一種抗腫瘤藥物化合物的合成方法與流程

2023-12-11 22:38:57 2

本發明涉及一種藥物化合物的合成方法，特別地涉及一種抗腫瘤藥物化合物的合成方法，屬於藥物化合物合成技術領域。

背景技術：

CWJ-a-5是今年來廣受關注的一種具有藥學活性的新穎化合物，其化學名稱為哌嗪(4-甲基哌嗪-1-基)-3-苯基異喹啉，其結構式如下：

大量的研究證明，該化合物具有多種藥物活性例如抗腫瘤，其對腫瘤細胞系具有高抑制效果，且毒性很小，從而在腫瘤治療和研究領域具有良好的前景和應用潛力。

正是由於該化合物的良好藥物活性，科研工作者對其合成方法進行了大量的深入研究，並取得了諸多成果，例如：

Won-Jea Cho等人(「Synthesis of New 3-Arylisoquinolinamines:Effect on Topoisomerase I Inhibition and Cytotoxicity」，Bioorg.Med.Chem.Lett.，13，2003，4451-4454)公開了CWJ-a-5及其類似物的一種合成方法，其反應路線如下：

其中，當R1-R2為H，而R3為4-甲基哌嗪-1-基時，即可得到所述CJW-a-5。

Won-Jea Cho等人(「Synthesis and Biological Evaluation of3-Arylisoquinolines as Antitumor Agents」，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，8，1998，41-46)公開了CJW-a-5及其類似物的合成方法，其反應路線如下：

如上所述，現有技術中公開了哌嗪(4-甲基哌嗪-1-基)-3-苯基異喹啉的多種合成方法，然而對於該抗腫瘤藥物化合物的新型合成方法，仍存在繼續研究的必要，一方面，這對於該化合物的合成多樣性具有重要的意義，另一個方面，對於其合成方法的拓展和路線優化液具有重要的意義，更是目前該藥物活性化合物研究中的熱點和重點，是本發明得以完成的動力所在和基礎所倚。

技術實現要素：

如上所述，為了尋求抗腫瘤藥物化合物CWJ-a-5的新型合成方法，本發明人進行了大量的深入研究，在付出創造性勞動後，從而完成了本發明。

具體而言，本發明涉及一種抗腫瘤藥物化合物即下式(V)化合物的合成方法，

所述方法包括步驟S1，所述步驟S1為：在反應溶劑中，於催化劑、含氮配體和酸性添加劑的存在下，下式(I)化合物與下式(II)化合物發生反應，反應結束後經後處理，得到式(III)異喹啉酮化合物，

其中，R為C1-C6烷基。

所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。

在本發明的所述式(V)化合物合成方法的步驟S1中，所述催化劑為乙酸鈀(Pd(OAc)2)、三氟乙酸鈀(Pd(TFA)2)或乙醯丙酮鈀(Pd(acac)2)中的任意一種，最優選為三氟乙酸鈀(Pd(TFA)2)。

在本發明的所述式(V)化合物合成方法的步驟S1中，所述含氮配體為下式L1-L4中的任意一種，

所述含氮配體最優選為L1。

在本發明的所述式(V)化合物合成方法的步驟S1中，所述酸性添加劑為三氟乙酸、乙酸或對甲苯磺酸中的任意一種，最優選為三氟乙酸。

在本發明的所述式(V)化合物合成方法的步驟S1中，所述反應溶劑為四氫呋喃(THF)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、水、乙腈、1,4-二氧六環、二甲基乙醯胺(DMA)、苯、乙醇或甲苯中的任意一種或任意多種的混合物，最優選為四氫呋喃(THF)。

其中，所述反應溶劑的用量並沒有嚴格的限定，本領域技術人員可根據實際情況進行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應進行和後處理即可，在此不再進行詳細描述。

在本發明的所述式(V)化合物合成方法的步驟S1中，所述式(I)化合物與式(II)化合物的摩爾比並沒有嚴格的限定，但優選式(II)化合物過量，例如兩者的摩爾比為1:1.5-2.5，例如可為1:1.5、1:2或1:2.5。

在本發明的所述式(V)化合物合成方法的步驟S1中，所述式(I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.02-0.1，例如可為1:0.02、1:0.04、1:0.05、1:0.08或1:0.1。

在本發明的所述式(V)化合物合成方法的步驟S1中，所述式(I)化合物與含氮配體的摩爾比為1:0.05-0.15，例如可為1:0.05、1:0.1或1:0.15。

在本發明的所述式(V)化合物合成方法的步驟S1中，所述式(I)化合物與酸性促進劑的摩爾比為1:6-10，例如可為1:6、1:8或1:10。

在本發明的所述式(V)化合物合成方法的步驟S1中，反應溫度為60-100℃，例如可為60℃、80℃或100℃。

在本發明的所述式(V)化合物合成方法的步驟S1中，反應時間為10-25小時，例如可為10小時、15小時、20小時或25小時。

在本發明的所述式(V)化合物合成方法的步驟S1中，反應結束後的後處理可具體如下：反應結束後，將反應體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機相用無水硫酸鈉乾燥，經旋轉蒸發儀減壓濃縮，殘留物過300-400目矽膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到上式(III)化合物。

在本發明的所述式(V)化合物合成方法的步驟S1中，該步驟S1通過獨特的反應底物、催化劑、含氮配體和酸性添加劑以及反應溶劑等的綜合選擇與相互作用，從而以良好的產率得到了式(III)異喹啉酮化合物，為該異喹啉酮化合物的全新合成以及後續式(V)化合物的合成提供了更為形式多樣的中間體，具有良好的研究價值和應用潛力。

在本發明的式(V)化合物的合成方法中，在所述步驟S1之後，進行步驟S2，所述步驟S2為：將式(III)化合物與三氯氧磷在50-60℃下攪拌反應5-6小時，冷卻，經旋轉蒸發儀濃縮，加入乙酸乙酯萃取剩餘殘渣，將有機相轉移至分液漏鬥中，依次用飽和的碳酸氫鈉溶液和水洗有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾，得到為白色固體的下式(IV)化合物，

在所述步驟S2中，以毫摩爾(mmol)計的所述式(III)化合物與以毫升(ml)計的的比為1:4-8，例如可為1:4、1:6或1:8。

在本發明的式(V)化合物的合成方法中，在所述步驟S2之後，進行步驟S3，所述步驟S3為：在有機溶劑二甲基亞碸(DMSO)中，在碳酸鉀存在下，式(IV)化合物與N-甲基哌嗪加熱回流反應5-8小時，後處理得到所述式(V)化合物。

在所述步驟S3中，有機溶劑二甲基亞碸(DMSO)的用量並沒有嚴格的限定，本領域技術人員可選擇合適的用量，在此不再進行詳細描述。

在所述步驟S3中，所述式(IV)化合物與N-甲基哌嗪的摩爾比為1:1-1.5，例如可為1:1、1:1.2、1:1.4或1:1.5。

在所述步驟S3中，所述式(IV)化合物與碳酸鉀的摩爾比為1:2.5-3.5，例如可為1:2.5、1:3或1:3.5。

在所述步驟S3中，所述後處理例如可為：反應結束後，將反應體系冷卻至室溫，用水稀釋後用二氯甲烷萃取，合併有機相併且用水洗有機相，乾燥，經旋轉蒸發儀減壓濃縮，粗產物用300-400目矽膠柱層析，以等體積比的乙酸乙酯與丙酮混合物進行洗脫，再次減壓濃縮，即得到所述式(V)化合物。

綜上所述，本發明提供了一種抗腫瘤藥物化合物即式(V)化合物的合成方法，該合成方法的總合成路線如下：

各個步驟(即步驟S1-S2)的所有具體限定和參數均如上所述。

如上所述，本發明提供了一種抗腫瘤藥物化合物的合成方法，所述方法通過特定的反應步驟，以及某些步驟尤其是步驟S1的特定技術特徵的綜合選擇和協同，從而得到了一條合成所述抗腫瘤藥物化合物的全新路線，總產率高，且拓寬了其原料來源，豐富了合成路徑，具有良好的應用前景和生產潛力。

具體實施方式

下面通過具體的實施例對本發明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和目的僅用來例舉本發明，並非對本發明的實際保護範圍構成任何形式的任何限定，更非將本發明的保護範圍局限於此。

步驟S1的實施

實施例1：3-苯基異喹啉-1(2H)-酮的合成

室溫下，向適量反應溶劑四氫呋喃(THF)中加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、2mmol催化劑三氟乙酸鈀、15mmol含氮配體L1和600mmol酸性添加劑三氟乙酸，然後攪拌升溫至60℃，並在該溫度下攪拌反應25小時；

反應結束後，將反應體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機相用無水硫酸鈉乾燥，經旋轉蒸發儀減壓濃縮，殘留物過300-400目矽膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為白色固體的上式(III)化合物，產率為87.6％。

熔點：201-202℃。

核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.80-7.79(m,2H),7.72-7.71(m,2H),7.52-7.45(m,4H),6.92(s,1H)。

實施例2:3-苯基異喹啉-1(2H)-酮的合成

反應式同實施例1，具體反應操作如下：

室溫下，向適量反應溶劑四氫呋喃(THF)中加入100mmol所述式(I)化合物、250mmol所述式(II)化合物、10mmol催化劑三氟乙酸鈀、5mmol含氮配體L1和1000mmol酸性添加劑三氟乙酸，然後攪拌升溫至100℃，並在該溫度下攪拌反應10小時；

反應結束後，將反應體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機相用無水硫酸鈉乾燥，經旋轉蒸發儀減壓濃縮，殘留物過300-400目矽膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為白色固體的所述式(III)化合物，產率為87.1％。

表徵數據同實施例1。

實施例3：3-苯基異喹啉-1(2H)-酮的合成

反應式同實施例1，具體反應操作如下：

室溫下，向適量反應溶劑四氫呋喃(THF)中加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、6mmol催化劑三氟乙酸鈀、10mmol含氮配體L1和800mmol酸性添加劑三氟乙酸，然後攪拌升溫至80℃，並在該溫度下攪拌反應18小時；

反應結束後，將反應體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機相用無水硫酸鈉乾燥，經旋轉蒸發儀減壓濃縮，殘留物過300-400目矽膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為白色固體的上式(III)化合物，產率為87.5％。

表徵數據同實施例1。

實施例4：3-苯基異喹啉-1(2H)-酮的合成

反應式同實施例1，具體反應操作如下：

室溫下，向適量反應溶劑四氫呋喃(THF)中加入100mmol上式(I)化合物、170mmol上式(II)化合物、8mmol催化劑三氟乙酸鈀、7mmol含氮配體L1和900mmol酸性添加劑三氟乙酸，然後攪拌升溫至70℃，並在該溫度下攪拌反應22小時；

反應結束後，將反應體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機相用無水硫酸鈉乾燥，經旋轉蒸發儀減壓濃縮，殘留物過300-400目矽膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為白色固體的上式(III)化合物，產率為87.2％。

表徵數據同實施例1。

實施例5：3-苯基異喹啉-1(2H)-酮的合成

反應式同實施例1，具體反應操作如下：

室溫下，向適量反應溶劑四氫呋喃(THF)中加入100mmol上式(I)化合物、220mmol上式(II)化合物、4mmol催化劑三氟乙酸鈀、13mmol含氮配體L1和700mmol酸性添加劑三氟乙酸，然後攪拌升溫至90℃，並在該溫度下攪拌反應14小時；

反應結束後，將反應體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機相用無水硫酸鈉乾燥，經旋轉蒸發儀減壓濃縮，殘留物過300-400目矽膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為白色固體的上式(III)化合物，產率為87.8％。

表徵數據同實施例1。

在下面的對比例中，分別對催化劑、含氮配體、酸性添加劑和反應溶劑的影響進行了考察，具體如下。

對比例1-10：催化劑的考察

對比例1-5：分別將實施例1-5中的催化劑三氟乙酸鈀替換為乙酸鈀，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例1-5。

對比例6-10：分別將實施例1-5中的催化劑三氟乙酸鈀替換為乙醯丙酮鈀，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例6-10。

結果見下表1。

表1

由此可見，三氟乙酸鈀具有最好的催化效果。而尤其令人驚訝的是，即便是與三氟乙酸鈀非常類似的乙酸鈀，其產率也大幅度降低至4.5-14.1％，而乙醯丙酮鈀則無法得到產物。這證明催化劑的種類可以不可預測地影響到最終的反應結果。

對比例11-25：含氮配體的考察

對比例11-15：分別將實施例1-5中的含氮配體L1替換為L2，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例11-15。

對比例16-20：分別將實施例1-5中的含氮配體L1替換為L3，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例16-20。

對比例21-25：分別將實施例1-5中的含氮配體L1替換為L4，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例21-25。

結果見下表2。

表2

由此可見，雖然含氮配體L1-L4具有相同的母體結構，但只有L1才能取得非常高的產物產率，而L2-L4則有著大幅度的降低，甚至L3無法得到產物。這證明含氮配體的種類選擇非常重要和具有非顯而易見性，其所取得的效果是不可預測的。

對比例26-40：酸性添加劑的考察

對比例26-30：分別將實施例1-5中的酸性添加劑三氟乙酸替換為乙酸，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例26-30。

對比例31-35：分別將實施例1-5中的酸性添加劑三氟乙酸替換為對甲苯磺酸，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例31-35。

對比例36-40：分別將實施例1-5中的酸性添加劑三氟乙酸予以刪除，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例36-40。

結果見下表3。

表3

其中，「ND」表示未檢測到。

由此可見，在本發明的方法中，酸性添加劑的種類選擇對於反應有著顯著的影響，只有三氟乙酸才能取得最好的技術效果，即便是非常類似的乙酸，產率也有大幅度的降低，甚至有些對比例僅僅為痕量，而對甲苯磺酸無法得到產物。這證明酸性添加劑的存在和種類非常重要，其所取得的效果是不可預測的。

對比例41-49：反應溶劑的考察

分別將實施例1-5中的反應溶劑THF替換為下表4中的溶劑，從而重複操作了實施例1-5，所使用的反應溶劑、對應關係和產物產率見下表4。

表4

由此可見，並非所有的反應溶劑都可以取得如THF的優異技術效果，其它溶劑均導致產率有顯著的降低，甚至DMF、甲苯和乙醇無法得到產率，剩餘的溶劑即便能得到產率，但產率均有著急劇的降低。

由上述實施例1-5及對比例1-49可見，對於式(III)化合物的合成而言，只有通過特定的催化劑、含氮配體和酸性添加劑以及反應溶劑等的綜合選擇與相互作用，才能取得最好的產率而得到式(III)的異喹啉酮化合物，從而為異喹啉酮化合物的全新合成以及包含異喹啉酮結構的最終產物的合成提供了更為形式多樣的中間體，具有良好的研究價值和應用潛力。

步驟S2的實施

將上述得到的式(III)化合物與三氯氧磷在55℃下攪拌反應5.5小時(以毫摩爾(mmol)計的所述式(III)化合物與以毫升(ml)計的的比為1:6)，冷卻，經旋轉蒸發儀濃縮，加入乙酸乙酯萃取剩餘殘渣，將有機相轉移至分液漏鬥中，依次用飽和的碳酸氫鈉溶液和水洗有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾，得到為白色固體的上式(IV)化合物，產率為92.1％。

核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝7.5Hz,1H),8.12(d,J＝6.5Hz,2H),8.00(s,1H),7.88(d,J＝7.5Hz,1H),7.75-7.65(m,2H),7.50-7.43(m,3H)。

步驟S3的實施

在適量有機溶劑二甲基亞碸(DMSO)中，在300mmol碳酸鉀存在下，100mmol式(IV)化合物與125mmol N-甲基哌嗪加熱回流反應6.5小時；

反應結束後，將反應體系冷卻至室溫，用水稀釋後用二氯甲烷萃取，合併有機相併且用水洗有機相，乾燥，經旋轉蒸發儀減壓濃縮，粗產物用300-400目矽膠柱層析，以等體積比的乙酸乙酯與丙酮混合物進行洗脫，再次減壓濃縮，得到為黃色固體的上式(V)化合物，產率為94.5％。

核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20-8.18(m,2H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.60-7.57(m,1H),7.50-7.45(m,3H),7.40-7.37(m,1H),3.61-3.59(m,4H),2.75-2.73(m,4H),2.43(s,3H)。

如上所述，本發明提供了一種抗腫瘤藥物化合物的合成方法，所述方法通過特定的反應步驟，以及某些步驟尤其是步驟S1的特定技術特徵的綜合選擇和協同，從而得到了一條合成所述抗腫瘤藥物化合物的全新路線，總產率高，且拓寬了其原料來源，豐富了合成路徑，具有良好的應用前景和生產潛力。

應當理解，這些實施例的用途僅用於說明本發明而非意欲限制本發明的保護範圍。此外，也應理解，在閱讀了本發明的技術內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動、修改和/或變型，所有的這些等價形式同樣落於本申請所附權利要求書所限定的保護範圍之內。