新的烷化劑的製作方法

2023-07-19 15:29:46 4

本分案申請是基於申請號為201380016674.4，申請日為2013年3月28日，發明名稱為「新的烷化劑」的原始中國專利申請的分案申請。

本發明涉及新類型的包含與dna-結合部分相連的噻吩並-吲哚部分的烷化劑，它們的製備方法，包含它們的藥物組合物及其在治療某些哺乳動物腫瘤中的應用。

許多化學品現已可用於治療癌症。儘管在抗癌研究中做出了努力，但癌症仍然是模糊和難以捉摸的靶點，因此仍然需要新的抗癌劑。

烷化劑是已經用於治療癌症超過60年的細胞毒活性劑，而它們的全部功能仍然在增加。這些活性劑在細胞周期的所有階段期間直接作用於dna，引起dna鏈斷裂，導致異常的鹼基配對、胞分裂的抑制並最終導致細胞死亡。

本發明提供了新類型的烷化劑，其包含與dna-結合部分連接的噻吩並-吲哚部分。

gb2344818中描述了噻吩並-吲哚衍生物；將以上提及的專利申請的一些具體化合物排除在本發明的通式之外。

因此，本發明的第一個方面是提供式(i)或(ii)的化合物及其可藥用鹽

其中r1和r2一起形成基團(d)或(g):

其中r5是氫、直鏈或支鏈的c1-c4烷基、直鏈或支鏈的c1-c4羥烷基或直鏈或支鏈的c1-c4氨基烷基；

r3和r4各自獨立地是氫或是選自任選被取代的直鏈或支鏈的c1-c4烷基和直鏈或支鏈的c1-c4羥烷基的基團；

r6是離去基團；

t不存在或是n；

bm是式(v)的dna結合部分:

其中:

x不存在、是直鏈或支鏈的c1-c4烷基、直鏈或支鏈的c2-c4烯基或直鏈或支鏈的c2-c4炔基；

y和y』獨立地是任選被取代的芳基或雜芳基；

u是式(vi)或(vii)的部分:

其中r3如上文所定義；

q是0至4的整數；

l1是氫或l，其中l不存在或是在一定條件下可裂解的部分；

w1不存在或是包含一個或多個自我分解(self-immolative)基團的自我分解系統；

z1不存在或是肽、非肽或者雜肽和非肽的連接基；

條件是當以下情形時，排除其中l1是氫的式(i)的化合物或式(ii)的化合物：

1)t和x均不存在，q是0且

y』是式(viii)、(viii)』或(viii)」的雜環基部分:

或

2)t和x均不存在，q是1，u是式(vii)的基團，

y是式(ix)的雜環基部分

且

y』是式(viii)」』的雜環基部分

其中q是n或o，且r21是氫或是選自–n(c2h5)2和–c(nh)nh2的基團。

細胞毒藥物以各種不同的機製作用於快速增殖細胞，通常通過直接或間接幹擾dna複製。儘管該療法對不同類型的腫瘤有效，但其可能受到一些限制:幹擾細胞增殖事實上還影響經常增殖的正常細胞，諸如骨髓、胃腸道細胞和毛囊。因為對這些組織的劑量限制性的副作用導致免疫抑制、胃腸道毒性和脫髮，所以可能達不到會完全消滅腫瘤的藥物濃度。

另外，在一些情況中細胞毒藥物顯示非最佳的理化性質，且可能缺乏適合的藥物動力學形式，限制它們在患者中的應用。

細胞毒藥物與能攜載藥物並由此改善腫瘤靶向或能修飾其藥物動力學性質的分子的綴合是已採用的解決以上提及的問題的策略之一。已經報導了細胞毒藥物與蛋白質、肽或適體、聚合物或納米微粒的綴合的不同實例，所述蛋白質、肽或適體、聚合物或納米微粒能有更好的靶點遞送，改善溶解度、及在一些情況中改善其他的藥物動力學性質、諸如增加的半衰期或藥物局部濃度，和改善藥物性能。事實上，根據與細胞毒活性劑綴合的具體分子的性質，生成的綴合物在溶解度、進入細胞的滲透性、體內治療窗、控制釋放、到達靶點的能力方面具有改善的特性。

因此，對於開發適合與不同類型的分子綴合的官能團化的細胞毒活性劑有增加的需求。

本發明還提供了官能團化的烷化劑，其除了具有細胞毒活性，還適用於與不同類型的親核體綴合。

因此，本發明的第二個目的是提供式(iii)或(iv)的化合物及其可藥用鹽:

其中

bm是式(v)』的dna結合部分:

其中:

x、y、u、y』和q如上文所定義；

a是選自-o-、-nh-、-co-的原子；

a』不存在或是a，其中a如上文所定義；

l不存在或是在一定條件下可裂解的部分；

w不存在或是包含一個或多個自我分解基團的自我分解系統；

z不存在或是肽、非肽或雜肽和非肽的連接基；

rm不存在或是連接於一個或多個a、l、w或z基團的反應性部分；

rm1不存在或是連接於一個或多個l1、w1或z1基團的反應性部分；

且r1、r2、r3、r4、r6、t、bm、l1、w1和z1如上文所定義；

條件是

1)當a』不存在，且rm1不存在時，排除式(iv)的化合物；

2)當以下情形時，排除式(iii)或(iv)的化合物：

a)t和x均不存在，q是0且

y』是式(viii)iv的雜環基部分

其中

q是-o-、-s-、-nr14，其中r14是氫、c1-c4烷基或c1-c4羥烷基；

q1是-ch＝或-n＝；

r7和r8獨立地是氫、滷素、羥基、c1-c4烷氧基、氰基、-ncoor3、-c(nh)-nh2或–nr3r4，其中r3和r4如上文所定義；

或

b)t和x均不存在，q是1或2，u是式(vii)的基團，

y是式(ix)』的雜環基部分:

且y』是式(viii)iv的雜環基部分

其中q、q1、r7和r8如上文所定義。

應注意當l1是氫或是在一定條件下可裂解的部分，且o-l1鍵斷裂產生oh官能團時，則式(ii)或(iv)的化合物可分別被轉化為式(i)或(iii)的化合物，其通過文獻中報導的適當綜述的反應機理進行(參見例如baiard,r；等,j.am.chem.soc.1963,85,567-578；zhao,r.y.等j.med.chem.2012,55,766-782.)

此外，應注意式(iii)的化合物具有一個官能團化的基團

而式(iv)的化合物可具有一個或兩個官能團化的基團。

具體而言，當a』是a，且l1是氫時(如在式(iv)』的化合物中)，

或

a』不存在，且l1不是氫時(如在式(iv)」』的化合物中)，

式(iv)的化合物具有官能團化的基團，因為l、w、z和/或rm不能直接連接於bm。

當a』是a，且l1是l時(如式(iv)」的化合物中)，

式(iv)的化合物具有兩個官能團化的基團。

本發明還提供了合成方法，其通過由標準的合成轉化構成的方法製備式(i)、(ii)、(iii)和(iv)的化合物，以及異構體、互變異構體、水合物、溶劑化物、複合物、代謝產物、前藥、載體、n-氧化物。

本發明還提供了治療癌症的方法，其包括向有需要的哺乳動物施用有效量的如上文定義的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物。所述有需要的哺乳動物可以是例如人。

本發明還提供了如上文定義的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物，其用於治療癌症、細胞增殖性障礙和病毒感染的方法。

優選地，如上文定義的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物用於治療特定類型的癌症的方法，所述癌症包括但不限於：癌，諸如膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌，包括小細胞肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、和皮膚癌，包括鱗狀細胞癌；淋巴細胞系血液腫瘤，包括白血病、急性淋巴細胞白血病，急性成淋巴細胞性白血病、b-細胞淋巴瘤、t-細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；髓系造血腫瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生異常症候群和前髓細胞性白血病；間質起源的腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞及外周神經系統腫瘤，包括星形細胞瘤、成神經細胞瘤、神經膠質瘤和神經鞘瘤；其它腫瘤，包括黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性幹皮病、角化棘皮瘤(keratoxanthoma)、甲狀腺濾泡癌、卡波西肉瘤和間皮瘤。

此外，如上文定義的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物用於治療特定的細胞增殖性障礙的方法，特定的細胞增殖性障礙為例如，良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病(fap)、神經纖維瘤病、銀屑病、與動脈粥樣硬化相關的血管平滑細胞增生、肺纖維化、關節炎、腎小球腎炎以及術後狹窄和再狹窄。

此外，如上文定義的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物用於抑制腫瘤血管發生和轉移的方法，以及用於治療器官移植排斥和移植物抗宿主病的方法。

本發明還提供了藥物組合物，其包含治療有效量的如上文定義的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物或其可藥用鹽和至少一種可藥用賦形劑、載體和/或稀釋劑。

本發明還提供了藥物組合物，其包含式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物和一種或多種化療劑。

本發明還提供了藥物組合物，其包含式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物，與已知的抗癌治療、諸如放射療法或化學療法組合，其與以下藥劑組合：細胞生長抑制劑或細胞毒活性劑、抗生素類藥、烷化劑、抗代謝劑、激素藥劑、免疫劑、幹擾素類藥、環氧化酶抑制劑(例如cox-2抑制劑)、基質金屬蛋白酶抑制劑、端粒酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、抗生長因子受體劑、抗her2劑、抗egfr劑、抗血管生成藥(例如血管生成抑制劑)、法尼基轉移酶抑制劑、ras-raf信號轉導途徑抑制劑、細胞周期抑制劑、其它cdk抑制劑、微管蛋白結合劑、拓撲異構酶i抑制劑、拓撲異構酶ii抑制劑等。

另外，本發明提供了產品，其包含如上文定義的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物或其可藥用鹽和一種或多種化療劑，作為組合的製劑，用於在抗癌治療法中同時、分開或連續應用。

在本發明的又一個方面提供了如上文定義的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物或其可藥用鹽，其用作藥物。

此外，本發明提供了如上文定義的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物或其可藥用鹽在製備具有抗癌活性的藥物中的應用。

最後，本發明提供了如上文定義的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物或其可藥用鹽在製備綴合物中的應用。

除非另外規定，如本文使用的以下術語和短語旨在具有以下含義。

術語「直鏈或支鏈的c1-c4烷基」意指例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基的任何基團。

術語「直鏈或支鏈的c1-c4羥烷基」意指例如2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基、4-羥基丁基、3-羥基丁基、2-羥基丁基的任何基團。

術語「直鏈或支鏈的c1-c4烷氧基」意指例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等的任何基團。

術語「滷素」意指氟、氯溴或碘。

術語「直鏈或支鏈的c1-c4氨基烷基」意指例如，2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、3-氨基丁基等的任何基團。

如本文使用的術語"c3-c8環烴基"是指飽和的或不飽和的非芳族的全-碳單環，其可由一個環或稠合在一起的兩個或多個環組成。實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環戊二烯基、環己基、環己烯基、1,3-環己二烯基、十氫萘基和1,4-環己二烯基。

如本文使用的術語"雜環基"是指飽和的或不飽和的非芳族的c4-c8碳環，其可由一個環或稠合在一起的兩個或多個環組成，其中1至4個碳原子被雜原子、諸如氮、氧、硫替代，其中所述雜原子彼此之間可直接相連；氮和硫可任選地被氧化，且氮可任選地被季銨化。雜環基的非限制性實例為例如，四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、1,4-二氧雜環己基、十氫喹啉基、哌嗪基、噁唑烷基和嗎啉基。

如本文使用的術語"芳基"是指1至4個環系統的單-、二-或多-碳環烴，其任選地進一步稠合或彼此通過單鍵連接，其中碳環中的至少一個是芳族的，其中術語「芳族的」是指完全共軛的π-電子鍵系統。此類芳基的非限制性實例是苯基、α-或β-萘基或蒽基。

如本文使用的術語"雜芳基"是指芳族的雜環，通常為4-至7-元雜環，具有1至4個選自氧、氮和硫的雜原子，其中氮和硫可任選地被氧化，且氮可任選地被季銨化；所述雜芳基環可以任選地進一步稠合或連接於以下環：一個或稠合在一起的兩個或多個、芳族的和非芳族的碳環和雜環。雜原子可彼此直接連接。雜芳基的實例包括但不限於吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、三唑基、吡唑基、吡嗪基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、噻吩基、吲哚基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、嘌呤基、吲唑基、苯並三唑基、苯並異噁唑基、喹喔啉基、異喹啉基和喹啉基。在一個實施方案中，所述雜芳基包含1至4個雜原子。應注意"c1雜芳基"是指雜芳族基團的環系統中僅存在一個碳(因此不計算任選的取代基中的碳原子)。該雜芳族基團的一個實例是四唑基。

術語「離去基團」是指取代反應中可以被另一個基團取代的基團。此類離去基團在本領域中眾所周知，且實例包括但不限於滷素基團(氟化物、氯化物、溴化物和碘化物)、疊氮化物、磺酸酯(例如，任選被取代的c1-c6烷烴磺酸酯、諸如甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯或任選被取代的c7-c12烷基苯磺酸酯、諸如對甲苯磺酸酯)、琥珀醯亞胺-n-氧化物、對硝基苯氧化物、五氟苯氧化物、四氟苯氧化物、羧酸酯、氨基羧酸酯(氨基甲酸酯)和烷氧基羧酸酯(碳酸酯)。對於飽和碳上的取代，優選的離去基團是滷素基團和磺酸酯。對於羰基碳上的取代，可以使用例如滷素基團、琥珀醯亞胺-n-氧化物、對硝基苯氧化物、五氟苯氧化物、四氟苯氧化物、羧酸酯或烷氧基羧酸酯(碳酸酯)作為離去基團。術語「離去基團」還指由於消除反應(例如，電子級聯反應或螺環化反應)而被消除的基團。在這種情況中，可以使用例如滷素基團、磺酸酯、疊氮化物、氨基羧酸酯(氨基甲酸酯)或烷氧基羧酸酯(碳酸酯)作為離去基團。

術語「活性酯」是指其中酯部分的烷氧基是好的離去基團的官能團。這種烷氧基的實例包括但不限於琥珀醯亞胺-n-氧化物、對硝基苯氧化物、五氟苯氧化物、四氟苯氧化物、1-羥基苯並三唑和1-羥基-7-氮雜苯並三唑和具有類似離去能力的基團。基於未被取代的烷基的烷氧基基團例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基和叔丁氧基不被認為是好的離去基團，因此甲基、乙基、異丙基和叔丁基的酯不被認為是活性酯。

術語「親核體」是指攜帶親核基團的分子。術語「親核基團」是指在化學反應中向親電子基團提供電子對以形成化學鍵的基團。此類親核基團的實例包括但不限於滷素、胺、亞硝酸鹽/酯、疊氮化物、醇、醇鹽陰離子、羧酸陰離子、硫醇、硫醇鹽等。

術語「親電子基團」是指在化學反應中從親核基團接受電子對以形成化學鍵的基團。此類親電子基團的實例包括但不限於酯、醛、醯胺、酮等。

術語「烷化部分"是指一個或多個可裂解的鍵斷裂後仍存在且可能或可能不共價鍵合於核酸鏈的結構。

術語「非天然胺基酸」是指天然存在的胺基酸的d-立體異構體。

式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物的可藥用鹽包括與無機或有機酸的酸加成鹽，例如硝酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、富馬酸、乳酸、草酸、丙二酸、蘋果酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、羥乙磺酸和水楊酸。

式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物的可藥用鹽還包括與無機鹼或有機鹼的鹽，例如鹼金屬或鹼土金屬，尤其是鈉、鉀、鈣、銨或鎂的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽、無環或環胺類。

如果異構體中心的立體中心或另一種形式存在於本發明的化合物中，則這種異構體的所有形式包括對映異構體和非對映異構體都預以被本文覆蓋。包含立體中心的化合物可以作為外消旋混合物、富含對映異構體的混合物使用或可以使用眾所周知的技術分離外消旋混合物，且各個對映異構體可以單獨使用。在化合物具有不飽和碳-碳雙鍵的情況中，順式(z)和反式(e)異構體都屬於本發明的範圍。

在當化合物可以以互變體形式存在的情況中，每種形式均被認為包括在本發明中，無論是以平衡形式還是以一種主要形式存在。

dna-結合部分bm

bm部分是將式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物與dna雙鏈結合或連接的結合部分。所述結合部分可以改善衍生物對dna的親和性或者改善烷化劑的烷基化反應性或者靶向dna的不同序列以調整化合物的靶向專一性。

優選地，在式(i)或(ii)的化合物中，bm部分是如上文定義的式(v)的基團，

其中

x不存在或是式(xiv)的c2-c4烯基:

其中r3獨立地如上文所定義，其為相同或不同的；

u和q如上文所定義；

如存在，y是選自以下的基團:

且

y』是選自以下的基團:

其中r3如上文所定義，且r15、r16和r20獨立地是氫、滷素、羥基、no2、任選被取代的直鏈或支鏈的c1-c6烷基或c1-c6烷氧基、氰基、-cooh、-conh-r3、-n-c(o)o-r3、-c(nh)-nh2或–nr3r4，其中r3和r4如上文所定義。

根據本發明且除非另外規定，以上的r3、r15、r16和r20基團可以任選地在它們任何游離位置被一個或多個、例如1至3個獨立地選自以下的基團取代:烷氧基、羥基、氨基、直鏈或支鏈的c1-c4烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、雜環基和雜環基烷基。進而，每當適合時，以上取代基中的每一個可進一步被一個或多個上述基團取代。

更優選地，在式(i)或(ii)的化合物中，bm部分是如上文定義的式(v)的基團，其中x和u如上文所定義，q是0至2的整數；

如存在，y是選自以下的基團

其中r3如上文所定義；

且

y』是選自以下的基團:

其中r3如上文所定義，且r15、r16和r20獨立地是氫或甲氧基。

優選地，在式(iii)或(iv)的化合物中，bm部分是如上文定義的式(v)』的基團，其中

x不存在或是如上文定義的式(xiv)的c2-c4烯基；

u和q如上文所定義；

且

如存在，y和y』獨立地選自:

其中r3、r15、r16和r20如上文所定義。

更優選地，在式(iii)或(iv)的化合物中，bm部分是如上文定義的式(v)』的基團，其中x和u如上文所定義，q是0至2的整數；

如存在，y選自:

其中r3如上文所定義；且

y』是選自以下的基團:

其中r3如上文所定義，且r15、r16和r20獨立地是氫或甲氧基。

在一定條件下可裂解的部分l或l1

如存在，l或l1部分是在一定條件下可裂解的部分，在引入某些條件或在某些條件下其可以通過化學、光化學、物理、生物或酶方法裂解。這些條件之一可例如將本發明的化合物引入導致l和/或l1水解的水性環境中，或者將本發明的化合物引入含識別並裂解l和/或l1的酶的環境中，或者將本發明的化合物引入還原條件下，其導致l和/或l1的還原和/或移去，或者將本發明的化合物引入氧化條件下，其導致l和/或l1的氧化和移去，或者使本發明的化合物與輻射、例如uv光接觸，其導致裂解，或者將本發明的化合物與熱接觸，其導致l和/或l1的裂解。由於在循環中酶普遍存在，在將本發明的化合物施用於動物、例如哺乳動物、例如人之後可直接遇到該條件。或者，當化合物位於特定的器官、組織、細胞、亞細胞靶點或細菌、病毒或微生物靶點時可遇到所述條件，例如通過內在因素(例如，靶點特異性酶或低氧)的存在或應用外界因素(例如，輻射、磁場)。

l或l1的裂解意指式(iii)或(iv)的化合物中的a和l之間的鍵或式(ii)或(iv)的化合物中氧和l1之間的鍵破裂:

應注意在式(iv)的化合物中，可以存在兩個在一定條件下可裂解的部分。在該情況中，所述兩個部分可能是或可能不是相同的，且對於裂解可能或可能不需要相同的條件。

在一個實施方案中，l和/或l1可以是通過與身體的其他部分相比的靶細胞附近或內部存在的酶或水解條件裂解的部分，或通過僅在靶細胞附近或內部存在的酶或水解條件裂解的部分。必須注意到如果靶點部位特異性僅基於選擇性轉化和/或所述l在靶點部位的裂解而實現，則引起裂解的條件應當優選地(至少在一定程度上)為靶點部位特異性的。在一個實施方案中，l的裂解在細胞內發生。

在另一個實施方案中，l的裂解在細胞外發生。

在另一個實施方案中，l和/或l1的裂解可以通過普遍存在的胞內酶發生。

在一個優選的實施方案中，l和/或l1可以是能通過普遍存在的酶裂解的部分，例如，循環中存在的酯酶或胞內酶、例如蛋白酶和磷酸酶，或者是通過ph-控制的水解。因此l和/或l1可任選地與連接原子a或氧一起形成可以在體內裂解的甲酸酯、氨基甲酸酯、脲、酯、醯胺、亞胺、二硫化物、醚、縮醛、縮酮或磷酸酯基團。

在一個更優選的實施方案中a是–o-，且l和l1獨立地不存在或是選自以下的基團:

–nhco-r9(xa)；-nhconh-r9(xb)；-nhcoo-r9(xc)；-nh-r9(xd)；

其中:

r9和r10各自獨立地不存在、是氫、羥基或選自以下的任選被取代的基團：直鏈或支鏈的c1-c4烷基、直鏈或支鏈的c1-c4羥烷基、直鏈或支鏈的c1-c4巰基烷基和直鏈或支鏈的c1-c4氨基烷基；

n是0至2的整數和

n1是0至4的整數。

根據本發明且除非另外規定，以上的r9和r10基團可任選地被取代可以任選地在它們任何游離位置被一個或多個、例如1至3個獨立地選自以下的基團取代:滷素、直鏈或支鏈的c1-c4烷基、多氟化烷基、直鏈或支鏈的c1-c4烷氧基、多氟化烷氧基、羥基、氨基、直鏈或支鏈的c1-c4烷基氨基、二烷基氨基、c1-c4烷基羰基、c3-c8環烴基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基。

在另一個更優選的實施方案中，a是–n-，且l和l1獨立地不存在或是選自以下的基團:

其中:

r9和n1如上文所定義。

在另一個更優選的實施方案中，a是–co-，且l和l1獨立地不存在或是選自以下的基團:

其中:

r9、r10和n1如上文所定義。

自我分解系統w或w1

如存在，w或w1基團是自我分解系統，其在式(iii)和(iv)的化合物中以穩定的方式從一端將l或a(如果l不存在)連接於z或rm(如果z不存在)；在式(ii)的化合物中以穩定的方式從一端將l1或氧(如果l1不存在)連接於z1，或另外在式(iv)的化合物中連接於rm1(如果z1不存在)。如上文所述地，在引入某些條件後或在某些條件下通過化學、光化學、物理、生物或酶方法活化後l-w、a-w、l1-w1或o-w1鍵可以變得不穩定，任選地導致釋放相應的部分:

應注意在式(iv)的化合物中，可以存在兩個自我分解系統。在該情況中，所述兩個系統可能是或可能不是相同的，且對於裂解可能或可能不需要相同的條件。

式(ii)、(iii)或(iv)的化合物中可引入自我分解系統例如以改善溶解度或改善烷基化部分和反應部分之間的空間；此外所述自我分解系統可以調節rm或rm1對親核體的反應性。

自我分解系統為本領域技術人員所知，參見例如wo2002/083180和wo2004/043493中描述的那些；或tranoy-opalinsi,a.等.anticanceragentsinmedicinalchemistry,2008,8,618-637中描述的那些。自我分解系統的其他實例包括但不限於任選被取代的4-氨基丁酸醯胺、適當地取代的二環[2.2.1]和二環[2.2.2]環系統或2-氨基苯基丙酸醯胺[參見wo2005/079398,wo2005/105154和wo2006/012527；greenwald,r.b.,等.adv.drugdeliveryrev.2003,55,217-250；kingsbury,w.d.；等.j.med.chem.1984,27,1447-1451]。

在一個優選的實施方案中，w或w1可以與連接原子l、l1、a、z、z1、rm、rm1或氧一起形成能任選地通過活化裂解的碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、酯、醯胺、醚或硫代醯胺連接基團。

在優選的實施方案中，w和w1獨立地不存在或是自我分解系統，其包含一個或多個獨立地選自以下的自我分解基團:

其中

r9和r10之一不存在，且另一個如上文所定義；

r11和r12各自獨立地是氫、滷素、甲基、乙基或直鏈或支鏈的c1-c4羥基甲基；

m是0至3的整數；且

a1是ch2、ch2n-r12或n-r12，其中r12如上文所定義。

在另一個更優選的實施方案中，w和w1獨立地不存在或是選自以下的基團:

其中r9和r10之一不存在，且另一個如上文所定義；且

r11如上文所定義。

z或z1連接基

如存在，z或z1連接基可以是肽的(za),非肽的(zb)或雜化的，其中所述雜化連接基是肽和非肽(zc)的；在式(ii)、(iii)或(iv)的化合物中，所述z或z1連接基可以如上文所述在引入某些條件後或在某些條件下通過化學、光化學、物理、生物或酶方法分別從w或w1裂解:

z或z1連接基可以是直鏈或支鏈的。

z或z1及其左側部分之間的鍵或z或z1與任選的rm或rm1之間的鍵可以是醯胺、碳酸酯、二硫化物或氨基甲酸酯鍵。

在一個實施方案中，z和z1均不存在；在另一個實施方案中，z或z1之一不存在。

在另一個實施方案中，z、z1是可以通過蛋白酶、纖溶酶、組織蛋白酶、β-葡糖醛酸糖苷酶、半乳糖苷酶、前列腺特異性抗原(psa)、尿激酶型纖維蛋白酶原激活劑(u-pa)或基質金屬蛋白酶家族的成員裂解的肽連接基za。

在另一個實施方案中，z、z1是可包含一個或多個非肽水溶性部分的非-肽連接基zb。在該情況中，所述連接基為式(ii)、(iii)或(iv)的化合物增加了水溶性。

在另一個實施方案中，zb是可包含一個或多個減少式(ii)、(iii)或(iv)的化合物的聚集的非肽部分的非-肽連接基，所述非肽部分可能是或可能不是還增加式(ii)、(iii)或(iv)的化合物的水溶性的部分。

例如，非肽水溶性zb連接基可包含寡聚乙二醇或聚乙二醇部分或其衍生物。

在另一個實施方案中，z、z1是可以包含通式za-zb的肽殘基和非肽殘基二者的雜連接基zc，

其中za和zb獨立地是肽連接基或非-肽連接基。雜連接基可增加式(ii)、(iii)或(iv)的化合物的溶解度和/或是能被蛋白酶、例如基質金屬蛋白酶家族的成員裂解的底物。

在一個優選的實施方案中，za是單一胺基酸、二肽、三肽、四肽或寡肽部分，其包含天然l-胺基酸、非天然d-胺基酸、合成胺基酸、或其任何組合，其中c-末端或n-末端胺基酸殘基之一連接於w、l或a，或者連接於w1、l1或氧，且另一個末端胺基酸以cooh或nh2基團結尾或者任選地連接於rm或rm1。

在一個更優選的實施方案中，za是二肽或三肽，通過其c-末端連接於w或w1，或者當w不存在時連接於l，或者當w1不存在時連接於l1，或者當w和l均不存在時連接於a，或者當w1和l1均不存在時連接於0。

在另一個更優選的實施方案中，二肽或三肽的c-末端胺基酸殘基選自甘氨酸、丙氨酸、精氨酸和瓜氨酸；且n-末端胺基酸殘基選自任何天然或非天然胺基酸；優選地，在三肽的情況中，中間胺基酸殘基選自丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸和脯氨酸。

在另一個更優選的實施方案中，za包含五肽，其中c-末端胺基酸選自任何天然或非天然胺基酸，且n-末端胺基酸殘基為6-氨基己酸。

在一個優選的實施方案中，zb可包含寡聚乙二醇或聚乙二醇部分或其衍生物。

在一個更優選的實施方案中，zb是選自以下的基團:

其中

r9和r10之一不存在，且另一個如上文所定義；且

p是1至20的整數；

在一個優選的實施方案中，zc是雜化部分，其包含

肽部分za，其中za是單一胺基酸、三肽或四肽，其包含天然l胺基酸和非天然d胺基酸；和

非肽部分zb，其包含寡聚乙二醇或聚乙二醇部分或其衍生物。

反應性部分rm或rm1

如存在，rm或rm1部分是可以在相對溫和條件下、且不需要反應性部分的預先官能團化的情況下與親核體(即攜帶親核基團的分子)反應的親電子基團，所述反應性部分和所述親核體之間的反應將僅需要施加一些熱、壓力、催化劑、酸和/或鹼。

因此，當rm或rm1部分之一存在時，式(iii)或(iv)的化合物與不同類型的親核體綴合。

當rm和rm1部分均不存在時，式(iii)或(iv)的化合物通過一個或多個a、l、l1、w、w1、z和z1部分上存在的親核基團與不同類型的親電體(即攜帶親電子基團的分子)綴合。

在式(iii)的化合物中，rm部分可以連接於a、l、w或z基團中的一個或多個；在式(iv)的化合物中，rm可以連接於a、l、w或z基團中的一個或多個和/或連接於l1、w1、z1基團中的一個或多個或者連接於氧原子:

反應性部分的實例包括但不限於氨基甲醯基滷、醯滷、活性酯、酸酐、α-滷代乙醯基、α-滷代乙醯胺、馬來醯亞胺、異氰酸酯、異硫氰酸酯、二硫化物、硫醇、肼、醯肼、磺醯氯、醛、甲基酮、乙烯基碸、滷代甲基和磺酸甲酯。

在本發明的一個優選的實施方案中，當親核體的親核基團是nh、nh2或oh時，rm和rm1獨立地不存在或是選自以下的基團

其中r13是c1-c3烷基或含no2和cn基團的吸電子基團；

r是0至7的整數；且

r11和r12如上文所定義。

在本發明的另一個優選的實施方案中，當親核體的親核基團是cooh時，rm和rm1獨立地不存在或是選自以下的基團

在本發明的另一個優選的實施方案中，當親核體的親核基團是sh時，rm和rm1獨立地不存在或是選自以下的基團

其中r13如上文所定義。

在一個最優選的實施方案中，rm和rm1中至少一個並非不存在。

優選地，本發明提供了如上文定義的式(i)或(ii)的化合物，其特徵在於

r1和r2一起形成基團(d)，其中r5是直鏈或支鏈的c1-c4烷基。

更優選地，本發明提供了如上文定義的式(ii)的化合物，其特徵在於r6是滷素基團且

l1是氫或式(xj)的在一定條件下可裂解的部分

其中r9是氫、羥基或選自以下的任選被取代的基團：直鏈或支鏈的c1-c4烷基、直鏈或支鏈的c1-c4羥烷基、直鏈或支鏈的c1-c4巰基烷基和直鏈或支鏈的c1-c4氨基烷基。

優選地，本發明提供了如上文定義的式(iii)或(iv)的化合物，其特徵在於

r1和r2一起形成基團(d)，其中r5是直鏈或支鏈的c1-c4烷基。

更優選地，本發明提供了如上文定義的式(iv)的化合物，其特徵在於r6是滷素基團；且

a』不存在，且l1是l，其中l如上文所定義。

更優選地，本發明提供了如上文定義的式(iii)或(iv)的化合物，其特徵在於l和l1獨立地不存在或是選自以下的在一定條件下可裂解的部分

nhco-r9(xa)；-nhconh-r9(xb)；-nhcoo-r9(xc)；-nh-r9(xd)；

其中:

r9和r10各自獨立地不存在、是氫、羥基或選自以下的任選被取代的基團：直鏈或支鏈的c1-c4烷基、直鏈或支鏈的c1-c4羥烷基、直鏈或支鏈的c1-c4巰基烷基和直鏈或支鏈的c1-c4氨基烷基；

n是0至2的整數且

n1是0至4的整數。

更優選地，本發明提供了如上文定義的式(iii)或(iv)的化合物，其特徵在於w和w1獨立地是包含獨立地選自以下的一個或多個自我分解基團的自我分解系統:

其中

r9和r10之一不存在，且另一個如上文所定義；

r11和r12各自獨立地是氫、滷素、甲基、乙基或直鏈或支鏈的c1-c4羥基甲基；

m是0至3的整數；且

a1是ch2、ch2n-r12或n-r12，其中r12如上文所定義。

更優選地，本發明提供了如上文定義的式(iii)或(iv)的化合物，其特徵在於z和z1獨立地是肽連接基、優選二肽或三肽連接基，或者是非肽連接基，其包含選自以下的寡聚乙二醇或聚乙二醇部分或其衍生物:

其中

r9和r10之一不存在，且另一個如上文所定義；且

p是1至20的整數。

更優選地，本發明提供了如上文定義的式(iii)或(iv)的化合物，其特徵在於rm和rm1獨立地是選自以下的反應性部分：

其中r13是c1-c3烷基或含no2和cn基團的吸電子基團；

r是0至7的整數；且

r11和r12如上文所定義。

具體且非限制性地，任選地為可藥用鹽形式，優選的本發明的化合物為以下化合物:

1)n-(6-{[(8s)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]羰基}-1h-吲哚-3-基)-1h-吲哚-6-甲醯胺,

2)n-(5-{[(8r)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]羰基}-1-甲基-1h-吡咯-3-基)-1-甲基-4-{[(1-甲基-4-硝基-1h-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1h-吡咯-2-甲醯胺,

3)(2e)-1-[(8r)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]-3-(1h-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮,

4)(2e)-1-[(8s)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]-3-(1h-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮,

5)n-(6-{[(3br,4as)-3-甲基-8-氧代-4a,5-二氫-4h-環丙並[c]噻吩並[3,2-e]吲哚-6(8h)-基]羰基}-1h-吲哚-3-基)-1h-吲哚-6-甲醯胺,

6)1-甲基-n-(1-甲基-5-{[(3bs,4ar)-3-甲基-8-氧代-4a,5-二氫-4h-環丙並[c]噻吩並[3,2-e]吲哚-6(8h)-基]羰基}-1h-吡咯-3-基)-4-{[(1-甲基-4-硝基-1h-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1h-吡咯-2-甲醯胺,

7)(3bs,4ar)-3-甲基-6-[(2e)-3-(1h-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)丙-2-烯醯基]-4,4a,5,6-四氫-8h-環丙並[c]噻吩並[3,2-e]吲哚-8-酮,

8)(3br,4as)-3-甲基-6-[(2e)-3-(1h-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)丙-2-烯醯基]-4,4a,5,6-四氫-8h-環丙並[c]噻吩並[3,2-e]吲哚-8-酮,

9)(3bs,4ar)-n-(5-{[5-({5-[(3-氨基-3-氧代丙基)氨基甲醯基]-1-甲基-1h-吡咯-3-基}氨基甲醯基)-1-甲基-1h-吡咯-3-基]氨基甲醯基}-1-甲基-1h-吡咯-3-基)-3-甲基-8-氧代-4a,5-二氫-4h-環丙並[c]噻吩並[3,2-e]吲哚-6(8h)-甲醯胺,

10)(8r)-n-(5-{[5-({5-[(3-氨基-3-氧代丙基)氨基甲醯基]-1-甲基-1h-吡咯-3-基}氨基甲醯基)-1-甲基-1h-吡咯-3-基]氨基甲醯基}-1-甲基-1h-吡咯-3-基)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-甲醯胺,

11)(8s)-n-(5-{[5-({5-[(3-氨基-3-氧代丙基)氨基甲醯基]-1-甲基-1h-吡咯-3-基}氨基甲醯基)-1-甲基-1h-吡咯-3-基]氨基甲醯基}-1-甲基-1h-吡咯-3-基)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-甲醯胺,

12)(3br,4as)-n-(5-{[5-({5-[(3-氨基-3-氧代丙基)氨基甲醯基]-1-甲基-1h-吡咯-3-基}氨基甲醯基)-1-甲基-1h-吡咯-3-基]氨基甲醯基}-1-甲基-1h-吡咯-3-基)-3-甲基-8-氧代-4a,5-二氫-4h-環丙並[c]噻吩並[3,2-e]吲哚-6(8h)-甲醯胺,

13)n-(3-{(1e)-3-[(8s)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]-3-氧代丙-1-烯-1-基}-1h-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-1h-吲哚-2-甲醯胺,

14)n-(3-{(1e)-3-[(8r)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]-3-氧代丙-1-烯-1-基}-1h-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-1h-吲哚-2-甲醯胺,

15)n-(3-{(1e)-3-[(3br,4as)-3-甲基-8-氧代-4a,5-二氫-4h-環丙並[c]噻吩並[3,2-e]吲哚-6(8h)-基]-3-氧代丙-1-烯-1-基}-1h-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-1h-吲哚-2-甲醯胺,

16)n-(3-{(1e)-3-[(3br,4as)-3-甲基-8-氧代-4a,5-二氫-4h-環丙並[c]噻吩並[3,2-e]吲哚-6(8h)-基]-3-氧代丙-1-烯-1-基}-1h-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-1h-吲哚-2-甲醯胺,

17)n-(2-{[(8s)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]羰基}-1h-吲哚-5-基)-5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-甲醯胺,

18){2-[(2-{[(8s)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]羰基}-1h-吲哚-5-基)氨基甲醯基]-1h-吲哚-5-基}氨基甲酸叔丁酯,

19)5-氨基-n-(2-{[(8s)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-5a,7,8,8a-四氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]羰基}-1h-吲哚-5-基)-1h-吲哚-2-甲醯胺,

20){2-[(2-{[(3br,4as)-3-甲基-8-氧代-4a,5-二氫-4h-環丙並[c]噻吩並[3,2-e]吲哚-6(8h)-基]羰基}-1h-吲哚-5-基)氨基甲醯基]-1h-吲哚-5-基}氨基甲酸叔丁酯,

21)5-氨基-n-(2-{[(3br,4as)-3-甲基-8-氧代-4a,5-二氫-4h-環丙並[c]噻吩並[3,2-e]吲哚-6(8h)-基]羰基}-1h-吲哚-5-基)-1h-吲哚-2-甲醯胺,

22)4-甲基哌嗪-1-甲酸(8s)-6-({5-[({5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1h-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-8-(氯甲基)-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基酯,

23)4-甲基哌嗪-1-甲酸(8s)-6-[(5-{[(5-氨基-1h-吲哚-2-基)羰基]氨基}-1h-吲哚-2-基)羰基]-8-(氯甲基)-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基酯鹽酸鹽,

24)哌嗪-1-甲酸(8s)-8-(氯甲基)-6-({5-[(1h-吲哚-2-基羰基)氨基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基酯,

25){2-[(2-{[(3bs,4ar)-3-甲基-8-氧代-4a,5-二氫-4h-環丙並[c]噻吩並[3,2-e]吲哚-6(8h)-基]羰基}-1h-吲哚-5-基)氨基甲醯基]-1h-吲哚-5-基}氨基甲酸叔丁酯,

26)5-氨基-n-(2-{[(3bs,4ar)-3-甲基-8-氧代-4a,5-二氫-4h-環丙並[c]噻吩並[3,2-e]吲哚-6(8h)-基]羰基}-1h-吲哚-5-基)-1h-吲哚-2-甲醯胺,

27)4-甲基哌嗪-1-甲酸(8r)-6-({5-[({5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1h-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-8-(氯甲基)-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基酯,

28)4-甲基哌嗪-1-甲酸(8r)-6-[(5-{[(5-氨基-1h-吲哚-2-基)羰基]氨基}-1h-吲哚-2-基)羰基]-8-(氯甲基)-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基酯鹽酸鹽,

29)n-(2-{[(3br,4as)-3-甲基-8-氧代-4a,5-二氫-4h-環丙並[c]噻吩並[3,2-e]吲哚-6(8h)-基]羰基}-1h-吲哚-5-基)-5-硝基-1h-吲哚-2-甲醯胺,

30)n-(2-{[(3bs,4ar)-3-甲基-8-氧代-4a,5-二氫-4h-環丙並[c]噻吩並[3,2-e]吲哚-6(8h)-基]羰基}-1h-吲哚-5-基)-5-硝基-1h-吲哚-2-甲醯胺,

31)4-甲基哌嗪-1-甲酸(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-[(5-{[(5-硝基-1h-吲哚-2-基)羰基]氨基}-1h-吲哚-2-基)羰基]-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基酯,

32)4-甲基哌嗪-1-甲酸(8r)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-[(5-{[(5-硝基-1h-吲哚-2-基)羰基]氨基}-1h-吲哚-2-基)羰基]-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基酯,

33)4-甲基哌嗪-1-甲酸(8s)-8-(氯甲基)-6-[(5-{[(5-羥基-1h-吲哚-2-基)羰基]氨基}-1h-吲哚-2-基)羰基]-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基酯,

34)4-甲基哌嗪-1-甲酸(8r)-8-(氯甲基)-6-[(5-{[(5-羥基-1h-吲哚-2-基)羰基]氨基}-1h-吲哚-2-基)羰基]-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基酯,

35)n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-纈氨醯-n～5～-氨基甲醯基-n-[4-({[{3-[({[(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]-2,2-二甲基丙基}(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]-l-鳥氨醯胺(ornithinamide),

36)n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-纈氨醯-n～5～-氨基甲醯基-n-[4-({[{3-[({[(8r)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]-2,2-二甲基丙基}(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]-l-鳥氨醯胺,

37)[(8s)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]{5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}甲酮,

38)[(8r)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]{5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}甲酮，

39)n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-纈氨醯-n5-氨基甲醯基-n-[4-({[{3-[({[(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]-2,2-二甲基丙基}(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]-l-鳥氨醯胺,

40)n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-纈氨醯-n5-氨基甲醯基-n-[4-({[{3-[({[(8r)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]-2,2-二甲基丙基}(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]-l-鳥氨醯胺,

41)n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-纈氨醯-n5-氨基甲醯基-n-[4-({[(3-{[({(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-[(2e)-3-{5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}丙-2-烯醯基]-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基}氧基)羰基](甲基)氨基}-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]-l-鳥氨醯胺,

42)n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-纈氨醯-n5-氨基甲醯基-n-[4-({[(3-{[({(8r)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-[(2e)-3-{5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}丙-2-烯醯基]-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基}氧基)羰基](甲基)氨基}-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]-l-鳥氨醯胺,

43)(2e)-1-[(8s)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]-3-(1h-吲哚-3-基)丙-2-烯-1-酮,

44)n-(2-{[(8r)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]羰基}-1-甲基-1h-吲哚-5-基)-1-甲基-1h-吲哚-2-甲醯胺,

45)1-甲基-n-(1-甲基-2-{[(3bs,4ar)-3-甲基-8-氧代-4a,5-二氫-4h-環丙並[c]噻吩並[3,2-e]吲哚-6(8h)-基]羰基}-1h-吲哚-5-基)-1h-吲哚-2-甲醯胺,

46)n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-苯基丙氨醯-l-亮氨醯-n-[4-({[{3-[({[(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]-2,2-二甲基丙基}(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]甘氨醯胺,

47)n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-苯基丙氨醯-l-亮氨醯-n-[4-({[{3-[({[(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]-2,2-二甲基丙基}(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]甘氨醯胺,

48)n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-苯基丙氨醯-l-亮氨醯-n-[4-({[{2-[({[(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]甘氨醯胺,

49)n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-苯基丙氨醯-l-亮氨醯-n-[4-({[{2-[({[(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]甘氨醯胺,

50)l-纈氨醯-n5-氨基甲醯基-n-[4-({[{2-[({[(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]-l-鳥氨醯胺,

51)l-纈氨醯-n5-氨基甲醯基-n-[4-({[{2-[({[(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]-l-鳥氨醯胺,

52)n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-纈氨醯-n5-氨基甲醯基-n-[4-({[{2-[({[(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]-l-鳥氨醯胺,

53)n-[19-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)-17-氧代-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜十九烷-1-醯基]-l-纈氨醯-n5-氨基甲醯基-n-[4-({[{2-[({[(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]-l-鳥氨醯,胺和

54)n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-纈氨醯-n5-氨基甲醯基-n-[4-({[{2-[({[(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]-l-鳥氨醯胺。

就所涉及的任何具體的任選地為可藥用鹽形式的本發明的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物而言，參見實驗部分和權利要求。

本發明還提供了如上述所定義的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物的製備方法，通過使用下述反應途徑和合成方案進行、使用本領域可得到的技術和易於得到的原料進行。本發明一些實施方案的製備描述在下文的實施例中，但本領域技術人員認為所述的製備適合於製備本發明的其他實施方案。例如，本發明非典型的化合物的合成可以通過本領域技術人員顯而易見的改進進行，例如通過適當的防止幹擾的基團，通過改變成本領域公知的其他適合的反應物，或通過進行反應條件的常規改變。或者，本文涉及或本領域公知的其他反應被視為適合於製備本發明的其他化合物。

本領域普通技術人員會理解根據所述方法進行的任何轉化都可能需要標準的改進，例如保護幹擾基團、改變成本領域公知的其他適合的試劑或對反應條件進行常規改變。

本發明提供了製備如上文所定義的式(i)或(iii)的化合物的方法，其特徵在於所述方法包括以下步驟:

a)轉化式(ii)或(iv)的化合物

其中

l1是氫，w1、z1和rm1不存在，且

r1、r2、r3、r4、r6、t、bm、a』、l、w、z和rm如上文所定義，

分別得到如上文定義的式(i)或(iii)的化合物及其可藥用鹽。

因此，下文流程1中描述了式(i)或(iii)的化合物的製備:

流程1

根據步驟a)，所述反應通過本領域中報導的眾所周知的方法進行(參見例如boger,d.l.；j.am.chem.soc.1996,118,2301-2302)。一個不意欲限制所述方法的實例是使用鹼性條件、例如使用tea、nahco3或dbu。所述反應在dcm或dmf或它們的混合物中、在20℃至回流的溫度進行30分鐘至約24小時。

本發明還提供了製備如上文定義的式(ii)的化合物(即式(ii)』的化合物(其中l1是氫)和式(ii)」的化合物(其中l1不是氫))的方法，其特徵在於所述方法包括以下步驟:

b)將式(xvi)的化合物

其中r17是滷素、oh或羧基的活化部分、例如活化的酯，t如上文所定義，且bm是如上文定義的式(v)的結合部分,

與式(xvii)的化合物反應

其中r18是氫或保護基團，且r1、r2、r3、r4和r6如上文所定義；

任選地

c)除去保護(如存在)，並將生成的式(ii)』的化合物

其中r1、r2、r3、r4、r6、t和bm如上文所定義，與式(xviii)的化合物反應

r19-l1-w1-z1(xviii)

其中r19不存在、是氫、nh基團的的活化部分、優選甲苯磺醯基或r17，其中r17如上文所定義，且

l1、w1和z1如上文所定義，且它們中至少一個並非不存在，

得到式(ii)」的化合物

其中l1如上文所定義但氫除外，l1,w1和z1中至少一個並非不存在，

且r1、r2、r3、r4、r6、t和bm如上文所定義,

及其可藥用鹽。

因此，下文流程2中描述了式(ii)的化合物的製備:

流程2

本發明還提供了製備如上文定義的式(iv)的化合物(即式(iv)』的化合物(其中a』是a，且l1是氫)和式(iv)」的化合物(其中a』是a，且l1不是氫))的方法，其特徵在於所述方法包括以下步驟:

d)將式(xix)的化合物

其中a』是a，其中a如上文所定義,

t如上文所定義，且

bm如上文定義的是式(v)』的結合部分,

與式(xx)的化合物反應

其中r19如上文所定義，且

l、w、z和rm如上文所定義，且它們中的至少一個並非不存在；

e)將生成的式(xxi)的化合物

其中a』是a，其中a如上文所定義，且

t、bm、l、w、z和rm如上文所定義，

與如上文定義的式(xvii)的化合物反應；

任選地

f)將生成的式(iv)′的化合物

其中a』是a，其中a如上文所定義，

l、w、z和rm如上文所定義，且它們中的至少一個並非不存在，

且r1、r2、r3、r4、r6、t和bm如上文所定義，

與式(xx)′的化合物反應

其中r19如上文所定義，l1如上文所定義但氫除外，且w1、z1和rm1如上文所定義，且它們中的至少一個並非不存在，得到式(iv)″的化合物

其中l1如上文所定義但氫除外，

w1、z1和rm1如上文所定義，且它們中的至少一個並非不存在

a』是a，其中a如上文所定義,

l、w、z和rm如上文所定義，且

r1、r2、r3、r4、r6、t和bm如上文所定義，

及其可藥用鹽。

本發明還提供了製備如上文定義的式(iv)的化合物、即如上文定義的式(iv)』的化合物和式(iva)」的化合物的方法，其中a』是a，其中a是選自oh、nh2和cooh的飽和的基團，且l1不是氫，其特徵在於所述方法包括以下步驟:

d』)將式(xix)的化合物與如上文定義的式(xvii)的化合物反應；

e』)將生成的式(xv)的化合物

其中a』是a，其中a是選自oh、nh2和cooh的飽和的基團

且

r1、r2、r3、r4、r6、t和bm如上文所定義，

與如上文定義的式(xx)的化合物反應；

任選地

f』)將生成的式(iv)′的化合物

其中a』是a，其中a如上文所定義，且

r1、r2、r3、r4、r6、t、bm、l、w、z和rm如上文所定義，

與上文定義的式(xx)』的化合物反應，得到如上文定義的式(iv)″的化合物及可藥用鹽。

或

e″)將如上文定義的式(xv)的化合物與如上文定義的式(xx)′的化合物反應；

任選地

f」)將生成的式(iva)」的化合物

其中l1如上文所定義但氫除外，l1、w1、z1和rm1如上文所定義，且它們中的至少一個並非不存在，

a』是a，其中a是選自oh、nh2和cooh的飽和的基團，且r1、r2、r3、r4、r6、t和bm如上文所定義，

與如上文定義的式(xx)的化合物反應，得到如上文定義的式(iv)″的化合物和可藥用鹽。

因此，以下流程3描述了式(iv)的化合物、即如上文定義的式(iv)』、(iv)」或(iva)」的化合物的製備:

流程3

根據步驟c)、d)、f)、e′)、f′)、e″)和f″)，偶聯反應在有機溶劑中、優選dmf、在縮合劑、例如dcc、edc的存在下進行(一般的偶聯試劑參見例如aminoacids,peptidesandproteinsinorganicchemistry:buildingblocks,catalysisandcouplingchemistry,第3卷；andrewb.hughes,aymanel-faham,fernandoalbericio)。還參見下文實驗部分中報導的具體的化學條件。

根據b)、e)、d』)，偶聯反應優選在20℃至回流的溫度範圍、任選地在鹼的存在下進行30分鐘至約24小時。

式(xvii)和(xix)的化合物是已知的，或者可以通過本領域中技術人員已知的方法或如上文引用的gb2344818或j.med.chem.2003,(46)第634-637頁中報導的方法製備。

式(xvi)、(xviii)、(xx)和(xx)』的化合物是已知的，或者可以通過本領域中技術人員已知的方法或如anticanceragentsinmedchem2008,(8)第618-637頁中或wo2010/009124中報導的方法製備。

本發明還提供了製備如上文定義的式(iv)的化合物、即式(iv)」』的化合物的方法，其中a』不存在，且l1不是氫，其特徵在於所述方法包括以下步驟:

e」』)將式(ii)』的化合物

其中a』不存在,

r1、r2、r3、r4、r6和t如上文所定義且

bm是如上文定義的式(v)的結合部分，

與式(xx)』的化合物反應

其中l1如上文所定義、但不是氫，且

r19、w1、z1和rm1如上文所定義，得到式(iv)」』的化合物

其中a』不存在，

l1如上文所定義但氫除外，

r1、r2、r3、r4、r6、t和bm如上文所定義，且

w1、z1和rm1如上文所定義，且它們中的至少一個並非不存在，

及其可藥用鹽。

因此，以下流程4中描述了式(iv)的化合物的製備，其中a』不存在:

流程4

根據步驟e」』)，偶聯反應如上文e」)所述進行。

從上述所有描述中，本領域技術人員顯而易見，當根據任一種上述方法的變化形式製備式(i)、(ii)、(iii)和(iv)的化合物時，可能產生不需要的副反應的原料或其中間體內的任選的官能團需要根據常規技術適當地保護。同樣，將後者轉化成游離的脫保護化合物可以根據已知方法進行。

正如易於理解的，如果根據上述方法製備的式(i)、(ii)、(iii)和(iv)的化合物作為異構體混合物得到，則使用常規技術將其分離成式(i)、(ii)、(iii)和(iv)的單一異構體屬於本發明的範圍。

優選將式(ii)的化合物，其中l1如上文所定義但氫除外或

將式(iv)的化合物，其中rm和/或rm1均非不存在，且

r1、r2、r3、r4、r6、t、bm、a』、l、w、z、l1、w1和z1如上文所定義，

g)與式(xxii)的化合物反應

r17-rm(xxii)

其中r17如上文所定義，且rm如上文所定義、但並非不存在，得到相應的式(iv)的化合物，其中rm如上文所定義、但並非不存在，

然後任選地

h)與式(xxii)′的化合物反應

r17-rm1(xxii)′

其中r17如上文所定義，且rm1如上文所定義、但並非不存在，得到相應的式(iv)的化合物，其中rm1如上文所定義、但並非不存在。

必須強調g)和h)中描述的步驟可任選地以相反的順序發生，即首先進行步驟h)，然後進行步驟g)。

根據步驟g)和h)，偶聯反應如上文b)中所述進行。

式(xxii)和(xxii)′的化合物為商購可得的，或者是已知的化合物，或者可以通過本領域技術人員已知的方法或如anticanceragentsinmedchem2008,(8)第618-637頁中或wo2010/009124中報導的方法製備。

優選將式(xix)的化合物，其中a』是-oh，且t和bm如上文所定義，

i)與式(xx)的化合物反應

其中r19不存在，

l是式(xf』)或(xg』)的基團

其中r9是氫、羥基或選自以下的任選被取代的基團：直鏈或支鏈的c1-c4烷基、直鏈或支鏈的c1-c4羥烷基、直鏈或支鏈的c1-c4巰基烷基和直鏈或支鏈的c1-c4氨基烷基且

w、z和rm不存在

或

r9不存在且

w、z或rm中的至少一個並非不存在，

得到式(xi)的化合物

其中a』是–o-，l是式(xf)或(xg)的基團，t、w、z和rm如上文所定義，且bm是式(v)』的基團；

或

j)與式(xx)的化合物反應

其中r19不存在,

l是式(xh』)或(xi』)的基團

其中r9是氫、羥基或選自以下的任選被取代的基團：直鏈或支鏈的c1-c4烷基、直鏈或支鏈的c1-c4羥烷基、直鏈或支鏈的c1-c4巰基烷基和直鏈或支鏈的c1-c4氨基烷基且

w、z和rm不存在

或

r9不存在，且

w、z或rm中的至少一個並非不存在，

得到式(xxi)的化合物

其中a』是–o-，l是式(xh)或(xi)的基團，且t、bm、l、w、z和rm如上文所定義；

或

k)與式(xx)的化合物反應

其中r19是活化的nh基團、優選甲苯磺醯基，

l是式–nhcor9(xa)、-nhconh-r9(xb)、-nhcoo-r9(xc),或-nh-r9(xd)的基團；

其中r9是氫、羥基或選自以下的任選被取代的基團：直鏈或支鏈的c1-c4烷基、直鏈或支鏈的c1-c4羥烷基、直鏈或支鏈的c1-c4巰基烷基和直鏈或支鏈的c1-c4氨基烷基，且

w、z和rm不存在

或

r9不存在，且

w、z或rm中的至少一個並非不存在，

得到式(xxi)的化合物

其中a』是–o-，l是式(xa)至(xd)的基團，且t、bm、w、z和rm如上文所定義；

或

l)與式(xx)的化合物反應

其中r19是r17，其中r17是-oh，

l是式(xe)的基團

其中

r9和r10各自獨立地是氫、羥基或選自以下的任選被取代的基團：直鏈或支鏈的c1-c4烷基、直鏈或支鏈的c1-c4羥烷基、直鏈或支鏈的c1-c4巰基烷基和直鏈或支鏈的c1-c4氨基烷基且

w、z和rm不存在

或

r9或r10之一不存在，且

w、z或rm中的至少一個並非不存在，

得到式(xxi)的化合物

其中a』是–o-，l是式(xe)的基團，且t、bm、w、z和rm如上文所定義。

根據步驟i)和j)，反應在有機溶劑、優選dcm或dmf中、在ptsa的存在下、在20℃至回流的溫度範圍進行30分鐘至約24小時。使用文獻中報導的已知的方法進行保護基團的移除(參見例如protectivegroupsinorganicsynthesis；theodoraw.greeen,peterg.m.wuts)。

根據步驟k)，反應在有機溶劑、優選在醚、二噁烷或它們與lihmds的混合物中、在-10℃至50℃的溫度範圍進行30分鐘至約24小時。使用文獻中報導的已知的方法進行保護基團的移除(參見例如protectivegroupsinorganicsynthesis；theodoraw.greeen,peterg.m.wuts)。

根據步驟l)，反應在有機溶劑、優選dcm,thf,ch3cn或ccl4中、任選地在鹼、優選dipea的存在下、在-10℃至50℃的溫度範圍進行30分鐘至約24小時。

優選將式(xix)的化合物，其中a』是-oh或-nh2，且t和bm如上文所定義

m)與式(xx)的化合物反應

其中r19是r17，其中r17是羧基的活化的部分、優選吡咯烷-2,5-二酮-1-基,

l是式(xj)或(xk)的基團

其中r9是氫、羥基或選自以下的任選被取代的基團：直鏈或支鏈的c1-c4烷基、直鏈或支鏈的c1-c4羥烷基、直鏈或支鏈的c1-c4巰基烷基和直鏈或支鏈的c1-c4氨基烷基且

w、z和rm不存在

或

r9不存在，且

w、z或rm中的至少一個並非不存在，

得到式(xxi)的化合物

其中a』是–o-或-nh，l是式(xj)或(xk)的基團，且t、bm、w、z和rm如上文所定義。

根據步驟m)，偶聯反應在有機溶劑、優選dcm中、在鹼性條件、例如tea、dmap中進行。該反應在0℃至回流的溫度範圍進行30分鐘至約24小時。

優選將式(xix)的化合物，其中a』是-cooh，且t和bm如上文所定義，

n)與式(xx)的化合物反應

其中r19是氫，

l是式(xm)或(xn)的基團

其中

r9和r10各自獨立地是氫、羥基或選自以下的任選被取代的基團：直鏈或支鏈的c1-c4烷基、直鏈或支鏈的c1-c4羥烷基、直鏈或支鏈的c1-c4巰基烷基和直鏈或支鏈的c1-c4氨基烷基且

w、z和rm不存在

或

r9或r10之一不存在，且

w、z或rm中的至少一個並非不存在，

得到式(xxi)的化合物

其中a』是–co-，l是式(xm)或(xn)的基團，且t、bm、w、z和rm如上文所定義；

或

o)與式(xx)的化合物反應

其中l不存在,

w式(xia)至(xie)、(xih)至(xij)是的基團

其中r9是氫，

r10是氫、羥基或選自以下的任選被取代的基團：直鏈或支鏈的c1-c4烷基、直鏈或支鏈的c1-c4羥烷基、直鏈或支鏈的c1-c4巰基烷基和直鏈或支鏈的c1-c4氨基烷基且

w、z和rm不存在

或

r10不存在，且

w、z或rm中的至少一個並非不存在，

r11和r12如上文所定義,

a1是-ch2-、-ch2n(r12)-或-nr12-，其中r12如上文所定義,得到式(xxi)的化合物

其中a』是–co-，l不存在，w是式(xia)至(xie)、(xih)和(xij)的基團，t、bm、w、z和rm如上文所定義。

根據步驟n)，反應在有機溶劑、優選dcm中、在鹼性條件、例如tea中、並任選地在縮合劑、例如dcc、edc的存在下、在0℃至回流的溫度範圍進行30分鐘至約24小時。

根據步驟o)，偶聯反應使用文獻中眾所周知的條件進行(參見例如scott,c.j.等j.med.chem.2005,48,1344-1358；aminoacids,peptidesandproteinsinorganicchemistry:buildingblocks,catalysisandcouplingchemistry,第3卷；andrewb.hughes,aymanel-faham,fernandoalbericio)。

優選將式(xix)的化合物，其中a』是-oh或-nh2，且t和bm如上文定義，

p)與式(xx)的化合物反應

其中r19不存在,

l不存在，

w是式(xia)至(xij)的基團

其中r10是-oh,

r9是氫、羥基或選自以下的任選被取代的基團：直鏈或支鏈的c1-c4烷基、直鏈或支鏈的c1-c4羥烷基、直鏈或支鏈的c1-c4巰基烷基和直鏈或支鏈的c1-c4氨基烷基且

w、z和rm不存在

或

r9不存在，且

w、z或rm中的至少一個並非不存在，

r11、r12、m和a1如上文所定義,

得到式(xxi)的化合物

其中a』是–o-或–nh-，l不存在，w是式(xia)至(xii)的基團，t、bm、w、z和rm如上文所定義。

根據步驟p)，偶聯反應如上文o)中所述進行。

步驟i)至m)和p)還可以用於將式(iv)′的化合物轉化為式(iv)″的化合物(通過與式(xx)』的化合物反應(步驟f))，或者用於將式(xv)的化合物轉化為式(iv)″'的化合物(通過與式(xx)′的化合物反應(步驟e″))，或者用於將式(ii)′的化合物轉化為式(ii)″的化合物(通過與式(xviii)的化合物反應(步驟c))，或者將式(xv)的化合物轉化為式(iv)』的化合物(通過與式(xx)的化合物反應(步驟e』))，或者用於將式(iv)」』的化合物轉化為式(iv)」的化合物(通過與式(xx)的化合物反應(步驟f」))。

藥理學

本發明的化合物可用作抗腫瘤劑。

因此可通過包括向其施用藥物有效量的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物的方法治療哺乳動物、例如人或動物。

以該方法可改進或改善人或動物的病症。

如下文所述進行式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物的細胞毒性的評價。

體外細胞增殖試驗

將a2780人卵巢細胞和mcf7人乳腺癌細胞(1250細胞/孔)接種於白色384孔板完全培養基(rpmi1640或emem加10％胎牛血清)中，在接種後24h用溶解於0.1％dmso中的化合物處理。將細胞在37℃和5％co2下溫育，72小時後，按照生產商的指示celltiter-gloassay(promega)處理板。

celltiter-glo是基於對存在的atp(是代謝活性細胞的指示物)定量的同源方法。使用基於螢光素酶和導致光產生的d-螢光素的系統將atp定量。螢光信號與存在於培養物中的細胞數成比例。

簡單而言，將25μl/孔的試劑溶液加入至每孔，振蕩5分鐘後通過光度計讀取微量培養板。螢光信號與存在於培養物中的細胞數成比例。

在上文所述的特異性的體外細胞增殖試驗中測試本發明的代表性的式(i)或(ii)的化合物。

所有測試的化合物在a2780人卵巢癌細胞中具有<0.5μm(<500nm)的ic50值。

具體而言，化合物7、9、23、6、1和5具有<50nm的ic50值；化合物22、17和20具有<0.1nm的ic50值；化合物18、8和37具有<0.01nm的ic50值。

如本領域技術人員可以理解的，所有這些代表性的化合物因此在抗腫瘤治療法中特別有利。

此外，本發明的官能團化的式(iii)或(iv)的化合物適用於綴合。

已經通過將式(iii)或(iv)的官能團化的衍生物與親核基團、諸如半胱氨酸胺基酸的sh基團綴合評價了式(iii)或(iv)的官能團化的衍生物綴合的能力。

綴合物的製備

將2nmol半胱氨酸(mw121da)與2nmol官能團化的式(iv)的化合物、即化合物54(mw1221da)反應。

將該反應混合物在21℃、在borate緩衝液(50mmph8)、2mmdtpa、50mmnacl的存在下溫育1h，得到綴合物a1(m/z＝1343(mh+))，然後在配備agilent1946單四極質譜檢測器(具有正交式esi源)的1100agilenthplc裝置上使用反相hplc方法(plrp-s柱，1000a8um150x2.1mm)進行hplcesi-ms分析。

圖1顯示綴合物a1的質譜圖，並在x軸報導了分子量(m/z)，而在y軸報導了表示為每秒計數(cps)的強度。

圖2顯示綴合物a1的hplc圖，並在x軸報導了時間(min)，而在y軸報導了uv吸光度(mau)。

藥物部分從綴合物的釋放

舉例來說，即不意欲顯示本發明的範圍，如下文所報導在組織蛋白酶的存在下進行式(ii)的化合物從綴合物的釋放。

將綴合物a1用0.2單位的組織蛋白酶b在醋酸鈉緩衝液(ph5.5)和1mmcys中在40℃溫育2小時。

綴合物a1的消失和相應的式(ii)的化合物、即化合物37、及其前體a3的釋放證實綴合物的z肽連接基的破裂。

通過hplcesi-ms分析觀測到了式(ii)的化合物從綴合物完全釋放。

圖3顯示在用組織蛋白酶處理綴合物a1達2h後的hplc圖，並在x軸上報導了時間(min)，而在y軸上報導了uv吸光度(mau)。

圖4a顯示釋放的化合物37的質譜圖，並在x軸上報導了分子量(m/z)，而在y軸上報導了表示為每秒計數(cps)的強度。

圖4b顯示釋放的化合物a3、37的前體的質譜圖，並在x軸上報導了分子量(m/z)，而在y軸上報導了表示為每秒計數(cps)的強度。

本發明化合物可以作為單獨活性劑施用，或者，與已知的抗癌治療例如與下述藥劑組合的放射治療或化學療法組合：細胞生長抑制劑或細胞毒活性劑、抗生素類藥、烷化劑、抗代謝劑、激素藥劑、免疫劑、幹擾素類藥、環氧化酶抑制劑(例如cox-2抑制劑)、基質金屬蛋白酶抑制劑、端粒酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、抗生長因子受體劑、抗her劑、抗egfr劑、抗血管生成藥(例如血管生成抑制劑)、法尼基轉移酶抑制劑、ras-raf信號轉導途徑抑制劑、細胞周期抑制劑、其它cdk抑制劑、微管蛋白結合劑、拓撲異構酶i抑制劑、拓撲異構酶ii抑制劑等。

如果製成固定劑量，所述組合產品在下述劑量範圍內使用本發明的化合物，並在批准的劑量範圍內使用其它藥學活性劑。

當組合製劑不合適時，式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物可以與已知抗癌藥依次使用。

適合於給哺乳動物(例如人)施用的本發明的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物可以通過常用途徑施用，並根據患者的年齡、體重、情況及施用途徑來決定劑量水平。

例如，口服施用式(i)化合物的合適劑量可以為約1至約300mg/劑，每天1至5次。可以以各種劑型施用本發明化合物，例如口服，以片劑、膠囊、糖衣片劑或膜包衣片劑，液體溶液或混懸劑的形式；直腸，以栓劑形式；腸胃外，例如皮下、肌肉內、或通過靜脈內和/或鞘內和/或脊柱內注射或灌輸。

本發明還包括藥物組合物，其包括式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的賦形劑(可以為載體或稀釋劑)。

含有本發明化合物的藥物組合物通常根據常規方法製備並以合適的藥學形式施用。例如，固體口服形式可以包含活性化合物與稀釋劑(例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纖維素、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉)；潤滑劑(例如矽石、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇)；粘合劑(例如澱粉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮)；崩解劑(例如澱粉、藻酸、藻酸鹽或羥乙酸澱粉鈉)；泡騰混合物；染料；甜味劑；潤溼劑(例如卵磷脂、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸鹽)；和通常在藥學製劑中使用的無毒和藥學惰性物質。這些藥學製劑可以用已知的方法製備，例如通過混合、成粒、壓片、糖包衣或膜包衣方法。

口服施用的液體分散劑例如可以是糖漿、乳劑和混懸液。例如，糖漿劑包含蔗糖、或蔗糖與甘油和/或甘露糖醇和山梨醇作為載體。

混懸液和乳劑可以包含例如天然膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、或聚乙烯醇作為載體實例。肌肉內注射的混懸液或溶液可以包含活性化合物與藥學上可接受載體，例如無菌水、橄欖油、油酸乙酯、二醇(例如丙二醇)、和如果需要的話，合適量的鹽酸利多卡因。靜脈內注射或輸注用溶液可以包含無菌水作為載體，或優選可以以無菌等滲水性鹽溶液的形式或可以包含丙二醇作為載體。栓劑可以包含活性化合物與藥學上可接受的載體，例如可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。

為了更好的闡明本發明而不對其進行任何限制，現在給出下述實施例。

實施例

在以下實施例中描述了本發明式(i)的一些化合物的合成製備。如下列實施例製備的本發明化合物還通過1h-nmr和/或確切的質譜數據esi(+)進行表徵。

在25℃的恆溫、在裝備有5mm1h{13c,15n}z軸pfgindirectdetectioncold-probe的或可選擇地裝備有5mm1h{13c-15n}z軸pfgtripleresonanaceprobe的varianinova500光譜儀(對於1h在499.8mhz運行，對於13c在125.8mhz運行，且對於15n在50.6mhz運行)上記錄1h-nmr光譜。

化學位移參照殘餘溶劑信號。將數據報導如下：化學位移(δ)，峰裂數(s＝單峰、d＝二重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、br.s＝寬單峰、td＝雙三重峰、dd＝雙二重峰、ddd＝雙雙二重峰、m＝多重峰)、偶合常數(hz),和質子數。

精確質量數esi(+)經直接連接於如前所述的agilent1100micro-hplc系統的watersq-tofultima質譜儀獲得(m.colombo,f.riccardi-sirtori,v.rizzo,rapidcommun.massspectrom.2004,18,511-517)。

在如下實施例和本申請的上下文中，下列縮寫具有如下含義。如果不定義，則術語具有其普遍可接受的含義。

實施例1

步驟b，步驟a

n-(6-{[(8s)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]羰基}-1h-吲哚-3-基)-1h-吲哚-6-甲醯胺[(ii)](化合物1)

步驟b

將如gb2344818中報導製備的(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-醇(xvii)(14.2mg，0.0563mmol)的溶液溶於乾燥的dmf(1.5ml)中，並用edci(43mg，4當量)和3-[(1h-吲哚-6-基羰基)氨基]-1h-吲哚-6-甲酸(xvi)(27mg，1.5當量)處理。將該混合物在室溫攪拌16h，然後通過加入飽和的nacl水溶液淬滅。通過以下步驟進行產物分離：用etoac萃取(x4)，隨後將合併的有機層用2mhcl水溶液(x3)、飽和的na2co3水溶液(x3)和飽和的nacl水溶液(x3)洗滌。將有機層乾燥(na2so4)，在真空下濃縮。將粗製的殘餘物經快速色譜純化(己烷-丙酮6:4)，得到標題化合物(18.7mg，60％)。

esims:m/z555(mh+)

類似地，通過使用相應的羧酸，製備了以下化合物:

n-(5-{[(8r)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]羰基}-1-甲基-1h-吡咯-3-基)-1-甲基-4-{[(1-甲基-4-硝基-1h-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1h-吡咯-2-甲醯胺[(ii)](化合物2)

esims:m/z650(mh+)

(2e)-1-[(8r)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]-3-(1h-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮[(ii)](化合物3)

esims:m/z424(mh+)

(2e)-1-[(8s)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]-3-(1h-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮[(ii)](化合物4)

esims:m/z424(mh+)

n-(3-{(1e)-3-[(8s)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]-3-氧代丙-1-烯-1-基}-1h-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-1h-吲哚-2-甲醯胺[(ii)](化合物13)

esims:m/z582(mh+)

n-(3-{(1e)-3-[(8r)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]-3-氧代丙-1-烯-1-基}-1h-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-1h-吲哚-2-甲醯胺[(ii)](化合物14)

esims:m/z582(mh+)

(2e)-1-[(8s)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]-3-(1h-吲哚-3-基)丙-2-烯-1-酮[(ii)](化合物43)

esims:m/z423(mh+)

1hnmr(500mhz,丙酮-d6)δppm2.60(d,j＝1.0hz,3h)3.58(m,1h)3.88(m,j＝11.2,1.9hz,1h)4.2(m,1h)4.46(t,j＝9.5hz,1h)4.63(d,j＝10.6hz,1h)7.07(d,j＝15.4hz,1h)7.24(m,2h)7.32(m,1h)7.53(m,1h)7.91(m,1h)8.02(m,2h)8.13(br.s.,1h)9.26(br.s.,1h)10.81(br.s.,1h)

n-(2-{[(8r)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]羰基}-1-甲基-1h-吲哚-5-基)-1-甲基-1h-吲哚-2-甲醯胺[(ii)](化合物44)

esims:m/z583(mh+)

步驟a

n-(6-{[(3br,4as)-3-甲基-8-氧代-4a,5-二氫-4h-環丙並[c]噻吩並[3,2-e]吲哚-6(8h)-基]羰基}-1h-吲哚-3-基)-1h-吲哚-6-甲醯胺[(i)](化合物5)

將化合物1(25mg，0.045mmol)溶於dmf(2ml)中，並用nahco3在水中的溶液(1ml，15mgnahco3/ml)處理。將該反應混合物攪拌2h，加入etoac，並將得到的有機層用鹽水洗滌(x4)，乾燥(na2so4)，並在真空下濃縮。將粗製的殘餘物經快速色譜純化(己烷-丙酮6:4)，得到化合物5(19mg，82％)。

esims:m/z519(mh+)

1hnmr(500mhz,丙酮-d6)δppm1.75(t,j＝4.8hz,1h)2.27(s,3h)2.32(dd,j＝7.6,4.6hz,1h)3.40(dt,j＝7.5,4.9hz,1h)4.13(d,j＝11.3hz,1h)4.30(dd,j＝11.1,4.7hz,1h)5.78(s,1h)6.57(br.s.,1h)7.32(dd,j＝8.4,0.7hz,1h)7.44(s,1h)7.52(t,j＝2.7hz,1h)7.67(d,j＝8.2hz,1h)7.79(m,2h)8.00(d,j＝8.2hz,1h)8.22(d,j＝2.7hz,2h)9.51(s,1h)10.45(br.s,1h)10.61(br.s,1h)

類似地，通過使用相應的羧酸，製備了以下化合物:

1-甲基-n-(1-甲基-5-{[(3bs,4ar)-3-甲基-8-氧代-4a,5-二氫-4h-環丙並[c]噻吩並[3,2-e]吲哚-6(8h)-基]羰基}-1h-吡咯-3-基)-4-{[(1-甲基-4-硝基-1h-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1h-吡咯-2-甲醯胺[(i)](化合物6)

esims:m/z614(mh+)

1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm1.52(t,j＝4.9hz,1h)2.21(s,3h)2.28(dd,j＝7.6,4.3hz,1h)3.43(dt,j＝7.8,5.2hz,1h)3.76(s,3h)3.86(s,3h)3.96(s,3h)4.16(d,j＝10.7hz,1h)4.29(dd,j＝10.6,4.8hz,1h)6.30(s,1h)6.77(d,j＝1.7hz,1h)7.08(d,j＝1.8hz,1h)7.25(d,j＝1.7hz,1h)7.48(d,j＝1.7hz,1h)7.58(t,j＝1.9hz,2h)8.19(d,j＝1.8hz,1h)10.00(s,1h)10.30(s,1h)

(3bs,4ar)-3-甲基-6-[(2e)-3-(1h-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)丙-2-烯醯基]-4,4a,5,6-四氫-8h-環丙並[c]噻吩並[3,2-e]吲哚-8-酮[(i)](化合物7)

esims:m/z388(mh+)

1hnmr(500mhz,丙酮-d6)δppm1.45(t,j＝4.8hz,1h)2.19(dd,j＝7.6,4.5hz,1h)2.26(d,j＝0.7hz,3h)3.44(dt,j＝7.7,4.8hz,1h)4.40(dd,j＝10.4,4.8hz,1h)4.51(d,j＝10.3hz,1h)6.98(d,j＝15.4hz,1h)7.08(br.s.,1h)7.24(dd,j＝7.9,4.7hz,1h)7.44(s,1h)7.98(d,j＝15.4hz,1h)8.09(s,1h)8.34(dd,j＝4.8,1.5hz,1h)8.41(dd,j＝7.8,1.3hz,1h)11.30(s,1h)

(3br,4as)-3-甲基-6-[(2e)-3-(1h-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)丙-2-烯醯基]-4,4a,5,6-四氫-8h-環丙並[c]噻吩並[3,2-e]吲哚-8-酮[(i)](化合物8)

esims:m/z388(mh+)

1hnmr(500mhz,丙酮-d6)δppm1.45(t,j＝4.9hz,1h)2.16-2.21(m,1h)2.26(s,3h)3.44(dt,j＝7.7,4.9hz,1h)4.40(dd,j＝10.4,5.1hz,1h)4.51(d,j＝10.4hz,1h)6.98(d,j＝15.4hz,1h)7.08(br.s.,1h)7.24(dd,j＝7.8,4.5hz,1h)7.44(s,1h)7.98(d,j＝15.4hz,1h)8.09(s,1h)8.34(dd,j＝4.7,1.1hz,1h)8.41(d,j＝7.8hz,1h)11.29(br.s.,1h)

n-(3-{(1e)-3-[(3br,4as)-3-甲基-8-氧代-4a,5-二氫-4h-環丙並[c]噻吩並[3,2-e]吲哚-6(8h)-基]-3-氧代丙-1-烯-1-基}-1h-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-1h-吲哚-2-甲醯胺[(i)](化合物15)

esims:m/z546(mh+)

n-(3-{(1e)-3-[(3br,4as)-3-甲基-8-氧代-4a,5-二氫-4h-環丙並[c]噻吩並[3,2-e]吲哚-6(8h)-基]-3-氧代丙-1-烯-1-基}-1h-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-1h-吲哚-2-甲醯胺[(i)](化合物16)

esims:m/z546(mh+)

1hnmr(500mhz,丙酮-d6)δppm1,58(m,1h)2,24(m,1h)2.27(s,3h)3.47(dt,j＝7.6,4.9hz,1h)4.39(dd,j＝10.2,4.9hz,1h)4.48(m,1h)6.96(d,j＝15.1hz,1h)7.01(s,1h)7.12(m,2h)7.28(m,1h)7.40(d,j＝1.8hz,1h)7.45(s,1h)7.61(d,j＝8.3hz,1h)7.70(d,j＝8.1hz,1h)7.98(m,1h)8.09(d,j＝2.8hz,1h)8.76(d,j＝2.0hz,1h)8.87(d,j＝2.0hz,1h)9.76(br.s.,1h)10.97(br.s.,1h)11.32(br.s.,1h)

1-甲基-n-(1-甲基-2-{[(3bs,4ar)-3-甲基-8-氧代-4a,5-二氫-4h-環丙並[c]噻吩並[3,2-e]吲哚-6(8h)-基]羰基}-1h-吲哚-5-基)-1h-吲哚-2-甲醯胺[(i)](化合物45)

esims:m/z547(mh+)

1hnmr(500mhz,丙酮-d6)δppm1.65(t,j＝4.9hz,1h)2.27(d,j＝12.4hz,1h)2.27(d,j＝0.7hz,3h)3.43(dt,j＝7.6,4.89hz,1h)3.93(s,3h)4.12(s,3h)4.38(d,j＝11.1hz,1h)4.51(dd,j＝10.8,4.8hz,1h)6.52(s,1h)7.08(s,1h)7.13(m,1h)7.26(s,1h)7.32(td,j＝7.7,1.0hz,1h)7.47(d,j＝1.0hz,1h)7.54(m,2h)7.66(d,j＝7.8hz,1h)7.71(dd,j＝9.1,2.0hz,1h)8.29(d,j＝2.0hz,1h)9.54(s,1h)

實施例2

{2-[(2-{[(8s)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]羰基}-1h-吲哚-5-基)氨基甲醯基]-1h-吲哚-5-基}氨基甲酸叔丁酯[(ii)](化合物18)

步驟b，脫保護，步驟a

步驟b

將如gb2344818中報導製備的(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-醇((xvii)，11.4mg，0.045mmol)的溶液溶於乾燥的dmf(1ml)中，並用edci(35mg，4當量)和5-[({5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1h-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1h-吲哚-2-甲酸(xvi)(29mg，1.5當量)處理。將該混合物在室溫攪拌16h，然後通過加入飽和的nacl水溶液淬滅。通過以下步驟進行產物分離：用etoac萃取(x4)，隨後將合併的有機層用2mhcl水溶液(x3)、飽和的na2co3水溶液(x3)和飽和的nacl水溶液(x3)洗滌。將有機層乾燥(na2so4)，在真空下濃縮，得到標題化合物18，然後將其經快速色譜純化(己烷-丙酮1:1)。

esims:m/z670(mh+)

1hnmr(500mhz,丙酮-d6)δppm1.50(s,9h)1.79(dt,j＝6.4,3.3hz,1h)2.61(s,2h)3.53-3.66(m,1h)3.89(dd,j＝11.4,2.8hz,1h)4.25(m,1h)4.73(m,1h)4.84(d,j＝10.6hz,1h)7.21(s,1h)7.26(s,1h)7.34(m,2h)7.49(d,j＝8.8hz,1h)7.56(m,1h)7.61(m,1h)7.96(br.s.,2h)8.21(br.s.,1h)8.34(s,1h)9.28(s,1h)9.52(s,1h)10.73(br.s.,1h)10.80(br.s.,1h)。

通過脫保護獲得了以下的化合物:

5-氨基-n-(2-{[(8s)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-5a,7,8,8a-四氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]羰基}-1h-吲哚-5-基)-1h-吲哚-2-甲醯胺[(ii)](化合物19)

將化合物18(18mg，0.0268mmol)在3.5mhcl-etoac(5ml)中的溶液攪拌30分鐘，隨後在穩定的氮氣流下除去溶劑，得到化合物2的鹽酸鹽衍生物(15mg，89％)。

esims:m/z570(mh+)

步驟a

{2-[(2-{[(3br,4as)-3-甲基-8-氧代-4a,5-二氫-4h-環丙並[c]噻吩並[3,2-e]吲哚-6(8h)-基]羰基}-1h-吲哚-5-基)氨基甲醯基]-1h-吲哚-5-基}氨基甲酸叔丁酯[(i)](化合物20)

將化合物18(30mg，0.045mmol)溶於dmf(1ml)中，並用nahco3水溶液(0.5ml，15mgnahco3/ml)處理。將該反應混合物攪拌2h，加入etoac，並將得到的有機層用鹽水洗滌(x4)，乾燥(na2so4)，並在真空下濃縮。將粗製的殘餘物經快速色譜純化(己烷-丙酮6:4)，得到最終化合物20(9mg，31％)。

esims:m/z634(mh+)

1hnmr(500mhz,丙酮-d6)δppm1.41(s,9h)1.56(t,j＝4.8hz,1h)2.22(m,1h)2.29(d,j＝0.9hz,3h)3.52(m,1h)4.69(m,2h)7.06(s,1h)7.26(d,j＝1.5hz,1h)7.28(d,j＝1.8hz,1h)7.36(dd,j＝8.8,1.8hz,1h)7.48(m,1h)7.49(d,j＝8.8hz,1h)7.58(m,1h)7.63(m,1h)7.96(br.s.,1h)8.26(br.s.,1h)8.35(s,1h)9.55(s,1h)10.77(br.s.,1h)10.95(br.s.,1h)

通過脫保護，製備了以下的化合物:

5-氨基-n-(2-{[(3br,4as)-3-甲基-8-氧代-4a,5-二氫-4h-環丙並[c]噻吩並[3,2-e]吲哚-6(8h)-基]羰基}-1h-吲哚-5-基)-1h-吲哚-2-甲醯胺[(i)](化合物21)

esims:m/z534(mh+)

通過類似的方法、並使用適合的原料製備了以下的化合物:

{2-[(2-{[(3bs,4ar)-3-甲基-8-氧代-4a,5-二氫-4h-環丙並[c]噻吩並[3,2-e]吲哚-6(8h)-基]羰基}-1h-吲哚-5-基)氨基甲醯基]-1h-吲哚-5-基}氨基甲酸叔丁酯[(i)](化合物25)

esims:m/z634(mh+)

5-氨基-n-(2-{[(3bs,4ar)-3-甲基-8-氧代-4a,5-二氫-4h-環丙並[c]噻吩並[3,2-e]吲哚-6(8h)-基]羰基}-1h-吲哚-5-基)-1h-吲哚-2-甲醯胺[(i)](化合物26)

esims:m/z534(mh+)

n-(2-{[(3br,4as)-3-甲基-8-氧代-4a,5-二氫-4h-環丙並[c]噻吩並[3,2-e]吲哚-6(8h)-基]羰基}-1h-吲哚-5-基)-5-硝基-1h-吲哚-2-甲醯胺[(i)](化合物29)

esims:m/z564(mh+)

n-(2-{[(3bs,4ar)-3-甲基-8-氧代-4a,5-二氫-4h-環丙並[c]噻吩並[3,2-e]吲哚-6(8h)-基]羰基}-1h-吲哚-5-基)-5-硝基-1h-吲哚-2-甲醯胺[(i)](化合物30)

esims:m/z564(mh+)

實施例3

步驟b，脫保護，步驟a

步驟b

中間體

(8r)-n-(5-{[5-({5-[(3-氨基-3-氧代丙基)氨基甲醯基]-1-甲基-1h-吡咯-3-基}氨基甲醯基)-1-甲基-1h-吡咯-3-基]氨基甲醯基}-1-甲基-1h-吡咯-3-基)-4-(苄基氧基)-8-(氯甲基)-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-甲醯胺

將如j.med.chem.2004,47,2611-2623中報導製備的4-氨基-n-[5-({5-[(3-氨基-3-氧代丙基)氨基甲醯基]-1-甲基-1h-吡咯-3-基}氨基甲醯基)-1-甲基-1h-吡咯-3-基]-1-甲基-1h-吡咯-2-甲醯胺(155mg，0.341mmol)、三乙胺(0.048ml，0.341mmol)和cdi(300mg，1.71mmol)在乾燥的dmf(5ml)中的溶液在室溫攪拌1h。將溶劑蒸發後，將殘餘物用thf處理，並攪拌過夜。將沉澱物(化合物xvi)過濾，在真空下在50℃乾燥，在nahco3(4mg，0.047mmol)的存在下用在乾燥的dmf(2ml)中的(8r)-4-(苄基氧基)-8-(氯甲基)-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚(化合物(xvii)(15.5mg，0.045mmol，如gb2344818中報導製備)處理，並在氮氣氛下在室溫攪拌16h。將溶劑蒸發後，將殘餘物經快速色譜純化(dcm-meoh95:5)，得到中間體(30mg，80％)。

esims:m/z824(mh+)

1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm2.31(t,j＝7.2hz,2h)2.53(s,3h)3.53(t,j＝10.4hz,1h)3.80(s,3h)3.85(s,3h)3.87(s,3h)4.12(m,1h)4.18(m,1h)4.32(d,j＝10.4hz,1h)5.27(s,2h)6.83(d,j＝1.7hz,1h)6.84(m,1h)7.05(m,2h)7.13(d,j＝1.5hz,1h)7.20(d,j＝1.5hz,1h)7.25(d,j＝1.5hz,1h)7.36(m,2h)7.41(s,1h)7.43(m,2h)7.50(d,j＝7.3hz,2h)7.99(m,2h)8.77(s,1h)9.91(s,1h)9.93(s,1h)

類似地，通過使用相應的醯基衍生物，製備了以下的化合物:

(8s)-n-(5-{[5-({5-[(3-氨基-3-氧代丙基)氨基甲醯基]-1-甲基-1h-吡咯-3-基}氨基甲醯基)-1-甲基-1h-吡咯-3-基]氨基甲醯基}-1-甲基-1h-吡咯-3-基)-4-(苄基氧基)-8-(氯甲基)-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-甲醯胺

esims:m/z824(mh+)

n-(2-{[(8s)-4-(苄基氧基)-8-(氯甲基)-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]羰基}-1h-吲哚-5-基)-5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-甲醯胺

esims:m/z758(mh+)

1hnmr(500mhz,丙酮-d6)δppm1.74(m,4h)2.59(m,4h)2.63(d,j＝1.0hz,3h)2.86(m,2h)3.65(dd,j＝11.4,9.6hz,1h)3.93(dd,j＝11.4,2.4hz,1h)4.12(t,j＝6.1hz,2h)4.29(m,1h)4.77(m,1h)4.87(m,1h)5.36(m,2h)6.94(dd,j＝8.8,2.3hz,1h)7.15(d,j＝2.3hz,1h)7.25(m,2h)7.35(m,1h)7.38(d,j＝1.0hz,1h)7.43(m,2h)7.49(d,j＝9.1hz,1h)7.58(m,3h)7.63(m,1h)8.18(br.s.,1h)8.37(d,j＝1.3hz,1h)9.52(s,1h)10.77(br.s.,1h)10.87(br.s.,1h)

[(8s)-4-(苄基氧基)-8-(氯甲基)-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]{5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}甲酮鹽酸鹽

esims:m/z600(mh+)

1hnmr(500mhz,丙酮-d6)δppm2.06(m,4h)2.62(d,j＝1.0hz,3h)3.02-3.32(m,2h)3.56(br.s.,2h)3.63(dd,j＝11.4,9.6hz,1h)3.91(dd,j＝11.4,2.4hz,1h)4.27(m,1h)4.57(br.s.,2h)4.73(dd,j＝10.2,8.2hz,1h)4.84(m,1h)5.35(m,2h)7.05(dd,j＝8.8,2.3hz,1h)7.16(d,j＝1.7hz,1h)7.31(d,j＝1.8hz,1h)7.35(m,1h)7.38(d,j＝1.0hz,1h)7.43(m,2h)7.52(d,j＝9.1hz,1h)7.57(d,j＝7.6hz,2h)8.16(br.s.,1h)10.80(br.s.,1h)13.38(br.s.,1h)

脫保護

(8r)-n-(5-{[5-({5-[(3-氨基-3-氧代丙基)氨基甲醯基]-1-甲基-1h-吡咯-3-基}氨基甲醯基)-1-甲基-1h-吡咯-3-基]氨基甲醯基}-1-甲基-1h-吡咯-3-基)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-甲醯胺[(ii)](化合物10)

將中間體(15mg，0.0182mmol)、25％hco2nh4水溶液(0.15ml)和10％pd-c(15mg)在thf(3ml)中的溶液在氮氣氛下攪拌3h。將該反應混合物經celite過濾，濃縮，色譜純化(dcm-meoh10:1)後，得到化合物10(6.7mg，50％)。

esims:m/z734(mh+)

類似地製備了以下的化合物:

(8s)-n-(5-{[5-({5-[(3-氨基-3-氧代丙基)氨基甲醯基]-1-甲基-1h-吡咯-3-基}氨基甲醯基)-1-甲基-1h-吡咯-3-基]氨基甲醯基}-1-甲基-1h-吡咯-3-基)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-甲醯胺[(ii)](化合物11)

esims:m/z734(mh+)

n-(2-{[(8s)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]羰基}-1h-吲哚-5-基)-5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-甲醯胺[(ii)](化合物17)

esims:m/z668(mh+)

1hnmr(500mhz,丙酮-d6)δppm2.19-2.25(m,4h)2.60(s,3h)3.39(br.s.,2h)3.81(m,2h)3.88(dd,j＝11.1,2.5hz,1h)3.91-3.96(br.s,2h)4.24(m,1h)4.51(m,1h)4.72(dd,j＝10.8,7.8hz,1h)4.80-4.82(d,j＝10.8,1h)7.01(dd,j＝8.9,2.4hz,1h)7.22(s,1h)7.26(d,j＝2.3hz,1h)7.28(s,1h)7.33(s,1h)7.49(d,j＝8.9hz,1h)7.55(m,1h)7.60(m,1h)7.90(br.s.,1h)8.29(d,j＝1.8hz,1h)

[(8s)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]{5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}甲酮鹽酸鹽[(ii)](化合物37)

esims:m/z510(mh+)

1hnmr(500mhz,丙酮-d6)δppm2.10-2.29(m,4h)2.58(d,j＝1.3hz,3h)3.33(m,2h)3.54(dd,j＝11.4,10.1hz,1h)3.80(m,2h)3.89(m,3h)4.20(m,1h)4.51(m,2h)4.68(dd,j＝10.2,8.2hz,1h)4.77(m,1h)7.04(dd,j＝8.9,2.4hz,1h)7.12(s,1h)7.29(d,j＝2.3hz,1h)7.31(d,j＝0.5hz,1h)7.49(d,j＝8.9hz,1h)7.87(br.s.,1h)

[(8r)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]{5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}甲酮鹽酸鹽[(ii)](化合物38)

esims:m/z510(mh+)

步驟a

將化合物10(5mg，0.0068mmol)在dmf(5ml)中的溶液用nahco3的水溶液(3ml，15mgnahco3/ml)處理。將該反應混合物攪拌4h，加入etoac，並將得到的有機層用鹽水洗滌(x4)，乾燥(na2so4)，並在真空下濃縮。將粗製的殘餘物經快速色譜純化(dcm-meoh10:1)，得到化合物9(3.9mg，82％)。

(3bs,4ar)-n-(5-{[5-({5-[(3-氨基-3-氧代丙基)氨基甲醯基]-1-甲基-1h-吡咯-3-基}氨基甲醯基)-1-甲基-1h-吡咯-3-基]氨基甲醯基}-1-甲基-1h-吡咯-3-基)-3-甲基-8-氧代-4a,5-二氫-4h-環丙並[c]噻吩並[3,2-e]吲哚-6(8h)-甲醯胺[(i)](化合物9)

esims:m/z698(mh+)

1hnmr(500mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.37(m,1h)2.12(dd,j＝7.6,4.6hz,1h)2.18(d,j＝0.9hz,3h)2.47(t,j＝6.6hz,2h)3.26(dt,j＝7.6,5.0hz,1h)3.53(t,j＝6.6hz,2h)3.85(s,3h)3.88(s,6h)4.05(d,j＝10.4hz,1h)4.14(m,1h)6.64(d,j＝2.1hz,1h)6.73(s,1h)6.82(m,2h)6.99(d,j＝1.8hz,1h)7.17(d,j＝1.8hz,1h)7.20(d,j＝1.8hz,1h)7.29(d,j＝0.9hz,1h)

類似地製備了以下的化合物:

(3br,4as)-n-(5-{[5-({5-[(3-氨基-3-氧代丙基)氨基甲醯基]-1-甲基-1h-吡咯-3-基}氨基甲醯基)-1-甲基-1h-吡咯-3-基]氨基甲醯基}-1-甲基-1h-吡咯-3-基)-3-甲基-8-氧代-4a,5-二氫-4h-環丙並[c]噻吩並[3,2-e]吲哚-6(8h)-甲醯胺[(i)](化合物12)

esims:m/z698(mh+)

實施例4

步驟c，脫保護

步驟c

4-甲基哌嗪-1-甲酸(8s)-6-({5-[({5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1h-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-8-(氯甲基)-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基酯[(ii)](化合物22)

向{2-[(2-{[(8s)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]羰基}-1h-吲哚-5-基)氨基甲醯基]-1h-吲哚-5-基}氨基甲酸叔丁酯(化合物18)(42mg，0.064mmol)在乾燥的dcm(6ml)中的溶液中加入4-甲基哌嗪-1-羰基氯鹽酸鹽(xiii)(39mg，0.193mmol)和n,n-二甲基氨基吡啶(27mg，0.212mmol)。將該反應混合物在室溫在氮氣氛下攪拌16h。將溶劑蒸發，並將殘餘物溶於etoac中，將得到的有機層用鹽水洗滌(x3)，乾燥(na2so4)，並在真空下濃縮。將粗製的殘餘物經快速色譜純化(dcm-meoh95:5)，得到化合物22(30mg，59％)。

esims:m/z796(mh+)

1hnmr(500mhz,丙酮-d6)δppm2.22(s,3h)2.65(d,j＝0.9hz,3h)2.39–2.91(m,4h)3.72(dd,j＝11.6,9.5hz,1h)3.96(dd,j＝11.6,3.1hz,1h)3.49-4.14(m,4h)4.37(m,1h)4.79-4.85(m,1h)4.87-4.93(m,1h)7.27(d,j＝1.5hz,1h)7.28(s,1h)7.34-7.38(m,1h)7.41(s,1h)7.50(d,j＝8.8hz,1h)7.56(d,j＝8.5hz,1h)7.62-7.65(m,1h)7.96(br.s.,1h)8.38(s,1h)9.60(s,1h)10.86(br.s.,1h)10.90(br.s.,1h)

通過類似的方法製備了以下的產物:

4-甲基哌嗪-1-甲酸(8r)-6-({5-[({5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1h-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-8-(氯甲基)-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基酯[(ii)](化合物27)

esims:m/z796(mh+)

4-甲基哌嗪-1-甲酸(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-[(5-{[(5-硝基-1h-吲哚-2-基)羰基]氨基}-1h-吲哚-2-基)羰基]-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基酯[(ii)](化合物31)

esims:m/z726(mh+)

4-甲基哌嗪-1-甲酸(8r)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-[(5-{[(5-硝基-1h-吲哚-2-基)羰基]氨基}-1h-吲哚-2-基)羰基]-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基酯[(ii)](化合物32)

esims:m/z726(mh+)

脫保護

4-甲基哌嗪-1-甲酸(8s)-6-[(5-{[(5-氨基-1h-吲哚-2-基)羰基]氨基}-1h-吲哚-2-基)羰基]-8-(氯甲基)-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基酯鹽酸鹽[(ii)](化合物23)

將化合物22(22mg，0.0276mmol)在3.5mhcl-etoac(5ml)中的溶液攪拌30分鐘，隨後在穩定的氮氣流下除去溶劑，得到所需產物，為鹽酸鹽(18mg，89％)。

esims:m/z696(mh+)

1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm2.59(s,3h)2.76(br.s,3h)3.05–3.42(m,4h)3.75(dd,j＝10.8,7.9hz,1h)3.95-4.01(m,1h)3.58–4.08(m,4h)4.32-4.40(m,1h)4.67(d,j＝11.1hz,1h)4.75-4.83(m,1h)6.92(br.s.,1h)7.21(br.s.,1h)7.23(s,1h)7.30(br.s.,1h)7.37(d,j＝8.4hz,1h)7.49-7.52(m,1h)7.55(s,1h)7.57-7.60(m,1h)8.16(s,1h)8.24(s,1h)10.15(br.s.,1h)11.67(br.s.,1h)11.70(s,1h)

通過類似的方法製備了以下的產物:

4-甲基哌嗪-1-甲酸(8r)-6-[(5-{[(5-氨基-1h-吲哚-2-基)羰基]氨基}-1h-吲哚-2-基)羰基]-8-(氯甲基)-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基酯鹽酸鹽[(ii)](化合物28)

esims:m/z696(mh+)

4-甲基哌嗪-1-甲酸(8s)-8-(氯甲基)-6-[(5-{[(5-羥基-1h-吲哚-2-基)羰基]氨基}-1h-吲哚-2-基)羰基]-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基酯[(ii)](化合物33)

esims:m/z697(mh+)

4-甲基哌嗪-1-甲酸(8r)-8-(氯甲基)-6-[(5-{[(5-羥基-1h-吲哚-2-基)羰基]氨基}-1h-吲哚-2-基)羰基]-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基酯[(ii)](化合物34)

esims:m/z697(mh+)

實施例5

步驟c，脫保護

步驟c

哌嗪-1,4-二甲酸叔丁酯(8s)-8-(氯甲基)-6-({5-[(1h-吲哚-2-基羰基)氨基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基酯[(ii)]的製備

將如gb2344818中報導製備的n-(2-{[(8s)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]羰基}-1h-吲哚-5-基)-1h-吲哚-2-甲醯胺(111mg,0.2mmol)溶於乾燥的dcm(15ml)中，並向該溶液中加入4-(氯羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.4mmol)和n,n-二甲基氨基吡啶(55mg，0.45mmol)。將該反應混合物在室溫在氮氣氛下攪拌16h。將溶劑蒸發，並將殘餘物溶於etoac中，將得到的有機層用鹽水洗滌(x4)，乾燥(na2so4)，並在真空下濃縮。將粗製的殘餘物經快速色譜純化(己烷-丙酮7:3)，得到標題化合物(30mg，19％)。

esims:m/z767(mh+)

1hnmr(500mhz,丙酮-d6)δppm1.48(s,9h)2.65(d,j＝1.01hz,3h)3.55(br.s.,4h)3.60(br.s.,2h)3.73(dd,j＝11.36,9.59hz,1h)3.79(br.s.,2h)3.97(dd,j＝11.36,2.78hz,1h)4.33-4.42(m,1h)4.80-4.86(m,1h)4.89-4.94(m,1h)7.10(t,j＝7.19hz,1h)7.23-7.27(m,1h)7.28(s,1h)7.34(d,j＝1.51hz,1h)7.42(s,1h)7.53-7.57(m,1h)7.60(d,j＝8.08hz,1h)7.61-7.65(m,1h)7.67(d,j＝8.08hz,1h)8.29(s,1h)8.38(d,j＝1.26hz,1h)9.56(s,1h)10.89(br.s.,2h)。

脫保護

哌嗪-1-甲酸(8s)-8-(氯甲基)-6-({5-[(1h-吲哚-2-基羰基)氨基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基酯[(ii)](化合物24)

將中間體(25mg，0.0326mmol)在3.5mhcl-etoac(5ml)中的溶液攪拌2h。將溶劑在穩定的氮氣流下蒸發後，將殘餘物在真空下乾燥，得到化合物9(11mg，48％)。

esims:m/z667(mh+)

實施例6

步驟e」』

n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-纈氨醯-n～5～-氨基甲醯基-n-[4-({[{3-[({[(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]-2,2-二甲基丙基}(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]-l-鳥氨醯胺[(iv)](化合物35)

步驟e」』

向n-(2-{[(8s)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]羰基}-1h-吲哚-5-基)-5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-甲醯胺(化合物17)(5mg，0.0071mmol)在dcm(1ml)和thf(0.5ml)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(3.1mg，0.0156mmol)和三乙胺(2.2ml，0.0156mmol)。將得到的混合物在室溫攪拌6小時。

加入n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-纈氨醯-n5-氨基甲醯基-n-{4-[({[2,2-二甲基-3-(甲基氨基)丙基](甲基)氨基甲醯基}氧基)甲基]苯基}-l-鳥氨醯胺(xx)』(16mg，0.018mmol)和三乙胺(3ml，0.021mmol)。將由此得到的混合物在室溫攪拌過夜，用dcm稀釋，並用飽和的nahco3水溶液洗滌。將粗製的殘餘物經快速色譜純化(dcm-meoh100:15)，得到標題化合物(2mg，20％)。

esims:m/z1422(mh+)

1hnmr(500mhz,甲醇-d3)δppm0.82–1.45(m29h)2.68(s,3h)2.90-3.61(m,20h)3.84–4.34(m,8h)4.49(m,1h)5.04–5.14(m,2h)6.70–6.77(m,2h)7.01(dd,j＝9.0,2.4,1h)7.18–7.71(m,11h)8.11(br.s.,2h)

類似地製備了以下的化合物:

n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-纈氨醯-n～5～-氨基甲醯基-n-[4-({[{3-[({[(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]-2,2-二甲基丙基}(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]-l-鳥氨醯胺[(iv)](化合物36)。

esims:m/z1422(mh+)

n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-纈氨醯-n5-氨基甲醯基-n-[4-({[{3-[({[(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]-2,2-二甲基丙基}(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]-l-鳥氨醯胺[(iv)](化合物39)。

esims:m/z1264(mh+)

n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-纈氨醯-n5-氨基甲醯基-n-[4-({[{3-[({[(8r)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]-2,2-二甲基丙基}(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]-l-鳥氨醯胺[(iv)](化合物40)。

esims:m/z1264(mh+)

n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-纈氨醯-n5-氨基甲醯基-n-[4-({[(3-{[({(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-[(2e)-3-{5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}丙-2-烯醯基]-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基}氧基)羰基](甲基)氨基}-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]-l-鳥氨醯胺[(iv)](化合物41)。

esims:m/z1290(mh+)

n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-纈氨醯-n5-氨基甲醯基-n-[4-({[(3-{[({(8r)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-[(2e)-3-{5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}丙-2-烯醯基]-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基}氧基)羰基](甲基)氨基}-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]-l-鳥氨醯胺[(iv)](化合物42)。

esims:m/z1290(mh+)

n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-苯基丙氨醯-l-亮氨醯-n-[4-({[{3-[({[(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]-2,2-二甲基丙基}(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]甘氨醯胺[(iv)](化合物46)

esims:m/z1483(mh+)

n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-苯基丙氨醯-l-亮氨醯-n-[4-({[{3-[({[(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]-2,2-二甲基丙基}(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]甘氨醯胺[(iv)](化合物47)

esims:m/z1325(mh+)

n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-苯基丙氨醯-l-亮氨醯-n-[4-({[{2-[({[(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]甘氨醯胺[(iv)](化合物48)

esims:m/z1441(mh+)

n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-苯基丙氨醯-l-亮氨醯-n-[4-({[{2-[({[(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]甘氨醯胺[(iv)](化合物49)

esims:m/z1283(mh+)

實施例7

步驟c，脫保護，步驟g

步驟c

n-[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]-l-纈氨醯-n5-氨基甲醯基-n-[4-({[{2-[({[(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]-l-鳥氨醯胺[(ii)]

在0℃在氮氣氛下向n-(2-{[(8s)-8-(氯甲基)-4-羥基-1-甲基-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-6-基]羰基}-1h-吲哚-5-基)-5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-甲醯胺鹽酸鹽(13mg，0.02mmol)在thf/dcm1:1(2ml)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(20mg，0.1mmol)和三乙胺(20ml，0.14mmol)。將該混合物在室溫攪拌6小時，將溶劑蒸發，用乙醚處理後，將殘餘物通過過濾分離。將得到的固體化合物用1mldcm(10％dmf)稀釋，並加入n-[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]-l-纈氨醯-n5-氨基甲醯基-n-{4-[({甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲醯基}氧基)甲基]苯基}-l-鳥氨醯胺鹽酸鹽(38mg，0.05mmol)和三乙胺(7ml，0.05mmol)。將該混合物攪拌過夜，將溶劑蒸發，經柱色譜純化(dcm/meoh8:2)分離出標題化合物(12mg，42％收率)。

esims:m/z1409(mh+)

1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δppm2.07(br.s.,4h)2.58(s,3h)2.93-3.09(m,6h)3.40-3.69(m,8h)4.11-4.40(m,3h)4.43-4.81(m,3h)4.99-5.17(m,2h)6.92-7.44(m,14h)7.46-7.64(m,4h)7.75(br.s.,3h)8.01-8.22(m,2h)8.01-8.06(m,1h)

類似地製備了以下的化合物：

n-[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]-l-纈氨醯-n5-氨基甲醯基-n-[4-({[{2-[({[(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]-l-鳥氨醯胺

esims:m/z1251(mh+)

1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δppm0.94-1.01(m,6h)1.51-1.95(m,4h)2.12(br.s.,5h)2.48-2.62(m,3h)2.89-3.05(m,4h)3.40-3.54(m,4h)3.46-3.65(m,4h)3.58-3.74(m,2h)3.75-4.05(m,1h)4.08-4.42(m,3h)4.50(m,1h)4.55-4.81(m,4h)4.96-5.20(m,2h)6.92-7.81(m,17h)8.04(br.s.,1h)

脫保護

l-纈氨醯-n5-氨基甲醯基-n-[4-({[{2-[({[(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]-l-鳥氨醯胺[(ii)](化合物50)

向n-[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]-l-纈氨醯-n5-氨基甲醯基-n-[4-({[{2-[({[(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]-l-鳥氨醯胺(11mg，0.0078mmol)在dmf(1ml)中的溶液中加入哌啶(4ml，0.039mmol)。將該混合物在室溫攪拌1小時，將溶劑蒸發，並將得到的標題化合物未經進一步純化地使用。

類似地製備了以下的化合物：

l-纈氨醯-n5-氨基甲醯基-n-[4-({[{2-[({[(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]-l-鳥氨醯胺[(ii)](化合物51)

步驟g

n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-纈氨醯-n5-氨基甲醯基-n-[4-({[{2-[({[(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]-l-鳥氨醯胺[(iv)](化合物52)

向l-纈氨醯-n5-氨基甲醯基-n-[4-({[{2-[({[(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]-l-鳥氨醯胺(4.6mg，0.0039mmol)在1mldcm(10％dmf)中的溶液中加入1-{6-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-6-氧代己基}-1h-吡咯-2,5-二酮(3.6mg，0.0117mmol)和三乙胺(2.2ml，0.0156mmol)。將該混合物在室溫攪拌3小時，將溶劑蒸發，並通過柱色譜純化(dcm/meoh8:2)分離出標題化合物(2.2mg，41％收率)。

esims:m/z1380(mh+)

1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δppm1.98(br.s.,4h)2.60-2.63(m,3h)2.89-3.11(m,6h)3.39–3.72(m,10h)4.07–4.75(m,7h)4.98-5.17(m,2h)6.74(br.s.,2h)7.00(m,2h)7.07-7.45(m,8h)7.52(br.s.,3h)8.07-8.11(m,1h)

類似地製備了以下的化合物:

n-[19-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)-17-氧代-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜十九烷-1-醯基]-l-纈氨醯-n5-氨基甲醯基-n-[4-({[{2-[({[(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]-l-鳥氨醯胺[(iv)](化合物53)

esims:m/z1585(mh+)

n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-纈氨醯-n5-氨基甲醯基-n-[4-({[{2-[({[(8s)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氫-6h-噻吩並[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲醯基]氧基}甲基)苯基]-l-鳥氨醯胺[(iv)](化合物54)

esims:m/z1222(mh+)

1hnmr(400mhz,dmf-d7)δppm0.95(t,j＝7.8hz,6h)2.16(m,1h)2.66(br.s.,3h)2.99-3.09(m,3h)3.09-3.29(m,3h)3.59(br.s.,2h)3.69(br.s.,2h)3.81(br.s.,2h)4.04(d,j＝10.7hz,1h)4.31-4.47(m,2h)4.61(br.s.,1h)4.83(br.s.,2h)5.11(d,j＝15.7hz,2h)5.60(s,2h)6.29(br.s.,1h)7.00(m,3h)7.30(m,2h)7.53(d,j＝8.5hz,2h)7.88(d,j＝8.2hz,1h)8.13(d,j＝7.8hz,1h)8.27(s,1h)10.1(m,1h)11.61(br.s.,1h)

中間體的製備

n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-纈氨醯-n5-氨基甲醯基-n-{4-[({[2,2-二甲基-3-(甲基氨基)丙基](甲基)氨基甲醯基}氧基)甲基]苯基}-l-鳥氨醯胺(xx)』

步驟1

n,n'-(2,2-二甲基丙-1,3-二基)二甲醯胺

在圓底燒瓶中，將商購得到的2,2-二甲基丙-1,3-二胺(851mg，8.32mmol)與甲酸乙酯(4.2ml)反應。將該反應混合物在60℃攪拌3小時，直至檢測不到原料(tlc分析，meoh:ch2cl2＝2:8)。然後將該反應混合物在真空下蒸發，得到粗製的產物(1.4g，油狀物)。

esims:m/z159(mh+)

1hnmr(600mhz,dmso-d6)0.79(s,6h)2.92(d,j＝6.41hz,4h)7.94(br.s.,2h)8.05-8.09(m,2h)

步驟2

n,n',2,2-四甲基丙-1,3-二胺

向含在0℃在氬氣氣氛下冷卻的n,n'-(2,2-二甲基丙-1,3-二基)二甲醯胺(1.4g，8.85mmol)的乾燥的圓底燒瓶中加入氫化鋁鋰在四氫呋喃(1m)中的溶液(24ml)。將該反應混合物在室溫攪拌28小時。在0℃冷卻後，加入水在四氫呋喃中的溶液，並將得到的混合物經celite墊過濾。將濾液經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將由此得到的產物的四氫呋喃溶液未經進一步純化地用於下一個步驟中。

步驟3

[2,2-二甲基-3-(甲基氨基)丙基]甲基氨基甲酸2-(聯苯-4-基)丙-2-基酯

將商購的4-[({[2-(聯苯-4-基)丙-2-基]氧基}羰基)氧基]苯甲酸甲酯(5.54mmol，2.16g)加入n,n',2,2-四甲基丙-1,3-二胺的四氫呋喃溶液中。將該反應混合物在室溫攪拌24小時。然後將溶劑在真空下蒸發，並將殘餘物經快速色譜純化(meoh:ch2cl2＝1:9)，得到所需產物(848mg)。

ms(esi):369(mh+)

1hnmr(600mhz,dmso-d6)δppm0.73-0.83(m,5h)0.91(br.s.,3h)1.65-1.77(m,6h)2.78(br.s.,1h)7.32-7.38(m,1h)7.41(d,j＝8.43hz,2h)7.46(t,j＝7.69hz,2h)7.58-7.69(m,4h)

類似地製備了以下的化合物：

甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸2-(聯苯-4-基)丙-2-基酯

ms(esi):327(mh+)

1hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm1.70-1.75(m,6h)2.23-2.39(m,3h)7.30-7.39(m,1h)7.40-7.49(m,4h)7.58-7.63(m,2h)7.63-7.68(m,2h)

步驟4

n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-纈氨醯-n-{4-[11-(聯苯-4-基)-4,6,6,8,11-五甲基-3,9-二氧代-2,10-二氧雜-4,8-二氮雜十二烷-1-基]苯基}-n5-氨基甲醯基-l-鳥氨醯胺

向n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-纈氨醯-n5-氨基甲醯基-n-[4-({[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}甲基)苯基]-l-鳥氨醯胺(0.492mmol，363mg)在無水二甲基亞碸(1.0ml)中的溶液中加入[2,2-二甲基-3-(甲基氨基)丙基]甲基氨基甲酸2-(聯苯-4-基)丙-2-基酯(0.393mmol，145mg)在無水二甲基亞碸(0.9ml)中的溶液和三乙胺(1.5mmol，150mg)。將該反應混合物在室溫攪拌直至檢測不到原料，然後用正己烷(3x6ml)處理，並將粗製的殘餘物未經進一步純化地用於下一個步驟中。

ms(esi):967(mh+)。

類似地製備了以下的化合物

n-[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]-l-纈氨醯-n-{4-[10-(聯苯-4-基)-4,7,10-三甲基-3,8-二氧代-2,9-二氧雜-4,7-二氮雜十一烷-1-基]苯基}-n5-氨基甲醯基-l-鳥氨醯胺

ms(esi):954(mh+)

1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm0.86(dd,j＝13.34,6.79hz,6h)1.69(br.s.,6h)1.86-2.05(m,1h)2.76(m,j＝9.30hz,2h)2.92(d,j＝14.95hz,3h)3.01(m,j＝6.10hz,1h)3.15-3.15(m,0h)3.38-3.53(m,2h)3.93(t,j＝7.63hz,1h)4.18-4.26(m,2h)4.26-4.34(m,1h)4.42(br.s.,1h)4.92-5.06(m,2h)5.39(s,2h)5.96(t,j＝6.02hz,1h)7.18-7.48(m,12h)7.52-7.66(m,6h)7.70-7.77(m,2h)7.88(d,j＝7.47hz,2h)8.11(br.s.,1h)10.06(br.s.,1h)

步驟5

標題中間體

將粗製的產物n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-纈氨醯-n-{4-[11-(聯苯-4-基)-4,6,6,8,11-五甲基-3,9-二氧代-2,10-二氧雜-4,8-二氮雜十二烷-1-基]苯基}-n5-氨基甲醯基-l-鳥氨醯胺用二氯乙酸(7.8mmol)處理。將該反應混合物在室溫攪拌，直至檢測不到原料，然後經矽膠快速柱色譜(etoh:ch2cl2＝1.5:8.5)純化，得到所需產物(44.0mg，白色固體)。

ms(esi):729(mh+)

1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δppm0.97(d,j＝4.42hz,3h)0.98(d,j＝4.27hz,3h)1.04(s,6h)1.23-1.35(m,4h)1.50-1.68(m,7h)1.76(dtd,j＝13.90,9.26,9.26,5.11hz,1h)1.86-1.95(m,1h)2.07(dq,j＝13.90,6.86hz,1h)2.26-2.31(m,2h)2.57(s,3h)2.67(s,2h)3.04(s,3h)3.11(dt,j＝13.50,6.67hz,1h)3.16-3.22(m,1h)3.23(br.s.,2h)3.48(t,j＝7.09hz,2h)4.14(d,j＝7.47hz,1h)4.49(dd,j＝9.07,5.11hz,1h)5.13(s,2h)5.94(s,3h)6.75-6.82(m,1h)7.36(d,j＝8.54hz,2h)7.60(d,j＝8.69hz,2h)。

中間體的製備

n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-纈氨醯-n5-氨基甲醯基-n-{4-[({甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲醯基}氧基)甲基]苯基}-l-鳥氨醯胺

步驟6

n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-纈氨醯-n-{4-[11-(聯苯-4-基)-4,6,6,8,11-五甲基-3,9-二氧代-2,10-二氧雜-4,8-二氮雜十二烷-1-基]苯基}-n5-氨基甲醯基-l-鳥氨醯胺

向產物n-[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]-l-纈氨醯-n-{4-[10-(聯苯-4-基)-4,7,10-三甲基-3,8-二氧代-2,9-二氧雜-4,7-二氮雜十一烷-1-基]苯基}-n5-氨基甲醯基-l-鳥氨醯胺[如上文步驟4中報導製備](0.063mmol，60mg)在無水二甲基甲醯胺(0.8ml)中的溶液中加入哌啶(0.32mmol，27.2mg)。將該反應混合物在室溫攪拌直至檢測不到原料。將溶劑在真空下蒸發，並將由此得到的粗品未經進一步純化地用於下一個步驟。

ms(esi):732(mh+)

步驟7

n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-纈氨醯-n-{4-[10-(聯苯-4-基)-4,7,10-三甲基-3,8-二氧代-2,9-二氧雜-4,7-二氮雜十一烷-1-基]苯基}-n5-氨基甲醯基-l-鳥氨醯胺

向粗製的產物n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1h-吡咯-1-基)己醯基]-l-纈氨醯-n-{4-[11-(聯苯-4-基)-4,6,6,8,11-五甲基-3,9-二氧代-2,10-二氧雜-4,8-二氮雜十二烷-1-基]苯基}-n5-氨基甲醯基-l-鳥氨醯胺(0.0629mmol)在無水二甲基甲醯胺(1.5ml)中的溶液中加入1-{6-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-6-氧代己基}-1h-吡咯-2,5-二酮(0.189mmol，58.3mg)和三乙胺(0.252mmol，25.5mg)。將該反應混合物在室溫攪拌直至檢測不到原料。將溶劑在真空下蒸發，並將粗品經矽膠(230-400目)快速柱色譜(洗脫劑:etoh:ch2cl2＝1:9)純化,，得到所需產物(34mg，白色蠟狀物)

ms(esi):925(mh+)

1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm0.83(dd,j＝15.79,6.79hz,6h)1.31-1.40(m,1h)1.60(br.s.,1h)1.69(s,6h)1.90-2.02(m,1h)2.05-2.23(m,2h)2.89-2.96(m,3h)3.01(br.s.,1h)3.34-3.38(m,2h)3.46(m,j＝8.24hz,2h)4.19(t,j＝7.40hz,1h)4.38(br.s.,1h)4.95-5.05(m,2h)5.40(s,2h)5.97(d,j＝12.20hz,1h)6.98-7.02(m,2h)7.30(d,j＝8.85hz,2h)7.37(dd,j＝15.40,7.93hz,3h)7.45(m,j＝7.17hz,2h)7.52-7.67(m,6h)7.80(d,j＝8.24hz,1h)8.08(d,j＝6.71hz,1h)9.76-10.18(m,1h)

步驟8

標題中間體

將步驟6中製備的中間體在上文步驟5中報導反應條件下反應，得到標題化合物，為白色粉末。

ms(esi):687(mh+)