燥N2的氛圍下甲磺酸2-(1-[8-(4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶 -1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯並咪唑-5-基氧基}-乙基酷147A(500邁g， 0. 860mMol)在2. O邁L的無水DMF中攪拌。向這一非均相溶液中添加 1，2，4-三唑(65mg， 0.95mMo1),隨後添加氫化鈉(60%，在油中)(23mg， 095mMol)。反應混合物然後被加熱到60C和在這一溫度下反應3小時。 反應混合物被冷卻到環境溫度，然後用水淬滅。反應混合物在真空下 濃縮，所獲得的棕色油被分配在2-丙醇/DCM(18: 82)的溶液和0. 1M NaOH水溶液之間。有機層被分出並用0. lMNaOH水溶液洗滌兩次以上， 在Na2S04上乾燥，過濾和在真空下濃縮成黃色油。黃色油劑在快速矽 膠柱上色譜分離，用DCM/MeOH/NH4OH(l. 5/98. 4/0. 1)洗脫，得到126mg 的黃色泡沫.在耐壓管形瓶中將泡沫溶於2mL的EtOH中。向該溶液中 添加75 m 1的濃HC1。反應混合物被加熱至~ 90C和在這一溫度下反應 2小時。反應混合物然後被冷卻到環境溫度，經過抽濾收集所形成的鹽，為黃色固體。C. I.m/z 455[M+l]; ^ NMR(CD30D) 5 10. 46 (s， 1H)， 9.71(s， 1H)， 8.84(d， J=9. 7Hz， 1H)， 8. 73(s， 1H)， 8. 60(d， J=9. 1Hz， 1H)， 8. 23 (d J=8. 7Hz， 1H), 8. 10(d， J=8.3Hz， 1H)， 8, OO(d， J=7.5Hz， 1H)， 7.83(m， 1H)， 7.54(dd, J=2. 5， 9. 1Hz， 1H)， 7. 50(d， J=2. lHz, 1H)， 4.93(m, 2H), 4. 67(m， 2H)， 4. 12(m， 2H)， 3. 60(m， 3H)， 2. 37(m， 4H)。
權利要求
1. top= "62" left = "77"/>和涉及它們的可藥用的鹽類和溶劑化物，其中X是CH；R1選自-(CR4R5)tC(O)OR3，-(CR4R5)tC(O)NR3R4，-(CR4R5)tOR3，-(CR4R5)tC(O)(C3-C10環烷基)，-(CR4R5)tC(O)(C6-C10芳基)，-(CR4R5)tC(O)(4到10員雜環)，-(CR4R5)t(C3-C10環烷基)，-(CR4R5)t(C6-C10芳基)，和-(CR4R5)t(4到10員雜環)，其中每個t獨立地是0-5的整數；環烷基，芳基和雜環R1結構部分任選地稠合到苯環，C5-C8環烷基或4-10員雜環基上；前述R1基團的-(CR4R5)t-結構部分任選包括碳-碳雙鍵或叄鍵，其中t是2-5的整數；前面的R1基團各自任選被獨立地選自-NR3R4、-OR3、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基和C2-C10炔基中的1或2個基團取代，其中該烷基、鏈烯基和炔基被獨立地選自-NR3R4和-OR3中的1或2個基團取代；和前面R1基團任選被1-3個R2基團取代；各R2獨立地選自H，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基，C3-C10環烷基，氧代，滷素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-OR3，-C(O)R3，-C(O)OR3，-NR4C(O)OR6，-OC(O)R3，-NR4SO2R6，-SO2N R3R4，-NR4C(O)R3，-C(O)NR3R4，-NR5C(O)NR3R4，-NR3R4，-S(O)j(CR4R5)m(C6-C10芳基)，-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整數，-(CR4R5)m(C6-C10芳基)，-O(CR4R5)m(C6-C10芳基)，-NR4(CR4R5)m(C6-C10芳基)，-O(CR4R5)m(4-10員雜環)，-NR4(CR4R5)m(4-10員雜環)，-(CR4R5)m(4-10員雜環)，和-(CR4R5)m(C3-C10環烷基)，其中各m獨立地是0-4的整數；該烷基，鏈烯基和炔基任選含有1或2個選自O，-S(O)j-和-N(R3)-的雜化結構部分，其中j是0-2的整數，前提條件是兩個O原子，兩個S原子，或O和S原子彼此不直接相連，和前提條件是，O原子，S原子或N原子不直接連接於叄鍵或非芳族雙鍵；該環烷基，芳基和雜環R2基團任選稠合到C6-C10芳基，C5-C8環烷基，或4-10員雜環基上；以及該烷基，環烷基，芳基和雜環R2基團任選被1-5個取代基所取代，該取代基獨立地選自氧代(＝O)，滷素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR4SO2R6，-SO2NR3R4，-C(O)R3，-C(O)OR3，-OC(O)R3，-NR4C(O)OR6，-NR4C(O)R3，-C(O)NR3R4，-NR3R4，-OR3，C1-C10烷基，-(CR4R5)m(C6-C10芳基)，和-(CR4R5)m(4-10員雜環)，其中每個m獨立地是0-4的整數；各R3獨立地選自H，C1-C10烷基，-(CR4R5)m(C6-C10芳基)，和-(CR4R5)m(4-10員雜環)，其中每個m獨立地是0-4的整數；該烷基任選包括選自O，-S(O)j-，其中j是0-2的整數，和-N(R4)-中的1或2個雜化結構部分，前體條件是兩個O原子，兩個S原子，或O和S原子彼此不直接相連；該環烷基，芳基和雜環R3基團任選稠合到C6-C10芳基，C5-C8環烷基，或4-10員雜環基上；以及前面的R3取代基，除H外，任選被1-5個取代基所取代，該取代基獨立地選自氧代，滷素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-C(O)R4，-C(O)OR4，-OC(O)R4，-NR4C(O)R5，-C(O)NR4R5，-NR4R5，羥基，C1-C6烷基，和C1-C6烷氧基；各R4和R5獨立地是H或C1-C6烷基；或，當R4和R5連接於同一碳或氮原子上時，R4和R5與該碳或氮一起相連形成了屬於碳環或雜環的4-10員環；各R6選自在R3的定義中提供的取代基，只是R6不是H；R7，R8，R9，R10和R11各自獨立地選自在R2的定義中提供的取代基。
2.根據權利要求l的化合物，其中le是C6-d。芳基或4-10員雜 環，其中前述W基團各自被獨立地選自-NR3114， -0R'和C廣C3烷基中的1或2個基團取代，其中該烷基被獨立地選自-NR^和-ORS中的1或2 個基團取代；和前述^基團任選被1-3個R2基團取代；各R2獨立地選自H， C廣d。烷基，Cfd。環烷基，氧代(-O)， -OR3， -C(O)R3， -C(O)OR3， -NR4C(0)R3， -C(0)NR3R4， -NR3R4， -NR4S02R6, -S02N R3R4， -(CR4R5)m(4-10員雜環)，和(CR4R5)巾(C廣d。環烷基)；和該烷基 任選含有選自0， -S(O)廣，其中j是0-2的整數，和-N(R3)-中的1 個或2個雜化結構部分，前體條件是兩個O原子，兩個S原子，或0 和S原子彼此不直接相連；和該烷基和環烷基112基團任選被1 - 5個 取代基取代，該取代基獨立地選自氧代，氰基，三氟甲基，三氟甲氧 基，-NR4S02R6, -S02N R3R4， -C(O)R3， -C(O)OR3， -NR4C(0)OR6, -NR4C(0)R3， -C(0)NR3R4， -NR3R、 -OR3，和d-d。烷基，其中各m獨立地是O到4 的整數。
3. 根據權利要求1的化合物，其中W是哌啶基，哌嚷基，或苯基， 其中r基團被-NR3114，氧代(-O)， -0113和d-C3烷基所取代，其中該烷 基任選^皮獨立地選自-NR^和-Of中的1或2個基團所取代；和前述 R'基團任選被1 - 3個R2基團取代。
4. 根據權利要求2的化合物，其中R'基團被-NR3114，氧代(-O)， OR3，或d-C3烷基取代，其中該烷基被-NR3R4取代。
5. 根據權利要求1的化合物，其中W是被吡咯烷-l-基取代的苯 基，該吡咯烷-l-基任選被獨立地選自氧代，氰基，三氟曱基，三氟甲 氧基，-NR4S02R6， -S02N R3R4， -C (0) R3， -C (0) OR3， -NR4C (0) OR6, -NR4C (0) R3， -C(0)NR3R4， -NR3R4， -OR3,和d-d。烷基中的1 - 3個取代基所取代； 和R"是-0R3。
6. 根據權利要求5的化合物，其中W是4-吡咯烷-1-基甲基-苯 基，它任選被獨立地選自氧代，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NR4S02R6， -S02NR3R4， -C(O)R3， -C(O)OR3， -NR4C(0)OR6, -NR4C(0)R3， -C(0)NR3R4， -NR3R4， -OR3,和C廣d。烷基中的l-3個取代基所取代；和Rn是-0R3。
7. 根據權利要求6的化合物，其中Ru連接在通式1的化合物的 苯並咪唑結構部分的5位上並且是0R3。
8. 根據權利要求7的化合物，其中Rn連接在通式1的化合物的 苯並咪唑結構部分的5位上並且是2-曱氧基乙氧基。
9. 根據權利要求1的化合物，其中W是吡咯烷-l-基或哌啶-l-基，該Ri任選被獨立地選自氧代，氰基，三氟甲基，三氟曱氧基， -NR4S02R6， -S02NR3R4， —C(0)R3， -C(O)OR3， -NR4C(0)OR6， —NR乂(0)R3， -C(0)NR3r， -NR3R4， -OR3，和C廣d。烷基中的1 - 3個取代基所取代。
10. 根據權利要求9的化合物，其中Ri是吡咯烷-1-基或哌啶-1-基並任選被獨立地選自氧代，氰基，三氟曱基，三氟曱氧基，_NR4S02R6， -S02NR3R4, —C(0)R3， —C(0)0R3， -NRC(O)OR6， -NR4C(0)R3， -C(O)NRY， -NR3r4， -OR3,和d-d。烷基中的1或2個取代基所取代；和Ru是-0R3。
11. 根據權利要求10或權利要求9的化合物，其中Rn連接在通 式1的化合物的苯並咪唑結構部分的5位上並且是OR3, R'和R"兩個 都是H。
12. 根據權利要求10或9的化合物，其中Ru連接在通式1的化 合物的苯並咪唑結構部分的5位上並且是2-曱氧基乙氧基，R'和R1。 兩個都是H。
13. 根據權利要求1的化合物，其中R9是-C(0)R3，其中113是吡咯 烷-l-基或氮雜環丁烷-l-基，其中該R3基團任選被獨立地選自氧代， 滷素，氰基，硝基，三氟曱基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基， -C(O)R、 -C(O)OR4， -OC(O)R4， -NR4C(0)R5， -C(0)NR4R5， -NR4R5,羥基， C廣C6烷基，和d-C6烷氧基中的1 - 3個取代基所取代。
14. 根據權利要求l的化合物，選自[1- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺； l- [8- U-氨基-哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-111-苯並咪唑-5-醇； l- (2- [5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺；{1- [2- (5-曱氧基-苯並咪唑-l-基) -喹啉-8-基] -哌啶-4-基} - 二 曱基-胺；{4- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基) -喹啉-8-基]-節基}-甲基-胺；{4- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基) -喹啉-8-基]-節基)-二甲基-胺；環丙基-{4- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-節基} -胺；叔丁基-(4- [2- (5-曱氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-千基}-胺；4- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基) -喹啉-8-基]-千胺； l- [2- (5-乙氧基苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺； {1- [2- (5-乙氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基} -二 甲胺；l- [2- (5-三氟甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；{4- [2- (5-乙氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基] -節基)-甲基-胺； 環丙基-{4- [2- (5-乙氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-苄基} -胺；叔丁基-{4- [2- (5-乙氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-苄基} -胺；{4- [2- (5-乙氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-千基} -二甲基-胺；l- [2- (5-曱氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-酮； 1- [2- (5-乙氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-酮；1- [2- (5-乙氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基] -哌啶-4-醇； 叔丁基-{1- [2- (5-乙氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基} -胺；U- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-1-基) -喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-曱基-胺J2- (5-曱氧基-苯並咪唑-l-基)-8- (1-氧雜-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基) -會啉；4-二曱基氨基甲基-1- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-醇；l-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-4-甲基氨基甲基-旅咬-4-醇；4-氨曱基-l-[2-(5-曱氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶 -4-醇；1- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-吡咯烷-3-基胺； l- (2-苯並咪唑-1-基-喹啉-8-基)-哌啶-4-基胺； 1- (2-咪唑並[4, 5-b]吡啶-3-基-喹啉-8-基)-哌啶-4-基胺； l- {2- [5- (4-曱氧基-苯基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺；1- [2- (5-環丙基曱氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；l- {2- [5- (3-二甲基氨基-丙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -旅咬-4-基胺；l- {2- [5- (3-氨基-丙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺；1- {2- [5- (2-二甲基氨基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基] -喹啉-8-基)-哌咬-4-基胺；l- {2- [5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺；l- [2- (5-千氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺； l- {2- [5-(吡啶-3-基曱氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺；l- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺；l- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基] -哌啶-4-羧酸乙酯；l- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-羧酸； 4-二甲基氨基甲基-l- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-S-基]-哌咬-4-醇；N- {1- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基) -喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-乙醯胺；N- {1- [2- (5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶 -4-基}-乙醯胺；l- {2- [5- (2-曱氧基-乙氧基) -苯並咪唑-l-基] -喹啉-8-基}-哌啶 -4-醇；{1- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-脲；4-氨甲基-l- {2- [5- (吡啶-2-基曱氧基) -苯並咪唑-l-基]-喹啉 -8-基}哌啶-4-醇；環丙基-(1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-胺；(l- {2- [5- (2-曱氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉_8-基} -哌 啶-4-基)二甲基-胺；1- {2- [5- (2-曱氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基)-曱胺；{1-(2-[5-(3-二曱基氨基-丙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -哌啶-4-基)-二甲基-胺；{1- [2- (5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基)-曱胺；{1- [2- (5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基)-二甲基-胺；2- 氨基-N- (1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉 -8-基}-哌啶-4-基)-乙醯胺；-(S) -2-氨基-N- (1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}哌啶-4-基)-丙醯胺；—(R) -2-氨基-N- (1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基) -苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-丙醯胺；2-氨基-N- (1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-異丁醯胺；1- (1-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4基氨基)-2-甲基-丙烷-2-醇；(1- {2- [5- (2-曱氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌 啶-4-基) -吡啶-2-基甲基-胺；(1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -哌 啶-4-基)-吡啶-3-基甲基-胺；4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苯酚；[2- (4- {2- [5- (2-曱氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基] -喹啉-8-基)-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺；2- [5- (2-曱氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8-哌嗪-l-基-喹啉； [2- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基] -喹啉-8-基}-哌溱-l-基)-乙基]-二甲基-胺；2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8- (4-吡啶-2-基甲基 -哌嚷-l-基)-喹啉；2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8- (4-吡啶-3-基甲基 -哌溱-l-基)-喹啉；2-氨基-l- (4- {2-[5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉 -8-基}-哌溱-l-基)-2-甲基-丙烷-l-酮；(S) -2-氨基-1- (4- {2- [5- (2-曱氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-會啉-8-基}-哌*-l-基)-丙烷-l-酮；(S) -2-氨基-1- (4- {2- [5- (2-曱氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-會啉-8-基}-哌,-l-基)-丙烷-1-酮；2-氨基-1- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉 -8-基}-哌"秦-l-基)-乙酮；(l-氨基-環丙基)-(4- {2- [5- (2-曱氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌溱-l-基)-甲酮；2- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -哌噪-l-基)乙胺；(R) -2-氨基-3- (4- {2- [5- (2-曱氧基- 乙氧基) -苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}哌溱-1-基)-丙烷-l-醇；3- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基) -苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -3-氮 雜-雙環[3. 1. 0]己-6-基胺；(S) -l- {2- [5- (2-曱氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -吡咯烷-3-基胺；(R) -1- {2- [5- (2-曱氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基] -喹啉-8-基} -吡咯烷-3-基胺；2- [5- (2-曱氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8-吡啶-3-基-喹啉； 2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8-(6-甲氧基-吡啶 -3-基)-喹啉；4- {2- [5- (2-曱氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-苯甲 酸曱酯；1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -4-甲 基-旅咬-4-基胺；1- [2-(6， 7-二氫-5, 8-二氧雜-l， 3-二氮雜-環戊[b]萘-l-基)-喹啉-8-基] 哌啶-4-基胺；2- U- [8- (4-氨基-哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-111-苯並咪唑-5-基氧 基}-乙醇；4-環丙基氨基曱基-1- {2- [5- (2-曱氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-會啉-8-基}-哌啶-4-醇；1- [8- (4-氨基-哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-111-苯並咪唑-5-磺酸二 甲基醯胺；1- [2- (6-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；1- [2-(5， 6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；2- 二甲基氨基-1-(4-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}哌喚-l-基)-乙酮；1- [2- (5-千氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-4-甲基-哌啶-4-醇；(4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-苄 基)-二甲基-胺；(4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -千 基)-甲基-胺；2- [5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-8-(4-嗎啉-4-基曱基 -苯基)-喹啉；2- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基) -苯並咪唑-l-基] -喹啉-8-基)-節基氨基)-乙醇；4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基) -苯並咪唑-l-基] -喹啉-8-基}-千胺；2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8- (4-吡咯烷-l-基甲 基-苯基)奮啉；2- [5- (2-甲氧基-乙氧基) -苯並咪唑-l-基]-8- (4-吡咯烷-1-基曱 基-苯基)-奮啉；2- [5- (2-甲氧基- 乙氧基) -苯並咪唑-l-基]-8- (4-吡咯烷-l-基曱 基-苯基)-喹啉；l- (4- {2- [5- (2-曱氧基-乙氧基) -苯並咪唑-l-基] -喹啉-8-基)-千基)-cis-吡咯烷-3， 4-二醇；R， R- (1- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基)-苄基)-trans-吡咯烷-3， 4-二醇)；l- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -千基)-吡咯烷-3-醇；R-(l-(4-U-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-節基)-吡咯烷-3-醇)；5- (1- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基) -苯並咪唑-l-基] -喹啉-8-基)-節基)-吡咯烷-3-醇)；l- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基) -苯並咪唑-l-基] -喹啉-8-基)-節基)-氮雜環丁烷-3-醇；2- [5- (2-曱氧基-乙氧基) -苯並咪唑-l-基]-8- [4- (4-甲基-哌嗪-l-基曱基)-苯基]-喹啉；4- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -千基)-哌嗪-l-羧酸叔丁基酯；[l- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基) -苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -爺基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯；1- (4- {2- [5- (2-曱氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基] -喹啉-8-基} -節基)-哌啶-4-基胺；(l- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌 啶-4-基)曱醇；(l- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]_喹啉-8-基} -哌 啶-4-基曱基)曱基-胺；2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8- [4- (4-甲基-哌嗪 -l-基曱基)哌啶-l-基] -喹啉；(l- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌 啶-4-基甲基)-二甲基-胺；1- (1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基) -苯並咪唑-l-基] -喹啉-8-基}-哌啶-4-基曱基)-吡咯烷-3-醇；C- (1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -哌啶-4-基)甲胺；.1-{2-[5-(2-二曱基氨基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-4-甲基哌啶-4-醇；1- {2- [5- (2-二甲基氨基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-旅咬-4-醇sS， S- (1- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基)-節基)-trans-吡咯烷-3， 4-二醇)；4- {2- [5- (3-氨基-丙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-苯酚； 4- {2- [5- (3-二曱基氨基-丙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-苯酚；1- [2- (5-苯基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺； 1- [2- (5-吡啶-4-基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺； l- {2- [5- (3-甲氧基-苯基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺；l- [2- (5-吡啶-3-基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺； 1- {2- [5- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯並咪唑-l-基]_喹啉-8-基} -哌啶-4-基胺；1- {2- [5- (4-氨甲基-苯基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺；4- {1- [8- (4-氨基-哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-1H-苯並咪唑-5-基)-苯曱酸甲酯；4- {1- [8- (4-氨基-哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-111-苯並咪唑-5-基} -苯酚；2- (5-曱氧基-苯並咪唑-l-基) -喹啉-8-羧酸甲酯；2-[5- (2-曱氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基] -喹啉-8-羧酸甲酯； 2-(5-曱氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-羧酸(2-二甲基氨基乙 基)-醯胺；2- (5-環丙基曱氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-羧酸曱酯； [2- (5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-吡咯烷-l-基 -甲酮；[2- (5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-嗎啉-4-基-甲酮；[2- (5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-l-基) -喹啉-8-基]-哌啶-l-基-甲酮；(3-氨基-吡咯烷-l-基)-[2- (5-環丙基曱氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-曱酮；8-烯丙氧基-2- (5-曱氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉；{2- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基) -喹啉-8-基氧基]—乙基}-甲基-胺；{2- [2- (5-曱氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基氧基]-乙基} -二甲基-胺；2_ [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基氧基]-乙胺；l- [ [2- [5- (3-嗎啉基乙氧基)-lH-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基]]-哌啶-4-基胺三鹽酸化物；l- [ [2- [5- (3-嗎啉基乙氧基)-1H-苯並咪唑-l-基] -喹啉-8-基]]-哌啶-4-基胺三鹽酸化物；5-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8_基)-[l， 3，4]膽、二唑-2-基胺;l- [8- (4-氨基哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-苯並咪唑-5-羧酸乙基酯；l- [8- (4-氨基哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-苯並咪唑-5-羧酸；N- (4-嗎啉基)乙基-l- [8- (4-氨基哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-苯並咪唑-5-羧醯胺；4- {1- [8- (4-氨基-哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-1H-苯並咪唑-5-基}-苯甲酪；1_ {2- [5- (4-曱基氨基甲基-苯基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-派p定-4-基胺；1- {2- [5- (4-二曱基氨基曱基-苯基) -苯並咪唑-l-基] -壹啉-8-基}-哌咬-4-基胺；1- (2- {5- [2- (2-曱基-咪唑-l-基)-乙氧基]-苯並咪唑-1-基} -喹 啉-8-基)哌啶-4-基胺和l-{2-[5-(2-[1， 2， 4]三唑-l-基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基] -喹啉 -8-基}-哌啶-4-基胺，和前述化合物的可藥用的鹽類和溶劑化物。
15.根據權利要求14的化合物，選自1- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基] -哌啶-4-基胺；1- [8- (4-氨基-哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-1H-苯並咪唑-5-醇；l- {2- [5-(吡啶-2-基曱氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；{1- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基) -喹啉-8-基]-哌啶-4-基} -二 曱基-胺；{4- [2- (5-甲氧基-笨並咪唑-l-基) -喹啉-8-基] -苄基)-甲基-胺； {4- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基) -喹啉-8-基]-節基} -二甲基-胺；l-[2-(5-乙氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺； {1- [2- (5-乙氧基-苯並咪唑-l-基) -喹啉-8-基] -哌啶-4-基} -二 甲胺；{4- [2- (5-乙氧基-苯並咪唑-l-基) -喹啉-8-基]-爺基} -甲基-胺； {4- [2- (5-乙氧基-苯並咪唑-l-基) -喹啉-8-基]-苄基} -二曱基-胺；{1- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-甲 基-胺；4-二甲基氨基甲基-1-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-醇；l-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-4-甲基氨基甲基-派咬-4-醇；4-氨甲基-l- [2- (5-甲氧基-苯並咪唑-l-基) -喹啉-8-基]-哌啶 +醇；l- {2- [5- (4-甲氧基-苯基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺；1- [2- (5-環丙基曱氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；1- {2- [5- (3-二甲基氨基-丙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -派咬-4-基胺；1- {2- [5- (3 -氨基-丙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺；1- {2- [5- (2-二甲基氨基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基)-哌啶-4-基胺；1- {2- [5-(吡啶-4-基甲氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8_基}-哌啶 -4-基胺；1- [2- (5-千氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8_基]-哌啶-4-基胺； l- {2- [5-(吡啶-3-基甲氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺；1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺；4-二曱基氨基曱基-1-[2-(5-甲氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-醇；4-氨甲基-1- {2- [5- (吡啶-2-基曱氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉 -8-基}-哌啶-4-醇；1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基) -苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基)-二甲胺；1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基) -苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基)-甲胺；{1-(2-[5-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-二甲基-胺；U- [2- (5-環丙基曱氧基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-甲胺；{1- [2- (5-環丙基甲氧基-苯並咪唑-l-基) -喹啉-8-基]-哌啶-4-基)二曱基-胺；.l- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基) -苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基)-吡啶-2-基甲基-胺；(1- {2- [5- (2-曱氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌 啶-4-基)-吡啶-3-基甲基-胺；4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-苯酚；[2- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺；2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8-哌嗪-l-基-喹啉；[2- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基) -苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -哌嗪-l-基)-乙基]-二甲基-胺；2-氨基-l- (4- {2- [5- (2-曱氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉 -8-基)-哌嗪-1-基)-2-甲基-丙烷-l-酮；(S) -2-氨基-l- (4- {2- [5- (2-曱氧基- 乙氧基) -苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-l-基)-丙烷-l-酮；(S) -2-氨基-1- (4- {2- [5- (2-曱氧基- 乙氧基) -苯並咪唑-l-基]-會啉-8-基)哌溱-l-基)-丙烷-l-酮；2-氨基-1- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉 -8-基} -哌嗪-l-基)-乙酮；2- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -哌嗪-l-基)-乙胺；3- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -3-氮 雜-雙環[3. 1. 0〗己-6-基胺；1- {2- [5- (2-曱氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -4-甲 基-哌啶-4-基胺；2- {1- [8- (4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-111-苯並咪唑-5-基氧 基}-乙醇；1- [2- (5, 6-二甲氧基-苯並咪唑-l-基) -喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；1- [2-(6，7-二氫-5， 8-二氧雜-1， 3-二氮雜-環戊[b]萘-l-基)-喹 啉-8-基]哌啶-4-基胺；(4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -千 基)-二甲胺；(4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-節 基)-甲基-胺；2- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-節基氨基)乙醇；4- (2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-千胺；2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8- (4-吡咯烷-l-基甲 基-苯基)-喹啉；2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8- (4-吡咯烷-l-基甲 基-苯基)會啉； '2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8- (4-吡咯烷-l-基甲基-苯基)全啉；l- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基] -喹啉-8-基}-千基)-cis-吡咯烷-3, 4-二醇;R， R- (1- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基) -苯並咪唑-l-基]-喹啉-S-基]-苄基)-trans-吡咯烷-3， 4-二醇);1- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -千基)-吡咯烷-3-醇；R- (1- (4- {2- [5- (2-曱氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基] -喹啉-8-基}-苄基)-吡咯烷-3-醇)；5- (1- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基] -喹啉-8-基}-苄基)-吡咯烷-3-醇)；1- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基] -喹啉-8-基}— 千基)-氮雜環丁烷-3-醇；2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8- [4- (4-甲基-哌嗪-i-基甲基)苯基]-喹啉；1- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}— 千基)-哌啶-4-基胺；(l- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基] -喹啉-8-基}-哌 啶-4-基)-甲醇；(l- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌 啶-4-基甲基)-曱基-胺；2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-8- [4- (4-甲基-哌嗪 -l-基甲基)哌啶-l-基]-喹啉；(1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌 啶-4-基甲基)-二曱基-胺；C- (1- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基} -哌啶-4-基)-曱胺；S, S- (l- (4- {2- [5- (2-甲氧基-乙氧基) -苯並咪唑-l-基] -喹啉-8-基)-苄基)-trans-吡咯烷-3， 4-二醇)；4- {2- [5- (3-二曱基氨基-丙氧基) -苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-苯酚；1- [2- (5-苯基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺； 1- [2- (5-吡啶-4-基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺； 1- {2- [5- (3-曱氧基-苯基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基)-哌啶 -4-基胺；l- [2- (5-吡啶-3-基-苯並咪唑-l-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺； l- {2- [5- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉_8-基}-派咬-4-基胺；1- {2- [5- (4-氦甲基-苯基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶 -4-基胺；4- U- [8- (4-氨基-哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-1H-苯並咪唑-5-基}-苯甲酸甲酯；4- U- [8- (4-氨基-哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-111-苯並咪唑-5-基} -苯酚；1- [ [2- [5- (3-嗎啉基乙氧基)-lH-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基]〗-哌啶-4-基胺三鹽酸化物；l- [8- (4-氨基哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-苯並咪唑-5-羧酸乙基酯； N- (4-嗎啉基)乙基-l-[8- (4-氨基哌啶-l-基)-喹啉-2-基]-苯並咪唑-5-羧醯胺；1- {2- [5- (4-曱基氨基曱基-苯基)-苯並咪唑-l-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；1-{2-[5-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌咬-4-胺；1- (2- {5- [2- (2-甲基-咪唑-l-基)-乙氧基]-苯並咪唑-1-基} -喹 啉-8-基)哌啶-4-基胺和1-{2-[5-(2-[1，2，4]三唑-1-基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-喹啉 -8-基)-哌啶-4-基胺，和前述化合物的可藥用的鹽類和溶劑化物。
16. 權利要求1的化合物在製備治療哺乳動物體內的異常細胞生 長的藥物中的應用。
17. 根據權利要求16的應用，其中異常細胞生長是癌。
18. 根據權利要求17的應用，其中所說的癌選自肺癌，骨癌，胰 腺癌，皮膚癌，頭和頸的癌症，皮膚上或眼內的黑瘤，子宮癌，卵巢 癌，直腸癌，肛區的癌症，胃癌，結腸癌，乳腺癌，睪丸癌，子宮癌， 輸卵管的癌症，子宮內膜的癌症，宮頸的癌症，陰道癌，外陰癌，肉 芽腫性淋巴瘤病，食道癌，小腸癌，內分泌系統的癌症，甲狀腺的癌 症，副甲狀腺的癌症，腎上腺的癌症，軟組織的肉瘤，尿道癌，陰莖 癌，前列腺癌，慢性或急性白血病，淋巴細胞性淋巴瘤，膀胱癌，腎 或輸尿管的癌症，腎臟細胞癌，腎盂的癌症，或中樞神經系統的腫瘤 (CNS)，原發性CNS淋巴瘤，脊柱軸腫瘤，腦幹神經膠質瘤，垂體腺瘤， 或前述癌症中一種或多種的結合。
19. 治療哺乳動物體內異常細胞生長的藥物組合物，它包括含量 可有效治療異常細胞生長的權利要求1的化合物，和可藥用的載體。
20. 權利要求19的藥物組合物，其中該異常細胞生長是癌。
全文摘要
本發明涉及通式(1)的化合物和涉及它們的可藥用的鹽，前體藥物和溶劑化物，其中R1，R7，R8，R9，R10，和R11如這裡所定義。本發明還涉及治療哺乳動物體內的異常細胞生長如癌的方法，包括施用通式1的化合物，和涉及治療這些疾病的藥物組合物，它含有通式(1)的化合物。本發明還涉及製備通式(1)的化合物的方法。
文檔編號C07D521/00GK101289442SQ20081010917
公開日2008年10月22日 申請日期2000年11月10日 優先權日1999年11月30日
發明者J·P·裡希卡託斯, M·J·魯吉奧, W·E·巴斯 申請人:輝瑞產品公司