可吸收鐵基骨折內固定材料的製作方法

2023-07-19 20:16:19 2

本發明涉及醫療器械材料領域，尤其涉及一種可吸收鐵基骨折內固定材料。

背景技術：

骨折內固定材料，通常包括骨釘和骨板。一般的金屬骨折內固定材料由不鏽鋼、鈦及其合金製成，其植入人體完成骨骼修復之後，會因為腐蝕過慢，甚至不腐蝕而導致過敏，同時也存在因應力遮擋作用而導致的骨質疏鬆和術後再次骨折，多數情況下，這類金屬骨折內固定材料在病人康復後需要二次取出；雖然金屬骨折內固定材料具有機械強度高、適應症更廣及修復效果更好的優點，但也存在不可吸收或者吸收過於緩慢的缺點，長期存在於體內會導致過敏、二次骨折等風險。

另一方面，近年來, 用可吸收聚合物材料製作的骨折內固定材料已引起很多人的注意，並已經用於臨床，取得了較好的內固定效果。與金屬骨折內固定材料相比，其最具臨床吸引力的優點是，可吸收聚合物材料在骨折癒合後，會逐漸降解被人體吸收，無需再做一次取出手術，避免了二次手術帶來的風險。可吸收聚合物材料的優點是在體內可以較快降解，被人體代謝吸收，不存在遠期風險，但是由於可吸收聚合物的機械性能相對較差，由其製成的骨折內固定材料的強度不是特別理想，植入後修復效果欠佳。

技術實現要素：

本發明實施例要解決的技術問題在於，提供一種可吸收鐵基骨折內固定材料，機械強度高，且易於被人體降解吸收。

為解決上述問題，本發明實施例採用的技術方案是：提供一種可吸收鐵基骨折內固定材料，所述可吸收鐵基骨折內固定材料包括設有容納腔的鐵基基體及容置於鐵基基體的容納腔中且與鐵基基體產生絡合反應的經修飾可吸收聚酯材料；經修飾可吸收聚酯材料的鏈段上嫁接有用於與鐵基基體經腐蝕後形成的鐵離子發生絡合反應的含有氨基和/或羧基的嫁接物質。

進一步地，所述氨基和/或羧基與鐵離子發生絡合反應生成水溶性鐵離子絡合物，所述水溶性鐵離子絡合物在37±1℃、pH值在6.5至~7.5範圍內的磷酸緩衝鹽溶液中的溶解度大於或者等於15mg/L。

進一步地，所述經修飾可吸收聚酯材料的鏈段為以下材料中的一種或多種的組合：聚乳酸、聚己內酯、聚乳酸乙醇酸、聚乙醇酸、聚羥基脂肪酸酯、聚丙烯酸酯、聚丁二酸酯、聚對二氧環己酮及聚三亞甲基碳酸酯。

進一步地，所述經修飾可吸收聚酯材料的鏈段為以下材料中至少兩種材料的單體的共聚物：聚乳酸、聚己內酯、聚乳酸乙醇酸、聚乙醇酸、聚羥基脂肪酸酯、聚丙烯酸酯、聚丁二酸酯、聚對二氧環己酮及聚三亞甲基碳酸酯。

進一步地，所述嫁接物質為以下材料中的一種或多種的組合：胺基酸、多肽、蛋白質、多胺、酸酐及聚酸酐。

進一步地，所述嫁接物質含有碳雙鍵，所述嫁接物質通過碳雙鍵與所述經修飾可吸收聚酯材料的鏈段發生自由基反應而完成嫁接反應，所述碳雙鍵提供自由基反應所需的孤對電子。

進一步地，所述嫁接物質先與含有碳雙鍵的物質反應，再通過碳雙鍵與所述經修飾可吸收聚酯材料的鏈段發生自由基反應而完成嫁接反應，所述碳雙鍵提供自由基反應所需的孤對電子。

進一步地，所述可吸收鐵基骨折內固定材料按質量百分比包括以下組分：

鐵基基體 50%~90%，

經修飾可吸收聚酯材料 10%~50%。

進一步地，所述經修飾可吸收聚酯材料的鏈段上嫁接的嫁接物質佔經修飾可吸收聚酯材料質量百分比為10%~60%。

進一步地，所述鐵基基體由以下任意一種或多種材料組成：鐵單質，含碳鐵合金及滲氮鐵合金。

採用上述技術方案，本發明實施例至少具有以下有益效果：本發明實施例提供的可吸收鐵基骨折內固定材料通過以鐵基材料為基體，能有效地保障所述可吸收鐵基骨折內固定材料的機械強度，從而保障其修復效果；向其內部設有的容置腔內填充經修飾可吸收聚酯材料，可以起到兩方面的作用：（1）聚酯材料本身發生降解形成酸性產物，有助於加速鐵基材料的腐蝕；（2）鐵基材料的腐蝕產物一般以Fe2O3,Fe3O4等難溶物為主，在體液中很難溶解並被人體吸收，這些難溶產物的存在會大大延長骨折內固定材料的吸收周期，對於病變部位的康復不利。經修飾可吸收聚酯材料鏈段上嫁接的氨基和/或羧基可與鐵離子發生絡合作用，將鐵基材料非水溶性的腐蝕產物轉變成水溶性的鐵離子絡合物狀態，有利於可吸收鐵基骨折內固定材料在人體內的降解和吸收，避免因可吸收鐵基骨折內固定材料長期存在於人體內從而導致的過敏及二次骨折等意外。

附圖說明

圖1是本發明實施例可吸收鐵基骨折內固定材料的實施例1中生成的可吸收聚酯材料的結構示意圖。

圖2是本發明實施例可吸收鐵基骨折內固定材料的實施例2中生成的可吸收聚酯材料的結構示意圖。

圖3是本發明實施例可吸收鐵基骨折內固定材料的實施例3中生成的可吸收聚酯材料的結構示意圖。

具體實施方式

下面結合附圖和具體實施例對本發明作進一步詳細說明。應當理解，以下的示意性實施例及說明僅用來解釋本發明，並不作為對本發明的限定，而且，在不衝突的情況下，本發明中的實施例及實施例中的特徵可以相互結合。

本發明實施例提供的可吸收鐵基骨折內固定材料通過以鐵基材料為基體，能有效地保障所述可吸收鐵基骨折內固定材料的機械強度，從而保障其修復效果；向其內部設有的容置腔內填充經修飾可吸收聚酯材料，可以起到兩方面的作用：（1）聚酯材料本身發生降解形成酸性產物，有助於加速鐵基材料的腐蝕；（2）鐵基材料的腐蝕產物一般以Fe2O3,Fe3O4等難溶物為主，在體液中很難溶解並被人體吸收，這些難溶產物的存在會大大延長骨折內固定材料的吸收周期，對於病變部位的康復不利。經修飾可吸收聚酯材料鏈段上嫁接的氨基和/或羧基可與鐵離子發生絡合作用，將鐵基材料非水溶性的腐蝕產物轉變成水溶性的鐵離子絡合物狀態，有利於可吸收鐵基骨折內固定材料在人體內的降解和吸收，避免因可吸收鐵基骨折內固定材料長期存在於人體內從而導致的過敏及二次骨折等意外。

在一個可選實施例中，所述氨基和/或羧基與鐵離子發生絡合反應生成水溶性鐵離子絡合物，所述水溶性鐵離子絡合物在37±1℃、pH值在6.5至7.5範圍內的磷酸緩衝鹽溶液(簡稱PBS溶液)中的溶解度大於或者等於15mg/L。

如果鐵離子絡合物在PBS溶液中的溶解度大於或者等於15mg/L，則可以認為鐵腐蝕產物溶解可逆反應在較快速地往溶解的方向進行，難溶物會隨著已經溶解的鐵離子被代謝而快速地溶解並不斷被代謝。

鐵離子絡合物在PBS溶液中的溶解度可以通過以下方法測量：將鐵基骨折內固定材料置於PBS溶液中，PBS溶液的體積（ml）與鐵基骨折內固定材料中鐵基材料的體積（cm3）的比值為10:1。將浸有鐵基骨折內固定材料的溶液體系置於70±1℃的氣浴烘箱內，以1Hz到3Hz的頻率震蕩，一個月後取樣，在37±1℃氣浴下放置一天，用孔徑為0.1um的水溶性濾膜過濾掉PBS溶液中的固體，然後通過原子吸收光譜法（簡稱AAS）檢測濾液中鐵元素的質量濃度，該質量濃度即定義為鐵離子絡合物在37±1℃、pH值在6.5至7.5範圍內的磷酸緩衝鹽溶液(PBS)中的溶解度。

在一個可選實施例中，所述經修飾可吸收聚酯材料的鏈段為以下材料中的一種或多種的組合：聚乳酸、聚己內酯、聚乳酸乙醇酸、聚乙醇酸、聚羥基脂肪酸酯、聚丙烯酸酯、聚丁二酸酯、聚對二氧環己酮及聚三亞甲基碳酸酯。在另一個可選實施例中，所述經修飾可吸收聚酯材料的鏈段為以下材料中至少兩種材料的單體的共聚物：聚乳酸、聚己內酯、聚乳酸乙醇酸、聚乙醇酸、聚羥基脂肪酸酯、聚丙烯酸酯、聚丁二酸酯、聚對二氧環己酮及聚三亞甲基碳酸酯。

上述實施例中，聚乳酸也稱為聚丙交酯，可以由乳酸分子單體聚合而成，乳酸分子中含有一個羥基和一個羧基，多個乳酸分子聚合在一起，羥基與別的分子的羧基脫水縮合，羧基與別的分子的羥基脫水縮合，通過縮水反應形成聚乳酸；具備以下特點：

1）聚乳酸是一種新型的生物降解材料，其具有良好的生物可降解性，使用後能被自然界中微生物完全降解，最終生成二氧化碳和水，不汙染環境，這對保護環境非常有利，是公認的環境友好材料；

2）機械性能及物理性能良好；

3）生物相容性與可降解性良好；

4）聚乳酸具有良好的抗拉強度及延展度；

5）聚乳酸薄膜具有良好的透氣性、透氧性及透二氧化碳性，它也具有隔離氣味的特性。

聚己內酯簡稱PCL，是由己內酯在金屬有機化合物（如四苯基錫）做催化劑，含羥基物質做引發劑條件下開環聚合而成，具備以下特點：

1）在體內與生物細胞相容性良好，細胞可在其基架上正常生長；

2）在土壤和水環境中，6~12月可完全分解成二氧化碳和水；

3）可和PE、PP、ABS、AS、PC、PVAC、PVB、PVE、PA、天然橡膠等很好地互容；

4）在芳香化合物、酮類和極性溶劑中很好地溶解。不溶於正己烷；

5）高結晶性和低熔點性；Tg為-60℃，非常柔軟，具有極大的伸展性；其熔點為60~63℃，可在低溫成型。

聚乙醇酸，又稱聚羥基乙酸，單體為乙醇酸；是一種具有良好生物降解性和生物相容性的合成高分子材料，與傳統的性能穩定的高分子材料不同，聚乙醇酸作為材料在使用到一定時間後逐漸降解，並最終變成對人體、動植物和自然環境無害的水和二氧化碳。

聚羥基脂肪酸酯（簡稱PHA)，是很多微生物合成的一種細胞內聚酯，是一種天然的高分子生物材料。由於PHA同時具有良好的生物相容性、生物可降解性和熱加工性能，所以它同時可作為生物醫用材料和生物可降解包裝材料。

聚丙烯酸酯是以丙烯酸酯類為單體的均聚物或共聚物。

聚對二氧環己酮(PDO)是脂肪族聚酯的一種，它具有優異的生物相容性和生物可降解性，同時其結構單元中含有醚鍵，使其在具有很高的強度的同時擁有非常好的韌性，這一點是其他脂肪族聚酯無法相比的。

聚三亞甲基碳酸酯具有良好的生物相容性和生物降解性，在體溫下處於橡膠態且具有一定的彈性，廣泛用於可降解縛扎器件，藥物控制釋放材料，體內植入材料和體內支撐材料；具有可與聚乳酸等聚酯進行聚合改善聚合物的性質。

所述聚乳酸、聚己內酯、聚乳酸乙醇酸、聚乙醇酸、聚羥基脂肪酸酯、聚丙烯酸酯、聚丁二酸酯、聚對二氧環己酮及聚三亞甲基碳酸酯均具有良好的生物相容性和生物降解性，降解後形成酸性產物，有利於可吸收骨折內固定材料在人體內部的降解與吸收，同時避免引起過敏等不良影響。

在一個可選實施例中，所述嫁接物質為以下材料中的一種或多種的組合：胺基酸、多肽、蛋白質、多胺、酸酐及聚酸酐。

本實施例中，胺基酸是含有氨基和羧基的一類有機化合物的通稱；多肽是胺基酸以肽鍵連接在一起而形成的化合物；蛋白質是由胺基酸以「脫水縮合」的方式組成的多肽鏈經過盤曲摺疊形成的具有一定空間結構的物質；多胺是一類含有兩個或多個氨基的化合物；酸酐是某含氧酸脫去一分子水或幾分子水，所剩下的部分。一般無機酸是一分子的該酸，直接失去一分子的水就形成該酸的酸酐；而有機酸是兩分子該酸或多分子該酸通過分子間的脫水反應而形成的；聚酸酐是以酸酐為單體聚合而成的聚合物。所述胺基酸、多肽、蛋白質、多胺、酸酐及聚酸酐均含有氨基和/或羧基，能用於與鐵基基體經腐蝕後產生的鐵離子反應形成絡合物，便於鐵基基體非水溶性腐蝕產物的溶解移除。

在一個具體實施例中，所述嫁接物質含有碳雙鍵，所述嫁接物質通過碳雙鍵與所述經修飾可吸收聚酯材料的鏈段發生自由基反應而完成嫁接反應，所述碳雙鍵提供自由基反應所需的孤對電子。在另一個具體實施例中，所述嫁接物質先與含有碳雙鍵的物質反應，再通過碳雙鍵與所述經修飾可吸收聚酯材料的鏈段發生自由基反應而完成嫁接反應，所述碳雙鍵提供自由基反應所需的孤對電子。

本實施例中，通過所述碳雙鍵的作用，能快速有效地將嫁接物質連接於經修飾可吸收聚酯材料的鏈段上。

在一個具體實施例中，所述可吸收鐵基骨折內固定材料按質量百分比包括以下組分：

鐵基基體 50%~90%，

經修飾可吸收聚酯材料 10%~50%。

在一個具體實施例中，所述經修飾可吸收聚酯材料的鏈段上嫁接的嫁接物質佔經修飾可吸收聚酯材料質量百分比為10%~60%。

經修飾可吸收聚酯材料的鏈段上嫁接的嫁接物質佔經修飾可吸收聚酯材料的質量百分比可以由碳譜核磁共振（簡稱C13 NMR）測得。C13 NMR可以檢測到含有氨基和/或羧基的物質中的關鍵基團的碳峰和聚酯材料鏈段中的關鍵基團的碳峰，將兩種不同的碳峰進行積分得到峰面積SNH2/COOH和峰面積S聚酯，所述含有氨基和/或羧基的物質的質量分數即為mNH2/COOH×SNH2/COOH/(mNH2/COOH×SNH2/COOH+m聚酯×S聚酯)，mNH2/COOH和m聚酯分別為含有氨基和/或羧基的物質中的關鍵基團和聚酯材料鏈段中的關鍵基團所對應的重複單元的分子量。

在一個可選實施例中，所述鐵基基體由以下任意一種或多種材料組成：鐵單質，含碳鐵合金及滲氮鐵合金。

在一個具體實施例中，所述可吸收鐵基骨折內固定材料成型為骨釘或骨板。

以下為本發明的實施例及對比例：

實施例1

本實施例提供的骨釘包含鐵基骨釘基體和填充在骨釘內中空腔體中的經修飾左旋聚乳酸（簡稱mPLLA），mPLLA和鐵基材料的質量比為1:9。

mPLLA的製備方法為：將質量比為80:20:1的左旋聚乳酸、衣康酸酐（簡稱IAH）和過氧化苯甲醯（簡稱BPO）在100℃溶於甲苯，攪拌4小時，然後冷卻至室溫，將得到的產物mPLLA在乙醇中沉澱，經氯仿-乙醇體系純化之後，真空乾燥得到如圖1結構的mPLLA。利用NMR測試，測得mPLLA中衣康酸酐的質量分數為10%。

將骨釘置於磷酸緩衝鹽溶液(簡稱PBS溶液)中，PBS溶液的體積（ml）與骨釘中鐵基材料的體積（立方釐米）的比值為10:1。將浸有骨釘的溶液體系置於70±1℃的氣浴烘箱內，以1Hz~3Hz的頻率震蕩，一個月後取樣，在37±1℃氣浴下放置一天，用孔徑為0.1um的水溶性濾膜過濾掉PBS溶液中的固體，然後通過原子吸收光譜法（簡稱AAS）檢測濾液中鐵元素的質量濃度，該質量濃度即定義為鐵離子絡合物在37±1℃、pH值在6.5至7.5範圍內的磷酸緩衝鹽溶液(PBS)中的溶解度，為15mg/L。

實施例2

本實施例提供的骨板包含鐵基骨板基體和填充在骨板表面縫隙中的經修飾聚己內酯（簡稱mPCL），mPCL和鐵基材料的質量比為3:7。

mPCL的製備方法為：將質量比為60:40:2的聚己內酯（簡稱PCL）、2-氨基-4-戊烯酸和BPO在100℃溶於甲苯，攪拌4小時，然後冷卻至室溫，將得到的產物mPCL在乙醇中沉澱，經氯仿-乙醇體系純化之後，真空乾燥得到如圖2結構的mPCL。利用NMR測試，測得mPCL中2-氨基-4-戊烯酸的質量分數為35%。

將骨板置於磷酸緩衝鹽溶液(簡稱PBS溶液)中，PBS溶液的體積（ml）與骨板中鐵基材料的體積（立方釐米）的比值為10:1。將浸有骨板的溶液體系置於70±1℃的氣浴烘箱內，以1Hz~3Hz的頻率震蕩，一個月後取樣，在37±1℃氣浴下放置一天，用孔徑為0.1um的水溶性濾膜過濾掉PBS溶液中的固體，然後通過原子吸收光譜法（簡稱AAS）檢測濾液中鐵元素的質量濃度，該質量濃度即定義為鐵離子絡合物在37±1℃、pH值在6.5至7.5範圍內的磷酸緩衝鹽溶液(PBS)中的溶解度，為60mg/L。

實施例3

本實施例提供的骨釘包含鐵基骨釘基體和填充在骨釘內中空腔體的經修飾聚對二氧環己酮-聚乳酸共聚物（簡稱mPDOLA），mPDOLA和鐵基材料的質量比為5:5。

mPDOLA的製備方法為：甲基丙烯醯氯和3-丁炔-1-醇在氯仿中反應，將產物3-丁炔-1-甲基丙烯通過BPO引發的自由基反應嫁接至聚對二氧環己酮-聚乳酸共聚物（簡稱PDOLA）鏈段上，其中參與反應的3-丁炔-1-甲基丙烯、BPO和PDOLA的質量比為40:2:60。再將過量的巰基乙酸或巰基乙胺與3-丁炔-1-甲基丙烯嫁接PDOLA產物在氯仿中溶解，在紫外光下反應4小時，即可得到如圖3結構的mPDOLA。利用NMR測試，測得mPDOLA中嫁接物的質量分數為60%。

將骨釘置於磷酸緩衝鹽溶液(簡稱PBS溶液)中，PBS溶液的體積（ml）與骨釘中鐵基材料的體積（立方釐米）的比值為10:1。將浸有骨釘的溶液體系置於70±1℃的氣浴烘箱內，以1Hz~3Hz的頻率震蕩，一個月後取樣，在37±1℃氣浴下放置一天，用孔徑為0.1um的水溶性濾膜過濾掉PBS溶液中的固體，然後通過原子吸收光譜法（簡稱AAS）檢測濾液中鐵元素的質量濃度，該質量濃度即定義為鐵離子絡合物在37±1℃、pH值在6.5至7.5範圍內的磷酸緩衝鹽溶液(PBS)中的溶解度，為100mg/L。

對比例1

對比例1提供的骨釘跟實施例1一樣，不同之處在於對比例1提供的骨釘只有鐵基骨釘基體，沒有經修飾左旋聚乳酸。

用同實施例1相同的測試方法，測得鐵離子絡合物在37±1℃、pH值在6.5至7.5範圍內的磷酸緩衝鹽溶液(簡稱PBS溶液)中的溶解度為0mg/L。

對比例2

對比例2提供的骨釘跟實施例1一樣，不同之處在於對比例2提供的骨釘包含鐵基骨釘基體和未經修飾的左旋聚乳酸。

用同實施例1相同的測試方法，測得鐵離子絡合物在37±1℃、pH值在6.5至7.5範圍內的磷酸緩衝鹽溶液(簡稱PBS溶液)中的溶解度為3mg/L。

通過上述實施例1、2、3和對比例1、2的對比分析可得知，經氨基和/或羧基修飾的經修飾可吸收聚酯材料有助於鐵基基體的腐蝕和溶解，有利於鐵基基體的腐蝕產物在體內的快速吸收。

儘管已經示出和描述了本發明的實施例，對於本領域的普通技術人員而言，可以理解在不脫離本發明的原理和精神的情況下可以對這些實施例進行多種變化、修改、替換和變型，本發明的範圍由所附權利要求及其等同範圍限定。