具有抗腫瘤活性的喜樹鹼的製作方法

2023-06-13 05:21:46

專利名稱：具有抗腫瘤活性的喜樹鹼的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有抗腫瘤活性的化合物，特別涉及新的喜樹鹼衍生物、它們的製備方法、它們作為抗腫藥物的用途以及含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物。
喜樹鹼是一種生物鹼，它是由Wall等人(J.Am.Chem.Soc.88，3888-3890(1966))首次從一種起源於中國的植物Camptotecaacuminata樹(屬於Nyssaceae家族)中分離出來的。
該分子為在E環上具有內酯的五環結構，這對於細胞毒性來說是必需的。
已證明該藥物具有廣譜的抗腫瘤活性，特別是對於結腸癌、其它固體腫瘤以及白血病，最初的臨床實驗始於70年代初期。由於喜樹鹼(下稱為CPT)的水溶性較低，為了進行臨床實驗，國家癌症研究院(NCI)製備了水溶性的鈉鹽(NSC100880)。未完成臨床的I和II期，原因是該化合物顯示出較高的毒性(出血性膀胱炎，胃腸道毒性，例如噁心、嘔吐、腹瀉以及脊髓抑制，尤其是白細胞減少和血小板減少)。
在任何情況下，鈉鹽顯示出的活性均比CPT小，原因是在pH7.4的情況下，非活性形式(開環結構)在數量上優於內酯活性形式(閉環結構)，後者在pH＜4.0的情況下才是佔主要的結構。
因此人們合成了許多CPT同類物，目的是獲得具有較低毒性並具有較高水溶性的化合物。現已有兩個藥物面市，由Upjohn生產的Irinotecan(CPT-11)，註冊商標為Camptosar以及Smith KlineBeecham生產的拓撲替康(Topotecan)，註冊商標為Hymcamptamin或註冊商標為Thycantin。其它藥物處於臨床II期研究的不同階段，例如NSC-603071(9-氨基-喜樹鹼)，9-NC或9-硝基喜樹鹼(一種可以轉化為9-氨基-喜樹鹼的前藥)，GG-211(G1147211)以及DX-8591f，後者是水溶性的。經鑑定至今為止所有的衍生物含有細胞毒性必需的5-環的母體結構。已經證明，在第一個環上進行一些修飾(例如就上述藥物來說)可以提高藥物的水溶性及其耐藥性。
水溶性的Irinotecan被用於治療多種固體腫瘤和腹水(結腸-直腸癌、皮膚癌、胃癌、乳腺癌、小細胞肺癌和非小細胞肺癌、子宮頸、卵巢癌以及非Hodgkin淋巴癌)。因此Irinotecan導致了固體腫瘤對拓撲替康(Topotecan)、長春新鹼或米爾法蘭的抵抗，並且致使MDR-1細胞對藥物產生邊緣抵抗。活性代謝產物被鑑定為10-羥基衍生物(SN-38)，其因羧酸酯酶的作用而產生。採用不同的給藥途徑，CPT-11均顯示出良好的活性，例如腹膜內、靜脈內或口服(Costin D.，Potmhexyl M.Advances in Pharmacol.29B，51-72，1994)。
還將順氯氨鉑或鬼臼乙叉甙與CPT-11一起給藥，其顯示出協同作用，這要歸因於它們對DNA修復的阻礙作用。然而在這種情況下，出現了3和4級的白細胞減少及腹瀉症狀(Sinha B.K.(1995)拓撲異構酶抑制劑，藥物49，11-19，1995)。
拓撲替康(Topotecan)具有明顯的口服生物利用度。已經證明口服給藥是達到對藥物較長時間暴露的一種方便的方法，而不必要使用臨時性的導管(Rothenberg M.L.Annals of Oncology 8，837-855，1997)。另外當採用不同的給藥途徑(如腹膜內、靜脈內、皮下或口服)時，這類水溶性的CPT同類物顯示出抵抗不同類型腫瘤的活性。在不同的腫瘤情況下，靜脈滴注拓撲替康(Topotecan)鹽酸鹽5天，可以獲得更有保證的結果，所述的腫瘤包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、前列腺癌、軟組織瘤、頭和頸癌、食管癌、抵抗性結腸-直腸癌、多態成膠質細胞瘤、慢性和急性髓細胞白血病等。然而還是在這種情況下出現了嚴重的副作用，例如中性白細胞減少和血小板減少，但胃腸道毒性例如噁心、嘔吐和腹瀉症狀有所減輕。
現已證明，藥物的主要轉化和消除途徑包括內酯水解和尿排洩事實上，在靜脈滴注後30分鐘，內酯中有50％水解為開環。在靜脈滴注10min後，拓撲替康(Topotecan)跨過血腦屏障(相對於血漿而言，有30％存在於腦脊髓的流質中)。相反，跨過血腦屏障的喜樹鹼的量不明顯，這可能是因為其與蛋白質結合的緣故。
9-氨基喜樹鹼的臨床應用受到其極低的水溶性的影響。最近有人製備了一種膠體分散劑，其使得該化合物有可能進入II期臨床實驗。由於藥物的半衰期很短，為了證明其抗腫瘤活性，具有延長的暴露時間(72小時-21天)似乎是必需的(Dahut等人，1994)。對那些患有並未接受治療的結腸-直腸癌、乳腺癌、抵抗性淋巴癌患者的反應進行了觀察。結果表明，證明可以抵抗Pgp-陽性腫瘤的活性對抵抗性MDR-1細胞缺乏交叉抵抗性，另外，再一次觀察到骨髓和胃腸道毒性。
嚕託替康(Lurtotecan)是一種水溶性最好的同類物，在體內與拓撲替康(Topotecan)具有可比性。採取兩種方案一種是每天滴注30分鐘，每3周5天，另一種是每3周滴注一次，每次72小時。對那些患有頸癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌患者的反應進行了觀察。同樣在這種情況下，檢測到血毒性。藥物分子如下 9-硝基喜樹鹼是一種口服前藥，在給藥後可以迅速地轉化為9-氨基喜樹鹼。對那些患有胰腺癌、卵巢癌和乳腺癌患者的反應進行了觀察。
雖然由於酶水平較高使得腫瘤細胞的主要部分對拓撲異構酶I抑制劑高度敏感，但也有一些腫瘤系產生了抵抗。這是由於其它機制，而不是MDR1和MRP(與多種藥物耐藥有關的蛋白質)基因以及它們的產物P(Pgp)蛋白和MRP蛋白的過度表達所致。對於它們來說，拓撲替康(Topotecan)CPT-11並非很好的底物(Kawato等人，J.Pharm.Pharmacol.45，444-448(1993))。
實際上，已經觀察到某些抵抗腫瘤含有拓撲酶I的突變形式，因此使拓撲酶I-DNA複合物的形成受到損害或一些細胞缺乏羧酸酯酶活性，這對於使CPT-11轉化為其活性代謝物SN-38來說是必需的，因此對這類藥物產生了抵抗(Rothenberg，1997，ibid)。
在腫瘤治療中所採用的藥物中，對拓撲異構酶I抑制劑的興趣主要是出於以下考慮a)對那些天然對常規藥物有抵抗作用的腫瘤的抵抗效力，包括拓撲異構酶II；b)在周期的全部階段中，拓撲異構酶I酶的水平保持在較高的水平；c)許多腫瘤表達出高水平的靶酶；d)缺乏對在多種藥物抵抗(Pgp或MRP)現象中所涉及的蛋白質的識別，並且缺乏與穀胱甘肽依賴系統(穀胱甘肽過氧化酶和穀胱甘肽S-轉移酶)有關的解毒酶介導的機制(Gerrits CJH等人，Brit.J.Cancer，76，952-962)。
當考慮拓撲異構酶I抑制劑的臨床優勢時，包括廣譜的抗腫瘤活性以及較不易引發的耐藥性，本發明的目標是鑑定拓撲酶I抑制劑與市場上或尚處於臨床實驗階段的藥物相比具有更低的毒性。決定喜樹鹼同類物相對效力的因素包括a)拓撲異構酶I抑制的內在活性；b)藥物平均壽命；c)與血漿蛋白的相互作用；d)循環的活性形式(內酯)與非活性形式(羧酸酯)之間的比例；e)對由glyco蛋白P或MRP介導的細胞外流的藥物敏感性；f)與拓撲異構酶I的鍵穩定性(Rothenberg，1997，ibid)。
在Irinotecan和其它喜樹鹼衍生物的副作用當中，已經觀察到骨髓抑制和胃腸道毒性(例如腹瀉和嘔吐)。腹瀉可有早期或晚期發作，並且屬於劑量限制因素。許多抗癌藥物可以引起嘔吐和晚期腹瀉，而在滴注期間出現或滴注之後立即出現的早期嘔吐對於Irinotecan和一些喜樹鹼衍生物來說幾乎是特定的反應。
毒性反應主要出現在腸道。
為了降低腹瀉，在一些臨床實驗中將CPT-11與易蒙停(一種合成的oppioid，mu-oppioid腸受體激動劑)(Abigerges，1994；Abigerges，1995)以及腦啡肽酶抑制劑(醋託泛)或奧丹西酮(一種5-HT3受體拮抗劑)或diphenidramine(一種H1受體拮抗劑)一起給藥。
迄今為止，與使用喜樹鹼衍生物作為抗腫瘤藥物有關的問題可以總結如下-喜樹鹼(CPT)及其許多活性衍生物具有較低的水溶性；-隨後的衍生物具有嚴重的胃腸道和骨髓水平上的副作用；-一些腫瘤系對拓撲異構酶I抑制劑產生了耐藥性；-仍在不斷地尋找具有更好治療指數的藥物。
被引入參考文獻的專利申請W097/31003公開了在7、9和10位上被取代的衍生物。7位上提供了下列取代基-CN，CH(CN)-R4，-CH＝C(CN)-R4，-CH2-CH＝C(CN)-R4，-C(＝NOH)-NH2，-CH＝C(NO2)-R4，CH(CN)-R5，-CH-(CH2NO2)-R5，5-四唑基，2-(4，5-二氫噁唑基)，1，2，4-噁二唑烷-3-基-5-酮，其中的R4為氫，1-6碳直鏈或支鏈烷基，腈，羧基烷氧基。在這些可能的化合物中，WO97/31003僅公開了在7位上帶有基團-CN和-CH＝C(CN)2且在9和10位上未被取代的喜樹鹼衍生物。
在這些化合物中，已經證明最好的一個是7-腈(R4＝-CN)，也就是這裡所稱的CPT83，其對非小細胞肺腫瘤(非-SCLC，H-460)具有細胞毒性活性。這個腫瘤系內在地對細胞毒性治療具有抵抗作用，並且儘管靶酶過度表達，該腫瘤系對拓撲異構酶I抑制劑僅有中等程度的反應。作為參考化合物，CPT83比拓撲替康(Topotecan)更具活性，總的來說，它提供了更好的藥理學輪廓，即使就耐受性及更好的治療指數而言。
通過包括將7-羥基甲基喜樹鹼氧化成喜樹鹼7-醛、再將後者轉化為肟並最終轉化為腈的合成路線可以製備得到CPT83。
在Sawada等人Chem.Pharm.Bull.39(10)2574(1991)中公開了起始化合物及中間體。這篇論文涉及具有1981年優先權的專利家族，例如公開於1982年的歐洲專利申請EP 0056692，在此被引入作為參考。在這些出版物中，公開了化合物喜樹鹼7-醛及其肟化合物。利用這些衍生物是為了提供始於7-羥基甲基喜樹鹼的具有低毒性的抗腫瘤活性的化合物。在發表於Chem.Pharm.Bull.39(10)2574(1991)的論文中，作者證明，就喜樹鹼而言，在上述專利申請中未預見的7-烷基和7-醯氧基甲基衍生物對於鼠性白血病L1210系來說是更具活性的化合物，而在帶有高極性7-取代的化合物中可以觀察到較低的毒性，例如腙和肟CH(＝NOH)。
發明概述現已驚奇地發現在7位上帶有烷基肟O-取代的喜樹鹼所具有的抗腫瘤活性要比參照化合物拓撲替康(Topotecan)的活性高。更令人驚奇的是現已發現在7位上帶有烯氨基的喜樹鹼具有抗腫瘤活性。所述的化合物具有較好的治療指數。
因此本發明目的是具通式(I)化合物，它們的N1-氧化物、單一異構體(特別是基團-C(R5)＝N-O(n)R4的順和反式異構體)、可能的對映體、非對映體以及有關的混合物、它們的藥用鹽類以及活性代謝產物 其中R1為基團-C(R5)＝N-O(n)R4，其中R4為氫或C1-C8直鏈或支鏈烷基或C1-C8直鏈或支鏈烷氧基或C3-C10環烷基，或(C3-C10)環烷基-C1-C8直鏈或支鏈烷基，或C6-C14芳基，或(C6-C14)芳基-C1-C8直鏈或支鏈烷基，或雜環基或雜環-C1-C8直鏈或支鏈烷基，所述的雜環基團含有至少一個被(C1-C8)烷基基團任意取代的氮原子，和/或氧原子和/或硫原子；所述的被一或多個選自滷素、羥基、酮基，C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、氰基、硝基、-NR6R7，其中的R6和R7可以相同也可不同且為氫或C1-C8直鏈或支鏈烷基的基團任意取代的烷基、鏈烯基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環或雜環-烷基；-COOH或藥用酯；或-CONR8R9基團，其中R8和R9可以相同也可不同，為氫、(C1-C8)直鏈或支鏈烷基、苯基；或者R4為被一或多個下列基團任意取代的(C6-C10)芳醯基或(C6-C10)芳基磺醯基滷素、羥基、C1-C8直鏈或支鏈烷基、C1-C8直鏈或支鏈烷氧基、苯基、氰基、硝基、NR10R11，其中的R10和R11可以相同也可不同，為氫、C1-C8直鏈或支鏈烷基；R4為聚氨基烷基；或R4為糖基；n為0或1；R5為氫，C1-C8直鏈或支鏈烷基，C1-C8直鏈或支鏈鏈烯基，C3-C10環烷基，(C3-C10)環烷基-(C1-C8)直鏈或支鏈烷基，C6-C14芳基，或(C6-C14)芳基-(C1-C8)直鏈或支鏈烷基；R2和R3可以相同也可不同，為氫、羥基、C1-C8直鏈或支鏈烷氧基；條件是當R5，R2和R3為氫，並且n為1時，R4不為氫。
本發明包括使用式(I)化合物作為活性成分來製備藥物，特別是用於治療腫瘤的藥物。本發明進一步的目的是利用式(I)化合物作為藥物活性成分來治療病毒感染。本發明的另一個目的還是利用式(I)化合物作為具有抗瘧原蟲falciparum活性藥物的活性成分。
本發明涉及合作為活性成分的式(I)化合物以及與之相混合的藥用載體和賦形劑的藥物組合物。
本發明還涉及製備式(I)化合物及關鍵中間體的方法。
發明的詳細描述在本發明的範圍內，C1-C8直鏈或支鏈烷基基團的實例有甲基、乙基、丙級、丁基、戊基、辛基以及它們可能的異構體，例如異丙基、異丁基、叔丁基。
C1-C8直鏈或支鏈鏈烯基基團的實例有亞甲基、亞乙基、乙烯基，烯丙級、炔丙基、亞丁基(丁烯基)、亞戊基(戊烯基)，其中的碳-碳雙鍵在其它碳-碳不飽和鍵的存在下，可以存在於烷基鏈不同的可能位置上，其也可在允許的異構範圍內進行分支。
C3-C10環烷基的實例有環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環辛基、多環基團，例如金剛烷基。
(C3-C10)環烷基-(C1-C8)直鏈或支鏈烷基基團的實例有環丙基甲基、2-環丙乙基、1-環丙乙基、3-環丙丙基、2-環丙丙基、1-環丙丙基、環丁基甲基、2-環丁基乙基、1-環丁基乙基、3-環丁基丙基、2-環丁基丙基、1-環丁基丙基、環己基甲基、2-環己基乙基、1-環己基乙基、3-環己基丙基、2-環己基丙基、1-環己基丙基、5-環己基戊基、3-環己基戊基、3-甲基-2-環己基丁基、1-金剛烷基乙基、2-金剛烷基乙基、金剛烷基甲基。
C6-C14芳基，或(C6-C14)芳基-(C1-C8)直鏈或支鏈烷基基團的實例有苯基、1-或2-萘基、蒽基、苄基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-蒽基丙基、1-蒽基丙基、萘基甲基、2-萘基乙基、1-萘基乙基、3-萘基丙基、2-萘基丙基、1-萘基丙基、環己基甲基、5-苯基戊基、3-苯基戊基、2-苯基-3-甲基丁基。
雜環或雜環-(C1-C8)直鏈或支鏈烷基基團的實例有噻吩基、喹啉基、吡啶基N-甲基哌啶基、5-四唑基、2-(4，5-二氫噁唑基)，1，2，4-噁二唑烷-3-基-5-酮，嘌呤以及嘧啶鹼，例如上述一般定義中所示的任意取代的脲醯基(uracyl)。
(C6-C10)芳醯基的實例有苯甲醯基、萘醯基。
被烷基任意取代的(C6-C10)芳磺醯基基團的實例有甲苯磺醯基、苯磺醯基。
滷素是指氟、氯、溴、碘。
取代基團的實例有五氟苯基、4-苯基苄基、2，4-二氟苄基、4-氨基丁基、4-羥基丁基、二甲基氨基乙基、對硝基苯甲醯基、對氰基苯甲醯基。
聚氨基烷基的實例有-(CH2)m-NR12-(CH2)p-NR13-(CH2)q-NH2，其中的m、n、p為2-6的整數，q為0-6的整數，包括末端的數目，並且R2和R3為(C1-C8)直鏈或支鏈烷基基團，例如N-(4-氨基丁基)-2-氨基乙基，N-(3-氨基丙基)-4-氨基丁基，N-([N-(3-氨基丙基)-N-(4-氨基丁基)]-3-氨基丙基。
葡糖基團的實例有6-D-半乳糖基，6-D-葡糖基，6-D-吡喃半乳糖基，其中的葡糖基團任意地被合適的縮酮基團(例如異亞丙基)保護。
藥用鹽的實例在氮原子具有鹼性的情況下是那些指與藥用無機或有機酸形成的鹽，例如與鹽酸、硫酸、乙酸形成的鹽，在酸性基團的情況下(例如羧基)，是指那些與藥用的無機或有機鹼形成的鹽，例如與鹼和鹼土金屬氫氧化物、氫氧化銨，胺以及雜環類化合物形成的鹽。
優選的第一組化合物包括式(I)化合物，其中n為1。
優選的第二組化合物包括式(I)化合物，其中n為0。
在上述兩個優選的組中，式(I)化合物是優選的，其中的R4不為氫，特別為C1-C8直鏈或支鏈烷基或C1-C8直鏈或支鏈鏈烯基，或C3-C10環烷基，或(C3-C10)環烷基-(C1-C8)直鏈或支鏈烷基，或C6-C14芳基，或(C6-C14)芳基-(C1-C8)直鏈或支鏈烷基，或雜環或雜環-(C1-C8)直鏈或支鏈烷基，所述的雜環基團含有至少一個被(C1-C8)烷基基團任意取代的氮原子，和/或氧原子和/或硫原子。所述的被一或多個基團(它們選自滷素、羥基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、氰基、硝基、-NR6R7，其中的R6和R7可以相同也可不同且為氫，C1-C8直鏈或支鏈烷基)任意取代的烷基、鏈烯基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜環或雜環-烷基；-COOH或藥用酯；或-CONR8R9基團，其中R8和R9根據上述實例給出的定義，可以相同也可不同，為氫、(C1-C8)直鏈或支鏈烷基。
特別優選的第一組化合物包括-7-甲氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT179)；-7-甲氧基亞氨基甲基-10-羥基喜樹鹼(CPT211)；-7-(叔丁氧羰基-2-丙氧基)亞氨基甲基喜樹鹼(CPT224)；
-7-乙氧基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-異丙氧基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(2-甲基丁氧基)亞氨基甲基喜樹鹼；-7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT184)；-7-叔丁氧基亞氨基甲基-10-羥基喜樹鹼(CPT212)；-7-叔丁氧基亞氨基甲基-10-甲氧基喜樹鹼(CPT220)；-7-(4-羥基丁氧基)亞氨基甲基喜樹鹼；-7-三苯基甲氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT192)；-7-羧甲氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT183)；-7-(2-氨基)乙氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT188)；-7-(2-N，N-二甲基氨基)乙氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT197)；-7-烯丙氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT195)；-7-環己氧基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-環己甲氧基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-環辛氧基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-環辛甲氧基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-苄氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT172)；-7-[(1-苄氧基亞氨基)-2-苯基乙基]喜樹鹼；-7-(1-苄氧基亞氨基)乙基喜樹鹼(CPT186)；-7-苯氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT223)；-7-(1-叔丁氧基亞氨基)乙基喜樹鹼；-7-對硝基苄氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT177)；-7-對甲基苄氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT178)；-7-五氟苄氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT182)；-7-對苯基苄氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT187)；-7-[2-(2，4-二氟苯基)乙氧基]亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(4-叔丁苄氧基)亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(1-金剛烷氧基)亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(1-金剛烷基甲氧基)亞氨基甲基喜樹鹼；
-7-(2-萘氧基)亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(9-蒽基甲氧基)亞氨基甲基喜樹鹼；-7-環氧乙烷基甲氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT213)；-7-(6-脲醯基)甲氧基)亞氨基甲基喜樹鹼；-7-[2-(1-脲醯基)乙氧基]亞氨基甲基喜樹鹼(CPT199)；-7-(4-吡啶基)甲氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT189)；-7-(2-噻吩基)甲氧基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-[(N-甲基)-4-哌啶基]甲氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT190)；-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]亞氨基甲基喜樹鹼(CPT210)；-7-(苯甲醯氧基亞氨基甲基)喜樹鹼(CPT191)；-7-[(1-羥基氨基)-2-苯基乙基]喜樹鹼(CPT185)；-7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹鹼N-氧化物(CPT198)；-7-甲氧基亞氨基甲基喜樹鹼N-氧化物(CPT208)；特別優選的第二組化合物包括-7-[N-(4-氨基丁基)-2-氨基乙氧基]亞氨基甲基喜樹鹼；-7-[N-[N-(3-氨基-1-丙基)-4-氨基-1-丁基]-3-氨基丙氧基]亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(6-D-半乳糖氧基)亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(1，23，4-二-O-異亞丙基-D-吡喃半乳糖氧基)亞氨基甲基喜樹鹼(CPT215)；-7-(6-D-葡糖氧基)亞氨基甲基喜樹鹼(CPT216)；特別優選的第三組化合物包括-7-叔丁基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(4-氨基)丁基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(4-羥基)丁基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT169)；-7-[2-N，N-二甲氨基]乙基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT171)；-7-烯丙基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-環己基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT156)；-7-苯基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT154)；
-7-對硝基苯基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT160)；-7-苄基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT175)；-7-(2-蒽基甲基)亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(2-喹啉基甲基)亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(2-噻吩基)亞氨基甲基喜樹鹼；-7-[N-[N-(3-氨基-1-丙基)-4-氨基-1-丁基]-3-氨基丙基]亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(6-D-半乳糖基)亞氨基甲基喜樹鹼。
在本發明第一個優選的實施方案中，提供了式(I)化合物，其中n為1，為喜樹鹼7-肟，並且R4為如上所定義的烷基或芳基烷基。
在這些化合物中，高度優選的是下式7-(叔-丁氧基)亞氨基甲基喜樹鹼(CPT184)， 7-苄氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT172)，
根據R4基團的特性以及與7-亞氨基甲基的氮原子相連的氧原子的存在情況，可以用不同的方法來製備式(I)化合物。
就式(I)化合物(其中n為1，並且R4如上所定義，不包括芳醯基和芳磺醯基)而言，可從7-醛喜樹鹼(式Ia，R5為氫)或7-酮基喜樹鹼(式Ia，R5不為氫)來製備， 其中的R1為基團-C(R5)＝O，R5的定義如式(I)所述，R2和R2的定義如式(I)所述。使式(Ia)化合物與式(IIa)化合物R4O-NH2進行反應(其中R4的定義同上)，得到式(I)化合物，其中的R1為基團-C(R5)＝N-OR4，R4的定義如式(I)所述，但不包括芳醯基和芳基磺醯基。反應可用本領域技術人員已知的正常形成肟的常規方法進行。優選7-醛或7-酮喜樹鹼與羥胺的摩爾比為1∶3至3∶1。也可以採用感興趣的羥胺的鹽。反應可在鹼存在下進行，例如無機鹼(如碳酸鉀)或有機鹼如三乙胺或二氮雜雙環壬烯，可採用極性溶劑，優選甲醇或乙醇，反應可在室溫至所用溶劑沸點之間的溫度下、並任意在有脫水劑(例如硫酸鈉或硫酸鎂，分子篩)的存在下進行。如有所需，反應還可以在催化劑(例如Lewis酸)存在下進行。
另外，在極性溶劑(例如四氫呋喃或醇類)並有鹼(例如氫化鈉或碳酸鉀)存在下，使喜樹鹼7-醛的肟(可按照Sawada等人Chem.Pharm.Bull.39(10)2574(1991)所述的方法製備得到)或喜樹鹼7-酮的肟與滷化物R4-X(其中優選的X是碘)進行反應，可以製備上述化合物。
關於式(I)化合物(其中n為1並且除了芳醯基和芳磺醯基之外，R4的定義同上)可從喜樹鹼7-肟開始製備，其製備方法在前一段中已有描述，具體做法是在極性溶劑並有鹼(優選吡啶)存在下或直接在吡啶中與醯氯R4-COCl進行反應，可以參見Cho等人J.Org.Chem.62，2230(1997)。
關於式(I)化合物(其中n為0並且除了芳醯基之外，R4的定義同上)，可從喜樹鹼7-醛(式Ia，R5為氫)或7-酮(式Ia、R5不為氫)開始製備， 其中R1為基團-C(R5)＝O，R5的定義如式(I)所述，R2和R3的定義如式(I)所述。使式(Ia)化合物與式(IIb)化合物R4-NH2進行反應(其中R4的定義同上)，得到式(I)化合物，其中的R1為基團-C(R5)＝N-R4，除了芳醯基之外，R4的定義如式(I)所述。反應可用本領域技術人員已知的正常形成亞胺的常規方法進行。優選7-醛或7-酮喜樹鹼與胺的摩爾比為1∶3至3∶1。也可以採用感興趣的胺的鹽。反應可在鹼存在下進行，例如無機鹼(如碳酸鉀)或有機鹼(如三乙胺或二氮雜雙環壬烯)，可採用極性溶劑，優選的是甲醇或乙醇。反應可在室溫至所用溶劑沸點之間的溫度下、並任意在有脫水劑(例如硫酸鈉或硫酸鎂，分子篩)的存在下進行。如有所需，反應還可以在催化劑(例如Lewis酸，由Moretti和Torre，Synthesis，1970，141；或Kobayashi等人Synlett，1977，115所描述的)存在下進行。
在專利申請EP 0056692和上述提到的Sawada等人Chem.Pharm.Bull.39(10)2574(1991)中公開了喜樹鹼7-醛和喜樹鹼7-肟。
根據已知的雜環芳香氮的氧化方法可以製備式(I)化合物的N1-氧化物，優選的是使用乙酸或三氟乙酸以及過氧化氫進行氧化，或通過與有機過氧酸(A.Albini和S.Pietra，雜環N1-氧化物，CRC，1991)進行反應。
就存在於不同式II反應物中的R4的各種含義而言，這些反應物在市場上有售，或可以由本領域技術人員藉助文獻中已知的方法並利用他們自己的判斷能力來完成。
可用文獻中常規方法獲得藥用鹽且沒有必要作進一步披露。
本發明中所公開的化合物顯示出抗增殖活性，因此可利用它們的治療活性，這些化合物所具有的物理和化學特性使得它們適合用來配製藥物組合物。
藥物組合物至少包含一種式(I)化合物，其量應能產生明顯的治療效果，尤其是抗腫瘤效果。包含在本發明中的組合物是常規的並且採用製藥工業中的普通方法可以獲得。根據需要的給藥途徑，組合物可以採取適合於口服、非腸道、靜脈給藥的固體或液體形式。根據本發明，組合物包含與活性成分一起的至少一種製藥上可接受的載體或賦形劑。配方輔助劑例如助溶劑、分散劑、懸浮劑、乳化劑是非常有用的。
式(I)化合物還可以與其它活性成分合用，例如其它抗腫瘤藥物，它們既可採取分開的形式，也可以採取單一劑型。
本發明化合物是具有抗腫瘤的藥物，例如可用於肺腫瘤的治療，例如非小細胞肺腫瘤、結腸-直腸腫瘤、前列腺腫瘤以及神經膠質瘤等。
將抗增殖活性實驗作為細胞毒性強度的評價方法，對本發明化合物在人類腫瘤細胞系統中的細胞毒性進行了分析。
採用的是肺非小細胞腫瘤，其屬於非小細胞hystotype稱為NCI460。
在與本領域技術人員可接受的參考標準拓撲替康(Topotecan)(TPT)以及7-羥基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT181)進行比較的情況下，對優選的化合物7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT184)和7-苄氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT172)進行了分析，7-羥基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT181)由Sawada等人在Chem.Pharm.Bull.39(10)2574(1991)中公開，是與本發明化合物式(I)最為接近的結構。
對於體內研究來說，在10％ DMSO雙蒸水的溶液中進行增溶，可能的情況下在生理鹽水中增溶，並以10ml/kg的體積進行口服給藥。
抗腫瘤活性採用年齡為10-12周的Atimic nu/nu Swiss小鼠(Charles River，Calco，Italia)。根據大英國協協調委員會癌症研究(United KingdomCo-ordination Committee Cancer Research)準則，使動物保持在層流室中。實驗方案是經Istituto Nazionale Per Lo Studio e Curadei Tumori的動物實驗道德委員會通過的。
將大約2×2×2mm來自小鼠(該小鼠經皮下接種106個細胞NCIH460/拓撲)的腫瘤片斷經皮下進行雙側埋植，每組5隻小鼠。
當可以觸及腫瘤時，根據下列方案，用化合物處理動物-CPT 172(8ml/kg，po)q4d×4-CPT 172(16ml/kg，po)q4d×4-CPT 172(24ml/kg，po)q4d×4-CPT 172(2ml/kg，po)q4d×5×10w-CPT 181(15ml/kg，po)q4d×4-CPT 181(25ml/kg，po)q4d×4-CPT 184(2ml/kg，po)q4d×4-CPT 184(5ml/kg，po)q10d×6-拓撲替康(Topotecan)(15ml/kg，po)q4d×4-拓撲替康(Topotecan)(10ml/kg，po)q4d×4一周兩次，採用Vernier兩腳規測量腫瘤的寬度、最小直徑(I)、長度和最大直徑(L)，單位為mm。根據式12×L/2計算腫瘤體積(mm3)。根據TVI％＝100-(T/C×100)以處理組對對照組的TVI百分比來評價分子的效力，其中T為處理組的腫瘤體積平均值，C為對照組的值。當TVI大於等於50時認為化合物具有活性。下列表1報告了實驗結果。
表1喜樹鹼同類物在治療肺腫瘤NCI H460時的抗腫瘤活性化合物劑量 治療方案 效果(TvI％) 毒性致死率 體重丟失(％)CPT172 8 q4d×4 7716 q4d×4 8824 q4d×4 970/4 62 qd×5×10w 900/3 0CPT181 15 q4d×4 400/4 025 q4d×4 700/4 0CPT184 2 q4d×4 100 0/5 05 q10d×6 990/4 9TPT15 q4d×4 940/4 015 q4d×4 890/5 1010 q4d×4 640/5 0在最後治療後5-10天進行TVI％評價。
已經證明，CPT172在不同劑量和不同的給藥方案中具有抗腫瘤效力；CPT184在低劑量和不同的給藥方案下是一個極具活性的化合物，因此，這兩個化合物對於臨床應用來說是特別有保證的化合物。
在較寬的有效劑量範圍內可以鑑定這些分子進一步的優勢，這表明治療指數和治療的可操作性增加，特別是如果預見需要進行較長時間的給藥(首先是採用各種方案和劑量的可注射配方)時。在這類使用中，化合物CPT172在毒性降低方面似乎更可取。
常規喜樹鹼一個重要的缺點是在三元複合物(藥物-DNA-酶)中它們鍵的可逆性。這種可逆性影響了藥物的效力，因為在DNA合成過程中，其不允許單股DNA分裂向雙股DNA分裂的轉化。
下列表2顯示了對於體外分裂部位選擇數目的DNA分裂的持續性。藥物在含有標記的DNA和純化酶的反應混合物中孵化20分鐘後，加入氯化鈉(0.6M)以幫助三元複合物解離。10分鐘後進行測定，結果以上述部位DNA分裂持續性的百分比來表示。結果顯示於下表，其表明在喜樹鹼和拓撲替康(Topotecan)的情況下，分裂幾乎完全是可逆的，但在CPT172和CPT184的情況下則具有顯著的持續性。
表2在選擇的部位上由喜樹鹼刺激和由拓撲異構酶i誘導的DNA分裂的持續性
就本領域目前狀態而言，本發明化合物所提供的優點在於克服了三元複合物可逆性的限制。
在臨床前研究中，CPT184對各種腫瘤細胞系均顯示出細胞毒性活性。
在移植有人類腫瘤異種移植的小鼠中證實了抗腫瘤活性的廣譜性，包括NSCLC(H460，A549)，前列腺腫瘤ca(JCA-1)，成膠質細胞瘤(GBM/7)，胃腫瘤ca(MKN28)，骨瘤(U20S)，卵巢腫瘤ca(A2780/Dx，A2780/DDP)以及結腸腫瘤(HT29，CoBA)以及鼠性肺癌(M109)和白血病模型(L1210)。
臨床前數據表明CPT184為抵抗人類腫瘤的活性抗腫瘤劑，特別是抵抗非小細胞肺癌(NSCLC)、成膠質細胞瘤以及前列腺腫瘤(表3)。
表3CPT172、CPT184與TPT相比在不同腫瘤模型上的抗腫瘤活性CPT184 CPT172TPT2mg/kg3mg/kg20mg/kg25mg/kg15mg/kgH460 99 --- ---97 98(5/8*)HT29 92 --- ---88 65CoBA 84 8784 93 85GBM/7 97 9893 98 96(3/10*) (2/8*) (3/11*) (9/12*) (1/10*)U87 80 87------82A2780 100--- ------96(1/8*)A2780/Dx 92 100 ------92(1/8*)(8/8*)(2/10*)A2780/DDP 77 90------92IGROV-1 93 96------89JCA-1 98 --- 98 ---95(5/8*)DU145 95 --- ------77L1210 ＞400***--- ---＞400**39以TVI％＝腫瘤體積抑制＝100-(處理組腫瘤重量/對照組平均腫瘤重量×100)來表示固體腫瘤的結果，用ILS％＝壽命的百分增加[(處理組的MST/對照組的MST)×100]-100來表示L1210的結果。
*從最後一次給藥算起，在持續約10天的處理結束時沒有明顯的腫瘤證據。
從白血病注射開始計算，治癒小鼠存活120天的**＞50％和***＞80％。
H460＝NSCLC
HT29以及CoBA＝結腸腫瘤IGROV-1，A2780，A2780/Dx以及A2780/DDP＝卵巢腫瘤GBM/7以及U87＝成膠質細胞瘤JCA-1以及DU145＝前列腺腫瘤caL1210＝鼠性白血病用優選化合物CPT184作為代表的本發明化合物的高細胞毒性作用還通過強的抗腫瘤活性反映出來。利用以對拓撲替康(Topotecan(TPT))具有顯著反應(即TVI＞80％)為特徵的腫瘤異種移植的名單，結果發現CPT184(廣義上說包括本發明其它化合物)抵抗相當數量人類腫瘤模型的抗瘤譜有實質上的改進。特別地，在許多腫瘤模型的處理中發現了令人印象頗深的抗腫瘤效力，大量接受處理的動物中獲得了完全的恢復。進一步地，本發明化合物，特別是CPT184可以在以MDR-表型為特徵的A2780/DX腫瘤中誘導100％ CR。這一觀察具有重要意義，其表明本發明化合物不是P-糖蛋白的底物。
本發明化合物的其它治療優勢與以下因素有關a)治療指數的改進，b)在較大劑量範圍內的藥物效力，c)採用差別很大的治療方案的效力證據，這些使得本發明化合物比起拓撲替康(Topotecan)來說對治療方案的依賴性更少一些。
下列實施例將進一步說明本發明。
實施例17-苄氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT172)將500mg(1.33mmol)的7-甲醯基喜樹鹼溶於100ml乙醇中，加入15ml吡啶以及638mg(4mmol)O-苄基羥胺鹽酸鹽，使之回流5小時。減壓蒸發溶劑，得到的殘餘物用閃式矽膠層析純化，以己烷/乙酸乙酯4/6洗脫。
產率65％m.p.200-205℃(分解)。
所得到的產物由約8∶2的順和反式異構體混合物組成，在矽膠(Merck 60 F254)上，以己烷/乙酸乙酯3/7洗脫，異構體ARf 0.32；異構體BRf 0.19。
HPLC在裝備有Rheodyne注射器(20μl迴路)的四元泵(HP1050)、以及HPLC-Chemstation軟體控制的二極體列陣檢測器(Hp1050)的儀器上進行分析。在200nm-600nm內捕獲光譜，在360nm-400nm之間記錄色譜。
採用帶有RP18預柱的C18反相柱(Rainin C18；25×0.4cm，Varian)。用直鏈梯度洗脫進行分析，由乙腈∶水＝30∶70開始，在20分鐘內達到100％乙腈，流速為1ml/分鐘。保留時間為異構體B12.51分鐘，異構體A14.48分鐘。1H-NMR(300MHz；DMSO-d6)δ0.88(t，H3-18A+H3-18B)，1，87(m，H2-19A+H2-19B)，5.18(s，H2-5B)，5.21(s，H2-PhB)，5.30(H2-PhA)，5.40(s，H2-5A)，5.45(s，H2-17A+H2-17B)，6.53(s，OHA+OHB)，7.3-7.6(m，ArA+ArB+H-14A+H-14B)，7.75(m，H-11A+H-11B).7.85-7.95(m，H10A+H-10B)，7.98(dd，H-12B).8.18-8.27(m，H-12A+H9-B)，8.45(s，CH＝NB)，8.59(dd，H-9A)，9.38(s，CH＝NA).質譜m/z 481(M+100)，374(30)，330(70)，300(30)，273(20)，243(20)，91(34)。
實施例27-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT184)將400mg(1.06mmol)的7-甲醯基喜樹鹼溶於80ml乙醇中，加入12ml吡啶以及400mg(3.18mmol)O-叔丁基羥胺鹽酸鹽，使之回流4小時。減壓蒸發溶劑，得到的殘餘物用閃式矽膠層析純化，以己烷/乙酸乙酯4/6洗脫。得到322mg(0.72mmol)黃色固體。
產率68％m.p.250℃(分解)。
所得到的產物由約8∶2的順和反式異構體混合物組成，在矽膠Merck 60 F254上，以己烷/乙酸乙酯3/7洗脫，異構體ARf 0.31；異構體BRf 0.24。
HPLC在裝備有Rheodyne注射器(20μl迴路)的四元泵(HP1050)、以及由HPLC-Chemstation軟體控制的二極體列陣檢測器(Hp1050)的儀器上進行分析。在200nm-600nm內捕獲光譜，在360nm-400nm之間記錄色譜。
採用帶有RP18預柱的C18反相柱(Rainin C18；25×0.4cm，Varian)。用直鏈梯度洗脫進行分析，由乙腈∶水＝30∶70開始，在20分鐘內達到100％乙腈，流速為1ml/分鐘。保留時間為異構體B12.92分鐘，異構體A14.61分鐘。1H-NMR(300MHz；DMSO-d6)δ0.88(t，H3-18A+H3-18B)，1.30(s，t-but.B)，1.47(s，t-but.A)1.87(m，H2-19A+H2-19B)5.18(s，H2-5B)，5.37(H2-5A)，5.42(s，H2-17A+H2-17B)，6.54(s，OHA+OHB)，7.35(s，H-14A).7.36(s，H-14B)7.69-7.83(m，H-11A+H-11B)，7.85-7.98(m，H-10A+H-10B)，8.07(dd，H-9B)，8.16-8.27(m，H-9A+H-12B)8.40(s，CHB)，8.62(dd，H-12A)，9.31(s，CHA).質譜m/z 448(M+28)，391(40)，374(100)，362(40)，330(34)，57(17)。
根據同樣的方法，可以製備下列化合物7-叔丁氧基亞氨基甲基-10-羥基喜樹鹼(CPT212)；m.p.195℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.88(t，J＝7.35Hz，H3-18)1.45(s，3-CH3)1.80-1.90(m，H2-19)5.12(s，H2-5 anti)5.33 s，H2-5 syn)5.45(m，H2-17 syn；H2-17 anti)6.50(s，-OH)7.25(d，J＝2.57Hz，H-9 anti)7.30(s，H-14 syn；H-14 anti)7.43-7.50(m，H-11 syn；H-11 anti)7.70(d，J＝2.57Hz，H-9 syn)8.15(d，J＝9.19Hz；H-12 syn，H-12anti)8.25(s，-CH＝N anti)9.00(s，-CH＝N syn).質譜m/z 463(M+16)，419(15)，407(25)，390(43)，346(100)，318(10)。
7-叔丁氧基亞氨基甲基-10-甲氧基喜樹鹼(CPT220)；m.p.250℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)0.88(t，J＝7.35Hz，H3-18)1.47(s，3-CH3)1.80-1.93(m，H2-19)3.95(s，-OCH3anti)3.98(s，-OCH3syn)5.17(s，H2-5 anti)5.30-5.45(m，H2-5 syn；H2-17 syn；H2-17 anti)6.50(s，-OH)7.29(s，H-14)7.56(dd，J＝9.19Hz；J＝2.57Hz；H-11)7.90(d，J＝2.57Hz；H-9)8.12(d，J＝9.19Hz；H-12)8.39(s，-CH＝N anti)9.33(s，-CH＝N syn).質譜m/z 477(M56，M)，421(74)，404(100)，392(66)，360(18.5)，303(6)，274(7.5)。
7-對硝基苄氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT177)；7-對甲基苄氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT178)；m.p.203℃(分解)。
7-甲氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT179)，m.p.230℃(分解)。
7-甲氧基亞氨基甲基-10-羥基喜樹鹼(CPT211)；m.p.268℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.87(t，J＝7.35Hz，H3-18)1.80-1.90(m，H2-19)4.13(s，-OCH3)5.32(s，H2-5)5.41(s，H2-17)6.50(s，-OH)7.26(s，H-14)7.47(dd，J＝9.19Hz；J＝2.56Hz，H-11)7.75(d，J＝2.56Hz，H-9)8.08(d，J＝9.19Hz，H-12)9.04(s，-CH＝N).
7-五氟苄氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT182)；m.p.200℃(分解)。
7-羧甲氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT183)；7-(羧基二甲基甲氧基)亞氨基甲基喜樹鹼(CPT183)；m.p.193℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.02(t，J＝7.35Hz，H3-18)1.69(s，-CH3)1.72(s，-CH3)1.81-1.95(m，H2-19)3.60(s，-OH)5.24(d，J＝16.55Hz，H-17A)5.32(s，H2-5)5.65(d，J＝16.55Hz，H-17B)7.64(s，H-14)7.67(ddd，J＝6.99Hz；J＝8.47Hz；J＝1.47Hz，H-11)7.80(ddd，J＝6.99Hz；J＝8.47Hz；J＝1.47Hz，H-10)8.10-8.16(m，H-9；H-12)9.10(s，-CH＝N).
7-(叔丁氧羰基-2-丙氧基)亞氨基甲基喜樹鹼(CPT224)；m.p.180℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.88(t，J＝7Hz，H3-18)1.44(s，3-CH3)1.60(s，2-CH3)1.80-1.92(m，H2-19)5.27(s，H2-5)5.43(s，H2-17)6.53(s，-OH)7.35(s，H-14)7.76(ddd，J＝8.46Hz；J＝8.46Hz；J＝1.47Hz，H-11)7.92(ddd，J＝8.46Hz；J＝8.46Hz；J＝1.47Hz，H-10)8.23(dd，J＝8.46Hz；J＝1.47Hz，H-12)8.65(dd，J＝8.46Hz；J＝1.47Hz，H-9)9.20(s，-CH＝N).質譜m/z534(M+13)，477(29)，374(55)，273(10)，57(100)，41(57)。
7-對苯基苄氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT187)；m.p.200-202℃(分解)。7-環氧乙烷基甲氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT213)；1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.87(t，J＝7Hz，H3-18)0.80-2.00(m，J＝7Hz，H2-19)2.80(1H，m，-CH2-O)3.05(1H，m，-CH2-O)3.40(m，-CH-O)3.75(s，-OH)4.30(1H，m，-CH2-O-N)4.73(1H，m，-CH2-O-N)5.33(d，J＝16Hz，H-17A)5.45(s，H2-5)5.75(d，J＝16Hz，H-17B)7.70(s，H-14)7.75(m，H-11)7.85(m，H-10)8.15-8.35(m，H-9；H-12)9.12(s，-CH＝N).
7-(2-氨基)乙氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT188)；m.p.220℃(分解)。
7-(4-吡啶基)甲氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT189)；m.p.220℃(分解)，質譜m/z M+4827-[(N-甲基)-4-哌啶基]甲氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT190)；m.p.185-190℃(分解)。質譜m/z M+5027-乙氧基亞氨基甲基喜樹鹼；7-異丙氧基亞氨基甲基喜樹鹼；7-(2-甲基丁氧基)亞氨基甲基喜樹鹼；7-環己氧基亞氨基甲基喜樹鹼；7-環己甲氧基亞氨基甲基喜樹鹼；7-環辛氧基亞氨基甲基喜樹鹼；7-環辛甲氧基亞氨基甲基喜樹鹼；7-(1-剛烷氧基)亞氨基甲基喜樹鹼；7-(1-金剛烷基甲氧基)亞氨基甲基喜樹鹼；7-苯氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT223)；1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.89(t，J＝7.35Hz，H3-18)1.81-1.95(m，H2-19)5.25(s，H2-5 anti)5.42(s，H2-17 anti)5.45(s，H2-5 syn)5.52(s，H2-17 syn)6.56(s，-OH)7.15-7.55(m，5Ar；H-14)7.83(m，H-11)7.96(m，H-10)8.28(dd，J＝8.09Hz；J＝1.10Hz，H-12)8.73(dd，J＝8.09Hz；J＝1.10Hz，H-9)8.92(s，-CH＝N anti)9.84(s，-CH＝N syn).質譜m/z467(M+33)373(100)329(62)314(72)273(62)244(52)135(38)57(25)43(39)。
7-(2-萘氧基)亞氨基甲基喜樹鹼；7-(9-蒽基甲氧基)亞氨基甲基喜樹鹼；
7-[2-(2，4-二氟苯基)乙氧基]亞氨基甲基喜樹鹼；7-(4-叔丁苄氧基)亞氨基甲基喜樹鹼；7-三苯基甲氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT192)；m.p.140℃(分解)。
7-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)亞氨基甲基喜樹鹼(CPT197)；7-[N-(4-氨基丁基)-2-氨基乙氧基]亞氨基甲基喜樹鹼；7-[N-[N-(3-氨基-1-丙基)-4-氨基-1-丁基]-3-氨基丙氧基]亞氨基甲基喜樹鹼；7-[2-(1-脲醯基)乙氧基]亞氨基甲基喜樹鹼(CPT199)；m.p.197-200℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.88(t，J＝7.35Hz，H3-18)1.80-1.95(m，H2-19) 3.90(t，J＝6Hz，-CH2N anti)4.15(t，J＝6Hz，-CH2N syn)4.35(t，J＝6Hz，-CH2O anti)4.58(t，J＝6Hz，-CH2O syn)5.00(d，J＝8Hz，H-5U anti)5.35-5.50(m，H2-5 anti；H2-5 syn；H2-17 anti；H2-17 syn)5.55(d，J＝8Hz，H-5 U syn)6.55(s，-OH)7.15(d，J＝8Hz，H-6 Uanti)7.40(s，H-14)7.64(d，J＝8Hz；，H-6 U syn)7.70-7.82(m，H-10syn；H-10 anti) 7.85-8.00(m，H-11 syn；H-11 anti；H-12 anti)8.23(m，H-12 syn；H-9 anti)8.48(s，-CH＝N anti)8.60(dd，J＝8.46 Hz；J＝1.47 Hz，H-9 syn)9.35(s，-CH＝N syn)11.3(br s，NH U).
7-[2-(4嗎啉基)乙氧基]亞氨基甲基喜樹鹼(CPT210)；m.p.158-160℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.06(t，J＝7.35Hz，H3-18)1.84-2.00(m，H2-19)2.62(t，J＝4.78Hz，-CH2-N morf.)2.87(t，J＝5.52Hz，-CH2-N)3.60(s，-OH)3.79(t，J＝4.78Hz，-CH2-O morf.)4.59(t，J＝5.52Hz，-CH2-O)5.33(d，J＝16.18Hz，H-17A)5.45(s，H2-5)5.77(d，J＝16.18Hz；H-17B)7.69(s，H-14)7.73(ddd，J＝1.47Hz；J＝8.46Hz；J＝8.46Hz，H-11)7.87(ddd，J＝1.47Hz；J＝8.46Hz；J＝8.46Hz，H-10)8.19-8.31(m，H-9；H-12)9.12(s，-CH＝N).質譜m/z504(M+4)373(23)329(26)272(18)244(20)216(13)100(100)。
7-(6-脲醯基)甲氧基)亞氨基甲基喜樹鹼；7-(4-羥基丁氧基)亞氨基甲基喜樹鹼；7-(2-噻吩基)甲氧基亞氨基甲基喜樹鹼；7-(4-噻唑基)甲氧基亞氨基甲基喜樹鹼；7-(6-D-半乳糖氧基)亞氨基甲基喜樹鹼7-(6-D-葡糖氧基)亞氨基甲基喜樹鹼7-(6-D-葡糖氧基)亞氨基甲基喜樹鹼(CPT216)；m.p.210℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.85(t，J＝7.3Hz，H3-18)1.75-1.95(m，H2-19)3.50-5.00(m，10H galact.)5.35(s，H2-5)5.45(s，H2-17)6.25(d，-OH galact.)6.55(s，-OH)6.65(d，-OH galact.)7.35(s，H-14)7.80(m，H-10)7.98(m，；H-11)8.25(dd，J＝8.47Hz；J＝1.46Hz，H-12)8.60(dd，J＝8.47Hz；J＝1.46Hz，H-9)9.35(s，-CH＝N).
7-(1，23，4-二-O-異亞丙基-D-吡喃半乳糖氧基)亞氨基甲基喜樹鹼(CPT215)；1H NMR(DMSO-d6)δ＝0.87(t，J＝7.30Hz，H3-18)1.30-1.45(m，4-CH3)3.90-4.70(m，H2-6』；H-5』；H-4』；H-3』；H-2』) 1.80-1.93(m，H2-19)5.35(s，H2-5)5.45(s，H2-17)5.60(d，J＝5.52Hz，H-1』) 6.52(s，-OH)7.35(s，H-14)7.75(m，H-10 syn；H-10 anti)7.90(m，H-11 syn；H-11anti)8.05(dd，J＝8.47Hz；J＝1.47Hz，H-12 anti)8.20(m，H-12 syn；H-9 anti)8.50(s，-CH＝N anti)8.65(da，J＝8.47Hz；J＝1.47Hz；H-9syn)9.40(s，-CH＝N syn).質譜 m/z634(M+113)576(10)486(18)347(35)329(45)314(49)302(28)246(100)242(55)187(26)。
7-(1-苄氧基亞氨基)乙基喜樹鹼(CPT186)；7-[1-(叔丁氧基亞氨基)乙基]喜樹鹼。
實施例37-苯甲醯基喜樹鹼(CPT170)將濃硫酸(0.17ml)和苯甲醛(304mg，2.87mmol)滴加到喜樹鹼(200mg，0.57mmol)的乙酸(0.8ml)和水(0.8ml)溶液中。將混合物冷卻至0℃，向其中依次加入80％叔丁基過氧化物(128mg，1.14mmol)以及硫酸亞2(317mg，1.14mmol)的水(0.56ml)溶液。
室溫攪拌過夜後，加水，得到沉澱。減壓過濾。母液用二氯甲烷提取(3次)；有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸發溶劑。分離收集得到的固體。產物用閃式矽膠層析純化，以二氯甲烷/甲醇98/2洗脫，得到90mg(0.2mmol)產品。
產率35％1H-NMR(300MHz；DMSO-d6)δ0.9(t，3H H3-18)，1.85(m，2H，H2-19)，5(s，2H，H2-5)，5.4(2H，H2-5)，5.4(s，2H H2-17)，6.6(s，-1H OH)，7.4(s1H，H14)，7.55-7.85(m，5H，H1-10，H-11，3Ar)，7.95-8(m，3H-H12 2Ar)，8.3(dd，1H-H-9).
實施例47-[α-(羥基亞氨基)苄基]喜樹鹼(CPT185)製備7-苯甲醯基喜樹鹼(50mg，0.11mmol)、羥胺鹽酸鹽(24mg，0.33mmol)、吡啶(1.4ml)的10ml乙醇溶液，使之回流24小時。減壓蒸發溶劑，得到的殘餘物用閃式矽膠層析純化，二氯甲烷/甲醇98/2洗脫，得到25mg黃色固體。
產率48％所得到的產物由順和反式異構體混合物組成，在矽膠Merck 60 F254上，以二氯甲烷/甲醇95/5洗脫，異構體ARf 0.35；異構體BRf 0.31。1H-NMR(300MHz；DMSO-d6)
δ0.9(t，H3-18A+H3-18B)，1-86(m，H2-19A+H2-19B)4.8(m，H2-5A+H2-5B)，5.85(s，H2-17A+H2-17B)，6.55(s，-OH B)，7.60(s OH A)，7.35-7.55(m，Ar A+Ar B+H-10A+H10B+H-11A+H-11B+H-14A+H-14B)7.6-7.7(m，H-12A+H-12B)實施例57-苯基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT154)；將溶於20mL二氯甲烷中的100mg(0.26mmol)7-甲醯基喜樹鹼以及溶於0.5ml二氯甲烷中的25μl(0.26mmol)苯胺加到三氟甲磺酸鐿(16.5mg，0.026mmol，10％mol)的5ml二氯甲烷溶液中(含有MS 4A)，室溫攪拌下放置3.5小時。減壓蒸發吡啶，產物用閃式矽膠層析純化，以二氯甲烷/甲醇98/2洗脫，得到60mg黃色固體。
產率51％m.p.255-258℃(分解)。1H-NMR(300MHz；DMSO-d6)δ0.8(t，3H H3-18)，1.75(m，2H，H2-19)，5.35(s，2H，H2-5)，5.5(s，2H H2-17)，6.45(s，-1H OH)，7.25-7.35(m，2H H1-Ar+H-14)，7.4-7.5(m，4H Ar)，7.75(1H，ddd，H-11)7.85(ddd，1H-H10)，8.2(dd，1H-H-12)8.9(dd，1H，H-9)，9.6(s，1H，CH＝N).
根據同樣的方法，可以製備下列化合物7-環己基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT156)；7-對硝基苯基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT160)，m.p.260-265℃(分解)。
7-(4-羥基)丁基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT169)，m.p.140℃(分解)；7-二甲氨基乙基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT171)；7-苄基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT175)；7-叔丁基亞氨基甲基喜樹鹼；7-烯丙基亞氨基甲基喜樹鹼；
7-(2-噻吩基)亞氨基甲基喜樹鹼；7-(4-氨基)丁基亞氨基甲基喜樹鹼；7-(3-氨基丙基-4-氨基丁基-3-氨基丙基)亞氨基甲基喜樹鹼；7-(2-蒽基甲基)亞氨基甲基喜樹鹼；7-(6-D-半乳糖氧基)亞氨基甲基喜樹鹼；7-(2-喹啉基甲基)亞氨基甲基喜樹鹼。
實施例67-(苯甲醯氧基亞氨基甲基)喜樹鹼(CPT191)製備苯甲醯氯(0.16ml，1.4mmol)的5mL吡啶溶液，加入500mg(1.3mmol)的7-羥基亞氨基甲基喜樹鹼，室溫攪拌下放置過夜。減壓蒸發吡啶，加入碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷提取三次。用硫酸鈉乾燥後過濾，蒸發溶劑。產物用閃式矽膠層析純化，以二氯甲烷/甲醇98/2洗脫，得到200mg(0.04mmol)黃色固體。
產率50％m.p.210℃(分解)。1H-NMR(300MHz；DMSO-d6)δ0.8(t.H3-)，1.8(m，H2)5.45(s，H2-5)，5.55(s，H2-17)，6.6(s，1H-OH)，7.3(s 1H，H-14)，7.75-8(m，5HH-10+H-11+3Ar)8.25(m，2H，2Ar)8.3(dd，1H，H-12)8.75(dd，1H，H-9)，10.05(s，1H，CH＝N).
根據同樣的方法，可以製備下列化合物7-對-硝基苯甲醯氧基亞氨基甲基喜樹鹼7-對-氰基苯甲醯氧基亞氨基甲基喜樹鹼7-對-甲苯磺醯氧基亞氨基甲基喜樹鹼實施例77-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹鹼N-氧化物(CPT198)將7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹鹼(30mg，0.067mmol)溶於乙酸(5.2ml)中，加入30％過氧化氫。混合物在70-80℃下加熱9小時，濃縮至1/3，將殘餘物傾入冰水中。抽濾沉澱物質，用閃式層析純化，以己烷/乙酸乙酯1/1洗脫，得到7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹鹼N-氧化物，其為黃色粉末(15.5mg)。產率50％m.p.185-190℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.87(t，J＝7Hz，H3-18)1.48(s，3-CH3)1.76-1.95(m，H2-19)5.37(s，H2-5)5.42(s，H2-17)6.60(s，-OH)7.85-8.00(m，H-10；H-11)8.15(s，H-14)8.65-8.75(m，H-9；H-12)9.2(s，-CH＝N).
根據同樣的方法，可以製備下列化合物7-甲氧基亞氨基甲基喜樹鹼N-氧化物(CPT208)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.87(t，J＝7.35Hz，H3-18)1.78-1.93(m，H2-19)4.12(s，-OCH3)5.35(s，H2-5)5.43(s，H2-17)6.54(s，-OH)7.84-8.00(m，H-10；H-11)8.11(s，H-14)8.68-8.73(m，H-9；H-12)9.21(s，-CH＝N).
7-(羧基二甲基甲氧基)亞氨基甲基喜樹鹼N-氧化物；7-(羥基甲基二甲基甲氧基)亞氨基甲基喜樹鹼N-氧化物；實施例87-對-硝基苄氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT177)將4-硝基溴苄(22mg，0.102mmol)加到7-羥基亞氨基甲基喜樹鹼(40mg，0.102mmol)和碳酸鈉(10.9mg，0.102mmol)的乙醇(4ml)溶液中，使混合物回流2.5小時。減壓蒸發溶劑，得到的殘餘物用閃式矽膠層析純化，以己烷/乙酸乙酯3/7洗脫，得到10.5mg 7-對硝基苄氧基亞氨基甲基喜樹鹼。
產率20％1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.88(t，J＝7Hz，H3-18)1.80-1.92(m，H2-19)5.23(s，CH2-O)5.45(s，H2-5)5.57(s，H2-17)6.55(s，-OH)7.35(s，H-14)7.75-7.95(m，2Ar；H-10；H-11)8.2-8.4(m，2Ar；H-12)8.65(dd，J＝8.46Hz；J＝1.47Hz，H-9)9.50(s，-CH＝N).
根據同樣的方法，可以製備下列化合物7-對甲基苄氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT178)；m.p.203℃(分解)。
7-五氟苄氧基亞氨基甲基喜樹鹼(CPT182)；m.p.200℃(分解)。
權利要求
1.式(I)化合物，它們的N1-氧化物，單一異構體，特別是基團-C(R5)＝N-O(n)R4的順和反式異構體，可能的對映體，非對映體以及有關的混合物，它們的藥用鹽以及活性代謝產物。 其中R1為基團-C(R5)＝N-O(n)R4，其中R4為氫或C1-C8直鏈或支鏈烷基或C1-C8直鏈或支鏈烷氧基或C3-C10環烷基，或(C3-C10)環烷基-C1-C8直鏈或支鏈烷基，或C6-C14芳基，或(C6-C14)芳基-C1-C8直鏈或支鏈烷基，或雜環基或雜環-C1-C8直鏈或支鏈烷基，所述的雜環基團含有至少一個被(C1-C8)烷基基團任意取代的氮原子和/或氧原子和/或硫原子；所述的被一或多個選自滷素、羥基、酮基，C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、氰基、硝基、-NR6R7，其中的R6和R7可以相同也可不同且為氫或C1-C8直鏈或支鏈烷基的基團任意取代的烷基、鏈烯基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環或雜環-烷基；-COOH基團或藥用酯；或-CONR8R9基團，其中的R8和R9可以相同也可不同，為氫、(C1-C8)直鏈或支鏈烷基、苯基；或者R4為被一或多個下列基團任意取代的(C6-C10)芳醯基或(C6-C10)芳基磺醯基滷素、羥基、C1-C8直鏈或支鏈烷基、C1-C8直鏈或支鏈烷氧基、苯基、氰基、硝基、NR10R11，其中的R10和R11可以相同也可不同，為氫、C1-C8直鏈或支鏈烷基；R4為聚氨基烷基；或R4為糖基；n為0或1；R5為氫，C1-C8直鏈或支鏈烷基，C1-C8直鏈或支鏈鏈烯基，C3-C10環烷基，(C3-C10)環烷基-(C1-C8)直鏈或支鏈烷基，C6-C14芳基，或(C6-C14)芳基-C1-C8直鏈或支鏈烷基；R2和R3可以相同也可不同，為氫、羥基、C1-C8直鏈或支鏈烷氧基；條件是當R5，R2和R3為氫，並且n為1時，R4不為氫。
2.權利要求1中所述的化合物，其中的n為1。
3.權利要求1中所述的化合物，其中的n為0。
4.權利要求2中所述的化合物，其選自下列化合物-7-甲氧基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-甲氧基亞氨基甲基-10-羥基喜樹鹼；-7-(叔丁氧羰基-2-丙氧基)亞氨基甲基喜樹鹼；-7-乙氧基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-異丙氧基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(2-甲基丁氧基)亞氨基甲基喜樹鹼；-7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-叔丁氧基亞氨基甲基-10-羥基喜樹鹼；-7-叔丁氧基亞氨基甲基-10-甲氧基喜樹鹼；-7-(4-羥基丁氧基)亞氨基甲基喜樹鹼；-7-三苯基甲氧基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-羧甲氧基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(2-氨基)乙氧基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(2-N，N-二甲基氨基)乙氧基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-烯丙氧基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-環己氧基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-環己甲氧基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-環辛氧基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-環辛甲氧基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-苄氧基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-[(1-苄氧基亞氨基)-2-苯基乙基]喜樹鹼；-7-[(1-苄氧基亞氨基)乙基喜樹鹼；-7-苯氧基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(1-叔丁氧基亞氨基)乙基喜樹鹼；-7-對硝基苄氧基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-對甲基苄氧基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-五氟苄氧基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-對苯基苄氧基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-[2-(2，4-二氟苯基)乙氧基]亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(4-叔丁苄氧基)亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(1-金剛烷氧基)亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(1-金剛烷基甲氧基)亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(2-萘氧基)亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(9-蒽基甲氧基)亞氨基甲基喜樹鹼；-7-環氧乙烷基甲氧基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(6-脲醯基)甲氧基)亞氨基甲基喜樹鹼；-7-[2-(1-脲醯基)乙氧基]亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(4-吡啶基)甲氧基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(2-噻吩基)甲氧基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-[(N-甲基)-4-哌啶基]甲氧基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(苯甲醯氧基亞氨基甲基)喜樹鹼；-7-[(1-羥基氨基)-2-苯基乙基]喜樹鹼；-7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹鹼N-氧化物；-7-甲氧基亞氨基甲基喜樹鹼N-氧化物；
5.權利要求2中所述的化合物，其選自下列化合物-7-[N-(4-氨基丁基)-2-氨基乙氧基]亞氨基甲基喜樹鹼；-7-[N-[N-(3-氨基-1-丙基)-4-氨基-1-丁基]-3-氨基丙氧基]亞氨基甲基喜樹鹼；
6.權利要求2中所述的化合物，其選自下列化合物-7-(1，23，4-二-O-異亞丙基-D-吡喃半乳糖氧基)亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(6-D-半乳糖氧基)亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(6-D-葡糖氧基)亞氨基甲基喜樹鹼；
7.權利要求3中所述的化合物，其選自下列化合物-7-叔丁基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(4-氨基)丁基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(4-羥基)丁基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-[2-N，N-二甲氨基]乙基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-烯丙基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-環己基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-苯基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-對硝基苯基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-苄基亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(2-蒽基甲基)亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(2-喹啉基甲基)亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(2-噻吩基)亞氨基甲基喜樹鹼；-7-[N-[N-(3-氨基-1-丙基)-4-氨基-1-丁基]-3-氨基丙基]亞氨基甲基喜樹鹼；-7-(6-D-半乳糖基)亞氨基甲基喜樹鹼。
8.權利要求2中所述的化合物，其為7-(叔丁氧基)亞氨基甲基喜樹鹼。
9.權利要求2中所述的化合物，其為7-苄氧基亞氨基甲基喜樹鹼。
10.製備權利要求1中化合物的方法，其中的n為1，並且除了芳醯基和芳基磺醯基之外，R4的定義同上，該方法包括使式(Ia)化合物 其中的R1為基團-C(R5)＝O，R5同式(I)中所定義的一樣，R2和R3同式(I)中所定義的一樣，與式(IIa)化合物R4O-NH2，其中R4的定義同上，進行反應，得到式(I)化合物，其中R1為基團-C(R5)＝N-OR4，除了芳醯基和芳基磺醯基之外，R4同式(I)中所定義的一樣。
11.權利要求10中所述的化合物，其中式(Ia)化合物與式(IIa)化合物之間的摩爾比例為1∶3至3∶1。
12.權利要求1中化合物的製備方法，其中n為1，並且除了芳醯基和芳基磺醯基之外，R4的定義同上，該方法包括使式(Ia)化合物 其中的R1為基團-C(R5)＝N-OH，R5同式(I)中所定義的一樣，R2和R3同式(I)中所定義的一樣，與滷化物R4-X，其中X為滷素，R4的定義同上，進行反應，得到式(I)化合物，其中R1為基團-C(R5)＝N-OR4，除了芳醯基和醯基磺醯基之外，R4同式(I)中所定義的一樣。
13.權利要求1中化合物的製備方法，其中n為1，並且R4為芳醯基和芳基磺醯基，該方法包括使式(Ia)化合物 其中的R1為基團-C(R5)＝N-OH，R5同式(I)中所定義的一樣，R2和R3同式(I)中所定義的一樣，與醯氯R4-COCl，其中R4為上述芳醯基和芳基磺醯基，進行反應，得到式(I)化合物，其中R1為基團-C(R5)＝N-OR4，R4為芳醯基和醯基磺醯基。
14.製備權利要求1中化合物的方法，其中n為0，並且R4的定義同上，該方法包括使式(Ia)化合物 其中的R1為基團-C(R5)＝O，R5同式(I)中所定義的一樣，R2和R3同式(I)中所定義的一樣，與式(IIb)化合物R4-NH2，其中R4的定義同上，進行反應，得到式(I)化合物，其中R1為基團-C(R5)＝N-R4，R4同式(I)中所定義的一樣。
15.權利要求13中所述的化合物，其中式(Ia)化合物與式(IIb)化合物之間的摩爾比例為1∶3至3∶1。
16.權利要求1-9任意一項中所述的化合物用作藥物。
17.含有至少一種治療有效劑量的權利要求1-9中所述化合物及藥用載體和賦形劑的藥物組合物。
18.含有至少一種治療有效劑量的權利要求1-9中所述化合物以及藥用載體和賦形劑並任意與其它活性成分結合的藥物組合物。
19.權利要求18中所述的藥物組合物，其中所述的活性成分具有抗腫瘤活性。
20.權利要求1-9中所述化合物用於製備治療腫瘤藥物的用途。
21.權利要求1-9中所述化合物用於製備治療病毒感染藥物的用途。
22.權利要求1-9中所述化合物用於製備具有殺瘧原蟲falciparum的活性藥物的用途。
23.式(Ia)化合物 其中R1為基團-C(R5)＝N-OR4，其中R4為氫；或被一或多個選自下列的基團任意取代的C6-C10芳醯基和芳基磺醯基滷素、羥基、C1-C8直鏈或支鏈烷基、C1-C8直鏈或支鏈烷氧基、苯基、氰基、硝基、NR10R11，其中的R10和R11可以相同也可不同，為氫、C1-C8直鏈或支鏈烷基；R2和R3可以相同也可不同，為氫、羥基、C1-C8直鏈或支鏈烷氧基。
24.作為權利要求10或14所述方法的中間體的式(Ia)化合物， 其中R1為基團-C(R5)＝O，其中R5的定義同式(I)，R2和R3的定義同式(I)。
全文摘要
具式(I)喜樹鹼衍生物,其中R
文檔編號A61P35/00GK1343209SQ00804780
公開日2002年4月3日 申請日期2000年3月8日 優先權日1999年3月9日
發明者S·潘科, L·默裡尼, F·祖尼諾, P·卡米納迪 申請人:希格馬託製藥工業公司, 研究和治療腫瘤國家研究所