在糖尿病治療中用作glk激活劑的雜芳基苯甲醯胺衍生物的製作方法

2023-07-25 03:44:01 2

專利名稱：在糖尿病治療中用作glk激活劑的雜芳基苯甲醯胺衍生物的製作方法
在糖尿病治療中用作GLK激活劑的雜芳基苯曱醯胺衍生物本發明涉及一組苯曱醯基氨基雜環化合物，其有用於治療或預防由 葡糖激酶(GLK或GK)所介導的疾病或醫學病症，導致胰島素分泌的葡 萄糖閾值的降低。此外，預計這些化合物可通過增加肝葡萄糖攝取而降 低血糖。這樣的化合物可具有治療2型糖尿病和肥胖的實用性。本發明 也涉及包含所述化合物的藥物組合物，並涉及應用所述化合物治療GLK 所介導的疾病的方法。在胰(3 -細胞和肝實質細胞中，主要的細胞質膜葡萄糖轉運體為 GLUT2。在生理葡萄糖濃度下，GLUT2轉運葡萄糖穿過細胞膜的速率 不是這些細胞中葡萄糖攝取總速率的限制性速率。葡萄糖攝取速率受葡 萄糖激酶(GLK)[1]催化葡萄糖磷酸化為葡萄糖-6-磷酸(G-6-P)的速率所 限制。GLK對葡萄糖具有高的(6-10mM)Km,並且不受G-6-P的生理濃 度[1]抑制。GLK表達限於少數的組織和細胞類型，最值得注意的為胰P -糹田胞和肝細胞(liver cell)(肝細胞(hepatocyte))[l]。在這些細月包中GLK活 性是葡萄糖利用的限制性速率，從而調節誘導胰島素分泌和肝糖元合成 的葡萄糖的範圍。這些過程在保持整個體內葡萄糖動態平衡中很關鍵， 並且在糖尿病中兩者都異常[2]。在一種糖尿病亞型中，即2型青春晚期糖尿病(M0DY-2),該糖尿 病是由功能突變的GLK缺失造成的[3, 4]。 MODY-2患者的高血糖症是 由胰臟和肝臟兩者中葡萄糖利用缺陷引起的[5]。 MODY-2患者胰臟中葡 萄糖利用缺陷導致由葡萄糖刺激胰島素分泌的閾值升高。相反，GLK罕 見的激活突變降低該閾值，從而導致家族性高胰島素症[6， 6a, 7]。除在 MODY-2糖尿病患者中觀察到GLK活性降低外，在2型糖尿病患者中 肝葡萄糖激酶的活性也降低[8]。重要的是，在該疾病的飲食和遺傳兩種 模型中，GLK的總體或肝選擇性過表達防止或逆轉了糖尿病顯型的發展 [9-12]。此外，用果糖對2型糖尿病的急性治療通過刺激肝葡萄糖利用 而提高了葡萄糖耐量[13]。據認為，該結果是通過下述機制，由果糖誘 導肝細胞中胞質GLK活性增加而介導的[13]。肝GLK活性通過與GLK調節蛋白質(GLKRP)的締合而抑制。GLK /GLKRP複合物通過果糖-6磷酸(F6P)與GLKRP的結合而穩定，並通過果糖-l-磷酸(FlP)使該糖磷酸化的置換而不穩定。通過果糖激酶介導的膳食果糖磷酸化，產生F1P。隨後，以營養依賴型方式調節GLK/GLKRP 複合物整體性和肝GLK活性，在所述方式中，F6P在吸收後狀態中佔優 勢，而F1P在食後狀態中佔優勢。與肝細胞相反，胰P-細胞在GLKRP 缺失下表達GLK。因此，(3-細胞GLK活性廣泛地受到其底物葡萄糖的 可利用性的調節。小分子可直接或通過使GLK/GLKRP複合物不穩定 而激活GLK。預計化合物的前者類型能剌激肝臟和胰臟中的葡萄糖利 用，而後者預計能選擇性作用於肝臟。然而，具有兩種特性的化合物預 計能有效治療2型糖尿病，因為該疾病的特徵為兩種組織中葡萄糖利用 的缺陷。GLK、 GLKRP和KATP通道在下丘腦神經元中表達，下丘腦為大腦 調節能量平衡和控制食物攝取的重要區域[14-18]。這些神經元已顯示可 表達增進食慾和厭食的神經肽[15， 19， 20]，且假定為下丘腦中的葡萄 糖-感覺神經元，其可隨周圍葡萄糖濃度的變化而被抑制或刺激[17, 19, 21， 22]。這些神經元感覺葡萄糖水平變化的能力在肥胖的多種遺傳和實 驗誘導的模型中是有缺陷的[23-28]。葡萄糖類似物的腦室內(icv)灌注(葡 萄糖激酶的竟爭性抑制劑)刺激瘦大鼠的食物攝取[29, 30]。相反，葡萄 糖的icv灌注抑制攝食[31]。因此，GLK的小分子激活劑可通過對GLK 的中樞效應而降低食物攝取和體重增加。因此，除糖尿病之外，GLK激 活劑還可治療地用於治療進食障礙，包括肥胖。對於2型糖尿病的治療 中，對作用於肝臟和/或胰臟的同樣化合物在使葡萄糖動態平衡正常化 的效應中，下丘腦效應起累加或協同的作用。因此，GLK/GLKRP系統 可被描述為潛在的"肥胖糖尿病(Diabesity)"耙(於糖尿病和肥胖症兩種 中有益的)。GLK還在特異性腸內分泌細胞中表達，據認為其可分別控制腸促胰 島素肽GIP(葡萄糖依賴性促胰島素多肽)和GLP-1 (高血糖素樣肽-1 )從腸 K-細胞和L-細胞的葡萄糖敏感性分泌(32, 33, 34)。因此，作為刺激GIP 和GLP-1從這些腸內分泌細胞分泌的結果，GLK的小分子激活劑對胰島 素分泌、b-細胞功能和存活率以及體重具有另外的有益效果。在WO00/ 58293和W001 / 44216(Roche)中，描述了作為葡萄糖激 酶活化劑的一系列千基氨曱醯化合物。通過檢測這些化合物在GLK活 性與NADH生成聯繫測定中(NADH的產生又用光學方法檢測，詳見下文所述的體外測定)的直接效應，評估了這些化合物激活GLK的機制。 本發明的化合物可直接激活GLK或可通過抑制GLKRP與GLK的相互 作用而激活GLK。在WO03 /095438(取代的苯基乙醯胺，Roche)、 WO03 / 055482(數 醯胺和石黃醯胺書f生物，Novo Nordisk)、 WO2004 / 002481(芳基#炭基4汙生 物，Novo Nordisk)和WO03 / 080585(氨基取代的苯曱醯基氨基雜環， Banyu)中描述了另外的GLK激活劑。我們的國際申請號WO03 /000267中描述了 一組苯甲醯基氨基吡 啶基羧酸，其為酶葡萄糖激酶(GLK)的激活劑。我們的國際申請號WO03 /015774中描述了式(A)的化合物其中W為除了羧酸取代的吡咬基之外的取代雜環。國際申請WO2004 / 076420(Banyu)中描述了 一般為WO03 / 015774 中所述化合物的亞組的化合物，其中例如Ri為(取代的)烷基醚，R^為(取 代的)苯氧基。我們驚訝地發現一小組化合物， 一般為選自WO 03/015774所述化 合物的亞組，其通常對GLK酶具有優良的潛力，並具有更多有益的物 理性質，包括例如更高的水溶性、更高的滲透性和/或更低的血漿蛋白 結合率。因此，這樣的化合物具有均衡的這些特性，在口服劑量後(當例 如通過口服葡萄糖耐量試驗(OGTTs)活性測定時)，預期地顯示出更高的 血漿游離藥物水平，並在體內具有優良的效能。因此這組化合物在更低 的劑量預期會提供優良的口服攝入(oral exposure),從而特別適合用於治 療或預防由GLK介導的疾病或醫學病況。與本領域已知的其它GLK激 活劑以及WO 03/015774中所述的那些GLK激活劑相比,本發明化合物 也具有優良的潛力和/或有益的物理性質(如上所述)和/或有利的毒性特 性和/或有利的代謝的特性。因此，根據本發明的第一方面，提供式(I)的化合物或其鹽formula see original document page 11(I)其中W選自氟甲氧基甲基、二氟曱氧基曱基和三氟曱氧基曱基；R2選自-C(0)NR4R5、 -S02NR4R5、 -S(0)pR4和HET-2;HET-1為包含2-位氮原子和任選1或2個另外的獨立選自O、 N和 S的環雜原子的通過C-連接的5-或6-元的雜芳基環；所述環任選在可利 用的碳原子或在環氮原子上被1或2個獨立選自R"的取代基取代，條件 是此氮原子不能因此而被季銨化；HET-2為包含1、 2、 3、或4個獨立選自0、 N和S的雜原子的通 過C-或N-連接的4-、 5-或6-元的雜環，其中-0"12-基團可任選被-。(0)-置換，且其中雜環上的硫原子可任選被氧化為S(0)或S(0)2基團，所述 環任選在可利用的碳原子或氮原子上被1或2個獨立選自R7的取代基取代；R3選自滷素；R4選自氫、(l-4C)烷基[任選被1或2個獨立選自HET-2、 -OR5、 -S〇2R5、 (3-6C)環垸基(任選被1個選自R7的基團取代)和-C(0)NR5115的 取代基取代]、(3-6C)環烷基(任選被1個選自R7的基團取代)和HET-2;R5為氫或(1-4C)烷基；或R4和R5與連接它們的氮原子可一起形成如HET-3所定義的雜環 環系；R6獨立選自(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、 (l-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(l-4C)烷基氨基(l-4C)烷基、 二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、和/或(對於W為碳上的取代基)卣素；R7選自(l-4C)烷基、-C(0)(l-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(l-4C)烷氧基(l-4C) 烷基、羥基(1-4C)烷基、-3(0^115和/或(對於W為碳上的取代基)羥基和 (l-4C)烷氧基；HET-3為通過N-連接的4至6元飽和或部分不飽和的雜環，任選包含1或2個獨立選自O、 N和S的另外雜原子(除連接的N原子之外)， 其中- 12-基團可任選被-C(O)-置換，且其中環上的硫原子可任選被氧化 為S(O)或S(0)2基團；所述環任選在可利用的碳原子上被1或2個獨立 選自118的取代基取代；和/或在可利用的氮原子上被選自W的取代基取 代；或HET-3為通過N-連接的7元飽和或部分不飽和的雜環，任選包含1 個獨立選自O、 S和N的另外的雜原子(除連接的N原子之外)，其中-CH2-基團可任選被-C(O)-置換，且其中環上的硫原子可任選被氧化為S(O) 或S(0)2基團；所述環任選在可利用的碳原子上被1或2個獨立選自R8的取代基取代；和/或在可利用的氮原子上被選自W的取代基取代；或 HET-3為6至IO元雙環的飽和或部分不飽和的雜環，任選包含另外1個氮原子(除連接的N原子之外)，其中-CH2-基團可任選被-C(0)-置換；所述環任選在可利用的碳原子上被1個選自羥基和R 的取代基或在可利用的氮原子上被甲基取代；R8選自羥基、(l-4C)烷氧基、(l-4C)烷基、-C(0)NR4R5、 (l-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(0)pR5;R9選自(1-4C)烷基、-0;0)(1-4(3)烷基、-C(0)NR4R5、 (l-4C)烷基氨基、 二(1-4C)烷基氨基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(0)pR5; P為(每次出現時獨立地)O、 l或2; n為0、 1或2。應了解當R"為-C(0)NRSRS取代的(1-4C)烷基時，每個115獨立選自 氬和(1-4C)烷基，因此，R4的這種定義包括(但不限於)被-CONH2， 畫CONHMe， -CONMe2或-CONMeEt取代的(1-4C)烷基。應了解當式(I)化合物包含超過1個的HET-2環時，它們可相同或不同。應了解當式(I)化合物包含超過1個的W基團時，它們可相同或不同。 應了解當式(I)化合物包含超過1個的W基團時，它們可相同或不同。 應了解當式(I)化合物包含超過1個的RS基團時，它們可相同或不同。 應了解當式(I)化合物包含超過1個的W基團時，它們可相同或不同。 類似的約定可用於如上文定義的式(I)化合物上的所有其它基團和 取代基。式(I)化合物可形成在本發明範圍內的鹽。藥學可接受鹽是優選的， 雖然其它鹽可用於例如分離或純化化合物。在另 一方面，本發明涉及如上文定義的式(I)化合物或涉及藥學可接受鹽。在另一方面，本發明涉及如上文定義的式(I)化合物或其前藥。式(I)在該說明書中，通用術語:烷基，，包:i鏈和丄鏈:基基團。但是 提到個別烷基基團如"丙基"時僅特定為直鏈形式，提到個別支鏈烷基如叔丁基時僅特定為支鏈形式。例如"(1-4C)烷基"包括曱基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。類似的約定用於其它通用術語。為了避免疑問，當提到基團HET-1在2-位包含氮時，是指相對於該 基團連接的醯胺氮原子為2-位。例如，式(I)的定義包括(但不限於)下面 的結構formula see original document page 13HET-1為如上文定義的通過C-連接的5-或6-元雜芳環時，其合適的 實例包括噻唑基、異鐾唑基、噻二唑基、吡咬基、吡溱基、噠嗪基、吡 唑基、咪唑基、嘧啶基、喁唑基、異嚅唑基、嘈二唑基和三唑基。 應了解HET-2可為飽和的或部分或完全不飽和的環。 HET-2的合適實例包括氮雜環丁烷基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、 異蓉哇基、p塞二哇基、p比咬基、p比口秦基、口達漆基、外匕唾基、咪哇基、嘧 啶基、喁唑基、異喁唑基、哺二唑基、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌嗪 基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2,5-二氧 代吡咯烷基、1,1-二氧代四氬噻吩基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑 烷基、2-氧代-U,4-(4-三唑啉基(triazolmy1))、 2-貸惡唑烷酮基、2-氧代四氫 呋喃基、四氫吹喃基、四氫。比喃基、1,1- 二氧代硫代嗎啉代 (dioxothiomorpholmo)、 1，3-二氧戊環基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、 吡喃基和4-p比。定酮基。應了解HET-2可通過任何適當可利用的C或N原子連接，因此， 例如，對於"咪唑基"的HET-2包括l-、 2-、 4-和5-咪唑基。作為4-6元飽和或部分不飽和雜環的HET-3的合適實例為嗎啉代、 哌啶基、哌溱基、吡咯烷基和氮雜環丁烷基。作為7-元飽和或部分不飽和雜環的HET-3的合適實例為高哌嗪基、 高-嗎啉代、高-硫代嗎啉代(及其其中硫被氧化為SO或S(0)2基團的形 式)和高-哌啶基。作為6-10元雙環雜環的HET-3的合適實例為例如下示結構所示例 的雙環飽和或部分不飽和雜環(其中虛線表示與分子其它部分連接的點 和其中R表示上文所定義的碳或氮上的任選取代基)formula see original document page 14特別地，HET-3為[2,2， l]系統，如 、(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)。 在另一實施方案中，HET-3為[2,1,1]系統，如'(2-氮雜雙環[2.1.1]己-2-基)。應了解，當HET-1至HET-3的雜環基團的定義包括其中在氮原子上 可被取代的雜芳基或雜環時，該取代不會產生帶電荷的四價氮原子或不 穩定結構(如N-滷素化合物)。應了解HET-1至HET-3的定義不打算包 括任何O-O、 O-S或S-S鍵。應了解HET-1至HET-3的定義不打算包括 不穩定的結構。(l-4C)烷基的實例包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基； (l-4C)烷氧基的實例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和叔丁氧 基；(3-6C)環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基；囟素 的實例包括氟、氯、溴和碘；羥基(1-4C)烷基的實例包括羥曱基、1-羥 基乙基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、l-羥基異丙基和4-羥基 丁基；(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基的實例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔 丁氧基曱基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、甲氧基丙基、2-甲氧基丙 基和曱氧基丁基；(l-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基的實例包括甲基亞磺醯基 甲基、乙基亞磺醯基甲基、乙基亞磺醯基乙基、曱基亞磺醯基丙基、曱 基亞磺醯基丁基、甲基磺醯基曱基、乙磺醯基甲基、乙磺醯基乙基、甲 基磺醯基丙基、曱基磺醯基丁基、曱基硫代甲基、乙基硫代甲基、乙基 硫代乙基、甲基硫代丙基和甲基硫代丁基；氨基(1-4C)烷基的實例包括 氨基甲基、氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-氨基異丙基和4-氨 基丁基；(l-4C)烷基氨基(l-4C)烷基的實例包括(N-甲基)氨基曱基、(N-乙基)氨基曱基、l-((N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基)氨基)乙基、(N-乙基) 氨基乙基、(N-曱基)氨基丙基和4-((N-曱基)氨基)丁基；二(1-4C)烷基氨 基(1-4C)烷基的實例包括二甲基氨基甲基、甲基(乙基)氨基甲基、甲基(乙基)氨基乙基、(N， N-二乙基)氨基乙基、(N， N-二曱基)氨基丙基和(N, N-二曱基)氨基丁基；(l-4C)烷基氨基的實例包括甲基氨基、乙基氨基、 丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基和叔丁基氨基；二(1-4C)烷基氨基的 實例包括二甲基氨基、曱基(乙基)氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二-異丙基氨基和二丁基氨基；-0(0)(1-4(3)烷基的實例包括曱基羰基、乙基 羰基、丙基羰基和叔丁基羰基。應了解在某些上述定義的式(I)化合物的範圍內由於一個或多個不 對稱碳原子，可存在為光學活性或消旋形式，本發明在其定義中包括任性或消旋體形式。可通過本領域眾所周知的有機化學的標準技術，進行 光學活性形式的合成，例如由光學活性的起始原料合成或通過拆分消旋 形式來合成。還應了解某些化舍物可存在互變異構形式，本發明也涉及 激活GLK的任何和所有的本發明化合物的互變異構形式。還應了解某些式(I)化合物及其鹽可存在溶劑化物以及非溶劑化物 (unsolvated)形式，例如水合物形式。應了解本發明包括激活GLK的所 有這樣的溶劑化物。在本發明的一個實施方案中提供了式(I)的化合物，在一個替代選擇 性的實施方案中提供了式(I)化合物的藥學可接受鹽，在又一個替代選擇 性的實施方案中提供了式(I)化合物的體內可水解酯，在再一個替代選擇 性的實施方案中提供了式(I)化合物的體內可水解酯的藥學可接受鹽。每個可變基團的優選值如下。這樣的值可適當用於任何上下文定義 的值、定義、權利要求、方面或實施方案。特別地，每個值可用作廣泛 定義的式(I)的個別限制。另外，每個下述值可與一個或多個其它下述值 結合用於限制式(I)的廣泛定義。(1) W為氟甲氧基甲基、二氟甲氧基曱基(2) W為氟甲氧基曱基且構型優選為(S),其側鏈為(3) R1為二氟曱氧基曱基且構型優選為(S)，其側鏈為:formula see original document page 17(4) R2為-C(0)NR4！15(5) R、-S02NR4R5(6) R2為陽S(0)pR4(7) R2為HET誦2(8) R 在相對於醚鍵的對位(9) n為O或1(10) n為O(11) n為l, 112在相對於醚^^的對位，R^在相對於醚^t的鄰位(12) n為l， W在相對於醚鍵的對位，113在相對於醚鍵的間位(13) n為1(14) n為2(15) n為2且兩個W都為卣素(16) n為2且每個RS獨立為氟或氯(17) n為2， 112在相對於醚鍵的對位且每個113在相對於醚鍵的鄰位(18) n為2，兩個W都為卣素，R 在相對於醚鍵的對位且每個R3 在相對於醚4建的鄰位(19) n為2，兩個R 都為卣素，R"在相對於醚鍵的對位且一個R3 在相對於醚鍵的鄰位，另 一個R3在相對於醚鍵的間位(20) 113為氯或氟(21) R3為氟(22) R3為氯(24) n為2且兩個R 都為氟(25) n為2且一個R3為氟，另一個R3為氯(26) p為0(27) p為1(28) p為2(29) HET-1為5元雜芳環(30) HET-1為6元雜芳環(31) HET-1為被1或2個獨立選自R5'的取代基取代(32) HET-1為被1個選自R6的取代基取代(33) HET-1為未取代的(34) HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡溱基、 噠溱基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、嗜唑基、異，惡唑基、嗜二唑基和三 唑基(35) HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、哺 唑基、異^惡唑基、嗜二唑基(36) HET-1選自吡啶基、吡溱基、噠嗪基和嘧啶基(37) HET-1為吡唑基，例如N-曱基吡唑基(38) HET-1為吡啶基或吡嗪基(39) HET-1為吡。秦基(40) HET-1選自p塞唑基、吡唑基、噻二唑基和吡。秦基(41) HET-1為吡唑基(任選被乙基、異丙基或1或2個曱基取代)、 p塞唑基(任選被甲基取代)、吡口秦基(任選被甲基取代)、吡啶基(任選被氟 取代)、異喁唑基(任選被曱基取代)和噻二唑基(任選被甲基取代)(42) HET-1選為吡唑基(任選被乙基、異丙基或、二氟甲基、l或2 個曱基取代)、p塞唑基(任選被甲基取代)、吡。秦基(任選被曱基取代)、吡 啶基(任選被氟取代)、異嗜唑基(任選被曱基取代)和噻二唑基(任選被甲 基取代)(43) HET-1選自吡。秦基(任選被甲基取代)、吡唑基(任選在碳上被甲 基取代)、甲基噻二唑基(尤其為1,2，4-噻二唑-5-基，更尤其為3-甲基 -1,2,4-瘞二唑-5-基)、p塞唑基(任選被甲基取代)、吡咬基(任選被氟取代) 和異《、唑基(44) R6選自(1-4C)烷基、卣素、羥基(l-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基 (l-4C)烷基(45) W選自甲基、乙基、氯、氟、羥曱基、曱氧基曱基、氨基甲基、 N-甲基氨基曱基、二甲基氨基甲基(46) W選自甲基、乙基、氯、氟、羥甲基和曱氧基甲基(47) 116選自曱基和乙基(48) 116為甲基(49) R6選自(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基(50) W選自曱基、乙基、異丙基和曱氧基甲基(51) 當存在2個取代基W時，兩者選自甲基、乙基、溴、氯、氟;優選地兩者為曱基且至少一個在可利用的氮原子上(52) R4為氫(53) R4為(1-4C)烷基[任選被1或2個獨立選自HET-2、-OR5、-S02R5、 (3-6C)環烷基(任選被1個選自R7的基團取代)和-C(0)NR5115的取代基取代](54) R4為(1-4C)烷基[任選被1個選自HET-2、 -OR5、 -S02R5、 (3-6C) 環烷基和-C(0)NR5115的取代基取代](55) R4為(1-4C)烷基(56) R"為被-OR5取代的(1-4C)烷基(57) R4為被HET-2取代的(1-4C)烷基(58) R"為(3-6C)環烷基，尤其為環丙基或環丁基(59) R"為被選自R"的基團取代的(3-6C)環烷基(60) R4為被選自-OR5和(1-4C)烷基的基團取代的(3-6C)環烷基(61) R4選自(l-4C)烷基和(3-6C)環烷基(62) RA選自甲基、乙基、環丙基和環丁基(63) 114為HET-2(64) 114選自氫、(l-4C)烷基和被-OR5取代的(l-4C)烷基(65) HET-2為未取代的(66) HET-2被1或2個獨立選自(l-4C)烷基、羥基和(1-4C)烷氧基的 取代基取代(67) HET-2為完全飽和的環系(68) HET-2為完全不飽和的環系(69) HET-2選自氮雜環丁烷基、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌。秦基、 3-氧代哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2,5-二氧代吡咯 烷基、l，l-二氧代四氫噻吩基、2-喁唑烷酮基、2-氧代四氫呋喃基、四氫 呋喃基、四氫吡喃基、1,1-二氧代硫代嗎啉代、1,3-二氧戊環基、2-氧代 咪唑烷基、2,4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基(70) HET-2選自氮雜環丁烷基、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌。秦基、 吡略烷基、闢L代嗎4木基、四氫呋喃基和四氫吡喃基(71) HET-2選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、 吡啶基、吡。秦基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、^惡唑基、異嗜唑基、嗜二唑基、吡咯基、1,2,4-三唑基和1,2,3-三唑基(72) HET-2選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、 吡啶基、咪唑基、嘧啶基、嗜唑基、異嗜唑基、嗜二唑基、哌啶基、哌 ,基、3-氧代哌口秦基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2j惡唑烷酮、四氳呋喃 基、四氫吡喃基、1,1-二氧代四氫噻吩基、和2-氧代咪唑烷基(73) HET-2選自嗎啉代、呋喃基、咪唑基、嗜唑基、噃唑基、喁二 唑基、哌啶基、哌。秦基、3-氧代哌。秦基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、2)惡 唑烷酮基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1,1-二氧代四氫噻吩基、和2-氧 代咪唑烷基(74) HET-2選自嗎啉代、呋喃基、咪唑基、哺唑基、哺二唑基、噥 啶基、哌。秦基、3-氧代哌嗪基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、四氳吡喃基、 l，l-二氧代四氫p塞吩基、和2-氧代咪唑烷基(75) HET-2為嗜二唑基或吡唑基(76) R5為氫(77) RS為(l-4)烷基，優選曱基(78) W為氫或甲基(79) R7為碳上的取代基且選自羥基、(l-4C)烷氧基、(l-4C)烷基、 -C(0)(1-4C)烷基、-C(。)NR4r5、 (l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、和鞋基(1-4C)烷基(80) R7為碳上的取代基且選自羥基、(l-4C)烷氧基、(l-4C)烷基、 -0(0)(1-4(^)烷基、-C(0)NR4R5、和羥基(1-4C)烷基(81) R7為碳上的取代基且選自羥基、甲氧基、-COMe、 -CONH2、 -CONHMe、 -CONMe2、和羥基甲基(82) R"為碳上的取代基且選自(1-4C)烷基、羥基、和(1-4C)烷氧基(83) W為碳上的取代基且選自曱基、乙基、甲氧基和羥基(84) R7為氮上的取代基且選自(1-4C)烷基、-(:(0)(1-4(2)烷基、 -C(0)NR4R5、 (l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、和羥基(1-4C)烷基(85) R7為氮上的取代基且選自(1-4C)烷基、羥基、和(1-4C)烷氧基(86) W為甲基(87) R8選自曱基、羥基、曱氧基、-CONH2、 -CONHMe、 -CONMe2、 羥甲基、羥乙基、-NHMe和-NMe2(88) R8選自甲基、-CONH2、羥乙基和羥基(89) R8選自(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基(90) RS選自甲基、甲氧基和異丙氧基(91) 118為甲基(92) R9選自曱基、羥基、曱氧基、-CONH2、 -CONHMe、 -CONMe2、 羥甲基、輕乙基、-^ ^^和^]^62(93) R9為甲基(94) HET-3為完全飽和的環(95) HET-3選自嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮雜環丁烷基(96) 114和115與連接它們的氮原子一起形成如HET-3所定義的環(97) HET-3選自吡咯烷基和氮雜環丁烷基(98) HET-3為氮雜環丁烷基(99) HET-3為如上文定義的4至6元飽和或部分不飽和的雜環(100) HET-3為如上文定義的7元飽和或部分不飽和的雜環(101) HET-3為如上文定義的6至10元雙環的飽和或部分不飽和的雜環(102) HET-3為7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基或2-氮雜雙環[2丄l]己-2-基(103) HET-3選自嗎啉代、哌啶基、哌口秦基、吡咯烷基和氮雜環丁烷基(104) HET-3為未取代的(105) HET-3為被曱基、甲氧基或異丙氧基取代的(106) R2選自-c(0)NR4R5或陽S02NR4r5(107) r2為氮雜環丁烷基羰基或氮雜環丁烷基磺醯基(108) R2為氮雜環丁烷基羰基或甲基磺醯基(109) R2為氮雜環丁烷基羰基或氮雜環丁烷基磺醯基或(l-4C)烷基磺醯基(110) R2為氮雜環丁烷基羰基或氮雜環丁烷基磺醯基或甲基磺醯基 根據本發明進一 步的特徵，提供下述優選基團的本發明化合物 在本發明的一個方面，提供了如上文定義的式(I)化合物或其鹽，其中W選自氟甲氧基甲基和二氟曱氧基曱基， R2選自-C(0)NR4R5、 -S02NR4R5、和-S(0)pR4;HET-1為通過C-連接的5-或6-元的包含2-位氮原子和任選1或2 個另外的獨立選自O、 N和S的環雜原子的雜芳基環；所述環任選在可 利用的碳原子或在環氮原子上被1或2個獨立選自R6的取代基取代，條 件是此氮原子不能因此而被季銨化；R3選自卣素；R4選自氫和(1-4c)烷基；R5為氫或(1-4C)烷基；或R4和R5與連接它們的氮原子可一起形成如HET-3所定義的雜環 環系；R"蟲立選自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、和/或(對於R"為 碳上的取代基)卣素；HET-3為通過N-連^妻的4至6元飽和或部分不々包和的雜環，^壬選包 含1或2個獨立選自O、 N和S的另外雜原子(除連接的N原子之外)， 其中-CH2-基團可任選被-C(O)-置換，且其中環上的硫原子可任選被氧化 為S(O)或S(0)2基團；所述環任選在可利用的碳原子上被1或2個獨立 選自W的取代基取代；和/或在可利用的氮原子上被選自W的取代基取代；R8選自羥基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基； R9為(1-4C)烷基；P為(每次出現時獨立地)O、 l或2; n為0、 1或2。在本發明的另 一個方面，提供了如上文定義的式(i)化合物或其鹽， 其中W選自氟甲氧基曱基和二氟甲氧基曱基； r2選自-C(0)nr4r5和-S02NR4r5;HET-1為通過C-連接的5-或6-元的包含2-位氮原子和任選1或2 個另外的獨立選自O、 N和S的環雜原子的雜芳基環；所述環任選在可 利用的碳原子或在環氮原子上被1或2個獨立選自R6的取代基取代，條 件是此氮原子不能因此而被季銨化；R3選自滷素；R4選自氫和(1-4C)烷基；R5為氫或(1-4C)烷基；或W和RS與連接它們的氮原子可一起形成如HET-3所定義的雜環 環系；R"蟲立選自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、和/或(對於116為 碳上的取代基)卣素；HET-3為通過N-連接的4至6元飽和或部分不飽和的雜環，任選包 含1或2個獨立選自O、 N和S的另外雜原子(除連接的N原子之外)， 其中-CHr基團可任選被-C(O)-置換，且其中環上的硫原子可任選被氧化 為S(O)或S(0)2基團；所述環任選在可利用的碳原子上被1或2個獨立 選自W的取代基取代；和/或在可利用的氮原子上被選自W的取代基取 代；R8選自羥基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷基； R9為(1-4C)烷基；P為(每次出現時獨立地)O、 l或2; n為0、 1或2。在本發明的另 一個方面，提供了如上文定義的式(I)化合物或其鹽， 其中R/選自氟甲氧基甲基和二氟曱氧基曱基； R2選自-C(0)NR4R5 *-S02NR4R5;HET-1為通過C-連接的5-或6-元的包含2-位氮原子和任選1或2 個另外的獨立選自O、 N和S的環雜原子的雜芳基環；所述環任選在可 利用的碳原子或在環氮原子上被1或2個獨立選自R6的取代基取代，條 件是此氮原子不能因此而被季銨化；R3選自滷素；R"和Rs與連接它們的氮原子可一起形成如HET-3所定義的雜環環R^獨立選自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、和/或(對於W為 碳上的取代基)卣素；HET-3為通過N-連接的4至6元飽和或部分不飽和的雜環，任選包 含1或2個獨立選自O、 N和S的另外雜原子(除連接的N原子之外)， 其中-CH2-基團可任選被-C(O)-置換，且其中環上的硫原子可任選被氧化 為S(O)或S(0)2基團；所述環任選在可利用的碳原子上被1或2個獨立 選自W的取代基取代；和/或在可利用的氮原子上被選自W的取代基取代；R8選自羥基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基； R9為(1-4C)烷基；P為(每次出現時獨立地)O、 l或2; n為0、 1或2。在本發明的另 一個方面，提供了如上文定義的式(I)化合物或其鹽， 其中W選自氟甲氧基曱基和二氟曱氧基甲基；HET-1選自噻唑基、吡唑基、噻二唑基和吡溱基;其中W任選被甲 基或乙基取代；R^為-C(0)NI^RS和-S02NR4115，其中R4和R5與連接它們的氮原子 一起形成氮雜環丁烷基、哌啶基、嗎啉代或(任選N-取代的)哌啶子基的環；W為氯或氟； n為0或1。在本發明的另 一個方面，提供了如上文定義的式(I)化合物或其鹽， 其中W為二氟甲氧基甲基； HET-1為N-甲基吡唑基；R"為-C(0)NR4115，其中114和RS與連接它們的氮原子一起形成氮雜 環丁烷基環； R3為氯； n為0或1。在本發明的另一個方面，提供了如上文定義的式(I)化合物或其鹽， 其中W選自氟甲氧基曱基和二氟曱氧基甲基；HET-1選自噻唑基、吡唑基、噻二唑基和吡。秦基;其中HET-1任選 被曱基或乙基取代；R2為-S02R4,其中R4為(1-4C)烷基；W為氯或氟； n為0或1 。在本發明的另一個方面，提供了如上文定義的式(I)化合物或其鹽，其中W選自氟曱氧基甲基和二氟曱氧基甲基；HET-1選自p塞哇基、吡哇基、漆二唑基和吡。秦基;其中HET-1任選 被甲基或乙基取代；R2為-C(0)NR4R5或-S02NR4115,其中R4和R5與連接它們的氮原子 一起形成氮雜環丁烷基、哌啶基、嗎啉代或(任選N-取代的)哌啶子基的 環;或R2為-S02R4,其中R4為(1-4C)烷基；W為氯或氟； n為0或1。在本發明的另一個方面，提供了如上文定義的式(I)化合物或其鹽， 其中W選自氟甲氧基甲基和二氟曱氧基甲基； HET-1為N-甲基p比^上基；R2為-C(0)NR4R5或-S02NR4115，其中114和R5與連接它們的氮原子 一起形成氮雜環丁烷基、哌啶基、嗎啉代或(任選N-取代的)哌啶子基環； 或R2為-S02R4,其中R4為(1-4C)烷基；R3為氯或氟； n為0或1。本發明進一步優選的化合物為實施例的每個化合物，它們各自提供 了本發明進一步的獨立方面。在進一步的方面，本發明也包含實施例的 任何兩個或更多個化合物。本發明的特別化合物包括以下的任何 一 個或更多個化合物及其 鹽:3-U4-(氮雜環丁烷-l-基羰基)-2-氯苯基]氧基卜5-(((lS)-2-[(二氟甲基) 氧基]-l-甲基乙基)氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3基)苯甲醯胺；和3-{[4-(氮 雜環丁烷-l-基羰基)苯基]氧基)-5-(((lS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-甲基乙基) 氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱醯胺;和/或3-(((lS)-2-[(二氟曱基)氧 基]-1-甲基乙基}氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)巧-([4-(甲基磺醯)苯基]氧 基}笨甲醯胺。本發明的化合物可以前藥形式*會藥。前藥為生物前體或藥學可4妻受 化合物(如本發明化合物的酯和醯胺，特別是體內可水解的酯)，它在體內可降解產生本發明化合物。多種形式的前藥是本領域中已知的。這些 前藥衍生物的實例，參見a) Design of Prodrugs,H. Bundgaard編，(Elsevier, 1985)和Methods m Enzymology, Vol. 42,第309-396頁，K. Widder,等編(Academic Press, 1985);b) Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen編；c) H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", H. Bundgaard ,第113-191頁(1991);d) H. Bundgaard, Advanced Drag Delivery Reviews五1-38 (1992);e) H. Bundgaard, 等，Journal of Pharmaceutical Sciences, 22, 285 (1988);和f) N. Kakeya,等，Chem Pharm Bull, 692 (1984)。前藥的實例如下。包含羧基和羥基基團的本發明化合物的體內可水 解酯為，例如，在人或動物體內水解產生母體酸或醇的藥學可接受酯。合適的羧基藥學可接受酯包括d-C6烷氧基曱基酯，如曱氧基甲基酯，CVC6烷醯基氧基甲基酯如新戊醯基氧基甲基、酞基酯，CVC8環烷氧基 羰基氧基C廣C6烷基酯如l-環己基羰基氧基乙基；1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲基酯(U-dioxolen-2-onylmethyl esters),如5-曱基-l,3-二氧雜環戊 烯-2-酮基甲基；和C廣C6烷氧基羰基氧基乙基酯。包含羥基的本發明化合物的體內可水解酯包括無機酯如磷酸酯(包 4舌氨基石岸酸環酯(phosphoramidic cyclic esters))和oc-醯氧基力克基醚以及 相關化合物，它們由於酯斷裂的體內水解，得到母體羥基基團。a-醯氧 基烷基醚的實例包括乙醯氧基甲氧基和2,2-二甲基丙醯氧基-甲氧基。體 內可水解的羥基形成基團的酯的選擇包括烷醯基、苯甲醯基、笨乙醯基 以及取代的苯甲醯基和苯基乙醯基、烷氧基羰基(得到碳酸烷基酯)、二 烷基氨曱醯基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨甲醯基(得到氨基甲酸 酯)、二烷基氨基乙醯基和羧基乙醯基。本發明化合物的合適的藥學可接受鹽為，例如，具有足夠鹼性的本 發明化合物的酸加成鹽，例如無才幾或有才幾酸的酸加成鹽，所述酸如鹽酸、 氫澳酸、石克酸、磷酸、三氟乙酸/檸檬酸或馬來酸。應了解可與任何足夠 的鹼性基團來形成酸加成鹽，所述鹼性基團例如可為HET-1或可為取代基R2。此外，具有足夠酸性的本發明苯並哺溱酮衍生物的合適的藥學可 接受鹽為鹼金屬鹽(如鈉或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(如鈣或鎂鹽)、銨鹽或與有 機鹼形成的提供生理可接受陽離子的鹽(例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺形成的鹽)。本發明的另一特徵為藥物組合物,其包含上述定義的式(I)化合物或 其藥學可接受的鹽、和藥學可接受的稀釋劑或載體。根據本發明的另一方面，提供了上述定義的式(I)的化合物或其藥學 可接受的鹽,用作藥物。根據本發明的另 一 方面,提供了上述定義的式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽,用作治療通過GLK介導的疾病尤其是2型糖尿病的藥物。 還根據本發明，提供了式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽在製備治療通過GLK介導的疾病尤其是2型糖尿病的藥物中的用途。 將化合物適當配製為藥物組合物,用於這種方式。 根據本發明的另 一方面，提供了治療GLK介導的疾病尤其是糖尿病的方法，其通過給需要該治療的哺乳動物施用有效量的式(I)化合物或其藥學可接受的鹽。沒有嚴重低血糖風險的血糖降低(且對治療l型糖尿病有效)、血酯異常、 肥胖症、胰島素抗藥性、代謝症候群X、葡萄糖耐量降低。如上所述，因此GLK/GLKRP系統可被描述為潛在的"肥胖糖尿病 (Diabesity)"靶(於糖尿病和肥胖症兩種中有益的)。因此，4艮據本發明的 另 一方面，提供了式(I)化合物或其藥學可接受的鹽在製備用於聯合治療 或預防(尤其治療)糖尿病和肥胖症的藥物中的用途。根據本發明的另 一 方面，提供了式(I)化合物或其藥學可接受的鹽在 製備用於治療或預防肥胖症的藥物中的用途。才艮據本發明的又一方面，提供了聯合治療或預防糖尿病和肥胖症的 方法,其通過給需要該治療的哺乳動物施用有效量的式(I)化合物或其藥 學可接受的鹽。可接受的鹽,用作治療或預防(尤其治療)肥胖症的藥物中的用途。根據本發明的又一 方面，提供了治療肥胖症的方法,其通過給需要該 治療的哺乳動物施用有效量的式(I)化合物或其藥學可接受的鹽。本發明化合物可特別適於用作藥物，例如由於其有利的物理和/或 藥動學性質和/或毒性特徵。本發明的組合物可為適合的口服形式(如片劑、錠劑、硬或軟膠嚢、水性或油性混懸液、乳劑、散劑(dispersible powders)或顆粒劑、糖漿劑 或酏劑)，局部應用形式(如乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑或水性或油性溶液 劑或混懸劑)，或通過吸入給藥的形式(如精細粉劑(finely divided powder) 或液體氣霧劑)，通過吹入法給藥的形式(如精細粉劑)或胃腸外給藥形式 (如用於靜脈注射、皮下注射、肌內注射或肌內給藥的無菌水性或油性溶 液或用於直腸給藥的栓劑)。適於口服的劑型為優選的。可通過本領域中眾所周知的常規方法，應用常規藥用賦形劑來獲得 本發明組合物。因此，旨在用於口服的組合物可包含，例如一種或多種 著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。用於片劑製劑合適的藥學可接受賦形劑包括，如惰性稀釋劑如乳 糖、碳酸鈉、磷酸釣或碳酸4丐；粒化和崩解劑如玉米澱粉或海藻酸(algemc acid);粘合劑如澱粉；潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑如對 羥基苯曱酸乙或丙酯，以及抗氧化劑如抗壞血酸。片劑製劑可為未包衣 的或包衣的，以修飾其崩解及隨後活性成分在胃腸道吸收，或改善其穩 定性和/或外觀，在這兩種情形中，可應用本領域中眾所周知的常規包 衣劑和方法進4於包衣。用於口服的組合物可為硬膠嚢形式，其中活性成分與惰性固體稀釋 劑(例如，碳酸4丐、磷酸4丐或高呤土)混和，或為軟膠嚢形式，其中活性 成分與水或油(如花生油、液體石蠟或橄欖油)混和。水性混懸劑通常包含細粉形式的活性成分與 一種或多種懸浮劑，如 羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯 吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散或溼潤劑如卵磷脂或烯化氧與脂肪 酸的縮合物(如聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxethylene stearate))，或環氧乙烷 與長鏈脂族醇的縮合物如十七乙烯氧基鯨蠟醇 (heptadecaethyleneoxycetanol)，或環氧乙烷與得自脂肪酸和己糖醇的偏 酯的縮合物如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環氧乙烷與長^o旨族醇的縮 合物如十七 乙烯氧基鯨蠟醇，或環氧乙烷與得自脂肪酸和己糖醇的偏 酯的縮合物如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環氧乙烷與得自脂肪酸和己 糖醇酐的偏酯的縮合物如聚乙烯去水山梨醇單油酸酯。水性混懸劑還可包含一種或多種防腐劑(如對羥基苯曱酸乙或丙酯)，抗氧化劑(如抗壞血 酸)，著色劑，矯味劑和/或甜味劑(如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。油性混懸劑可通過將活性成分懸浮於植物油(如花t4-生油、橄欖油、 芝麻油或椰子油)或礦物油(如液體石蠟)中製得。油性混懸劑還可包含增 稠劑如蜂蠟、固體石蠟或十六醇。可加入如上所述的甜味劑和矯味劑以提供可口的口服製劑。可通過加入抗氧化劑如抗壞血酸來保存這些組合 物。適於通過加入水而製備水性混懸劑的散劑和顆粒劑通常包含活性 成分與分散或溼潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。通過以上敘述，已 經舉例說明了合適的分散或溼潤劑和懸浮劑。還可存在另外的賦形劑如 甜味劑、矯味劑和著色劑。本發明的藥物組合物也可為水包油的乳劑形式。油相可為植物油(如 橄欖油或花生油)、或礦物油(如液體石蠟)或任何這些的混合物。合適的 乳化劑可為如天然存在的樹膠如阿拉伯膠或黃蓍膠、天然存在的磷脂如 大豆卵磷脂、得自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(如去水山梨醇單油酸酉旨) 和所述偏酯與環氧乙烷的縮合物如聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯。乳劑 還可包含甜味劑、調味劑和防腐劑。糖漿劑和酏劑可與甜味劑(如甘油、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或蔗 糖)一起配製，還可包含緩和劑、防腐劑、矯味劑和/或著色劑。藥物組合物也可為無菌可注射水性或油性混懸液的形式，其可應用 上面已描述的 一 種或多種適當的分散或溼潤劑和懸浮劑根據已知方法 製得。無菌可注射製劑也可為在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑的 無菌注射液或混懸液，例如1,3-丁 二醇中的溶液。通過吸入給藥的組合物可為常規加壓氣霧劑的形式，其中將活性成 分分散為包含精細固體氣霧劑或小液滴。可應用常規氣霧劑推進劑如揮 發性氟代烴或碳氫化合物，和可用氣霧劑裝置，方便地給予計量的活性 成分。至於製劑方面進一步的信息，讀者可參考Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990的第5巻第25.2章。基於所治療的宿主和給藥的特定途徑，可以必要地調整活性成分的 量，該活性成分的量與一種或多種賦形劑結合以產生單一劑型。例如，旨在用於人口服給藥的製劑通常包含例如與適當和合宜量的賦形劑混合的0.5 mg至2 g的活性成分，所述賦形劑的量其可在總組合物重量百 分數的約5-約98%間變化。劑量單位形式通常包含約1 mg-約500 mg 的活性成分。至於給藥途徑和給藥方案的進一步信息，讀者可參考 Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch ; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990的第5巻第25.3章。根據病症的性質和嚴重性、動物或患者的年齡和性別以及給藥途 徑，根據眾所周知的醫學原理，用於治療或預防目的的式(I)化合物的劑 量大小自然會有所變化。在使用式(I)化合物用於治療或預防目的時，其通常給予的給藥日劑 量在，如0. 5mg-75mg/kg體重範圍內，若需要的話以分份劑量給予。 當應用胃腸外給藥途徑時，通常給予更低的劑量。因此，例如，對於靜 脈注射，通常應用例如0.5mg-30 mg/kg體重的劑量範圍。同樣地，對 於吸入給藥，通常應用例如0.5 mg-5 mg/kg體重的劑量範圍。但是口 服給藥是優選的。本文描述的GLK活性提高可用作單獨治療或與一種或多種其他物 質和/或治療法組合,用於需要治療的適應症。通過同時、相繼或分開施 用各個治療成分的方式可實現這種聯合治療。同時治療可為單個片劑或 分開的片劑。例如，在治療糖尿病時，化學治療可包括下列主要類型的 治療1) 胰島素和胰島素類似物；2) 促胰島素分泌劑包括磺醯脲類(如格列本脲、格列吡嗪)，膳食葡 萄糖調節劑(如瑞格列奈、那格列奈)；3) 提高腸促胰島素(mcretm)作用的藥物(如二肽基肽酶IV抑制劑和 GLP-1激動劑)；4) 胰島素增敏劑包括過氧化物酶增殖體活化受體y (PPARgamma) 激動劑(例如吡格列酮和羅格列酮)和同時具有PPARcc和y活性的藥物；5) 調節肝葡萄糖平衡的藥物(如二甲雙胍、果糖1,6 二磷酸酶抑制 劑、糖原磷酸化酶(glycogen ph叩sphorylase)抑制劑、糖原合成酶激酶抑 製劑)；6) 有意降低葡萄糖從腸吸收的藥物(如阿卡波糖)；7) 阻止腎重吸收葡萄糖的藥物(S GLT抑制劑)；8) 有意治療長期高血糖併發症的藥物(如醛糖還原酶抑制劑)；9) 抗肥胖症藥物(如西布曲明和奧利司他)；10) 抗血脂異常藥物，如HMG-CoA還原酶抑制劑(如他汀類藥物)； PPARa激動劑(氯貝特，如吉非貝齊)；膽汁酸多價螯合劑(考來烯胺)； 膽固醇吸收抑制劑(植物甾醇(plantstanol),合成抑制劑)；膽汁酸吸收抑 製劑(IBATi)和煙酸及其類似物(尼亞新(macm)和緩釋製劑)；11) 抗高血壓藥物如p阻滯劑(如阿替洛爾、普奈洛爾)；ACE抑制 齊寸(如賴諾普利)；鈣拮抗劑(如硝苯地平)；血管緊張素受體拮抗劑(如坎 地沙坦)；oc拮抗劑和利尿劑(如呋塞米、千噻,)；12) 止血調節劑如抗血栓藥、纖溶激活劑和抗血小板劑；凝血酶拮抗 劑；Xa因子抑制劑；VIIa因子抑制劑；抗血小板劑(如阿司匹林、氯吡 格雷)；抗凝血劑(肝素及其低分子量類似物、水蛭素)和華法林；13) 拮抗胰高血糖素作用的藥物；和14) 抗炎藥如非甾體抗炎藥(如阿司匹林)和甾體抗炎藥(如可的松)。根據本發明的另 一方面，提供了作為下述實施例中終產物所生產的 個體化合物及其鹽.通過用於製備這樣的化合物或結構相關化合物的任何已知方法,可 製備本發明化合物或其鹽。可應用常規方法對官能團進行保護和脫保 護。例如保護基團如氨基和羧酸保護基團(以及形成方法和最終脫保護方 法)的實例，參見T. W. Greene和P.G.M. Wuts, "Protective Groups m Organic Synthesis", 第二版，John Wiley & Sons, New York, 1991。作為本發明進一步的特徵，提供了式(I)化合物的合成方法。因此， 根據本發明進一步的方面，提供了式(I)化合物的製備方法，其中包括方 法a)-e)(其中除非另有說明，式(I)化合物的變量如上文定義)如式(I)所i義或為其"t體；formula see original document page 31或(b)將式(V)的化合物與式(VI)的化合物反應,(v) (vi)formula see original document page 32其中Xi為離去基團且XZ為羥基基團，或Xi為羥基基團且Xa為離去基 團，和其中R^如式(I)所定義或為其前體；方法(b)還可用其中P1為如下丈描述的保護基團的式(VII)的中間體 酯，然後用在其它地方描述的和本領域技術人員眾所周知的方法通過酯 水解和醯胺化來完成；formula see original document page 32或formula see original document page 32其中乂3為離去基團或有機金屬試劑且X4為羥基基團，或X3為羥基基團 且X4為離去基團或有機金屬試劑，和其中R1如式(I)所定義或為其前體； 方法(c)還可用式(X)的中間體酯，然後用在其它地方描述的和本領域技術人員眾所周知的方法通過酯水解和醯胺化來完成;(vm) (x)R、(XI)o卿;其中乂5為離去基團，和其中W如式(I)所定義或為其前體；或 e)式(XIII)化合物V。o2b(XIII)其中R2a為R2(如-CONR4r5或-302114115)的前體,例如羧酸、酯或酐(對於R^-CONR4R5)或磺酸等同物(對於R2=-S02R4R5); 與式NI^RS的胺反應； 然後，如果需要ii) 將R1的前體轉化為R1;iii) 除去任何保護基團；和/或iv) 形成其鹽。應反化與4口化將或S適用方法b)-d)的離去基團X^X5為本領域已知的用於這些反應類型 的任何離去基團，如卣素、烷氧基、三氟甲基磺醯基氧基、甲基磺醯基氧基或對甲苯磺醯基氧基；或可在原位轉化為離去基團(如氧基三苯基磷 鑥基團(oxytriphenylphosphomum group))的基團。口羥基基團)R1適合的前體包括鞋基基團或保護的羥基基團，如本領域已知的任 何合適的羥基保護基團，例如筒單醚如曱基醚，或甲矽烷基醚如 -〇81[(1-4(^)烷基]3(其中每個(1-4(3)烷基基團獨立選自甲基、乙基、丙基、 異丙基和叔丁基)。這些三烷基曱矽烷基基團的實例為三甲基甲矽烷基、 三乙基曱矽烷基、三異丙基曱矽烷基和叔丁基二甲基曱矽烷基。另外合 適的曱矽烷基醚包含苯基和取代的苯基，如-Si(PhMe2)和-Si(TolMe2)-(其 中T0卜甲苯)。下文給出了羥基保護基團進一步的合適值。然後可以產 生本身的R1，其通過除去羥基保護基團(如果存在)，然後在碘化銅(I)存 在下通過與例如2-(氟磺醯)二氟乙酸起反應，得到其中Ri為二氟甲氧基 曱基的化合物。在方案1中舉例說明了該反應。可類似地或通過本領域 眾所周知的方法，產生Ri其它值，例如參見Bull. Chem. Soc. Japan, 73 (2000)， 471-484, 471-484;國際專利申請WO 2002/050003和Bioorgamc and Medicinal Chemistry Letters, (2001), 11, 407。式(m)-(xn)的化合物為商業上可到的，或為本領域中已知的，或可 通過本領域已知的如所附實施例中所示的方法製得。至於製備此類化合物的方法進一步的信息，參考我們的PCT公布WO 03/000267、 WO 03/015774、 WO 03/000262、 WO 2004/076420、 WO 2005/054200、 WO 2005/054233、 WO 2005/044801和WO 2005/056530及其中的參考文獻。形成任何芳基-o或烷基-o鍵:''、、v 、 °式(XIII)的化合物可通過例如方法a)-d)中所示的那些方法或通過上述的式(in)-(xn)化合物的那些方法製得。通過適合的前體與式(v)化合物或其衍生物起反應，可以製得式 (m)、 (ix)、 (x)、 (xi)和(xin)的化合物，這取決於W基團或其前體的性 質,例如通過親核置換式(v)化合物中離去基團x、式(v)化合物通常為商 業上可到的，或可通過將商業上可到化合物進行簡單的官能團互換或通 過文獻方法而製得。當式(v)化合物含有R1的前體時，應用例如以下方 案i中舉例說明的反應，可適當地在式(m)、 (ix)、 (x)、 (xi)或(xm)的化合物中產生R/基團。以下方案中和/或隨後的實施例顯示了舉例說明 性實例。formula see original document page 35所周知的，包括官能團互變(如水解、氫化、氫解、氧化或還原)，和/或 通過標準反應如醯胺或金屬催化的偶合反應或親和置換反應的其它官能化作用。 一個實例可除去R^氯取代基，例如通過在大氣壓力或升高 的壓力下在合適的溶劑如THF/曱醇或乙醇中與氫的反應。應當理解,取代基R2、 R3和/或R6可以在合成序列中於分子的任何合宜位點引入，或可以存在於起始材料中。這些取代基之一的前體可以在 上述方法步驟a)-e)期間存在於分子中，然後作為最後步驟將其轉化為預 期的取代基，形成式(I)的化合物，如果需要隨後i)將式(I)化合物轉化為式(I)的其它化合物；11)將W的前體轉化為R1;iii) 除去任何保護基團；和/或iv) 形成其鹽。上面反應的特定的反應條件如下，其中當pi為保護基團時，PM尤選為(1-4C)烷基，如甲基或乙基方法a)-氨基與羧酸形成醯胺的偶合反應是本領域中眾所周知的。例如，(i)應用合適的偶合反應，如在室溫下,在二甲基氨基吡啶(DMAP)存 在下，在合適的溶劑如二氯甲烷(DCM)、氯仿或二甲基曱醯胺(DMF)中，用EDAC(l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)進行碳化二 亞胺偶合反應；或(ii)將羧基基團活化為醯氯的反應，其通過在合適的溶劑如DCM存 在下用乙二醯氯進行反應。所述醯氯然後可與式(IV)化合物在鹼(如三乙 基胺或吡啶)存在下，在合適的溶劑(如氯仿或DCM)中，在O。C-80。C之 間進行反應。方法b)-可將式(V)和(VI)的化合物在合適的溶劑如DMF或四氫呋喃 (THF)中與鹼如氫化鈉或叔丁醇鉀在0'C-20(TC下一起反應，任選用微波 加熱或金屬催化如乙酸鈀(II)、鈀/碳、乙酸銅(II)或碘化銅(I);替代選擇 地,可將式(V)和(VI)的化合物在合適的溶劑如THF或DCM中，與合適的膦如三苯基膦和偶氮二酸酯如偶氮二羧酸二乙酯 一起反應；方法b)也可應用式(VII)酯的前體如芳基腈或三氟甲基衍生物，進行反應，然後 如前所述將其轉化為羧酸並形成醯胺；方法c)-可將式(VIII)和(IX)的化合物在合適的溶劑如DMF或THF 中，與合適的鹼如氫化鈉或^又丁醇鉀在0。C-200。C的溫度下一起反應，任選採用微波加熱或金屬催化如乙酸鈀(n)、釔/碳、乙酸銅(n)或碘化銅(I);過程c)還可應用式(X)酯的前體如芳基腈或三氟曱基衍生物,進行反 應，然後如前所述將其轉化為羧酸並形成醯胺；或非極性溶齊7如THF中與強:鹹如氫化鈉或叔丁醇鉀在0。C-200。C的溫度下進行，任選採用微波加熱或金屬催化如乙酸4巴(n)、把/碳、乙酸銅(n)或硤化銅①；方法e)-氨基與羧酸或磺酸形成醯胺的偶合反應是本領域技術人員 眾所周知的,並描述在以上的方法a)中。式(m)、 (vi)、 (vn)、 (ix)和/或(xi)的某些中間體被認為是新穎的,並包含本發明的獨立方面。其中r1如本文定義的式(m)、(ix)和/或(xi)的某些中間體被認為是新穎的，並包含本發明的獨立方面。式(xm)的某些中間體被認為是新穎的，並包含本發明的獨立方面。 在製備方法中，對分子內的官能團應用保護基團是有益的。可通過文獻中描述的或化學技術人員已知的適合除去所論及的保護基團的任何便利的方法，除去保護基團，這樣的方法中選擇對分子中其它基團幹擾最小的保護基團除去方法。為了方便，下面給出了保護基團的具體實例，其中"低級"表示所 用基團優選具有1-4個碳原子。應了解這些實例並不是窮舉性的。下面 給出的除去保護基團方法的具體實例同樣也不是窮舉性的。未具體提到 的保護基團的使用和脫保護的方法當然也在本發明的範圍內。羧基保護基團可為形成酯的脂族醇或芳基脂族醇(amliphatic alcohol) 的殘基或為形成酯的矽烷醇的殘基(所述醇或矽烷醇優選包含1-20個碳 原子)。羧基保護基團的實例包括直鏈或支鏈(1-12C)烷基基團(如異丙基、 叔丁基)；低級烷氧基低級烷基(如曱氧基曱基、乙氧基曱基、異丁氧基 甲基)；低級脂族醯氧基低級烷基基團(如乙醯氧基曱基、丙醯氧基曱基、 丁醯氧基甲基、新戊醯基氧基甲基)；低級烷氧基羰基氧基低級烷基基團 (如1-曱氧基羰基氧基乙基、l-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基低級烷基基團 (如對曱氧基千基、鄰硝基千基、對硝基苄基、二苯曱基和酞基)；三(低 級烷基)曱矽烷基基團(如三曱基曱矽烷基和叔丁基二曱基甲矽烷基)；三 (低級烷基)甲矽烷基低級烷基基團(如三甲基甲矽烷基乙基)；和(2-6C)鏈 烯基基團(如烯丙基和乙烯基乙基)。特別適合除去羧基保護基團的方法包括如酸-、金屬-或酶-催化的水" 羥基保護基團的實例包括甲基、叔丁基、低級鏈烯基基團(如烯丙 基)；低級烷醯基基團(如乙醯基)；低級烷氧基羰基基團(如叔丁氧基羰 基)；低級烯基氧基羰基基團(如烯丙基氧基羰基)；芳基低級烷氧基羰基 基團(如苯曱醯基氧基羰基、對曱氧基千氧基羰基、鄰硝基千氧基羰基、 對硝基千氧基羰基)；三低級烷基/芳基甲矽烷基基團(如三甲基甲矽烷 基、叔丁基二甲基曱矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基)；四氫吡喃-2-基； 芳基低級烷基基團(如千基)基團；和三芳基低級烷基(如三苯基甲基)。氨基保護基團的實例包括曱醯基、芳烷基基團(如千基以及取代的千 基如對甲氧基,基、硝基千基及2,4-二曱氧基千基，和三苯基甲基)；二對茴香基曱基和呋喃基甲基基團；低級烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)； 低級烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基低級烷氧基羰基基團(如節 氧基羰基、對甲氧基苄氧基羰基、鄰硝基苄氧基羰基、對硝基千氧基羰 基)；三烷基曱矽烷基(如三甲基曱矽烷基和叔丁基二曱基曱矽烷基)；亞 烷基(如亞曱基)；亞千基和取代亞千基基團。除去羥基和氨基保護基團的適用方法包括如親核置換，酸_、鹼-、 金屬-或酶-催化的水解反應，對基團(如鄰硝基千氧基羰基)的催化氫解/ 氫化或光解，對曱矽烷基基團用氟化物離子。例如，通過三曱基甲矽烷 基碘可除去羥基基團的甲基醚保護基團。可通過水解除去羥基基團的叔 丁基醚保護基團，例如應用鹽酸在甲醇中進行水解。醯胺基保護基團的實例包括芳烷氧基甲基(如千基氧基甲基和取代的苄基氧基甲基)；烷氧基甲基(如甲氧基曱基和三甲基甲矽烷基乙氧基 曱基)；三烷基/芳基曱矽烷基(如三曱基甲矽烷基、叔丁基二曱基曱矽烷基、叔丁基二苯基曱矽烷基)；三烷基/芳基曱矽烷基氧基曱基(如叔丁 基二曱基曱矽烷基氧基曱基、叔丁基二苯基甲矽烷基氧基曱基)；4-烷氧 基苯基(如4-甲氧基苯基)；2,4-(烷氧基)苯基(如2,4-二甲氧基苯基)；4-烷氧基千基(如4-曱氧基千基)；2,4-二(烷氧基),基(如2,4-二(甲氧基) 千基)；和鏈-l-烯基(如烯丙基、丁-l-烯基和取代乙烯基如2-苯基乙烯基)。可通過將醯胺基與適當的芳烷氧基甲基氯化物反應而將芳烷氧基 甲基基團引入到醯胺基團，可用催化氫化除去。通過將醯胺與適當的氯 化物反應，可引入烷氧基甲基、三烷基/芳基曱矽烷基和三烷基/甲矽烷 基氧基甲基基團，可通過酸除去;或在包含曱矽烷基基團的情況下，用氟 化物離子。通過與適當卣化物的芳基化反應或烷基化反應，可方便地引 入烷氧基苯基和烷氧基苄基基團，可通過與硝酸鈰銨的氧化作用除去。 最後，通過將醯胺與適當的醛反應，可引入鏈-l-烯基基團，可用酸除去。在上述其它的藥物組合物、過程、方法、用途和藥物製備的特徵中，案。下面的實施例是為了舉例說明的目的，而不是旨在限制本申請的範 圍。每個示例的化合物表示本發明的特定和獨立方面。除非另有聲明， 在下面的非限制性實施例中(i) 蒸發通過真空中旋轉蒸發進行，在通過過濾除去殘留固體如乾燥 劑後進行工作程序；(ii) 在室溫即18-25。C下，在惰性氣體如氬氣或氮氣氛下，進行操作；(iii) 給出產率僅是為了舉例說明而不必定為最大可得到的產率；(iv) 除非另有聲明，式(I)最終產物的結構由場強度(對質子)為 300MHz(通常用Varian Gemmi 2000)或400 MHz(通常用BmkerAvanceDPX400)核(通常為質子)^t共振和質譜技術確證；在5標度上測量質子 磁共振的化學位移值，峰多重性如下所示S，單峰；d,雙重峰；t，三 重峰；m, 多重峰；br,寬峰；q， 四重峰，quin, 五重峰；(v) 中間體通常不全部給出其特徵，其純度由薄層色譜法(TLC)、高 效液相色譜法(HPLC)、紅外光譜(IR)或NMR檢驗法測定；(vi) 除非另有聲明，經色譜法純化通常是指矽膠上的快速柱色譜法。 柱色譜法通常用預包裝的矽膠筒(從4g最高至400g)如RedisepTM(可得 的，j口/人Presearch Ltd， Hitchm， Herts， UK)或B10tage(B10tage UK Ltd, Hertford, Herts, UK),洗脫使用泵和流分收集器系統；(vii) 質譜(MS)數據在LCMS系統上產生，其中HPLC組件通常包含 Agilent 1100或waters Alliance HT(27卯& 2795)設備，並在Phemonenex Gemmi C 18 5 y m,50 x 2 mm柱(或類似的)上運4亍，用酸性洗脫液(如應 用梯度為0-95%的水/乙腈與5%的含1 %甲酸的50:50水乙腈(v/v)的 混合物；或應用等同的甲醇代替乙腈的溶劑系統)，或鹼性洗脫液(如應 用有梯度為0-95%7K/乙腈與5%的含0.1%的880氨的乙腈溶液的混 合物)洗脫；MS組件通常包含Waters ZQ光譜儀。產生了電子噴射(ESI) 的正和負基峰強度的色譜圖和220-300nm的UV總吸收色譜圖，並給出 了 m/z值；除非另有聲明，通常僅記錄表示母體質量的離子，所述值為 (M-町；(viii) 合適的微波反應器包括"Smith Creator" 、 "CEM Explorer"、 "Biotage Initiator sixty" 和 "Biotage Initiator eight"。縮寫DCM 二氯甲烷；DEAD 偶氮二羧酸二乙酯；DIAD 偶氮二曱酸二異丙基酯；DIPEA N,N-二異丙基乙胺；DMA 二甲基乙醯胺；DMSO 二曱亞石風；DMF 二甲基曱醯胺；EDAC 1-(3-二曱基氨基丙基)-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽;HATU 0-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N，N，,N，-四曱基脲鏡氟磷酸鹽HPLC高壓液相色譜法HPMC羥丙基甲基纖維素；LCMS液相色譜法/質譜法;麗PN-甲基-2-吡咯烷酮；NMR才亥/f茲共糹展波i普法；RT室溫;THF四氫吹喃TFA三氟乙酸；CDC13氘代氯仿；所有化合物的名稱採用ACD NAME電腦程式包獲得。實施例1: 3-{「4-(氮雜環丁烷-1-基羰泉)-2-氯苯泉1氣基V5-ans)-2-「(二氟甲基)氣基i-i-曱泉乙基i氣基)-N-n-甲基-m-吡唑-3基)笨曱醯胺在'Biotage initiator Microwave'中，160。C下，將3-(((lS)-2-[(二氟甲 基)氧基]-l-甲基乙基)氧基)-5-羥基-N-(l-甲基-lH-吡唑-3基)笨甲醯胺(70 mg， 0.21 mmol)、 l-(3-氯-4-氟苯曱醯基)氮雜環丁烷(44 mg, 0.21 mmol)和 碳酸鉀(57mg, 0.41 mmol)的混合物在乙腈(5 mL)中攪拌3小時。在真空 中除去溶劑，向剩餘物中加入乙酸乙酯(50mL)。將混合物用水(20mL)、 鹽水(50mL)洗滌，乾燥(MgS04)，過濾，然後在真空中除去溶劑，得到 黃色油，在矽膠上進行色譜，用50-100%乙酸乙酯的異己烷溶液的梯度 洗脫，得到預期的化合物(35mg)。]H NMR 5 (CDC13): 1.37 (d, 3H), 2.40 (五重峰，2H), 3.82 (s, 3H)， 3.98 (m, 2H), 4.20-4.45 (m， 4H), 4.57 (m, 1H), 6.10-6.45 (t, 1H), 6.78 (d, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.22 (s， 1H), 7.28 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.81 (s, H), 8.50(s, IH)。
m/z 535 (M+H)十。1-(3-氯-4-氟苯甲醯基)氮雜環丁烷向3-氯-4-氟苯甲酸(1.74 g, 10.0 mmol)的DCM (50 mL)溶液中加入 乙二醯氯(1.05mL， 12.0mmol)和DMF(l滴)。在環境溫度下，將混合物 攪拌16小時，在真空中蒸發DCM和過量的乙二醯氯。用DCM(25mL) 吸收剩餘的醯氯和氮雜環丁烷鹽酸鹽(1.12 g， 12mmo1)，向該混合物中加 入三乙胺(《18mL, 30mmo1),將其在環境溫度下攪拌2小時。在真空中 蒸發DCM，將剩餘物分配於乙酸乙酯(100mL)和1N鹽酸(50mL)之間。 將乙酸乙酯層連續地用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，乾燥 (MgS04),蒸發。剩餘物用乙酸乙酯/異己烷結晶，得到標題化合物(1.64NMR 5 (CDC13): 2.4 (m, 2H)， 4.2-4.4 (m, 4H), 7.2 (m， 1H), 7.55 (m, 1H), 7.7 (m, 1H)。3-(KlS)-2-「(二氟甲基)氣基l-l-甲基乙基}氣基)-5-羥基-化(1-甲基 -lH-吡唑-3基)苯曱醯胺將3-(((lS)-2-[(二氟曱基)氧基]-l-曱基乙基)氧基)-N-(l-甲基-lH-口比 唑-3基)-5-[(笨基甲基)氧基]苯甲醯胺(0.1 g, 0.23 mmol)溶於乙醇(3 mL)T HF和(3 mL)中，將燒瓶抽成真空，並用氬氣淨化(3次)。加入10%釔/ 碳(O.Ol g)，進一步將燒瓶抽成真空並用氫氣淨化。在室溫將反應混合物 攪拌20小時直至反應完成。將反應混合物抽成真空，並用氮氣淨化(3 次)。通過硅藻土濾除催化劑，在真空中濃縮濾液，得到預期的化合物(70 mg)。 ]H NMR 5 (CDC13): 1.28 (d， 3H)， 3.71 (s, 3H), 3.80-3.95 (m, 2H)，4.51 (六重峰，1H), 5.96-6.36 (t, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 8.83 (s, 1H)。
m/z 342 (M+H)+。3-(msv2-「(二氟曱基)氣基i-i-曱基乙基！氣基VN-n-甲基-m-吡唑 -3基)-5-r(苯基甲基)氣基i苯甲醯胺formula see original document page 42向於DMF(3 mL)中的3-({(lS)-2-[(二氟曱基)氧基]-1-甲基乙基}氧 基)-5-[(苯基曱基)氧基]苯曱酸(0.1 g, 0.28 mmol)、 3氨基-1-曱基吡唑(39 mg, 0.4 mmol)和HATU (0.227 g, 0.6 mmol)的混合物中，加入DIPEA (0.198 mL, 1.14mmo1)，然後在室溫攪拌20小時。加入乙酸乙酯(30 mL)， 將混合物用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，乾燥(MgS04)，過濾，然後在 真空中濃縮，得到黃色油，在矽膠上進行色譜，用0-100%乙酸乙酯的 異己烷溶液的梯度洗脫，得到預期的化合物(O.l g)。 & NMR 5 (CDC13): 1.36 (d, 3H), 3.68 (s， 3H), 3.82-3.95 (m, 2H), 4.48 (六重峰，1H), 5.00 0， 2H)， 6.19 (t, 1H)， 6.63 (s, 1H), 6.73 (s， 1H), 6.93 (s， 1H), 7.03 (s, 1H), 7.28 (m， 1H), 7.35 (m, 5H)， 8.59 (s, 1H)。 m/z 432 (M+H)+。3-(UlS)-2-『(二氟甲基)氣基l-l-甲基乙基)氣泉)-5-「(苯基甲基)氣基l 苯曱酸formula see original document page 42向於THF (4 mL)中的3-({(lS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-曱基乙基)氧 基)-5-[(苯基曱基)氧基]苯曱酸甲酯(0.11 g, 0.3mmol)中，加入在水(2mL) 中的氫氧化鋰一水合物(19 mg, 0.45 mmol)，將混合物在室溫攪拌20小時。在真空中除去THF,將水層用檸檬酸調節至pH3，然後用乙酸乙酯 (ethyl actetate) (2 x 30 mL)萃取。將有機物用水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗 滌，乾燥(MgS04)，過濾，然後在真空中除去溶劑，得到預期的化合物 (0.1 g)。工H NMR 5 (d6-DMSO): 1.27 (d, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.75 (六重峰,1H) 5.15 0, 2H), 6.72 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.41 (m, 5H)， 12.95 (s, 1H)。
m/z351 (M+H)+。3隱(mSV2-「(二氟曱基)氣基l-l-甲基乙基)氣基)-5-「(苯基甲泉)氣基l苯甲酸甲酯向脫氣後的3-(((lS)-2-羥基-l-甲基乙基}氧基)-5-[(苯基甲基)氧基] 苯甲酸甲酯(0.73 g, 2.31 mmol)和碘化銅(1)(88 mg, 0.46 mmol)的乙腈(IO mL)混合物中，45°C,攪拌中滴加2-(氟磺醯)二氟乙酸(0.239 mL, 2.31 mmol)。在45。C將反應攪拌24小時。在真空中除去溶劑，加入乙酸乙 酯(30 mL)。將有機物用水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(MgS04),過濾，然後在真空中除去溶劑，得到黃色油，在矽膠上進行色譜法，用 0-30%乙酸乙酯的異己烷溶液的梯度洗脫，得到預期的化合物(O.ll g)。NMR 5 (CDC13): 1.37 (d, 3H), 3.93 (s， 3H), 4.00 (m, 2H), 4.63 (六重峰，1H)， 5.10 (s, 2H), 6.28 (t, 1H), 6.77 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.41 (m, 6H)。m/z 367 (M+H)+。3-(KlS)-2-羥泉-l-甲基乙基)氣基)-5-「(苯基甲基)氣基l苯甲酸曱酯向於DMF (16 mL)中的3-羥基-5-[(18)- 2-羥基-l-甲基乙氧基]苯甲酸 曱酯(1.55 g, 6.86 mmol)和碳酸鉀(1.89 g, 0.014 mol)混合物中，加入千基 溴(1.89g, 7.20mmo1),將反應在室溫下攪拌20小時。加入乙酸乙酯(40 mL)，將混合物用水(40mL)、飽和的碳酸氫鈉溶液(40 mL)、鹽水(40 mL) 洗滌，乾燥(MgS04),過濾，然後在真空中除去溶劑，得到紅色油，在 矽膠上進行色譜法，用0-100%乙酸乙酯的異己烷溶液的梯度洗脫，得 到預期的化合物(1.7g)。^NMR 5 (CDC13): 1.30 (d, 3H), 1.95 (m, 1H), 3.76 (m, 2H)， 3.92 (s 3H), 4.53 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.78 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.45 (m, 5H)。
m/z 317 (M+H)+。3-羥基-5-「(15)- 2-羥基-l-曱基乙氧基l苯曱酸甲酯向3-羥基-5-[(lS)- 2-甲氧基-(1-曱基乙基)氧基]苯甲酸甲酯(38.01 g, 0.158mol)的乙腈(500 mL)溶液中，加入硤化三甲基甲矽烷基(]15 mL, 0.79mol)，並攪拌24小時。加入甲醇(300 mL)，並將反應攪拌10分鐘。 向該混合物中加入10% w/v五水合闢u代好u酸鈉的水溶液(100 mL),並攪 拌20分鐘。用飽和的碳酸氳鈉水溶液將反應混合物中和，在真空中除 去有機溶劑，用乙酸乙酯(4x 100mL)萃取所得的生成物。將合併後的有 機層乾燥(MgS04),過濾，並在真空中除去溶劑。將粗製物質用乙酸乙 酯結晶，得到標題混合物(16.80 g)。^固R 5 (d6-DMSO): 1.18 (d, 3H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.35 (六重峰，1H), 4.80 (t, 1H)， 6.57 (m, 1H), 6.90 (m， 2H), 9.75 (s, 1H); m/z 225 (M-H)+。3-羥基-5-「(15)- 2-甲氣基-(l-曱基乙基)氣基l笨曱酸曱酯將3-[(lS)- 2-曱氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯曱酸曱酯(50.0 g, 0.152 mmol)溶於THF:乙醇的混合物(600 mL)中，將燒瓶抽成 真空，並用氮氣淨化(3次)。加入10%把/碳(5.0 g),進一步將燒瓶抽成 真空，並最後用氫氣淨化。在環境溫度將反應混合物攪拌20小時直至 反應完成。將反應混合物抽成真空，並用氮氣淨化(3次)。濾除催化劑， 在真空中濃縮濾液，得到預期的化合物(36.7g)。 ！HNMR 5 (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 9.8 (s, 1H)。3-ros)- 2-甲氣基-a-曱基乙基)氣基i-5j「苯基曱基i氣基)苯甲酸曱酯3-羥基-5-{[苯基甲基]氧基}苯曱酸曱酯(77.4 mmol)的THF溶液中， 加入聚合物支載的三苯基膦(51.7g(每克載有3 mmol), 155 mmol)和 (R)-(-)-l-甲氧基-2-丙醇(102 mmol)。用氬氣掩蓋攪動的溶液，並在水浴 中冷卻。通過注射器在10分鐘內滴加DIAD(116mmol)溶液。將溶液攪 拌20分鐘，過濾，用THF(500 mL)洗滌剩餘物。將濾液和洗滌液合併， 蒸發，得到預期的化合物，沒有進一步純化而應用。& NMR 5(d6-DMSO): 3.26 (s, 3H)， 3.44 (m, 2H)， 3.82 (s, 3H)， 4.63 (m, 1H)5 5.14 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30-7.47 (m, 5H)。該& NMR光譜也包含少量雙(l-甲基乙基)肼-l,2-二羧 酸酯。3-羥基-5-{「苯基甲基1氣基}笨甲酸曱酯將攪拌的3,5-二羥基苯甲酸甲酯(5.95 mol)的DMF(6 L)溶液中，加入 碳酸鉀(9mol)將混懸液在環境溫度氬氣下攪拌。經1小時慢慢向其中加 入千基溴(8.42mo1)，伴有輕微放熱，將反應混合物在環境溫度下攪拌過 夜。謹慎地用氯化銨溶液(5 L)隨後用水將反應(35 L)淬火。用DCM (1x3 L和2 x 5 L)萃取水混懸液。將合併後的萃取液用水(IO L)洗滌，乾燥 (MgS(U)過夜。將溶液在真空中蒸發，粗產物分3批用進行色譜(快速柱， 3X2 kg矽膠，用包含10%DCM的己烷至純DCM至包含50%乙酸乙 酯的DCM梯度洗脫)以除去起始原料。粗洗脫物進一步以175g的批量 進行色譜法(AmiconHPLC, 5kg正相矽膠，用包含20 % v/v乙酸乙酯的 異己烷洗脫)得到預期的化合物(21 %產率)；& NMR 5 (d6-DMSO): 3.8 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 9.85 (br s, 1H)。實施例2:3-(f4-(氮雜環丁烷-l-基羰基)苯基l氣基卜5-(KlS)-2-「(二氟 甲基)氣基l-l-甲基乙基！氣基)-N-n-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲醯胺將3-U4-(氮雜環丁烷-l-基羰基)-2-氯苯基]氧基)-5-(((lS)-2-[(二氟曱 基)氧基]-l-曱基乙基)氧基)-N-(l-曱基-lH-口比哇-3基)苯曱醯胺(35 mg, 0.07 mmol)和三乙胺(0.028 mL, 0.2 mmol)的混合物溶於乙醇(3 mL)和(3 mL)中，將燒瓶抽成真空，並用氬氣淨化(3次)。加入10。/。把/碳(4mg), 進一步將燒瓶抽成真空，最後用氫氣淨化。在室溫將反應混合物攪拌20 小時直至反應完成。將反應混合物抽成真空，並用氮氣淨化(3次)。通 過硅藻土濾除催化劑，在真空中濃縮濾液，得到無色油，在矽膠上進行 色譜法，用0-5%曱醇的乙酸乙酯溶液的梯度洗脫，得到預期的化合物(19 mg)。 ^ NMR 5 (CDC13): 1.30 (d, 3H), 2.30 (五重峰,2H), 3.72 (s, 3H)， 3.80 (m, 2H), 4.10-4.35 (m, 4H), 4.57 (m， 1H), 6.00-6.38 (t, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.96 (d, 2H)，7.01 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.58 (d, 2H)，8.23 (s, 1H)。
m/z 501 (M+H)十。實施例1描述了 3-{[4-(氮雜環丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧 基)-5-(((lS)-2-[(二氟曱基)氧基]-l-甲基乙基)氧基)-N-(l-甲基-lH-處唑-3基)苯甲醯胺的製備。實施例3 :3-("18)-2-「(二氟甲基)氣基1-1-甲基乙基}氣基)-^1-甲基-識-吡唑-3-基)-5" f 4-(曱基磺醯)苯基l氣基}苯曱醯胺在'Biotage initiator Microwave'中，〗60。C下，將3-(((1S)-2-[(二氟曱基)氧基]-i-曱基乙基)氧基)-s-羥基-N-(i-曱基-m-吡唑-3基)苯曱醯胺(220 mg, 0.64 mmol)、 4-氟苯基曱基碸(113 mg, 0.64 mmol)和碳酸鍾(178 mg, 1.29mmol)的混合物在乙腈(5mL)攪拌4小時。在真空中除去溶劑， 向剩餘物中加入乙酸乙酯(50 mL)。將有機物用水(20 mL)、鹽水(50 mL) 洗滌，乾燥(MgS04),過濾，然後在真空中除去溶劑，得到黃色油。將 剩佘物在矽膠上進行色譜法，用50-100%乙酸乙酯的異己烷溶液的梯度 洗脫，得到預期的化合物(174mg)。iHNMR 5 (CDC13):1.38 (d, 3H), 3.10 (s， 3H)， 3.77 (s, 3H), 4.00 (m 2H), 4.64 (m, 1H), 6.28 (t, 1H), 6.82 (m， 2H), 7.15 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.92 (s, 1H); m/z 496 (M+H)+。實施例1描述了 3-(((lS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-甲基乙基)氧基)-5-羥基-N-( 1 -甲基-1 H-吡唑-3基)苯曱醯胺的製備。生物學 試驗可用下面的方法檢驗式(I)化合物的生物效應(l)酶活性通過孵育GLK、 ATP和葡萄糖，可測定重組人胰臟GLK的酶活性。 通過與G-6-P脫氫酶、NADP/NADPH系統的結合測定，並在340nm 測量光密度隨時間的線性增加，可確定產物形成的速率(Matschmsky等 1993)。可用該測定方法在GLKRP存在或缺失下評價化合物對GLK的 活化作用，如Brocklehurst等(Diabetes 2004， 53, 535-541)所述。重組GLK和GLKRP的產生應用Samb腦k J, Fritsch EF & Mamatis T, 1989中所述建立的技術， 通過PCR分別從人胰臟和肝臟mRNA，獲得人GLK和GLKRPcDNA。 根據Tamzawa等1991和Bonthron ， D. T. 等1994(後來校正於 Warner,J.P.1995)所示的GLK和GLKRP cDNA序列，設計PCR引物。在/ /廳c豐 〃 裁，^i謦應用pBluescript II(Short等1998),在大腸桿菌(E. coli)中克隆GLK 和GLKRP cDNA,該pBluescnpt II是一種類似於Yamsch-Perron C等(1985)使用的重組克隆載體系統，包含基於colEI的複製子，該複製子帶 有包含多個獨特限制性酶切位點的多接頭DNA片段(側翼是噬菌體T3 和T7啟動子序列)；絲狀噬菌體複製起始起點和氨千西林抗藥性標記基 因。脊/A通常通過電穿孔進行大腸桿菌轉化。將400 mL菌抹DH5a或 BL21(DE3)的培養物在L-肉湯(broth)中培育至OD 600為0.5,在2,000g 離心收穫。將這些細胞用水冷的去離子水洗滌兩次，再懸浮於lmL 10 %甘油中，在-70。C下分等份保存。將連接混合物(Ligation mix)用 Millipore V series 膜((O. 0025mm)孔徑)除去鹽分。在0. 2cm電穿孔 容器中，將40ml細胞與lmL連接混合物或質粒DNA在冰上孵育10分 鍾，然後用GenePulser 儀器(BioRad)在0. 5kVcm—1、 250mF下脈衝。 在補充有10mg/mL四環素或100mg/mL氨千西林的L-瓊脂上選擇轉 化體。由E. coli BL21細胞中的pTB375NBSE載體表達GLK,產生包含 緊鄰N-端甲硫氨酸6-His標記的重組蛋白質。替代選擇地，另一合適的 載體為pET21(+)DNA， Novagen,目錄號(Cat number )697703。 6-His標 記用於裝有購自Qiagen(cat no 30250)鎳-次氮基三乙酸瓊脂糖的柱子上 純化重組蛋白質。由E. coll BL21細胞中的pFLAG CTC(IBI Kodak)載體表達GLKRP， 產生包含C-端FLAG標記的重組蛋白質。該蛋白質最初用DEAE Sepharose離子交換純化，接著利用FLAG標記在購自Sigma-Aldrich(cat no. A1205)的M2抗-FLAG免疫親和性柱上進行最後的純化。(2) 口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)用清醒Zucker肥胖fa/fa大鼠(年齡12-13周或更大)進行口服葡萄 糖耐量試驗，實驗前至少餵祠高脂肪飲食(45。/。kcal脂肪)兩周。試驗使 用前將動物禁食兩小時。在口月l施用2 g/kg體重劑量的葡萄糖溶液前 120分鐘，口服給予受試化合物或溶媒。在施用葡萄糖之前和之後的不 同時間點(時程60分鐘)採集尾部血樣，用Accucheck血糖測定儀測量血 糖水平，得到血糖水平的時間曲線，計算120分鐘的曲線下面積 (AUC)(施用葡萄糖的時間為零時間)。應用溶媒對照組的AUC作為百分 之零的降低數，確定葡萄糖波動的百分降低數。本發明的化合物通常活化葡萄糖激酶，具有小於約50OnM的EC50。 例如，實施例1具有4〇nM的EC50。參者文獻1 Printz, R. L., Magnuson, M. A.和Granner, D. K. (1993) Annual Review of Nutrition 13, 463-962 DeFronzo, R. A. (1988) Diabetes 37, 667-873 Froguel， P.， Zouali, H., Vionnet, N., Velho, G., Vaxillaire, M., S叫 F., Lesage, S.， Stoffel， M., Takeda, J.和Passa， P. (1993) New England Journal of Medicine 328， 697-7024 Bell, G. L, Pilkis, S. J.， Weber， I. T.和Polonsky, K. S. (1996) Annual Review of Physiology 58， 171-865 Velho, G.， Petersen, K. F.， Perseghin, G.， Hwang, J. H., Rothman,D. L., Pueyo, M. E., Clme, G. W., Froguel, P.和Shulman, G. I. (1996) Journal of Clinical Investigation 98, 1755-616 Christesen, H. B., Jacobsen, B. 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權利要求
1.式(I)的化合物或其鹽其中R1選自氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基；R2選自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)PR4和HET-2；HET-1為包含2-位氮原子和任選1或2個另外的獨立選自O、N和S的環雜原子的通過C-連接的5-或6-元的雜芳基環；所述環任選在可利用的碳原子或在環氮原子上被1或2個獨立選自R6的取代基取代，條件是此氮原子不能因此而被季銨化；HET-2為包含1、2、3、或4個獨立選自O、N和S的雜原子的通過C-或N-連接的4-、5-或6-元的雜環，其中-CH2-基團可任選被-C(O)-置換，且其中雜環上的硫原子可任選被氧化為S(0)或S(O)2基團，所述環任選在可利用的碳原子或氮原子上被1或2個獨立選自R7的取代基取代；R3選自滷素；R4選自氫、(1-4C)烷基[任選被1或2個獨立選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環烷基(任選被1個選自R7的基團取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)環烷基(任選被1個選自R7的基團取代)和HET-2；R5為氫或(1-4C)烷基；或R4和R5與連接它們的氮原子可一起形成如HET-3所定義的雜環環系；R6獨立選自(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、和/或(對於R6為碳上的取代基)滷素；R7選自(1-4C)烷基、-C(0)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基、-S(O)pR5和/或(對於R7為碳上的取代基)羥基和(1-4C)烷氧基；HET-3為通過N-連接的4至6元飽和或部分不飽和的雜環，任選包含1或2個獨立選自O、N和S的另外雜原子(除連接的N原子之外)，其中-CH2-基團可任選被-C(O)-置換，且其中環上的硫原子可任選被氧化為S(O)或S(O)2基團；所述環任選在可利用的碳原子上被1或2個獨立選自R8的取代基取代；和/或在可利用的氮原子上被選自R9的取代基取代；或HET-3為通過N-連接的7元飽和或部分不飽和的雜環，任選包含1個獨立選自O、S和N的另外的雜原子(除連接的N原子之外)，其中-CH2-基團可任選被-C(O)-置換，且其中環上的硫原子可任選被氧化為S(O)或S(O)2基團；所述環任選在可利用的碳原子上被1或2個獨立選自R8的取代基取代；和/或在可利用的氮原子上被選自R9的取代基取代；或HET-3為6至10元雙環的飽和或部分不飽和的雜環，任選包含另外1個氮原子(除連接的N原子之外)，其中-CH2-基團可任選被-C(O)-置換；所述環任選在可利用的碳原子上被1個選自羥基和R3的取代基或在可利用的氮原子上被甲基取代；R8選自羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；R9選自(1-4C)烷基、-C(0)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；P為(每次出現時獨立地)0、1或2；n為0、1或2。
2. 如權利要求1所述的式(I)的化合物或其鹽,其中W為氟甲氧基 甲基或二氟甲氧基甲基。
3. 如權利要求1或權利要求2所述的式(I)的化合物或其鹽,其中R1 具有(S)構型。
4. 如權利要求1 、權利要求2、或權利要求3所述的式(I)的化合物 或其鹽,其中HET-1為5元環。
5. 如權利要求1 -4任何一項所述的式(I)的化合物或其鹽,其中R2選自-C(0)NI^R5和-S02NR4115,且114和115與連接它們的氮原子一起形 成如HET-3所定義的雜環環系。
6. 如權利要求1-5任何一項所述的式(I)的化合物或其鹽,其中 HET-3為4至6元的環。
7. 如權利要求1 - 5任何一項所述的式(I)的化合物或其鹽,其中R4 和R5與連接它們的氮原子一起形成氮雜環丁烷基環；
8. 如權利要求1 - 4任何一項所述的式(I)的化合物或其鹽,其中R2 選自氮雜環丁烷基羰基、氮雜環丁烷基磺醯基和(1-4C)烷基磺醯基。
9. 如權利要求1所述的式(I)的化合物,其為以下任何一個或多個化 合物或其鹽3-([4-(氮雜環丁烷-l-基羰基)-2-氯苯基]氧基卜5-(((lS)-2-[(二氟甲基) 氧基]-l-甲基乙基)氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3基)苯曱醯胺；和3-{[4-(氮 雜環丁烷-l-基羰基)苯基]氧基)-5-(((lS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-曱基乙基) 氧基)-N-(l-曱基-]H-吡唑-3-基)苯曱醯胺;和/或3-(((lS)-2-[(二氟甲基)氧 基]-l-曱基乙基}氧基)-N-(l-曱基-識-吡唑-3-基)-5-{[4-(曱基磺醯)苯基]氧 基}苯曱醯胺。
10. 藥物組合物，其包含根據權利要求1 - 9的任何一項的化合物 或其藥學可接受的鹽、和藥學可接受的稀釋劑或載體。
11. 根據權利要求1 - 9的任何一項的化合物或其藥學可接受的鹽， 用作藥物。
12. 根據權利要求1-9的任何一項的化合物或其藥學可接受的鹽 在製備治療通過GLK介導的疾病的藥物中的用途。
13. 根據權利要求1-9的任何一項的化合物或其藥學可接受的鹽 在製備治療2型糖尿病的藥物中的用途。
14. 治療GLK介導的疾病的方法，其通過給需要該治療的哺乳動 物施用有效量的如權利要求1-9的任何一項所述的式(I)化合物或其藥 學可接受的鹽。
15. 權利要求14的方法，其中GLK介導的疾病為2型糖尿病。
16. 根據權利要求1-9的任何一項的化合物或其藥學可接受的 鹽，用作治療通過GLK介導的疾病的藥物。
17. 根據權利要求16的化合物，其中GLK介導的疾病為2型糖尿病。
18.如權利要求1 - 9的任何一項所述的式(I)化合物的製備方法，其中包括方法a)-e)(除非另有說明，其中的變量如權利要求1中式(I)化合 物的定義)(a)將式(III)的酸或其活化的衍生物與式(IV)的化合物反應，其中R1 如式(I)所定義或為其前體；則 (IV);或(b)將式(V)的化合物與式(VI)的化合物反應，formula see original document page 5其中Xi為離去基團且xz為羥基基團，或Xi為羥基基團且xz為離去基 團，和其中R^如式(I)所定義或為其前體；方法(b)還可用其中P1為保護基團的式(VII)的中間體酯，然後通過 酯水解和醯胺化來完成；formula see original document page 5或(C)將式(VIII)的化合物與式(IX)的化合物反應(VIII) (ix)其中X3為離去基團或有機金屬試劑且X4為羥基基團，或X3為羥基基團 且X"為離去基團或有機金屬試劑，和其中W如式(I)所定義或為其前體;方法(c)還可用式(X)的中間體酯，然後用在其它地方描述的和本領 域技術人員眾所周知的方法通過酯水解和醯胺化來完成；formula see original document page 6其中XS為離去基團，和其中W如式(I)所定義或為其前體；或 e)式(XIII)化合物(xm)其中R"為R、如-CONR4115或-302114115)的前體,例如羧酸、酯或酐(對 於R^-CONR4R5)或磺酸等同物(對於R2=-S02R4R5);與式NR^R^的胺反應；然後，如果需要11)將W的前體轉化為R1;iii) 除去任何保護基團；和/或iv) 形成其鹽。
全文摘要
其中R1、R2、R3、和HET-1如說明書中所述的式(I)化合物及其鹽為葡萄糖激酶(GLK)激活劑，並因此用於治療例如2型糖尿病。本發明也描述了製備式(I)化合物的方法。
文檔編號C07D403/12GK101218230SQ200680024889
公開日2008年7月9日 申請日期2006年7月3日 優先權日2005年7月9日
發明者D·麥克克雷徹, K·G·皮克, M·J·沃林 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司