苯並呋喃哌嗪和苯並呋喃基高哌嗪:血清素激動劑的製作方法

2023-07-03 01:31:41 2

專利名稱：苯並呋喃哌嗪和苯並呋喃基高哌嗪:血清素激動劑的製作方法
神經遞質血清素(5-羥色胺，5-HT)由於存在至少7類受體構成的不同群體而具有豐富的藥理性質。血清素5-HT2類進一步再分成至少三個亞型，稱為5-HT2x、5-HT2b和5-HT2c·5-HT2c受體已經被分離和鑑定(Julius等，美國專利4,985,352)，而且已經報導，缺乏5-HT2c受體的轉基團小鼠顯示出癲癇發作和進食紊亂，結果造成食物消耗增多(Julius等，美國專利5,698,766)。對於5-HT2c受體有選擇性的化合物會對於疾病發作及進食紊亂的治療提供有用的療法，而不會有現有療法伴生的副作用。
本發明提供了式I化合物或其可藥用的酸加成鹽 其中A是化學式(i)的高哌嗪或哌嗪 R是氫、滷素、三氟甲基或C1-C6烷基；
R1是氫、滷素、三氟甲基、苯基或C1-C6烷基；R2、R3和R4獨立地是氫，滷素，二滷甲基，三氟甲基，1，1-二氟乙-1-基，氰基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基，C1-C6烷基，-C(O)NHR9，或是被選自滷素、C1-C4烷氧基和羥基的取代基取代的C1-C6烷基；R5、R6、R7和R8獨立地是氫，C1-C6烷基，苯基，苄基，羥甲基，滷甲基，二滷甲基，三滷甲基或苄氧基甲基；R5′是氫或甲基，條件是，只是在R5不是氫時R5′才可以是甲基；或者R5和R5′與它們所連接的碳原子一起形成一個環丙基部分；R6′是氫或甲基，條件是，只是當R6不是氫時R6′才可以是甲基；或者R6和R6′與它們所連接的碳原子一起形成一個環丙基部分；R7′是氫或甲基，條件是，只有當R7不是氫時，R7′才可以是甲基；或者R7和R7′與它們所連接的碳原子一起形成一個環丙基部分；R8′是氫或甲基，條件是，只有當R8不是氫時，R8′才可以是甲基；或者R8和R8′與它們所連接的碳原子一起形成一個環丙基部分；R9是C1-C8烷基，其中烷基鏈可任選地被選自苯基和吡啶基的取代基取代；存在以下限制條件a)當R2、R3和R4都是選自氫、三氟甲基、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基時，R6和R7都不能是選自氫和C1-C6烷基，除非1.R是滷素；2.R1是滷素或苯基；3.R6′或R7′是甲基；或4.R5或R8不是氫；b)當R、R1和R2、R3、R4中的兩個是氫，且R2、R3或R4中的一個是選自氟、氯、溴、甲基或甲氧基時，則R5、R6、R7或R8中至少一個必須不是氫；c)當R1是溴或R是甲基時，則R2、R3和R4中至少一個必須不是氫；和d)R5、R6、R7和R8中可以不是氫的不能超過兩個。
本發明還提供了一種藥物製劑，其中含有與可藥用載體、稀釋劑或賦形劑相組合的式I化合物。
本發明提供了一種增強哺乳動物中5-HT2c受體活化的方法，其中包括使需要活化的哺乳動物服用有效數量的式I化合物。
本發明還提供了一種治療哺乳動物肥胖症的方法，其中包括使需要治療的哺乳動物服用有效數量的式I化合物。
本發明的另一實施方案是一種增強5-HT2c受體的活化以便治療哺乳動物中與血清素的神經傳遞減少有關的各種疾病的方法。這些疾病包括抑鬱症，肥胖症，貪食症，經前綜合症或晚期黃體期綜合症，酒精中毒，濫吸菸草，恐慌症，焦慮，創傷後綜合症，記憶喪失，老年痴呆，社會恐怖症，注意力不集中多動症，破壞行為障礙，衝動控制障礙，邊緣人格障礙，強迫觀念症，慢性疲勞綜合症，早洩，勃起障礙，神經性厭食，睡眠障礙，孤獨症，焦慮，癲癇發作和不言症。這些方法都使用式I化合物。
本發明還提供了式I化合物在製造用於治療肥胖症的藥物中的應用。另外，本發明提供了適合治療肥胖症的含式I化合物的藥物製劑。再者，本發明還包括一種治療肥胖症的方法，該方法包括服用有效數量的式I化合物。
以上化學式中使用的一般化學名詞具有其通常的含義。例如，術語「烷基」包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等基團。術語「烷氧基」包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等。術語「醯基」包括例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基等基團。術語「滷素」包括氟、氯、溴和碘。
術語「被選自C1-C4烷氧基和羥基的取代基取代的C1-C6烷基」是指在碳鏈上被一或二個獨立選自羥基或C1-C4烷氧基的取代基取代的支鏈或直鏈烷基。
術語「烷基鏈可任選地被選自苯基和吡啶基的一個取代基取代的C1-C8烷基」是指在碳鏈中可以被一個苯基或吡啶基環取代的支鏈或直鏈烷基。
因為本發明化合物是胺類，它們本質上是鹼性，因此能與多種無機和有機酸反應形成可藥用的酸加成鹽。因為本發明化合物的某些游離胺在室溫下通常是油，所以優選將其轉化成可藥用的酸加成鹽以便於處理和施用，因為鹽在室溫下通常是固體。通常用於生成這些鹽的酸是無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等，以及有機酸，例如對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等。這些可藥用鹽的實例是硫酸鹽、焦磷酸鹽、硫酸氫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、羥基乙酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。優選的可藥用鹽是與鹽酸和富馬酸形成的鹽。
熟練的技術人員將會理解，某些本發明化合物有至少一個手性中心，因此可以以外消旋物、個別對映體或非對映體的形式存在，以及以個別對映體或非對映體的混合物形式存在。例如，以下結構式示例說明了哌嗪環上的一個取代基不是氫的本發明化合物的各個對映異構體 以下結構式說明了各種非對映異構體，例如哌嗪環上的兩個取代基不是氫的那些本發明化合物的非對映異構體 上面圖示說明的對映體和非對映體是由哌嗪環上的非氫取代基的其它組合形成的其它對映體和非對映體對的代表，而不是想以任何方式限制本發明的範圍。另外，熟練的技術人員將會理解，本發明化合物的苯並呋喃基環上的某些取代基在分子中引入了另外的不對稱中心，產生了額外的如上所述的旋光異構體。
雖然本發明化合物優選以單獨的對映體或非對映體形式存在、配製和使用，但本發明也考慮以外消旋形式或以個別對映體和非對映體的混合物的形式存在的化合物。本發明的方法和製劑也考慮以外消旋形式和個別對映體及非對映體的混合物形式使用和配製本發明化合物。
個別的對映體和非對映體可以通過外消旋的或者對映異構或非對映異構富集的游離胺經手性色譜分離製備，或者由外消旋的或者對映異構或非對映異構富集的游離胺與一種手性酸製得的鹽經分級結晶製備。或者是，該游離胺可以與一種手性助劑反應，通過色譜分離後除掉手性助劑使游離胺再生，分離出對映體或非對映體。另外，對映體或非對映體的分離可以在本發明化合物合成中任何方便的時刻進行。本發明化合物也可以通過使用手性合成法製備。
雖然所有的式I化合物都是有用的5-HT2c激動劑，但某些類的化合物是優選的化合物。以下說明這些優選的類別aa)A是式(i)的哌嗪；ab)A連接在苯並呋喃環的4位或7位；ac)A連接在苯並呋喃環的4位；ad)A連接在苯並呋喃環的7位；ae)R是氫；af)R是滷素；ag)R是C1-C6烷基；ah)R1是氫；ai)R1是滷素；ai)R1是三氟甲基；ak)R1是C1-C6烷基；al)R2是氫；am)R2是滷素；an)R2是氟；ao)R2是-C(O)NHR9；ap)R2是三氟甲基；aq)R3是氫；ar)R3是滷素；as)R3是氟；at)R3是-C(O)NHR9；au)R3是三氟甲基；av)R4是氫；aw)R4是滷素；ax)R4是氟；ay)R4是-C(O)NHR9；az)R4是三氟甲基；ba)R5是氫；bb)R5是C1-C4烷基；bc)R5是甲基；bd)R6是氫；be)R6是C1-C4烷基；bf)R6是甲基；bg)R7是氫；bh)R7是C1-C4烷基；
bi)R7是甲基；bj)R8是氫；bk)R8是C1-C4烷基；bl)R8是甲基；bm)R5和R5′與它們所連接的碳一起形成一個環丙基部分；bn)R6和R6′與它們所連接的碳一起形成一個環丙基部分；bo)R7和R7′與它們所連接的碳一起形成一個環丙基部分；bp)R8和R8′與它們所連接的碳一起形成一個環丙基部分；bq)化合物是游離鹼；br)化合物是鹽；bs)化合物是鹽酸鹽；bt)化合物是富馬酸鹽；bu)化合物是外消旋物；bv)化合物是單獨的對映異構體；bw)化合物是單獨的非對映體；bx)A連接在苯並呋喃基部分的7位上，R2、R3或R4中只有一個是氫；by)A連接在苯並呋喃基部分的7位上，R2、R3或R4都不是氫；bz)R5、R6、R7和R8中的一個不是氫；ca)R5、R6、R7和R8中的兩個不是氫；cb)A是式(i)的哌嗪，它在2位和5位均被取代；cc)A是式(i)的哌嗪，它在2位和3位均被取代cd)A是式(i)的哌嗪，它在2位被取代。
應該明白，以上各類可以組合，形成另外的優選類別。
本發明還提供一種通過向有需要的哺乳動物施用藥學上有效數量的式II化合物增強其5-HT2c受體的活化的方法。優選的哺乳動物是人。
本發明化合物是由如以下方案中圖示的適當取代的苯並呋喃出發製備，其中X是溴、碘或三氟甲基磺醯氧基；PG是一個氮保護基團；變量R、R1、R2、R3、R4、R5和R6同先前的定義合成方案I 通常，苯並呋喃基溴、碘或三氟甲磺酸鹽與高哌嗪或合適的哌嗪在合適的催化劑和鹼存在下反應。一般使用相對於起始物苯並呋喃1-10當量的高哌嗪或合適的哌嗪。該偶合反應用合適的金屬催化劑如鎳或鈀催化。鈀催化劑是優選的催化劑，它們或是市售品，或者可以通過三(二亞苄基丙酮)合二鈀或氯化鈀與膦配體如外消旋的2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-聯萘、三鄰甲苯基膦或二(二苯基膦基)二茂鐵結合來原位生成。鈀與膦配體之比-般為1∶1至1∶5。通常使用相對於起始物苯並呋喃0.01-0.1當量的催化劑。適用的鹼包括叔丁醇鈉、叔丁醇鋰和叔丁醇鉀。一般使用相對於起始物苯並呋喃1-5當量的鹼。
將苯並呋喃、高哌嗪或合適的哌嗪、催化劑和鹼在合適的溶劑中混合。合適的溶劑包括甲苯、苯、二噁烷和四氫呋喃。將該混合物在惰性氣氛下，一般是在氮氣或氬氣下，於20-200℃攪拌，直至反應完全。如果需要或者願意，可以在反應期間加入任何試劑的補加部分。
當高哌嗪、哌嗪或對稱取代的哌嗪與苯並呋喃反應時，使用3.5-4當量的合適的胺以避免在每個可利用的氮原子處都偶合上苯並呋喃部分。在使用不對稱取代的哌嗪進行偶合以得到例如3-單取代或3，5-雙取代的哌嗪產物時，空間阻礙最小的氮選擇性地進行反應，只需要1-1.2當量的胺。如果所要的產物是得自於在空間阻礙最大處氮的偶合，例如形成2-單取代或2，6-雙取代哌嗪產物，則最小空間阻礙的氮必須加以保護。可用於該反應的氮保護基團是熟練技術人員所熟知的。在Greene的有機合成中的保護基團(Protective Groups in OrganicSynthesis)第二版，Wiley Interscience中可以找到關於這些基團的總結。特別適用的保護基包括苄基和叔丁氧羰基。一旦被保護的哌嗪已經與苯並呋喃偶合，則用標準方法將保護基除掉。例如，苄基部分可以利用加氫或者用氯甲酸1-氯乙酯處理除掉。叔丁氧羰基可以用酸，例如用三氟乙酸或氯化氫處理除掉。
本發明化合物也可以按照以下方案中所述製備，其中變量R、R1、R2、R3、R4、R5和R6同先前的定義合成方案II 哌嗪環可以通過使合適的苯並呋喃，例如溴苯並呋喃，與二苯酮亞胺在先前所述的偶合條件下偶合，構築在苯並呋喃基部分上。形成的加成物用酸的水溶液處理，得到相應的胺。這一氨基苯並呋喃與合適的氮被保護的胺基酸在標準的肽偶合條件下偶合。形成的醯胺用氫化物還原劑(如氫化鋰鋁)還原，並將相應的胺去保護，形成二胺。
或者是，使適當取代的苯並呋喃(如溴苯並呋喃)與合適的苄氧基乙胺在先前所述的條件下偶合。熟練的技術人員會理解，適當取代的苄氧基乙胺可以由相應的胺基酸在標準條件下製備。將形成的醚去保護，並將相應的醇在標準條件下轉化成二胺。
將用這些方法中任一種製得的二胺用合適的試劑(例如溴乙醯溴)處理，製得相應的內醯胺。將此內醯胺在標準的氫化物還原條件下還原，例如用硼烷或氫化鋁鋰處理，得到本發明化合物。
所必需的苯並呋喃中間體或是市售商品，或是可以由合適取代的苯酚利用如以下方案所示的本領域眾所周知的方法製備，其中R2、R3和R12同先前的定義合成方案III 合適取代的苯酚在合適溶劑(典型溶劑為二甲基甲醯胺)中的溶液用鹼處理，生成相應的酚鹽。適用於此反應的鹼包括氫化物源(例如氫化鈉或鉀)或碳酸鹽(例如碳酸鈉或鉀)。然後使酚鹽與以環狀縮醛或二烷基縮醛的形式被保護的氯或溴乙醛反應。溴乙醛縮二乙醇特別適用於此反應。用這一方法製得的苯氧基乙醛縮醛與一種酸源在合適的溶劑中反應，得到所要的苯並呋喃。合適的溶劑包括芳族溶劑，如甲苯、二甲苯、苯和滷代苯，如氯苯。合適的酸包括濃硫酸、多磷酸和酸性樹脂，如Amberlyst15。
或者是，該酚鹽溶液用烯丙基溴或烯丙基氯處理，在標準的分離和純化步驟後，形成相應的烯丙基醚。將這一純化過的醚在足以進行克萊森鄰位重排作用的溫度下加熱，得到相應的鄰-烯丙基苯酚。關鍵的是此重排作用中使用的烯丙基醚要基本上不含殘餘的二甲基甲醯胺。熟練的技術人員會理解，根據R2和R3取代基的位置和本性，重排反應可能形成兩種異構產物的混合物。這些異構體可以根據方便或需要，在合成序列的這一階段或以後分離。可以用色譜法、蒸餾法或結晶法進行分離。然後將鄰-烯丙基苯酚在合適的溶劑中用過量的臭氧處理，二氯甲烷和甲醇是此步驟的適用溶劑。隨後將反應混合物用臭氧吹洗，臭氧化物在還原條件下處理，通常用三苯膦或二甲基硫醚處理，以得到相應的苯乙醛。有經驗的技術人員會理解，醛相對於酚羥基的取嚮導致在一些平衡混合物中形成與游離的羥基醛共存的環形半縮醛。將此平衡混合物在合適溶劑(如甲苯)中的溶液用催化數量的合適的酸(如硫酸)處理，得到所要的苯並呋喃。
熟練的技術人員將會理解，在2和/或3位被取代的苯並呋喃可以通過改動合成方案III中所述的化學反應來製備。例如，可以將苯酚用合適的滷代酮烷基化，然後環化，形成取代的苯並呋喃。或者是，可以在本發明化合物合成過程的任何方便的時刻，利用本領域技術人員已知的方法，將苯並呋喃部分在2位或3位上取代。
所需的苯並呋喃也可以如以下方案中所示，由適當取代的苯酚製備，方案中的變量R2、R3和R12同先前的定義合成方案IV 將合適的酚與六亞甲基四胺的混合物用適當的酸(例如三氟乙酸)處理，經水溶液後處理，得到相應的鄰甲醯基苯酚。然後用溴化(溴甲基)三苯鏻鹽處理該鄰甲醯基苯酚，隨後用適當的鹼(如叔丁醇鉀)處理，得到所要的苯並呋喃。
所需的哌嗪或是有市售商品，或是可以用本領域熟知的方法製備。以下的合成方案中說明了這樣一種方法，其中R5的定義同前合成方案V 將適當的N-保護的胺基酸在標準的肽偶合條件下與N-苄基化的羧基被保護的胺基酸偶合，得到相應的二肽。將此二肽N-去保護並加熱，得到相應的雙內醯胺。將此雙內醯胺在標準的氫化物還原條件下還原，例如用氫化鋁鋰還原，得到相應的N-苄基化哌嗪。用催化加氫或用氯甲酸1-氯乙基酯處理，除去N-苄基，得到相應的哌嗪。根據如上所述的所要求的具體偶合取向，苄基可以在與合適的苯並呋喃偶合之前或之後去除。
熟練的技術人員會理解，合成方案V中列出的外消旋N-叔丁氧羰基丙氨酸和N-苄基甘氨酸乙酯只是示例說明，並非想以任何方式限制本發明的範圍。此合成方案中使用的胺基酸取決於所要求的具體的取代哌嗪。另外，熟練的技術人員都了解，不是所有的取代基都與用來製備本發明化合物的反應條件相容。與這些條件不相容的那些取代基可以在合成過程中更合適的時刻引入，或者可以利用本領域普通技術人員所熟知的官能基轉化方法製備。另外，很多本發明化合物本身是有用的5-HT2c激動劑，但又是製備本發明其它化合物的有用的中間體。例如，帶有酯官能基的那些本發明化合物，可以在標準條件下水解成相應的羧酸。這些酸隨後可以在標準的肽偶合條件下與胺反應，形成相應的醯胺。或者是，可以將酯還原成相應的醇。另外，可以使烷氧基裂解，生成相應的酚，並且可將伯胺重氮化和置換，形成相應的滷代化合物。再者，利用與二乙氨基三氟化硫反應，可以在本發明化合物合成過程的任何時刻，將醇、醛或酮轉化成相應的一氟或二氟衍生物。
以下的製備例和實施例示例說明了可用於合成本發明化合物的方法。
製備例I5-氟-7-溴苯並呋喃2-(2-溴-4-氟苯氧基)乙醛縮二乙醇向20g(105mmol)2-溴-4-氟苯酚在211ml二甲基甲醯胺的溶液中依次加入15.8ml(105mmol)溴乙醛縮二乙醇和14.5g(105mmol)無水碳酸鉀。將該混合物在氮氣氛下加熱回流約18小時。然後將反應混合物減壓濃縮，形成的殘餘物分配在200ml乙酸乙酯和200ml 1N氫氧化鈉之中。分離各相，乙酸乙酯相用200ml水洗，結果形成乳狀液。向該乳狀液中再加入100ml乙酸乙酯和20ml水。取出分離出的乙酸乙酯相和乳狀液並保存之。將乙酸乙酯相再次用200ml水洗。將這一新的乳狀液與原來的乳液及水相合併。將該混合物分配在700ml乙酸乙酯和780ml水中。除去乳液和水層(1600ml)。將有機相用硫酸鎂乾燥並減壓濃縮，得到26.4g(82％)所要的產物，為琥珀色油。將保留的乳液和水相用1升甲苯洗。分離各相，有機相用硫酸鎂乾燥並減壓濃縮，又得到4.67g所要的化合物，為琥珀色油。所要產物的總收率為31.1g(96.7％)。環化將109.4g Amberlyst-15在707ml氯苯中的混合物加熱回流，利用共沸蒸餾除去水。除去餾出物直至釜內保留的體積約為500ml。在2小時內向此混合物中逐滴加入109.4g(356ml)2-(2-溴-4-氟苯氧基)乙醛縮二乙醇在4060ml氯苯中的溶液。將該混合物在回流下攪拌，同時恆定地除水。當在共沸餾出物中觀察不到水時，將反應混合物冷卻到室溫。用400ml二氯甲烷洗濾餅，合併的濾液減壓濃縮，得到102g無色油狀物。將該油用500ml己烷稀釋，進行矽膠色譜分離，用己烷洗脫。將含有所要產物的級分合併，減壓濃縮，得到標題化合物39.6g(52％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.75(d，J＝2.1Hz，1H)，7.27(dd，JH，H＝2.5Hz，JH，F＝8.8Hz，1H)，7.25(dd，JH，H＝2.5Hz，JH，F＝8.3Hz，1H)，6.85(d，J＝2.2Hz，1H)。
製備例II4-甲氧基-7-溴苯並呋喃2-溴-5-甲氧基苯酚和4-溴-5-甲氧基苯酚將40.0g(322.2mmol)3-甲氧基苯酚在1升乙腈中的溶液於氮氣氛下冷卻到0℃。向冷卻的溶液中逐滴加入57.35g(322.2mmol)N-溴丁二醯亞胺在500ml乙腈中的溶液。加入速度要保持反應混合物的溫度為0℃(約2小時)。加完後將反應混合物在0℃攪拌約1小時，然後減壓濃縮。殘餘物用四氯化碳處理，過濾除去形成的固體。將濾液減壓濃縮，得到紅色油狀的溴化異構物的混合物。
將此油狀物進行矽膠色譜分離，用含0-30％乙酸乙酯的己烷梯度體系洗脫。將含有最快洗脫化合物的級分合併，減壓濃縮，得到18.1g(28％)2-溴-5-甲氧基苯酚，為透明的液體。1H-NMR(CDCl3)δ7.31(d，1H)，6.6(d，1H)，6.41(dd，1H)，5.5(s，1H)，3.77(s，3H)。
將含較後洗脫組分的級分合併，減壓濃縮。殘餘物進行矽膠色譜分離，用二氯甲烷洗脫。將含基本上純的4-溴-5-甲氧基苯酚的級分合併，減壓濃縮，得到24.1g(37％)白色晶體(m.p＝68-69℃)。1H-NMR(CDCl3)δ7.34(d，1H)，6.45(d，1H)，6.33(dd，1H)，4.9(brs，1H)，3.85(s，3H)。2-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)乙醛縮二乙醇將16.0g(78.8mmol)2-溴-5-甲氧基苯醛、10.9g(78.8mmol)碳酸鉀和15.5g(78.8mmol)溴乙醛縮二乙醇在300ml二甲基甲醯胺中的混合物於142℃加熱16小時。然後將該反應混合物冷卻到室溫，依次用100ml 2N氫氧化鈉和500ml乙酸乙酯處理。將此混合物用1升水洗。合併的水洗液用乙酸乙酯萃取2次，每次用300ml。將所有的有機相合併，依次用1升水和1升飽和氯化鈉水溶液洗，用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到所要的化合物，為深琥珀色油。環化將17g多磷酸在500ml氯苯中的混合物於攪拌下加熱至80℃。向此混合物中於30分鐘內逐滴加入16g(50.13mmol)2-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)乙醛縮二乙醇在100ml氯苯中的溶液。將形成的混合物在80℃攪拌5小時，120℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，從多磷酸相中倒走氯苯溶液。剩下的殘餘物用乙醚洗5次，每次200ml。將所有的有機相合併，減壓濃縮，得到深琥珀色油狀物。將該油進行矽膠色譜分離，用含0-5％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫。將含產物的級分合併，減壓濃縮，得到11.3g(99％)標題化合物，為白色晶狀固體(m.p＝60-62℃)。元素分析C9H7BrO2理論值C，47.61；H，3.11。實驗值C，47.40；H，3.37。
製備例III5-溴-6-甲氧基苯並呋喃由23g(113.3mmol)4-溴-5-甲氧基苯酚出發，基本上按照製備例II的步驟，製備出16.2g標題化合物。
製備例IV4-溴苯並呋喃和6-溴苯並呋喃2-(3-溴苯氧基)乙醛縮二乙醇將10g(57.8mmol)3-溴苯酚在25ml二甲基甲醯胺中的溶液逐滴加到2.8g(70ml)氫化鈉(60％礦物油中分散體)在30ml二甲基甲醯胺中的混合物裡。加完後將反應混合物攪拌1小時。然後向此反應混合物中加入9.7ml(64.5mmol)溴乙醛縮二乙醇，將形成的混合物在153℃攪拌2小時。然後將反應混合物冷卻到室溫，用300ml乙醚稀釋。此混合物用水洗2次，每次用150ml，再用50ml氯化鈉飽和水溶液洗，用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到約17g所要的產物。1H-NMR(CDCl3)δ7.15-7.05(m，2H)，6.85(dd，1H)，4.8(t，1H)，3.95(d，2H)，3.8-3.55(m，4H)，1.25(t，6H)。環化將17g(57.8mmol)2-(3-溴苯氧基)乙醛縮二乙醇和17.5g多磷酸在400ml氯苯中的混合物於80℃加熱2小時。將此反應混合物冷卻至室溫，從多磷酸中倒走氯苯。用乙醚洗該多磷酸2次，每次用150ml。將所有的有機相合併，減壓濃縮。殘餘物重新溶於乙醚中，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗，用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘餘的油狀物進行矽膠色譜分離，用己烷洗脫。
將含較快洗脫的異構體的級分合併，減壓濃縮，得到1.7g(15％)4-溴苯並呋喃。元素分析C8H5BrO理論值C，48.77；H，2.56。實驗值C，48.89；H，2.72。
將含較慢洗脫的異構體的級分合併，減壓濃縮，得到2.5g(22％)6-溴苯並呋喃。元素分析C8H5BrO理論值C，48.77；H，2.56。實驗值C，48.89；H，2.67。
製備例V5-溴苯並呋喃由10g(57.8mmol)4-溴苯酚出發，基本上按照製備例IV中所述的步驟，製備了4.2g(38％)標題化合物。元素分析C8H5BrO理論值C，48.77；H，2.56。實驗值C，48.51；H，2.46。
製備例VI7-溴苯並呋喃由10g(57.8mmol)2-溴苯酚出發，基本上按照製備例IV中所述步驟，製備了5g(45％)標題化合物。元素分析C8H5BrO理論值C，48.77；H，2.56。實驗值C，49.02；H，2.82。
製備例VII5-甲氧基-7-溴苯並呋喃2-溴-4-甲氧基苯酚在0℃下於30分鐘內，將2.6ml(100mmol)溴在10ml二硫化碳中的溶液逐滴加到12.4g(100mmol)4-甲氧基苯酚在20ml二硫化碳中的溶液裡。30分鐘後，逐滴加入另外的1ml溴在10ml二硫化碳中的溶液。將此反應混合物減壓濃縮，殘餘物溶在乙醚中。此溶液依次用100ml水和100ml飽和氯化鈉水溶液洗，用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。將殘餘物進行矽膠色譜分析，用含0-20％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫。將含產物的級分合併，減壓濃縮，得到11.6g(57％)所要的化合物，為晶態固體。1H-NMR(CDCl3)δ7.0(d，1H)，6.95(d，1H)，6.8(dd，1H)，5.15(s，1H)，3.75(s，3H)。
由11.5g(56.9mmol)2-溴-4-甲氧基苯酚出發，基本上按照製備例IV中所述步驟，製備4.5g(35％)標題化合物。元素分析C9H7BrO2理論值C，47.61；H，3.11。實驗值C，47.79；H，3.13。
製備例VIII6-甲氧基-7-溴苯並呋喃2-溴-3-甲氧基苯酚在冰/水浴冷卻下，將22g(177.4mmol)3-甲氧基苯酚在30ml二氫吡喃中的溶液逐滴加到100mg(0.525mmol)對甲苯磺酸-水合物在10ml二氫吡喃中的溶液裡。攪拌1小時後，將反應混合物用300ml乙醚稀釋，然後依次用100ml 0.1N氫氧化鈉和100ml飽和氯化鈉水溶液洗。留下的有機相在硫酸鎂上乾燥，減壓濃縮。將得到的油狀物蒸餾。收集110-130℃的餾分，分配在5N氫氧化鈉和乙醚中。將有機相分離，依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗，用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到27.1g(73％)四氫吡喃-2-基3-甲氧基苯基醚。1H-NMR(CDCl3)δ7.18(t，1H)，6.65-6.60(m，2H)，6.50(dd，1H)，5.4(t，1H)，3.95-3.90(m，1H)，3.80(s，3H)，3.62-3.55(m，1H)，2.0-1.6(m，6H)。
將33ml(52.8mmol)正丁基鋰(1.6M己烷溶液)於15分鐘內逐滴加到10g(48.1mmol)四氫吡喃-2-基3-甲氧基苯基醚在100ml四氫呋喃中的溶液裡。室溫下攪拌2.5小時後，將反應混合物冷卻至0℃，然後逐滴加入4.6ml(53.2mmol)1，2-二溴乙烷。接著將反應混合物在室溫攪拌約14小時。然後用50ml 1N鹽酸將反應混合物稀釋，攪拌1小時。水相用乙醚萃取3次，每次用100ml。將有機相合併，用5N氫氧化鈉充分萃取。將鹼性的水基萃取液合併，在冰/水浴中冷卻。用5N鹽酸將此水溶液的pH調節至約1，然後用乙醚萃取3次，每次用100ml。將這些乙醚萃取液合併，用飽和氯化鈉水溶液洗，用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。形成的殘餘物進行矽膠色譜分離，用含0-10％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫。將含有所要化合物的級分合併，減壓濃縮，得到2.91g(30％)殘餘物，它在放置時結晶。元素分析C7H7BrO2理論值C，41.41；H，3.48。實驗值C，41.81；H，3.46。
由6.9g(34mmol)2-溴-3-甲氧基苯酚出發，基本上按照製備例IV中所述的步驟，製備3.2g(41％)標題化合物，為白色的蓬鬆固體。
高分辨質譜C9H7BrO2理論值225.9629，實驗值225.9626。
製備例IX4-氟-7-溴苯並呋喃由5g(26mmol)2-溴-5-氟苯酚和6.5g(39mmol)溴乙醛縮乙二醇出發，基本上按照製備例IV中所述的步驟，製備了3.3g(59％)標題化合物。元素分析C8H4BrFO理論值C，44.69；H，1.88。實驗值C，44.44；H，1.91。
製備例X5-溴-7-氟苯並呋喃由20.5g(108mmol)2-氟-4-溴苯酚出發，基本上按照製備例I中所述的步驟，製備了3.0g(13％)標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.65(d，J＝2.4Hz，1H)，7.05(d，J＝1.5Hz，1H)，7.19(dd，JH＝1.5Hz，JF＝8.3Hz，1H)，6.76(m，1H)。
製備例XI6-氟-7-溴苯並呋喃由7.5g(39.3mmol)2-溴-3-氟苯酚出發，基本上如製備例IV中所述，製備了10.83g(90％)2-(2-溴-3-氟苯氧基)乙醛縮二乙醇。
由5.0g(16.3mmol)2-(2-溴-3-氟苯氧基)乙醛縮二乙醇出發，基本上如製備例IV中所述，得到2.2g(63％)標題化合物。
製備例XII5-氯-7-溴苯並呋喃由25g(120.5mmol)2-溴-4-氯苯酚出發，基本上如製備例IV中所述，製備了41.16g 2-(2-溴-4-氯苯氧基)乙醛縮二乙醇粗品。將此粗產物的樣品進行矽膠色譜分離以得到分析樣品。元素分析C12H16BrClO3理論值C，44.54；H，4.98。實驗值C，44.75；H，4.97。
由20g(61.8mmol)2-(2-溴-4-氯苯氧基)乙醛縮二乙醇出發，基本上如製備例I中所述，製備了4.48g(31％)標題化合物，為晶態固體。元素分析C8H4BrClO理論值C，41.51；H，1.74。實驗值C，41.67；H，1.78。
製備例XIII4，5-二氟-7-溴苯並呋喃由5g(23.9mmol)2-溴-4，5-二氟苯酚出發，基本上如製備例IV中所述，製備了7.05g(91％)2-(2-溴-4，5-二氟苯氧基)乙醛縮二乙醇。元素分析C12H15BrF2O3理論值C，44.33；H，4.65。實驗值C，44.34；H，4.41。
由6.60g(20.3mmol)2-(2-溴-4，5-二氟苯氧基)乙醛縮二乙醇出發，基本上如製備例I中所述，製備了0.42g(9％)標題化合物晶體。元素分析C8H3BrF2O理論值C，41.24；H，1.30。實驗值C，41.20；H，1.51。
製備例XIV3-甲基-5-氟-7-溴苯並呋喃1-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-丙酮將1.9g(10mmol)2-溴-4-氟苯酚、0.92g(10mmol)氯丙酮、0.1g碘化鉀和1.4g(10mmol)碳酸鉀在100ml四氫呋喃中的混合物加熱回流4小時。將混合物減壓濃縮，殘餘物分配在二氯甲烷和1N氫氧化鈉之中。分離各相，水相用二氯甲烷充分萃取。將有機相合併，用1N氫氧化鈉洗，用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物進行矽膠色譜分離，用含20％乙酸乙酯的己烷洗脫。將含產物的級分合併，減壓濃縮，得到2.7g(100％)所要的化合物，為白色固體。環化由2.7g(10mmol)1-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-丙酮和15g多磷酸出發，基本上如製備例II中所述，得到2.03g(81％)標題化合物，為黃色晶態固體。
製備例XV2-甲基-5-氟-7-溴苯並呋喃2-(2-溴-4-氟苯氧基)丙酸乙酯將15g(78.5mmol)2-溴-4-氟苯酚、11.2ml(86.4mmol)2-溴丙酸乙酯和13g(94.2mmol)碳酸鉀的混合物加熱回流3小時。然後加入0.1g碘化鉀，再繼續回流2小時。將反應混合物分配在水和乙酸乙酯之中，分開各相，水相用乙酸乙酯充分萃取。將有機相合併，用飽和氯化鈉水溶液洗，用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物進行矽膠色譜分離，用含5％乙酸乙酯的己烷洗脫。將含產物的級分合併，減壓濃縮，得到19.8g(87％)所要的化合物，為透明的油狀物。2-(2-溴-4-氟苯氧基)丙醛將19.4g(66.7mmol)2-(2-溴-4-氟苯氧基)丙酸乙酯在400ml甲苯中的溶液冷卻至-78℃，在35分鐘內逐滴加入100ml(100mmol)二異丁基氫化鋁(1M甲苯溶液)。加完後，將反應混合物在-78℃再攪拌20分鐘，然後加入甲醇使反應停止。將該反應混合物溫熱至室溫，然後用飽和碳酸鈉鉀水溶液處理。將該混合物攪拌30分，然後用乙酸乙酯充分萃取。將有機相合併，用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到16.9g粗製的目標產物。環化由16.5g該粗製的醛出發，基本上按照製備例II中所述的步驟，得到5.2g(34％，對於還原和環化)標題化合物。
製備例XVI5-硝基-7-溴苯並呋喃5-硝基-7-溴苯並呋喃-2-羧酸鉀將11.0g(44.7mmol)2-羥基-3-溴-5-硝基苯甲醛、5.56g(40.24mmol)碳酸鉀和8.0ml(46.95mmol)溴代丙二酸二乙酯在55ml 2-丁酮中的混合物加熱回流5小時。將該反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘餘物分配在450ml乙醚和250ml水中，用稀硫酸將水相調節至pH約為1。分離各相，水相用乙醚萃取2次，每次150ml。將有機相合併，用50ml飽和氯化鈉水溶液洗，用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘餘的固體溶在200ml乙醇中，向其中加入4.8g(85.5mmol)氫氧化鉀。將形成的懸浮液在蒸汽浴上溫熱1小時。然後冷卻至室溫，18小時後將該混合物過濾，減壓乾燥，得到14.1g(98％)目標產物，為橙色固體。13C-NMR(DMSO-d6)δ160.3，159.8，154.0，143.9，129.7，122.2，117.7，108.0，103.8。5-硝基-7-溴苯並呋喃-2-羧酸將11.5g(35.5mmol)5-硝基-7-溴苯並呋喃-2-羧酸鉀和36gDowex 50WX8-200樹脂在1.6升甲醇中的混合物於室溫下攪拌1小時。將混合物過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用約80ml甲醇稀釋，在攪拌下於蒸汽浴上加熱。將該混合物冷卻至室溫並過濾。殘餘的固體真空乾燥，得到6.7g(66％)目標化合物，為金色固體。m.p.＝257℃(分解)MS(FD)m/e＝285，287(M+)元素分析C9H4NO5Br理論值C，37.79；H，1.41；N，4.90。實驗值C，37.81；H，1.55；N，4.77。脫羧反應將0.42g(1.47mmol)5-硝基-7-溴苯並呋喃-2-羧酸和0.085g銅粉在10ml剛蒸餾的喹啉中的混合物於氮氣和超聲下在185℃加熱7分鐘。將該反應混合物冷卻至室溫，過濾。回收的固體用2份各20ml的二氯甲烷洗，這些洗液與濾液合併。然後用70ml二氯甲烷將濾液稀釋，依次用2份各100ml的1N鹽酸和50ml 4∶1的飽和氯化鈉水溶液/5N氫氧化鈉洗。保留的有機相用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物進行矽膠色譜分離，用含10％乙酸乙酯的己烷洗脫。將含產物的級分合併，減壓濃縮。殘留的固體自己烷中結晶，得到0.15g(42％)標題化合物，為細小的淺橙色針狀物。m.p.＝90-92℃MS(FD)m/e＝241，243(M+)元素分析C8H4NO3Br理論值C，39.70；H，1.67；N，5.79。實驗值C，40.05；H，2.03；N，5.67。
製備例XVII3-三氟甲基-5-氟-7-溴苯並呋喃將2.10g(16.7mmol)1-三氟甲基丙-1-烯-3-醇、3.19g(16.7mmol)2-溴-4-氟苯酚和4.81g(18.4mmol)三苯膦在25ml二氯甲烷中的溶液冷卻至0℃，然後加入2.9ml(18.4mmol)偶氮二羧酸二乙酯。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後直接進行快速矽膠色譜分離，用20∶1的己烷/乙酸乙酯洗脫。將含產物的級分合併，減壓濃縮，得到6g 1-(1-三氟甲基丙-1-烯-3-基氧基)-2-溴-4-氟苯粗品。
將1.0g(3.34mmol)1-(1-三氟甲基丙-1-烯-3-基氧基)-2-溴-4-氟苯在250℃加熱3小時。該反應混合物主要含2-(3-三氟甲基丙-1-烯-3-基)-4-氟-6-溴苯酚，用二氯甲烷將其稀釋，將溶液冷卻至-78℃，用過量的臭氧處理並在-78℃攪拌，直至用薄層色譜測得2-(3-三氟甲基丙-1-烯-3-基)-4-氟-6-溴苯酚已消耗光。此時用氧清除反應混合物中的臭氧，然後加入0.88g(3.34mmol)三苯膦。將該混合物在-20℃存放約64小時。隨後將反應混合物減壓濃縮，殘餘物進行快速矽膠色譜分離，用含10％乙酸乙酯的己烷洗脫。將含所要化合物的級分合併，減壓濃縮，得到2-羥基-3-三氟甲基-5-氟-7-溴-2，3-二氫苯並呋喃。將該二氫苯並呋喃在10ml甲苯中的溶液用4滴硫酸處理並回流攪拌10分鐘，冷卻至室溫後用飽和碳酸氫鈉水溶液洗。分離出有機相，減壓濃縮。殘餘物進行快速矽膠色譜分離，用己烷洗脫。將含產物的級分合併，減壓濃縮，得到標題化合物。
製備例XVIII5-甲氧基羰基-7-溴苯並呋喃由3-溴-4-烯丙氧基苯甲酸甲酯出發，基本上如製備例XVII中所述，製備標題化合物。
製備例XIX3-乙基-5-氟-7-溴苯並呋喃由戊-2-烯-1-基2-溴-4-氟苯基醚出發，基本上如製備例XVII中所述，製備標題化合物。
製備例XX3-異丙基-5-氟-7-溴苯並呋喃由4-甲基戊-2-烯-1-基2-溴-4-氟苯基醚出發，基本上如製備例XVII中所述，製備標題化合物。
製備例XXI3，4-二甲基-5-氟-7-溴苯並呋喃由丁-2-烯-1-基2-溴-4-氟-5-甲基苯基醚出發，基本上如製備例XVII中所述，製備標題化合物。
製備例XXII4-氯-5-氟-7-溴苯並呋喃溴化將5g(34.1mmol)3-氯-4-氟苯酚和1.76ml(34.1mmol)溴在20ml二硫化碳中的混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物減壓濃縮，殘餘物溶在二氯甲烷中，用水洗，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到2-溴-4-氟-5-氯苯酚和2-溴-3-氯-4-氟苯酚的混合物。形成醚將此溴化異構體的混合物與12g烯丙基溴和13.6g碳酸鉀在90ml二甲基甲醯胺中混合。在室溫下攪拌2.5小時後，將混合物分配在二氯甲烷和水中。將有機相合併，用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到9.7g烯丙基醚異構體的混合物。重排/臭氧解/脫水將該烯丙基醚混合物按製備例XVII中所述反應，得到0.49g標題化合物，為白色晶狀固體。m.p.＝84-85℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝2.1Hz，1H)；7.29(d，J＝8.8Hz，1H)；6.92(d，J＝2.1Hz，1H)。
製備例XXIII4-三氟甲基-7-溴苯並呋喃和6-三氟甲基-7-溴苯並呋喃基本上如製備例XXII中所述，將4-三氟甲基苯酚溴化，得到2-溴-5-三氟甲基苯酚∶2-溴-3-三氟甲基苯酚∶4-溴-3-三氟甲基苯酚的58∶12∶30混合物。利用矽膠色譜法將4-溴-3-三氟甲基苯酚與其它兩種異構體分開。然後將剩下的異構體混合物烷基化，得到2-溴-5-三氟苯基烯丙基醚和2-溴-3-三氟甲基苯基烯丙基醚的混合物，隨後用色譜法分離。
基本上如製備例XXII中所述，將2-溴-5-三氟甲苯苯基烯丙基醚轉化成4-三氟甲基-7-溴苯並呋喃。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝2.0Hz，1H)；7.55(d，J＝8.3Hz，1H)；7.41(d，J＝8.3Hz，1H)；7.03(m，1H)。
基本上如製備例XXII中所述，將2-溴-3-三氟甲基苯基烯丙基醚轉化成6-三氟甲基-7-溴苯並呋喃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝1.9Hz，1H)；7.61(d，J＝8.3Hz，1H)；7.57(d，J＝8.3Hz，1H)；6.91(d，J＝1.9Hz，1H)。
製備例XXIV5-三氟甲基-7-溴苯並呋喃由5-三氟甲基苯酚出發，基本上如製備例XXII中所述，製備標題化合物。
製備例XXV4，5，6-三氟-7-溴苯並呋喃由3，4，5-三氟苯酚出發，基本上如製備例XXII中所述，製備標題化合物。
製備例XXVI4，6-二甲基-5-氯-7-溴苯並呋喃由3，5-二甲基-4-氯苯酚出發，基本上如製備例XXII中所述，製備標題化合物。
製備例XXVII4，5-二氟-7-溴苯並呋喃的另一合成方法2-溴-4，5-二氟苯基烯丙基醚將79.4g(0.38mol)2-溴-4，5-二氟苯酚和79g(0.57mol)碳酸鉀在200ml二甲基甲醯胺中的混合物於室溫下攪拌30分鐘，然後加入33ml(0.38mmol)烯丙基溴，將形成的混合物在室溫下攪拌18小時。然後用乙醚稀釋該反應混合物，依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗。將留下的有機相用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到90g(96％)所要的化合物。2-烯丙基-3，4-二氟-6-溴苯酚將15g(60.5mmol)2-溴-4，5-二氟苯基烯丙基醚在氮氣氛下於200℃加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，經硅藻土墊過濾，用500ml己烷洗硅藻土墊，將濾液減壓濃縮。殘餘物進行快速矽膠色譜分離，用己烷洗脫。將含產物的級分合併，減壓濃縮，得到9.7g(65％)目標化合物。(2-羥基-3-溴-5，6-二氟苯基)乙醛將7.8g(31.45mmol)2-烯丙基-3，4-二氟-6-溴苯酚在100ml二氯甲烷和20ml甲醇中的溶液冷卻至-78℃，然後用臭氧飽和。20分鐘後，用氮氣吹洗反應混合物10分鐘，然後用5ml二甲基硫醚處理。將該反應混合物逐漸溫熱至室溫。15小時後將反應混合物減壓濃縮，得到標題化合物。環化將7.5g Amberlyst 15樹脂在150ml氯苯中的混合物在160℃下加熱，蒸餾溶劑以除去水。將反應混合物冷卻到120℃，然後逐滴加入31.45mmol(2-羥基-3-溴-5，6-二氟苯基)乙醛在氯苯中的溶液。將溫度再次升至160℃，蒸餾溶劑。1.5小時後將反應混合物過濾，將濾液減壓濃縮。殘餘物進行矽膠色譜分離，用己烷洗脫。將含產物的級分合併，減壓濃縮，得到3.9g(53％)標題化合物，為白色固體。m.p＝46.5-48℃。
製備例XXVIII5-羥甲基-7-溴苯並呋喃將0.63g(2.46mmol)5-甲氧羰基-7-溴苯並呋喃在10ml甲苯中的溶液冷卻到-78℃。當發生沉澱時，加入5ml二氯甲烷使其溶解。向此溶液中緩慢加入1.5ml(8.6mmol)二異丁基氫化鋁，將反應混合物逐漸溫熱至室溫。10分鐘後加入甲醇，然後依次加入1.5g氟化鈉、50ml水和Rochelle鹽溶液，使反應停止。該混合物用另加的二氯甲烷稀釋，並激烈攪拌約1小時。分離各相，水相用乙酸乙酯充分萃取。將有機合併，減壓濃縮。殘餘物自己烷和二氯甲烷中結晶，得到0.46g(82％)標題化合物，為白色晶狀固體。
製備例XXIX5-甲氧基甲基-7-溴苯並呋喃將0.372g(0.40mmol)5-羥甲基-7-溴苯並呋喃在四氫呋喃中的溶液加到1.80mmol氫化鈉(60％礦物油中的懸浮液)在2ml四氫呋喃中的溶液裡。室溫下攪拌1小時後，加入204μl碘甲烷，繼續攪拌2.5小時。通過加水使反應停止，形成的混合物用乙酸乙酯充分萃取。將有機相減壓濃縮，得到接近定量產率的標題化合物。
製備例XXX5-羧基-7-溴苯並呋喃將0.52g(2.03mmol)5-甲氧羰基-7-溴苯並呋喃和0.41g(10.13mmol)氫氧化鈉在4ml乙醇中的溶液在室溫下攪拌，直至所有的起始物均已消耗。將反應混合物減壓濃縮，殘餘物溶在水中。然後加入1N氫氧化鈉使溶液呈鹼性，用乙酸乙酯充分萃取。留下的水相用硫酸氫鉀處理使呈酸性(pH約2)，過濾除去產生的固體。水相用乙酸乙酯充分萃取，將有機相合併，減壓濃縮，得到0.40g(82％)5-羧基-7-溴苯並呋喃，為灰白色固體。MS(FD)m/e＝240(M-1)。
製備例XXXI4-溴-5-氟-，和5-氟-6-溴苯呋喃O-乙醯基3-溴-4-氟苯酚將1.09g(5mmol)3-溴-4-氟乙醯苯和3.45g(20mmol)間氯過苯甲酸(70％)在15ml二氯甲烷中的溶液加熱回流18小時。再加入3.45g間氯過苯甲酸，繼續回流約12小時。此時再加入1.4g間氯過苯甲酸，繼續回流18小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後用50ml乙醚稀釋。形成的反應混合物冷卻至0℃，然後用15ml 20％硫代硫酸鈉水溶液處理。將形成的漿體攪拌約1小時，然後分離各相。有機相依次用3×20ml 20％硫代硫酸鈉水溶液和3×20ml飽和氯化鈉水溶液洗。將有機相用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物進行矽膠色譜分離，用10∶1的己烷∶乙醚洗脫。將含產物的級分合併，減壓濃縮，得到68％的目標化合物。3-溴-4-氟苯酚將0.80g(3.43mmol)O-乙醯基3-溴-4-氟苯酚在10ml 6％二異丙基乙胺/甲醇中的溶液於室溫下攪拌8小時。將反應混合物在0℃減壓濃縮，得到所要的化合物。3-溴-4-氟苯基烯丙基醚將0.65g(3.43mmol)3-溴-4-氟苯酚、0.60ml(6.86mmol)烯丙基溴和0.71g(5.15mmol)碳酸鉀在6ml丙酮中的混合物回流攪拌13小時。將反應混合物減壓濃縮，殘餘物進行矽膠色譜分離，用乙烷洗脫。將含產物的級分合併，減壓濃縮，得到61％所要的產物。克萊森重排將3-溴-4-氟苯基烯丙基醚置於封管中，通過向液體中鼓入氮氣去氧。將管封好，然後在230℃加熱3小時。冷卻至室溫後，將混合物進行矽膠色譜分離，用8∶1的己烷∶乙醚洗脫。快洗脫產物異構體是2-烯丙基-4-氟-5-溴苯酚。慢洗脫異構體是2-烯丙基-3-溴-4-氟苯酚。將異構體分離，比例為3∶2。4-溴-5-氟苯並呋喃由3g(13mmol)2-烯丙基-3-溴-4-氟苯酚出發，基本上按照製備例XXVII中所述步驟，但是用硫酸在甲苯中進行環化/脫水步驟，以98％的產率得到標題化合物。5-氟-6-溴苯並呋喃由3.5g(15mmol)2-烯丙基-4-氟-5-溴苯酚出發，基本上按照製備例XXXI中所述步驟，但是用硫酸在甲苯中進行環化/脫水步驟，以90％的產率得到標題化合物。
製備例XXXII4-氯-5-氟-7-溴苯並呋喃的另一合成方法將90.4g(0.40mol)2-溴-4-氟-5-氯苯酚(含10％2-溴-3-氯-4-氟苯酚)和64g(0.45mol)六亞甲基四胺的混合物在冰浴中冷卻。向此冷卻的混合物中加入306ml三氟乙酸。在約0℃下攪拌15分鐘後，將反應混合物加熱回流1.5小時。然後將反應混合物在冰浴中冷卻，依次用439ml水和220ml 50％硫酸處理。不加冷卻，將反應混合物攪拌2小時，然後用500ml水稀釋。收集產生的固體，用水洗，直至洗液為中性(pH約7)。將該固體減壓乾燥，然後進行矽膠色譜分離，用含0-2％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫。將含所要化合物的級分合併，減壓濃縮，得到57g(62％)2-羥基-3-溴-5-氟-6-氯苯甲醛。
將49.2g(0.19mol)2-羥基-3-溴-5-氟-6-氯苯甲醛和127g(0.29mol)(溴甲基)三苯基溴化鏻在230ml四氫呋喃中的懸浮液於氮氣氛下冷卻到0℃，向其中於3小時內滴加330ml(0.33mol)叔丁醇鉀(1M四氫呋喃)，然後再加入90ml(0.09mol)叔丁醇鉀(1M四氫呋喃溶液)以使剩餘的起始物反應。將反應混合物用700ml己烷稀釋，過濾除去生成的沉澱。回收的固體在300ml己烷中漿化和過濾4次。合併的濾液依次用2×500ml水和500ml飽和氯化鈉水溶液洗。留下的有機物用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到殘留的固體。將該固體用4×300ml乙醚漿化並過濾，以便除去三苯基氧化膦。將濾液濃縮，殘餘物進行矽膠色譜分離，用己烷洗脫。將含產物的級分合併，減壓濃縮，得到40g(83％)標題化合物，為白色固體。
製備例XXXIH2(S)-甲基-5(S)-甲基哌嗪於25分鐘內向2.7g(19mmol)環(L-丙氨酸-L-丙氨酸)在95ml四氫呋喃中的懸浮液加入115ml(115mmol)硼烷(1M四氫呋喃溶液)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後回流3小時。隨後將其冷卻至室溫。在冰浴冷卻下，將反應混合物用100ml 1M鹽酸處理10分鐘。形成的混合物減壓濃縮，殘留的油狀物溶於30ml甲醇中，隨後加入25ml 2M的HCl/乙醚。在60℃加熱1小時後，將形成的懸浮液減壓濃縮。將殘餘物懸浮在乙醚中，室溫下攪拌1小時。濾出結晶狀沉澱物，室溫下減壓乾燥15小時，得到3.28g(92％)2(S)-甲基-5(S)-甲基哌嗪二鹽酸鹽。
將一部分(0.48g)該二鹽酸鹽裝在SCX離子交換柱(10g)上。用100ml 1∶1的二氯甲烷∶甲醇洗該柱。用7∶3的含2M氨的二氯甲烷∶甲醇洗脫標題化合物。將含產物的級分合併，減壓濃縮，得到0.25g(73％)標題化合物。
製備例XXXIV1-苄基-3，3-亞乙基哌嗪N-苄基-N-[N′-叔丁氧羰基1-氨基-1-環丙烷羰基]甘氨酸乙酯向1.36g(6.8mmol)N-叔丁氧羰基1-氨基-1-環丙烷羧酸、1.26ml(13.5mmol)N-苄基甘氨酸乙酯和2.35ml(13.5mmol)二異丙基乙胺在36ml氯仿中的溶液加入2.57g(6.8mmol)六氟磷酸O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓鹽。將形成的混合物在室溫下攪拌過夜，然後用70ml二氯甲烷稀釋。反應混合物依次用2×50ml 1M鹽酸、2×35ml 2N氫氧化鈉和50ml飽和氯化鈉水溶液洗。留下的有機相用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘餘物用65ml乙醚處理，將得到的漿體過濾，得到2.08g(82％)所要的二肽。1-苄基-2，5-二氧代-3，3-亞乙基哌嗪將200ml乙醇於冰浴中冷卻並機械攪拌，同時於5分鐘內加入8.0g(102mmol)乙醯氯。將此混合物於0-5℃下攪拌30分，然後加入3.84g(10.2mmol)上述二肽在50ml乙醇中的漿體。將混合物在0℃下攪拌30分，然後在室溫下攪拌過夜。將反應混合物減壓濃縮，殘餘物溶在二氯甲烷中。此溶液依次用2×75ml飽和碳酸氫鈉水溶液和50ml飽和氯化鈉水溶液洗。留下的有機相用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物用20ml乙醚處理，將形成的漿體過濾和乾燥，得到1.97g(83％)所要的雙內醯胺。還原在氮氣氛和室溫下，於20分鐘內向0.70g(3mmol)上述雙內醯胺在6ml四氫呋喃中的溶液加入12.2ml(12.2mmol)硼烷(1M四氫呋喃溶液)。將反應混合物在60℃攪拌過夜。冷卻至室溫後，用2ml甲醇小心地處理該反應混合物，然後減壓濃縮。殘餘物用20ml甲醇和10ml 1M氯化氫/乙醚在60℃處理45分鐘，然後減壓濃縮。殘餘物流過SCX離子交換樹脂柱(10g)，用7∶3的二氯甲烷∶2M氨/甲醇洗脫。將含產物的級分合併，減壓濃縮，得到0.46g(74％)標題化合物。
製備例XXXV1-苄基-3(S)-異丙基哌嗪N-苄基-N-IN′-叔丁氧羰基-(S)-纈氨醯]甘氨酸乙酯將6.18g(28.5mmol)(S)-N-叔丁氧羰基纈氨酸、3.85g(28.5mmol)1-羥基苯並三唑和4.95ml(28.5mmol)二異丙基乙胺在100ml二氯甲烷中的溶液冷卻至0℃。向該溶液中於10分鐘內加入5.46g(28.5mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽在75ml二氯甲烷中的溶液。將反應混合物攪拌25分，然後於10分鐘內加入5.0g(25.9mmol)N-苄基甘氨酸乙酯在25ml二氯甲烷中的溶液。將反應混合物逐漸溫熱至室溫，攪拌過夜。將反應混合物減壓濃縮，殘餘物進行矽膠色譜分離，用含0-3％甲醇的二氯甲烷洗脫。將含產物的級分合併，減壓濃縮，得到7.1g(70％)所要的二肽。N-苄基-N-[(S)-纈氨醯]甘氨酸乙酯在氮氣氛和室溫下，將5.82g(14.8mmol)N-苄基-N-[N′-叔丁氧羰基-(S)-纈氨醯]甘氨酸乙酯在20ml 4N氯化氫/二噁烷中的混合物攪拌過夜。將反應混合物減壓濃縮，殘餘物分配在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液中。水相再次用二氯甲烷萃取。合併的有機相用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到4.2g(97％)所要的化合物，為黃色油。1-苄基-2，5-二氧代-3(S)-異丙基哌嗪將4.2g(14.4mol)N-苄基-N-[(S)-纈氨醯]甘氨酸乙酯和1.2ml(0.98mmol)哌啶在85ml甲苯中的溶液加熱回流3小時。然後將反應混合物減壓濃縮，得到3.4g(96％)所要的產物，為油狀固體。1-苄基-3(S)-異丙基哌嗪向冷卻到0℃的100ml四氫呋喃中逐滴加入9ml(8.9mmol)氫化鋁鋰(1.0M四氫呋喃溶液)。再於30分鐘內逐滴加入1.0g(4.06mmol)1-苄基-2，5-二氧代-3(S)-異丙基哌嗪在50ml二氯甲烷中的溶液。然後將反應混合物加熱回流過夜。將反應混合物冷卻至0℃，在激烈攪拌下依次加入1ml水、1ml 5N氫氧化鈉、2ml水和5g硫酸鈉。攪拌30分鐘後將反應混合物過濾，濾餅用二氯甲烷洗。將濾液減壓濃縮，黃色的蠟狀固體殘餘物在矽膠上色譜分離，用含0-3％甲醇的二氯甲烷洗脫。將含產物的級分合併，減壓濃縮，得到0.38g(42％)標題化合物。
其它的取代哌嗪可以基本上如製備例XXXV中所述，用合適的胺基酸代替纈氨酸來製備。
製備例XXXVI2(S)-(苄氧甲基)哌嗪將0.30g(1.01mmol)1-苄基-2(S)-(苄氧甲基)哌嗪在20ml 1，2-二氯乙烷中的溶液冷卻至0℃。向此溶液中加入1.09ml(10.1mmol)氯甲酸1-氯乙酯，將形成的混合物在80℃加熱4小時。然後將反應混合物再次冷卻到0℃，再加2.18ml(20.2mmol)氯甲酸1-氯乙酯。將反應混合物加熱回流過夜，然後減壓濃縮。殘餘物溶在40ml甲醇中，加熱回流2小時。將混合物減壓濃縮，殘餘物在矽膠上色譜分離，用含0-10％甲醇和0.1％氫氧化銨的二氯甲烷洗脫。將含產物的級分合併，減壓濃縮，得到0.17g(81％)標題化合物。
製備例XXXVII2(S)-苄基哌嗪將0.32g(1.2mmol)1-苄基-3(S)-苄基哌嗪和0.06g 20％氫氧化鈀(II)/碳在50ml甲醇中的混合物在室溫和初始氫壓50psi下加氫過夜。將反應混合物過濾，固體用甲醇洗，濾液減壓濃縮，得到0.10g(50％)標題化合物。
製備例XXXVIII1-苄基-2(S)-甲基-5(R)-甲基哌嗪向32.4g(171mmol)N-叔丁氧羰基D-丙氨酸、171mmol N-苄基L-丙氨酸甲酯和59.6ml(342mmol)二異丙基乙胺在925ml氯仿中的溶液加入65g(171mmol)六氟磷酸O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓鹽。將形成的混合物在室溫下攪拌約66小時。反應混合物依次用3×500ml 1N鹽酸、2×500ml 1N氫氧化鈉和100ml飽和氯化鈉水溶液洗。留下的有機相用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘餘的黃色油狀物在矽膠上色譜分離，用含50-20％己烷的乙醚梯度洗脫。將含產物的級分合併，減壓濃縮，得到16.4g(26％)相應的二肽(9∶1的R，S和R，R非對映異構體的混合物)。
將此二肽混合物在100ml甲醇中的溶液在0-5℃下加到通過向200ml甲醇中加32ml(450mmol)乙醯氯製成的溶液中。將形成的混合物在室溫下攪拌2.5小時，然後減壓濃縮，得到白色泡沫狀物。將殘餘物溶在二氯甲烷中，然後依次用150ml飽和碳酸氫鈉水溶液和100ml飽和氯化鈉水溶液洗。留下的有機相用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物在矽膠上色譜分離，用含0-100％丙酮的乙酸乙酯梯度洗脫。將含產物的級分合併，減壓濃縮，得到8.8g(84％)相應的R，S-雙內醯胺。
將7.0g(30.1mmol)R，S-雙內醯胺在150ml四氫呋喃中的溶液冷卻至0℃。向此溶液中逐滴加入300ml 1M硼烷/四氫呋喃。將此反應混合物在室溫下攪拌50分，然後再加300ml四氫呋喃。攪拌下將此混合物回流5小時，然後冷卻到0℃。將冷卻的溶液小心地用150ml甲醇處理，然後在0℃下攪拌30分，再在室溫下攪拌30分。將混合物再冷卻到0℃，隨後加入濃鹽酸。室溫下20分鐘後，將反應混合物減壓濃縮。殘餘物溶解在300ml乙醚中，將此溶液依次用5N氫氧化鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。將醚層於硫酸鈉上乾燥，減壓濃縮，得到5.9g(96％)標題化合物。
製備例XXXIX1-(N-[(三苯基)甲基]氨基)-2-氨基-2-甲基丙烷將10ml(95.4mmol)1，2-二氨基-2-甲基丙烷和20ml(144mmol)三乙胺在300ml二氯甲烷中的溶液冷卻至0℃。向此溶液中加入26g(93.3mmol)(三苯基)甲基氯在50ml二氯甲烷中的溶液。室溫下攪拌此混合物約18小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗該反應混合物，用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘餘物在矽膠上色譜分離，用含0-10％甲醇的乙酸乙酯洗脫。將含產物的級分合併，減壓濃縮，得到16.0g(52％)所要的化合物，為白色固體。
通用步驟I哌嗪或高哌嗪與苯並呋喃的偶合將1當量合適取代的苯並呋喃在氮氣氛下溶於無水甲苯中。此溶液用4當量哌嗪、1.4當量叔丁醇鈉、0.15當量外消旋2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯萘(BINAP)和0.05當量三(二亞苄基丙酮)合二鈀(Pd2(dba)3)處理。將反應混合物抽空並用氮氣吹洗，然後在約100℃加熱約5小時，冷卻至室溫，倒入乙醚中，經硅藻土過濾。將濾液減壓濃縮，殘餘物在矽膠上色譜分離，依次用3％甲醇/二氯甲烷、10％甲醇/二氯甲烷和9∶1∶0.1的二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨階式梯度洗脫。將含產物的級分合併，減壓濃縮，得到所要的苯並呋喃基哌嗪。如果需要，隨後可任選地用一種可藥用酸處理該苯並呋喃基哌嗪。基本上按此步驟製備了實施例1-8化合物。
實施例11-(4，5-二氟苯並呋喃-7-基)哌嗪富馬酸鹽由4，5-二氟-7-溴苯並呋喃和哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。元素分析理論值C12H12N2OF2-C4H4O4C，54.24；H，4.55；N，7.91。實驗值C，53.95；H，4.37；N，7.71。
實施例21-(4，6-二氟苯並呋喃-7-基)哌嗪鹽酸鹽由4，6-二氟-7-溴苯並呋喃和哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。MSm/e＝239(M+H)。
實施例31-(4-氟-5-氯苯並呋喃-7-基)哌嗪富馬酸鹽由4-氟-5-氯-7-溴苯並呋喃和哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。
實施例41-(4-氯-5-氟苯並呋喃-7-基)哌嗪鹽酸鹽由4-氯-5-氟-7-溴苯並呋喃和哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。MSm/e＝255，257(M+H)實施例51-(5-氟苯並呋喃-5-基)哌嗪鹽酸鹽由5-氟-4-溴苯並呋喃和哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。MSm/e＝221(M+H)實施例61-(5-氟苯並呋喃-6-基)哌嗪鹽酸鹽由5-氟-6-溴苯並呋喃和哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。MSm/e＝221(M+H)實施例71-(5-氟苯並呋喃-7-基)-2，6-二甲基哌嗪鹽酸鹽由7-溴苯並呋喃和2，6-二甲基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。MSm/e＝249(M+H)實施例81-(5-氟苯並呋喃-7-基)高哌嗪鹽酸鹽由5-氟-7-溴苯並呋喃和高哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。元素分析理論值C13H15N2OF-HClC，57.67；H，5.96；N，10.35。實驗值C，57.73；H，5.94；N，10.07。
通用步驟II1-叔丁氧羰基哌嗪與苯並呋喃的偶合將1當量合適取代的苯並呋喃在氮氣氛下溶於無水甲苯中。用1.2當量N-叔丁氧羰基哌嗪、1.4當量叔丁醇鈉、0.1當量的三(鄰甲苯基)膦和0.05當量三(二亞苄基丙酮)合二鈀(pd2(dba)3)處理該溶液。將反應混合物抽氣並用氮氣吹洗，然後在約100℃加熱約5小時。將反應混合物冷卻至室溫，經硅藻土墊過濾。用二氯甲烷洗濾墊，濾液用水洗。有機相用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，殘餘物在矽膠上色譜分離，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫。色譜分離的殘餘物再次於矽膠上色譜分離，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫。將含1-叔丁氧羰基-4-苯並呋喃基哌嗪的級分合併，減壓濃縮。
用HCl/二噁烷或純的三氟乙酸處理，除掉1-叔丁氧羰基部分。得到的苯並呋喃哌嗪可根據需要任選地用可藥用的酸處理。基本上如此步驟中所述，製備實施例9-25化合物。
實施例91-(3-苯基苯並呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽由3-苯基-7-溴苯並呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出發，如上所述地製備了標題化合物。MSm/e＝279(M+H)
實施例101-(3-乙基苯並呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽由3-乙基-7-溴苯並呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出發，如上所述地製備了標題化合物。MSm/e＝249(M+H)實施例111-(4，6-二甲基-5-氯苯並呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽由4，6-二甲基-5-氯-7-溴苯並呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出發，如上所述地製備了標題化合物。MSm/e＝265(M+H)實施例121-(4-甲基-5-氟苯並呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽由4-甲基-5-氟-7-溴苯並呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出發，如上所述地製備了標題化合物。MSm/e＝235(M+H)實施例131-(3-乙基-4，6-二甲基-5-氯苯並呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽由3-乙基-4，6-二甲基-5-氯-7-溴苯並呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出發，如上所述地製備了標題化合物。MSm/e＝293(M+H)實施例141-(3-異丙基-5-氟苯並呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽由3-異丙基-5-氟-7-溴苯並呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出發，如上所述地製備了標題化合物。MSm/e＝263(M+H)
實施例151-(3-戊基-5-氟苯並呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽由3-戊基-5-氟-7-溴苯並呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出發，如上所述地製備了標題化合物。MSm/e＝291(M+H)實施例161-(5，6-二氟苯並呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽由5，6-二氟-7-溴苯並呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出發，如上所述地製備了標題化合物。MSm/e＝240(M+H)實施例171-(5-甲氧基羰基苯並呋喃-7-基)哌嗪鹽酸鹽由5-甲氧基羰基-7-溴苯並呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出發，如上所述地製備了標題化合物。MSm/e＝261(M+H)實施例181-(4，6-二氯苯並呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽由4，6-二氯-7-溴苯並呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出發，如上所述地製備了標題化合物。MSm/e＝271(M+H)實施例191-(5-(甲氧基甲基)苯並呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽由5-(甲氧基甲基)-7-溴苯並呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出發，如上所述地製備了標題化合物。MSm/e＝247(M+H)
實施例201-(4，5，6-三氟苯並呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽由4，5，6-三氟-7-溴苯並呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出發，如上所述地製備了標題化合物。MSm/e＝257(M+H)實施例211-(3-甲基-4，5，6-三氟苯並呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽由3-甲基-4，5，6-三氟-7-溴苯並呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出發，如上所述地製備了標題化合物。MSm/e＝271(M+H)實施例221-(3-三氟甲基-5-氟苯並呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽由3-三氟甲基-5-氟-7-溴苯並呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出發，如上所述地製備了標題化合物。MSm/e＝289(M+H)實施例231-(4-甲基-5-氟苯並呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽由4-甲基-5-氟-7-溴苯並呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出發，如上所述地製備了標題化合物。MSm/e＝235(M+H)實施例241-(5-氟-6-甲基苯並呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽由5-氟-6-甲基-7-溴苯並呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出發，如上所述地製備了標題化合物。MSm/e＝325(M+H)
實施例251-(4-氯-5-甲氧羰基苯並呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽由4-氯-5-甲氧羰基-7-溴苯並呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出發，如上所述地製備了標題化合物。MSm/e＝295(M+H)通用步驟III2(S)-甲基-5(S)-甲基哌嗪與苯並呋喃的偶合將1當量適當取代的苯並呋喃在氮氣下溶於無水甲苯中。該溶液用1.4當量叔丁醇鈉、0.04當量外消旋2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯萘(BINAP)和0.02當量三(二亞苄基丙酮)合二鈀(Pd2(dba)3)處理。然後向此溶液中加入3.5當量2(S)-甲基-5-(S)-甲基哌嗪在二氯甲烷中的濃溶液。將反應混合物抽氣，並用氮氣吹洗，然後在約100℃下加熱約2.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入乙醚中，經硅藻土過濾。濾液在減壓下濃縮，殘餘物在矽膠上色譜分離，用95∶5的含2M氨的二氯甲烷∶甲醇洗脫。將含產物的級分合併，減壓濃縮，得到所要的苯並呋喃基哌嗪。需要時可任選地將該苯並呋喃基哌嗪用可藥用的酸處理。基本上如此步驟中所述製備實施例26-28化合物。
實施例261-(4-氟-5-氯苯並呋喃-7-基)-2(S)-甲基-5(S)-甲基哌嗪富馬酸鹽由4-氟-5-氯-7-溴苯並呋喃和2(S)-甲基-5(S)-甲基哌嗪出發，如上所述製備標題化合物。元素分析理論值C14H16N2OClF-C4H4O4C，54.21；H，5.05；N，7.02。實驗值C，54.05；H，5.08；N，6.80。
實施例271-(4-氯-5-氟苯並呋喃-7-基)-2(S)-甲基-5(S)-甲基哌嗪富馬酸鹽由4-氯-5-氟-7-溴苯並呋喃和2(S)-甲基-5(S)-甲基哌嗪出發，如上所述製備標題化合物。元素分析理論值C14H16N2OCIF-C4H4O4C，54.21；H，5.05；N，7.02。實驗值C，54.50；H，4.86；N，6.80。
實施例281-(5-氟苯並呋喃-7-基)-2(S)-甲基-5(S)-甲基哌嗪富馬酸鹽由5-氟-7-溴苯並呋喃和2(S)-甲基-5(S)-甲基哌嗪出發，如上所述製備標題化合物。元素分析理論值C14H17N2OF-C4H4O4C，59.33；H，5.81；N，7.69。實驗值C，59.44；H，5.91；N，7.46。
通用步驟IV1-(苯並呋喃基)-3-取代哌嗪的製備將1當量適當取代的苯並呋喃在氮氣下溶在無水甲苯中。該溶液用1.2當量2-取代的哌嗪、1.4當量叔丁醇鈉、0.04-0.15當量外消旋2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯萘(BINAP)和0.02-0.05當量三(二亞苄基丙酮)合二鈀(Pd2(dba)3)處理。將反應混合物抽氣，並用氮氣吹洗，然後在約100℃加熱約5小時。將反應混合物冷卻至室溫，攪拌約15小時，然後倒入乙醚中，經硅藻土過濾。將濾液減壓濃縮，殘餘物在矽膠上色譜分離，用3％甲醇/二氯甲烷、6％甲醇/二氯甲烷和9∶1∶0.1的二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨的階式梯度洗脫。將含產物的級分合併，減壓濃縮，得到所要的苯並呋喃基哌嗪。需要時可任選地用可藥用酸處理該苯並呋喃基哌嗪。基本上如此步驟中所述地製備實施例29-48化合物。
實施例291-(5-氟苯並呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪鹽酸鹽由5-氟-7-溴苯並呋喃和2(S)-甲基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。元素分析理論值C13H15N2OF-HClC，57.67；H，5.96；N，10.35。實驗值C，57.84；H，5.81；N，10.13。[α]D＝-26.9°(c＝1.03，甲醇)實施例301-(7-氟苯並呋喃-5-基)-3(S)-3(S)-甲基哌嗪鹽酸鹽由5-溴-7-氟苯並呋喃和2(S)-甲基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。HRMSC13H15N2OF理論值235.1247。實驗值235.1243。
實施例311-(5-氟苯並呋喃-7-基)-3(S)-苄氧基甲基哌嗪富馬酸鹽由5-氟-7-溴苯並呋喃和2(S)苄氧基甲基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。MSm/e＝341(M+H)實施例321-(4，5-二氟苯並呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪富馬酸鹽由4，5-二氟-7-溴苯並呋喃和2(S)-甲基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。元素分析理論值C13H14N2OF2-C4H4O4C，55.44；H，4.93；N，7.61。實驗值C，55.48；H，4.90；N，7.51。
實施例331-(5-氟苯並呋喃-7-基)-3(S)-異丙基哌嗪富馬酸鹽由5-氟-7-溴苯並呋喃和2(S)-異丙基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。MSm/e＝263(M+H)實施例341-(5-氟苯並呋喃-7-基)-3(S)-丙基哌嗪富馬酸鹽由5-氟-7-溴苯並呋喃和2(S)-丙基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。元素分析理論值C15H19N2OF-C4H4O4C，60.31；H，6.13；N，7.40。實驗值C，60.31；H，6.00；N，7.28 。
實施例351-(5-氟苯並呋喃-7-基)-3(S)-丁基哌嗪富馬酸鹽由5-氟-7-溴苯並呋喃和2(S)-丁基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。MSm/e＝277(M+H)實施例361-(5-氯苯並呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪富馬酸鹽由5-氯-7-溴苯並呋喃和2(S)-甲基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。MSm/e＝251(M+H)實施例371-(5-氟苯並呋喃-7-基)-3(S)-苄基哌嗪富馬酸鹽由5-氟-7-溴苯並呋喃和2(S)-苄基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。MSm/e＝311(M+H)實施例381-(5，6-二氟苯並呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪草酸鹽由5，6-二氟-7-溴苯並呋喃和2(S)-甲基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。MSm/e＝253(M+H)實施例391-(4，5，6-三氟苯並呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪草酸鹽由4，5，6-三氟-7-溴苯並呋喃和2(S)-甲基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。MSm/e＝271(M+H)實施例401-(3-甲基-4，5，6-三氟苯並呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪草酸鹽由3-甲基-4，5，6-三氟-7-溴苯並呋喃和2(S)-甲基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。MSm/e＝285(M+H)實施例411-(4-氯-5-氟氟苯並呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪鹽酸鹽由4-氯-5-氟-7-溴苯並呋喃和2(S)-甲基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。MSm/e＝269，271(M+H)實施例421-(5-氟苯並呋喃-7-基)-3(S)-乙基哌嗪富馬酸鹽由5-氟-7-溴苯並呋喃和2(S)-乙基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。
實施例431-(4-甲基-5-氟氟苯並呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪鹽酸鹽由4-甲基-5-氟-7-溴苯並呋喃和2(S)-甲基哌嗪出發，如上所述地製備1-(4-甲基-5-氟氟苯並呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪。將此物質的甲醇溶液用含1當量氯化銨的甲醇溶液處理。將該混合物減壓緩慢濃縮，殘餘物與乙醚一起研磨，過濾收集固體，得到標題化合物。高分辨MS理論值249.1403，實驗值249.1409。
實施例441-(4-氯-5-氟苯並呋喃-7-基)-3，3-亞乙基哌嗪鹽酸鹽由4-氯-5-氟-7-溴苯並呋喃和2，2-亞乙基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。MSm/e＝281，283(M+H)實施例451-(4-三氟甲基苯並呋喃-7-基)-3，3-亞乙基哌嗪鹽酸鹽由4-三氟甲基-7-溴苯並呋喃和2，2-亞乙基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。MSm/e＝297(M+H)實施例461-(5-氟苯並呋喃-7-基)-3(R)-甲基哌嗪鹽酸鹽由5-氟-7-溴苯並呋喃和2(R)-甲基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。MSm/e＝235(M+H)實施例471-(7-氟苯並呋喃-5-基)-3(R)-甲基哌嗪鹽酸鹽由5-溴-7-氟苯並呋喃和2(R)-甲基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。HRMSC13H15N2OF理論值235.1247。實驗值235.1236。
實施例481-(5-氟苯並呋喃-4-基)-3(R)-甲基哌嗪鹽酸鹽由4-溴-5-氟苯並呋喃和2(R)-甲基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。MSm/e＝235(M+H)
通用步驟V1-(苯並呋喃基)-2-取代哌嗪的製備將1當量適當取代的苯並呋喃於氮氣下溶在無水甲苯中。該溶液用1.0-1.2當量1-苄基-3-取代哌嗪、1.4當量叔丁醇鈉、0.04當量外消旋2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯萘(BINAP)和0.02當量三(二亞苄基丙酮)合二鈀(Pd2(dba)3)處理。將反應混合物抽氣並用氮氣吹洗，然後在約100℃加熱約5小時。將反應混合物冷卻至室溫並攪拌約15小時。然後將反應混合物倒入乙醚中，經硅藻土過濾。將濾液減壓濃縮，殘餘物在矽膠上色譜分離，用己烷至10％乙酸乙酯/己烷的階式梯度洗脫。將含4-苄基-2-取代的-1-苯並呋喃基哌嗪的級分合併，減壓濃縮。
將4-苄基-2-取代的-1-苯並呋喃基哌嗪溶於1，2-二氯乙烷中，形成的溶液在冰浴中冷卻，逐滴加入2當量的氯甲酸1-氯乙基酯。然後將反應混合物加熱回流1.5小時，隨後減壓濃縮。殘餘物溶在無水甲醇中，將溶液加熱回流1.5小時。將該混合物減壓濃縮，殘餘物分配在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液中。水相用二氯甲烷充分萃取。合併的有機相用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。
優選將上述的甲醇蒸發後得到的殘餘物用乙醚處理，過濾分離固體。將該固體如前所述地轉化成游離鹼。或者是，該甲醇溶液可用離子交換色譜處理，得到游離鹼。
上述任何步驟得到的殘留油均進行快速矽膠色譜分離，用二氯甲烷、6％甲醇/二氯甲烷和9∶1∶0.1二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨進行梯度洗脫。將含1-苯並呋喃基-2-取代的哌嗪合併，減壓濃縮。
如果需要，可任選地將1-苯並呋喃基-2-取代的哌嗪用可藥用的酸處理。實施例49-68的化合物基本上按運一步驟製備。
實施例491-(5-氟苯並呋喃-7-基)-2(S)-甲基哌嗪鹽酸鹽由5-氟-7-溴苯並呋喃和1-苄基-3(S)-甲基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。元素分析理論值C13H15N2OF-HClC，57.67；H，5.96；N，10.35。實驗值C，57.94；H，6.08；N，10.44。
實施例501-(5-氟苯並呋喃-7-基)-2(S)-甲基哌嗪富馬酸鹽由5-氟-7-溴苯並呋喃和1-苄基-3(S)-甲基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。元素分析理論值C13H15N2OF-C4H4O4C，58.28；H，5.47；N，8.00。實驗值C，58.14；H，5.40；N，7.94。
實施例511-(5-氯苯並呋喃)-2(S)-甲基哌嗪鹽酸鹽由5-氯-7-溴苯並呋喃和1-苄基-3(S)-甲基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。HRMSC13H15N2OCl理論值251.0951。實驗值251.0934 。
實施例521-(5-氯苯並呋喃-7-基)-2(S)-甲基哌嗪富馬酸鹽由5-氯-7-溴苯並呋喃和1-苄基-3(S)-甲基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。元素分析理論值C13H15N2OCl-C4H4O4C，55.67；H，5.22；N，7.64。實驗值C，55.45；H，4.96；N，7.36。
實施例531-(7-氟苯並呋喃-5-基)-2(S)-甲基哌嗪富馬酸鹽由5-溴-7-氟苯並呋喃和1-苄基-3(S)-甲基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。HRMSC13H15N2OF理論值235.1247。實驗值235.1240。
實施例541-(5-氟苯並呋喃-7-基)-2(S)-(苄氧甲基)哌嗪富馬酸鹽由5-氟-7-溴苯並呋喃和1-苄基-3(S)-(苄氧甲基)哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。MSm/e＝341(M+H)HRMSC20H21N2O2F理論值341.1665。實驗值341.1669。
實施例551-(5-氟苯並呋喃-7-基)-2(S)-丙基哌嗪鹽酸鹽由5-氟-7-溴苯並呋喃和1-苄基-3(S)-丙基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。MSm/e＝263(M+H)實施例561-(5-氟苯並呋喃-7-基)-2(S)-苄基哌嗪富馬酸鹽由5-氟-7-溴苯並呋喃和1-苄基-3(S)-苄基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。HRMSC19H19N2OF理論值311.1560。實驗值311.1558。
實施例571-(4，5-二氟苯並呋喃-7-基)-2(S)-甲基哌嗪富馬酸鹽由4，5-二氟-7-溴苯並呋喃和1-苄基-3(S)-甲基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。元素分析理論值C13H15N2OCl-C4H4O4C，55.44；H，4.93；N，7.61。實驗值C，55.40；H，4.97；N，7.40。
實施例581-(5-甲氧基苯並呋喃-7-基)-2(S)-甲基哌嗪富馬酸鹽由5-甲氧基-7-溴苯並呋喃和1-苄基-3(S)-甲基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。
實施例591-(5-氟苯並呋喃-7-基)-2(S)-(仲丁基)哌嗪富馬酸鹽由5-氟-7-溴苯並呋喃和1-苄基-3(S)-(仲丁基)哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。HRMSC16H21N2OF理論值277.1716。實驗值277.1714。
實施例601-(5-氟苯並呋喃-7-基)-2(S)-異丙基哌嗪富馬酸鹽由5-氟-7-溴苯並呋喃和1-苄基-3(S)-異丙基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。MSm/e＝263(M+H)實施例611-(5-三氟甲基苯並呋喃-7-基)-2(S)-甲基哌嗪富馬酸鹽由5-三氟甲基-7-溴苯並呋喃和1-苄基-3(S)-甲基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。MSm/e＝285(M+H)實施例621-(4-三氟甲基苯並呋喃-7-基)-2(S)-甲基哌嗪富馬酸鹽由4-三氟甲基-7-溴苯並呋喃和1-苄基-3(S)-甲基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。MSm/e＝285(M+H)實施例631-(5-氟苯並呋喃-7-基)-2(R)-甲基哌嗪鹽酸鹽由5-氟-7-溴苯並呋喃和1-苄基-3(R)-甲基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。
實施例641-(7-氟苯並呋喃-5-基)-2(R)-甲基哌嗪富馬酸鹽由5-溴-7-氟苯並呋喃和1-苄基-3(R)-甲基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。HRMSC13H15N2OF理論值235.1247。實驗值235.1252。
實施例651-(5-氯苯並呋喃-7-基)-2(R)-甲基哌嗪富馬酸鹽由5-氯-7-溴苯並呋喃和1-苄基-3(R)-甲基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。
實施例661-(5-三氟甲基苯並呋喃-7-基)-2(R)-甲基哌嗪富馬酸鹽由5-三氟甲基-7-溴苯並呋喃和1-苄基-3(R)-甲基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。MSm/e＝285(M+H)實施例671-(5-氟苯並呋喃-7-基)-2，2-亞乙基哌嗪富馬酸鹽由5-氟-7-溴苯並呋喃和1-苄基-3，3-亞乙基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。HRMSC14H25N2OF理論值247.1247。實驗值247.1248。
實施例681-(5-氟苯並呋喃-7-基)-2(S)-乙基哌嗪鹽酸鹽由5-氟-7-溴苯並呋喃和1-苄基-3(S)-乙基哌嗪出發，如上所述地製備標題化合物。
實施例69反-1-(4，6-二氟苯並呋喃-7-基)-2，5-二甲基哌嗪鹽酸鹽由0.58g(2.5mmol)4，6-二氟-7-溴苯並呋喃和1.23g(10.80mmol)反-2，5-二甲基哌嗪出發，基本上如通用步驟III中所述，以51％的產率得到反-1-(4，6-二氟苯並呋喃-7-基)-2，5-二甲基哌嗪。將此化合物用氯化氫處理，得到標題化合物。MSm/e＝267(M+H)
實施例70順-1-(5-氟苯並呋喃-7-基)-2，3-二甲基哌嗪鹽酸鹽由1.53g(7.12mmol)5-氟-7-溴苯並呋喃和3.2g(28.5mmol)順-2，3-二甲基哌嗪出發，基本上如通用步驟III中所述，以30％的產率製備了順-1-(5-氟苯並呋喃-7-基)-2，3-二甲基哌嗪。用氯化氫處理該化合物，得到標題化合物。MSm/e＝249(M+H)實施例711-(6-氟苯並呋喃-7-基)哌嗪鹽酸鹽由0.11g(0.52mmol)6-氟-7-溴苯並呋喃和0.096g(0.52mmol)1-叔丁氧羰基哌嗪出發，基本上如通用步驟II中所述，製備了0.085g(64％)標題化合物。MSm/e＝233(M+H)實施例721-(5-甲基-6-氟苯並呋喃-7-基)哌嗪鹽酸鹽由0.25g(1.11mmol)5-甲基-6-氟-7-溴苯並呋喃和0.22g(1.16mmol)1-叔丁氧羰基哌嗪出發，基本上如通用步驟II中所述，製備了標題化合物。
實施例731-(5-氟-6-氯苯並呋喃-7-基)哌嗪鹽酸鹽由0.26g(1.06mmol)5-氟-6-氯-7-溴苯並呋喃和0.22g(1.16mmol)1-叔丁氧羰基哌嗪出發，基本上如通用步驟II中所述，製備標題化合物。MSm/e＝257(M+1)實施例741-(5-(羥甲基)苯並呋喃-7-基)哌嗪鹽酸鹽5-(羥甲基)-7-溴苯並呋喃將1.1g(4.31mmol)5-(甲氧羰基)-7-溴苯並呋喃在20ml二氯甲烷中的溶液冷卻至-78℃，向此溶液中加入2.7ml(15.1mmol)二異丁基氫化鋁。將反應混合物溫熱至室溫，然後攪拌10分鐘。向此反應混合物中加入2.5g氟化鈉和815μl水。形成的混合物再加10ml二氯甲烷稀釋，然後攪拌約1小時。將該懸浮液過濾，濾液減壓濃縮，得到0.50g(51％)所要化合物。將回收的固體分配在200ml乙酸乙酯和100ml Rochelle鹽溶液中2小時。將此混合物過濾，分離各相，將有機相減壓濃縮，另得到0.30g(31％)所要化合物。MSm/e＝228(M+H)5-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基甲基)-7-溴苯並呋喃將0.40g(1.76mmol)5-(羥甲基)-7-溴苯並呋喃、0.24g(3.5mmol)咪唑和0.26g(1.76mmol)叔丁基二甲基氯矽烷在2ml二甲基甲醯胺中的混合物於室溫下攪拌過夜，然後將反應混合物分配在己烷和水中。有機相用水充分洗，用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到0.51g(85％)所要化合物。離子噴霧MSm/e＝228(M-(叔丁基二甲基甲矽烷基))1-(5-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基甲基)苯並呋喃-7-基)-4-叔丁氧羰基哌嗪由0.51g(1.5mmol)5-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基甲基)-7-溴苯並呋喃和0.30g(1.6mmol)1-叔丁氧羰基哌嗪出發，基本上如通用步驟II中所述，製備0.42g(63％)所要化合物。去保護將0.42g 1-(5-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基甲基)苯並呋喃-7-基)-4-叔丁氧羰基哌嗪和過量的氟化四丁銨的混合物在四氫呋喃中攪拌30分。隨後用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉稀水溶液洗3次。留下的有機相用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘餘物在矽膠上色譜分離，用5∶2的己烷∶乙酸乙酯洗脫。將含產物的級分合併，減壓濃縮，得到0.28g(89％)1-(5-(羥甲基)苯並呋喃-7-基)-4-叔丁氧羰基哌嗪。將此物質溶於三氟乙酸中，形成的溶液在室溫下攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮，殘餘物在矽膠上色譜分離，用含10％甲醇和微量氨的二氯甲烷洗脫。將含產物的級分合併，減壓濃縮，得到1-(5-羥甲基)苯並呋喃-7-基)哌嗪。將此化合物用氯化氫處理，得到白色固體狀標題化合物。MSm/e＝233(M+H)實施例751-(4，6-二氟苯並呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪由0.58g(2.5mmol)4，6-二氟-7-溴苯並呋喃和0.14g(0.73mmol)2(S)-甲基哌嗪出發，基本上如通用步驟IV中所述，製備標題化合物。MSm/e＝253(M+H)實施例761-(4，5，6-三氟苯並呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪鹽酸鹽由0.13g(0.51mmol)4，5，6-三氟-7-溴苯並呋喃和0.064g(0.51mmol)2(S)-甲基哌嗪出發，基本上如通用步驟IV中所述，製備標題化合物。MSm/e＝271(M+H)實施例771-(6-氟苯並呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪鹽酸鹽由1.0g(4.6mmol)6-氟-7-溴苯並呋喃和0.49g(4.9mmol)2(S)-甲基哌嗪出發，基本上如通用步驟IV中所述，製備標題化合物。MSm/e＝235(M+H)實施例781-(5-氟-6-氯苯並呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪鹽酸鹽由0.27g(1.11mmol)5-氟-6-氯-7-溴苯並呋喃和0.11g(1.11mmol)2(S)-甲基哌嗪出發，基本上如通用步驟IV中所述，製備標題化合物。MSm/e＝269(M+1)
實施例791-(5-氟苯並呋喃-4-基)-3(S)-甲基哌嗪鹽酸鹽由0.72g(3.33mmol)4-溴-5-氟苯並呋喃和1.33g(13.3mmol)2(S)-甲基哌嗪出發，基本上如通用步驟IV中所述，製備標題化合物。MSm/e＝235(M+H)實施例801-(4，6-二氟苯並呋喃-7-基)-3(R)-甲基哌嗪鹽酸鹽由0.58g(2.5mmol)4，6-二氟-7-溴苯並呋喃和1.08g(10.8mmol)2(R)-甲基哌嗪出發，基本上如通用步驟IV中所述，製備標題化合物。MSm/e＝253(M+H)實施例811-(5-甲基-6-氟苯並呋喃-7-基)-3(R)-甲基哌嗪鹽酸鹽由0.31g(1.35mmol)5-甲基-6-氟-7-溴苯並呋喃和0.14g(1.35mmol)2(R)-甲基哌嗪出發，基本上如通用步驟IV中所述，製備標題化合物。
實施例821-(6-氟苯並呋喃-7-基)-3(R)-甲基哌嗪鹽酸鹽由0.14g(0.67mmol)6-氟-7-溴苯並呋喃和0.068g(0.67mmol)2(R)-甲基哌嗪出發，基本上如通用步驟IV中所述，製備標題化合物。MSm/e＝235(M+H)實施例831-(4，6-二氯苯並呋喃-7-基)-3(R)-甲基哌嗪鹽酸鹽由0.31g(1.2mmol)4，6-二氯-7-溴苯並呋喃和0.12g(1.2mmol)2(R)-甲基哌嗪出發，基本上如通用步驟IV中所述，製備標題化合物。MSm/e＝286(M+H)實施例841-(5-氟-6-氯苯並呋喃-7-基)-3(R)-甲基哌嗪鹽酸鹽由0.24g(0.95mmol)5-氟-6-氯-7-溴苯並呋喃和0.09g(0.95mmol)2(R)-甲基哌嗪出發，基本上如通用步驟IV中所述，製備標題化合物。MSm/e＝269(M+1)實施例85N-(丁基)7-(哌嗪-1-基)苯並呋喃-5-甲醯胺二鹽酸鹽向0.055g(0.16mmol)7-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯並呋喃-5-羧酸在0.5ml二氯甲烷中的溶液依次加入0.034g(0.18mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、20μl(0.19mmol)丁胺和催化量的二甲基氨基吡啶。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後用乙酸乙酯稀釋。此溶液依次用1N氫氧化鈉和水洗。留下的有機相減壓濃縮，殘餘物在矽膠上色譜分離，用含2％2N氨/甲醇的二氯甲烷洗脫。將含N-(丁基)7-(1-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯並呋喃-5-甲醯胺的級分合併，減壓濃縮。殘餘物溶在三氟乙酸中，室溫下攪拌約2小時。減壓除去揮發物，殘餘物用氯化氫處理，得到標題化合物。MSm/e＝302(M+)實施例86N-[2-(哌啶-3-基)乙-1-基]7-(哌嗪-1-基)苯並呋喃-5-甲醯胺二鹽酸鹽由0.046g(0.13mmol)7-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯並呋喃-5-羧酸和19μl(0.17mmol)3-(2-氨乙基)吡啶出發，基本上如實施例101中所述，製備0.042g(75％)標題化合物。MSm/e＝351(M+H)
實施例87N-[2-(吡啶-2-基)乙-1-基]7-(哌嗪-1-基)苯並呋喃-5-甲醯胺二鹽酸鹽由0.050g(0.14mmol)7-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯並呋喃-5-羧酸和21μl(0.17mmol)2-(2-氨乙基)吡啶出發，基本上如實施例101中所述，製備0.036g(59％)標題化合物。MSm/e＝351(M+H)實施例881-(4-氯-5-氟苯並呋喃-7-基)-2(R)-甲基哌嗪富馬酸鹽由4-氯-5-氟-7-溴苯並呋喃和1-苄基-3(R)-甲基哌嗪出發，基本上如通用步驟V中所述，製備標題化合物。元素分析理論值C13H14N2OCIF-C4H4O4C，53.06；H，4.72；N，7.28。實驗值C，52.84；H，4.57；N，7.21。
通用步驟VI苯並呋喃與1-(苄基)-2，5-二取代哌嗪的偶合將1當量適當取代的苯並呋喃在氮氣下溶於無水甲苯中。用1.0-1.2當量1-苄基-2，5-二取代哌嗪、1.4當量叔丁醇鈉、0.04當量外消旋2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯萘(BINAP)和0.02當量三(二亞苄基丙酮)合二鈀(Pd2(aba)3)處理該溶液。將反應混合物抽氣並用氮氣吹洗，然後在約100℃加熱約5小時。將反應混合物冷卻至室溫，攪拌約15小時，然後倒入乙醚中，經硅藻土過濾。將濾液減壓濃縮，殘餘物用離子交換色譜法(Varian SCX 60cc/10g)處理，依次用含50％甲醇的二氯甲烷、甲醇和2M氨/乙醇洗脫。將含4-苄基-2，5-二取代-1-苯並呋喃基哌嗪的級分合併，減壓濃縮。
然後將4-苄基-2，5-二取代-1-苯並呋喃基哌嗪去苄基化，基本上如通用步驟V中所述形成鹽。基本上按此步驟製備實施例89-93的化合物。
實施例891-(5-氟苯並呋喃-7-基)-2(R)-甲基-5(S)-甲基哌嗪富馬酸鹽由5-氟-7-溴苯並呋喃和1-苄基-2(S)-甲基-5(R)-甲基哌嗪出發，基本上如上所述地製備標題化合物。元素分析理論值C14H17N2OF-C4H4O4C，59.33；H，5.81；N，7.69。實驗值C，59.05；H，5.78；N，7.44。
實施例901-(4-氯-5-氟苯並呋喃-7-基)-2(R)-甲基-5(S)-甲基哌嗪富馬酸鹽由4-氯-5-氟-7-溴苯並呋喃和1-苄基-2(S)-甲基-5(R)-甲基哌嗪出發，基本上如上所述地製備標題化合物。HRMSC14H16N2OClF理論值283.1013。實驗值283.1017。
實施例911-(4-甲基-5-氟苯並呋喃-7-基)-2(R)-甲基-5(S)-甲基哌嗪富馬酸鹽由4-甲基-5-氟-7-溴苯並呋喃和1-苄基-2(S)-甲基-5-(R)-甲基哌嗪出發，基本上如上所述地製備標題化合物。元素分析理論值C15H19N2OF-C4H4O4C，60.31；H，6.13；N，7.40。實驗值C，60.57；H，5.84；N，7.28。
實施例921-(5-氯苯並呋喃-7-基)-2(R)-甲基-5(S)-甲基哌嗪富馬酸鹽由5-氯-7-溴苯並呋喃和1-苄基-2(S)-甲基-5(R)-甲基哌嗪出發，基本上如上所述地製備標題化合物。
實施例931-(5-氟苯並呋喃-7-基)-2(R)-甲基-5(R)-甲基哌嗪富馬酸鹽由5-氟-7-溴苯並呋喃和1-苄基-2(R)-甲基-5(R)-甲基哌嗪出發，基本上如上所述地製備標題化合物。HRMSC14H17N2OF理論值249.1403。實驗值249.1394。
實施例941-(5-氟苯並呋喃-7-基)-2，2-二甲基哌嗪富馬酸鹽1-(三苯甲基)氨基-2-(5-氟苯並呋喃-7-基)氨基-2-甲基丙烷將5.0g(23.3mmol)5-氟-7-溴苯並呋喃、10.3g(32.6mmol)1-(三苯基甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷、0.87g(1.4mmol)外消旋2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯萘、0.64g(0.7mmol)三(二亞苄基丙酮)合二鈀和3.13g(32.5mmol)叔丁醇鈉在60ml無水甲苯中的混合物脫氣並用氮氣吹洗。將反應混合物加熱回流2小時，然後冷卻至室溫。將反應混合物用50ml乙醚稀釋，經硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮。殘餘物在矽膠上色譜分離，用15∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫。將含產物的級分合併，減壓濃縮，得到7.6g(70％)所要產物。1-(5-氟苯並呋喃-7-基)-2，2-二甲基-5，6-二氧代哌嗪將7.6g(16.4mmol)1-(三苯甲基)-氨基-2-(5-氟苯並呋喃-7-基)氨基-2-甲基丙烷在300ml二氯甲烷中的溶液冷卻至0℃。向此溶液中依次加入10.1ml(72.3mmol)三乙胺和3ml(32.7mmol)氯氧乙酸甲酯。在室溫下攪拌該混合物18小時，然後再加入10.1ml(72.3mmol)三乙胺和3ml(32.7mmol)氯氧乙酸甲酯。攪拌4小時後，反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘餘物在矽膠上色譜分離，用含50％乙酸乙酯的己烷洗脫。將含產物的級分合併，減壓濃縮，得到3.2g(70％)所要的化合物。還原向0.55g(2mmol)1-(5-氟苯並呋喃-7-基)-2，2-二甲基-5，6-二氧代哌嗪在20ml四氫呋喃中的懸浮液中加入5ml(10mmol)硼烷二甲基硫醚絡合物(2M四氫呋喃溶液)。室溫下攪拌約18小時後，逐滴加入甲醇使反應停止。當加入甲醇不再放出氣體時，加入1.5ml濃鹽酸，將形成的反應混合物攪拌15分。將反應混合物減壓濃縮，殘餘物進行離子交換色譜(Varian SCX 60cc/10g)，依次用甲醇和1∶1的二氯甲烷∶2M氨/甲醇洗脫。將含產物的級分合併，減壓濃縮。殘餘物溶在二氯甲烷中，用二碳酸二叔丁酯處理。室溫下攪拌2小時後，將反應混合物減壓濃縮。殘餘物在矽膠上色譜分離，用含20％乙酸乙酯的己烷洗脫。將含產物的級分合併，減壓濃縮，得到0.59g(85％)1-(5-氟苯並呋喃-7-基)-2，2-二甲基-4-(叔丁氧羰基)哌嗪。將此物質溶於10ml 4M HCl/二噁烷中，室溫下攪拌3小時。將反應混合物減壓濃縮，殘餘物進行離子交換色譜(Varian SCX60cc/10g)，依次用甲醇和1∶1的二氯甲烷∶2M氨/甲醇洗脫。將含產物的級分合併，減壓濃縮，得到1-(5-氟苯並呋喃-7-基)-2，2-二甲基哌嗪。將此物質用富馬酸處理，得到0.40g(68％)標題化合物。m.p.＝162-165℃HRMSC14H17N2OF理論值249.1403。實驗值249.1400。
實施例951-(5，6-二氟苯並呋喃-7-基)哌嗪鹽酸鹽由0.31g(1.33mmol)5，6-二氟-7-溴苯並呋喃和0.27g(1.46mmol)1-(叔丁氧羰基)哌嗪出發，基本上如通用步驟II中所述，製備標題化合物。
實施例961-(3，4-二甲基-5-氟苯並呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽由0.22g(0.93mmol)3，4-二甲基-5-氟-7-溴苯並呋喃和0.19g(1.02mmol)1-(叔丁氧羰基)哌嗪出發，基本上如通用步驟II中所述，製備標題化合物。MS(ES)m/e＝249(M+1)
實施例971-(5-氰基-6-氟苯並呋喃-7-基)哌嗪鹽酸鹽由5-氰基-6-氟-7-溴苯並呋喃和1-(叔丁氧羰基)哌嗪出發，基本上如通用步驟II中所述，製備標題化合物。MS(ES)m/e＝246(M+1)實施例98順和反-1-(5-氟苯並呋喃-6-基)哌嗪鹽酸鹽0.26g(1.21mmol)5-氟-6-溴苯並呋喃與0.55g(4.84mmol)2，5-二甲基哌嗪在通用步驟III中所述條件下偶合，得到兩個組分。
反式異構體是快洗脫的異構體，將其轉化成鹽酸鹽。MS(ES)m/e＝249(M+)順式異構體是慢洗脫的異構體，也被轉化成鹽酸鹽。MS(ES)m/e＝249(M+)實施例991-(4-氟苯並呋喃-7-基)-3(R)-甲基哌嗪草酸鹽由4-氟-7-溴苯並呋喃和2(R)-甲基哌嗪出發，基本上如通用步驟IV中所述，製備標題化合物。m.p.＝192℃(分解)MS(FD)m/e＝235(M+1)元素分析理論值C13H15N2OF-C2H2O4C，55.55；H，5.28；N，8.64。實驗值C，55.48；H，5.15；N，8.64。
實施例1001-(4-氟苯並呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪草酸鹽由4-氟-7-溴苯並呋喃和2(S)-甲基哌嗪出發，基本上如通用步驟IV中所述，製備標題化合物。m.p.＝191℃(分解)MS(FD)m/e＝235(M+1)元素分析理論值C13H15N2OF-C2H2O4C，55.55；H，5.28；N，8.64。實驗值C，55.40；H，5.37；N，8.53。
實施例1011-(5，6-二氟苯並呋喃-7-基)-3(R)-甲基哌嗪鹽酸鹽由5，6-二氟-7-溴苯並呋喃和2(R)-甲基哌嗪出發，基本上如通用步驟IV中所述，製備標題化合物。MS(ES)m/e＝253(M+)實施例1021-(5，6-二氟苯並呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪鹽酸鹽由5，6-二氟-7-溴苯並呋喃和2(S)-甲基哌嗪出發，基本上如通用步驟IV中所述，製備標題化合物。MS(ES)m/e＝253(M+)實施例1031-(5-甲基-6-氟苯並呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪鹽酸鹽由5-甲基-6-氟-7-溴苯並呋喃和2(S)-甲基哌嗪出發，基本上如通用步驟IV中所述，製備標題化合物。MS(ES)m/e＝248(M+)實施例1041-(3-甲基-6-氟苯並呋喃-7-基)-3(R)-甲基哌嗪鹽酸鹽由3-甲基-6-氟-7-溴苯並呋喃和2(R)-甲基哌嗪出發，基本上如通用步驟IV中所述，製備標題化合物。MS(ES)m/e＝248(M+)實施例1051-(3-甲基-6-氟苯並呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪鹽酸鹽由3-甲基-6-氟-7-溴苯並呋喃和2(R)-甲基哌嗪出發，基本上如通用步驟IV中所述，製備標題化合物。MS(ES)m/e＝248(M+)
實施例1061-(6-氟苯並呋喃-7-基)-2(S)-甲基哌嗪鹽酸鹽由6-氟-7-溴苯並呋喃和1-苄基-3(S)-甲基哌嗪出發，基本上如通用步驟V中所述，製備標題化合物。MS(ES)m/e＝235(M+1)實施例1071-(4，5，6-三氟苯並呋喃-7-基)-2(S)-甲基哌嗪鹽酸鹽由4，5，6-三氟-7-溴苯並呋喃和1-苄基-3(S)-甲基哌嗪出發，基本上如通用步驟V中所述，製備標題化合物。MS(ES)m/e＝270(M+)實施例108順-1-(5-氟苯並呋喃-7-基)-2，3-二甲基哌嗪的非對映異構體的分離將順-1-(5-氟苯並呋喃-7-基)-2，3-二甲基哌嗪(實施例85)的非對映體混合物在4.6×250mm的Chiralpak AD柱上進行手性色譜分離，用含2％乙醇和0.2％二甲基乙胺的庚烷洗脫。回收到基本上不含另一非對映體的較快和較慢洗脫的非對映體。
本發明化合物與5-HT2c受體亞型的結合能力基本上按Wainscott所述測定(Wainscott等，藥理學和實驗治療學雜誌(Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics)，276，720-727，1996)。膜製備將穩定地用人5-HT2c受體轉染的AV 12細胞在懸浮液中生長，用離心法收取，重新懸浮在50ml tris-HCl(pH 7.4)中，在-70℃冷凍。在試驗當天，將一部分細胞解凍，重新懸浮於40ml 50mMtris-HCl(pH 7.4)中，在4℃於39,800×g下離心10分鐘。將形成的粒狀沉澱再懸浮，於37℃培養10分鐘以除去內源性血清緊張素，然後再離心2次。用於測定5-HT2c受體親合性的[125I]-DOI結合簡言之，將製得的細胞膜加到化合物在最終溶液中的稀釋液中，在該溶液裡含有50mM tris-HCl(pH7.4)，9.75mM MgCl2，0.5mM EDTA，10μM巴吉林，0.1％抗壞血酸鈉和0.1nM[125I]-DOI，以及用於確定非特異結合的10μM米安舍林。所有培養(800μL)均在37℃進行30分鐘，然後收取在預先用0.5％聚乙烯亞胺潤溼的GF/C濾膜上，用各為1ml的冰冷的50mM tris-HCl(pH 7.4)洗4次，在γ計數器上計數。採用DeLean所述的四參數對數公式(DeLean等，分子藥理學(Molecular Pharmacology)，21，5-16(1982))對濃度響應曲線進行非線性回歸分析。用Cheng-Prusoff方程(Cheng等，生物化學藥理學(Biochem.Pharmacol.)22，3099-3108，1973)將IC50值轉化成K1值。
在基本上按照上述步驟測定時發現，本發明的代表性化合物對於5-HT2c受體具有親合性。
5-HT2c受體功能性地與特異性G-蛋白偶合。5-HT2c的G-蛋白偶合受體的激動劑活化造成G蛋白的亞基(Gαq或Gαi)中釋放出GDP和隨後與GTP結合。穩定的類似物[35S]-GTPγS的結合是這種受體活化的一個指示。[35S]-GTPγS結合微量滴板中[35S]-GTPγS與Gαq或Gαi結合的免疫吸附閃爍親近測定(ISPA)是根據已發表的條件(DeLapp等，藥理和實驗治療學雜誌(JPET)，289，946-955，1999)作了修改。將試驗化合物溶於DMSO中，用含50mM Tris-HCl(pH 7.4)、10mM MgCl2、100mM NaCl和0.2mM EGTA的試驗緩衝液稀釋。對於12個試驗濃度進行了培養，體積為200μL。培養物中還含有0.1μM GDP和0.25nM[35S]-GTPγS。加入用人5-HT2c受體穩定轉染的AV12細胞的膜勻漿物，將微量滴板在室溫下培養30分。通過加入NonidetP-40(最終濃度0.27％)使培養終止，隨後加入兔多克隆抗Gαq/11抗體(每孔0.2μg)和抗兔閃爍親近測定珠(Amersham；每孔1.25mg，最終體積為290μL)。將該混合物在室溫下培養30分以完成與Gαq/11結合的[35S]-GTPγS的免疫吸附。將微量滴板短時間離心以使小珠沉集。利用微量滴板閃爍光度計(Wallac)定量測定[35S]-GTPγS的結合。利用在個人電腦上運行的GraphPad Prism軟體，對數據進行非線性回歸分析，使用5-HT對照樣濃度-響應曲線以確定[35S]-GTPγS結合的最大受激作用。
對本發明的代表性化合物進行了[35S]-GTPγS測定，發現它們是5-HT2c受體的激動劑。
在一項攝食試驗中顯示了通常的5-HT2c受體激動劑，特別是本發明的化合物，治療肥胖症的能力。禁食後攝食試驗試驗前將雄性鼠禁食18小時。先將鼠分派成治療組或對照組(N＝8)，然後稱重，口服藥物或載體，放回到各自的籠子。30分鐘後，動物可獲得食物。在試驗動物可得到食物之前和之後的1、2和4小時將食物和料槽稱重。利用單向方差分析法和Dannett因果推理試驗，將治療組動物消耗加灑落的食物重量與對照動物消耗加灑落的食物重量相比較。
在攝食試驗中試驗了本發明的代表性化合物，發現它們降低了禁食鼠的食物消耗。
雖然本發明方法中使用的化合物可以無需配製而直接服用，但通常是以含有可藥用賦形劑和至少一種活性組分的藥物組合物的形式服用這些化合物。這些組合物可以以各種途徑服用，包括口服、直腸、透皮、皮下、靜脈內、肌內和鼻內用藥。本發明方法中使用的很多化合物作為可注射的和口服的組合物都是有效的。這些組合物是以藥學領域中眾所周知的方式製備，組合物中含有至少一種活性化合物。例如參見Remington藥物科學(Remington′s Pharmaceutical Science)，第16版，1980。
在製備本發明中使用的組合物時，活性組分通常與賦形劑混合，用賦形劑稀釋，或包封在膠囊、香囊、紙或其它容器形式的載體中。當賦形劑作稀釋劑使用時，它可以是固體、半固體或液體物質，對活性組分起著賦形劑、載體或介質的作用。例如，組合物的形式可以是片劑、丸劑、粉劑、錠劑、香囊劑、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或在液體介質中)、含例如高達10％重量活性組分的軟膏劑、軟和硬明膠膠囊栓劑、滅菌的可注射液、或滅菌的帶包裝粉末。
在製備製劑時，可能需要將活性組分研磨以便在與其它組分混合之前具有合適的顆粒尺寸。如果活性化合物基本上不溶，通常要研磨至粒度小於200目。如果活性化合物基本上是水溶性的，則通常利用研磨調節粒度，以實現在製劑中基本上均勻分布，例如約40目。
合適的賦形劑的一些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃著膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿和甲基纖維素。製劑中還可另外含有潤滑劑，如滑石、硬脂酸鎂和礦物油；潤溼劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑，如羥基苯甲酸甲酯和丙酯；甜味劑；以及矯味劑。本發明組合物可以用本領域已知的方法配製成在患者服用後迅速釋放、持續釋放或延緩釋放。
組合物優選配製成單位劑型，每劑量中含約0.05至約100mg，更常見的是約1.0-30mg活性組分。「單位劑型」一詞是指適合作為人和其它哺乳動物單位劑量的物理上分離的單元，每個單元中含有按計算能產生所要求的治療作用的預定數量的活性物質和與其組合的合適的賦形劑。
活性化合物一般在很寬的劑量範圍內有效。例如，日劑量通常為約0.01至約30mg/kg。在治療成年人時，特別優選約0.1-15mg/kg/天，一次或分幾次用藥。但是應該理解，實際服用的數量要由醫生根據相關環境確定，這包括要治療的病症，選擇的服藥途徑，服用的具體化合物，患者的年齡、體重和反應，以及患者症狀的嚴重程度。因此，以上的劑量範圍不是想以任何方式限制本發明的範圍。在某些情形，低於上述範圍低限的劑量水平可以更有利，而在另一些情形，可以使用更高的劑量而不會造成任何有害的副反應，倘若這些較高的劑量是分成幾個較小的劑量全天給藥的話。
製劑實施例1製備含以下成分的明膠硬膠囊量組分 (mg/膠囊)實施例10化合物 30.0澱粉305.0硬脂酸鎂5.0將以上組分混合，按340mg的量裝入明膠硬膠囊中。
製劑實施例2用以下成分製備片劑量組分 (mg/片)實施例11化合物 25.0微晶纖維素 200.0膠體二氧化矽10.0硬脂酸 5.0將各組分摻混並壓製成片，每片重240mg。
製劑實施例3製備含以下組分的乾粉吸入劑組分 重量％實施例12化合物 5乳糖 95將活性混合物與乳糖混合，將該混合物加到乾粉吸入器中。
製劑實施例4製備每片含30mg活性組分的片劑如下量組分 (mg/片)實施例76化合物 30.0mg澱粉 45.0mg微晶纖維素 35.0mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4.0mg羧甲基纖維素鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石 1.0mg總計 120mg將活性組分、澱粉和纖維素通過20目美國篩並充分混合。使聚乙烯吡咯烷酮溶液與形成的粉末混合，然後通過16目美國篩。將這樣得到的顆粒在50-60℃乾燥並通過16目美國篩。然後向該顆粒中加入預先通過30目美國篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石粉，混合後在壓片機上壓成重120mg的片劑。
製劑實施例5每隻含40mg藥物的膠囊製備如下量組分 (mg/只)實施例50化合物 40.0mg澱粉109.0mg硬脂酸鎂1.0mg總計150.0mg將活性組分、纖維素、澱粉和硬脂酸鎂混合，通過20目美國篩，裝入硬明膠膠囊，每隻150mg。
製劑實施例6含25mg活性組分的栓劑製備如下組分 量實施例59化合物 25mg飽和脂肪酸甘油酯至 2000mg使活性成分通過60目美國篩，懸浮在用最低所需熱量事先熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然後將混合物倒入標稱2.0g容量的栓劑模具中並令其冷卻。
製劑實施例7每5.0ml劑量中含50mg藥物的混懸劑製備如下組分 量實施例74化合物 50.0mg黃原膠 4.0mg羧甲基纖維素鈉(11％)微晶纖維素(89％) 50.0mg蔗糖 1.75g苯甲酸鈉 10.0mg香料和著色劑 適量純化水至 5.0ml將藥物、蔗糖和黃原膠摻混，通過10目美國篩，然後與事先製成的微晶纖維素和羧甲基纖維素在水中的溶液混合。將苯甲酸鈉、香料和著色劑用一些水稀釋，在攪拌下加入。充分混合後加至所要求的體積。
製劑實施例8各含15mg藥物的膠囊製備如下量組分 (mg/只)實施例17化合物 15.0mg澱粉 407.0mg硬脂酸鎂 3.0mg總計 425.0mg將活性組分、纖維素、澱粉和硬脂酸鎂混合，通過20目美國篩，裝入硬明膠膠囊，每隻425mg。
製劑實施例9靜脈內製劑可以製備如下組分 量實施例39化合物 250.0mg等滲鹽水 1000ml製劑實施例10一種局部施用的製劑可以製備如下組分 量實施例42化合物 1-10g乳化蠟 30g液體石蠟 20g白軟石蠟 至100g將白軟石蠟加熱至熔。摻入液體石蠟和乳化蠟並攪拌至溶解。加入活性組分，繼續攪拌直到分散。然後將混合物冷卻成固體。
製劑實施例11每片含10mg活性組分的舌下或頰含片劑可以製備如下量組分(每片)實施例57化合物 10.0mg甘油210.5mg水 143.0mg檸檬酸鈉4.5mg聚乙烯醇26.5mg聚乙烯吡咯烷酮 15.5mg總計410.0mg將甘油、水、檸檬酸鈉、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮通過連續攪拌混合在一起，並保持溫度為約90℃。當聚合物溶於溶液中時，將溶液冷卻至約50-55℃，緩慢地混入藥物。將均勻的混合物倒入由惰性材料製成的模型中，製得厚度約2-4mm的含藥物的擴散基體。然後將此擴散基體切成適當尺寸的個別藥片。
另一種優選用於本發明方法中的製劑採用透皮釋放裝置(「貼劑」)。這種透皮貼劑可用來以受控數量連續或不連續地輸注本發明化合物。用來釋放藥劑的透皮貼劑的結構和使用是本領域熟知的。例如見1991年6月11日頌布的美國專利5,023,252，這裡引用作為參考。這類貼劑可以構造成連續釋放、脈動式釋放或者在需要時釋放藥劑。
常常希望或者需要將藥物組合物直接或間接地引向大腦。直接方法通常涉及將藥物傳送導管置入宿主的心室系統中以便繞過血腦屏障。在1991年4月30日頌布的美國專利5,011,472中描述了這樣一種可植入的傳送系統，用來將生物因子輸送到體內特定的解剖學部位，該專利在這裡引用作為參考。
一般優選用間接方法，該方法通常涉及通過將親水性藥物轉化成脂溶性藥物或前藥來配製組合物，使藥物隱性化。隱性化一般是通過封阻藥物上存在的羥基、羰基、硫酸根和伯胺基團來實現，這使藥物更具脂溶性和容易穿透血腦屏障。或者是，通過動脈內輸注能短暫打開血腦屏障的高滲溶液可以提高親水性藥物的輸送。
為施用本發明方法中使用的化合物所採用的製劑的類型，可以由所用的具體化合物，希望由服藥途徑及化合物得到的藥物動力學型式，以及患者的狀況來決定。
權利要求
1.式I化合物或其可藥用的酸加成鹽 其中A是化學式(i)的高哌嗪或哌嗪 R是氫、滷素、三氟甲基或C1-C6烷基；R1是氫、滷素、三氟甲基、苯基或C1-C6烷基；R2、R3和R4獨立地是氫，滷素，二滷甲基，三氟甲基，1，1-二氟乙-1-基，氰基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基，C1-C6烷基，-C(O)NHR9，或是被選自滷素、C1-C4烷氧基和羥基的取代基取代的C1-C6烷基；R5、R6、R7和R8獨立地是氫，C1-C6烷基，苯基，苄基，羥甲基，滷甲基，二滷甲基，三滷甲基或苄氧基甲基；R5′是氫或甲基，條件是，只是在R5不是氫時R5′才可以是甲基；或者R5和R5′與它們所連接的碳原子一起形成一個環丙基部分；R6′是氫或甲基，條件是，只是當R6不是氫時R6′才可以是甲基；或者R6和R6′與它們所連接的碳原子一起形成一個環丙基部分；R7′是氫或甲基，條件是，只有當R7不是氫時，R7′才可以是甲基；或者R7和R7′與它們所連接的碳原子一起形成一個環丙基部分；R8′是氫或甲基，條件是，只有當R8不是氫時，R8′才可以是甲基；或者R8和R8′與它們所連接的碳原子一起形成一個環丙基部分；R9是C1-C8烷基，其中烷基鏈可任選地被選自苯基和吡啶基的取代基取代；存在以下限制條件a)當R2、R3和R4都是選自氫、三氟甲基、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基時，R6和R7都不能是選自氫和C1-C6烷基，除非1.R是滷素；2.R1是滷素或苯基；3.R6′或R7′是甲基；或4.R5或R8不是氫；b)當R、R1和R2、R3、R4中的兩個是氫，且R2、R3或R4中的一個是選自氟、氯、溴、甲基或甲氧基時，則R5、R6、R7或R8中至少一個必須不是氫；c)當R1是溴或R是甲基時，則R2、R3和R4中至少一個必須不是氫；和d)R5、R6、R7和R8中可以不是氫的不能超過兩個。
2.一種藥物製劑，其中含有與可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑組合的式I化合物或其可藥用的酸加成鹽 其中A是化學式(i)的高哌嗪或哌嗪 R是氫、滷素、三氟甲基或C1-C6烷基；R1是氫、滷素、三氟甲基、苯基或C1-C6烷基；R2、R3和R4獨立地是氫，滷素，二滷甲基，三氟甲基，1，1-二氟乙-1-基，氰基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基，C1-C6烷基，-C(O)NHR9，或是被選自滷素、C1-C4烷氧基和羥基的取代基取代的C1-C6烷基；R5、R6、R7和R8獨立地是氫，C1-C6烷基，苯基，苄基，羥甲基，滷甲基，二滷甲基，三滷甲基或苄氧基甲基；R5′是氫或甲基，條件是，只是在R5不是氫時R5′才可以是甲基；或者R5和R5′與它們所連接的碳原子一起形成一個環丙基部分；R6′是氫或甲基，條件是，只是當R6不是氫時R6′才可以是甲基；或者R6和R6′與它們所連接的碳原子一起形成一個環丙基部分；R7′是氫或甲基，條件是，只有當R7不是氫時，R7′才可以是甲基；或者R7和R7′與它們所連接的碳原子一起形成一個環丙基部分；R8′是氫或甲基，條件是，只有當R8不是氫時，R8′才可以是甲基；或者R8和R8′與它們所連接的碳原子一起形成一個環丙基部分；R9是C1-C8烷基，其中烷基鏈可任選地被選自苯基和吡啶基的取代基取代；存在以下限制條件a)當R2、R3和R4都是選自氫、三氟甲基、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基時，R6和R7都不能是選自氫和C1-C6烷基，除非1.R是滷素；2.R1是滷素或苯基；3.R6′或R7′是甲基；或4.R5或R8不是氫；b)當R、R1和R2、R3、R4中的兩個是氫，且R2、R3或R4中的一個是選自氟、氯、溴、甲基或甲氧基時，則R5、R6、R7或R8中至少一個必須不是氫；c)當R1是溴或R是甲基時，則R2、R3和R4中至少一個必須不是氫；和d)R5、R6、R7和R8中可以不是氫的不能超過兩個。
3.一種增強哺乳動物中5-HT2c受體的活化的方法，包括使需要這種活化的哺乳動物施用有效數量的式I化合物或其可藥用的酸加成鹽 其中A是化學式(i)的高哌嗪或哌嗪 R是氫、滷素、三氟甲基或C1-C6烷基；R1是氫、滷素、三氟甲基、苯基或C1-C6烷基；R2、R3和R4獨立地是氫，滷素，二滷甲基，三氟甲基，1，1-二氟乙-1-基，氰基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基，C1-C6烷基，-C(O)NHR9，或是被選自滷素、C1-C4烷氧基和羥基的取代基取代的C1-C6烷基；R5、R6、R7和R8獨立地是氫，C1-C6烷基，苯基，苄基，羥甲基，滷甲基，二滷甲基，三滷甲基或苄氧基甲基；R5′是氫或甲基，條件是，只是在R5不是氫時R5′才可以是甲基；或者R5和R5′與它們所連接的碳原子一起形成一個環丙基部分；R6′是氫或甲基，條件是，只是當R6不是氫時R6′才可以是甲基；或者R6和R6′與它們所連接的碳原子一起形成一個環丙基部分；R7′是氫或甲基，條件是，只有當R7不是氫時，R7′才可以是甲基；或者R7和R7′與它們所連接的碳原子一起形成一個環丙基部分；R8′是氫或甲基，條件是，只有當R8不是氫時，R8′才可以是甲基；或者R8和R8′與它們所連接的碳原子一起形成一個環丙基部分；R9是C1-C8烷基，其中烷基鏈可任選地被選自苯基和吡啶基的取代基取代；存在以下限制條件a)當R2、R3和R4都是選自氫、三氟甲基、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基時，R6和R7都不能是選自氫和C1-C6烷基，除非1.R是滷素；2.R1是滷素或苯基；3.R6′或R7′是甲基；或4.R5或R8不是氫；b)當R、R1和R2、R3、R4中的兩個是氫，且R2、R3或R4中的一個是選自氟、氯、溴、甲基或甲氧基時，則R5、R6、R7或R8中至少一個必須不是氫；c)當R1是溴或R是甲基時，則R2、R3和R4中至少一個必須不是氫；和d)R5、R6、R7和R8中可以不是氫的不能超過兩個。
4.一種治療哺乳動物肥胖症的方法，包括使需要這種治療的哺乳動物施用有效數量的式I化合物或其可藥用的酸加成鹽 其中A是化學式(i)的高哌嗪或哌嗪 R是氫、滷素、三氟甲基或C1-C6烷基；R1是氫、滷素、三氟甲基、苯基或C1-C6烷基；R2、R3和R4獨立地是氫，滷素，二滷甲基，三氟甲基，1，1-二氟乙-1-基，氰基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基，C1-C6烷基，-C(O)NHR9，或是被選自滷素、C1-C4烷氧基和羥基的取代基取代的C1-C6烷基；R5、R6、R7和R8獨立地是氫，C1-C6烷基，苯基，苄基，羥甲基，滷甲基，二滷甲基，三滷甲基或苄氧基甲基；R5′是氫或甲基，條件是，只是在R5不是氫時R5′才可以是甲基；或者R5和R5′與它們所連接的碳原子一起形成一個環丙基部分；R6′是氫或甲基，條件是，只是當R6不是氫時R6′才可以是甲基；或者R6和R6′與它們所連接的碳原於一起形成一個環丙基部分；R7′是氫或甲基，條件是，只有當R7不是氫時，R7′才可以是甲基；或者R7和R7′與它們所連接的碳原子一起形成一個環丙基部分；R8′是氫或甲基，條件是，只有當R8不是氫時，R8′才可以是甲基；或者R8和R8′與它們所連接的碳原子一起形成一個環丙基部分；R9是C1-C8烷基，其中烷基鏈可任選地被選自苯基和吡啶基的取代基取代；存在以下限制條件a)當R2、R3和R4都是選自氫、三氟甲基、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基時，R6和R7都不能是選自氫和C1-C6烷基，除非1.R是滷素；2.R1是滷素或苯基；3.R6′或R7′是甲基；或4.R5或R8不是氫；b)當R、R1和R2、R3、R4中的兩個是氫，且R2、R3或R4中的一個是選自氟、氯、溴、甲基或甲氧基時，則R5、R6、R7或R8中至少一個必須不是氫；c)當R1是溴或R是甲基時，則R2、R3和R4中至少一個必須不是氫；和d)R5、R6、R7和R8中可以不是氫的不能超過兩個。
5.一種治療哺乳動物抑鬱症的方法，包括使需要這種治療的哺乳動物施用有效數量的式I化合物或其可藥用的酸加成鹽 其中A是化學式(i)的高哌嗪或哌嗪 R是氫、滷素、三氟甲基或C1-C6烷基；R1是氫、滷素、三氟甲基、苯基或C1-C6烷基；R2、R3和R4獨立地是氫，滷素，二滷甲基，三氟甲基，1，1-二氟己-1-基，氰基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基，C1-C6烷基，-C(O)NHR9，或是被選自滷素、C1-C4烷氧基和羥基的取代基取代的C1-C6烷基；R5、R6、R7和R8獨立地是氫，C1-C6烷基，苯基，苄基，羥甲基，滷甲基，二滷甲基，三滷甲基或苄氧基甲基；R5′是氫或甲基，條件是，只是在R5不是氫時R5′才可以是甲基；或者R5和R5′與它們所連接的碳原子一起形成一個環丙基部分；R6′是氫或甲基，條件是，只是當R6不是氫時R6′才可以是甲基；或者R6和R6′與它們所連接的碳原子一起形成一個環丙基部分；R7′是氫或甲基，條件是，只有當R7不是氫時，R7′才可以是甲基；或者R7和R7′與它們所連接的碳原子一起形成一個環丙基部分；R8′是氫或甲基，條件是，只有當R8不是氫時，R8′才可以是甲基；或者R8和R8′與它們所連接的碳原子一起形成一個環丙基部分；R9是C1-C8烷基，其中烷基鏈可任選地被選自苯基和吡啶基的取代基取代；存在以下限制條件a)當R2、R3和R4都是選自氫、三氟甲基、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基時，R6和R7都不能是選自氫和C1-C6烷基，除非1.R是滷素；2.R1是滷素或苯基；3.R6′或R7′是甲基；或4.R5或R8不是氫；b)當R、R1和R2、R3、R4中的兩個是氫，且R2、R3或R4中的一個是選自氟、氯、溴、甲基或甲氧基時，則R5、R6、R7或R8中至少一個必須不是氫；c)當R1是溴或R是甲基時，則R2、R3和R4中至少一個必須不是氫；和d)R5、R6、R7和R8中可以不是氫的不能超過兩個。
6.權利要求3、4或5中任一項的方法，其中哺乳動物是人。
全文摘要
本發明提供了血清素的式I苯並呋喃化合物,其中A、B、R
文檔編號A61K31/551GK1365359SQ00811050
公開日2002年8月21日 申請日期2000年7月21日 優先權日1999年7月29日
發明者K·布裡納, J·P·博克哈特, T·P·博克霍德, B·E·昆寧哈姆, M·J·菲舍, W·H·格裡頓, S·C·米勒, J·T·穆拉尼, M·R·雷恩哈德, D·C·湯普森, 小L·L·溫尼羅斯基, 徐彥平 申請人:伊萊利利公司