吲哚醯基胍衍生物的製作方法

2023-08-01 09:43:36 4

專利名稱：吲哚醯基胍衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的吲哚醯基胍衍生物。本發明也涉及含吲哚醯基胍衍生物作為活性組分、用於預防和治療由增大的鈉/質子(Na+/H+)交換活性引起的疾病的鈉/質子(Na+/H+)交換抑制劑。
某些多環芳醯基胍衍生物以含有多縮合環的那些著稱，例如，萘，9，10-二氫蒽，苯並呋喃，2，3-二氫苯並呋喃，苯並噻吩，苯並噻唑，亞甲基二氧基苯，吡啶並噻吩，嘧啶並噻吩，喹啉，1，6-萘啶，1，8-萘啶，3，4-二氫苯並吡喃，3，4-二氫喹唑啉-4-酮，1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮，喹喔啉，5，6，7，8-四氫喹喔啉，苯並吖庚因，苯並三吖庚因，苯並咪唑並噻嗪，苯並吡喃並吡喃或苯並咔唑環。有一種已知的1-胍基-羰基色氨酸作為帶吲哚環的一種芳醯基胍衍生物，但此化合物僅在化學文摘登記號為18322-34-4中登記，沒有指示其來源。
對於一些單環芳醯基胍衍生物，已知由例如氨氯吡咪;代表的吡嗪醯基胍衍生物具有鈉/質子(Na+/H+)交換抑制活性和抗心律不齊活性，參見J.Memarane Biol.，105卷，1(1988);和Circulation，79卷，1257(1989)。最近報導也表明苯甲醯基胍衍生物具有鈉/質子(Na+/H+)交換抑制和抗心律不齊活性，參見J.Mol.Cell.Cardiol.，24卷，補充I，S.92(1992);出處同上，24卷，補充I，S.117(1992);和日本專利公開號3-106858和5-339228。
本發明的一個目的是提供新的吲哚醯基胍衍生物，它們具有抑制鈉/質子(Na+/H+)交換活性，因此用於治療和預防由增大的鈉/質子(Na+/H+)交換活性引起的疾病，例如，高血壓，心律不齊，心絞痛，心肥大，與缺血性再灌流有關的器官疾病如心缺血再灌流損傷，由外科治療如器官移植或經皮透照法冠狀血管成形術(PTCA)誘發的疾病，大腦缺血疾病如與腦梗塞有關的疾病，大腦出血後引起的作為後遺症的疾病，或腦水腫;或由過量的細胞增生如成纖維細胞增生，平滑肌細胞增生或腎小球膜細胞增生引起的疾病，例如這些疾病為動脈粥樣硬化，肺纖維化，肝纖維化，腎纖維化，血管小球的腎硬化，器官肥大，前列腺肥大，糖尿病併發症或PTCA後再發性狹窄。
本發明的另一目的是提供含有吲哚醯基胍衍生物作為活性物質的組合物，它們抑制鈉/質子(Na+/H+)交換活性且用於預防和治療由不正常的鈉/質子(Na+/H+)交換活性引起的疾病。
本發明涉及由下面通式(Ⅰ)表示的吲哚醯基胍衍生物及其可藥用酸加成鹽 其中R1表示一種或多種，相同或不同的取代基，它們包括氫原子，烷基，取代烷基，鏈烯基，鏈炔基，環烷基，滷原子，硝基，醯基，羧基，烷氧基羰基，芳香基，以及由式-OR3，-NR6R7，-SO2NR6R7或-S(O)nR4表示的基團;
R2表示氫原子，烷基，取代烷基，環烷基，羥基，烷氧基或由式-CH2R20表示的基團;
R3表示氫原子，烷基，取代烷基，環烷基或由式-CH2R30表示的基團，其R30表示鏈烯基或鏈炔基;
R6和R7每個獨立地表示氫原子，烷基，取代烷基，環烷基，醯基或由式-CH2R60表示的基團，其中R60表示鏈烯基或鏈炔基;或R6和R7結合在一起形成飽和的5-到7-員環氨基，在其環中可以含有其它雜原子;
R40表示烷基或取代烷基;
n表示0，1或2;且R20表示鏈烯基或鏈炔基;
條件是R1和胍基羰基可以在吲哚核的5-和6-員環的任一個上被取代。
在式(Ⅰ)的吲哚醯基胍衍生物中，式(2)表示的化合物及其可藥用酸加成鹽是尤其優選的
其中R8，R9，R10，R11和R12每個獨立地表示氫原子，烷基，取代烷基，鏈烯基，鏈炔基，環烷基，滷原子，硝基，醯基，羧基，烷氧基羰基，芳香基，以及由式-OR3，-NR6R7，-SO2NR6R7或-S(O)nR4表示的基團;
R2表示氫原子，烷基，取代烷基，環烷基，羥基，烷氧基或由式-CH2R20表示的基團;
R3表示氫原子，烷基，取代烷基，環烷基或由式-CH2R30表示的基團，其R30表示鏈烯基或鏈炔基;
R6和R7每個獨立地表示氫原子，烷基，取代烷基，環烷基，醯基或由式-CH2R60表示的基團，其中R60表示鏈烯基或鏈炔基;或R6和R7結合在一起形成飽和的5-到7-員環氨基，在其環中可以含有其它雜原子;
R40表示烷基或取代烷基;
n表示0，1或2;且R20表示鏈烯基或鏈炔基。
本發明吲哚醯基胍衍生物中的基團分別詳細描述如下。
烷基指含8或少於8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，2-丙基，丁基，2-丁基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，己基，庚基和辛基。
鏈烯基指含有至多6個碳原子的鏈烯基，例如，乙烯基，烯丙基，異丙烯基，1-丙烯基，丁烯基，戊烯基和己烯基。
鏈炔基指含2到6個碳原子的鏈炔基，例如，乙炔基，炔丙基，丁炔基和戊炔基。
環烷基指含3到7個碳原子的環烷基，例如，環丙基，環丁基，環戊基，環己基和環庚基。
滷原子的典型例子包括氟，氯和溴。
醯基指含至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷醯基，例如，乙醯基，丙醯基和2-甲基丙醯基;含至多10個碳原子的芳基烷醯基，例如，苯基乙醯基和苯基丙醯基;以及含至多11個碳原子的芳醯基，例如，苯甲醯基，1-萘甲醯基和2-萘甲醯基。
烷氧基碳基指含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基，例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基和2-丙氧基羰基。
芳香基指可能含有取代基的芳基或雜芳基。芳基的例子是含至多10個碳原子的芳基，例如，苯基，甲苯基，萘基，雜芳基的例子是含1到4個氮原子的5-或6-員芳香基或含1到2個氮原子和1個氧原子或硫原子的5-或6-員芳香環，例如，2-，3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-，3-或4-噁唑基，和3-，4-或5-異噁唑基。
在取代芳基或雜芳基中取代基的實例包括羥基，烷氧基，滷原子，硝基以及由式-NR6R7表示的基團。
烷氧基指含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基，異丙氧基和叔丁氧基。
作為通過R6和R7結合在一起形成且其中可能含有其它雜原子的飽和5-到7-員環氨基，例如有含1到3個氮原子的5-到7-員環基和含1個氮原子和1個氧原子的5-到7-員環基。這些環氨基具體的例子包括1-吡咯烷基，哌啶子基，1-哌嗪基，嗎啉代，4-甲基嗎啉代。
在取代烷基中取代基的實例包括環烷基，滷原子，羥基，烷氧基，氰基，羧基，烷氧基羰基，醯基，芳香基，或由式-CONR4R5或-NR6R7表示的基團，其中R4和R5每個獨立表示氫原子或烷基，或R4和R5結合在一起形成可能在其環中含有其它雜原子的飽和5-到7-員環氨基。特別是當R1，R2和R3表示取代烷基時，取代基的實例包括環烷基，滷原子，羥基，烷氧基，羧基，烷氧基羰基，醯基，芳族基或由式-CONR4R5或-NR6R7表示的基團。當R6和R7表示取代烷基時，取代基的實例包括環烷基，羥基，烷氧基，羧基，烷氧基羰基，醯基，芳基或由式-CONR4R5或-NR4R5表示的基團。取代烷基中的烷基部分與上述烷基的實例相同。
這種取代的烷基，例如，有用含3到6個碳原子環烷基取代的、含1到5個碳原子的烷基，含1到5個碳原子的多滷烷基，含1到6個碳原子的羥基烷基，含2到6個碳原子的烷氧基烷基，含2到6個碳原子的氰基烷基，含2到6個碳原子的羧基烷基，含3到8個碳原子的烷氧基羰基烷基，含3到8個碳原子的烷醯基烷基，含至多16個碳原子的芳醯基烷基，可以被取代的苯基-或萘基-C1到C5烷基，其中氮原子可以被1或2個C1到C3烷基取代的氨基甲醯基-C1到C3烷基，其中氮原子可以被1或2個C1到C3烷基或C7到C11芳基烷基取代的氨基-C1到C5烷基，以及飽和的5-到7-員環氨基-C1到C3烷基。
取代烷基的代表例子包括對R1來說含1到3個碳原子的多滷烷基如三氟甲基，三氟乙基或三氯甲基;含1到6個碳原子的羥基烷基如羥基甲基，羥基乙基或1-羥基乙基;以及含1到5個碳原子的氨基烷基如氨基甲基，氨基乙基或1-氨基乙基;
對R2來說含1到6個碳原子的羥基烷基如羥基乙基，羥基丙基，羥基丁基，2-羥基丙基或3，4-二羥基丁基;含1到6個碳原子的烷氧基烷基如甲氧基乙基，乙氧基乙基或甲氧基丙基;含2到6個碳原子的羧基烷基如羧乙基或羧丙基;含3到7個碳原子的烷氧基羰基烷基如甲氧基羰基甲基，乙氧基羰基甲基或甲氧基羰基乙基;苯基-或萘基-C1到C5烷基(其中苯基或萘基可以被取代基如C1到C3烷基，滷原子，硝基，氨基，羥基或C1到C3烷氧基取代)如苄基，苯基乙基，苯基丙基，苯基丁基或1-或2-萘基甲基;其中氮原子可以被1到2個C1到C3烷基取代的氨基甲醯基-C1到C3烷基如氨基甲醯基甲基，氨基甲醯基乙基或二甲基氨基甲醯基甲基;或其中氮原子可以被1或2個C1到C3烷基取代的氨基-C1到C5烷基如氨基乙基，氨基丙基，二甲基氨基乙基或二乙基氨基乙基;
對R3和R40來說含1到6個碳原子的羥基烷基如羥基乙基，羥基丙基，2-羥基丙基，羥基丁基或2，3-二羥基丁基;含2到6個碳原子的羧基烷基如羧基甲基或羧基乙基;苯基-C1到C5烷基如苄基，苯基乙基或苯基丙基;氨基甲醯基-C1到C3烷基如氨基甲醯基甲基或氨基甲醯基乙基;含1到2個氮原子其中氮原子可以被1或2個C1到C3烷基或C7到C11芳基烷基取代的氨基-C1到C5烷基如氨基乙基，氨基丙基，二甲基氨基乙基，二甲基氨基丙基或苄基甲基-氨基乙基;或飽和的5-到7-員環氨基-C1到C7烷基如1-吡咯烷基乙基或哌啶子基乙基;且對於R6和R7來說苯基-C1到C5烷基如苯基乙基。
由R4和R5結合在一起形成且在其環中可能含有其它雜原子的飽和5-到7-員環氨基的實例包括上述由R6和R7形成的環氨基列舉的相同基團。
由式-S(O)nR40表示的基團的實例包括含至多8個碳原子的烷基磺醯基，如甲基磺醯基，乙基磺醯基，丙基磺醯基或異丙基磺醯基;以及相應的烷基亞磺醯基和烷基硫代基。
在式(1)的吲哚醯基胍衍生物中，下面化合物是更優選的。
1.式(1)的吲哚醯基胍衍生物其中R1代表氫原子，烷基，取代烷基，鏈烯基，環烷基，滷原子，硝基，烷醯基，羧基，芳基，烷基磺醯基，或由式-OR3或-NR6R7表示的基團;
R3表示氫原子，烷基或取代烷基;
R6和R7每個獨立表示氫原子，烷基，取代烷基，烷醯基，芳醯基或芳基烷基;或R6和R7結合在一起形成在其環中可能含有其它雜原子的飽和5-到7-員環氨基。
2.上面1中描述的吲哚醯基胍衍生物，其中R1表示氫原子，烷基，取代烷基，其中取代基是羥基或由-NR6R7表示的基團，多滷烷基，鏈烯基，環烷基，滷原子，硝基，烷醯基，羧基，苯基，烷基磺醯基或由式OR31表示的基團，其中R31表示氫原子或烷基，或用羥基，羧基，苯基，氨基甲醯基，單-或雙-烷基氨基甲醯基或由式-NR6R7表示的基團取代的烷基。
3.在上面1中描述的吲哚醯基胍衍生物，其中R1表示烷基，多滷烷基，鏈烯基，滷原子，硝基或由式-OR32表示的基團，其中R32表示氫原子或烷基，或用羥基，氨基甲醯基，或單-或雙-烷基氨基甲醯基或由式-NR6R7表示的基團取代的烷基。
4.在上面1到3任一個描述的吲哚醯基胍衍生物，其中R2表示氫原子，烷基，取代烷基，羥基或烷氧基。
5.2-吲哚醯基胍化合物6.式(2)的吲哚醯基胍衍生物，其中R8表示氫原子，且R10表示氫原子或滷原子。
7.在上面6中描述的吲哚醯基胍衍生物，其中R9表示氫原子，烷基，多滷代烷基，環烷基，鏈烯基，滷原子，硝基，烷基磺醯基或由式-OR33表示的基團，其中R33表示氫原子，烷基或芳基烷基。
8.在上面6和7的任一個中描述的吲哚醯基胍衍生物，其中R11和R12每個獨立表示氫原子，烷基，取代烷基，其中取代基是羥基或由-NR6R7表示的基團，多滷代烷基，鏈烯基，環烷基，滷原子，硝基，或由式-OR3或-NR6R7表示的基團。
9.在上面6，7和8的任一個中描述的吲哚醯基胍衍生物，其中R2表示氫原子，烷基，取代烷基，羥基或烷氧基。
上面式(1)表示的本發明化合物可通過下面方法製備。
(a)本發明的化合物(1)可通過在惰性溶劑中讓由式(3)表示的吲哚羧酸活性衍生物與胍反應。

其中X是可容易通過親核試劑代替的離去基團，R1和R2與上述具有相同的意義。
在此反應中，當吲哚羧酸衍生物(3)含有活性基團如羥基或氨基時，這些基團先被它們的保護基保護。反應完成後除去這些保護基。因此可製備所需的吲哚醯基胍衍生物(1)。
羧酸的活性衍生物有醯滷，酸酐(包括混合酸酐)和酯衍生物。醯滷的具體例子是醯氯和醯溴;混合酸酐有烷基氧基氯型的混合酸酐如乙基氧基羰基氯或異丁基氧基羰基氯和d-多烷基取代的羧化物型的混合酸酐如二乙基乙醯氯或三甲基乙醯氯酯衍生物有活性酯如對硝基苯酯，N-羥基琥珀醯亞胺酯或五氟苯基酯，以及普通酯如甲基酯或乙基酯。用常用方法可容易地從相應的羧酸得到這些羧酸的活性衍生物。
對於進行醯滷或酸酐(包括混合酸酐)與胍的反應來說，可在某溶劑中在冷卻下或在室溫在鹼存在或胍過量下進行該反應。可以使用無機鹼如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀或碳酸氫鈉，或有機鹼如三乙胺或吡啶作為鹼。溶劑的實例包括芳族烴如苯，甲苯或二甲苯，醚如四氫呋喃或1，4-二噁烷，滷代烴如二氯甲烷，氯仿或1，2-二氯乙烷，醯胺如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺，鹼性溶劑如吡啶，或這些溶劑的混合物。
當酯衍生物反應時，通常在某一溶劑中在升高溫度下在等摩爾量或過量胍存在下進行該反應。對於使用活性酯來說，最好在醚如四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二噁烷，酯類溶劑如乙酸乙酯，二甲基甲醯胺或其溶劑混合物中進行該反應。對於使用其它酯來說，優選在醇類溶劑如甲醇，乙醇或異丙醇，醚類溶劑如四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二噁烷，二甲基甲醯胺或其溶劑混合物中進行該反應。除去溶劑後，如果必需的話，可以把反應系統於大約130℃加熱一段時間。
(b)可通過在惰性溶劑中在室溫下或加熱下，最好在縮合劑存在下使式(4)表示的吲哚羧酸與胍反應得到本發明的化合物(1)。
其中R1和R2與上述具有相同意義。
在此反應中，當吲哚羧酸衍生物(4)含有活性基團如羥基或氨基時，這些基團預先被它們的保護基保護。反應完成後除去這些保護基。因此可製備所需的吲哚醯基胍衍生物。
在某一溶劑，例如，芳族烴如苯，甲苯，二甲苯，醚如四氫呋喃或1，4-二噁烷，滷代烴如二氯甲烷，氯仿或1，2-二氯乙烷，醯胺如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺，鹼性溶劑如吡啶，或這些溶劑的混合物中，在縮合劑例如二環己基碳化二亞胺(DCC)，二異丙基碳化二亞胺(DIPC)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(WSC)，苯並三唑-1-基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)，二苯基膦醯基疊氮化物(DPPA)或N，N-羰基二咪唑，參考Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1卷，351(1962)存在下，且如果需要，在一種添加劑如N-羥基琥珀醯亞胺(HONSu)，1-羥基苯並三唑(HOBt)，3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯並三嗪(HOObt)，等存在下進行該反應。
(c)本發明的化合物(1a)可通過由通式(5)表示的苄氧基吲哚醯基胍衍生物的脫苄基化而得到。
其中R2與此前所述的具有相同意義。
用類似於出版物中描述的方法如用鈀/碳催化劑催化氫化(參見J.Chem.Soc.，1953，4058)或用鹽酸/乙酸在酸性條件下分解(參見J.Amer.Chem.Soc.，73卷，5765(1951))來進行脫苄基化。
(d)本發明的化合物(1b)可通過還原由式(6)表示的硝基吲哚醯基胍衍生物來獲得。

其中R2所此前描述的具有相同意義。
能應用的還原條件有一些，例如用鋅，鐵，錫或二氯化錫在酸性條件下還原，參考Ann.641，81(1961)，J.Amer.Chem.Soc.，66卷，1781(1944);用硫化物如連二亞硫酸鈉(Na2S2O4)還原，參見J.Amer.Chem.Soc.，72卷，1361(1950);用催化劑如鈀/碳(參見Synth.Commun.，147(1971))或阮內鎳(參見Org.Synth.，IV，226(1963))催化氫化。
對上述方法(a)或(b)中反應具有活性的羥基，氨基或羧基的保護基可以是常用於有機合成化學領域的保護基。可以常用方法如Protective Groups in Organie Synthesis，Johnwilley Sons，1991，引入或除去這些保護基。
羥基保護基的實例包括甲氧基甲基和四氫-吡喃基。氨基保護基的實例包括叔丁基氧基羰基以及類似物。這些羥基保護基可通過在某一溶劑如水合甲醇，水合乙醇或水合四氫呋喃中在酸如鹽酸，硫酸或乙酸存在下進行該反應而除去。氨基保護基可通過在某一溶劑如水合四氫呋喃，二氯甲烷，氯仿或水合甲醇中在酸如鹽酸或三氟乙酸存在下進行該反應而除去。
為了保護羧基，以叔丁基酯，原酯或醯胺的形式實現保護。對叔丁基酯來說，例如通過在水合溶劑中在鹽酸存在下進行該反應除去這些保護基;對原酯來說，通過在某一溶劑如水合甲醇，水合四氫呋喃或水合1，2-二甲氧基乙烷中用酸處理被保護的化合物，然後用鹼如氫氧化鈉處理被保護化合物來除去保護基。對醯胺來說，例如通過在某一溶劑如水，水合甲醇或水合四氫呋喃中在酸如鹽酸或硫酸存在下進行該反應除去保護基。
在上述方法(a)和(b)中作為起始化合物的吲哚羧酸是市售的。這種市售吲哚羧酸的實例是吲哚-5-羧酸，5-氯-2-吲哚羧酸，吲哚-3-羧酸，吲哚-2-羧酸，吲哚-4-羧酸，5-甲氧基-2-吲哚羧酸。另外，可通過已知方法製備吲哚羧酸。
例如，按照Reissert(Reissert′s吲哚合成)的方法，可以製備4-氯-2-吲哚羧酸，參考J.Chem.Soc.1955，3490;6-正戊基-2-吲哚羧酸，參考，J.Amer.Chem.Soc.75卷，4921(1953);7-吲哚-羧酸，參考，J.Amer.Chem.Soc.77卷，5700(1955);5-氰基-2-吲哚羧酸，參見J.Org.Chem.，18卷，354(1953);6-氰基-2-吲哚羧酸，參考，J.Chem.Soc.，1924，2285;6-苄基氧基-2-吲哚羧酸，參見，J.Chem.Soc.，1937，1726;等等。
Fischer方法(Fischer′s吲哚合成)給出硝基-2-吲哚羧酸，見J.Amer.Chem.Soc.80卷，4621(1958)，7-氯-2-吲哚羧酸，見J.Chem.Soc.，1955，3499，4-三氟甲基-2-吲哚羧酸，見J.Amer.Chem.Soc.，79卷，1745(1957))，等等。
也可以通過已知方法用苯甲醛衍生物作為起始原料製備2-吲哚羧酸，例如見Tetrahedron，42卷，3259(1986)。
可基於在例如J.Chem.Teeh.Biotechnol.，36卷，562(1986)，Tetrahedron Letters，27卷，1653(1986)，等中描述的方法製備4-吲哚羧酸，5-吲哚羧酸和6-吲哚羧酸。
可基於在Chem.Ber.，56卷，1024(1923)中描述的方法製備1-羥基吲哚羧酸。
上述製備的式(1)化合物舉例如下。
1-甲基-2-吲哚醯基胍1-甲基-3-吲哚醯基胍1-甲基-4-吲哚醯基胍1-甲基-5-吲哚醯基胍1-甲基-6-吲哚醯基胍4-氯-1-甲基-2-吲哚醯基胍5-氯-1-甲基-2-吲哚醯基胍6-氯-1-甲基-2-吲哚醯基胍7-氯-1-甲基-2-吲哚醯基胍5-氯-2-吲哚醯基胍1，4-二甲基-2-吲哚醯基胍1，5-二甲基-2-吲哚醯基胍1，6-二甲基-2-吲哚醯基胍1，7-二甲基-2-吲哚醯基胍4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍5-甲氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍6-甲氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍7-甲氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍1-甲基-4-硝基-2-吲哚醯基胍1-甲基-5-硝基-2-吲哚醯基胍1-甲基-6-硝基-2-吲哚醯基胍1-甲基-7-硝基-2-吲哚醯基胍
4-氨基-1-甲基-2-吲哚醯基胍5-氨基-1-甲基-2-吲哚醯基胍6-氨基-1-甲基-2-吲哚醯基胍7-氨基-1-甲基-2-吲哚醯基胍1-苄基-2-吲哚醯基胍1-苄基-3-吲哚醯基胍1-苄基-5-吲哚醯基胍1-異丙基-2-吲哚醯基胍1-異丙基-3-吲哚醯基胍1-異丙基-5-吲哚醯基胍2-吲哚醯基胍3-吲哚醯基胍5-吲哚醯基胍4-羥基-1-甲基-2-吲哚醯基胍5-羥基-1-甲基-2-吲哚醯基胍6-羥基-1-甲基-2-吲哚醯基胍7-羥基-1-甲基-2-吲哚醯基胍1-(3-二甲基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚醯基胍1-(3-二乙基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚醯基胍1-〔3-(N-吡咯烷基)丙基〕-4-三氟甲基-2-吲哚醯基胍6-(3-氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚醯基胍6-(3-二甲基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚醯基胍6-(3-二乙基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚醯基胍6-(2-氨基乙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚醯基胍6-(2-二甲基氨基乙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚醯基胍6-(2-二乙基氨基乙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚醯基胍1-甲基-6-〔3-(N-吡咯烷基)丙氧基〕-4-三氟甲基-2-吲哚醯基胍1-甲基-6-〔3-(N-吡咯烷基)乙氧基〕-4-三氟甲基-2-吲哚醯基胍1-(3-二甲基氨基丙基)-4-甲氧基-2-吲哚醯基胍1-(3-二乙基氨基丙基)-4-甲氧基-2-吲哚醯基胍1-(3-氨基丙基)-4-甲氧基-2-吲哚醯基胍4-甲氧基-1-〔3-(N-吡咯烷基)丙醯基〕-2-吲哚醯基胍6-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍6-(3-甲基氨基丙氧基)-4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍6-(3-二乙基氨基丙氧基)-4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍
6-(2-氨基乙氧基)-4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍6-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍6-(2-二乙基氨基乙氧基)-4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍7-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍7-(3-二甲基氨基丙氧基)-4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍7-(3-二乙基氨基丙氧基)-4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍4-甲氧基-1-甲基-6-〔3-(N-吡咯烷基)-丙氧基〕-2-吲哚醯基胍4-甲氧基-1-甲基-6-〔3-(N-吡咯烷基)-乙氧基〕-2-吲哚醯基胍4-甲氧基-1-甲基-7-〔3-(N-吡咯烷基)-丙氧基〕-2-吲哚醯基胍1-(3-二甲基氨基丙基)-4-異丙氧基-2-吲哚醯基胍1-(3-二乙基氨基丙基)-4-異丙氧基-2-吲哚醯基胍1-(3-氨基丙基)-4-異丙氧基-2-吲哚醯基胍4-異丙氧基-1-〔3-(N-吡咯烷基)丙基〕-2-吲哚醯基胍6-(3-氨基丙氧基)-4-異丙氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍6-(3-二甲基氨基丙氧基)-4-異丙氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍6-(3-二乙基氨基丙氧基)-4-異丙氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍6-(2-氨基乙氧基)-4-異丙氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍6-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-異丙氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍6-(2-二乙基氨基乙氧基)-4-異丙氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍4-異丙氧基-1-甲基-6-〔3-(N-吡咯烷基)-丙氧基〕-2-吲哚醯基胍4-異丙氧基-1-甲基-6-〔3-(N-吡咯烷基)-乙氧基〕-2-吲哚醯基胍4-異丙氧基-1-甲基-7-〔3-(N-吡咯烷基)-丙氧基〕-2-吲哚醯基胍7-(3-氨基丙氧基)-4-異丙氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍7-(3-二甲基氨基丙氧基)-4-異丙氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍7-(3-二乙基氨基丙氧基)-4-異丙氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍1-(3-氨基丙基)-4-甲基-2-吲哚醯基胍
1-(3-二甲基氨基丙基)-4-甲基-2-吲哚醯基胍1-(3-二乙基氨基丙基)-4-甲基-2-吲哚醯基胍4-甲基-1-〔3-(N-吡咯烷基)丙基〕-2-吲哚醯基胍6-(3-氨基丙氧基)-1，4-二甲基-2-吲哚醯基胍6-(3-二乙基氨基丙氧基)-1，4-二甲基-2-吲哚醯基胍6-(2-二乙基氨基乙氧基)-1，4-二甲基-2-吲哚醯基胍6-(2-氨基乙氧基)-1，4-二甲基-2-吲哚醯基胍7-(3-氨基丙氧基)-1，4-二甲基-2-吲哚醯基胍7-(3-二乙基氨基丙氧基)-1，4-二甲基-2-吲哚醯基胍1，4-二甲基-6-(3-二甲基氨基丙氧基)-2-吲哚醯基胍1，4-二甲基-6-(2-二乙基氨基乙氧基)-2-吲哚醯基胍1，4-二甲基-6-〔3-(N-吡咯烷基)丙氧基〕-2-吲哚醯基胍1，4-二甲基-6-〔2-(N-吡咯烷基)乙氧基〕-2-吲哚醯基胍1，4-二甲基-7-(3-二甲基氨基丙氧基)-2-吲哚醯基胍1，4-二甲基-7-〔3-(N-吡咯烷基)丙氧基〕-2-吲哚醯基胍4-叔丁基-1-甲基-2-吲哚醯基胍1-(3-氨基丙基)-4-叔丁基-2-吲哚醯基胍4-叔丁基-1-(3-二甲基氨基丙基)-2-吲哚醯基胍4-叔丁基-1-(3-二乙基氨基丙基)-2-吲哚醯基胍4-叔丁基-1-〔3-(N-吡咯烷基)丙基〕-2-吲哚醯基胍6-(3-二甲基氨基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚醯基胍6-(3-二乙基氨基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚醯基胍6-(2-氨基乙氧基)-1-甲基-2-吲哚醯基胍6-(2-二甲基氨基乙氧基)-1-甲基-2-吲哚醯基胍6-(2-二乙基氨基乙氧基)-1-甲基-2-吲哚醯基胍7-(3-二甲基氨基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚醯基胍7-(3-二乙基氨基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚醯基胍1-甲基-6-〔3-(N-吡咯烷基)丙氧基〕-2-吲哚醯基胍1-甲基-6-〔2-(N-吡咯烷基)乙氧基〕-2-吲哚醯基胍1-甲基-7-〔3-(N-吡咯烷基)丙氧基〕-2-吲哚醯基胍如果必要的話，可用可藥用無機酸或有機酸把式(1)表示的化合物轉變成酸加成鹽。這些酸加成鹽的實例是用無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸或磷酸成的鹽;用有機酸如甲酸，乙酸，富馬酸，馬來酸，草酸，檸檬酸，蘋果酸，酒石酸，天冬氨酸或穀氨酸成的鹽;用磺酸如對甲苯磺酸，羧基苯磺酸，二羥基苯磺酸等成的鹽。
本發明的化合物抑制鈉/質子(Na+/H+)交換系統且因此用於預防和治療由增大的鈉/質子(Na+/H+)交換活性引起的疾病，例如，高血壓，心律不齊，心絞痛，心肥大，與缺血性再輸血有關的器官疾病(如心肌缺血性再輸血紊亂)，由外科治療(如器官移植或PTCA)引起的疾病，腦缺血疾病(如與腦梗塞有關的疾病，大腦出血後引起的作為後遺症的疾病，或腦水腫)，或由過量的細胞增生如成纖維細胞增生，平滑肌細胞增生或腎小球膜增生引起的疾病(例如，動脈粥樣硬化，肺纖維化，肝纖維化，腎纖維化，血管小球的腎硬化，器官肥大，前列腺肥大，糖尿病併發症或PTCA後再發性狹窄)。
可把本發明的化合物製成適於口腔或非腸道給藥的藥物製劑形式。可以粉劑，粒劑，片劑，膠囊，糖漿或懸浮劑的形式口服給入這些藥劑;另外，可使用其溶液，乳濁液或懸浮液以其注射劑的形式非腸道給藥。藥物製劑也可通過直腸以栓劑的形式給藥。
可通過把作為活性組分的本發明化合物與通常於接受的載體，賦形劑，結合劑，穩定劑和稀釋劑混合製備這些藥物組合物。對於使用注射液形式的本發明化合物來說，可藥用的緩衝液，溶解助劑或等滲劑也可包容在組合物中。
給藥的劑量和時間可依疾病，病情，年令，體重和給藥方式而變化，給入組合物的每日劑量為0.1到2000mg，最好1到200mg，對成年人一次或分成幾次給藥。
本發明通過參考參考實施例，實施例和實驗更具體地描述如下，但不受其限制。
參考實施例17-氯-2-吲哚羧酸的製備(Fischer′s吲哚合成)a)2-(2-氯苯基)亞肼基-丙酸乙酯的製備於0℃向14.4g(0.10mol)2-甲基乙醯乙酸乙酯在100ml乙醇的溶液中逐滴加入50g50%氫氧化鉀水溶液。向此溶液中加入70g冰後，立刻把通過12.8g(0.10mol)鄰氯苯胺，13.6g(0.20mol)亞硝酸鈉和60g濃鹽酸混合製備的重氮鹽溶液加到此混合物中。於0℃攪拌混合物30分鐘。收集沉澱並在減壓下乾燥，得到9.10g(37.7%)所需的2-(2-氯苯基)亞肼基丙酸乙酯。
b)7-氯-2-吲哚羧酸乙酯的製備把上面得到8.00g(33.2mmol)2-(2-氯苯基)亞肼基丙酸乙酯加到20g多磷酸中後，將混合物逐漸加熱到190℃，保護5分鐘。把反應混合物冷卻到60℃，然後向其中加入水。用乙酸乙酯萃取混合物3次。用水洗合併的萃取液。在無水硫酸鎂上乾燥後，在減壓下蒸出溶劑。通過矽膠柱色譜純化所得的殘餘物，得到3.40g(45.7%)所需的7-氯-2-吲哚羧酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.46(3H，m)，4.43(2H，dd，J＝7.3，14.2Hz)，7.09(1H，t，J＝7.9Hz)，7.25(1H，d，J＝2.3Hz)，7.32(1H，dd，J＝1.0，7.6Hz)，7.58-7.61(1H，m)，9.02(1H，br-s).
通過用類似於參考實施例1的方法進行反應製備下面化合物。
(1)5-硝基-2-吲哚羧酸乙酯
1H NMR(CDCl3)δ1.42-1.47(3H，m)，4.45(2H，dd，J＝7.3，14.2Hz)，7.38(1H，dd，J＝0.7，2.0Hz)，7.50(1H，d，J＝9.3Hz)，8.21-8.25(1H，m)，8.69(1H，d，J＝2.0Hz)，9.3(1H，br-s).
(2)7-硝基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.42-1.48(3H，m)，4.43-4.51(2H，m)，7.25-7.28)(1H，m)，7.37(1H，d，J＝2.3Hz)，8.04-8.08(1H，m)，8.31(1H，dd，J＝1.0，7.9Hz)，10.4(1H，br-s).
(3)4-甲氧基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.38-1.43(3H，m)，3.96(3H，s)，4.36-4.44(2H，m)，6.51(1H，d，J＝7.9Hz)，7.01(1H，d，J＝8.3Hz)，7.22(1H，d，J＝7.9Hz)，7.34-7.35(1H，m)，8.9(1H，br-s).
(4)6-甲氧基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.38-1.43(3H，m)，3.85(3H，s)，4.39(2H，dd，J＝7.3，14.2Hz)，6.80-6.84(2H，m)，7.16-7.17(1H，m)，7.52-7.56(1H，m)，8.9(1H，br-s).
(5)4-硝基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.44-1.49(3H，m)，4.43-4.51(2H，m)，7.41-7.47(1H，m)，7.77-7.80(1H，m)，7.92(1H，dd，J＝1.0，2.3Hz)，8.20(1H，dd，J＝0.7，7.9Hz)，9.4(1H，br-s).
(6)6-硝基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.46(3H，t，J＝7.3Hz)，4.48(2H，dd，J＝7.3，14.2Hz)，7.29-7.30(1H，m)，7.78(1H，d，J＝8.9Hz)，8.05(1H，dd，J＝2.0，8.9Hz)，8.42(1H，t，J＝1.0Hz)，9.6(1H，br-s).
(7)4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.42-1.47(3H，m)，4.45(2H，dd，J＝6.9，14.2Hz)，7.35-7.41(2H，m)，7.46-7.49(1H，m)，7.62(1H，d，J＝8.3Hz)，9.32(1H，br-s).
(8)6-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.41-1.47(3H，m)，4.41-4.49(2H，m)，7.26-7.27(1H，m)，7.36-7.40(1H，m)，7.73-7.81(2H，m)，9.26(1H，br-s).
(9)7-苯基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.28-1.43(3H，m)，4.41(2H，dd，J＝6.9，14.2Hz)，7.20-7.26(1H，m)，7.35-7.57(6H，m)，7.66-7.70(2H，m)，9.11(1H，br-s).
(10)4-乙醯基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.41-1.47(3H，m)，2.72(3H，s)，4.40-4.48(2H，m)，7.38(1H，dd，J＝7.3，8.2Hz)，7.66(1H，dd，J＝1.0，8.3Hz)，7.78(1H，dd，J＝1.0，7.3Hz)，7.99-8.00(1H，m)，9.42(1H，br-s).
參考實施例2
4-甲基-2-吲哚羧酸的製備(Reissert′s吲哚合成)a)(6-甲基-2-硝基苯基)丙酮酸的製備把15.1g(0.10mol)2-甲基-3-硝基甲苯和14.6g(0.10mol)草酸二乙酯在10ml乙醇中的溶液加到11.2g(0.10mol)叔丁醇鉀在50ml乙醇的溶液中。室溫下攪拌1.5小時後，將混合物回流1.5小時。向反應混合物中加入60ml水後，混合物再回流1小時。冷卻後，將冰水倒入反應混合物中，然後用乙酸乙酯洗兩次。水層用濃鹽酸酸化，然後用氯仿萃取3次。用水洗合併的萃取相。在無水硫酸鎂上乾燥後，減壓蒸出溶劑，得到10.4g(46.6%)所需的6-甲基-2-硝基苯基丙酮酸。
b)4-甲基-2-吲哚羧酸的製備把上面得到的10.4g(46.6mmol)6-甲基-2-硝基苯基丙酮酸的5%氨水液加到96.4g(0.33mol)七水合硫酸鐵在含37ml28%氨水的324ml水中的懸浮液中。混合物回流10分鐘。濾出不溶物質，用濃鹽酸酸化濾出物，然後用乙酸乙酯萃取3次。用飽和氯化鈉溶液洗合併的萃取液，在無水硫酸鎂上乾燥。減壓蒸出溶劑，得到4.30g(24.5%，產率基於2-甲基-3-硝基甲苯)所需的4-甲基-2-吲哚羧酸。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.49(3H，s)，6.83(1H，d，J＝6.3Hz)，7.08-7.14(2H，m)，7.25(1H，d，J＝8.3Hz)，11.7(1H，br-s)，12.8(1H，br-s).
用類似於參考實施例2的方法製備下面化合物。
(1)4-氯-2-吲哚羧酸
1H NMR(DMSO-d6)δ7.06(1H，d，J＝2.0Hz)，7.16(1H，d，J＝7.6Hz)，7.22-7.28(1H，m)，7.42(1H，d，J＝7.9Hz)，12.2(1H，br-s)，13.2(1H，br-s).
(2)6-氯-2-吲哚羧酸1H NMR(DMSO-d6)δ7.04-7.10(2H，m)，7.43(1H，d，J＝0.7Hz)，7.65(1H，d，J＝8.6Hz)，11.9(1H，br-s)，13.0(1H，br-s).
(3)5-甲基-2-吲哚羧酸1H NMR(DMSO-d6)δ2.36(3H，s)，6.98(1H，dd，J＝1.0，2.0Hz)，7.04-7.08(1H，m)，7.30-7.33(1H，m)，7.40(1H，s)，11.6(1H，br-s)，12.9(1H，br-s).
(4)6-甲基-2-吲哚羧酸1H NMR(DMSO-6)δ2.40(3H，s)，6.87-6.90(1H，m)，7.00-7.01(1H，m)，7.21(1H，s)，7.50(1H，d，J＝8.3Hz)，11.6(1H，br-s)，12.7(1H，br-s).
(5)7-甲基-2-吲哚羧酸1H NMR(DMSO-6)δ2.52(3H，s)，6.93-7.02(2H，m)，7.09(1H，d，J＝2.0Hz)，11.5(1H，br-s)，12.8(1H，br-s).
(6)7-苄基氧基-2-吲哚羧酸1H NMR(DMSO-6)δ5.27(2H，s)，6.86(1H，d，J＝7.3Hz)，6.94-7.00(1H，m)，7.07(1H，dd，J＝2.0，7.3Hz)，7.17-7.23(1H，m)，7.31-7.43(3H，m)，7.65(2H，d，J＝6.9Hz)，11.82(1H，br-s)，12.81(1H，br-s).
(7)4-苄基氧基-2-吲哚羧酸1H NMR(DMSO-6)δ5.24(2H，s)，6.62(1H，d，J＝6.9Hz)，7.00-7.17(3H，m)，7.31-7.44(3H，m)，7.50-7.53(2H，m)，11.78(1H，br-s)，12.85(1H，br-s).
參考實施例36-吲哚羧酸甲酯的製備a)4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯的製備於0℃向10.0g(49.6mmol)4-氯-3-硝基苯甲酸在100ml甲醇中的溶液中逐滴加入11.8g(99.2mmol)亞硫醯氯。反應混合物回流2小時，減壓蒸出溶劑。把冰水加到所得殘餘物中。通過加入濃氫氧化銨使混合物變鹼性。用乙酸乙酯萃取混合物3次。用水洗合併的萃取液，在無水硫酸鎂上乾燥。減壓蒸出溶劑，得到10.9g(＞99%)所需的4-氯-3-硝基-苯甲酸甲酯。
b)3-硝基-4-三甲基甲矽烷基乙炔基苯甲酸甲酯的製備於75℃隨著攪拌把10.7g(49.6mmol)上面得到的4-氯-3-硝基苯甲酸酯，8.77g(89.3mmols)三甲基甲矽烷基乙炔，0.4g二氯-雙(三苯基膦)鈀和120ml三乙胺的混合物加熱3小時。冷卻反應混合物。濾出溶解物質，減壓蒸出萃取液。用矽膠柱色譜純化所得殘餘物，得到8.40g(61.0%)3-硝基-4-三甲基甲矽烷基乙炔基苯甲酸甲酯。
c)4-(2，2-二甲氧基乙基)-3-硝基苯甲醇甲酯的製備向2.92g(54.1mmol)甲醇鈉的甲醇溶液中加入3.00g(10.8mmol)上面製備的3-硝基-4-三甲基甲矽烷基乙炔基苯甲酸甲酯。混合物回流30分鐘。冷卻到0℃，5.52g(54.1mmol)乙酸加到反應混合物中，然後減壓蒸出溶劑。將冰水倒入所得殘餘物中，隨後用二氯甲烷萃取3次。在無水硫酸鎂上乾燥後，減壓蒸出溶劑，通過矽膠柱色譜純化殘餘物，得到2.40g(82.4%)4-(2，2-二甲氧基乙基)-3-硝基苯甲酸甲酯。
d)3-氨基-4-(2，2-二甲氧基乙基)苯甲酸甲酯的製備在室溫常壓下向4.40g(16.3mmol)4-(2，2-二甲氧基乙基)-3-硝基苯甲酸甲酯在200ml甲醇和2ml乙酸的混合溶劑中的混合物中加入0.50g5%鈀/碳以進行催化氫化，然後用常用方法處理反應混合物。因此得到4.16g3-氨基-4-(2，2-二甲氧基乙基)苯甲酸甲酯。
e)6-吲哚羧酸甲酯的製備4.00g(16.7mmol)上面得到的3-氨基-4-(2，2-二甲氧基乙基)苯甲酸甲酯加到5ml1N鹽酸在15ml乙醇中的溶液後，於60℃加熱混合物1小時。反應混合物倒入冰水中，隨後用乙酸乙酯萃取3次。然後用水洗合併的萃取液。在無水硫酸鎂上乾燥後，減壓蒸出溶劑，得到3.00g(＞99%)6-吲哚羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ3.95(3H，s)，7.13-7.45(4H，m)，7.68-7.72(1H，m)，8.94(1H，br-s).
參考實施例41-甲基-2-吲哚羧酸甲酯的製備2.00g(12.4mmol)2-吲哚-羧酸加到0.99g(24.8mmol)60%氫化鈉在40ml二甲基甲醯胺中的懸浮液後，室溫下攪拌混合物直到混合物變成透明溶液。室溫下7.05g(49.6mmol)碘甲烷在10ml二甲基甲醯胺中的溶液逐滴加到此透明溶液中，隨後在室溫下攪拌5小時。反應混合物倒入冰水中。然後用乙酸乙酯萃取反應混合物3次。用水洗合併的萃取液。在無水硫酸鎂上乾燥後，減壓蒸出溶劑，殘餘物用正己烷重結晶得到1.70g(72.4%)1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.91(3H，s)，4.08(3H，s)，7.12-7.18(1H，m)，7.30(1H，s)，7.32-7.41(2H，m)，7.66-7.70(1H，m).
用類似於參考實施例4的方法製備下面化合物。
(1)1-甲基-5-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.82(3H，s)，3.93(3H，s)，6.58(1H，dd，J＝1.0，3.3Hz)，7.11(1H，d，J＝3.3Hz)，7.32(1H，d，J＝8.6Hz)，7.91-7.95(1H，m)，8.39-8.40(1H，m).
(2)1-甲基-3-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.82(3H，s)，3.91(3H，s)，7.24-7.37(3H，m)，7.77(1H，s)，8.14-8.20(1H，m).
(3)1-甲基-4-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.84(3H，s)，3.98(3H，s)，7.10-7.11(1H，m)，7.20(1H，d，J＝3.0Hz)，7.24-7.29(1H，m)，7.53(1H，d，J＝8.2Hz)，7.91(1H，dd，J＝1.0，7.6Hz).
(4)4-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.60(3H，s)，3.75(3H，s)，6.80-6.83(1H，m)，6.89-6.95(2H，m)，7.05(1H，d，J＝0.7Hz).
(5)5-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.64(3H，s)，3.78(3H，s)，6.93(1H，s)，6.97-7.02(2H，m)，7.36(1H，t，J＝1.3Hz).
(6)6-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.91(3H，s)，4.04(3H，s)，7.09-7.13(1H，m)，7.25-7.26(1H，m)，7.38-7.39(1H，m)，7.56-7.59(1H，m).
(7)7-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.91(3H，s)，4.47(3H，s)，6.99(1H，m)，7.26-7.30(2H，m)，7.52-7.56(1H，m).
(8)1，4-二甲基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ2.56(3H，s)，3.92(3H，s)，4.07(3H，s)，6.93-6.96(1H，m)，7.17-7.29(2H，m)，7.33(1H，d，J＝0.7Hz).
(9)1，5-二甲基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ2.44(3H，s)，3.90(3H，s)，4.05(3H，s)，7.16-7.29(3H，m)，7.42-7.45(1H，m).
(10)1，6-二甲基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ2.51(3H，s)，3.90(3H，s)，4.05(3H，s)，6.99(1H，dd，J＝1.0，8.3Hz)，7.12-7.16(1H，m)，7.24-7.26(1H，m)，7.55(1H，d，J＝8.2Hz)，7.42-7.45(1H，m).
(11)1，7-二甲基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ2.80(3H，s)，3.89(3H，s)，4.35(3H，s)，6.97(2H，m)，7.25-7.27(1H，m)，7.26(1H，s)，7.48(1H，d，J＝7.3Hz).
(12)1-甲基-5-甲氧基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.85(3H，s)，3.90(3H，s)，4.05(3H，s)，7.00-7.09(2H，m)，7.19-7.30(2H，m).
(13)1-苄基-5-吲哚羧酸苄酯1H NMR(CDCl3)δ5.33(2H，s)，5.38(2H，s)，6.64(1H，d，J＝3.3Hz)，7.06-7.49(12H，m)，7.92(1H，dd，J＝1.7，8.9Hz)，8.45-8.46(1H，m).
(14)1-異丙基-5-吲哚羧酸異丙酯1H NMR(CDCl3)δ1.38(6H，d，J＝6.3Hz)，1.53(6H，d，J＝6.6Hz)，4.62-4.75(1H，m)，5.21-5.35(1H，m)，6.60(1H，d，J＝3.3Hz)，7.27(1H，d，J＝3.3Hz)，7.36(1H，d，J＝8.6Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.7，8.6Hz)，8.38(1H，d，J＝1.7Hz).
參考實施例51-甲基-6-吲哚羧酸甲酯的製備用類似於參考實施例4的方法進行反應，只是使用3.00(17.1mmol)6-吲哚羧酸甲酯，0.68g(17.1mmol)60%氫氧化鈉，4.86g(34.4mmol)磺甲烷和60ml二甲基甲醯胺。因此得到2.75g(86.9%)1-甲基-6-吲哚羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ3.86(3H，s)，3.95(3H，s)，6.51-6.53(1H，m)，7.21(1H，d，J＝3.3Hz)，7.63(1H，d，J＝8.6Hz)，7.78-7.82(1H，m)，8.10(1H，s).
用類似於參考實施例5的方法製備下面化合物。
(1)4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7.3Hz)，3.96(3H，s)，4.06(3H，s)，4.35(2H，dd，J＝7.3，14.2Hz)，6.50(1H，d，J＝7.6Hz)，6.98(1H，d，J＝8.6Hz)，7.24-7.30(1H，m)，7.42(1H，d，J＝0.7Hz).
(2)6-甲氧基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.37-1.42(3H，m)，3.89(3H，s)，4.03(3H，s)，4.31-4.39(2H，m)，6.75(1H，s)，6.80-6.84(1H，m)，7.25(1H，s)，7.53(1H，d，J＝8.9Hz).
(3)1-甲基-4-硝基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.45(3H，t，J＝7.3Hz)，4.17(3H，s)，4.39-4.47(2H，m)，7.41-7.48(1H，m)，7.74-7.77(1H，m)，7.96(1H，d，J＝1.0Hz)，8.18-8.21(1H，m).
(4)1-甲基-6-硝基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.41-1.46(3H，m)，4.17(3H，s)，4.38-4.46(2H，m)，7.34(1H，d，J＝1.0Hz)，7.75(1H，dd，J＝0.7，8.9Hz)，8.03(1H，dd，J＝2.0，8.9Hz)，8.39(1H，d，J＝2.0Hz).
(5)1-甲基-5-硝基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.41-1.46(3H，m)，4.14(3H，s)，4.41(2H，dd，J＝7.3，14.2Hz)，7.42-7.46(2H，m)，8.22-8.26(1H，m)，8.66(1H，d，J＝2.0Hz).
(6)1-甲基-7-硝基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.3Hz)，4.00(3H，s)，4.37-4.45(2H，m)，7.20(1H，t，J＝7.9Hz)，7.43(1H，s)，7.85-7.93(2H，m).
(7)1-苄基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.86(3H，s)，5.84(2H，s)，7.02-7.06(2H，m)，7.13-7.44(7H，m)，7.70-7.73(1H，m).
(8)1-苄基-3-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.91(3H，s)，5.34(2H，s)，7.13-7.17(2H，m)，7.20-7.36(6H，m)，7.85(1H，s)，8.17-8.21(1H，m).
(9)1-異丙基-3-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ1.56(6H，d，J＝6.9Hz)，3.92(3H，s)，4.64-4.74(1H，m)，7.24-7.31(2H，m)，7.39-7.42(2H，m)，7.96(1H，s)，8.15-8.20(1H，m).
(10)1，3-二甲基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.42-1.47(3H，m)，2.59(3H，s)，4.01(3H，s)，4.37-4.45(2H，m)，7.10-7.18(1H，m)，7.31-7.38(2H，m)，7.64-7.67(1H，m).
(11)1-甲基-4-甲磺醯基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.41-1.46(3H，m)，3.14(3H，s)，4.16(3H，s)，4.41(2H，dd，J＝7.3，14.2Hz)，7.48(1H，dd，J＝7.3，8.3Hz)，7.68-7.71(2H，m)，7.81-7.84(1H，m).
(12)1-甲基-6-甲磺醯基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.41-1.46(3H，m)，3.11(3H，s)，4.16(3H，s)，4.37-4.45(2H，m)，7.34(1H，d，J＝0.7Hz)，7.62-7.70(2H，m)，7.83(1H，dd，J＝0.7，8.6Hz)，8.07(1H，d，J＝0.7Hz).
(13)4-氟-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.92(3H，s)，4.09(3H，s)，6.77-6.83(1H，m)，7.16(1H，d，J＝8.3Hz)，7.23-7.31(1H，m)，7.36(1H，s).
(14)4-溴-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.93(3H，s)，4.08(3H，s)，7.16-7.26(1H，m)，7.31-7.35(3H，m).
(15)1-(2-萘基甲基)-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.86(3H，s)，6.00(2H，s)，7.14-7.32(3H，m)，7.37-7.43(5H，m)，7.66-7.78(4H，m).
(16)1-(2-苯基乙基)-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.06(2H，t，J＝7.9Hz)，3.90(3H，s)，4.74-4.80(2H，m)，7.11-7.33(9H，m)，7.66-7.69(1H，m).
(17)1-(4-溴苄基)-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.87(3H，s)，5.79(2H，s)，6.92(2H，dd，J＝2.0，6.6Hz)，7.15-7.23(1H，m)，7.31-7.38(5H，m)，7.70-7.74(1H，m).
(18)1-(4-硝基苄基)-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.87(3H，s)，5.93(2H，s)，7.14-7.41(5H，m)，7.42(1H，d，J＝0.7Hz)，7.73-7.77(1H，m)，8.09-8.14(2H，m).
(19)1-(3-苯基丙基)-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ2.06-2.22(2H，m)，2.69(2H，d，J＝8.0Hz)，3.90(3H，s)，4.60(2H，t，J＝8.0Hz)，7.05-7.40(9H，m)，7.66(1H，d，J＝8.0Hz).
(20)1-(2-甲氧基乙基)-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.28(3H，s)，3.73(2H，t，J＝5.9Hz)，3.91(3H，s)，4.74(2H，t，J＝5.9Hz)，7.14(1H，ddd，J＝1.0，6.9，7.4Hz)，7.31(1H，d，J＝0.7Hz)，7.36(1H，dd，J＝1.3，6.9Hz)，7.48(1H，dd，J＝0.7，8.6Hz)，7.66(1H，dd，J＝1.1，8.3Hz).
(21)1-(2-二乙基氨基乙基)-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ1.03(6H，t，J＝7.3Hz)，2.61(4H，q，J＝7.3Hz)，2.70-2.82(2H，m)，3.91(3H，s)，4.58-4.70(2H，m)，7.14(1H，ddd，J＝1.3，6.7，8.6Hz)，7.27(1H，d，J＝1.0Hz)，7.34(1H，ddd，J＝1.0，6.7，7.1Hz)，7.43(1H，dd，J＝1.0，8.6Hz)，7.61-7.71(1H，m).
(22)4-氯-1-(2-二乙基氨基乙基)-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.00(6H，t，J＝7.3Hz)，1.42(3H，t，J＝7.3Hz)，2.59(4H，q，J＝7.3Hz)，2.69-2.80(2H，m)，4.38(2H，q，J＝7.3Hz)，4.56-4.68(2H，m)，7.14(1H，dd，J＝1.0，7.3Hz)，7.18-7.28(1H，m)，7.29-7.35(1H，m)，7.37(1H，d，J＝0.7Hz).
(23)1-〔2-(2-四氫吡喃基)氧基-乙基〕-2-吲哚羧酸甲酯的製備用類似於參考實施例5的方法進行該反應，只是使用2.0g(11.4mmol)2-吲哚羧酸甲酯，0.55g(13.7mmol)60%氫氧化鈉，3.63g(13.7mmol)2-(2-碘乙氧基)四氫呋喃(從2-碘乙醇和3，4-二氫-2H-吡喃製備)和50ml二甲基甲醯胺。因此，得到2.87g(83.0%)1-〔2-(2-四氫吡喃基)氧基乙基〕-2-吲哚羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.27-1.75(6H，m)，3.26-3.54(2H，m)，3.75(1H，dt，J＝4.6，10.2Hz)，4.03(1H，dt，J＝4.6，10.2Hz)，4.47(1H，t，J＝3.0Hz)，4.80(2H，t，J＝3.7Hz)，7.13(1H，t，J＝7.0Hz)，7.22-7.38(2H，m)，7.53(1H，d，J＝8.0Hz)，7.65(1H，d，J＝8.0Hz).
(24)1-〔3-(2-四氫吡喃基)氧基丙基〕-2-吲哚羧酸甲酯用類似於參考實施例5(23)的方法製備標題化合物，只是使用2-(3-碘丙氧基)四氫吡喃代替2-(2-碘乙氧基)四氫吡喃。
1H NMR(CDCl3)δ1.42-1.97(6H，m)，2.11(2H，dt，J＝5.9，11.2Hz)，3.33(1H，dt，J＝7.9，8.3Hz)，3.40-3.55(1H，m)，3.72-3.88(2H，m)，3.94(3H，s)，4.52(1H，dd，J＝3.0，4.3Hz)，4.69(2H，dt，J＝0.9，1.7Hz)，7.14(1H，ddd，J＝1.0，7.0，7.9Hz)，7.27-7.37(2H，m)，7.48(1H，dd，J＝0.9，8.5Hz)，7.66(1H，dt，J＝1.0，7.9Hz).
(25)1-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-2-吲哚羧酸甲酯的合成用類似於參考實施例5的方法進行反應，只是使用5.00g(28.5mmol)2-吲哚羧酸甲酯，1.26g(31.4mmol)60%氫氧化鈉，12.3g(43.2mmol)N-(3-碘丙基)氨基甲酸叔丁酯(從3-碘丙基氨和二碳酸二-叔丁基酯製備)和60ml二甲基甲醯胺。因此，得到2.54g(27%)1-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-2-吲哚羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.90-2.10(2H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.91(3H，s)，4.62(2H，t，J＝6.9Hz)，4.98(1H，br-s)，7.06-7.20(1H，m)，7.28-7.44(3H，m)，7.68(1H，d，J＝7.3Hz).
(26)1-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-2-吲哚羧酸甲酯用類似於參考實施例5(25)的方法製備標題化合物，只是使用N-(2-碘丙基)氨基甲酸叔丁酯代替N-(3-碘丙基)氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，3.53(2H，t，J＝5.9Hz)，3.90(3H，s)，4.68(2H，t，J＝6.3Hz)，4.60-4.80(1H，m)，7.15(1H，ddd，1H，J＝1.0，6.9，7.4Hz)，7.27-7.38(2H，m)，7.48(1H，d，J＝8.3Hz)，7.66(1H，d，J＝7.9Hz).
(27)1-甲基-4-(2-四氫吡喃基)氧基甲基-2-吲哚羧酸乙酯用類似於參考實施例5的方法製備該標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.39-1.44(3H，m)，1.53-1.91(6H，m)，3.50-3.61(1H，m)，3.84-4.03(1H，m)，4.09(3H，s)，4.34-4.42(2H，m)，4.75(1H，t，J＝3.6Hz)，4.83(1H，d，J＝12.2Hz)，5.08(1H，d，J＝12.2Hz)，7.18(1H，t，J＝4.0Hz)，7.32-7.33(2H，m)，7.42(1H，s).
(28)4-氯-1-〔4-(2-四氫吡喃基)氧基丁基〕-2-吲哚羧酸乙酯用類似於參考實施例5(23)的方法製備標題化合物，只是使用2-(4-碘丁氧基)四氫吡喃和4-氯-2-吲哚羧酸乙酯代替2-(2-碘乙氧基)四氫吡喃和2-吲哚羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.3Hz)，1.41-2.00(10H，m)，3.32-3.56(2H，m)，3.68-3.90(2H，m)，4.38(2H，q，J＝7.3Hz)，4.55(1H，t，J＝4.0Hz)，4.60(2H，t，J＝7.6Hz)，7.13(1H，dd，J＝1.0，7.6Hz)，7.22(1H，d，J＝8.2Hz)，7.32(1H，d，J＝8.3Hz)，7.39(1H，s).
(29)1-(3∶4-異亞丙基二氧基丁基)-2-吲哚羧酸甲酯用類似於參考實施例5的方法製備標題化合物，只是使用3，4-異亞丙基二氧基丁基碘代替碘甲烷。
1H NMR(CDCl3)δ1.34(3H，s)，1.46(3H，s)，1.90-2.18(2H，m)，3.52(1H，dd，J＝6.9，7.9Hz)，3.91(3H，s)，3.97(1H，dd，J＝5.9，7.9Hz)，4.01-4.17(1H，m)，4.58-4.80(2H，m)，7.15(1H，ddd，J＝1.0，6.9，7.4Hz)，7.31(1H，d，J＝0.7Hz)，7.35(1H，ddd，J＝1.3，6.9，7.6Hz)，7.47-7.55(1H，m)，7.63-7.70(1H，m).
(30)甲基-1-〔2-〔1-(4-甲基-2，6，7-三氧雜雙環〔2.2.2〕辛基)〕乙基〕-2-吲哚羧酸酯用類似於參考實施例5的方法製備標題化合物，只是使用2-〔1-(4-甲基-2，6，7-三氧雜雙環〔2.2.2〕辛基〕乙基碘代替碘甲烷。
1H NMR(CDCl3)δ0.79(3H，s)，2.17(2H，ddd，J＝2.6，5.3，7.9Hz)，3.89(6H，s)，3.90(3H，s)，5.87(2H，ddd，J＝2.3，5.6，7.9Hz)，7.12(1H，ddd，J＝1.0，6.9，7.4Hz)，7.27(1H，d，J＝0.7Hz)，7.32(1H，ddd，J＝1.3，6.9，7.6Hz)，7.48(1H，dd，J＝0.7，8.6Hz)，7.65(1H，ddd，J＝1.0，1.5，8.3Hz).
用類似於參考實施例5的方法製備下面化合物。
(31)4-苄氧基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.89(3H，s)，4.06(3H，s)，5.22(2H，s)，6.57(1H，d，J＝7.6Hz)，6.99(1H，d，J＝8.6Hz)，7.22-7.28(1H，m)，7.30-7.51(6H，m).
(32)6-苄基氧基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.89(3H，s)，4.02(3H，s)，5.15(2H，s)，6.85(1H，d，J＝2.31Hz)，6.91(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，7.24(1H，d，J＝1.0Hz)，7.34-7.44(3H，m)，7.47-7.52(2H，m)，7.53-7.57(1H，m).
(33)7-苄基氧基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.89(3H，s)，4.38(3H，s)，5.19(2H，s)，6.78(1H，d，J＝8.6Hz)，6.97-7.03(1H，m)，7.24-7.27(2H，m)，7.33-7.51(5H，m).
參考實施例6於0℃向30.0g(186.2mmol)2-吲哚羧酸的300ml甲醇溶液中逐滴加入44.3g(372.3mmol)亞硫醯氯。反應混合物回流2小時，然後減壓蒸出溶劑。把冰水倒入所得殘餘物中。加入濃氫氧化銨使混合物變鹼性。用乙酸乙酯萃取混合物3次。用水洗萃取液，在無水硫酸鎂上乾燥。減壓蒸出溶劑，得到32.34g(99.2%)2-吲哚羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ3.95(3H，s)，7.13-7.45(4H，m)，7.69(1H，dd，J＝1.0，7.9Hz)，8.91(1H，br-s).
用類似於參考實施例6的方法製備下面化合物。
(1)3-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.93(3H，s)，7.24-7.31(2H，m)，7.38-7.45(1H，m)，7.93(1H，d，J＝3.0Hz)，8.17-8.22(1H，m)，8.63(1H，br-s).
(2)4-氟-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.96(3H，s)，6.78-6.85(1H，m)，7.18-7.30(3H，m)，8.99(1H，br-s).
(3)4-溴-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.97(3H，s)，7.17(1H，dd，J＝7.6，8.3Hz)，7.28(1H，dd，J＝1.0，2.3Hz)，7.32-7.39(2H，m)，9.05(1H，br-s).
(4)7-苄基氧基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.93(3H，s)，5.21(2H，s)，6.80(1H，d，J＝6.9Hz)，7.01-7.08(1H，m)，7.19(1H，dd，J＝2.3，4.3Hz)，7.24-7.31(1H，m)，7.35-7.51(5H，m)，9.07(1H，br-s).
(5)4-苄基氧基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.93(3H，s)，5.22(2H，s)，6.58(1H，d，J＝7.6Hz)，7.03(1H，d，J＝8.3Hz)，7.19-7.26(1H，m)，7.31-7.44(4H，m)，7.50(2H，d，J＝7.3Hz)，8.84(1H，br-s).
參考實施例75-吲哚羧酸甲酯的製備1.00g(6.21mmol)5-吲哚羧酸和50ml10%氯化氫/甲醇的混合物回流2小時。然後反應混合物倒入冰水中，隨後用碳酸氫鈉中和。用乙酸乙酯萃取混合物3次。用碳酸氫鈉水溶液洗合併的萃取液。在無水硫酸鎂上乾燥後，減壓蒸出溶劑，得到0.42g(38.6%)5-吲哚-羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ3.93(3H，s)，6.64-6.66(1H，m)，7.26-7.29(1H，m)，7.40(1H，dd，J＝0.7，8.6Hz)，7.91(1H，dd，J＝1.7，8.6Hz)，8.3-8.6(2H，m).
參考實施例81-異丙基-5-吲哚羧酸甲酯的製備2.20g(8.97mmol)1-異丙基-5-吲哚羧酸異丙酯，100ml2N氫氧化鈉溶液和100ml乙醇的混合物回流小時。然後減壓蒸出溶劑。水加到殘餘物中，用濃鹽酸酸化所得混合物。過濾沉澱的固體，減壓下乾燥，得2.00g粗1-異丙基-5-吲哚羧酸。用類似於參考實施例4的方法使用2.00g粗1-異丙基-5-吲哚羧酸，0.44g(11.1mmol)60%氫化鈉，2.87g(20.2mmol)碘甲烷和50ml二甲基甲醯胺進行該反應。因此得到1.64g(84.2%產率基於異丙基1-異丙基-5-吲哚羧酸)目的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.54(6H，d，J＝6.9Hz)，3.93(3H，s)，4.65-4.75(1H，m)，6.61(1H，d，J＝3.3Hz)，7.28(1H，d，J＝3.3Hz)，7.37(1H，d，J＝8.6Hz)，7.9(1H，dd，J＝1.7，8.6Hz)，8.39(1H，d，J＝1.7Hz).
參考實施例9
7-氯-2-吲哚羧酸的製備3.40g(15.2mmol)7-氯-2-吲哚羧酸乙酯，100ml2N氫氧化鈉溶液和100ml乙醇的混合物回流1小時。減壓蒸出溶劑。把冰水加到殘餘物中，用濃鹽酸酸化所得混合物，用乙酸乙酯萃取3次。在無水硫酸鎂上乾燥後，減壓蒸出溶劑，得到2.85g(95.8%)7-氯-2-吲哚羧酸。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.04-7.09(1H，m)，7.19(1H，d，J＝2.0Hz)，7.30(1H，dd，J＝1.0，7.6Hz)，7.62(1H，d，J＝8.3Hz)，11.9(1H，br-s)，13.1(1H，br-s).
參考實施例101-異丙基-2-吲哚羧酸的製備用類似於參考實施例4的方法進行該反應，使用6.00g(34.2mmol)2-吲哚羧酸甲酯，1.36g(34.2mmol)60%氫氧化鈉，6.40g(37.7mmol)異丙基碘和100ml二甲基甲醯胺。得到1-異丙基-2-吲哚羧酸甲酯和1-異丙基-2-吲哚羧酸異丙酯的混合物。使用由此獲得的混合物，150ml2N氫氧化鈉溶液和150ml乙醇用類似於參考實施例9的方法進行該反應。因此得到3.71g(53.3%)1-異丙基-2-吲哚羧酸。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.58(6H，d，J＝6.9Hz)，5.74-5.85(1H，m)，7.05-7.11(1H，m)，7.19-7.28(2H，m)，7.64-7.72(2H，m)，12.9(1H，br-s).
參考實施例111-甲基-7-吲哚羧酸甲酯的製備a)7-甲酯基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的製備用類似於參考實施例1的方法得到的5.00g(20.2mmol)7-甲酯基-2-吲哚羧酸乙酯加到0.81g(20.2mmol)60%氫化鈉在80ml二甲基甲醯胺中的懸浮液中後，在室溫下攪拌混合物直到混合物變成透明溶液。然後在室溫下5.74g(40.4mmol)碘甲烷的溶液逐滴加到此透明溶液中，隨後於50℃攪拌1小時。反應溶液倒入冰水中，然後用乙酸乙酯萃取所得混合物三次，用水洗合併的萃取液。在無水硫酸鎂上乾燥後，減壓蒸出溶劑，通過矽膠柱色譜分離和純化殘餘物，得到5.20g(98.5%)7-甲酯基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。
b)1-甲基吲哚-2，7-二羧酸的製備5.20g(19.9mmol)7-甲酯基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯，90ml2N氫氧化鈉和150ml乙醇的混合物回流3小時。減壓濃縮反應混合物，冰水加到殘餘物中。加入2N鹽酸來酸化反應混合物。過濾沉澱出的固體並減壓下乾燥，得到4.70g(799%)1-甲基吲哚-2，7-二羧酸。
c)1-甲基-7-吲哚羧酸的製備隨著於180℃加熱把4.60g(21.0mmol)1-甲基吲哚-2，7-二羧酸，0.5g氧化酮和50ml喹啉的混合物攪拌1小時。冷卻後，反應混合物倒入200ml2N鹽酸中。用乙酸乙酯萃取混合物3次，用飽和氯化鈉溶液洗合併的萃取液。在無水硫酸鎂上乾燥後，減壓下蒸出溶劑。通過矽膠柱色譜分離並純化殘餘物，得到1.82g(49.0%)1-甲基-7-吲哚羧酸。
d)1-甲基-7-吲哚羧酸甲酯的製備於0℃向1.82g(10.4mmol)1-甲基-7-吲哚羧酸的70ml甲醇溶液中逐滴加入3.09g(26.0mmol)亞硫醯氯。反應混合物回流2小時，減壓下蒸出溶劑。冰水倒入所得殘餘物中，加入氫氧化銨使混合物呈鹼性。用乙酸乙酯萃取混合物3次。用水洗合併萃取液，在無水硫酸鎂上乾燥。減壓下蒸出溶劑。通過矽膠柱色譜分離和純化殘餘物，得到1.16g(59.0%)1-甲基-7-吲哚羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ3.88(3H，s)，3.96(3H，s)，6.54(1H，d，J＝3.3Hz)，7.10(1H，t，J＝7.6Hz)，7.67(1H，d，J＝7.3Hz)，7.75-7.78(1H，m).
參考實施例127-苄基氧基-4-氯-2-吲哚羧酸乙酯的製備a)3-苄基氧基-6-氯-2-硝基甲苯的製備1.50g(8.00mmol)4-氯-3-甲基-2-硝基苯酚，1.50g(8.80mmol)苄基溴，2.43g(17.6mmol)碳酸鉀和70ml丙酮的混合物回流2小時。濾出不溶物質，減壓下濃縮濾液。通過矽膠柱色譜分離並純化殘餘物，得到2.22g(799%)3-苄基氧基-6-氯-2-硝基甲苯。
b)(3-苄基氧基-6-氯-2-硝基-苯基)丙酮酸乙酯的製備室溫下1.20g(7.92mmol)草酸二乙酯逐滴加到0.67g(7.92mmol)乙醇鉀在乙醚(50ml)中的懸浮液中。隨後加入2.00g(7.20mmol)3-苄基氧基-6-氯-2-硝基甲苯，在室溫下攪拌4小時。反應溶液倒入1N鹽酸中，用乙醚萃取混合物兩次。用飽和氯化鈉溶液洗合併的萃取液。在無水硫酸鎂上乾燥後，減壓蒸出溶劑。通過矽膠柱色譜分離或純化殘餘物，得到1.60g(53.5%)(3-苄基氧基-6-氯-2-硝基苯基)丙酮酸乙酯。
c)7-苄基氧基-4-氯-2-吲哚羧酸乙酯的製備在室溫下1.60g(4.24mmol)(3-苄基氧基-4-氯-2-硝基苯基)丙酮酸乙酯，22.9g(29.7mmol)20%三氯化鈦溶液和60ml丙酮的混合物攪拌3小時。反應混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物3次。用飽和碳酸氫鈉溶液洗合併的萃取液。在無水硫酸鎂上乾燥，減壓下蒸出溶劑。通過矽膠柱色譜純化殘餘物，得到0.50g(35.8%)7-苄基-4-氯-2-吲哚-羧酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.39-1.44(3H，m)，4.40(2H，dd，J＝6.9，14.2Hz)，5.18(2H，s)，6.69(1H，d，J＝8.3Hz)，7.01(1H，d，J＝8.3Hz)，7.26-7.27(1H，m)，7.35-7.48(5H，m)，9.15(1H，br-s).
參考實施例136-苄基氧基-4-氯-2-吲哚羧酸乙酯的製備a)3-(4-苄基氧基-2-氯苯基)-2-疊氮基丙烯酸乙酯的製備於-10℃把含5.40g(21.9mmol)4-苄基氧基-2-氯苯甲醛和11.3g(87.6mmol)乙基疊氮化物乙酸酯的70ml乙醇溶液逐滴加到5.95g(87.6mmol)乙醇鈉的70ml乙醇溶液中，於-10℃再攪拌5小時，反應溫度慢慢升到室溫。把反應混合物倒入200ml飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物3次。用飽和的氯化銨溶液洗。在無水硫酸鎂上乾燥後，減壓下蒸出溶劑。通過矽膠柱色譜純化殘餘物，得到4.50g(57.5%)3-(4-苄基氧基-2-氯苯基)-2-疊氮丙烯酸乙酯。
b)6-苄基氧基-4-氯-2-吲哚羧酸乙酯的製備4.50g(12.6mmol)3-(4-苄基氧基-2-氯苯基)-2-疊氮基丙烯酸乙酯在100ml甲苯中的溶液回流3小時。減壓下濃縮反應混合物。通過矽膠柱色譜純化所得的殘餘物，得到3.73g(89.8%)6-苄基氧基-4-氯-2-吲哚羧酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.38-1.43(3H，m)，4.35-4.43(2H，m)，5.09(2H，s)，6.79(1H，dd，J＝0.7，2.0Hz)，6.95(1H，d，J＝2.0Hz)，7.23-7.24(1H，m)，7.31-7.45(5H，m)，8.94(1H，br-s).
參考實施例141-(2-氨基甲醯乙基)-2-吲哚羧酸甲酯的製備a)1-(2-氰基乙基)-2-吲哚羧酸甲酯的製備3.63g(68.4mmol)丙烯腈和N-苄基三甲基氫氧化銨的2.2ml40%甲醇溶液加到10.0g(57.1mmol)2-吲哚羧酸甲酯在150ml1，4-二噁烷中的溶液後，於55℃攪拌混合物1小時。減壓下濃縮反應混合物。所得殘餘物加到5ml乙酸和500ml水的混合物中。用二氯甲烷萃取水層兩次，用水洗合併的萃取液。在無水硫酸鎂上乾燥後，減壓下蒸出溶劑。通過矽膠柱色譜純化殘餘物，得到13.0g1-(2-氰基-乙基)-2-吲哚羧酸甲酯。
b)1-(2-氨基甲醯基乙基)-2-吲哚羧酸甲酯的製備室溫下3.12g(13.7mmol)1-(2-氰基乙基)-2-吲哚羧酸甲酯，30ml10%碳酸鹽溶液，30ml30%過氧化氫和100ml丙酮的混合物攪拌4小時。然後，反應混合物冷卻到0℃，逐滴加入10%的亞硫酸鈉溶液以分解過量的過氧化物。然後蒸出反應混合物中的大多數丙酮，用乙酸乙酯萃取濃縮液。用飽和氯化鈉溶液洗合併的萃取液。在無水硫酸鎂上乾燥後，減壓下蒸出溶劑，通過矽膠柱色譜純化所得的殘餘物，得到2.30g(68%)1-(2-氨基甲醯基乙基)-2-吲哚羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ2.75(2H，ddd，J＝1.7，5.9，7.6Hz)，3.92(3H，s)，4.85(2H，ddd，J＝1.7，5.9，7.6Hz)，5.37(1H，br-s)，5.72(1H，br-s)，7.16(1H，ddd，J＝1.0，6.9，7.4Hz)，7.32(1H，d，J＝1.0Hz)，7.37(1H，ddd，J＝1.0，7.3，7.8Hz)，7.53(1H，dd，J＝0.8，8.4Hz)，7.67(1H，dt，J＝1.0，7.9Hz).
用類似於參考實施例14的方法製備下面化合物。
(1)1-(2-氨基甲醯基乙基)-4-氯-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.3Hz)，2.65-2.82(1H，m)，4.39(2H，q，J＝7.3Hz)，4.84(2H，ddd，J＝1.0，6.3，7.3Hz)，5.45(1H，br-s)，5.68(1H，br-s)，7.14(1H，d，J＝7.9Hz)，7.26(1H，dd，J＝7.6，8.2Hz)，7.41(1H，d，J＝1.0Hz)，7.45(1H，d，J＝8.6Hz).
參考實施例157-氨基甲醯基甲氧基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯的製備a)7-羥基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯的製備在50ml四氫呋喃和50ml甲醇的溶劑混合物中溶解2.31g(7.82mmol)7-苄基氧基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯。向此溶液中加入0.5g10%鈀/碳後，在室溫常壓下進行催化氫化。反應完成後，濾出催化劑，減壓下濃縮濾液。通過矽膠柱色譜純化所得殘餘物，得到1.63g(799%)7-羥基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯。
b)7-氨基甲醯基甲氧基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯的製備0.50g(2.44mmol)7-羥基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯加到0.01g(2.44mmol)60%氫化鈉在25ml二甲基甲醯胺中的懸浮液後，在室溫下攪拌混合物直到混合物變成透明溶液。然後在室溫下向此透明溶液中逐滴加入0.25g(2.68mmol)2-氯乙醯胺，隨後於50℃攪拌1小時。反應混合物倒入冰水中。然後用乙酸乙酯萃取所得混合物3次。用水洗合併的萃取液。在無水硫酸鎂上乾燥後，減壓下蒸出溶劑。通過矽膠柱色譜純化殘餘物，得到0.54g(84.4%)7-氨基甲醯基甲氧基-1-甲基-2-吲哚醯基羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ3.91(3H，s)，4.41(3H，s)，4.67(2H，s)，5.70(1H，br-s)，6.41(1H，br-s)，6.70-6.73(1H，m)，7.03(1H，t，J＝7.9Hz)，7.26(1H，s)，7.31-7.34(1H，m).
用類似於參考實施例15的方法合成下面化合物。
(1)1-甲基-7-(2-苯基乙氧基)-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.17-3.22(2H，m)，3.87(3H，s)，4.24(3H，s)，4.31-4.36(2H，m)，6.68(1H，d，J＝7.6Hz)，6.94-7.00(1H，m)，7.18-7.35(7H，m).
(2)1-甲基-7-(3-苯基丙氧基)-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ2.16-2.26(2H，m)，2.84-2.90(2H，m)，3.89(3H，s)，4.07-4.12(2H，m)，4.43(3H，s)，6.64(1H，d，J＝6.9Hz)，6.97(1H，t，J＝7.9Hz)，7.18-7.23(5H，m)，7.25-7.33(2H，m).
(3)7-氨基甲醯基甲氧基-4-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.33-1.36(3H，m)，4.29-4.37(5H，m)，4.60(2H，s)，6.69(1H，d，J＝8.3Hz)，7.06(1H，dd，J＝0.7，8.2Hz)，7.15(1H，d，J＝0.7Hz)，7.38(1H，br-s)，7.54(1H，br-s).
(4)4-氯-7-(2-二甲基氨基乙氧基)-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.39-1.44(3H，m)，2.36(6H，s)，2.82(2H，t，J＝5.9Hz)，4.17(2H，t，J＝5.9Hz)，4.33-4.40(5H，m)，6.59(1H，d，J＝8.3Hz)，6.96(1H，d，J＝7.9Hz)，7.30(1H，s).
(5)6-氨基甲醯基甲氧基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.38-1.43(3H，m)，4.03(3H，s)，4.32-4.40(2H，m)，4.60(2H，s)，5.61(1H，br-s)，6.59(1H，br-s)，6.79(1H，d，J＝2.3Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，7.26-7.27(1H，m)，7.57-7.60(1H，m).
(6)4-氯-1-甲基-7-〔2-(N-吡啶基)-乙氧基〕-2-吲哚羧酸乙酯
1H NMR(CDCl3)δ1.39-1.44(3H，m)，1.79-1.84(4H，m)，2.63-2.68(4H，m)，2.97-3.02(2H，m)，4.20-4.24(2H，m)，4.33-4.41(5H，m)，6.60(1H，d，J＝8.6Hz)，6.97(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，s).
(7)7-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.09(2H，t，J＝6.3Hz)，3.35-3.42(2H，m)，3.89(3H，s)，4.13-4.18(2H，m)，4.39(3H，s)，4.73(1H，br-s)，6.69(1H，d，J＝7.9Hz)，6.96-7.02(1H，m)，7.21-7.26(2H，m).
(8)7-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.38-1.44(12H，m)，2.03-2.13(2H，m)，3.33-3.40(2H，m)，4.12(2H，t，J＝5.9Hz)，4.33-4.41(5H，m)，4.70(1H，br-s)，6.58(1H，d，J＝8.3Hz)，6.96(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，s).
(9)6-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.37-1.42(3H，m)，1.45(9H，s)，2.02(2H，dd，J＝6.3，12.5Hz)，3.33-3.40(2H，m)，4.02(3H，s)，4.10(2H，t，J＝5.9Hz)，4.35(2H，dd，J＝6.9，14.2Hz)，4.78(1H，br-s)，6.76(1H，s)，6.78-6.83(1H，m)，7.24-7.26(1H，m)，7.53(1H，d，J＝8.6Hz).
(10)7-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.39-1.44(3H，m)，1.45(9H，s)，3.63(2H，dd，J＝5.3，10.6Hz)，4.13(2H，t，J＝5.3Hz)，4.30-4.41(5H，m)，4.63-4.89(1H，m)，6.58(1H，d，J＝8.3Hz)，6.97(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，s).
(11)1-甲基-7-〔2-(2-四氫吡喃基)氧基-2-氧基〕-2-吲哚羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ1.52-1.85(6H，m)，3.50-3.58(1H，m)，3.83-3.90(5H，m)，4.11-4.19(1H，m)，4.26-4.30(2H，m)，4.42(3H，s)，4.73-4.75(1H，m)，6.70-6.73(1H，m)，7.01(1H，t，J＝7.9Hz)，7.22-7.26(2H，m).
(12)4-氯-1-甲基-7-〔2-(2-四氫吡喃基)-氧基乙氧基〕-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.3Hz)，1.52-1.85(6H，m)，3.51-3.56(1H，m)，3.81-3.91(2H，m)，4.10-4.17(1H，m)，4.23-4.73(2H，m)，4.33-4.40(5H，m)，4.72-4.73(1H，m)，6.61(1H，d，J＝8.2Hz)，6.96(1H，d，J＝8.3Hz)，7.30(1H，s).
(13)4-氯-7-(2∶3-異亞丙基二氧基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.39-1.47(9H，m)，3.91-3.99(1H，m)，4.06-4.23(3H，m)，4.33-4.41(5H，m)，4.51-4.63(1H，m)，6.60(1H，d，J＝8.3Hz)，6.97(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，s).
(14)4-氯-1-甲基-7-〔4-(2-四氫吡喃基)-氧基丁氧基〕-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.39-1.44(3H，m)，1.52-1.85(8H，m)，1.87-2.04(2H，m)，3.44-3.55(2H，m)，3.79-3.91(2H，m)，4.10(2H，t，J＝6.3Hz)，4.33-4.41(5H，m)，4.58-4.61(1H，m)，6.56(1H，d，J＝8.3Hz)，6.96(1H，d，J＝8.3Hz)，7.30(1H，s).
參考實施例164-羧酸-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯a)4-羥基甲基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的製備在20′ml2N鹽酸和60ml四氫呋喃的溶劑混合物中，溶解4.00g(12.6mmol)1-甲基-4-(2-四氫吡喃基)-氧基甲基-2-吲哚羧酸乙酯。於50℃攪拌反應混合物1小時。反應混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取水層3次。用飽和的碳酸氫鈉溶液洗合併的萃取液。在無水硫酸鎂上乾燥後，減壓下蒸出溶劑。通過矽膠柱色譜純化殘餘物，得到2.90g(99%)4-羥基甲基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。
b)4-羧基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的製備在30ml丙酮中溶解0.70g(3.00mmol)4-羥基甲基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。室溫下3.3ml Jones′試劑(通過26.7g三氧化鉻溶於23ml濃硫酸40ml水的混合物中，加水使總體積為100ml製得)逐滴加到上述溶液中。在室溫下攪拌此混合物1小時。反應混合物倒入冰水中，用氯仿萃取水層3次。用飽和的碳酸氫鈉溶液洗合併的萃取液。在無水硫酸鎂上乾燥後，減壓下蒸出溶劑。通過矽膠柱色譜純化殘餘物，得到0.38g(51.2%)4-羧基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.34-1.40(3H，m)，4.08(3H，s)，4.35(2H，dd，J＝7.3，14.2Hz)，7.41-7.47(1H，m)，7.72(1H，s)，7.82-7.89(2H，m)，12.7(0.5H，br-s).
參考實施例176-苄基氧基-4-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的製備a)4-苄基氧基-2-甲基苯甲酸的製備5.00g(18.9mmol)5-苄基氧基-2-溴甲苯，0.46g(18.9mmol)金屬鎂，催化量的碘和20ml四氫呋喃的混合物回流2小時。冷卻到-50℃，用二氧化碳使反應溶液起泡30分鐘。然後反應溫度升到室溫，在同一溫度繼續攪拌2小時。反應混合物倒入1N鹽酸中，隨後用乙酸乙酯萃取兩次。在無水硫酸鎂上乾燥後，減壓下蒸出溶劑。通過矽膠柱色譜純化殘餘物，得到1.40g4-苄基氧基-2-甲基苯甲酸。
b)4-苄基氧基-2-甲基苯甲酸甲酯的製備使用1.40g(5.78mmol)4-苄基氧基-2-甲基苯甲酸，1.37g(11.6mmol)亞硫醯氯和50ml甲醇，用類似於參考實施例6的方法進行該反應，得到0.77g4-苄基氧基-2-甲基苯甲酸甲酯。
c)4-苄基氧基-2-甲基苄基醇的製備0.11g(2.93mmol)氫化鋰鋁在20ml四氫呋喃中的懸浮液冷卻到0℃。於0℃0.75g(2.93mmol)4-苄基氧基-2-甲基苯甲酸甲酯在20ml四氫呋喃中的溶液逐滴加到此懸浮液中。於0℃攪拌2小時後，用常用方法處理反應混合物，得到0.66g4-苄基氧基-2-甲基苄基醇。
d)4-苄基氧基-2-甲基苯甲醛的製備室溫下0.70g(3.07mmol)4-苄基氧基-2-甲基苄基醇，2.67g(30.7mmol)二氧化錳，0.5ml甲醇和20ml氯仿的混合物攪拌11小時。濾出不溶物質，減壓下濃縮濾液。通過矽膠柱色譜純化所得殘餘物，得到0.60g4-苄基氧基-2-甲基苯甲醛。
e)3-(4-苄基氧基-2-甲基苯基)-2-疊氮基丙烯酸乙酯的製備用類似於參考實施例13a)的方法進行反應，只是使用2.80g(12.4mmol)4-苄基氧基-2-甲基苯甲醛，6.39g(49.5mmol)疊氮乙酸乙酯，3.37g(49.5mmol)乙醇鈉和50ml乙醇。得到3.24g3-(4-苄基氧基-2-甲基苯基)-2-疊氮基丙烯酸乙酯。
f)6-苄基氧基-4-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的製備用類似於參考實施例13b)的方法進行該反應，只是使用3-(4-苄基氧基-2-甲基苯基)-2-疊氮基-丙烯酸乙酯和100ml甲苯。得到2.66g6-苄基氧基-4-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.38-1.43(3H，m)，2.51(3H，s)，4.38(2H，dd，J＝6.9，14.2Hz)，5.09(2H，s)，6.72(2H，s)，7.19(1H，d，J＝2.3Hz)，7.29-7.46(5H，m)，8.71(1H，br-s).
用類似於參考實施例17的方法製備下面化合物。
(1)6-苄基氧基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.39-1.44(3H，4.37-4.45(2H，m)，5.14(2H，s)，7.05(1H，s)，7.23-7.24(1H，m)，7.30(1H，s)，7.35-7.47(5H，m)，8.92(1H，br-s)實施例11-甲基-2-吲哚醯基胍的製備8.58g(89.8mmol)胍鹽酸鹽加到4.85g(89.8mmol)甲醇鈉的70ml甲醇溶液後，室溫下攪拌混合物。濾出沉澱的氯化鈉，得到溶液。然後把1.70g(8.97mmol)1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯加到由此得到的溶液中。隨後減壓蒸出甲醇。所得殘餘物於130℃加熱5分鐘，然後於室溫下放置1小時。把水倒入反應溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物3次。用水洗合併的萃取液。在無水硫酸鎂上乾燥後，減壓蒸出溶劑。通過矽膠柱色譜分離並純化所得的殘餘物，得到所需的1-甲基-2-吲哚醯基胍。此化合物溶於氯仿，甲氯化氫/醚處理。因此得到0.70g(30.8%)1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽。
熔點250℃或更高1H NMR(DMSO-d6)δ4.04(3H，s)，7.12-7.21(1H，m)，7.31-7.44(1H，m)，7.61(1H，d，J＝8.6Hz)，7.73(1H，d，J＝7.9Hz)，7.89(1H，s)，8.5(2H，br-s)，8.7(2H，br-s)，11.9(1H，br-s).
實施例21-甲基-5-吲哚醯基胍的製備用類似於實施例1的方法進行該反應，只是使用1.00g(5.29mmol)1-甲基-5-吲哚羧酸甲酯，5.05g(52.9mmol)胍鹽酸鹽和2.85g(52.9mmol)甲醇鈉的50ml甲醇溶液。因此得到0.92g(68.9%)1-甲基-5-吲哚醯基胍鹽酸鹽。
熔點260℃或更高1H NMR(DMSO-d6)δ3.86(3H，s)，6.62-6.64(1H，m)，7.50(1H，d，J＝3.3Hz)，7.61(1H，d，J＝8.9Hz)，7.91-7.95(1H，m)，8.44(2H，br-s)，8.47(1H，d，J＝1.3Hz)，8.7(2H，br-s)，11.7(1H，br-s).
實施例31-甲基-3-吲哚醯基胍的製備用類似於實施例1的方法進行該反應，只是使用1.00g(5.29mmol)1-甲基-3-吲哚羧酸甲酯，5.05g(52.9mmol)胍鹽酸鹽和2.85g(52.9mmol)甲醇鈉的50ml甲醇溶液。因此得到0.48g(35.9%)1-甲基-3-吲哚醯基胍鹽酸鹽。
熔點252-253℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.91(3H，s)，7.25-7.37(2H，m)，7.58-7.61(1H，m)，8.15(1H，dd，J＝1.3，6.6Hz)，8.3(2H，br-s)，8.6(2H，br-s)，8.78(1H，s)，11.8(1H，br-s).
實施例41-甲基-4-吲哚醯基胍的製備用類似於實施例1的方法進行該反應，只是使用0.85g(4.49mmol)1-甲基-4-吲哚羧酸甲酯，4.29g(44.9mmol)胍鹽酸鹽和2.43g(44.9mmol)甲醇鈉的50ml甲醇溶液。因此得到0.75g(66.1%)1-甲基-4-吲哚醯基胍鹽酸鹽。
熔點186-187℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.88(3H，s)，6.97(1H，d，J＝3.0Hz)，7.92-7.35(1H，m)，7.56(1H，d，J＝3.0Hz)，7.84(1H，d，J＝7.9Hz)，7.98(1H，d，J＝7.6Hz)，8.5(2H，br-s)，8.7(2H，br-s)，11.7(1H，br-s).
實施例54-氯-1-甲基-2-吲哚醯基胍的製備用類似於實施例1的方法進行該反應，只是使用2.00g(8.94mmol)4-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯，8.54g(89.4mmol)胍鹽酸鹽和4.83g(89.4mmol)甲醇鈉的50ml甲醇溶液。因此得到1.06g(41.3%)4-氯-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽。
熔點288-290℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.05(3H，s)，7.24(1H，d，J＝7.6Hz)，7.35-7.41(1H，m)，7.62(1H，d，J＝8.6Hz)，7.98(1H，s)，8.56(2H，br-s)，8.63(2H，br-s)，12.0(1H，br-s).
用類似於實施例1的方法製備實施例6到實施例8的化合物。
實施例65-氯-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率43.6%，熔點281-282℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.03(3H，s)，7.39(1H，dd，J＝2.0，8.9Hz)，7.67(1H，d，J＝8.9Hz)，7.77(1H，s)，7.81(1H，d，J＝1.7Hz)，8.5(2H，br-s)，8.6(2H，br-s)，11.9(1H，br-s).
實施例76-氯-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率59.6%，熔點290-294℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.02(3H，s)，7.17(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.74-7.77(2H，m)，7.84(1H，s)，8.5(2H，br-s)，8.6(2H，br-s)，11.9(1H，br-s).
實施例87-氯-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率56.5%，熔點243-244℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.33(3H，s)，7.11-7.17(1H，m)，7.41(1H，d，J＝7.6Hz)，7.71(1H，d，J＝7.9Hz)，7.81(1H，s)，8.5(2H，br-s)，8.6(2H，br-s)，12.0(1H，br-s).
實施例91，4-二甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率32.5%，熔點279-280℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.53(3H，s)，4.02(3H，s)，6.96(1H，d，J＝6.9Hz)，7.26-7.32(1H，m)，7.41(1H，d，J＝8.3Hz)，7.99(1H，s)，8.5(2H，br-s)，8.7(2H，br-s)，11.9(1H，br-s).
實施例101，5-二甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率30.5%，熔點281-282℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.41(3H，s)，4.00(3H，s)，7.23(1H，d，J＝8.9Hz)，7.48-7.51(2H，m)，7.79(1H，s)，8.5(2H，br-s)，8.7(2H，br-s)，11.9(1H，br-s).
實施例111，6-二甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率63.1%，熔點267-269℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.47(3H，s)，3.99(3H，s)，7.02(1H，d，J＝8.3Hz)，7.41(1H，s)，7.61-8.00(2H，m)，8.4(2H，br-s)，8.5(2H，br-s)，11.6(1H，br-s).
實施例12
1，7-二甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率27.3%，熔點271-273℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.78(3H，s)，4.25(3H，s)，6.99-7.11(2H，m)，7.53(1H，d，J＝7.6Hz)，7.70(1H，s)，8.4(2H，br-s)，8.6(2H，br-s)，11.8(1H，br-s).
實施例135-甲氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率50.1%，熔點235-236℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.80(3H，s)，4.01(3H，s)，7.03-7.07(1H，m)，7.16(1H，d，J＝2.3Hz)，7.52(1H，d，J＝8.9Hz)，7.75(1H，s)，8.4(2H，br-s)，8.7(2H，br-s)，11.8(1H，br-s).
實施例141-甲基-6-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率62.1%，熔點297-298℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.94(3H，s)，6.55(1H，dd，J＝0.7，3.0Hz)，7.61(1H，d，J＝3.0Hz)，7.67-7.78(2H，m)，8.4(2H，br-s)，8.6(1H，br-s)，8.9(2H，br-s)，12.0(1H，br-s).
實施例151-苄基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率54.9%，熔點228-229℃
1H NMR(DMSO-d6)δ5.86(2H，s)，7.03(2H，d，J＝6.6Hz)，7.17-7.39(4H，m)，7.57(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，d，J＝7.9Hz)，7.98(1H，s)，8.4(2H，br-s)，8.6(2H，br-s)，11.9(1H，br-s).
實施例161-苄基-3-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率66.2%，熔點252-253℃1H NMR(DMSO-d6)δ5.53(2H，s)，7.23-7.37(7H，m)，7.62-7.66(1H，m)，8.15-8.18(1H，m)，8.3(2H，br-s)，8.6(2H，br-s)，8.95(1H，s)，11.8(1H，br-s).
實施例171-異丙基-3-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率49.7%，熔點221-223℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.51(6H，d，J＝6.6Hz)，4.85-4.90(1H，m)，7.24-7.34(2H，m)，7.67(1H，d，J＝7.6Hz)，8.14-8.17(1H，m)，8.3(2H，br-s)，8.6(2H，br-s)，9.12(1H，s)，11.9(1H，br-s).
實施例182-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率61.9%，熔點192-194℃1H NMR(DMSO-d6)δ7.09-7.14(1H，m)，7.28-7.34(1H，m)，7.49(1H，d，J＝8.3Hz)，7.71(1H，d，J＝8.3Hz)，8.5(2H，br-s)，8.7(2H，br-s)，12.06(1H，br-s)，12.13(1H，br-s).
實施例193-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率42.2%，熔點287℃1H NMR(DMSO-d6)δ7.20-7.29(2H，m)，7.53(1H，dd，J＝1.7，6.6Hz)，8.12-8.16(1H，m)，8.3(2H，br-s)，8.7(2H，br-s)，8.83(1H，d，J＝3.3Hz)，11.8(1H，br-s)，12.2(1H，br-s).
實施例205-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率55.9%，熔點219-222℃1H NMR(DMSO-d6)δ6.61-6.63(1H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.85-7.89(1H，m)，8.45(2H，br-s)，8.49(1H，d，J＝1.7Hz)，8.75(2H，br-s)，11.6(1H，br-s)，11.7(1H，br-s).
實施例211-異丙基-5-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率72.5%，熔點219℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.48(6H，d，J＝6.6Hz)，4.81-4.88(1H，m)，6.67(1H，d，J＝3.3Hz)，7.68-7.71(2H，m)，7.89-7.93(1H，m)，8.3-8.6(3H，m)，8.7(2H，br-s)，11.7(1H，br-s).
實施例224-甲氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率54.5%，熔點281-282℃
1H NMR(DMSO-d6)δ3.93(3H，s)，4.01(3H，s)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，7.16(1H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.36(1H，m)，7.83(1H，s)，8.5(2H，br-s)，8.6(2H，br-s)，11.7(1H，br-s).
實施例236-甲氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率75.5%，熔點272℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.87(3H，s)，4.00(3H，s)，6.81(1H，dd，J＝2.0，8.9Hz)，7.05(1H，d，J＝2.0Hz)，7.59(1H，d，J＝8.9Hz)，7.84(1H，s)，8.4(2H，br-s)，8.7(2H，br-s)，11.8(1H，br-s).
實施例241-甲基-4-硝基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率97.7%，熔點292-293℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.14(3H，s)，7.59-7.65(1H，m)，8.16(1H，m)，8.20-8.28(2H，m)，8.5(4H，br-s)，11.8(1H，br-s).
實施例251-甲基-6-硝基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率68.4%，熔點279-283℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.15(3H，s)，7.89(1H，s)，7.95-8.03(2H，m)，8.51-8.66(5H，m)，12.1(1H，br-s).
實施例26
1-甲基-7-硝基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率66.8%，熔點268-270℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.83(3H，s)，7.36(1H，t，J＝7.9Hz)，7.98(1H，s)，8.06(1H，dd，J＝1.0，7.9Hz)，8.19(1H，dd，J＝1.0，7.9Hz)，8.44-8.74(4H，m)，12.2(1H，br-s).
實施例271-甲基-5-硝基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率73.6%，熔點294-295℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.09(3H，s)，7.86-7.91(2H，m)，8.23(1H，dd，J＝2.3，9.2Hz)，8.49(4H，br-s)，8.83(1H，d，J＝2.3Hz)，11.9(1H，br-s).
實施例281-甲基-7-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率37.4%，熔點203-204℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.78(3H，s)，6.60(1H，d，J＝3.3Hz)，7.16(1H，t，J＝7.6Hz)，7.44(1H，d，J＝3.0Hz)，7.53(1H，d，J＝7.6Hz)，7.85(1H，d，J＝7.9Hz)，8.44(2H，br-s)，8.52(2H，br-s)，11.90(1H，br-s).
實施例291-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率57.8%，熔點283-285℃
1H NMR(DMSO-d6)δ4.10(3H，s)，7.52-7.58(2H，m)，7.91(1H，s)，7.98-8.01(1H，m)，8.4-8.8(4H，m)，11.99(1H，br-s).
實施例305-氟-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率60.8%，熔點278-281℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.03(3H，s)，7.25-7.33(1H，m)，7.54(1H，dd，J＝2.3，9.6Hz)，7.69(1H，dd，J＝4.6，9.2Hz)，7.82(1H，s)，8.51(2H，br-s)，8.69(2H，br-s)，11.98(1H，br-s).
實施例315-乙氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率30.9%，熔點234-236℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝6.9Hz)，3.99(3H，s)，4.05(2H，dd，J＝6.9，14.2Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.3，9.2Hz)，7.16(1H，d，J＝2.3Hz)，7.54(1H，d，J＝8.9Hz)，7.73(1H，s)，8.42(2H，br-s)，8.65(2H，br-s)，11.81(1H，br-s).
實施例325-苄基氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率45.2%，熔點249-251℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.99(3H，s)，5.14(2H，s)，7.12-7.16(1H，m)，7.28-7.58(7H，m)，7.67(1H，s)，8.28-8.68(4H，m)，11.71(1H，br-s).
實施例331-甲基-6-三氟甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率44.4%，熔點255-257℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.11(3H，s)，7.44(1H，dd，J＝1.3，8.6Hz)，7.97(1H，d，J＝8.6Hz)，8.10(1H，s)，8.48(2H，br-s)，8.63(2H，br-s)，12.03(1H，br-s).
實施例347-苄基氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率53.5%，熔點221-222℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.27(3H，s)，5.26(2H，s)，6.97-7.08(2H，m)，7.27-7.56(5H，m)，7.72(1H，s)，8.43(2H，br-s)，8.60(2H，br-s)，11.80(1H，br-s).
實施例351-(2-萘基甲基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率56.4%，熔點254-255℃1H NMR(DMSO-d6)δ6.02(2H，s)，7.17-7.27(2H，m)，7.32-7.38(1H，m)，7.43-7.48(3H，m)，7.60(1H，d，J＝7.9Hz)，7.73-7.86(4H，m)，8.07(1H，s)，8.43(2H，br-s)，8.67(2H，br-s)，12.04(1H，br-s).
實施例361-(2-苯基乙基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽
產率55.1%，熔點262-264℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.97-3.03(2H，m)，4.73-4.79(2H，m)，7.13-7.24(6H，m)，7.32-7.38(1H，m)，7.59(1H，d，J＝7.9Hz)，7.73(1H，d，J＝7.9Hz)，7.84(1H，s)，8.43(2H，br-s)，8.62(2H，br-s)，11.78(1H，br-s).
實施例371-(4-溴苄基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率53.3%，熔點260-263℃1H NMR(DMSO-d6)δ5.82(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17-7.23(1H，m)，7.35-7.40(1H，m)，7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，7.57(1H，d，J＝8.3Hz)，7.79(1H，d，J＝7.9Hz)，8.06(1H，s)，8.47(2H，br-s)，8.69(2H，br-s)，12.07(1H，br-s).
實施例381-(4-硝基苄基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率42.7%，熔點245-247℃1H NMR(DMSO-d6)δ5.98(2H，s)，7.20-7.27(3H，m)，7.39(1H，t，J＝7.3Hz)，7.56(1H，d，J＝8.3Hz)，7.82(1H，d，J＝7.9Hz)，8.05(1H，s)，8.16(2H，d，J＝8.6Hz)，8.41(2H，br-s)，8.61(2H，br-s)，12.02(1H，br-s).
實施例391-(4-甲氧基苄基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽
產率54.8%，熔點239-240℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.68(3H，s)，5.78(2H，s)，6.82(2H，d，J＝8.6Hz)，7.18(1H，t，J＝7.3Hz)，7.34-7.40(1H，m)，7.61(1H，d，J＝8.6Hz)，7.77(1H，d，J＝7.9Hz)，7.92(1H，s)，8.43(2H，br-s)，8.60(2H，br-s)，11.89(1H，br-s).
實施例401-(3-苯基丙基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率39.0%，熔點147-148℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.13(2H，m)，5.62(2H，t，J＝8.0Hz)，4.59(2H，t，J＝7.0Hz)，7.11-7.34(6H，m)，7.40(1H，dt，J＝1.0，8.0Hz)，7.57(1H，d，J＝8.0Hz)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，7.81(1H，s)，8.25-8.70(4H，m)，11.75(1H，br-s).
實施例411-(4-苯基丁基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率51.0%，熔點154-155℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.43-1.65(2H，m)，1.65-1.68(2H，m)，2.57(2H，t，J＝8.0Hz)，4.58(1H，t，J＝7.0Hz)，7.03-7.32(6H，m)，7.39(1H，dt，J＝1.0，8.0Hz)，7.63(1H，d，J＝8.0Hz)，7.73(1H，d，J＝8.0Hz)，7.92(1H，s)，8.20-9.00(4H，m)，11.95(1H，br-s).
實施例42
1-異丙基-6-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率37.7%，熔點218-220℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.51(6H，d，J＝6.6Hz)，4.92-5.02(1H，m)，6.59(1H，d，J＝3.0Hz)，7.66-7.81(3H，m)，8.41(2H，br-s)，8.66(1H，s)，8.86(2H，br-s)，12.04(1H，br-s).
實施例431-苄基-6-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率44.5%，熔點227-228℃1H NMR(DMSO-d6)δ5.57(2H，s)，6.62(1H，d，J＝3.0Hz)，7.24-7.32(5H，m)，7.69-7.79(2H，m)，7.81(1H，d，J＝3.0Hz)，8.43(2H，br-s)，8.71(1H，s)，8.86(2H，br-s)，12.06(1H，br-s).
實施例441-異丙基-4-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率49.0%，熔點95-97℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.48(6H，d，J＝6.6Hz)，4.87(1H，m)，7.01(1H，d，J＝3.0Hz)，7.26-7.31(1H，m)，7.72(1H，d，J＝3.3Hz)，7.91(1H，d，J＝8.3Hz)，8.02(1H，d，J＝7.6Hz)，8.54(2H，br-s)，8.83(2H，br-s)，11.85(1H，br-s).
實施例451-苄基-4-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率42.6%，熔點203-205℃
1H NMR(DMSO-d6)δ5.52(2H，s)，7.03(1H，d，J＝3.0Hz)，7.17-7.32(6H，m)，7.74(1H，t，J＝1.7Hz)，7.84(1H，d，J＝7.9Hz)，7.98(1H，d，J＝7.6Hz)，8.48(2H，br-s)，8.77(2H，br-s)，11.79(1H，br-s).
實施例464-苄基氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率57.6%，熔點260℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.01(3H，s)，5.26(2H，s)，6.75(1H，d，J＝7.6Hz)，7.20(1H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.54(6H，m)，7.75(1H，s)，8.40(4H，br-s)，11.41(1H，br-s).
實施例471，3-二甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率55.5%，熔點228-229℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.56(3H，s)，3.84(3H，s)，7.12-7.18(1H，m)，7.34-7.40(1H，m)，7.53(1H，d，J＝8.3Hz)，7.69(1H，d，J＝7.9Hz)，8.61-8.68(4H，m)，11.67(1H，br-s).
實施例481-甲基-7-苯基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率58.9%，熔點265-267℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.07(3H，s)，7.27(1H，d，J＝7.3Hz)，7.41-7.75(7H，m)，7.89(1H，s)，8.50(4H，br-s)，11.77(1H，br-s).
實施例494-乙醯基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率45.4%，熔點288-289℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.71(3H，s)，4.07(3H，s)，7.50-7.56(1H，m)，7.91-7.97(2H，m)，8.25(1H，s)，8.53(4H，br-s)，11.71(1H，br-s).
實施例506-苄基氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率42.7%，熔點269-270℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.99(3H，s)，5.20(2H，s)，6.89(1H，d，J＝10.6Hz)，7.22(1H，s)，7.35-7.58(6H，m)，7.62-7.67(1H，m)，8.4(4H，br-s)，11.35(1H，br-s).
實施例514-乙氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率69.8%，熔點262-263℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.42(3H，t，J＝6.9Hz)，3.99(3H，s)，4.19(2H，q，J＝6.9Hz)，6.62(1H，d，J＝7.6Hz)，7.16(1H，d，J＝8.6Hz)，7.28-7.34(1H，m)，7.77(1H，s)，8.51(4H，br-s)，11.60(1H，br-s).
實施例521-(2-氨基甲醯基乙基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率30.0%，熔點285-286℃
1H NMR(DMSO-d6)δ2.55(2H，t，J＝7.3Hz)，4.74(2H，t，J＝7.3Hz)，6.85(1H，br-s)，7.17(1H，t，J＝6.9Hz)，7.33(1H，br-s)，7.39(1H，ddd，J＝1.0，7.3，7.8Hz)，7.70(2H，dd，J＝8.4，17.7Hz)，7.82(1H，s)，8.46(2H，br-s)，8.64(2H，br-s)，11.85實施例531-丙基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率53.2%，熔點218-219℃1H NMR(DMSO-d6)δ0.85(3H，t，J＝7.6Hz)，1.66-1.77(2H，m)，4.51(2H，dd，J＝6.9，7.6Hz)，7.10-7.23(1H，m)，7.32-7.45(1H，m)，7.65(1H，d，J＝8.6Hz)，7.73(1H，d，J＝7.9Hz)，7.97(1H，s)，8.52(2H，br-s)，8.77(2H，br-s)，12.01(1H，br-s).
實施例541-(2-甲氧基乙基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率15.0%，熔點174-176℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.16(3H，s)，3.63(2H，t，J＝5.3Hz)，4.72(2H，t，J＝5.3Hz)，7.11-7.22(1H，m)，7.31-7.44(1H，m)，7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.72(1H，d，J＝7.9Hz)，7.89(1H，s)，8.49(2H，br-s)，8.70(2H，br-s)，11.96(1H，br-s).
實施例55
5-氟-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率53.1%，熔點281-282℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.04(3H，s)，6.97(1H，dd，J＝7.6，10.2Hz)，7.35-7.43(1H，m)，7.50(1H，d，J＝8.3Hz)，7.89(1H，s)，8.48-8.60(4H，m)，11.92(1H，br-s).
實施例564-溴-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率58.2%，熔點306-307℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.04(3H，s)，7.30-7.36(1H，m)，7.42(1H，d，J＝7.6Hz)，7.69(1H，d，J＝8.6Hz)，7.78(1H，s)，8.56(4H，br-s)，11.91(1H，br-s).
實施例574-異丁基氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率58.1%，熔點245-247℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.05(6H，d，J＝6.9Hz)，2.06-2.16(1H，m)，3.90(2H，d，J＝6.3Hz)，3.99(3H，s)，6.61(1H，d，J＝7.9Hz)，7.16(1H，d，J＝8.6Hz)，7.28-7.34(1H，m)，7.84(1H，s)，8.51(4H，br-s)，11.65(1H，br-s).
實施例584-異丙氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率62.3%，熔點269-270℃
1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(6H，d，J＝5.9Hz)，3.99(3H，s)，4.75-4.84(1H，m)，6.65(1H，d，J＝7.6Hz)，7.14(1H，d，J＝8.6Hz)，7.28-7.34(1H，m)，7.75(1H，s)，8.53(4H，br-s)，11.59(1H，br-s).
實施例591-甲基-7-(2-苯基己氧基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率24.3%，熔點155-156℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.21(2H，t，J＝6.3Hz)，4.13(3H，s)，4.43(2H，t，J＝6.3Hz)，6.95(1H，d，J＝7.9Hz)，7.08(1H，t，J＝7.9Hz)，7.25-7.44(6H，m)，7.60(1H，s)，8.44(4H，br-s)，11.62(1H，br-s).
實施例601-甲基-7-(3-苯基丙氧基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率46.1%，熔點165-166℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.12-2.17(2H，m)，2.79-2.85(2H，m)，4.09-4.13(2H，m)，4.31(3H，s)，6.83(1H，m)，7.00-7.05(1H，m)，7.19-7.32(6H，m)，7.67(1H，s)，8.56(4H，br-s)，11.75(1H，br-s).
實施例617-苄基氧基-4-氯-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率54.4%，熔點264℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.27(3H，s)，5.26(2H，s)，6.96(1H，d，J＝8.6Hz)，7.11(1H，d，J＝8.3Hz)，7.32-7.54(5H，m)，7.78(1H，s)，8.5-8.6(4H，m)，11.94(1H，br-s).
實施例624-羥基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率40.5%，熔點302-303℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.07(3H，s)，7.48-7.54(1H，m)，7.86-7.95(2H，m)，8.10(1H，s)，8.3-8.7(4H，m)，11.58(1H，br-s)，13.0(0.7H，br-s).
實施例637-氨基甲醯基甲氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率56.7%，熔點268-269℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.32(3H，s)，4.61(2H，s)，6.76(1H，d，J＝7.9Hz)，7.03(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30(1H，d，J＝7.6Hz)，7.40(1H，br-s)，7.58(1H，br-s)，7.68(1H，s)，8.54(4H，m)，11.74(1H，br-s).
實施例647-氨基甲醯基甲氧基-4-氯-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率29.7%，熔點270-271℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.33(3H，s)，4.61(2H，s)，6.73(1H，d，J＝8.3Hz)，7.10(1H，d，J＝8.3Hz)，7.39(1H，br-s)，7.58(1H，br-s)，7.74(1H，s)，8.57(4H，br-s)，11.93(1H，br-s).
實施例65
4-氯-7-(2-二甲基氨基乙氧基)-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率50.8%，熔點287-288℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.86(6H，d，J＝5.0Hz)，3.62-3.64(2H，m)，4.29(3H，s)，4.51-4.55(2H，m)，6.92(1H，d，J＝8.2Hz)，7.14(1H，d，J＝8.3Hz)，7.88(1H，s)，8.6-8.9(4H，m)，11.01(1H，br-s)，12.13(1H，br-s).
實施例666-氨基甲醯基甲氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率26.8%，熔點275℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.98(3H，s)，4.53(2H，s)，6.90-6.95(1H，m)，7.11(1H，d，J＝2.0Hz)，7.45(1H，br-s)，7.58(1H，br-s)，7.65(1H，d，J＝8.9Hz)，7.77(1H，s)，8.38-8.58(4H，m)，11.72(1H，br-s).
實施例671-甲基-6-(2-苯基乙氧基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率48.6%，熔點219-221℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.07-3.12(2H，m)，3.97(3H，s)，4.29(2H，t，J＝6.9Hz)，6.79-6.83(1H，m)，7.11(1H，d，J＝2.0Hz)，7.23-7.39(5H，m)，7.60(1H，d，J＝8.6Hz)，7.74(1H，s)，8.36-8.56(4H，m)，11.67(1H，br-s).
實施例681-甲基-6-(3-苯基丙氧基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率72.4%，熔點232-233℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.02-2.13(2H，m)，2.75-2.81(2H，m)，3.97(3H，s)，4.07(2H，t，J＝6.3Hz)，6.82-6.86(1H，m)，7.06(1H，d，J＝1.7Hz)，7.16-7.33(5H，m)，7.61(1H，d，J＝8.9Hz)，7.75(1H，s)，8.36-8.58(4H，m)，11.69(1H，br-s).
實施例691-甲基-6-甲磺醯基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率30.7%，熔點303-304℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.25(3H，s)，4.12(3H，s)，7.65(1H，dd，J＝1.3，8.6Hz)，7.97-8.00(2H，m)，8.24(1H，s)，8.57(2H，br-s)，8.74(2H，br-s)，12.23(1H，br-s).
實施例701-甲基-4-甲磺醯基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率19.4%，熔點313-314℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.30(3H，s)，4.10(3H，s)，7.60(1H，dd，J＝7.6，8.3Hz)，7.72-7.75(1H，m)，8.04-8.07(2H，m)，8.63(4H，br-s)，12.29(1H，br-s).
實施例714-氯-1-(2-甲氧基乙基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率27.0%，熔點147-150℃
1H NMR(DMSO-d6)δ3.15(3H，s)，3.63(2H，t，J＝5.3Hz)，4.73(2H，t，J＝5.3Hz)，7.26(1H，d，J＝6.9Hz)，7.31-7.44(1H，m)，7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.94(1H，s)，8.60(2H，br-s)，8.67(2H，br-s)，12.05(1H，br-s).
實施例721-(2-氨基甲醯基乙基)-4-氯-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率11.0%，熔點295℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.56(2H，t，J＝6.9Hz)，4.76(2H，t，J＝6.9Hz)，6.84(1H，br-s)，7.26(1H，d，J＝7.7Hz)，7.30-7.46(2H，m)，7.68(1H，d，J＝8.2Hz)，7.89(1H，s)，8.56(2H，br-s)，8.62(2H，br-s)，11.95(1H，br-s).
實施例734-氯-1-甲基-7-〔2-(吡咯烷基)乙氧基〕-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率53.8%，熔點250℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.93-2.03(4H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.61-3.71(4H，m)，4.30(3H，s)，4.51-4.54(2H，m)，6.92(1H，d，J＝8.2Hz)，7.14(1H，d，J＝8.3Hz)，7.85(1H，s)，8.6-8.7(4H，m)，11.20實施例744-氯-7-(3-二甲基氧基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率35.4%，熔點250℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.24-2.30(2H，m)，2.78(6H，s)，3.2-3.3(2H，m)，4.20(2H，t，J＝5.9Hz)，4.29(3H，s)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.11(1H，d，J＝8.3Hz)，7.82(1H，s)，8.5-8.7(4H，m)，10.74(1H，br-s)，12.04(1H，br-s).
實施例757-〔2-(N-苄基-N-甲基氨基)乙氧基〕-4-氯-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率43.5%，熔點230℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.80(3H，s)，3.61(2H，br-s)，4.20(3H，s)，4.40-4.57(4H，m)，6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，d，J＝8.3Hz)，7.45-7.47(3H，m)，7.6-7.7(2H，m)，7.82(1H，s)，8.5-8.7(4H，m)，11.10(1H，br-s)，12.04(1H，br-s).
實施例764-異丙烯基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率41.5%，熔點235℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.24(3H，s)，4.03(3H，s)，5.35-5.36(1H，m)，5.48(1H，d，J＝1.0Hz)，7.15(1H，dd，J＝0.7，7.3Hz)，7.38(1H，dd，J＝7.3，8.6Hz)，7.56(1H，d，J＝8.6Hz)，8.07(1H，s)，8.45-8.70(4H，m)，12.03(1H，br-s).
實施例774-異丙烯基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率75.6%，熔點255℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(6H，d，J＝6.9Hz)，3.27-3.37(1H，m)，4.02(3H，s)，7.03(1H，d，J＝6.9Hz)，7.31-7.37(1H，m)，7.44(1H，d，J＝8.6Hz)，8.08(1H，s)，8.42-8.70(4H，m)，11.97(1H，br-s).
實施例781-(2-二乙基氨基乙基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率19.3%，熔點250℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(6H，t，J＝7.3Hz)，3.10-3.43(6H，m)，4.88-5.10(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.6Hz)，7.46(1H，ddd，J＝1.0，8.3，8.7Hz)，7.76(1H，d，J＝7.6Hz)，7.94(1H，d，J＝8.7Hz)，8.09(1H，br-s)，8.61(2H，br-s)，8.79(2H，br-s)，11.27(1H，br-s)，12.3(1H，br-s).
實施例794-氯-1-(2-二乙基氨基乙基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率36.0%，熔點260-261℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(6H，t，J＝7.3Hz)，3.10-3.48(6H，m)，4.90-5.15(2H，m)，7.31(1H，d，J＝7.7Hz)，7.45(1H，dd，J＝7.7，8.3Hz)，7.98(1H，d，J＝8.3Hz)，8.14(1H，br-s)，8.72(2H，br-s).8.75(2H，br-s)，11.38(1H，br-s)，12.33(1H，br-s).
實施例801-(2-二甲基氨基乙基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率27.0%，熔點239-242℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.84(6H，s)，3.23-3.53(2H，m)，4.85-5.08(2H，m)，7.23(1H，dd，J＝7.3，7.9Hz)，7.41-7.43(1H，m)，7.77(1H，d，J＝7.9Hz)，7.88(1H，d，J＝8.3Hz)，8.11(1H，s)，8.64(2H，br-s)，8.81(2H，br-s)，11.09(1H，br-s)，12.26(1H，br-s).
實施例814-氯-1-(2-二甲基氨基乙基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率26.0%，熔點245-248℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.84(6H，s)，3.31-3.52(2H，m)，4.88-5.08(2H，m)，7.32(1H，d，J＝7.6Hz)，7.46(1H，dd，J＝7.6，8.3Hz)，7.91(1H，d，J＝8.3Hz)，8.16(1H，s)，8.71(2H，br-s)，8.77(2H，br-s)，11.19(1H，m)，12.32(1H，br-s).
實施例821-苄基-5-吲哚醯基胍的製備2.24g(23.4mmol)胍鹽酸鹽加到1.26g(23.4mmol)甲醇鈉的50ml甲醇溶液中後，向所得混合物中加入0.80g(2.34mmol)1-苄基-5-吲哚羧酸苄酯。然後攪拌混合物30分鐘，同時於50到60℃加熱。減壓下蒸出甲醇，通過矽膠柱色譜純化殘餘物，隨後用2N鹽酸處理，得到0.08g(10.4%)1-苄基-5-吲哚醯基胍鹽酸鹽。
熔點216-222℃1H NMR(DMSO-d6)δ5.51(2H，s)，6.69(1H，d，J＝2.6Hz)，7.20-7.34(5H，m)，7.62-7.68(2H，m)，7.88(1H，dd，J＝1.7，8.9Hz)，8.43-8.48(3H，m)，8.72(2H，br-s)，11.7(1H，br-s).
實施例837-甲氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽的製備a)用類似於參考實施例1-a)的方法進行該反應，只是使用24.6g(0.20mmol)2-甲氧基苯胺，15.2g(0.22mmol)硝酸鈉，84ml濃鹽酸，28.8g(0.20mmol)2-甲基乙醯乙酸乙酯和20ml乙醇。得到23.0g粗2-(2-甲氧基苯基亞肼基)-丙酸乙酯。
b)23.0g上面得到的粗2-(2-甲氧基苯基亞肼基)丙酸乙酯加到150ml10%氯化氫/乙醇中後，混合物回流30分鐘。冷卻後，反應混合物倒入冰水中，用醚萃取混合物3次。用水洗後，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，在無水硫酸鎂上乾燥萃取液。然後減壓下蒸出溶劑，通過矽膠柱色譜粗純化所得殘餘物，得到8.00g粗7-甲氧基-2-吲哚羧酸乙酯。
c)用類似於參考實施例5的方法進行該反應，只是使用8.00g(36.5mmol)上面得到的7-甲氧基-2-吲哚羧酸乙酯，1.44g(36mmol)60%氫化鈉，7.76g(54.7mmol)碘甲烷和50ml二甲基甲醯胺。因此得到4.4g粗7-甲氧基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。
d)用類似於實施例1的方法進行該反應，只是使用4.40g(18.9mmol)上面得到的粗7-甲氧基-1-甲基-2-吲哚-羧酸乙酯，18.0g(189mmol)胍鹽酸鹽和10.2g(189mmol)甲醇鈉的150ml甲醇溶液。因此得到1.58g7-甲氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率5.6%，基於2-甲氧基苯胺。
熔點252-253℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.93(3H，s)，4.28(3H，s)，6.86(1H，d，J＝7.6Hz)，7.05(1H，t，J＝7.9Hz)，7.26(1H，d，J＝7.6Hz)，7.74(1H，s)，8.5(2H，br-s)，8.6(2H，br-s)，11.8(1H，br-s).
實施例841-異丙基-2-吲哚醯基胍的製備含2.00g(9.84mmol)1-異丙基-2-吲哚羧酸和2.39g(14.8mmol)羰基二咪唑的60ml四氫呋喃溶液在室溫下攪拌2小時，然後在45到50℃下攪1小時。冷到室溫後，5.64g(59.0mmol)胍鹽酸鹽和5.97g(59.0mmol)三乙胺的30ml二甲基甲醯胺溶液加到此反應混合物中，隨後在室溫下攪拌12小時。減壓下蒸出混合物，水加到殘餘物中。用2N鹽酸調PH值到5至6，用乙酸乙酯萃取混合物3次。在無水硫酸鎂上乾燥後，用氯化氫/醚酸化萃取液。過濾沉澱出的結晶，乾燥，得到1.31g(47.4%)所需的1-異丙基-2-吲哚醯基-胍鹽酸鹽。
熔點150-151℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.61(6H，d，J＝7.3Hz)，5.46-5.57(1H，m)，7.15(1H，t，J＝7.9Hz)，7.32-7.38(1H，m)，7.68-7.78(3H，m)，8.5(2H，br-s)，8.7(2H，br-s)，11.8-11.9(1H，m).
用類似於實施例84的方法進行該反應得到實施例85的化合物。
實施例851-氨基甲醯基甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率2.1%，熔點261-262℃1H NMR(DMSO-d6)δ5.17(2H，s)，7.10-7.28(2H，m)，7.32-7.45(1H，m)，7.56(1H，d，J＝8.6Hz)，7.59(1H，br-s)，7.75(1H，dd，J＝0.7，7.0Hz)，7.81(1H，s)，8.45(2H，br-s)，8.61(2H，br-s)，11.90(1H，br-s).
實施例865-氯-2-吲哚醯基胍的製備用類似於實施例84的方法進行該反應，只是使用2.00g(10.2mmol)5-氯-2-吲哚羧酸，1.82g(11.3mmol)羰基二咪唑，5.86g(61.3mmol)胍鹽酸鹽，6.20g(61.3mmol)三乙胺，50ml四氫呋喃和50ml二甲基甲醯胺。因此得到1.85g(66.2%)5-氯-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽。
熔點250℃或更高1H NMR(DMSO-d6)δ7.32(1H，dd，J＝2.0，8.9Hz)，7.51(1H，d，J＝8.9Hz)，7.82(2H，s)，8.53(2H，br-s)，8.68(2H，br-s)，12.2(1H，br-s)，12.3(1H，br-s).
實施例876-氨基-1-甲基-2-吲哚醯基胍的製備1.10g(4.21mmol)1-甲基-6-硝基-2-吲哚醯基胍溶解於100ml四氫呋喃和100ml甲醇的混合溶劑中後，在室溫下0.50g10%鈀/碳加入通有氮氣流的溶液中，同時攪拌。然後在室溫常壓下進行催化氫化。反應完成後，濾出催化劑，然後在減壓下濃縮濾液。氯化氫/甲醇加到所得殘餘物中以便將此化合物轉變成鹽酸鹽，因此得到0.73g(64.7%)6-氨基-1-甲基-2-吲哚醯基-胍鹽酸鹽。
熔點282-283℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.00(3H，s)，7.06(1H，dd，J＝1.7，8.6Hz)，7.39(1H，s)，7.76(1H，d，J＝8.6Hz)，7.93(1H，s)，8.5(2H，br-s)，8.7(2H，br-s)，9.0-10.3(2H，br)，12.0(1H，br-s).
用類似於實施例87的方法進行反應以製備下面實施例88到90的化合物。
實施例884-氨基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率＞99%，熔點279-283℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.00(3H，s)，6.80(1H，d，J＝7.6Hz)，7.20-7.31(2H，m)，7.84(1H，s)，8.5(2H，br-s)，8.6(2H，br-s)，11.9(1H，br-s).
實施例895-氨基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率89.8%，熔點301-302℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.04(3H，s)，7.35-7.39(1H，m)，7.72-7.79(2H，m)，7.93(1H，s)，8.5(2H，br-s)，8.7(2H，br-s)，10.1(2H，br-s)，12.1(1H，br).
實施例907-氨基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率66.7%，熔點299-300℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.28(3H，s)，7.08-7.14(1H，m)，7.24(1H，d，J＝7.3Hz)，7.55(1H，d，J＝7.9Hz)，7.76(1H，s)，8.5(2H，br-s)，8.6(2H，br-s)，12.0(1H，br-s).
實施例915-羥基-1-甲基-2-吲哚醯基胍的製備實施例32中得到的0.83g(2.58mmol)5-苄基氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍溶解在50ml甲醇中，在室溫下攪拌的同時，0.30g10%鈀/碳加到通有氮氣流的此溶液中，然後在室溫常壓下進行催化氫化。反應完成後，濾出催化劑，在減壓下濃縮濾液。通過矽膠柱色譜純化所得的殘餘物，得到5-羥基-1-甲基-2-吲哚醯基胍。用氯化氫/甲醇進一步處理5-羥基-1-甲基-2-吲哚醯基胍，得到0.37g(68.6%)5-羥基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽。
熔點288-289℃
1H NMR(DMSO-d6)δ3.96(3H，s)，6.93-6.98(2H，m)，7.43-7.47(1H，m)，7.65(1H，s)，8.43(2H，br-s)，8.65(2H，br-s)，9.18(1H，s)，11.76(1H，br-s).
用類似於實施例91的方法進行反應製備下面實施例92到96的化合物。
實施例927-羥基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率53.0%，熔點244-246℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.29(3H，s)，6.71(1H，d，J＝7.6Hz)，6.88-6.94(1H，m)，7.12(1H，d，J＝7.9Hz)，7.65(1H，s)，8.42-8.56(4H，m)，10.08(1H，s)，11.70(1H，br-s).
實施例934-羥基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率27.4%，熔點267-268℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.96(3H，s)，6.50(1H，d，J＝7.6Hz)，7.00(1H，d，J＝8.3Hz)，7.16-7.22(1H，m)，7.71(1H，s)，8.42(4H，br-s)，10.14(1H，br-s)，11.51(1H，br-s).
實施例946-羥基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率73.4%，熔點270-271℃
1H NMR(DMSO-d6)δ3.90(3H，s)，6.72-6.76(1H，m)，6.81(1H，s)，7.53-7.61(2H，m)，8.4(4H，br-s)，9.76(1H，br-s)，11.39(1H，br-s).
實施例954-氯-7-羥基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率23.9%，熔點280℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.30(3H，s)，6.70(1H，d，J＝7.9Hz)，6.96(1H，d，J＝8.3Hz)，7.68(1H，s)，8.54(4H，br-s)，10.37(1H，s)，11.79(1H，br-s).
實施例964-氯-6-羥基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率40.1%，熔點270℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.91(3H，s)，6.83-6.84(2H，m)，7.77(1H，s)，8.3-8.7(4H，m)，10.14(1H，s)，11.72(1H，br-s).
實施例974-乙醯氨基-1-甲基-2-吲哚醯基胍的製備a)4-氨基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的製備在50ml四氫呋喃和50ml甲醇的混合溶劑中溶解1.37g(5.52mmol)1-甲基-4-硝基-2-吲哚羧酸乙酯。此後0.30g10%鈀/碳加入此溶液中，在室溫常壓下進行催化氫化。反應完成後，濾出催化劑，在減壓下濃縮濾液。通過矽膠柱色譜純化所得殘餘物，得到1.2g(＞99%)4-氨基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。
b)乙基-4-乙醯氨基-1-甲基-2-吲哚羧酸酯的製備1.2g(5.52mmol)4-氨基-1-甲基-2-吲哚羧酸酯的製備1.2g(5.52mmol)4-氨基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯溶解在20ml吡啶中。室溫下攪拌的同時，10ml無水乙酸加到此溶液中。室溫下攪2小時後，反應混合物倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取混合物3次。先用1N鹽酸然後用飽和硫酸氫鈉溶液洗合併的萃取液。然後在減壓下蒸出溶劑，通過矽膠柱色譜純化殘餘物，得到1.40g(97.9%)4-乙醯氨基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。
c)4-乙醯氨基-1-甲基-2-吲哚醯基胍的製備用類似於實施例1的方法進行反應，只是使用1.40g(5.38mmol)4-乙醯氨基-1-甲基-2-吲哚-羧酸乙酯，5.14g(53.8mmol)胍鹽酸鹽和2.91g(53.8mmol)甲醇鈉的50ml甲醇溶液。因此得到1.15g(69.0%)4-乙醯氨基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽。
熔點277-279℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.15(3H，s)，3.99(3H，s)，7.30-7.35(2H，m)，7.5-7.6(1H，m)，7.79(1H，s)，8.4-8.7(4H，m)，10.00(1H，br-s)，11.68(1H，br-s).
用類似於實施例97的方法進行反應製備下面實施例98到100的化合物。
實施例985-乙醯氨基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率49.2%，熔點260-261℃
1H NMR(DMSO-d6)δ2.06(3H，s)，3.99(3H，s)，7.46(1H，dd，J＝2.0，8.9Hz)，7.56(1H，d，J＝8.9Hz)，7.83(1H，s)，8.09(1H，d，J＝1.7Hz)，8.47(2H，br-s)，8.71(2H，br-s)，9.97(1H，br-s)，11.92(1H，br-s).
實施例997-乙醯氨基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率17.1%，熔點285℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.10(3H，s)，4.07(3H，s)，7.07-7.15(2H，m)，7.61-7.64(1H，m)，7.76(1H，s)，8.45(2H，br-s)，8.60(2H，br-s)，9.90(1H，br-s)，11.86(1H，br-s).
實施例1006-乙醯氨基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率63.8%，熔點280-281℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.09(3H，s)，3.95(3H，s)，7.18(1H，dd，J＝1.7，8.6Hz)，7.64(1H，d，J＝8.9Hz)，7.72(1H，s)，8.09(1H，s)，8.2-8.8(4H，m)，10.17(1H，br-s)，11.75(1H，br-s).
實施例1011-羥基-2-吲哚醯基胍的製備a)1-羥基-2-吲哚羧酸甲酯的製備用類似於參考實施例6的方法進行反應，只是使用3.99g(22.5mmol)1-羥基-2-吲哚羧酸，5.36g(45.0mmol)亞硫氯和100ml甲醇。因此得到2.56g(59.5%)1-羥基-2-吲哚羧酸甲酯。
b)1-羥基-2-吲哚醯基胍的製備用類似於實施例1的方法進行反應，只是使用1.00g(5.23mmol)1-羥基-2-吲哚羧酸甲酯，5.00g(52.3mmol)胍鹽酸鹽和2.82g(52.3mmol)甲醇鈉的50ml甲醇溶液。得到0.56g(42.0%)1-羥基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽。
熔點217℃1H NMR(DMSO-d6)δ7.13-7.19(1H，m)，7.37-7.52(2H，m)，7.69-7.73(1H，m)，8.45(2H，br-s)，8.70(2H，br-s)，11.4-11.8(2H，m).
實施例1021-甲氧基-2-吲哚醯基胍的製備a)1-甲氧基-2-吲哚羧酸甲酯的製備室溫下在氮氣流中0.56g(2.93mmol)1-羥基-2-吲哚羧酸甲酯加到0.12g(2.93mmol)60%氫化鈉在20ml四氫呋喃中的懸浮液中。反應混合物變透明後，0.83g(5.86mmol)碘甲烷加到反應混合物中。然後混合物回流2小時。冷到室溫後，反應混合物倒入冰水中，隨後用乙酸乙酯洗3次。用飽和氯化鈉溶液洗合併的萃取液，在無水硫酸鎂上乾燥後，減壓下蒸出溶劑。通過矽膠柱色譜純化所得殘餘物，得到0.46g(76.5%)1-甲氧基-2-吲哚羧酸甲酯。
b)1-甲氧基-2-吲哚醯基胍的製備用類似於實施例1的方法進行該反應，只是使用0.46g(2.24mmol)1-甲氧基-2-吲哚羧酸甲酯，2.14g(22.4mmol)胍鹽酸鹽和1.21g(22.4mmol)甲醇鈉的15ml甲醇溶液。因此得到0.15g(24.9%)1-甲氧基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽。
熔點214℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.16(3H，s)，7.21-7.26(1H，m)，7.44-7.50(1H，m)，7.62(1H，d，J＝8.6Hz)，7.74-7.79(2H，m)，8.48(2H，br-s)，8.66(2H，br-s)，11.93(1H，br-s).
實施例1035-苯甲醯氨基-1-甲基-2-吲哚醯基胍的製備a)乙基-5-苯甲醯氨基-1-甲基-2-吲哚羧酸酯的製備0.80g(3.67mmol)5-氨基-1-甲基-2-吲哚-羧酸乙酯溶解在20ml吡啶中。在室溫攪拌的同時，0.57g(4.03mmol)苯甲醯氯加到此溶液中。於70℃攪2小時後，反應混合物冷到室溫，然後倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取混合物3次，用1N鹽酸然後用飽和碳酸氫鈉溶液洗合併的萃取液。在無水硫酸鎂上乾燥後，減壓下蒸出溶劑，通過矽膠柱色譜純化殘餘物，得到0.62g(52.5%)5-苯甲醯氨基-1-甲基-2-吲哚-羧酸乙酯。
b)5-苯甲醯氨基-2-吲哚醯基胍的製備用類似於實施例1的方法進行反應，只是使用0.62g(1.92mmol)5-苯甲醯氨基-1-甲基-2-吲哚-羧酸乙酯，3.68g(38.4mmol)胍鹽酸鹽和2.08g(38.4mmol)甲醇鈉的50ml甲醇溶液。得到0.38g(53.1%)5-苯甲醯氨基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽。
熔點185-190℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.03(3H，s)，7.50-7.60(4H，m)，7.63-7.74(1H，m)，7.81(1H，s)，7.96-8.00(2H，m)，8.25(1H，d，J＝1.7Hz)，8.44(2H，br-s)，8.62(2H，br-s)，10.26(1H，br-s)，11.82(1H，br-s).
用類似於實施例103的方法進行反應以製備下面實施例104到106的化合物。
實施例1044-苯甲醯氨基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率54.7%，熔點302-303℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.04(3H，s)，7.37-7.64(6H，m)，7.87(1H，s)，8.05-8.09(2H，m)，8.52(4H，br-s)，10.35(1H，br-s)，11.70(1H，br-s).
實施例1057-苯甲醯氨基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率45.7%，熔點318-319℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.07(3H，s)，7.16-7.24(2H，m)，7.53-7.72(4H，m)，7.80(1H，m)，8.04-8.06(2H，m)，8.45(2H，br-s)，8.61(2H，br-s)，10.44(1H，br-s)，11.88(1H，br-s).
實施例1066-苯甲醯氨基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率40.1%，熔點309℃
1H NMR(DMSO-d6)δ4.00(3H，s)，7.48-7.62(4H，m)，7.70-7.75(2H，m)，7.98-8.01(2H，m)，8.27(1H，s)，8.2-8.8(4H，m)，10.45(1H，br-s)，11.73(1H，br-s).
實施例1071-(4-氨基苄基)-2-吲哚醯基胍的製備用類似於實施例87的方法進行反應，只是使用0.45g(1.20mmol)1-(4-硝基苄基)-2-吲哚醯基胍，0.50g10%鈀/碳，25ml四氫呋喃和25ml甲醇。因此得到0.33g(79.7%)1-(4-氨基苄基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽。
熔點226-228℃1H NMR(DMSO-d6)δ5.83(2H，s)，7.00-7.13(4H，m)，7.17-7.23(1H，m)，7.34-7.40(1H，m)，7.58(1H，d，J＝8.3Hz)，7.79(1H，d，J＝7.9Hz)，8.02(1H，s)，8.50(2H，br-s)，8.66(2H，br-s)，9.0-9.8(2H，m)，12.01(1H，br-s).
實施例1081-(2-羥基乙基)-2-吲哚醯基胍的製備用類似於實施例1的方法進行反應，只是使用1.00g(3.30mmol)1-〔2-(2-四氫吡喃基)氧基乙基〕-2-吲哚羧酸甲酯，3.15g(33.0mmol)胍鹽酸鹽和1.78g(33.0mmol)甲醇鈉的甲醇溶液。得到0.85g1-〔2-(2-四氫吡喃基)-氧基乙基〕-2-吲哚醯基胍。此後0.69g由此獲得的化合物溶解在鹽酸/甲醇中。在室溫下攪溶液5.5小時。在減壓下濃縮反應混合物，甲醇和乙醚的混合溶劑加到所得殘餘物中。過濾形成的沉澱並在減壓下乾燥，得到0.49g(65%)1-(2-羥基乙基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽。
熔點190-193℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.60-3.82(2H，m)，4.60(2H，t，J＝5.0Hz)，4.74-4.97(1H，br-s)，7.17(1H，dt，J＝7.0，7.8Hz)，7.38(1H，dt，J＝7.0，7.8Hz)，7.66(1H，d，J＝8.0Hz)，7.72(1H，d，J＝8.0Hz)，7.84(1H，s)，8.20-8.90(4H，m)，11.87(1H，br-s).
用類似於實施例108的方法進行反應以製備下面實施例109到110的化合物。
實施例1091-(3-羥基丙基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率81.0%，熔點206-207℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.90(2H，dt，J＝6.9，7.3Hz)，3.39(2H，t，J＝6.3Hz)，4.60(2H，t，J＝6.9Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.0，7.8Hz)，7.41(1H，dd，J＝7.1，8.5Hz)，7.65(1H，d，J＝8.2Hz)，7.74(1H，d，J＝7.8Hz)，7.88(1H，s)，8.28-8.85(4H，m)，11.87(1H，br-s).
實施例1101-(4-羥基丁基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率84.0%，熔點226℃
1H NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.50(2H，m)，1.62-1.86(2H，m)，3.38(2H，t，J＝6.4Hz)，4.43(1H，br-s)，4.56(2H，t，J＝7.3Hz)，7.17(1H，t，J＝7.4Hz)，7.40(1H，ddd，J＝1.0，6.9，7.4Hz)，7.65(1H，d，J＝8.3Hz)，7.73(1H，d，J＝7.9Hz)，7.96(1H，s)，8.52(2H，br-s)，8.76(2H，br-s)，12.00(1H，s).
實施例1113-甲基-2-吲哚醯基胍的製備a)2-苯基亞肼基丁酸乙酯的製備用類似於參考實施例1的方法只是使用苯胺和2-乙基乙醯乙酸乙酯代替鄰氯苯胺和2-甲基乙醯乙酸乙酯而得到2-苯基亞肼基丁酸乙酯。
b)3-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的製備25.0g2-苯基亞肼基丁酸乙酯溶解在80ml鹽酸/甲醇後，溶液回流1小時。冷到室溫後，反應混合物倒入冰水中，隨後用乙醚洗3次。用水然後用飽和碳酸氫鈉溶液洗合併的萃取液，在無水硫酸鎂上乾燥後，減壓下蒸出溶劑。通過矽膠柱色譜純化所得殘餘物，得到14.0g(69.0%)3-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。
c)3-甲基-2-吲哚醯基胍的製備用類似於實施例1的方法進行反應，只是使用1.50g(7.38mmol)3-甲基-2-吲哚羧酸乙酯，7.05g(73.8mmol)胍鹽酸鹽和3.99g(73.8mmol)甲醇鈉的50ml甲醇溶液。因此得到1.61g(86.3%)3-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽。
熔點285-286℃
1H NMR(DMSO-d6)δ2.60(3H，s)，7.12(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.44(2H，m)，7.70(1H，d，J＝7.9Hz)，8.46(4H，br-s)，11.78(1H，br-s)，11.94(1H，br-s).
實施例1121-甲基-7-(3-苯基丙醯胺基)-2-吲哚醯基胍的製備a)1-甲基-7-(3-苯基-丙醯胺基)-2-吲哚羧酸乙酯的製備0.20g(0.92mmol)7-氨基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯，0.14g(0.94mmol)3-苯基丙酸，0.11g(0.94mmol)4-二甲基氨基吡啶和0.19g(0.94mmol)二環己基碳化二亞胺在5ml二氯甲烷中的懸浮液於室溫下攪拌24小時。反應溶液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取所得的混合物3次。用1N鹽酸、再用5%碳酸氫鈉溶液洗合併的萃取液。在無水硫酸鎂上乾燥後，減壓下蒸除溶劑。通過矽膠柱色譜純化所得的殘餘物，得到1-甲基-7(3-苯基丙醯胺基)-2-吲哚羧酸乙酯。
b)1-甲基-7-(3-苯基丙醯胺基)-2-吲哚醯基胍的製備用類似於1實施例進行的方法進行反應，只是使用0.42g(1.21gmmol)1-甲基-7-(3-苯基丙醯胺基)-2-吲哚羧酸乙酯，2.31g(24.2mmol)胍鹽酸鹽和1.31g(24.2mmol)甲醇鈉在30ml甲醇我的溶液。得到0.16g(34.9%)-1-甲基-7-(3-苯基丙醯胺基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽。
熔點279-280℃
1H NMR(DMSO-d6)δ2.72(2H，t，J＝7.6Hz)，2.96(2H，t，J＝7.6Hz)，3.34(3H，s)，7.03-7.14(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.29-7.31(4H，m)，7.62(1H，d，J＝6.9Hz)，7.69(1H，s)，8.53(4H，m)，9.89(1H，s)，11.76(1H，br-s).
用類似於實施例112的方法製備實施例113的化合物。
實施例1131-甲基-6-(3-苯基丙醯胺基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率34.6%，熔點245-247℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.66-2.71(2H，m)，2.91-2.97(2H，m)，2.91-2.97(2H，m)，3.95(3H，s)，7.16-7.30(6H，m)，7.63-7.71(2H，m)，8.13(1H，s)，8.36-8.52(4H，m)，10.16(1H，br-s)，11.67(1H，br-s).
實施例1141-(3-氨基丙基)-2-吲哚醯基胍的製備用類似於實施例1的方法進行反應，只是使用1.50g(4.51mmol)1-(3-叔丁氣基羰基氨基丙基)-2-吲哚羧酸甲酯，4.31g(45.1mmol)胍鹽酸鹽和2.44g(45.1mmol)甲醇鈉的60ml甲醇溶液。得到1.57g1-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽。1.55g此化合物溶解在鹽酸/甲醇中後，於70℃攪此溶液3.5小時。在減壓下濃縮反應混合物，所得殘餘物用水重結晶得到0.65g(46.0%)1-(3-氨基丙基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽。
熔點296-297℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.05(2H，ddd，J＝7.6，11.4，14.5Hz)，2.63-2.86(2H，m)，4.65(2H，t，J＝7.3Hz)，7.19(1H，t，J＝7.9Hz)，7.42(1H，t，J＝7.6Hz)，7.74(2H，d，J＝8.6Hz)，7.83-8.16(4H，m)，8.27-9.03(4H，m)，12.00-12.30(1H，br-s).
用類似於實施例114的方法製備實施例115的化合物。
實施例1151-(2-氨基乙基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率54.0%，熔點240℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.14-3.30(2H，m)，4.77(2H，t，J＝6.3Hz)，7.22(1H，dd，J＝7.3，7.6Hz)，7.45(1H，dd，J＝7.3，7.6Hz)，7.77(1H，d，J＝7.6Hz)，7.83(1H，d，J＝7.6Hz)，8.03(1H，br-s)，8.20(3H，br-s)，8.58(2H，br-s)，8.74(2H，br-s)，12.14(1H，br-s).
實施例1164-氨基甲基-1-甲基-2-吲哚醯基胍的製備用類似於實施例1的方法進行反應，只是使用1.40g(4.21mmol)1-甲基-4-叔丁基氧基羰基氨基甲基-2-吲哚羧酸乙酯，4.02g(42.1mmol)胍鹽酸鹽和2.27g(42.1mmol)甲醇鈉的60ml甲醇溶液。得到1.50g1-甲基-4-叔丁基氧基羰基氨基甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽。此化合物溶於35ml三氟乙酸和70ml二氯甲烷後，室溫下攪拌此溶液2小時。減壓下濃縮反應混合物。此後冰水倒入所得殘餘物中，用28%氨水使水呈鹼性。用乙酸乙酯萃取混合物3次，用飽和的氯化鈉溶液洗合併的萃取液。在無水硫酸鎂上乾燥後，減壓下蒸出溶劑。用氯化氫/醚把所得殘餘物轉變成鹽酸鹽。因此得到0.58g(43.2%)4-氨基乙基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽。
熔點283-284℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.06(3H，s)，4.28(2H，d，J＝6.6Hz)，7.32(1H，d，J＝6.9Hz)，7.43-7.49(1H，m)，7.66(1H，d，J＝8.3Hz)，8.28(1H，s)，8.5-8.7(5H，m)，8.79(2H，br-s)，12.28(1H，br-s).
用類似於實施例116的方法製備實施例117到122的下面化合物。
實施例1177-(3-氨基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率51.8%，熔點287-288℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.09-2.17(2H，m)，3.32(2H，br-s)，4.21(2H，t，J＝5.9Hz)，4.28(3H，s)，6.86(1H，d，J＝6.9Hz)，7.05(1H，t，J＝7.9Hz)，7.28(1H，d，J＝7.9Hz)，7.76(1H，s)，7.98(3H，br-s)，8.47-8.67(4H，m)，11.92(1H，br-s).
實施例1187-(3-氨基丙氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率41.7%，熔點299-300℃
1H NMR(DMSO-d6)δ2.14-2.19(2H，m)，3.00-3.02(2H，m)，4.21-4.26(2H，m)，4.28(3H，s)，6.83(1H，d，J＝8.3Hz)，7.10(1H，d，J＝8.3Hz)，7.88(1H，s)，8.18(3H，br-s)，8.6-8.7(4H，m)，12.12(1H，br-s).
實施例1196-(3-氨基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率61.3%，熔點280-281℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.09-2.16(2H，m)，3.01(2H，t，J＝6.3Hz)，4.02(3H，s)，4.19-4.24(2H，m)，6.87(1H，dd，J＝2.0，8.9Hz)，7.15(1H，s)，7.75(1H，d，J＝8.9Hz)，7.95(1H，s)，8.07(3H，br-s)，8.51-8.80(4H，m)，12.00(1H，br-s).
實施例1201-(3-氨基丙基)-4-氯-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率46.0%，熔點280-282℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.16(2H，m)，2.65-2.88(2H，m)，4.66(2H，t，J＝6.6Hz)，7.29(1H，d，J＝7.6Hz)，7.42(1H，dd，J＝7.6，8.3Hz)，7.79(1H，d，J＝3.0Hz)，8.02(3H，br-s)，8.11(1H，s)，8.68(2H，br-s)，8.78(2H，br-s)，12.2(1H，br-s).
實施例1217-(2-氨基乙氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽
產率31.9%，熔點285℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.2-3.4(2H，m)，4.30(3H，s)，4.33-4.37(2H，m)，6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，d，J＝8.3Hz)，7.83(1H，s)，8.33(3H，br-s)，8.6-8.7(4H，m)，12.06(1H，br-s).
實施例1226-(3-氨基丙氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率38.7%，熔點230℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.06-2.11(2H，m)，2.97-2.99(2H，m)，4.00(3H，s)，4.18-4.23(2H，m)，6.96(1H，d，J＝1.7Hz)，7.14(1H，s)，7.95(1H，s)，8.09(3H，br-s)，8.5-8.7(4H，m)，12.03(1H，br-s).
實施例1234-羥基甲基-1-甲基-2-吲哚醯基胍的合成用類似於實施例1的方法進行反應，只是使用1.50g(4.73mmol)1-甲基-4-(2-四氫吡喃基)氧基甲基-2-吲哚羧酸乙酯，6.02g(63.0mmol)胍鹽酸鹽和3.40g(63.0mmol)甲醇鈉在60ml甲醇中的溶液。得到1-甲基-4(2-四氫吡喃基)氧基甲基-2-吲哚醯基胍。此化合物溶於30ml2N鹽酸和60ml四氫呋喃的混合物後，混合物於室溫下攪1小時。反應混合物倒入冰水中，用28%氨水使水層呈鹼性，隨後用乙酸乙酯洗3次。用飽和氯化鈉溶液洗合併的萃取液，在無水硫酸鎂上乾燥後，減壓下蒸出溶劑。通過矽膠柱色譜純化所得殘餘物，得到4-羥基甲基-1-甲基-2-吲哚醯基胍。其次，用氯化氫/甲醇處理此化合物使其轉變成鹽酸鹽。因此得到0.58g(44.2%)4-羥基甲基-1-甲基-2-吲哚醯基-胍鹽酸鹽。
熔點226-229℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.03(3H，s)，4.80(2H，s)，5.26(1H，br-s)，7.17(1H，d，J＝6.9Hz)，7.34-7.39(1H，m)，7.48(1H，d，J＝8.3Hz)，7.93(1H，s)，8.48-8.60(4H，m)，11.81(1H，br-s).
用類似於實施例123的方法製備下面實施例124到133的化合物。
實施例1247-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率62.5%，熔點243-244℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.82(2H，br-s)，4.12-4.15(2H，m)，4.31(3H，s)，4.94(1H，br-s)，6.86(1H，d，J＝7.3Hz)，7.03(1H，t，J＝7.9Hz)，7.26(1H，d，J＝7.3Hz)，7.73(1H，s)，8.45-8.63(4H，m)，11.82(1H，br-s).
實施例1254-氯-7-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率17.7%，熔點277-279℃
1H NMR(DMSO-d6)δ3.79-3.83(2H，m)，4.12-4.15(2H，m)，4.31(3H，s)，4.9(1H，br-s)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.10(1H，d，J＝8.3Hz)，7.75(1H，s)，8.58(4H，br-s)，11.88(1H，br-s).
實施例1266-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率59.8%，熔點265-268℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.32-3.77(2H，m)，3.98(3H，s)，4.08-4.11(2H，m)，4.91(2H，m)，4.91(1H，br-s)，6.81-6.85(1H，m)，7.08(1H，s)，7.61(1H，d，J＝8.9Hz)，7.81(1H，s)，8.39-8.64(4H，m)，11.77(1H，br-s).
實施例1274-氯-7-(2，3-羥基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率40.2%，熔點237-238℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.50(2H，t，J＝5.9Hz)，3.88-3.91(1H，m)，4.03(1H，dd，J＝5.6，9.9Hz)，4.15(1H，dd，J＝4.0，9.9Hz)，4.30(3H，s)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.11(1H，d，J＝8.3Hz)，7.68(1H，s)，8.50(4H，br-s)，11.76(1H，br-s).
實施例1284-氯-7-(3-羥基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽
產率53.2%，熔點210-212℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.93-2.02(2H，m)，3.60-3.64(2H，m)，4.15-4.20(2H，m)，4.28(3H，s)，6.84(1H，d，J＝8.6Hz)，7.09(1H，d，J＝8.3Hz)，7.77(1H，s)，8.5-8.6(4H，m)，11.92(1H，br-s).
實施例1294-氯-7-(4-羥基丁氧基)-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率69.5%，熔點220-222℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.59-1.67(2H，m)，1.84-1.89(2H，m)，3.45-3.50(2H，m)，4.10-4.15(2H，m)，4.29(3H，s)，6.84(1H，d，J＝8.3Hz)，7.10(1H，d，J＝8.3Hz)，7.10(1H，d，J＝8.3Hz)，7.71(1H，s)，8.52(4H，br-s)，11.80(1H，br-s).
實施例1304-氯-1-(3-羥基丙基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率60.0%，熔點213-215℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.78-1.98(2H，m)，3.30-3.45(2H，m)，4.61(2H，t，J＝7.3Hz)，4.68(1H，br-s)，7.27(1H，d，J＝7.6Hz)，7.39(1H，dd，J＝7.3，8.6Hz)，7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.93(1H，s)，8.55(2H，br-s)，8.64(2H，br-s)，11.96(1H，br-s).
實施例131
4-氯-1-(4-羥基丁基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率48.0%，熔點226-227℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.28-1.51(2H，m)，1.60-1.84(2H，m)，3.37(2H，t，J＝6.6Hz)，4.44(1H，br-s)，4.58(1H，t，J＝7.3Hz)，7.28(1H，d，J＝7.6Hz)，7.39(1H，dd，J＝7.6，8.6Hz)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，7.92(1H，s)，8.53(2H，br-s)，8.63(2H，br-s)，11.92(1H，br-s).
實施例1324-氯-6-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率51.9%，熔點250-252℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.74-3.77(2H，m)，3.99(3H，s)，4.11(2H，t，J＝5.0Hz)，6.94(1H，d，J＝2.0Hz)，7.13(1H，s)，7.80(1H，s)，8.3-8.7(4H，m)，11.76(1H，br-s).
實施例1331-(3，4-二羥基丁基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率73.0%，熔點219-222℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.53-1.73(1H，m)，1.85-2.04(1H，m)，3.12-3.55(3H，m)，4.37-4.88(4H，m)，7.18(1H，t，J＝7.3Hz)，7.40(1H，ddd，J＝1.0，7.3，7.8Hz)，7.65(1H，d，J＝8.3Hz)，7.74(1H，d，J＝7.9Hz)，7.86(1H，s)，8.21(2H，br-s)，8.67(2H，br-s)，11.87(1H，br-s).
實施例1341-(2-羧基乙基)-2-吲哚醯基胍的製備0.80g(2.23mmol)1-〔2-〔1-(4-甲基-2，6，7-三氧雜雙環〔2，2，2〕辛基)〕乙基〕-2-吲哚醯基胍懸浮在80ml1，2-二甲氧基乙烷中後，8ml1N鹽酸加到懸浮液中。室溫下攪拌混合物20分鐘。隨後10ml4N氫氧化鈉溶液加到此混合物中，再在室溫下攪拌40分鐘。然後10ml4N鹽酸加到混合物中，隨後在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物。用水洗殘餘物後，濾出水。過濾的物質從0.5N鹽酸中重結晶，得到0.44g(64.0%)1-(2-羧基乙基)-2-吲哚醯基-胍鹽酸鹽。
熔點254℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.72(2H，t，J＝7.3Hz)，4.76(2H，t，J＝7.4Hz)，7.17(1H，t，J＝7.9Hz)，7.40(1H，ddd，J＝1.0，6.9，7.4Hz)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，7.73(1H，d，J＝7.9Hz)，7.91(1H，s)，8.50(2H，br-s)，8.72(2H，br-s)，12.22(1.5H，br-s).
實施例1357-羧基甲氧基-4-氯-1-甲基-2-吲哚醯基胍的製備0.40g(1.11mmol)在實施例64中得到的7-氨基甲醯基甲氧基-4-氯-1-甲基-2-吲哚醯基胍在100ml2N鹽酸中的懸浮液回流1小時。逐漸冷卻反應混合物。過濾沉澱出來的結晶並在減壓下乾燥，得到0.39g(97.2%)7-羧基甲氧基-4-氯-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽。
熔點283-284℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.34(3H，s)，4.84(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.3Hz)，7.09(1H，d，J＝8.3Hz)，7.09(1H，d，J＝8.3Hz)，7.69(1H，s)，8.48(4H，br-s)，11.5-13.5(1.3H，br-s).
用類似於實施例135的方法製備下面實施例136和137的化合物。
實施例1367-羧基甲氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率41.5%，熔點264℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.34(3H，s)，4.84(2H，s)，6.83(1H，d，J＝7.6Hz)，7.03(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30(1H，d，J＝7.9Hz)，7.74(1H，s)，8.47-8.63(4H，m)，11.71-12.07(1H，m)，12.6-13.3(1H，m).
實施例1376-羧基甲氧基-1-甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率53.0%，熔點298℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.97(3H，s)，4.79(2H，s)，6.85(1H，dd，J＝2.0，8.9Hz)，7.09(1H，s)，7.63(1H，t，J＝8.9Hz)，7.72(1H，s)，8.34-8.51(4H，m)，10-13(2H，m).
實施例1381-甲基-7-(2-苯基乙基氨基)-2-吲哚醯基胍的製備a)1-甲基-7-(2-苯基乙基氨基)-2-吲哚羧酸乙酯的製備0.10g(0.46mmol)7-氨基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯，0.12g(0.50mmol)苯基乙醛的50%異丙醇溶液，0.043g(0.69mmol)氰基硼氫化鈉和0.1ml乙酸在5ml乙腈中的混合物於室溫下攪拌15分鐘。此後0.2ml乙酸加到此反應混合物中。讓所得的混合物在室溫下放置15分鐘。1N氫氧化鈉溶液加到反應混合物中後，用乙醚萃取混合物3次。然後用1N氫氧化鉀溶液洗合併的萃取液。在無水硫酸鎂上乾燥後，減壓下蒸除溶劑。通過矽膠柱色譜純化殘餘物，得到0.045g(30.5%)1-甲基-7-(2-苯基乙基氨基)-2-吲哚-羧酸乙酯。
b)1-甲基-7-(2-苯基乙基氨基)-2-吲哚醯基胍的製備0.16g(0.51mmol)1-甲基-7-(2-苯基乙基氨基)-2-吲哚羧酸乙酯，0.49g(5.09mmol)胍鹽酸鹽和在10ml甲醇中0.28g(5.09mmol)甲醇鈉的混合物以類似於實施例1的方法反應，得到0.075g(39.5%)1-甲基-7-(2-苯基乙基氨基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽。
熔點220-223℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.96-3.02(2H，m)，3.29-3.35(2H，m)，4.18(3H，s)，6.60-6.95(1H，m)，6.99(1H，d，J＝7.3Hz)，7.06(1H，d，J＝7.3Hz)，7.20-7.25(1H，m)，7.31-7.33(4H，m)，7.64(1H，s)，8.42-8.59(4H，m)，11.73(1H，br-s).
用類似於實施例138的方法進行反應以製備實施例139的化合物。
實施例1391-甲基-6-(2-苯基乙基氨基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率26.6%，熔點243-246℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.91-2.97(2H，m)，3.38-3.51(2H，m)，3.92(3H，s)，6.70(1H，s)，6.79(1H，d，J＝7.9Hz)，7.20-7.29(1H，m)，7.31(4H，m)，7.49(1H，d，J＝8.6Hz)，7.76(1H，s)，8.35-8.63(4H，m)，11.64(1H，br-s).
實施例1401-(3-氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚醯基胍的製備a)1-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯的製備用類似於參考實施例5(25)的方法進行反應，只是使用2.60g(10.11mmol)4-三氟甲基-2-吲哚-羧酸乙酯，0.445g(11.12mmol)60%氫化鈉，4.32g(15.17mmol)N-(3-異丙基)-氨基甲酸叔丁酯和100ml二甲基甲醯胺。得到2.81g(67.1%)1-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯。
b)1-(3-氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚醯基胍的製備用類似於實施例1的方法進行反應，只是使用2.81g(6.78mmol)1-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯，6.48g(67.8mmol)胍鹽酸鹽和3.66g(67.8mmol)甲醇鈉的100ml甲醇溶液。得到2.83g1-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚醯基胍。用類似於實施例114的方法處理2.72g此化合物，得到1.45g(57.0%)1-(3-氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽。
熔點245℃(分鐘)1H NMR(DMSO-d6)δ1.99-2.20(2H，m)，2.70-2.89(2H，m)，4.72(2H，t，J＝6.9Hz)，7.51-7.68(2H，m)，8.06(3H，br-s)，8.06-8.27(2H，m)，8.71(2H，br-s)，8.80(2H，br-s)，12.30(1H，br-s).
實施例1411-(3-二甲基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚醯基胍的製備a)1-(3-二甲基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯的製備用類似於參考實施例5的方法只是使用2.07g(4.84mmol)4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯，0.43g(10.7mmol)60%氫化鈉，1.15g(7.26mmol)3-氯丙基二甲基胺鹽酸鹽和80ml二甲基甲醯胺，得到1.77g(74%)的1-(3-二甲基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯。
b)1-(3-二甲基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚醯基胍的製備用類似於實施例1的方法只是使用1.77g(3.45mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚-羧酸乙酯，3.30g(34.5mmol)胍鹽酸鹽和1.87g(34.5mmol)甲醇鈉的100ml甲醇溶液，得到0.42g(28%)1-(3-二甲基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽。
熔點252-255℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.07-2.30(2H，m)，2.58-2.60(6H，m)，3.00-3.19(2H，m)，4.59-4.81(2H，m)，7.49-8.67(2H，m)，8.04-8.26(2H，m)，8.71(2H，br-s)，8.79(2H，br-s)，10.69(1H，br-s)，12.29(1H，br-s).
用類似於實施例141的方法製備下面實施例142到147的化合物。
實施例1421-(3-甲基氨基丙基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率12.3%，熔點240℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.04-2.27(2H，m)，2.60-2.78(6H，m)，2.98-3.17(2H，m)，4.51-4.72(2H，m)，7.12-7.28(1H，m)，7.37-7.49(1H，m)，7.75(1H，d，J＝8.3Hz)，8.07(1H，s)，8.60(2H，br-s)，8.81(2H，br-s)，10.50(1H，br-s)，12.15(1H，br-s).
實施例1434-氯-1-(3-二甲基氨基丙基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率47.6%，熔點237-240℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.07-2.27(2H，m)，2.70(6H，d，J＝1.3Hz)，3.02-3.14(2H，m)，4.55-4.72(2H，m)，7.30(1H，d，J＝7.3Hz)，7.38-7.48(1H，m)，7.77(1H，d，J＝7.3Hz)，8.06(1H，s)，8.61(2H，br-s)，8.68(2H，br-s)，10.36(1H，br-s)，12.11(1H，br-s).
實施例1441-〔2-〔(N-吡咯烷基)乙基〕-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率23.8%，熔點236-239℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.75-2.11(4H，m)，2.88-3.13(2H，m)，3.40-3.68(4H，m)，4.85-5.04(2H，m)，7.16-7.29(1H，m)，7.40-7.54(1H，m)，7.78(1H，d，J＝7.9Hz)，7.87(1H，d，J＝7.9Hz)，8.10(1H，s)，8.62(2H，br-s)，8.81(2H，br-s)，11.17(1H，br-s)，12.24(1H，br-s).
實施例1454-氯-1-〔2-(N-吡咯烷基)乙基〕-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率6.1%，熔點220℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.72-2.10(4H，m)，2.83-3.13(2H，m)，3.41-3.69(4H，m)，4.86-5.05(2H，m)，7.32(1H，d，J＝7.7Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.3，7.7Hz)，7.89(1H，d，J＝8.3Hz)，8.14(1H，br-s)，8.67(2H，br-s)，8.74(2H，br-s)，11.35(1H，br-s)，12.28(1H，br-s).
實施例1461-(3-二甲基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽
產率30.8%，熔點222-225℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.18(6H，t，J＝6.9Hz)，2.08-2.30(2H，m)，2.92-3.20(6H，m)，4.57-4.80(2H，m)，7.50-7.65(2H，m)，8.07-8.24(2H，m)，8.66(2H，br-s)，8.78(2H，br-s)，10.58(1H，br-s)，12.30(1H，br-s).
實施例1471-〔2-(N-吡咯烷基)乙基〕-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽產率20.5%，熔點180℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.00-3.27(2H，m)，3.27-3.70(4H，m)，3.70-4.10(4H，m)，4.88-5.14(2H，m)，7.15-7.30(1H，m)，7.39-7.52(1H，m)，7.78(1H，d，J＝7.9Hz)，7.90(1H，d，J＝8.9Hz)，8.10(1H，s)，8.65(2H，br-s)，8.81(2H，br-s)，11.85(1H，br-s)，12.26(1H，br-s).
實施例1486-(3-氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚醯基胍的製備a)6-苄基氧基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯的製備用類似於參考實施例5的方法只是使用2.20g(6.06mmol)6-苄基氧基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯，0.24g(6.06mmol)60%氫化鈉，1.72g(12.1mmol)碘甲烷和50ml二甲基甲醯胺，得到2.25g6-苄基氧基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯。
b)6-羥基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯的製備用類似於參考實施例15a)的方法進行反應，只是使用2.23g(5.91mmol)6-苄基氧基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯，0.3g10%鈀/碳和50ml四氫呋喃。得到1.70g6-羥基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯。
c)6-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯的製備用類似於參考實施例5的方法進行反應，只是使用1.00g(3.48mmol)6-羥基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯，0.14g(3.48mmol)60%氫化鈉，0.99g(3.48mmol)N-(3-碘代丙基)氨基甲酸叔丁酯和40ml二甲基甲醯胺。得到1.28g6-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯。
d)6-(3-氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚醯基胍的製備用類似於實施例1的方法進行反應，只是使用1.28g(2.88mmol)6-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯，5.50g(57.6mmol)胍鹽酸鹽和3.11g(57.6mmol)甲醇鈉的60ml甲醇溶液。得到0.41g6-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚醯基胍。用類似於實施例114的方法處理0.41g此化合物，得到0.27g(21.8%)6-(3-氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽。
熔點272-274℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.08-2.13(2H，m)，2.99-3.01(2H，m)，4.05(3H，s)，4.24-4.28(2H，m)，7.21(1H，s)，7.48(1H，s)，7.97(1H，s)，8.07(3H，br-s)，8.56-8.70(4H，m)，12.6(1H，br-s).
用類似於實施例148的方法得到實施例149的化合物。
實施例1496-(3-氨基丙氧基)-1，4-二甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽熔點265-267℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.04-2.09(2H，m)，2.46(3H，s)，2.96-2.99(2H，m)，3.98(3H，s)，4.13-4.18(2H，m)，6.65(1H，s)，6.91(1H，s)，8.00-8.04(4H，m)，8.44(2H，br-s)，8.73(2H，br-s)，11.92(1H，br-s).
實施例1506-(3-二甲基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚醯基胍的製備a)6-(3-二甲氧氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚醯基羧酸乙酯的製備用類似於參考實施例4的方法只是使用1.00g(3.48mmol)6-羥基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯，0.35g(8.70mmol)60%氫化鈉，0.82g(5.22mmol)3-氯丙基二甲胺鹽酸鹽和40ml二甲基甲醯胺，得到0.72g6-(3-二甲基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯。
b)6-(3-二甲基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚醯基胍的製備用類似於實施例1的方法進行反應，只是使用0.72g(1.93mmol)6-(3-二甲基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯，3.69g(38.7mmol)胍鹽酸鹽和2.09g(38.7mmol)甲醇鈉的50ml甲醇溶液。得到0.40g6-(3-二甲基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚醯基胍。用類似於實施例1的方法處理0.40g此化合物，得到0.31g(35.0%)6-(3-二甲基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽。
熔點264-265℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.17-2.23(2H，m)，2.80(6H，s)，3.2-3.4(2H，m)，4.06(3H，s)，4.23-4.27(2H，m)，7.20(1H，s)，7.50(1H，s)，7.88(1H，s)，8.5-8.7(4H，m)，10.27(1H，br-s)，11.90(1H，br-s).
用類似於實施例150的方法得到實施例151的化合物。
實施例1511，4-二甲基-6-(3-二甲基氨基丙氧基)-2-吲哚醯基胍鹽酸鹽熔點282-284℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.14-2.20(2H，m)，2.46(3H，s)，2.79-2.80(6H，m)，3.1-3.3(2H，m)，3.98(3H，s)，4.13-4.17(2H，m)，6.66(1H，s)，6.93(1H，s)，7.99(1H，s)，8.42-8.74(4H，m)，10.26(1H，br-s)，11.85(1H，br-s).
實驗1在體外Na+/H+交換活性的抑制作用方法通過修改Yamori等在J.Hypension，8，153(1990)中描述的方法進行實驗。即使用從大鼠胸主動脈中分離出來的血管平滑肌細胞通過在填酸過程中細胞內PH的變化來評價Na+/H+交換活性的抑制作用。
結果試驗的抑制Na+/H+交換活性的IC50結果列於下表1中。
表1化合物 IC50(μM)實施例1的化合物0.058實施例8的化合物0.05實施例22的化合物2.1實施例29的化合物0.0009實施例55的化合物0.02實施例118的化合物0.01用於對照的氨氯吡咪0.60用於對照的5-環已基氨氯吡咪0.14實驗2
體內Na+/H+交換活性抑制作用方法通過修改Mungre等在Exp.Cell.Res.，193，236(1991)中描述的方法進行實驗。即使用從大鼠胸主動脈分離出來的血管平滑肌細胞通過在填酸過程中細胞生存力的改變來評價Na+/H+交換活性的抑制作用。
結果通過抑制Na+/H+交換活性的最低有效濃度(MEC)來評價實施例中所示的本發明化合物。結果列於表2中。
表2 Na+/H+交換活性抑制作用Na+/H+Na+/H+交換抑制交換抑制化合物MEC(μM)化合物MEC(μM)實施例11.0實施例250.3」210」260.3」310」273.0」410」2810」50.03」290.03」60.3」301.0」70.3」3110」80.3」3210」90.1」331.0」1010」343.0」110.3」351.0」120.3」360.1」131.0」37*」1410」383.0」150.3」390.3」163.0」401.0」173.0」411.0」1810」4210」1910」4310」201.0」4410」211.0」4510」220.3」46*」230.3」473.0」240.3」483.0
表2(續)Na+/H+Na+/H+交換抑制交換抑制化合物MEC(μM)化合物MEC(μM)實施例493.0實施例740.1」501.0」750.3」511.0」760.3」521.0」770.3」531.0」7810」540.3」793.0」550.1」803.0」560.03」8110」571.0」823.0」580.3」830.3」591.0」841.0」60*」8610」610.3」871.0」6210」8810」630.3」8910」640.01」9010」650.3」913.0」660.3」920.3」671.0」931.0」68*」941.0」693.0」950.003」703.0」960.03」710.03」9710」720.1」9810」730.3」9910
表2(續)Na+/H+Na+/H+化合物交換抑制化合物交換抑制MEC(μM)MEC(μM)實施例1003.0實施例1220.03」10110」1233.0」10210」1240.3」10310」1250.01」10410」1260.3」105*」1270.1」106*」1280.03」1070.1」1290.03」10810」1300.03」1091.0」1310.1」1100.3」1320.1」11110」1331.0」11210」1340.3」1133.0」1350.1」1141.0」1361.0」11510」1371」11610」1383.0」1170.3」1393.0」1180.01」1401.0」1190.1」8510」1200.1二甲基氨氯吡咪3.0」1210.15-環已基氨氯吡咪0.3＊由於細胞毒性未測量實驗3體內局部缺血和再輸血誘發的心律不齊的抑制作用，方法通過修改Crome等在J.Cardiovasc.pharmacol.，8，1249(1986)中描述的方法進行實驗。即通過心室性心博過速和心室纖維顫動的發病率及死亡率來評價由鼠冠狀動脈閉塞後再輸血誘發的心律不齊的預防作用。
結果通過上述方法對於心室性心博過速和心室纖維顫動的發病率和死亡率來評價本發明實施例1的化合物。結果列於下面3中。
表3 再輸血誘發心律不齊的抑制作用
＊EIPA5-N-乙基-N-異丙基氨氯吡咪＊＊對照未治療式(1)的吲哚醯基胍衍生物抑制Na+/H+交換活性且用於預防和治療由增大的Na+/H+交換活性引起的疾病，例如，高血壓，心肌局部缺血性再輸血損傷，心律不齊，腦水腫，心肌肥大，血管損傷，動脈粥樣硬化，等。
權利要求
1.由式(1)表示的吲哚醯基胍衍生物及其可藥用酸加成鹽 其中R1表示一種或多種，相同或不同的取代基，它們包括氫原子，烷基，取代烷基，鏈烯基，鏈炔基，環烷基，滷原子，硝基，醯基，羧基，烷氧基羰基，芳香基，以及由式-OR3，-NR6R7，-SO2NR6R7或-S(O)nR40表示的基團；R2表示氫原子，烷基，取代烷基，環烷基，羥基，烷氧基或由式-CH2R20表示的基團；R3表示氫原子，烷基，取代烷基，環烷基或由式-CH2R30表示的基團，其R30表示鏈烯基或鏈炔基；R6和R7每個獨立地表示氫原子，烷基，取代烷基，環烷基，醯基或由式-CH2R60表示的基團，其中R60表示鏈烯基或鏈炔基；或R6和R7結合在一起形成飽和的5-到7-員環氨基，在其環中可以含有其它雜原子；R40表示烷基或取代烷基；n表示0，1或2；且R20表示鏈烯基或鏈炔基；條件是R1和胍基羰基可以在吲哚核的5-和6-員環的任一個上被取代。
2.按照權利要求1的吲哚醯基胍衍生或其可藥用酸加成鹽，其中R1表示氫原子，烷基，取代烷基，鏈烯基，環烷基，滷原子，硝基，烷醯基，羧基，烷氧基羰基，芳基，烷基磺醯基，以及由式-OR3，-NR6R7，表示的基團;R3表示氫原子，烷基或取代烷基;R6和R7每個獨立地表示氫原子，烷基，取代烷基，環烷基，烷醯基或芳醯基或R6和R7結合在一起形成飽和的5-到7-員環氨基，在其環中可以含有其它雜原子。
3.按照權利要求1的吲哚醯基胍衍生物或其可藥用酸加成鹽，其中R1表示氫原子，烷基，取代烷基，其中取代基是羥基或由式-NR6R7表示的基團，多滷代烷基，鏈烯基，環烷基，滷原子，硝基，烷醯基，羧基，苯基，烷基磺醯基或由式-OR31表示的基團(其中R31表示氫原子或烷基，或用羥基取代的烷基，羧基，苯基，氨基甲醯基，單-或雙-烷基氨基甲醯基或由式-NR6R7表示的基團)。
4.按照權利要求1的吲哚醯基胍衍生物或其可藥用酸加成鹽，其中R1表示烷基，多滷代烷基，鏈烯基，滷原子，硝基或由式-OR32表示的基團(其中R32表示氫原子或烷基，或用羥基取代的烷基，氨基甲醯基，或單-或雙-烷基氨基甲醯基或由式-NR6R7表示的基團)。
5.按照權利要求1，2，3和4中任一個的吲哚醯基胍衍生物或其可藥用酸加成鹽，其中R2表示氫原子，烷基，取代烷基，羥基或烷氧基。
6.按照權利要求1，2，3，4和5中任一個的吲哚醯基胍衍生物或其可藥用酸加成鹽，它是2-吲哚醯基胍化合物
7.由式(2)表示的吲哚醯基胍衍生物或其可藥用酸加成鹽 其中R8，R9，R10，R11和R12每個獨立地表示氫原子，烷基，取代烷基，鏈烯基，鏈炔基，環烷基，滷原子，硝基，醯基，羧基，烷氧基羰基，芳香基，或由式-OR3，-NR6R7，-SO2NR6R7或-S(O)nR40表示的基團R7表示氫原子，烷基，取代烷基，環烷基，羥基，烷氧基或由式-CH2R20表示的基團;R3表示氫原子，烷基，取代烷基，環烷基或由式-CH2R30表示的基團，其R30表示鏈烯基或鏈炔基;R6和R7每個獨立地表示氫原子，烷基，取代烷基，環烷基，醯基或由式-CH2R60表示的基團，其中R60表示鏈烯基或鏈炔基;或R6和R7結合在一起形成飽和的5-到7-員環氨基，在其環中可以含有其它雜原子;R40表示烷基或取代烷基;n表示0，1或2;且R20表示鏈烯基或鏈炔基。
8.按照權利要求7的吲哚醯基胍衍生物或其可藥用酸加成鹽，其中R8表示氫原子，且R10表示氫原子或滷原子。
9.按照權利要求7和8的任一個的吲哚醯基胍衍生物或其可藥用酸加成鹽，其中R9表示氫原子，烷基，多滷代烷基，環烷基，鏈烯基，滷原子，硝基，烷基磺醯基，或由式-OR33表示的基團，其中R33表示氫原子，烷基或芳基烷基。
10.按照權利要求7，8和9中任一個的吲哚醯基胍衍生物或其可藥用酸加成鹽，其中R11和R12每個獨立表示氫原子，烷基，取代烷基，其中取代基是羥基或由-NR6R7表示的基團，多滷代烷基，鏈烯基，環烷基，滷原子，硝基，或由式-OR3或-NR6R7表示的基團。
11.按照權利要求7，8，9和10中任一個的吲哚醯基胍衍生物或其可藥用酸加成鹽，其中R2表示氫原子，烷基，取代烷基，羥基或烷氧基。
12.用於治療由增大的Na+/H+交換活性引起疾病的藥物組合物，其包括有效量的權利要求1的化合物作為活性成分和可藥用的載體和稀釋劑。
13.治療由增大的Na+/H+交換活性引起疾病的方法，其包括給病人藥效劑量的權利要求1的化合物。
14.用作藥劑的權利要求1的吲哚醯基胍衍生物或其可藥用酸加成鹽。
15.權利要求1的吲哚醯基胍衍生物或其可藥用酸加成鹽在生產用於治療由增大的Na+/H+活性引起疾病的藥劑中的應用。
全文摘要
由式(1)表示的新吲哚醯基胍衍生物，它們抑制Na
文檔編號C07D209/42GK1106800SQ9410536
公開日1995年8月16日 申請日期1994年4月28日 優先權日1993年4月28日
發明者小島淳之, 北野正史, 宮岸明, 野口毅, 八木秀樹, 中野和弘, 大橋尚仁 申請人:住友製藥株式會社