含氮可替寧類衍生物及其製備方法

2023-06-14 19:37:06 3

專利名稱：含氮可替寧類衍生物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及新穎的含氮可替寧類化合物，其製備方法，以該類化合物為 活性成分的組合物在藥物方面的應用。
背景技術：
菸鹼類殺蟲劑是在菸鹼結構研究的基礎上開發出來的新型殺蟲劑，也 是目前受到特別關注的一類高效低毒殺蟲劑。該類藥劑是菸鹼型乙醯膽鹼受體的激動劑， 對昆蟲神經系統具有很好的選擇性，並具有觸殺、內吸、胃毒、拒食和驅避作用，還有高效、 低毒、安全、廣譜的特點。另外菸鹼與複合胺基酸結合，具有抗植物病菌作用。而將菸鹼與 苯硫酚、十六烷基苯磺酸鈉、戊二醛等以一定比例混合配製的製劑，對白蟻的防治效果極 佳。菸鹼除了單純的作農藥外，利用菸鹼與過渡金屬的配合作用，製成含煙酸及微量元素 鐵、銅、錳、鉬等的微肥，施與田間後兼具肥料及殺蟲作用。菸鹼是一種生理興奮劑，其可與外周和中樞神經系統的菸鹼膽鹼結合，能激活多 種神經化學通道，刺激人腦產生興奮，提高注意力，降低焦慮感和緊張反應，而菸鹼在人體 內被廣泛代謝，無蓄積現象。而最近越來越多的研究表明菸鹼在治療帕金森綜合症、焦慮、 精神分裂症、阿爾茨海默氏病、潰瘍性結腸炎等疾病的治療上有著良好的活性。很多菸鹼衍 生物也具有廣泛生理活性，對其進行深入的研究，對於尋找高活性、無毒或低毒性的藥物先 導化合物具有重要意義。本發明中以菸鹼為原料合成的含氮可替寧類化合物、衍生物及其製備方法至今為 止文獻未見報導。

發明內容
本發明提供一系列含氮可替寧類化合物及其製備方法，以3，3- 二溴可替寧、氨基 化合物(如咪唑及苯並咪唑類衍生物、苯胺及其衍生物、哌嗪及其衍生物、胺基酸、四氫吡 咯衍生物及嗎啉等)及碳酸鉀等為原料，首先以菸鹼製備3，3- 二溴可替寧，在此基礎上將 其與各種氨基化合物在鹼性條件下於乙腈中加熱反應，合成了一系列含氮可替寧類化合 物。本發明提供的含氮可替寧類衍生物用以下結構通式(I)表示formula see original document page 3
(1)當R= -N^N，R2 = H 時，R1 = H，Me，Et, nPr (2)當R=—N^N，R1 = H 時，
R2 = H 禾口 Me，Meformula see original document page 4一種具有結構通式(i)的化合物的製備方法，該方法包括以下步驟(1)、3，3_ 二溴可替寧的合成以菸鹼、單質溴及醋酸水溶液為原料，菸鹼與單質溴的摩爾數比例為1/3 5，醋 酸水溶液(濃度為50-85% )用量為3 10ml/g菸鹼及1 5ml/g單質溴，先將含單質溴 的醋酸溶液於常溫下滴加到菸鹼醋酸水溶液中，攪拌1 3小時，然後使反應在50°C左右再 反應1 5小時，接著使反應在常溫進行20 40小時，即可製得3，3_ 二溴可替寧。(2)、含氮可替寧類衍生物(i)的製備以3，3-二溴可替寧、相應氨基化合物及碳酸鉀為原料，3，3-二溴可替寧、氨基化 合物及碳酸鉀的摩爾數比例為1/1 2/2 5。溶劑乙腈用量為30-100ml/g3，3-二溴可替 寧及30 200ml/g氨基化合物，常溫下混合各反應物及溶劑，於80°C左右反應24 48小 時，即可製得含氮可替寧類衍生物(I)。反應式如下
formula see original document page 4formula see original document page 5根據上述具有結構通式(I)的化合物的製備方法，其特徵是3，3-二溴可替寧、 氨基化合物及碳酸鉀的摩爾數比例為1/1 2/2 5，各反應物加入的先後順序採用3， 3_ 二溴可替寧及碳酸鉀溶於乙腈，常溫下加入氨基化合物的乙腈溶液，然後於80°C左右反 應24 48小時。本發明提供了一種菸鹼的結構修飾改造方法，合成了一系列結構新穎的含氮可替 寧類化合物，該類化合物的合成方法尚未見報導。該合成方法從原料易得的菸鹼出發，合成 方法簡便，具有較好的可操作性和反應收率。本發明為探討菸鹼的新用途以及菸草資源綜 合利用的新途徑提供了科學依據，同時對新藥先導化合物的研發具有重要意義。
具體實施例方式以下結合實例列舉本發明的典型化合物。實施例1 5- (1-咪唑)可替寧-δ 2烯formula see original document page 5
製備過程如下將3，3-二溴可替寧(334mg，Immo 1)和咪唑(68mg，Immo 1)溶到20ml乙腈中，再加 入無水碳酸鉀(414mg，3mm0l)，8(TC下攪拌過夜。TLC檢測反應完全後，減壓蒸去乙腈，加水 溶解裡面的鹽後再加乙酸乙酯萃取，合併有機相無水硫酸鈉乾燥，濃縮。柱層析後得到淡黃 色固體216mg，收率90%。1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ 8. 71-8. 73 (1H，dd, J = 1. 3,4. 7Hz) ,8. 53 (1H, s,)， 7. 58 (2H, m)，7. 44-7. 48 (1H, dd，J = 8. 1，4. 7Hz)，7. 36-7. 38 (1H, d, J = 5. 8Hz)，7. 17 (1H， s)，6. 95 (1H, s)，6. 41-6. 43 (1H, d, J = 6. OHz)，2. 81 (3H, s) ·13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 169. 0，150. 9，147. 8，147. 3，135. 9，134. 3，130. 1， 130. 0，127. 1，123. 8，117. 6,81. 3,24. 9.實施例2 5- (5-甲基-1-咪唑)可替寧-Δ2烯formula see original document page 6製備過程如下製備方法如化合物1，得到淡黃色粘稠固體，收率92%。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8. 58-8. 60 (1Η, dd, J = 4. 7,1. 3Hz) ,8. 40 (1H, s)， 7. 47-7. 50 (1H, d, J = 8. 1Hz)，7. 32-7. 35 (2H, m)，7. 19-7. 21 (1H, d, J = 5. 8Hz)，6. 51 (1H, s)，6. 27-6. 29 (1H, d, J = 5. 8Hz)，2. 69 (3H, s)，2. 10 (3H, s) ·13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 169. 2，150. 8，147. 8，147. 4，139. 2，135. 2，134. 4， 130. 3，127. 0，123. 9，113. 9,81. 7,25. 0，10. 9.實施例3 5- (4-甲基-1-咪唑)可替寧-Δ2烯
formula see original document page 6
製備過程如下製備方法如化合物1，得到淡黃色粘稠固體，收率89%。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8. 56-8. 58 (1Η, dd, J = 4. 7,1. 3Hz) ,8. 38 (1H, s)， 7. 46-7. 48 (1H, d, J = 8. 1Hz)，7. 30-7. 33 (2H, m)，7. 16-7. 18 (1H, d, J = 5. 8Hz)，6. 55 (1H, s)，6. 27-6. 29 (1H, d, J = 5. 8Hz)，2. 70 (3H, s)，2. 15 (3H, s) ·13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 169. 3，151. 2，147. 5，147. 6，138. 6，135. 0，134. 0， 130. 1，127. 0，123. 9，113. 9,81. 7,25. 5，11. 4.實施例4 5- (2-甲基-1-咪唑)可替寧-Δ2烯
formula see original document page 6製備過程如下製備方法如化合物1，得到褐黃色粘稠固體，收率85%。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8. 32-8. 33 (1Η, d, J = 4. OHz) ,8. 14 (1H，s)， 7. 19-7. 21 (1H, d, J = 6. 2Hz)，7. 03-7. 09 (2H, q)，6. 60 (1H, s)，6. 37 (1H, s)，5. 98-6. 00 (1H,d, J = 6. OHz)，2. 44 (3H, s)，2. 40 (3H, s) ·13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 169. 1, 150. 4，149. 5，147. 7，147. 2，133. 3，131. 1，
126.5，126. 0，123. 5，118. 2,81. 5,25. 2，12. 6.實施例5 5- (2-乙基-1-咪唑)可替寧-Δ2烯
formula see original document page 7製備過程如下製備方法如化合物1，得到褐黃色粘稠固體，收率80%。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8. 32-8. 33 (1Η, d, J = 4. OHz) ,8. 14 (1H，s)， 7. 19-7. 21 (1H, d, J = 6. 2Hz)，7. 03-7. 09 (2H, q)，6. 60 (1H, s)，6. 37 (1H, s)，5. 98-6. 00 (1H, d, J = 6. OHz)，2. 43 (3H, s)，1. 91-2. 03 (2H, m)，0. 81-0. 92 (3H, t) ·13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 169. 2，150. 6，149. 7，147. 8，147. 3，133. 7，131. 6，
127.0，126. 3，123. 8，118. 6,81. 8,25. 4,22. 8，11. 6.實施例6 5- (2-丙基-1-咪唑)可替寧-Δ2烯
formula see original document page 7製備過程如下製備方法如化合物1，得到褐黃色粘稠固體，收率80%。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8. 30-8. 32 (1Η, d, J = 4. OHz) ,8. 15 (1H, s)， 7. 20-7. 22 (1H, d, J = 6. 2Hz)，7. 01-7. 07 (2H, q)，6. 61 (1H, s)，6. 36 (1H, s)，5. 99-6. 01 (1H, d, J = 6. OHz)，2. 48 (3H, s)，2. 32-2. 30 (2H, t)，1. 44-1. 46 (2H, m)，0. 81-0. 92 (3H, t) ·13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 169. 0，150. 3，149. 3，147. 2，147. 7，133. 9，131. 3， 126. 8，126. 1，123. 5，119. 0,81. 6,25. 4,22. 5,20. 7，11. 6.實施例7 5-(4，5-二甲基-1-咪唑)可替寧-Δ2烯formula see original document page 8
製備過程如下製備方法如化合物1，得到灰褐色固體，收率83%。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 8. 59-8. 61 (1Η，dd，J = 4. 8, 1. 3Hz) , 8. 42(1Η, s)，7. 48-7. 51 (1Η, d, J = 8. OHz)，7. 33-7. 36 (2Η, m)，7. 20-7. 22 (1Η, d, J = 5. 8Ηζ)，
6.29-6. 232 (1Η, d, J = 5. 8Ηζ)，2. 71 (3Η, s)，2. 18 (6H, s) ·13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 169. 4，151. 5，148. 0，147. 5，139. 8，135. 8，134. 6， 132. 9，130. 3，127. 1，123. 6,81. 7,25. 0，13. 2，10. 5。實施例8 5-( 二甲基苯並咪唑)可替寧-Δ2烯formula see original document page 8製備過程如下製備方法如化合物1，得到褐色固體，收率90%。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8. 48-8. 65 (1Η, dd, J = 4. 7,1. 3Hz) ,8. 47 (1H, s)，
7.84 (1H，s)，7. 52-7. 70 (1H, d, J = 8. IHz)，7. 49-7. 53 (1H, q)，7. 40-7. 42 (1H, d, J = 5. 8Hz)，7. 31-7. 35 (1H, dd, J = 8. 0,4. 8Hz) 7. 16-7. 31 (1H, d, J = 7. 4Η1ζ)，7. 02-7. 05 (1H, d, J = 8. IHlz)，6. 63-6. 66 (1H, d, J = 8. 2Hz)，6. 37-6. 39 (1H, d, J = 5. 8Hz)，2. 73 (3H, s)13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 169. 1, 151. 1, 147. 9，144. 3，141. 4，134. 4，132. 4， 129. 9，127. 4，124. 0，123. 6，122. 9，120. 9，112. 3,81. 9,25. 8.實施例9 5-( 二甲基苯並咪唑)可替寧-Δ2烯formula see original document page 9製備過程如下製備方法如化合物1，得到灰褐色固體，收率85%。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 8. 63-8. 65 (1H，d，J = 4. 6Hz) ,8. 47(1H, s), 7. 71 (1H, s)，7. 49-7. 52 (2H, m)，7. 46 (1H, s)，7. 38-7. 40 (1H, d, J = 5. 7Hz)，6. 40 (1H, s)，
6.35-6. 37 (1H, d, J = 5. 7Hz)，2. 70 (3H, s)，2. 20 (3H, s)，2. 09 (3H, s) ·13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 169. 1, 150. 9，147. 8，147. 4，142. 9，140. 6，134. 4， 132. 8，131. 9，130. 9，130. 1，127. 2，123. 9，120. 8，112. 3,81. 9,25. 8,20. 4，19. 8.實施例10 5- ( 二甲氧基基苯並咪唑)可替寧-Δ 2烯formula see original document page 9製備過程如下製備方法如化合物1，得到灰褐色固體，收率82%。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8. 61-8. 63 (1Η, d, J = 4. 6Hz) ,8. 45 (1H, s)，
7.70 (1H, s)，7. 47-7. 50 (2H, m)，7. 42 (1H, s)，7. 36-7. 38 (1H, d, J = 5. 7Hz)，6. 35 (1H, s)， 6. 33-6. 35 (1H, d, J = 5. 7Hz)，3. 78 (3H, s)，3. 75 (3H, s)，2. 75 (3H, s) ·13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 169. 7，151. 2，147. 7，147. 5，145. 3，145. 2，142. 7， 140. 4，134. 5，132. 8，130. 0，127. 3，123. 8，120. 7，112. 2,81. 9,56. 2,56. 0,25. 9.實施例11 5-(1-哌嗪)可替寧-Δ2烯formula see original document page 9
製備過程如下製備方法如化合物1，得到紅褐色油狀液體，收率52%。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8. 72(1H, s) ,8. 62-8. 63 (1H, d, J = 4. 5Hz), 7. 70-7. 72 (1H, d, J = 7. 9Hz)，7. 30-7. 35 (1H, m)，7. 18-7. 20 (1H, d, J = 6. OHz)，
6.39-6. 41 (1H, d, J = 6. OHz)，2. 75 (3H, s)，2. 55-2. 58 (4H, t)，2. 47-2. 50 (4H, t) ·13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 169. 1, 150. 3，149. 4，147. 9，135. 1, 133. 2，128. 9， 123. 6,86. 1,55. 3(2) ,47. 2,46. 7,29. 5。實施例12 5- (4-甲基-1-哌嗪)可替寧-Δ2烯
formula see original document page 10製備過程如下製備方法如化合物1，得到紅褐色油狀液體，收率70%。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8. 70 (1Η, s) ,8. 60-8. 61 (1H, d, J = 4. 5Hz)，
7.68-7. 70 (1H, d, J = 7. 9Hz)，7. 29-7. 35 (1H, m)，7. 16-7. 18 (1H, d, J = 6. OHz)，
6.38-6. 40 (1H, d, J = 6. OHz)，2. 72 (3H, s)，2. 61-2. 64 (4H, t)，2. 53-2. 61 (4H, t)，2. 33 (3H, s).13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 169. 3，150. 1, 149. 0，147. 0，134. 9，132. 7，128. 7， 123. 8,86. 0, 55. 3 (2)，46. 4，45. 8,29. 8, 25. 4.實施例13 5-(4-乙基-1-哌嗪)可替寧-Δ2烯
formula see original document page 10製備過程如下1H NMR (300MHz，CDCl3) δ 8. 71 (1Η，s)，8. 59-8. 61 (1Η，dd，J = 4. 8. 1. 5Hz),
7.70-7. 73 (1Η, d, J = 7. 8Hz)，7. 31-7. 35 (1H, m)，7. 17-7. 19 (1H, d, J = 6. OHz)， 6. 38-6. 40 (1H, d, J = 6. OHz)，2. 72 (3H, s)，2. 60-2. 63 (4H, m)，2. 52-2. 57 (4H, m)， 2. 41-2. 48 (2H, q, J = 7. 2Hz)，1. 05 (3H, t, J = 7. 2Hz) ·13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 169. 1, 150. 0，148. 9，147. 0，134. 8，132. 7，128. 6， 123. 7,85. 9,53. 0(2) ,52. 1,46. 5,45. 8,25. 2，11. 9.實施例14 5-(4_丙基-1-哌嗪)可替寧-Δ2烯formula see original document page 11製備過程如下製備方法如化合物1，得到褐色油狀液體，收率68%。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8. 72 (1Η, s) ,8. 63-8. 65 (1H, d, J = 4. 5Hz)， 7. 69-7. 71 (1H, d, J = 7. 9Hz)，7. 30-7. 35 (1H, m)，7. 18-7. 20 (1H, d, J = 6. OHz)， 6. 40-6. 42 (1H, d, J = 6. OHz)，2. 73 (3H, s)，2. 58-2. 62 (4H, t)，2. 53-2. 61 (4H, t)，， 2. 36 (2H, t)，1. 42 (2H, m)，0. 99 (3H, t).13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 169. 2，150. 5，149. 8，147. 6，135. 3，132. 9，129. 3， 123. 6,85. 3,57. 5，53. 6 (2)，46. 8,46. 2,29. 3,22. 3，12. 4.實施例15 5-(1_四氫吡咯)可替寧-Δ2烯
formula see original document page 11
製備過程如下製備方法如化合物1，得到紅褐色固體，收率75%。1H NMR (300MHz，CDCl3) δ 8. 71 (1Η，s)，8. 58-8. 60 (1Η，dd，J = 4. 7，1. 5Hz)， 7.71-7. 76 (1H, m, )，7. 30-7. 35 (1H, dd, J = 8. 0，4. 8Hz)，7. 09-7. 11 (1H, d, J = 6.0Hz)， 6. 38-6. 40 (1H, d, J = 6. OHz)，2. 75 (3H, s)，2. 57-2. 69 (4H, m)，1. 77-1. 85 (4H, m) ·13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 169. 1, 149. 9，148. 9，146. 9，134. 9，133. 5，128. 2， 123. 6,85. 0,46. 9(2) ,25. 2,24. 5.實施例16 5- (N-嗎啡啉)可替寧-Δ2烯
formula see original document page 11製備過程如下製備方法如化合物1，得到紅褐色油狀液體，收率80%。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8. 71 (1Η, s) ,8. 60-8. 62 (1H, d, J = 4. 5Hz)，7. 73-7. 76 (1H, d，J = 7. 9Hz)，7. 35-7. 38 (1H, m)，7. 21-7. 23 (1H, d，J = 6. OHz)，
6.41-6. 43 (1H, d, J = 6. OHz)，3. 71-3. 77 (4H, t)，2. 73 (3H, s)，2. 56-2. 60 (4H, t) ·13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 169. 0，150. 0，148. 8，146. 5，134. 9，132. 1,128. 8， 123. 7,85. 7,67. 0,47. 1,25. 1.實施例17 5-(Ν_脯氨酸甲酯)可替寧-Δ2烯敎。
N
17製備過程如下製備方法如化合物1，得到白色固體，收率81%。1H NMR (300MHz，CDCl3) δ 8. 75 (1H，s)，8. 51-8. 53 (1H，dd，J = 4. 8，1. 5Hz)，
7.68-7. 70 (1H, m)，7. 26-7. 30 (1H, dd, J = 8. 0,4. 8Hz)，7. 05-7. 07 (1H, d, J = 6. OHz)，
6.33-6. 35 (1H, d, J = 6. OHz)，3. 68 (3H, s)，3. 07 (1H, t)，2. 78 (3H, s)，2. 20-2. 30 (2H, m)， 1. 88-2. 00 (2H, m)，1. 54-1. 65 (2H, m).13CNMR (75MHz, CDCl3) δ 173. 2，171. 6，148. 2，147. 5，146. 0，133. 0，131. 9，127. 2， 123. 1,82. 3,57. 5,52. 9,48. 0,29. 5,27. 2,23. 5.實施例18 5-(Ν_脯氨酸乙酯)可替寧-Δ2烯
^^^COOEt N
18製備過程如下製備方法如化合物1，得到白色固體，收率81%。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8. 77 (1H，s)，8. 53—8. 55 (1H，dd，J = 4. 8，1. 5Hz)，
7.69-7. 71 (1H, m)，7. 26-7. 28 (1H, dd, J = 8. 0,4. 8Hz)，7. 07-7. 09 (1H, d, J = 6. OHz)， 6. 34-6. 36 (1H, d, J = 6. OHz)，4. 12-4. 14 (2H, t)，3. 08 (1H, t)，2. 81 (3H, s)，2. 22-2. 32 (2H, m)，1. 82-2. 04 (2H, m)，1. 56-1. 66 (2H, m)，0. 98-1. 01 (3H, s).13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 173. 3，171. 4，148. 3，147. 6146. 1, 133. 3，132. 2， 127. 4，123. 3,82. 4,61. 3,57. 6,48. 1,29. 7,27. 3,23. 6，14. 5.實施例19 5- (N-脯氨酸丙酯)可替寧-Δ2烯formula see original document page 13製備過程如下製備方法如化合物1，得到白色固體，收率81%。1H NMR (300MHz，CDCl3) δ 8. 75 (1H，s)，8. 51-8. 53 (1H，dd，J = 4. 8，1. 5Hz)， 7. 67-7. 69 (1H, m)，7. 25-7. 27 (1H, dd, J = 8. 0,4. 8Hz)，7. 05-7. 07 (1H, d, J = 6. OHz)，
6.33-6. 34 (1H, d, J = 6. OHz)，4. 08-4. 11 (2H, t)，3. 07 (1H, t)，2. 80 (3H, s)，2. 19-2. 29 (2H, m)，1. 81-2. 02 (2H, m)，1. 58-1. 61 (2H, m)，0. 99-1. 02 (3H, s).13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 173. 2，171. 2，148. 3，147. 5，146. 2，133. 4，132. 1， 127. 4，123. 6,82. 5,67. 3,57. 7,48. 2,29. 8,27. 4,23. 7,21. 0，10. 5.實施例20 5-(Ν_甘氨酸甲酯)可替寧-Δ2烯
formula see original document page 13
製備過程如下製備方法如化合物1，得到白色固體，收率80%。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8. 72 (1Η, s) ,6. 60-8. 62 (1H, d, J = 4. 6Hz)，
7.65-7. 69 (1H, m)，7. 29-7. 34 (1H, dd, J = 8. 0,4. 7Hz)，6. 83-6. 85 (1H, d, J = 6. IHz)， 6. 20-6. 22 (1H, d, J = 6. OHz)，3. 75 (3H, s)，3. 13-3. 31 (2H, ddd, J = 17. 4，7. . 5，3. 9Hz)， 2. 71-2. 74 (1H, brs)，2. 68 (3H, s).13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 172. 4，170. 3，150. 4，150. 2，148. 3，134. 2，133. 1， 127. 2，123. 9,82. 8,52. 4,43. 2,23. 8.實施例21 5-(N-甘氨酸乙酯)可替寧-Δ2烯formula see original document page 13
製備過程如下製備方法如化合物1，得到白色固體，收率76%。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8. 73 (1Η, s) ,6. 61-8. 63 (1H, d, J = 4. 6Hz)， 7. 67-7. 70 (1H, m)，7. 30-7. 35 (1H, dd, J = 8. 0,4. 7Hz)，6. 82-6. 86 (1H, d, J = 6. IHz)，
6.21-6. 23 (1H, d, J = 6. OHz)，4. 15-4. 17 (2H, m)，3. 15-3. 34 (2H, ddd, J = 17. 4,7. 5, 3. 9Hz)，2. 72 (3H, s)，1. 30-1. 32 (3H, t) ·13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 172. 8，170. 5，150. 5，150. 2，148. 6，134. 3，133. 5， 127. 3，123. 9,82. 9,61. 4,43. 2,24. 3，14. 5.實施例22 5- (N-甘氨酸丙酯)可替寧-Δ2烯
formula see original document page 14
製備過程如下製備方法如化合物1，得到白色固體，收率71%。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8. 72 (1Η, s) ,6. 60-8. 62 (1H, d, J = 4. 6Hz)，
7.65-7. 69 (1H, m)，7. 29-7. 34 (1H, dd, J = 8. 0,4. 7Hz)，6. 83-6. 85 (1H, d, J = 6. IHz)，
6.20-6. 22 (1H, d, J = 6. OHz)，3. 75 (3H, s)，3. 13-3. 31 (2H, ddd, J = 17. 4,7. 5, 3. 9Hz)， 2. 68 (3H, s)，2. 74-2. 71 (1H, brs).13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 172. 1, 170. 2，150. 1, 149. 1, 148. 0，134. 1,133. 0， 127. 0，123. 7,82. 7,67. 4,43. 3,23. 8,20. 4，10. 5.實施例23 5- (N-苯胺)可替寧-Δ 2烯
formula see original document page 14製備過程如下製備方法如化合物1，得到白色固體，收率89%。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8. 77 (1Η, s) ,8. 67-8. 69 (1H, d, J = 4. OHz)，
7.69-7. 72 (1H, d, J = 8. OHz) ,7. 37-7. 42 (1H, dd, J = 8. 0，4. 8Hz)，7. 26—7. 30 (1H， t) ,7. 07-7. 09 (2H, m) ,6. 58-6. 61 (1H, m) ,6. 44-6. 46 (2H, m) ,6. 30-6. 32(1H, d, J = 5. 8Hz)5. 46 (1H, s)，2. 79 (3H, s).
13CNMR (75MHz, CDCl3) δ 173. 3，152. 2，147. 7，147. 2，140. 1，134. 5，132. 5，130. 6， 127. 0，123. 2，119. 2，112. 6,83. 2,26. 9.實施例24 5- (Ν-4-乙醯苯胺)可替寧-Δ2烯
formula see original document page 15製備過程如下製備方法如化合物1，得到白色固體，收率89%。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8. 75 (1Η, s) ,8. 65-8. 66 (1H, d, J = 4. OHz)，
7.76-7. 79 (2H, d, J = 8. 6Hz)，7. 69-7. 72 (1H，d, J = 8. OHz)，7. 36-7. 41 (1H，dd, J =
8.0,4. 8Hz)，7. 26-7. 30 (1H, t)，6. 69-6. 71 (2H, d, J = 8. 7Hz)，6. 30-6. 32 (1H, d, J = 5. 8Hz) 5. 46 (1H, s)，2. 79 (3H, s)，2. 48 (3H, s).13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 196. 6，184. 0，169. 8，150. 6，148. 7，147. 8，133. 6， 130. 4，129. 5，127. 2，124. 2，115. 2,81. 2,26. 2,24. 6.實施例25 5-(Ν_4-硝基苯胺)可替寧-Δ2烯
formula see original document page 15製備過程如下製備方法如化合物1，得到白色固體，收率82%。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8. 82 (1Η, s) ,8. 67-8. 68 (1H, d, J = 4. OHz)， 7. 99-7. 96 (2H, d, J = 8. 6Hz)，7. 72-7. 75 (1H, d, J = 8. OHz)，7. 38-7. 41 (1H, dd，J = 8. 0，
4.8Hz)，7. 27-7. 31 (1H, t)，6. 68-6. 71 (2H, d, J = 8. 7Hz)，6. 34-6. 36 (1H, d, J = 5. 8Hz)，
5.52 (1H, s)，2. 76 (3H, s).13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 173. 8，153. 8，150. 2，140. 7，137. 8，133. 6，130. 5， 129. 8，127. 3，123. 6，114. 5,81. 8,26. 8.實施例26 5-(Ν_3，4-二氯苯胺)可替寧-Δ2烯formula see original document page 16製備過程如下製備方法如化合物1，得到白色固體，收率86%。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8. 73 (1Η, s) ,8. 62 (1H, s), 7. 66-7. 68 (1H, d, J = 4. 6Hz)，7. 38-7. 39 (1H, d, J = 4. 6Hz)，7. 18-7. 20 (2H, d, J = 6. 1Hz)，6. 85-6. 86 (1H, d, J =1. 5Hz)，6. 53-6. 56 (1H, d, J = 8. 4Hz)，6. 24-6. 25 (1H, d, J = 4. 1Hz)，5. 15 (1H, brs)， 2. 77 (3H, s).13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 169. 8，150. 6，150. 4，147. 7，143. 6，133. 7，133. 5， 132. 9，130. 8，127. 2，124. 2，124. 0，118. 9，116. 3,81. 6,24. 4.實施例27 5-(Ν_3，4-二溴苯胺)可替寧-Δ2烯
formula see original document page 16製備過程如下製備方法如化合物1，得到白色固體，收率82%。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8. 72 (1Η, s) ,8. 63 (1H, s), 7. 67-7. 69 (1H, d, J = 4. 6Hz)，7. 38-7. 39 (1H, d, J = 4. 6Hz)，7. 19-7. 21 (2H, d, J = 6. 1Hz)，6. 81-6. 82 (1H, d, J =1. 5Hz)，6. 51-6. 53 (1H, d, J = 8. 4Hz)，6. 22-6. 24 (1H, d, J = 4. 1Hz)，5. 17 (1H, brs)， 2. 78 (3H, s).13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 169. 7，150. 4，150. 2，147. 1, 143. 5，133. 3，132. 8， 130. 8，127. 1，124. 2，123. 1，118. 9，116. 3，114. 5,81. 6,24. 7.實施例28 5-(Ν_3，4-二甲氧基苯胺)可替寧-Δ2烯formula see original document page 17製備過程如下製備方法如化合物1，得到白色固體，收率85%。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8. 78 (1Η, s) ,8. 64-8. 66 (1H, d, J = 4. OHz)， 7. 69-7. 71 (1H, d, J = 8. OHz)，7. 35-7. 48 (1H，dd, J = 8. 0，4. 8Hz)，7. 25-7. 28 (1H，t)， 6. 52-6. 54 (1H, d, J = 8. 6Hz)，6. 31-6. 33 (1H, d, J = 5. 8Hz)，5. 91-5. 93 (1H, d，J = 8. 6， 1. 4Hz)，5. 85-5. 86 (1H, d, J = 1. 4Hz)，5. 50 (1H, s)，3. 75 (3H, s)，3. 73 (3H, s)，2. 71 (3H, s) ·13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 173. 3，153. 8，150. 6，150. 2，140. 9，138. 2，137. 8， 133. 6，130. 5，129. 8，127. 3，123. 6，116. 5，107. 8,81. 2,57. 0,56. 6,27. 3。
權利要求
具有下述結構通式(I)的含氮可替寧類衍生物(1)當R2＝H時，R1＝H，Me，Et，nPr (2)當R1＝H時，R2＝H和Me，Me(3)當時，R1＝H，Me，OMe(4)當時，R1＝H，Me，Et，nPr(5)當時，R1＝Me，Et，nPr(6)當R＝-NHCH2COOR1時，R1＝Me，Et，nPr(7)當時，R1＝H，CH3CO，NO2(8)當時，R1＝Cl，Br，OMe(9)FSA00000065327700011.tif,FSA00000065327700012.tif,FSA00000065327700013.tif,FSA00000065327700014.tif,FSA00000065327700015.tif,FSA00000065327700016.tif,FSA00000065327700017.tif,FSA00000065327700018.tif,FSA00000065327700019.tif
2.一種如權利要求1所述的含氮可替寧類衍生物(I)的製備方法，其特徵在於步驟如下(1)、3，3_二溴可替寧的合成以菸鹼、單質溴和醋酸水溶液為原料，菸鹼與單質溴的摩爾數比例為1/3 5，濃度為 50-85%的醋酸水溶液用量為3 10ml/g菸鹼和1 5ml/g單質溴；先將含單質溴的醋酸溶 液於常溫下滴加到菸鹼醋酸水溶液中，攪拌1 3小時，然後使反應在40-60°C再反應1 5小時，接著使反應在常溫進行20 40小時，即可製得3，3- 二溴可替寧；(2)、含氮可替寧類衍生物(I)的製備以3，3-二溴可替寧、胺基化合物和碳酸鉀為原料，摩爾數比例為1/1 2/2 5，以乙 腈為溶劑，用量為30-100ml/g 3,3- 二溴可替寧和30 200ml/g胺基化合物；常溫下混合 各反應物及溶劑，於70-90°C反應24 48小時，即可製得含氮可替寧類衍生物(I)。
3.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於步驟(2)中各反應物加入的先後順序 是3，3-二溴可替寧和碳酸鉀先溶於乙腈，常溫下再加入胺基化合物的乙腈溶液，70-90°C 反應24 48小時。
全文摘要
一種含氮可替寧類化合物及其製備方法，以3，3-二溴可替寧、氨基化合物，如咪唑及苯並咪唑類衍生物、苯胺及其衍生物、哌嗪及其衍生物、胺基酸、四氫吡咯衍生物及嗎啉等及碳酸鉀等為原料，首先以菸鹼製備3，3-二溴可替寧，在此基礎上將其與各種氨基化合物在鹼性條件下於乙腈中加熱反應，合成了一系列含氮可替寧類化合物；該合成方法從原料易得的菸鹼出發，合成方法簡便，具有較好的可操作性和反應收率；本發明為探討菸鹼的新用途以及菸草資源綜合利用的新途徑提供了科學依據，同時對新藥先導化合物的研發具有重要意義。
文檔編號C07D401/14GK101812053SQ20101012916
公開日2010年8月25日 申請日期2010年3月22日 優先權日2010年3月22日
發明者劉剛, 劉建平, 張洪彬, 羊曉東, 趙靜峰, 陳靜波 申請人:雲南大學