喹啉羧酸衍生物及其製法的製作方法
2023-07-03 05:31:56 1
專利名稱：喹啉羧酸衍生物及其製法的製作方法
技術領域：
本發明是涉及具有抗菌作用，可作為各種感染症治療劑的有用的新喹啉羧酸衍生物。
現在被稱作諾伏爾黴素(ノルフロキサシン)、埃諾黴素(ヱノキサシン)、奧費伏洛黴素(オフロキサシン)西布洛伏洛黴素(シプロフロキサシン)、託斯伏洛黴素(トスフロキサシン)等的新喹諾酮合成抗菌劑，被廣泛地用作由細菌感染引起的疾病。
這些合成抗菌劑對於革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性菌具有很寬的抗菌譜，但是對於多劑抗藥性成為問題的甲氧西林呈抗藥性的葡萄球菌和對於喹諾酮抗藥性的、甲氧西林抗藥性的葡萄球菌的抗菌活性很弱。
現在，對於新喹諾酮抗藥性的、甲氧西林抗藥性的葡萄球菌有效的治療藥是一種萬古黴素的抗生物質。可是這種藥物，由於對腎的毒性很強，所以未能得到滿意的效果。
另外，作為對新喹諾酮抗藥性、甲氧西林抗藥性的有效喹諾酮系合成抗菌劑現在正在開發的有DU-6859a和BAY Y 3118，但尚未達到實用化階段。
因此，目前的現狀，對於這種由於對甲氧西林抗藥性的葡萄球菌和對新喹諾酮抗藥性、甲氧西林抗藥性的葡萄球菌所引起的感染症的治療藥可以說還沒有。
可是關於6-氟硫氮雜丁環並喹啉羧酸衍生物，在特開昭63-107990號公報、特開平1-294680號公報、特開平1-230584號公報、公表91/07412號公報、公表92/06099號公報等上有所報導。
在這些上面公開了的化合物，對於甲氧西林呈抗藥性的葡萄球菌和新喹諾酮抗藥性、甲氧西林抗藥性的葡萄球菌都沒有十分滿意的抗菌活性。
因此，本發明的目的在於提供對於各種感染症，特別是由於含有對甲氧西林抗藥性的葡萄球菌和對新喹諾酮抗藥性、甲氧西林抗藥性的葡萄球菌的革蘭氏陽性菌引起的感染症的治療方面有效的新的喹啉羧酸衍生物。
進而，本發明的目的還在於，提供為了製備對感染症有效治療的硫氮雜丁環並喹啉羧酸衍生物，其重要的中間體及旋光性中間體的製備方法。
為了達到上述的目的，本發明者們在合成並研究對各種感染症有效的6-氟硫氮雜丁環並喹啉羧酸衍生物的過程中，偶然地發現了在1位上的氫若用亞甲基或氟烷基取代的硫氮雜丁環並喹啉羧酸衍生物，該衍生物具有極強的抗菌力，對於以往優良的抗菌劑無能為力的，對甲氧西林抗藥性葡萄球菌和對新喹諾酮抗藥性、甲氧西林抗藥性的葡萄球菌是極為有效的，而且對動物的感染症也是有效的，並是一個毒性很低的化合物群，從而完成了本發明。
本發明是涉及一種對各種感染症，特別是對於由含有甲氧西林抗藥性葡萄球菌(MRSA)和對新喹諾酮抗藥性、甲氧西林抗藥性葡萄球菌(MRSA、PCA)的革蘭氏陽性菌引起的感染症治療方面有用的新的硫氮雜丁環並喹啉羧酸衍生物。
詳細地說，本發明之是一關於用以下通式[Ⅰ]表示的硫氮雜丁環並喹啉羧酸衍生物及其藥學上可接受的鹽。
式中，Z表示取代或未取代的環狀氨基或苯基A表示
或
(R1表示氟代烷基)。
R2表示氫、烷基、烷氧基、氨基或滷素R3表示氫或烷基。
本發明化合物的特徵在於，6-氟硫氮雜丁環並喹啉羧酸衍生物的1位上用亞甲基或氟代烷基取代的這一點。
進而，本發明是關於用下面通式[Ⅻ]表示的，為了製備對感染症治療上有效的硫氮雜丁環並喹啉羧酸衍生物的重要中間體。
式中，A、R2及R3與上述相同。
進而是關於用下述通式[Ⅺ]表示的重要中間體化合物。
式中，Z0表示滷素、取代或未取代的環狀氨基或苯基。R2及R3與前述相同。R11表示羥烷基、醯氧烷基或烷氧烷基。
進而是關於用以下反應式表示的旋光性中間體的製備方法。
即，將用通式[Ⅱe]表示的基質，在具有立體選擇性的、酯轉移作用酶的存在下，使得基質中的一種旋光異構體加醇分解，並分離為其特徵用通式[Ⅱf]及[Ⅱg]表示的旋光性喹啉羧酸衍生物的製備方法。
式中，Z0表示滷素、取代或未取代的環狀氨基或苯基。R2表示氫、烷基、烷氧基、氨基或滷素。R3表示烷基、R12表示醯基。n表示1～10的整數B表示羥基的保護基。
進而，本發明的之一是關於用以下反應式表示的旋光性中間體的製備方法。
即，將以通式[Ⅺe]表示的基質，在具有立體選擇性的、酯轉移作用酶的存在下，使得基質中的一方旋光異構體加醇分解，並分離為其特徵用通式[Ⅺf]及[Ⅺg]表示的旋光性喹啉羧酸衍生物的製備方法。
式中Z0表示滷素、取代或未取代的環狀氨基或苯基。R2表示氫、烷基、烷氧基、氨基或滷素。R3示烷基、R12表示醯基。n表示1～4的整數。
進而，本發明之一是關於用以下反應式表示的旋光性中間體的製備方法。
即，將通式[Ⅺk]表示的基質，在具有立體選擇性的、酯轉移作用酶的存在下與醯基供給體反應，使得基質中的一方旋光異構體酯化，並分離為其特徵用通式[Ⅺg]及[Ⅺf]表示的旋光性喹啉羧酸衍生物的製備方法。
式中，Z0表示滷素，取代或未取代的環狀氨基或苯基。R2表示氫、烷基、烷氧基、氨基或滷素。R3表示烷基、R12表示醯基。n表示1～4的整數。
以下，詳細敘述本發明。
本發明中的環狀氨基是4～8元環，進而，構成的原子也可以含有氮、氧或硫原子。這些環狀氨基可為如氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、吖庚因基、吖辛因基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯基、嗎啉基、硫代嗎啉基、3，7-二氮雜二環[3，3，0]辛-1(5)-烯-3-基，4，7-二氮螺旋[2，5]辛烯-7-基、7-氨基-5-氮螺旋[2，4]庚烷-5-基等。環狀氨基也可以有一個以上的取代基，這些取代基可以為烷基、羥烷基、氨基烷基、醯基、氨基、羥基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧代-4-基)甲基等。
作為苯基的取代基可為氨基、烷氨基、氨烷基、羥基、烷氧基或醯基等。
作為氟代烷基可為氟代甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、1-氟丁基、2-氟丁基、3-氟丁基、4-氟丁基、二氟甲基、2，2-二氟乙基、3，3-二氟丙基、4，4-二氟丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基等。特別是1-氟甲基最好。
作為烷基可舉出直鏈或支鏈的碳原子數為1～10的烷基，優選的是，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基等。
作為滷素可為如氟、氯、溴、碘等。
作為烷基可舉出如直鏈或支鏈的碳原子數1-4的低級烷氧基，優選的是，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
作為醯基可為直鏈或支鏈的碳原子數為1-4的烷醯基，如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、三氟乙醯基及碳原子數為7-8的芳醯基，如苯甲醯基、苄羰基等。
羥烷基的烷基部分、醯氧基烷基的烷基部分和醯基及烷氧烷基的烷基部分和烷氧基可以與前述列舉的相同。
本發明的化合物[Ⅰ]、[Ⅺ]及[Ⅻ]含有不對稱碳原子時，由此而存在旋光異構體，這些旋光異構體及其混合物也包括在本發明之內。
作為本發明化合物[Ⅰ]的鹽，可為如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫氟酸、氫溴酸等的無機酸鹽，甲酸、乙酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟腦磺酸等的有機酸的鹽，鈉、鉀、鈣等的鹼金屬或鹼土金屬的鹽等。
作為本發明化合物[Ⅰ]，以及後述製備過程中涉及的實施例化合物，可以舉出以下的化合物。
6-氟-1-亞甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6，8-二氟-1-亞甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6，8-二氟-1-氟甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-哌啶基-4H-[1，3]-硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-(1-吡咯烷基)-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1-亞甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6-氟-1-氟甲基-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6-氟-1-亞甲基-4-氧代-7-硫代嗎啉代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(4-氨基哌啶基)-6-氟-1-亞甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-[(S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1-亞甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-[(S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-[(S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-8-氯-6-氟-1-亞甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-[(S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-8-氯-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-[(R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-[(R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1-亞甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-[(R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-[(R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-8-氯-6-氟-1-亞甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-[(R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-8-氯-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-苯基-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(4-氨基苯基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6，8-二氟-1-氟甲基-4-氧代-7-苯基-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6，8-二氟-1-亞甲基-4-氧代-7-苯基-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(4-氨基苯基)-6，8-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(4-氨基苯基)-6-氟-1-氟甲基-8-甲氧基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6-氟-1-氟甲基-8-甲氧基-4-氧代-7-苯基-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6-氟-1-亞甲基-8-甲氧基-4-氧代-7-苯基-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
8-氯-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-苯基-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
8-氯-6-氟-1-亞甲基-4-氧代-7-苯基-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(4-氨基苯基)-8-氯-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(4-氨基苯基)-8-氯-6-氟-1-亞甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(4-氨基苯基)-8-氯-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(4-氨基苯基)-8-氯-6-氟-1-亞甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
8-氯-6-氟-1-氟甲基-7-(4-甲氧苯基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
8-氯-6-氟-1-亞甲基-7-(4-甲羧基苯基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
8-氯-6-氟-氟甲基-7-(4-甲氧苯基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
8-氯-6-氟-7-(4-羥基苯基)-1-亞甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(3-氨基-1-氮雜環丁基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(3-氨基-3-甲基-1-氮雜環丁基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(3-氨甲基-1-氮雜環丁基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(3-氨甲基-3-甲基-1-氮雜環丁基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸。
本發明中的化合物[Ⅰ]，例如，可按以下的方法製備。
(式中、R1、R2、ZO、Z與上述定義相同，R3表示烷基。B表示羥基的保護基。)用R3表示的烷基優選的是直鏈或支鏈的碳原子數為1-10的烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正辛基等。
用Z0表示的滷素優選的是氟或氯。
作為羥基的保護基優選的是醯基，例如可使用乙醯基、苯甲醯基等。
在溶劑中，鹼的存在下，通常在室溫～100℃下通過將[Ⅱ]環化可以製備[ⅩⅠⅠⅠ]。此時，同時除去保護基。作為溶劑，只要對反應不產生影響的就可以使用，例如可使用苯、甲苯等的烴類、四氫呋喃、二噁烷等的醚類，N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、環丁碸等的非質子性溶劑或這些溶劑的混合物。作為鹼，可以使用有機酸鹽(如乙酸鈉、三乙胺、三丙胺、吡啶等)、無機鹼(如氫氧化鋰、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、琥珀醯亞胺鈉、α-吡咯烷酮鈉鹽)等。鹼的用量通常是相當於[Ⅱ]的當量～10當量。反應時間，根據[Ⅱ]、鹼、溶劑的種類及反應溫度而不同，但通常為30分～180小時。
在1位上是氟代烷基的本發明化合物，也可以用以下方法製備。
(R2、Z0、R3、n與前述定義相同)。
將[Ⅺ]在溶劑中，與氟化劑，通常在-78℃～250℃、優選的是0℃～170℃下，反應30分～500小時，優選的是1～120小時後而得到的。作為溶劑可以使用N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、環丁碸、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃等非質子性溶劑。作為氟化劑可以使用二乙氨基硫化三氟(DAST)、嗎啉基硫化三氟、四氟化硫、硫醯氟、硫醯氯氟、亞硫醯氟等的氟的硫化物，四氟苯基膦、三氟二苯基膦、二氟三苯基膦、-氟四丁基膦、四丁基膦氫二氟、三苯基膦三氟等的氟的膦化物，四丁基銨氟等的氟的銨化物，氟化鉀、氟氫化鉀、氟化銫、氟化鈉、氟氫化鈉等的鹼金屬化合物。氟化劑的使用量為1～10當量，優選的是1～5當量。為了控制氟化反應，也可使用氫氟酸、鹽酸、氫溴酸等的氫滷酸，優選的是氫氟酸。
也可以用甲磺醯基、對甲磺醯基、三氟甲磺醯基或1-咪唑基磺醯基取代羥基的硫酸酯的化合物代替[Ⅺ]。此時，作為溶劑除了上述之外，還可使用甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等的醇類。
在7位上具有環狀氨基的化合物[Ⅰb](Z＝環狀氨基)，可使用在化合物[Ⅱ]中，7位上有滷素的化合物(Z0＝滷素)，進行同樣的反應後，製備出6-氟-7-滷代硫氮雜丁環並喹啉羧酸衍生物[ⅩⅠⅠⅠ]，而後，在鹼的存在下通過與環狀氨基反應而製備。這種與環狀胺的反應，例如，是通過將6-氟-7-滷代體[ⅩⅠⅠⅠ]在溶劑中(如N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙腈、吡啶等)，在鹼的存在下(如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、吡啶、三乙胺等)與環狀胺反應，或者使用過剩的胺代替鹼來進行反應的。反應溫度通常為-20～100℃。對於6-氟-7-滷代體[ⅩⅠⅠⅠ]，通常胺的使用量是當量～5當量，鹼的使用量為當量～10當量。
8位上的取代衍生物，可通過將上述方法得到的化合物[Ⅰb](R2＝氫)用公知的方法導入所希望的取代基來製備。
很顯然，本發明中的化合物[Ⅰb]及[Ⅰd]，其中含有不對稱碳原子。這些旋光異構體，可通過使用旋光柱將外消旋體分離，或者使用旋光性中間體來得到。
使用旋光性柱分離時，作為柱可以使用逆相柱(如スミキテルOA)等或順相柱(如キテルセルOD)等)中的任何一種柱。作為洗脫液，當使用逆相柱時，可以使用甲醇、乙醇等的醇類、乙腈、水等，使用順相柱時，可以使用正己烷、乙醇、異丙醇等。
用以上方法製備的化合物[Ⅰb](R3是烷基)，根據需要用鹼處理後，可以轉化成1位上是亞甲基(A是
)，3位上是羧酸(R3是氫)的化合物[Ⅰc]。加水分解及脫離反應，可在2～30倍(優選為5～10倍)的1～5%氫氧化鉀或氫氧化鈉水溶液中或含水醇(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，優選的是叔丁醇)溶液中，在室溫～100℃，優選的是在溶劑的沸點下通過攪拌來進行的。另外，通過酸加水分解反應，可以轉化成1位上是氟代烷基(A是
)3位上是羧酸(R3為氫)的化合物[Ⅰd]該加水分解反應是以大過量的酸(如發煙硫酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、氫溴酸/醋酸、氯磺酸、聚磷酸等)，優選的是10～20倍的酸作為溶劑，在室溫～110℃下進行的。
另外，可將酯[Ⅰb]，在對應於要求酯的10～100倍的醇中，在催化劑量的濃硫酸存在下，在0℃～150℃，優選的是室溫～110℃下，通過加熱攪拌轉化成所要求的酯體。
另外，在羧酸(R3為氫)的情況下，根據需要，酯化後可以轉化成酯(R3為烷基)。該酯化反應可通過其本身公知的酯化，例如亞硫醯氯和醇、醇和縮合劑(例如二環己基碳化二亞胺)、烷基滷化物或取代烷基滷化物和醇化物等方式進行。另外，羧酸的場合，也可按自身公知的方法，作為藥學上可接受的鹽形式(例如鈉、鉀等)後使用。
另外，在用上述方法製備的化合物中，當7位上是1-哌嗪基時，可以用公知的方法，在氮原子上導入取代基，轉化成4-取代哌嗪體。例如，在無水的溶劑中，將烷基化劑或5-烷基-4-滷代甲基-1，3-二氧代-2-酮，在鹼的存在下結合，可以轉化成4-烷基-1-哌嗪基體或4-(5-烷基-2-氧代-1，3-二氧-4-基)甲基-1-哌嗪基體。作為溶劑可以使用N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、四氫呋喃、二噁烷等。鹼催化劑可以使用氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氨基化鈉等。反應通常在0～40℃下進行。烷基化劑的使用量，通常相當於7位上是1-哌嗪基化合物的當量～5當量。
這樣製備出的目的化合物，可通過自身公知的手段，例如濃縮、液性轉換、轉溶，溶劑萃取、結晶化、重結晶、分餾、色譜層析等方法進行離析精製。
原料化合物[Ⅱ]作為參考例如以後所述，但是按以下的反應式製備。
(式中，Z0、R1、R2、R3、B與上述定義相同。G表示S的保護基)作為硫的保護基可以使用烷氧甲基、取代苄基、2，4-二硝基苯基、作為[Ⅱ]的二聚體的二硫化物、烷基硫代甲基、取代氨基甲醯基、二苯基甲基、三苯基甲基、吡啶甲基、乙醯胺甲基、β、β、β-三氟-α-醯氨基乙基、β、β-二乙氧羰基乙基、醯基(例如，乙醯基、苯甲醯基)、苯甲醯氧羰基乙基、四氫吡喃基、苄硫甲基、異丁氧甲基等。這些保護基的代表例可為甲氧甲基、氧苄基等。
第1步用公知的方法將化合物[Ⅲ]的4位上的羥基醯化後，製備化合物[Ⅳ]。該醯化反應，可使用醯氯(如乙醯氯和苯甲醯氯)、乙酸和吡啶類的醯化劑，在0～40℃下進行。反應時間是根據使用的[Ⅲ]和醯化劑的種類及反應溫度而有所不同，但通常是10分～12小時。
第2步將化合物[Ⅳ]的2位上的保護基按常規方法脫離後，得到化合物[Ⅴ]。例如，當G是甲氧甲基時，可用鹽酸、濃硫酸/乙醇、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸或這些酸的混合物，在冷卻至室溫下處理，可以脫去保護基。
第3步將化合物[Ⅴ]氟代烷基化後，製備化合物[Ⅵ]該氟代烷基化反應，是將化合物[Ⅴ]和滷化物(例如1-溴-2-氟乙烷、1-溴-3-氟丙烷、1-溴-2，2，2-三氟乙烷等)在對反應呈惰性的溶劑中，在去酸劑(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺等)的存在下，通常為0～120℃下，使其反應而進行的。作為溶劑優選的可使用N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸(DMSO)、環丁碸等的非質子性溶劑。二滷化物及去酸劑的使用量，對於1摩爾的[Ⅴ]使用當量以上，優選的是使用1.0～2.5摩爾。為了加速反應也可加入0.01～3.0摩爾當量的碘化鈉或碘化鉀進行反應。
第4步進而，將化合物[Ⅵ]氯化後，製備化合物[Ⅱ]。該氯化反應是在對反應呈惰性的溶劑中，用氯化劑氯化而製備[Ⅱ]。反應溫度通常是-30℃～100℃。作為溶劑，例如可使用氯仿、二氯甲烷、四氯化碳那樣的滷代烴類，己烷、二噁烷、四氫呋喃等。作為滷化劑可以使用N-氯丁二醯亞胺、硫醯氯或者分子態的氯通常氯化劑，對於化合物[Ⅵ]使用當量以上至過剩量反應時間根據化合物[Ⅵ]、氯化劑、溶劑的種類和反應溫度而不同，但通常是30分鐘～3小時。
重要的中間體[Ⅺ]，作為參考例在以後敘述，但它是按以下反應式製備的。
式中R2、R3、Z0、B、R12及n與上述相同。
旋光性中間體，可按以下反應式表示的階段，使用酶立體選擇地分離後而得到。
A法
式中，Z0，R2、R3、R12、B及n與上述相同。
B法
式中、Z0、R2、R3、R12及n與上述相同。
C法
式中、Z0、R2、R3、R12及n與上述相同。
A法及B法在具有立體選擇性的酯轉移作用酶的存在下，將基質中的一方旋光異構體加醇分解，通過與未反應體分離，得到喹啉硫烷醇衍生物及硫氮雜丁環並喹啉硫烷醇衍生物的旋光異構體。
C法在具有立體選擇性的酯轉移作用酶的存在下，將基質中的一方旋光性異構體與醯基供給體反應進行醯化，通過與未反應體分離，可以得到硫氮雜丁環並喹啉烷醇衍生物的旋光異構體。
在用酶法進行外消旋體的生化學的旋光分離中，可以進行在有機溶劑中的醇酯的不對稱加醇分解反應及在有機溶劑中的不對稱酯化反應。在具有立體選擇性的酯交換作用酶的存在下，在有機溶劑中，將基質中的一方的旋光異構體選擇性地與醇反應，通過與未反應體分離可以得到旋光異構體。作為醇可使用例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、庚醇、辛醇、苄醇等的直鏈或支鏈的脂肪醇及苄香族取代醇。
另外，在具有立體選擇性的酯交換作用酶的存在下，在有機溶劑中，將基質中的一方的旋光性異構體與醯基供給體選擇性的反應，通過與未反應體分離可得到旋光性體。作為醯基供給體可使用例如，醋酸乙烯酯、丁酸乙烯醌、醋酸異丙烯酯、丁酸異丙烯酯等的脂肪族烷烯酯，醋酸苯基酯、丁酸苯基酯等的脂肪酸苯基酯、醋酸苄基酯、丁酸苄基酯等的脂肪酸苄基酯，醋酸酐、丙酸酐、苯甲酸酐、琥珀酸酐等的脂肪族羧酸、芳族羧酸及環狀羧酸等的無水物，進而還可使用醋酸肟基酯等的肟基酯。
在有機溶劑中具有立體選擇性的酯交換作用的酶，例如，可使用脂肪酶。作為本發明中所使用的酶，只要能將基質中的一方的旋光異構體進行立體選擇性的反應，使用任何的酶都可以。具體的可舉出來自假單細胞菌(Pseudomonas)屬、假絲酵母(Candida)屬、產鹼桿菌(Aicaligenes)屬、無色桿菌(Achromobacter)屬、黴(Mucor)屬等微生物的脂肪酶。這些脂肪酶可以是粉狀的，或者也可固定在硅藻土、各種離子交換樹脂等固定化用載體上，作為市售品可以使用脂肪酶OF、QL、QLC、QLG、PL、PLC、PLG、AL、ALC、ALG(名糖產業社制)、裡泊扎姆IM、諾泊扎姆SP(ノポノルデイスクパイオインダストリ社制)、東洋其姆LIP(東洋紡社制)等。
醇或烯醇酯等的使用量，通常對於1摩爾外消旋體是0.5～200摩爾，優選的是1～100摩爾，酶的使用量，對於1g的外消旋體，通常是1～50g，優選的是2～30g。反應通常在5～90℃，優選的是在15～65℃下邊振蕩或邊攪拌下進行1～100小時，優選的是2～70小時的反應。
作為溶劑，例如，可使用正己烷、甲苯、二異丙基醚、四氫呋喃、乙腈、二噁烷、丙酮等。反應後，酶通過過濾還可再使用。通過反應生成的旋光體，用萃取、柱色譜等可容易地分離。
本發明的化合物作為藥物給藥時，可直接使用本發明化合物或者在藥學上可接受的無毒性且呈惰性的載體中，例如，製成含有本發明化合物的0.1%～99.5%，優選的是0.5%～90%的藥物組合物，給包括人的動物投藥。
作為載體，可使用固體、半固體或液狀的稀釋劑、填充劑及其它一種以上的處方用助劑。藥物組合物希望以給藥單位形式給藥。本發明的藥物組合物，可經口服給藥、組織內給藥、局部給藥(經皮膚給藥)或經直腸給藥。當然這些給藥要適合於這些給藥方法的劑型。經口服給藥是特別優選的。
作為感染症治療劑的用量，希望在考慮年齡、體重等患者的狀態、給藥方式、病情的性質和程度的基礎上加以調節，但通常對於成人，本發明的有效成分量，每日用量是50～1000mg/人的範圍，但優選的是100mg-300mg/人的範圍。根據情況，在此量以下的用量也可能足夠，或者相反有時需要此量以上的用量。另外最好1日分成2～3次給藥。
以下通過關於本發明化合物製備的參考例，構成本發明一部分中間體的實施例(以製備例表示)，最終生成物的實施例及試驗例來更詳細地進一步說明本發明。
製備例16，7-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(1)4-苯甲醯氧基-6，7-二氟-2-甲氧甲基硫代喹啉-3-羧酸乙酯將6，7-二氟-4-羥基-2-甲氧甲基硫代喹啉-3-羧酸乙酯100g溶解在吡啶500ml中，在水冷卻攪拌下，滴入苯甲醯氯46.95g，在該溫度下反應2小時。向反應液中加入冰水1.5升並短暫攪拌。過濾後得到析出結晶物，水洗後將其溶解到氯仿中，用水、稀鹽酸水溶液、飽和食鹽水洗滌，濃縮。得到淡黃色固體狀的目的物132g。熔點為98～99℃;
(2)4-苯甲醯氧基-6，7-二氟-2-巰基喹啉-3-羧酸乙酯將4-苯甲醯氧基-6，7-二氟-2-甲氧甲基硫代喹啉-3-羧酸乙酯132g、35%濃鹽酸38ml、乙醇1280ml的懸浮液在室溫下反應22小時。濾取析出的結晶物，用乙醚洗滌後，乾燥，得到黃色固體狀的目的物102.6g。熔點為162℃;
(3)4-苯甲醯氧基-6，7-二氟-2-(2-氟乙基)硫代喹啉-3-羧酸乙酯將4-苯甲醯氧基-6，7-二氟-2-巰基喹啉-3-羧酸乙酯53.8g和碳酸鈉11.61g及N，N-二甲基甲醯胺500ml的懸浮液，在室溫攪拌的條件下，向其中滴入1-溴-2-氟乙烷17.54g，在該溫度下反應17小時。減壓濃縮反應液，加入300ml水，用氯仿萃取。水洗萃取液，並用硫酸鎂乾燥後，濃縮。將黃色殘渣懸浮在約100ml乙醇中，回流30分鐘。冷卻懸浮液後，濾取析出的結晶物，用乙醇、乙醚洗滌，乾燥後，得到黃色粉末狀目的物34.17g。熔點為124℃;
(4)4-苯甲醯氧基-2-(1-氯-2-氟甲基)硫代-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯將4-苯甲醯氧基-6，7-二氟-2-(2-氟乙基)硫代喹啉-3-羧酸乙酯34，17g溶解在350ml正己烷中，在40℃並攪拌下，在30分鐘內向其中滴加硫醯氯的正己烷溶液(27.29g溶解在100ml中)，在該溫度下反應19小時。減壓濃縮反應液，殘渣溶解在氯仿中，水洗溶液，用硫酸鎂乾燥後，濃縮。將濃縮液加在柱色譜上(C-200、氯仿)，得到褐色液體狀目的物22g。
(5)6，7-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯將4-苯甲醯氧基-2-(1-氯-2-氟乙基)硫代-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯22g、三乙胺12，2g、四氫呋喃250ml的合併液在浴溫60℃以下反應60小時。濾取析出的結晶物，用醚洗滌後，乾燥，得到灰色粉末狀目的物15.02g。
熔點為225℃。
元素分析值(C14H10F3NO3S)計算值(%) C51.06 H3.06 N4.25實測值(%) C51.09 H3.12 N4.25製備例26，7，8-三氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯使用6，7，8-三氟-4-羥基-2-甲氧甲基硫代喹啉-3-羧酸乙酯，進行與製備例1相同的反應，得到目的化合物。熔點為227℃。
製備例36，7-二氟-1-氟甲基-8-甲氧基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯使用6，7-二氟-4-羥基-8-甲氧基-2-甲氧甲基硫代喹啉-3-羧酸乙酯，進行與製備例(1)～(5)同樣的步驟得到目的化合物。熔點為231～233℃。
製備例46，7-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(用HPLC進行旋光異構體的分離)作為旋光柱使用キテルヤルOD(CHERALCEL OD/ダイセル2.0cmφ×25cmL)，將製備例1得到的外消旋體805mg以5mg/5ml(異丙醇)的比例注入，作為移動層使用正己烷和2-丙醇(75∶25)的混合溶劑，以7.6ml/分的流速，在40℃進行分離。檢測用UV254nm波長進行，得到的保持時間58.917分鐘的成分是364mg、保持時間74.214分鐘的成分是377mg。
(+)-體熔點221-225℃。
比旋光度[α]D＝+94.52°(DMF，c＝0.493)元素分析值(C14H10F3NO3S)計算值(%) C51.06 H3.06 N4.25實測值(%) C51.86 H3.42 N4.38(-)-體熔點209-211℃。
比旋光度[α]D＝-105.82°(DMF，c＝0.429)元素分析值(C14H10F3NO3S)計算值(%) C51.06 H3.06 N4.25實測值(%) C52.84 H3.22 N4.30製備例56，7-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸正丁酯(用HPLC進行旋光異構體分離)使用外消旋體和旋光柱，進行與製備例4同樣的步驟，得到目的化合物。
(+)-體熔點185℃比旋光度[α]D＝+98.92°(DMF，c＝0.558)元素分析值(C16H10F3NO3S)計算值(%) C53.78 H3.95 N3.92實測值(%) C53.84 H4.20 N3.90(-)-體熔點186℃比旋光度[α]D＝-104.69°(DMF，c＝0.533)
元素分析值(C16H14F3NO3S)計算值(%) C53.78 H3.95 N3.92實測值(%) C54.02 H3.73 N3.87製備例66，7-二氟-8-甲氧基-1-亞甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯將由製備例3中得到的6，7-二氟-1-氟甲基-8-甲氧基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯3.00g和1%氫氧化鉀的正丁醇水溶液(1∶1)60ml的懸浮液在60℃下反應15小時。反應結束後，減壓濃縮反應液，懸浮在100ml水中，用氯仿和甲醇的混合溶劑(20∶1)萃取3次。用飽和食鹽水洗滌有機層，並用硫酸鎂乾燥後，濃縮，殘渣用柱色譜(C-200CHCl3∶MeOH＝200∶1→100∶1)精製得到目的化合物0.61g。熔點為217-218℃。
元素分析值(C15H11F2NO4S)計算值(%) C53.10 H3.27 N4.13實測值(%) C53.10 H3.27 N4.02製備例76，7-二氟-8-甲氧基-1-亞甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸將製備例6的水層在冰冷下邊攪拌，邊用10%鹽酸水溶液製成酸性(pH＝3～4)，用氯仿和甲醇的混合溶劑(20∶1)萃取3次。萃取液用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥後，濃縮得到目的化合物1.57g。熔點為237-238℃。
元素分析值(C13H17F2NO4S)計算值(%) C50.16 H2.27 N4.50實測值(%) C50.36 H2.12 N4.49製備例81-乙醯氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯的合成(1)2-(2-乙醯氧乙基)硫代-4-苯甲醯氧基-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯的合成將4-苯甲醯氧基-6，7-二氟-2-巰基喹啉-3-羧酸乙酯194.69g、碳酸氫鈉42.005g懸浮在1.5升的DMF中，在室溫並攪拌下，在45分鐘內向其中加入1-乙醯氧基-2-溴乙烷83，505g，反應30分鐘。從反應液蒸餾出溶劑後，加水，用氯仿萃取，水洗萃取液，用硫酸鎂乾燥後，濃縮殘渣用正己烷洗滌，用異丙醇重結晶後得到120.6g結晶物 熔點為97℃。
(2)2-(2-乙醯氧基-1-氯乙基)硫代-4-苯甲醯氧基-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯的合成將由(1)得到的化合物30.0g和二氯甲烷300ml的混合物在冰冷下邊攪拌，邊在30分鐘內向其中滴入硫醯氯。滴加完畢後，在室溫下攪拌4小時。反應後蒸餾出溶劑，用正己烷洗滌析出的結晶物，用異丙基醚重結晶，得到19.0g的結晶物。熔點為106～107℃。
(3)1-乙醯氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯的合成將由(2)得到的化合物16.80g、三乙胺10.00g、水0.594g及四氫呋喃200ml的混合物在80℃下回流一夜。冷卻反應液，濾取析出結晶物，水洗、乾燥後，得到目的物9.6g熔點為230-231℃元素分析值(C16H13F2NO5S)計算值(%) C52.03 H3.55 N3.79實測值(%) C51.92 H3.69 N3.77製備例91-苯甲醯氧甲基-6，7-二氟喹啉-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯使用2-溴-1-苯甲醯氧乙烷，進行製備例8(1)～(3)同樣的步驟，得到目的化合物。熔點為218～219℃。
元素分析值(C21H15F2NO5S)計算值(%) C58.47 H3.50 N3.25實測值(%) C58.63 H3.38 N3.25製備例101-乙醯氧甲基-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯的合成將由製備例8(3)得到的化合物1.004g和N-甲基哌嗪1.356g懸浮在20ml的DMF中，在室溫下攪拌32小時。減壓下濃縮反應液後，用氯仿萃取得到的殘渣。萃取液用飽和食鹽水洗滌後，乾燥，減壓濃縮。殘渣用柱色譜(矽膠C-200，洗脫液∶氯仿→甲醇∶氯仿(2∶98)的混合溶劑)精製，得到無色粉末狀的目的化合物340mg。熔點為223℃。
元素分析值(C21H24FN3O5S)計算值(%) C56.11 H5.38 N9.35
實測值(%) C55.82 H5.37 N9.05製備例111-苯甲醯氧甲基-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯使用製備例9中得到的化合物和N-甲基哌嗪，進行與製備例10同樣的步驟，得到無色粉末的化合物。
熔點為215-216℃。
元素分析值(C26H26FN3O5S)計算值(%) C61.04 H5.12 N8.21實測值(%) C60.98 H5.28 N8.29製備例126，7-二氟-1-羥甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯的合成將由製備例8(3)中得到的化合物12.25g和1%H2SO4/EtOH 250ml的懸浮液在80℃下反應5小時。反應終止後，將反應液加在離心分離機上，分離出上清液和結晶物，用傾析法除去上清液。結晶物用乙醇和水的混合溶劑洗滌，離心分離、傾析的操作步驟重複三次，最後用乙醇、水洗滌後，用玻璃過濾器過濾，真空乾燥後，得到白色粉末9.35g
熔點為288～290℃(分解)。
元素分析值(C14H11F2NO4S)計算值(%) C51.37 H3.39 N4.28實測值(%) C51.57 H3.14 N4.31製備例136，7-二氟-1-羥基甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸甲酯(酯交換)將1-乙醯氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯554mg懸浮在15ml甲醇中，加熱回流17小時。冷卻後，濾取析出的結晶物，將得到的結晶物順次用水洗3次，用甲醇洗3次、乙醚洗3次後，減壓下，在60～70℃下乾燥7小時。得到無色粉末狀的目的化合物420mg。熔點為294～295℃(分解)。
元素分析值(C13H19F2NO4S)計算值(%) C49.84 H2.90 N4.47實測值(%) C49.70 H2.63 N4.42使用相應的醇進行同樣的操作，得到以下化合物。
製備例146，7-二氟-1-羥甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸異丙酯熔點為274～275℃。
元素分析值(C15H13F2NO4S)計算值(%) C52.78 H3.84 N4.10實測值(%) C52.99 H3.53 N4.02製備例156，7-二氟-1-羥甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸正丁酯熔點為268～271℃。
元素分析值(C15H15F2NO4S)計算值(%) C54.08 H4.25 N3.94實測值(%) C53.78 H4.37 N3.84製備例166，7-二氟-1-羥甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環[3，2-a]喹啉-3-羧酸正戊酯熔點為237-239℃
元素分析值(C17H17F2NO4S)計算值(%) C55.28 H4.64 N3.79實測值(%) C55.63 H4.64 N3.70製備例176，7-二氟-1-羥甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸正辛酯熔點為236-238℃。
元素分析值(C20H23F2NO4S)計算值(%) C58.36 H5.63 N3.40實測值(%) C58.33 H5.72 N3.44製備例186-氟-1-羥甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯的合成將由製備例12得到的化合物1.004g與N-甲基哌嗪0.9436g懸浮於20mlDMF中，在55℃攪拌60小時，將減壓濃縮反應液而得到的殘渣，用氯仿和甲醇(80∶20)混合溶劑進行萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層後進行乾燥，減壓濃縮。將所得的固體物質由乙腈重結晶，得到目的物724mg。
熔點為263-265℃。
元素分析值(C19H22FN3O4S)計算值(%) C56.01 H5.44 N10.31實測值(%) C55.97 H5.25 N10.14以同樣的方法得到下面的化合物。
製備例196-氟-1-羥甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯淡黃色粉末。熔點為217-218℃(分解)。
元素分析值(C18H20FN3O4S·1/2H2O)計算值(%) C53.72 H5.26 N10.44實測值(%) C53.39 H4.98 N10.24製備例20(3S)-(-)-6-氟-1-羥甲基-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯用(3S)-(-)-3-氨基-1-吡咯烷，以製備例18同樣的方法得到。淡褐色粉末。熔點為165-167℃(分解)元素分析值(C18H20FN3O4S·H2O)計算值(%) C52.54 H5.39 N10.21實測值(%) C52.83 H5.23 N10.56製備例216-氟-1-羥甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸鹽酸鹽將由製備例18得到的化合物200.4mg懸浮於1%氫氧化鉀水溶液8.3ml中，在55℃攪拌16小時。過濾反應液，用1N鹽酸中和濾液並收集生成的沉澱物，水洗後進行乾燥，得到了無色粉末狀的目的化合物107mg。熔點為252-253℃(分解)。
元素分析值(C17H18FN3O4S·HCl)計算值(%) C49.10 H4.60 N10.10實測值(%) C49.06 H4.36 N9.83用同樣的方法得到了下面的化合物。
製備例226-氟-1-羥甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸淡黃色粉末，熔點為180℃(分解)。
元素分析值(C16H16FN3O4S·5/4H2O)計算值(%) C49.54 H4.80 N10.83實測值(%) C49.63 H5.09 N10.72製備例23(3S)-(-)-6-氟-1-羥甲基-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸無色固體 熔點為300℃以上。
元素分析值(C15H16FN3O4S·H2O)計算值(%) C50.01 H4.73 N10.96實測值(%) C49.95 H4.82 N10.82IR(cm-1)3400，2950，1630，1600，1570，1510，1380，625製備例241-乙醯氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸甲酯的合成將由製備例13得到的1-羥甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸甲酯300mg溶解於10ml吡啶中，並加入乙酸酐300mg，在室溫下攪拌一夜。在減壓下從反應液中蒸餾出吡啶，依次用正己烷、水、甲醇、乙醚洗滌殘渣之後，在減壓下，70℃乾燥5小時。得到了帶褐色的粉末狀目的物330mg。
熔點為220.5-223.0℃(分解)元素分析值(C15H11F2NO5S)計算值(%) C50.71 H3.12 N3.94實測值(%) C50.69 H2.86 N3.95以同樣的方法得到了下面的化合物。
製備例251-乙醯氧甲基-6，9-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸正丁酯熔點為178～179℃。
元素分析值(C18H17F2NO5S)計算值(%) C54.40 H4.31 N3.52實測值(%) C54.63 H4.09 N3.78
用同樣的方法可以得到下面的化合物。
1-乙醯氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸異丙基酯;
1-乙醯氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸正戊酯;
1-乙醯氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸正辛酯。
製備例266，7-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯將6，7-二氟-1-羥甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯1.00g與N，N-二甲基甲醯胺(DMF)的懸浮液，在冰冷下，一邊劇烈攪拌，一邊緩慢滴入DAST0.54g的DMF溶液(5ml)。將反應混合物慢慢回升到室溫，並繼續拌15小時。反應結束後，在減壓下濃縮反應液，將殘渣溶解於氯仿/甲醇(20∶1)中，用水、飽和鹽水洗滌後進行濃縮。殘渣用矽膠柱色譜(C-200∶氯仿/甲醇∶100～50)進行精製，得到了目的化合物180mg。熔點為225℃～226℃。
元素分析值與製備例1(5)一致。
製備例276，7-二氟-1-乙醯氧甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(旋光異構體的製備)。
(1a)2-(2-羥基-1-氯乙基)硫代-4-苯甲醯氧基-6，7-二氟代喹啉-3-羧酸乙酯(旋光異構體的製備/A法)將外消旋的2-(2-乙醯氧基-1-氯乙基)硫代-4-苯甲醯氧基-6，7-二氟代喹啉-3-羧酸乙酯1mg溶解於1ml的THF中後，向其中添加20μl乙醇。進而，添加名糖產業(株)制的脂肪酶QL20mg，並在30℃攪拌18小時，進行了不對稱加醇分解反應。
通過光學異構體分離用PHLC柱色譜，定量通過反應生成的醇體和未反應體，並計算出各自的光學純度及轉化率(%)。
HPLC的條件柱ダイセルキテルセル OD φ 4.6＊250mm移動相溶劑∶己烷∶2-丙醇＝9∶1流速0.5ml/分檢測器島津UV檢測器SPD-6A，波長254nm光學純度乙醯氧基體97.7%ee 醇體61.3%ee轉換率61.4%。
(1b)將外消旋的2-(2-乙醯氧基-1-氯乙基)硫代-4-苯甲醯氧基-6，7-二氟代喹啉-3-羧酸乙酯4g溶解在320ml的乙腈中，添加80ml乙醇，並向其中再添加名糖產業(株)制的脂肪酶QL20g，在30℃攪拌5小時，進行不對稱加醇分解反應。通過光學異構體分離用的HPLC柱色譜定量由反應生成的(-)-的醇體以及(+)-的未變化的乙醯氧基體，並計算出各自的光學純度及轉換率(%)。與上述同樣的HPLC條件下進行測定。
轉化率54.9%光學純度乙醯氧基體99.1%ee(-)醇體81.5%ee(+)然後將該反應液用0.45微米的膜濾器(ミリポ社制)進行過濾，除去酶，並通過下面的方法進行分離精製。
(2)2-(2-乙醯氧基-1-氯乙基)硫代-4-苯甲醯氧基-6，7-二氟代喹啉-3-羧酸乙酯(旋光異構體的分離)將反應液減壓濃縮，用柱色譜法(矽膠C-200，正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)進行精製，得到(-)-乙醯氧基體900mg。羥基體在柱中分解，並回收4-苯甲醯氧基-6，7-二氟-2-巰基喹啉-3-羧酸乙酯810mg。
乙醯氧基體熔點為75℃比旋光度[α]D＝-99.26°(CHCl3，c＝1.094)元素分析值(C23H18ClF2NO6S)計算值(%) C54.18 H3.56 N2.75實測值(%) C54.37 H4.08 N2.56(3)1-乙醯氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(旋光異構體的製備)用以上述(2)得到的(-)-乙醯氧基體700mg，與實施例8(3)的步驟同樣進行，得到了無色粉末狀的目的化合物300mg。
熔點為246℃。
比旋光度[α]D＝+158.09°(DMF，c＝0.525)元素分析值(C16H13F2NO5S·1/2H2O)計算值(%) C50.79 H3.73 N3.70實測值(%) C51.05 H3.99 N3.74
(4)(+)-1-羥甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(旋光異構體的製備)將由上述(3)得到的(+)-乙醯氧基體進行加水分解，得到目的化合物。熔點為293-296℃(分解)比旋光度[α]D＝+133.95(DMSO，c＝0.745)元素分析值(C14H11F2NO4S)計算值(%) C51.37 H3.39 N4.28實測值(%) C51.68 H3.49 N4.33製備例28a6，7-二氟-1-羥甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯以及1-乙醯氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(旋光異構體的製備/B法)(1a)將外消旋的1-乙醯氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯1mg溶解在1mlTHF中，並向其中添加20μl乙醇進一步添加20mg脂肪酶QL(名糖產業(株)制)，在30℃攪拌3小時進行了不對稱加醇分解反應。
通過旋光異構體分離用的HPLC柱色譜，定量由反應生成羥基體和乙醯氧基體，並計算出各自的光學純度及轉化率(%)。
HPLC的條件柱住化スミキテルOAφ4.0＊250mm移動相溶劑∶乙腈∶水＝25∶75流速1ml/分檢測器日立UV檢測器L-4200，波長254nm光學純度羥基體63.8%ee 乙醯氧基體97.8%ee轉化率60.5%。
(1b)將外消旋的6，7-二氟-1-乙醯氧甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯4g溶解在3780ml1，4-二噁烷中，並添加正辛醇220ml，然後向其中添加名糖產業(株)制的脂肪酶QL20g，在30℃攪拌27小時，進行了不對稱加醇分解反應。通過旋光異構體分離用HPLC柱色譜，定量由反應生成(-)-的醇體以及(+)-的乙醯氧基體，並計算出各自的光學純度和轉化率(%)。在與上述相同的HPLC條件下進行測定。
轉化率59.8%光學純度乙醯氧基體98.3%ee(+) 醇體66.1%ee(-)
然後將該反應液用0.45微米的膜濾器(ミリポア社制)進行過濾，除去酶，並通過下述(2)的方法進行分離精製。
(2)減壓濃縮反應液。用柱色譜法(矽膠C-200，氯仿∶甲醇＝100∶1→10∶1)精製殘渣，得到了(-)-羥基體1.57g和(+)-乙醯氧基體1.43g。
(-)-羥基體 熔點為285-286℃比旋光度[α]D＝-98.80°(DMF，c＝0.500)(+)-乙醯氧基體 熔點為250-251℃比旋光度[α]D＝+153.77°(DMF，c＝1.034)元素分析值(C16H13F2NO5S·1/3H2O)計算值(%) C51.20 H3.67 N3.73實測值(%) C51.20 H3.64 N3.64(3)(+)-6，7-二氟-1-羥甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯將由上述(2)得到的(+)-乙醯氧基體1.30g懸浮於25ml的乙醇中，在80℃攪拌8小時。收集生成的沉澱物，並用50%乙醇水溶液洗滌，得到(+)-羥基體0.95g
(+)-羥基體熔點為292～293℃(分解)比旋光度[α]D＝+145.09°(DMSO，c＝0.550)元素分析值(C14H11F2NO4S)計算值(%) C51.37 H3.39 N4.28實測值(%) C51.49 H3.45 N4.17製備例28b6，7-二氟-1-羥甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯以及1-乙醯氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(旋光異構體的製備/B法)(1C)將外消旋的1-乙醯氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯1g，溶解在980ml四氫呋喃中，添加20ml乙醇，再向其中添加名糖產業(株)制脂肪酶PL15g，在30℃攪拌59小時，進行不對稱加醇分解反應。通過旋光異構體分離用的HPLC柱色譜定量由反應生成(+)-醇體以及(-)-乙醯氧基體，並計算出各自的光學純度以及轉化率(%)。HPLC條件與前面記載的條件相同。
轉化率73.89%光學純度乙醯氧基體99.51%ee(-)醇體35.17%ee(+)然後用0.45微米的膜濾器(ミリポア社制)過濾反應液，除去酶，並通過下述(2)的方法進行分離精製。
(2)將由上述製備例28b(1)得到的反應液，按照製備例28a(2)同樣方法進行處理，得到(-)-乙醯氧基體259.4mg、(+)-羥基體427mg。(-)-乙醯氧基體∶熔點為251-252℃比旋光度[α]D＝-176.88°(DMF，C＝0.623)元素分析值(C16H13F2NO5S)計算值(%) C52.03 H3.55 N3.79實測值(%) C52.42 H3.79 N3.80(+)-羥基體熔點285℃(分解)(3)(-)-6，7-二氟-1-羥甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯用上述(2)得到的(-)-乙醯氧基體，與製備例28a(3)同樣處理步驟，得到(-)-羥基體(-)-羥基體熔點為292～293℃(分解)比旋光度[α]D＝-156.55°(DMSO，C＝0.732)
製備例29a6，7-二氟-1-羥甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸正辛酯以及1-乙醯氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(旋光異構體的製備/C法)(1a)將外消旋的6，7-二氟-1-羥甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸正辛酯1mg溶解在1mlTHF中，向其中添加乙酸乙烯酯20μl，粉末分子篩2.5mg，進而，添加20mg的リポザイムIM(ノボルデイスバイオインダストリ-(株)制)，在30℃攪拌25.6小時，進行不對稱酯化反應。
通過旋光異構體分離用HPLC柱色譜定量由反應生成乙醯氧基體和羥基體，並計算出各自的光學純度以及轉化率(%)HPLC的條件柱住化スシキテルOAφ4.0＊250mm移動相溶劑∶乙腈∶水＝40∶60流速1ml/分檢測器日立UV檢測器 L-4200，波長254nm光學純度(-)-乙醯氧基體 88.1%ee(+)-羥基體 77.8%ee轉化率46.9%
(1b)將外消旋的6，7-二氟-1-羥甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸正辛酯4g溶解在720ml四氫呋喃中，添加80ml乙酸乙烯酯，ナカテイテスク(株)制的粉末分子篩(4A)8g，並向其中再添加ニれにノボイルデイスクバイオインダストリ-(株)制的リポザイムIM 80g，在30℃攪拌8小時，進行不對稱酯化轉移反應。通過與(1a)同樣的條件定量由反應生成(-)-乙醯氧基體以及(+)-的羥基體，並算出各自的光學純度以及轉化率(%)。
光學純度(-)-乙醯氧基體73.1%ee(+)-羥基體99.5%ee轉化率57.6%然後用0.45微米的膜濾器(シリポア社制)過濾反應液，除去酶，通過(2)的方法進行分離精製。減壓濃縮(2)反應液，並將殘渣溶解在氯仿和甲醇的混合溶劑(5∶1)中，然後加入20g矽膠(C-200)，進行減壓濃縮。將其載持在柱(C-200)上，用氯仿和甲醇的混合溶劑(100∶1→50∶1)進行分離。將餾分1濃縮而得到結晶物，由甲醇重結晶，進行真空乾燥，得到羥基體1.63g餾分2濃縮而得到結晶物，用乙醚洗滌之後，進行真空乾燥得到乙醯氧基體1.49g。
(+)-羥基體 熔點為251～252℃比旋光度[α]D＝+101.88°(DMF.c＝0.689)元素分析值(C20H23F2NO4S)計算值(%) C58.38 H5.63 N3.40實測值(%) C58.69 H5.71 N3.50(-)-乙醯氧基體熔點為112～113℃。
比旋光度[α]D＝-107.95℃(DMF，c＝0.830)元素分析值(C22H23F2NO5S)計算值(%) C58.27 H5.56 N3.09實測值(%) C58.32 H5.35 N3.13製備例29b6，7-二氟-1-羥甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸正丁辛酯以及1-乙醯氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸正丁酯(旋光異構體的製備/C法)(1)將外消旋的6，7-二氟-1-羥甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸正丁酯700mg溶解在686ml的四氫呋喃中，，並添加乙酸乙烯酯14ml，(ナカテイテスク(株)制)粉末分子篩(4A)1.75g，然後向其中添加名糖產業(株)制的脂肪酶PL21g，在30℃攪拌3.5小時，進行不對稱酯化反應。通過旋光異構體分離用HPLC柱色譜定量由反應生成乙醯氧基體和羥基體，並計算出各自的光學純度以及轉化率(%)。
HPLC的條件柱住化スシキテルOA φ4.0＊250mm移動相溶劑∶乙腈∶水＝35∶66流速1ml/分檢測器日立UV檢測器 L-4200，波長254nm光學純度(+)-乙醯氧基體26.1%ee(-)-羥基體98.3%ee轉化率79.0%然後將反應液用0.45微米的膜濾器(シリポア社制)進行過濾，除去酶，並通過以下的(2)方法進行分離精製。
(2)對由製備例29b(1)得到的外消旋體，進行與製備例29a(2)同樣地操作，得到(+)-乙醯氧基體490mg，(-)-羥基體120mg。
(+)-乙醯氧基體熔點為184～186℃比旋光度[α]D＝+42.22°(DMF，c＝0.990)元素分析值(C18H17F2NO5S)
計算值(%) C54.40 H4.31 N3.52實測值(%) C54.50 H4.37 N3.50(-)-羥基體熔點為271～274℃比旋光度[α]D＝-133.74°(DMF，c＝0.966)元素分析值(C16H15F2NO4S)計算值(%) C54.08 H4.25 N3.94實測值(%) C54.21 H4.16 N3.86製備例301-乙醯氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H[1，3]硫氮雜丁環並[3、2-a]喹啉-3-羧酸正辛酯體以及6，7-二氟-1-羥甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3、2-a]喹啉-3-羧酸正辛酯體(旋光異構體的製備/D法)(1)將由上述製備例29a(2)得到的乙醯氧基體1g，溶解在180ml的四氫呋喃中，添加20ml乙醇，並向其中再添加名糖產業(株)制的脂肪酶PL20g，在30℃攪拌51小時，進行了不對稱加醇分解反應。通過旋光異構體分離用HPLC柱色譜，定量由反應生成(+)-的醇體以及(-)-的乙醯氧基體並計算出各自的光學純度以及轉化率(%)在與製造例29(1a)相同的HPLC條件下進行測定光學純度(+)-羥基體 50.4%ee(-)-乙醯氧基體100%ee轉化率35.2%(2)然後用0.45微米膜濾器(シリポア社制)進行過濾，除去酶，通過用製備例28(2)方法進行分離精製。得到了無色粉末狀的目的物610mg。熔點為124～126℃。
比旋光度[α]D＝-146.06°(DMF，c＝0.990)元素分析值(C22H25F2NO5S)計算值(%) C58.27 H5.56 N3.09實測值(%) C57.95 H5.81 N3.01製備例316，7-二氟-1-羥甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(旋光異構體的製備/C法)將由製備例29a(2)得到的(+)-6，7-二氟-1-羥甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸正辛酸1.20g與1.0%硫酸醇的懸浮液，在80℃反應15小時，並與製備例12同樣地步驟進行後處理，得到目的化合物740mg。熔點293～296℃(分解)比旋光度、NMR、IR以及元素分析值，與製備例27(4)一致。
參考例14-苯甲醯氧基-2-(1-氯-2-氟乙基)硫代-6-氟-7-(4-三氟乙醯胺基苯基)喹啉-3-羧酯乙酯用6-氟-4-羥基-2-甲氧基甲硫基-9-(4-三氟乙醯胺基苯基)喹啉-3-羧酸乙酯，以製造例1(1)～(4)同樣的方法，得到呈淡黃色固體的目的化合物。
參考例24-苯甲醯氧基-2-(1-氯-2-氟乙基)硫代-6-氟-7-苯基喹啉-3-羧酸乙酯用6-氟-4-羥基-2-甲氧基甲硫基-7-苯基喹啉-3-羧酸乙酯，並用與參考例1同樣方法得到了目的化合物。熔體為145℃。
參考例36，7-二氟-1-二氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯用以製備例1(2)得到的4-苯甲醯氧基-6，7-二氟-2-巰基喹啉-3-羧酸乙酯和1-溴代-2，2-二氟乙烷，並用與製備例1(3)～(5)同樣方法，得到了目的化合物。
熔點為184℃參考例44-苯甲醯氧基-2-(1-氯-2-氟乙基)硫代-6-氟-7-(4-三氟乙醯胺基甲基苯基)喹啉-3-羧酸乙酯。
用6-氟-4-羥基-2-甲氧基甲硫基-7-(4-三氟乙醯胺基甲基苯基)喹啉-3-羧酸乙酯，並以與製備例1(1)～(4)同樣地步驟得到了目的化合物。熔點為188～189℃。
實施例16-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酯乙酯將由製備例1中得到的6，7-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯8.2g，碳酸鉀6.88g，N，N-二甲基醯胺80ml，哌嗪4.29g的懸浮液，在60℃反應3小時。減壓濃縮反應液，並在殘渣中加入100ml水進行短暫攪拌，濾取析出的結晶物用水、乙醇、乙醚洗滌，進行乾燥得到目的物2.94g。熔點為187℃。
元素分析值(C18H19F2N3O3S·1/2H2O)
計算值(%) C53.46 H4.98 N10.39實測值(%) C53.55 H4.94 N10.45實施例26-氟-1-亞甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸將由實施例1中得到的6-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯1.90g懸浮在1%氫氧化鉀的叔丁醇和水的混合溶劑100ml中，在室溫反應54小時。從反應液中濾除不溶物，用乙酸中和母液濾取析出的結晶物，再用乙醇、醚洗滌、乾燥，得到目的物1.6g。
熔點為300℃以上(分解)元素分析值(C16H14FN3O3S·H2O)計算值(%) C52.60 H4.41N11.50實測值(%) C52.33 H4.23N11.39IR cm-13400，3000，1720，1610，1495，1360，1250，1200，1100，820，790實施例3
6-氟-1-亞甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二間氧-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸將由實施例2中得到的6-氟-1-亞甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸180mg，碳酸氫鉀98mg，N，N-二甲基甲醯胺3ml，4-溴甲基-5-甲基-1，3-二間氧-2-酮0.79g的丙酮溶液進行懸浮，在室溫反應3小時。反應液中加入10ml水，濾取析出的結晶物，用水、乙醇、醚洗滌後進行乾燥。將所得的粉末溶於氯仿和甲醇的混合溶劑100ml中，濾除不溶物。將母液濃縮為10ml，濾取析出的結晶物，用乙醚洗滌之後乾燥，得到呈淡黃色固體的目的物70mg。熔點為199℃。
元素分析值(C21H18FN3O6S)計算值(%) C54.90 H3.95N9.15實測值(%) C54.60 H4.20N9.52實施例46-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-(4-三氟乙醯胺基苯基)-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯將由參考例1得到的4-苯甲醯氧基-2-(1-氯-2-氟乙基)硫代-6-氟-7-(4-4-三氟乙醯胺基苯基)喹啉-3-羧酸乙酯4.0g，四氫呋喃40ml，三乙胺3.17g混合在一起的溶液，在浴溫80℃以下回流156小時。冷卻反應液，濾取析出的結晶物，用四氫呋喃洗滌得到灰色粉末。將其溶解於約1升的氯仿與甲醇的混合溶劑中，並水洗後用硫酸鎂進行乾燥後，進行濃縮。將濃縮用柱色譜精製，得到目的物2.9g。熔點為272℃。
元素分析值(C22H15F5N2O4S)計算值(%) C53.01 H3.03N5.62實測值(%) C53.39 H3.41N5.75實施例57-(4-氨基苯基)-6-氟-1-亞甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸將由實施例4得到的化合物500mg懸浮在1%氫氧化鉀的叔丁醇·水溶液25ml中，在室溫下反應7小時，進而在50℃反應2小時。用乙酸中和反應液，加入50ml水並用氯仿和甲醇的混合溶劑進行萃取。水洗萃取液，用硫酸鎂乾燥後濃縮，得到黃色固體狀的目的物270mg。
熔點為300℃以上(分解)元素分析值(C18H11FN2O3S·3/4H2O)計算值(%) C58.77 H3.42N7.61實測值(%) C58.92 H3.21N7.26IR cm-13450，3350，1920，1630，1490，1360，1290，1190，1115，1020，790以實施例1～5同樣的方法合成以下化合物。
實施例66，8-二氟-1-氟甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔點為259℃。
元素分析值(C18H18F3N3O3S·H2O)計算值(%) C50.11 H4.67N9.74實測值(%) C50.38 H4.61N9.63實施例7
6-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-苯基-4H[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酯乙酯熔點為241～242℃。
元素分析值(C20H15F2NO3S)計算值(%) C62.00 H3.90N3.62實測值(%) C61.70 H3.87N3.65實施例86-氯-1-亞甲基-4-氧代-7-苯基-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔點為265-266℃(分解)元素分析值(C18H10FNO3S)計算值(%) C63.71 H2.97N4.13實測值(%) C63.40 H3.14N4.03實施例97-(4-氨基哌啶基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酯乙酯熔點為230℃(分解)
元素分析值(C19H21F2N3O3S·1/2H2O)計算值(%) C54.53 H5.30N10.04實測值(%) C54.14 H5.00N9.67實施例107-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-亞甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔點為300℃以上(分解)。
元素分析值(C18H18FN3O3S)計算值(%) C57.82 H4.83N11.19實測值(%) C58.82 H4.90N11.27IR cm-13350，2900，1720，1630，1595，1510，1370，1320，1100，890，800實施例116-氟-1-氟甲基-7-嗎啉代-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔點為273～274℃。
元素分析值(C18H18F2N2O4S)計算值(%) C54.54 H4.58N7.07實測值(%) C54.54 H4.58N7.07實施例126-氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔點為251℃元素分析值(C19H21F2N3O3S)計算值(%) C55.73 H5.17N10.26實測值(%) C55.62 H5.28N10.10實施例136-氟-1-亞甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔點為207℃元素分析值(C17H16FN3O3S·H2O)計算值(%) C53.81 H4.78
N11.08實測值(%) C54.02 H4.37N11.65實施例146-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-(1-吡咯烷基)-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔點為274℃元素分析值(C18H18F2N2O3S)計算值(%) C56.83 H4.77N7.36實測值(%) C56.60 H4.72N7.05實施例156-氟-1-亞甲基-4-氧代-7(1-吡咯烷基)-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔點為285～286℃(分解)元素分析值(C16H13FN2O3S·3/2H2O)計算值(%) C53.47 H4.49N7.79實測值(%) C53.41 H4.04
N7.54實施例166-氟-1-氟甲基-8-甲氧基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔點為173～175℃(分解)。
元素分析值(C19H21F2N3O4S·1/2H2O)計算值(%) C52.52 H5.10N9.67實測值(%) C52.31 H5.04N9.28實施例176-氟-1-氟甲基-8-甲氧基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯將在2.5ml的35%甲醛中溶解252.9mg實施例16的化合物的溶液1.3ml的甲酸的混合物，加熱回流30分鐘。冷卻後，將反應液傾入碳酸氫鈉水溶液中，並用氯仿進行萃取。乾燥有機層後，減壓濃縮，得到229mg的固體。將其用矽膠柱色譜(展開溶劑/甲醇∶氯仿＝2∶98)精製，得到179.2mg的目的化合物熔點為212-213℃(分解)元素分析值(C20H23F2N3O4S)計算值(%) C54.66 H5.27N9.56實測值(%) C54.82 H4.87N9.66實施例186-氟-1-氟甲基-8-甲氧基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸將實施例17的化合物87.4mg，用發煙硫酸，通過常規方法進行加水分解，得到目的化合物32.7mg。熔點為200～201℃(分解)元素分析值(C18H19F2N3O4S)計算值(%) C52.55 H4.65N10.21實測值(%) C52.32 H4.34N10.21以實施例1～18同樣的方法合成以下的化合物實施例196-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-哌啶子基-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔點為244～245℃元素分析值(C19H20F2N2O3)計算值(%) C57.86 H5.11N7.10實測值(%) C57.86 H5.13N7.02實施例206-氟-1-亞甲基-4-氧代-7-哌啶子基-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸。
熔點為246℃(分解)。
元素分析值(C17H15FN2O3S)計算值(%) C55.73 H4.40N7.65實測值(%) C56.37 H4.01N7.58實施例216-氟-1-亞甲基-7-嗎啉代-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔點為276～277℃(分解)元素分析值(C16H13FN2O4S·H2O)計算值(%) C52.45 H4.13
N7.65實測值(%) C52.64 H3.98N7.66實施例226，8-二氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔點為217℃。
元素分析值(C19H20F3N3O3S)計算值(%) C53.39 H4.72N9.83實測值(%) C53.26 H4.64N9.95實施例236，8-二氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔點為226℃。
元素分析值(C17H16F3N3O3S)計算值(%) C51.12 H4.04N10.52實測值(%) C51.40 H3.89N10.33
實施例246，8-二氟-1-亞甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔點為151℃元素分析值(C19H19F2N3O3S)計算值(%) C56.01 H4.70N10.32實測值(%) C55.75 H5.02N10.54實施例256-氟-1-氟甲基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔點為214℃。
元素分析值(C19H21F2N3O3S)計算值(%) C55.73 H5.17N10.26實測值(%) C55.50 H5.12N10.10實施例267-[(3R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-亞甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸用(3R)-3-氨基-1-吡咯烷和6，7-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯，並以與實施例1以及實施例2同樣方法，得到了目的物。熔點為300℃以上(分解)。
元素分析值(C16H14FN3O3S·H2O)計算值(%) C52.60 H4.41N11.50實測值(%) C52.42 H4.43N11.16IR cm-13400，3000，1630，1510，1360，1230，790實施例277-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-亞甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸用(3S)-3-氨基-1-吡咯烷和6，7-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯，以與實施例26同樣方法得到目的物。
熔點為300℃以上(分解)。
元素分析值(C16H14FN3O3S·H2O)
計算值(%) C52.60 H4.41N11.50實測值(%) C52.90 H4.80N11.87IR(cm-1)3400，3000，1630，1510，1360，1230，790與實施例1～29同樣方法合成了以下的化合物實施例286-氟-1-亞甲基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔點為285℃。
元素分析值(C17H16FN3O3S)計算值(%) C50.24 H5.21N10.34實測值(%) C50.28 H4.88N10.16實施例296-氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔點為232～235℃(分解)元素分析值(C17H17F2N3O3S)
計算值(%) C53.09 H4.36N10.83實測值(%) C53.31 H4.13N10.73實施例306-氟-1-氟甲基-7-嗎啉代-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔點為239℃。
元素分析值(C16H14F2N2O4S)計算值(%) C52.17 H3.83N7.60實測值(%) C52.61 H3.73N7.51實施例317[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔點為265～270℃(分解)元素分析值(C1.16H15F2N3O3S·H2O)計算值(%) C47.64 H4.75N10.42實測值(%) C47.43 H4.83
N10.83實施例327-(順式-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔點為220℃元素分析值(C18H19F2N3O3S·H2O)計算值(%) C52.29 H5.12N10.16實測值(%) C52.44 H5.48N10.38實施例338-氯-6-氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸鹽酸鹽將6-氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸320mg與磺醯氯125mg懸浮在3ml的二氯甲烷中，並在室溫反應3小時從反應液濾取析出的結晶物，依次用乙醇，乙醚洗滌之後，進行乾燥，得到了250mg呈淡褐色粉末狀的目的物。
熔點230～235℃(分解)
元素分析值(C17H16ClF2N3O3S·HCl.1/2H2O)計算值(%) C44.26 H3.71 N9.11實測值(%) C44.10 H3.68 N8.93與實施例1～33同樣的方法，合成了以下的化合物實施例346-氟-1-氟甲基-7-(4-羥基哌啶子基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸，熔點為245～248℃(分解)元素分析值(C17H16F2N2O4S)計算值(%) C53.40 H4.22 N7.33實測值(%) C53.58 H4.00 N7.60實施例356-氟-1-氟甲基-7-硫代嗎啉代-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔點為231～234℃(分解)元素分析值(C16H14F2N2O3S2)計算值(%) C49.99 H3.67 N7.29實測值(%) C50.29 H3.86 N7.29
實施例361-二氟甲基-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔點為232℃。
元素分析值(C19H20F3N3O3S)計算值(%) C53.39 H4.27 N9.83實測值(%) C53.49 H4.43 N9.75實施例376-氟-1-氟甲基-7-(4-羥甲基哌啶子基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔點為234～236℃(分解)元素分析值(C18H18F2N2O4S)計算值(%) C54.54 H4.58 N7.07實測值(%) C54.53 H4.81 N7.16實施例386-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸鹽酸鹽熔點為270～272℃(分解)元素分析值(C16H15F2N3O3S·HCl)計算值(%) C47.59 H3.74 N10.41實測值(%) C47.70 H3.95 N10.34實施例397-(4-氨基哌啶子基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸鹽酸鹽熔點為300℃以上(分解)元素分析值(C17H17F2N3O3S·HCl·H2O)計算值(%) C46.84 H4.62 N9.64實測值(%) C47.02 H4.56 N9.46IR(cm-1)2950，1700，1630，1600，1510，1390，1260，800實施例407-(4-氨基甲基哌啶子基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸 鹽酸鹽熔點為253～257℃(分解)
元素分析值(C18H19F2N3O3S·HCl)計算值(%) C50.06 H4.67 N9.73實測值(%) C50.34 H4.68 N9.58實施例416-氟-1-氟甲基-7-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔點為300℃以上(分解)。
元素分析值(C15H12F2N2O4S·2H2O·1/4異丙OH)計算值(%) C46.66 H4.48 N6.91實測值(%) C46.42 H4.01 N6.54IR(cm-1)3300，1700，1630，1540，1450，1390，1240，810實施例427-(順式-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-6，8-二氟-1-亞甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔點為300℃以上(分解)。
元素分析值(C18H17F2N3O3S·1/2H2O)計算值(%) C53.72 H4.51 N10.44
實測值(%) C53.96 H4.54 N10.48IR(cm-1)3600，2750，1630，1470，1430，1100實施例437-(3，7-二氮雜二環[3，3，0]辛-1(5)-烯-3-基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並3，2-a)喹啉-3-羧酸乙酯熔點為242～243℃(分解)元素分析值(C20H18F2N3O3S·1/4H2O)計算值(%) C56.66 H4.64 N9.91實測值(%) C56.41 H4.33 N9.94實施例446-氟-1-氟甲基-7-[7-甲基-3，7-二氮雜二環[3，3，0]辛-1(5)-烯-3-基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔點為250～252℃(分解)元素分析值(C21H21F2N3O3S·H2O)計算值(%) C55.87 H5.13 N9.31
實測值(%) C55.86 H4.98 N9.13實施例457-[4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基]-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔點為198～200℃。
元素分析值(C20H21F2N3O3S·3/2H20)計算值(%) C53.56 H5.39 N9.37實測值(%) C53.12 H4.86 N9.83實施例466，8-二氟-1-氟甲基-70嗎啉代-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔點為227～228℃元素分析值(C18H17F3N2O4S)計算值(%) C52.17 H4.14 N6.76實測值(%) C52.19 H4.01 N6.50實施例477-(順式-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-6，8-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔點為196～197℃。
元素分析值(C20H22F3N3O3S)計算值(%) C54.41 H5.02 N9.52實測值(%) C54.68 H4.73 N9.34實施例481-二氟甲基-6-氟-7-嗎啉代-4-氧代-4H[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔點為252℃元素分析值(C18H17F3N2O4S)計算值(%) C52.17 H4.14 N6.76實測值(%) C52.02 H4.23 N6.94實施例491-二氟甲基-7-(順式-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-6-氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔點為239℃元素分析值(C20H22F3N3O3S)
計算值(%) C54.41 H5.02 N9.52實測值(%) C54.72 H4.66 N9.66實施例508-氯-6-氟-1-氟甲基-7-嗎啉代-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔點為253～254℃。
元素分析值(C18H17ClF2N2O4S)計算值(%) C50.18 H3.98 N6.50實測值(%) C50.60 H3.76 N6.13實施例516-氟-1-氟甲基-4-氧代-70(4-三氟乙醯胺基甲基苯基)-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔點為276～278℃。
元素分析值(C23H18F5N2O4S)計算值(%) C53.80 H3.53 N5.46實測值(%) C53.83 H3.21 N5.43實施例527-(4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-6，8-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔點為179～181℃。
元素分析值(C20H20F3N3O3S·1/2H2O)計算值(%) C53.56 H4.72 N9.37實測值(%) C53.58 H4.75 N9.70實施例536-氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔點為226～227℃元素分析值(C21H23F2N3O3S·1/2H2O)計算值(%) C55.61 H5.56 N9.26實測值(%) C55.20 H5.49 N9.80實施例546，8-二氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-4，7-二氮雜螺[2，5]辛烷-7-基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔點為202～203℃。
元素分析值(C21H22F3N3O3S·1/4H2O)計算值(%) C55.07 H4.95 N9.18實測值(%) C54.74 H4.59 N9.59實施例556-氟-1-氟甲基-7-(7-甲基-3，7-二氮雜二環[3，3，0]辛-1(5)-烯-3-基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸硫酸鹽熔點為250℃(分解)元素分析值(C19H17F2N3O3S·H2SO4·H2O)計算值(%) C43.76 H4.05 N8.06實測值(%) C44.05 H4.08 N8.06實施例566-氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯的製備將6-氟-1-羥甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯85.6mg懸浮在4ml的二氯甲烷的溶液中，在0℃加入DAST86.0mg，然後恢復至室溫。攪拌3小時後，將反應混合物傾入冰冷的飽和碳酸氫鈉水溶液中，用氯仿和甲醇的混合溶劑(4∶1)進行萃取。乾燥有機層，並用矽膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝95∶5)精製減壓濃縮而得的殘渣，得到了27.2mg的目的化合物。
熔點為249～251℃。
元素分析值與實施例12一致。
實施例57(+)-6-氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯的製備(旋光異構體的合成)將與實施例4同樣的方法得到的旋光性的(+)-6，7-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯345mg，4-甲基哌嗪231mg，DMF7ml的溶液，在室溫下反應17小時。反應液中加入30ml乙醚，濾取析出的結晶物，然後溶解在氯仿中水洗，並用硫酸鎂乾燥後進行濃縮。
熔點為232℃。
比旋光度(α)20＝+67.60°(DMF，c＝0.707)
元素分析值(C19H21F2N3O3S)計算值(%) C55.73 H5.17 N10.26實測值(%) C55.34 H5.09 N9.90實施例58(-)-6-氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯的製備(旋光異構體的合成)用製備例4中得到的(-)-體，以與實施例57同樣方法製備。
熔點為238-240℃比旋光度(α)20＝-82.59°(DMF，c＝1.00)元素分析值(C19H21F2N3O3S)計算值(%) C55.73 H5.17 N10.26實測值(%) C55.79 H4.95 N10.10實施例59(+)-6-氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸的旋光異構體的製備將由實施例57中得到的(+)-酯體250mg與發煙硫酸2.5ml的混合物，在冰冷條件下反應19小時，將反應液傾入30ml冰水中後濾取析出的結晶物，用水、乙醇、乙醚洗滌之後，進行乾燥，得到195mg無色粉末。熔點為262℃(分解)元素分析值(C17H17F2N3O3S·1/2H2SO4·3/2H2O)計算值(%) C44.63 H4.63 N9.19實測值(%) C44.30 H4.24 N9.20比旋光度(α)20＝+73.38°(DMSO，c＝0.278)實施例60(-)-6-氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸的旋光異構體的製備用實施例58中得到的化合物，以與實施例59同樣方法得到(-)一體。
熔點為260-261℃(分解)元素分析值(C17H17F2N3O3S·1/2H2SO4·H2O)計算值(%) C45.53 H4.49 N9.36實測值(%) C45.11 H4.05 N9.21比旋光度(α)20＝-50.16°(DMSO，c＝0.307)以同樣的方法可以得到下面的化合物。
6，8-二氟-1-亞甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6，8-二氟-1-氟甲基-4-氧代-7-(4-三氟乙醯胺基苯基)-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯;
7-(4-氨基苯基)-6，8-二氟-1-亞甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6，8-二氟-1-氟甲基-4-氧代-7-(4-三氟乙醯胺基甲基-1-苯基)-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯;
7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯;
(1S)(3S)-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯;
(1S)(3R)-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯;
(1R)(3S)-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯;
(1R)(3S)-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜丁環並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯。
下面對本發明化合物的代表例表示其有用性的藥理試驗結果。
1、最小發育阻止濃度(MIC)測定試驗法按照日本化學療法學會標準法(參照日本化學療法學會法29∶76～79(1981))，用瓊脂平板稀釋法測定MIC。也就是，將用測定感受性用的肉湯培養基，在37℃培養18小時的菌液，用該相同培養基稀釋成106CFU/ml。將該菌液用微型植入器接種到含藥劑的感受性測定用的瓊脂培養基上，在37℃培養18小時後，測定MIC作為對照物，使用西布洛伏洛黴素(CPFX)和託斯伏洛黴素(TFLX)。其結果示於表1-表3中。
2、對小鼠感染的治療效果試驗法將葡萄球菌(S.aureus Smith)2.5×106CFU/小鼠抗喹諾酮性、抗甲氧西林性葡萄球菌(S.aureus KC 5879)5.0×106CFU/小鼠，綠膿菌(P.aeruginosa E-2)2.5×105CFU/小鼠，懸浮於5%粘蛋白中，並接種到ddy雄性小鼠(體重約20g、4周齡，1組5-7隻)的腹腔內。藥物是在接種菌的2小時後，一次經口服給藥，根據1周後的生存率，以機率單位法求出ED50作為對照藥物使用CPFX結果示於表4-表5中。
表1 對各種細菌的抗菌力
MRSA;抗甲氧西林性金黃色葡萄球菌PCAr;抗新喹諾酮性菌表2 對各種細菌的抗菌力
表3 對各種細菌的抗菌力
權利要求
1.用通式(Ⅰ)
表示的喹啉羧酸衍生物及其藥學上可接受的鹽，式中，Z表示取代或未取代的環狀氨基或苯基，A表示
或
(R1是氟代烷基)，R2表示氫、烷基、烷氧基、氨基或滷素，R3表示氫或烷基。
2.根據權利要求1記載的化合物，其中A是
(R1是表示氟代烷基)。
3.根據權利要求2記載的化合物，其中R1是氟代甲基。
4.根據權利要求1記載的化合物，其中的Z是4-取代或未取代的哌嗪基。
5.根據權利要求4記載的化合物，其中Z是4-甲基哌嗪基。
6.用通式(Ⅻ)
表示的喹啉羧酸衍生物及其藥學上可接受的鹽，式中，A表示
或
(R1是氟代烷基)，R2表示氫、烷基、烷氧基、氨基或滷素，R3表示氫或烷基。
7.根據權利要求6記載的化合物，其中A是
CHR1(R1表示氟代烷基)。
8.根據權利要求6記載的化合物，其中R1是氟代甲基。
9.用通式[Ⅺ]
表示的喹啉羧酸衍生物及其藥學上可接受的鹽，式中，Z0表示滷素、取代或未取代的環狀氨基或苯基，R2表示氫、烷基、烷氧基、氨基或滷素，R3表示氫或烷基，R11表示羥烷基、醯氧烷基或烷氧烷基。
10.用通式[Ⅱf]及[Ⅱg]表示的旋光性喹啉羧酸衍生物的製備方法，其特徵是將用通式[Ⅱe]
表示的基質，在具有立體選擇性的酯轉移作用酶的存在下，使得基質中的一方旋光異構體加醇分解，並且分離而得到的，式中，Z0表示滷素、取代或未取代的環狀氨基或苯基，R2表示氫、烷基、烷氧基、氨基或滷素，R3表示氫或烷基，R12表示醯基。
11.用通式[Ⅺf]及[Ⅺg]表示的旋光性喹啉羧酸衍生物的製備方法，其特徵是將用通式[Ⅺe]
表示的基質，在具有立體選擇性的酯轉移作用酶的存在下，使得基質的一方旋光異構體加醇分解，並且分離而得到的，式中，Z0表示滷素、取代或未取代的環狀氨基或苯基，R2表示氫、烷基、烷氧基、氨基或滷素，R3表示氫或烷基，R12表示醯基
12.用通式[Ⅺg]及[Ⅺf]表示的旋光性喹啉羧酸衍生物的製備方法，其特徵是將通式[Ⅺk]
表示的基質中的一方旋光異構體，在具有立體選擇性的酯轉移作用酶的存在下，選擇性地與醯基供給體反應，並分離出未反應體而得到的，式中，Z0表示滷素，取代或未取代的環狀氨基或苯基，R2表示氫、烷基、烷氧基、氨基或滷素，R3表示氫或烷基，R12表示醯基。
全文摘要
本發明是涉及用下式(I)表示的喹啉羧酸衍生物及其藥學上可接受的鹽，式中，Z表示取代式未取代的環狀氨基或苯基，A表示RR本發明的化合物，對於各種感染症是有效的，特別是對含有甲氧西林抗藥性的葡萄球菌、對新喹諾酮抗藥性、甲氧西林抗藥性的革蘭氏陽性菌引起的感染症治療方面特別有效。
文檔編號C07D513/04GK1093709SQ93121470
公開日1994年10月19日 申請日期1993年12月28日 優先權日1992年12月28日
發明者瀨川純, 松岡正人, 富井由文 申請人:日本新藥株式會社