經由新中間體不對稱合成苯並噁嗪酮類化合物的製作方法

2023-06-13 20:39:36

專利名稱：經由新中間體不對稱合成苯並噁嗪酮類化合物的製作方法
本申請是1998年4月2日提交發明申請的分案申請，該申請的申請號為28803877.3，發明名稱為經由新中間體不對稱合成苯並噁嗪酮類化合物。
本發明提供了不對稱合成(S)-6-氯-4-環丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-2-酮的新方法，這一化合物可用作人免疫缺陷病毒(HIV)逆轉錄酶抑制劑。
逆轉錄是逆轉錄病毒複製的共有特徵。病毒複製需要病毒編碼的逆轉錄酶通過逆轉錄病毒RNA基因組產生具有病毒序列的DNA複製物。由於對病毒編碼的逆轉錄酶的抑制會中斷病毒複製，因而，臨床上逆轉錄酶是化療逆轉錄病毒感染的相關靶向物。
許多化合物都能有效地用於治療人免疫缺陷病毒(HIV)，這是一種能漸進性破壞人免疫系統的逆轉錄病毒，其結果引發愛滋病。通過抑制HIV逆轉錄酶而能有效治療的已知治療物不僅包括以核苷為基礎的抑制劑(如疊氮胸苷)，而且還包括非核苷為基礎的抑制劑。業已發現，苯並噁嗪酮類化合物是一類有效的非核苷為基礎的HIV逆轉錄酶抑制劑。式(VI-i)(S)-6-氯-4-環丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-2-酮 不僅是強有效的逆轉錄酶抑制劑，而且對耐藥的HIV逆轉錄酶亦有效。鑑於(S)-6-氯-4-環丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-2-酮作為逆轉錄酶抑制劑的重要性，對於它的生產，人們需要開發一些既經濟實用而又有效的合成方法。
Thompson等在四面體通訊(Tetrahedron Letters)，1995，36，937-940內描述了一種不對稱合成對映體苯並噁嗪酮的方法。如下所示，它是通過高對映選擇性乙炔化物加成，爾後採用縮合劑環化，從而形成苯並噁嗪酮。 其中對-甲氧基苄基苯胺原料通過用對-甲氧基苄基氯苄基化苯胺氮原子合成得到。另外，由於在脫苄基步驟中用硝酸高鈰銨氧化，因而上述總方法將產生大量含重金屬廢料的廢液。
歐洲專利申請582,455A1中描述了合成苯並噁嗪酮的三步法 這一通用方法說明了(1)採用正丁基鋰金屬化對-氯苯胺的新戊醯胺，繼之用酯進行親核取代，可形成酮，(2)通過對酮進行格利雅加成，合成叔甲醇，和(3)加入大大過量的縮合劑，使未保護的胺與甲醇環化形成苯並噁嗪酮。該方法進一步需要使用光活性拆分劑如(-)樟腦酸來純化光學異構體。
Young等在PCT國際專利申請WO9520389A1中記載了用於抑制HIV逆轉錄酶、預防或治療HIV所致感染以及用於治療愛滋病的苯並噁嗪酮化合物。WO9520389A1中亦公開了與上述EP582，455A1相同的合成方法。另外，Young等也在抗微生物劑與化學治療(Antimicrobial Agants and Chemotberapy)1995，39，2602-2605中討論了苯並噁嗪酮(VI)作為HIV逆轉錄酶抑制劑在治療HIV方面的臨床效果，體外活性以及它的藥動力學活性，並且還公開了與EP上述582，455A1相似的簡化合成苯並噁嗪酮(VI)的方法，其中叔甲醇是在加縮合劑環化未保護胺與甲醇之前，通過加入環丙基乙炔基-鋰試劑合成得到。
Thompson等在PCT國際專利申請WO 9622955A1中描述了一種合成環丙基乙炔的改進方法，這種環丙基乙炔用於合成(S)-6-氯-4-環丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-2-酮。WO 9622955 A1公開了上述各文獻中所公開的合成方法的組合，但總的合成效率仍然低，因此本發明對此作出重大改進。
上述合成苯並噁嗪酮化合物的方法使用了有毒、難以處理的試劑，比較昂貴的原料，以及低效率的色譜純化步驟或低收率的(S)-6-氯-4-環丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-2-酮全合成路線。因此，需要尋求新的大規模合成苯並噁嗪酮化合物的路線，這些路線不僅能改進這些限制條件，而且還能高收率地提供所需苯並嚼嗪酮化合物。
為此，本發明提供了新的苄基化方法，使用酸催化的苄醇代替相應的苄基氯類似物，後者相對來講更昂貴且也不穩定。由於產物無需分離，因而該方法的最佳操作方式是流水式進行。
本發明提供了作為純產物製備的(1R，2S)-吡咯基降麻黃鹼，它可在環丙基乙炔化鋰的手性加成過程中用作溶液流試劑。本發明亦提供了作為純產物製備的環丙基乙炔，它也可以在環丙基乙炔化物陰離子(例如環丙基乙炔化鋰)的手性加成過程中用作溶液流試劑。
本發明提供了不對稱合成苯並噁嗪酮化合物的改進合成方法。本發明方法避免使用高毒性硝酸高鈰銨，從而消除了廢液中的鈰離子。本發明提供了能得到對映體純產物的有效非色譜分離方法。另外，本發明還提供了可通過重結晶純化的穩定固體狀中間體。
上述所有文獻都沒有記載本發明合成用作HIV逆轉錄酶抑制劑的苯並噁嗪酮化合物的方法．發明概述本發明涉及製備苯並噁嗪酮類化合物的新方法，這些化合物可用作HIV逆轉錄酶抑制劑。本發明的方法提供了採用酸催化苄基醇苄基化伯胺的新方式。本發明方法具有高收率、能夠以千克規模進行，並且還能產生穩定的中間體。本發明進一步提供了非色譜的分離方法，以改進總產率。
本發明提供了製備式(VI)化合物的方法
(VI)其中X為Cl或F，且A為-CF3，-C2F5或-C3F7；所述方法包括一步或多步下列步驟(1)(加成作用)在甲磺酸、對-甲苯磺酸或其它適宜的酸催化劑存在下，使式(I)化合物 與式(VII)或式(VIII)化合物接觸 其中R1為H或C1-6烷基，R2為H，-CH3，-CH2CH3或被0-3個R12取代的苯基，R3為H，-CH3，-CH2CH3或被0-3個R12取代的苯基，R4、R5、R4a、R5a、R6、R8和R9獨立地選自H，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷硫基，R12為H，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；Y為-(CH2)n或O，和n為0，1，2或3；生成式(II)化合物 其中P為 或 (2)(手性加成作用)(a)將1R，2S-吡咯烷基降麻黃鹼與正己基鋰或其它適宜的烷基鋰和環丙基乙炔接觸，形成一混合物，(b)使步驟(2)(a)的混合物與式(II)化合物接觸，生成式(III)化合物 (3)(氧化環化作用)使式(III)化合物與對-氯醌或其它適宜的氧化劑接觸，生成式(IV)化合物 其中P″為 或 (4)(脫苄基化作用)在硼氫化鈉或其它合適的捕獲劑存在下，使式(IV)化合物與氫氧化鉀、氫氧化鈉或其它合適的裂解劑接觸，生成式(V)化合物 (5)(環化作用)使式(V)化合物與光氣或其它合適的環化劑接觸，生成式(VI)化合物。
發明祥述在第一個實施方案中，本發明提供了製備式(VI)化合物的新方法 其中X為Cl或F，且A為-CF3，-C2F5或-C3F7；所述方法包括(1)在合適的酸催化劑存在下，在適當溶劑中使式(I)化合物 與式(VII)或式(VIII)化合物接觸 其中R1為H，C1-6烷基或C1-6烷基羰基，R2為H，R3為H，-CH3，-CH2CH3或被0-3個R12取代的苯基，R4、R5、R4a、R5a、R6、R8和R9獨立地選自H，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷硫基，R12為H，C1-6烷基，C1-6炕氧基或C1-6烷硫基；Y為-(CH2)n或O，以及n為0，1，2或3生成式(II)化合物 其中P(氨基保護基)為 或 (2)(a)使式(IX)化合物 其中R10和R11獨立地為C1-6烷基，或者-NR10R11為吡咯烷基，哌啶基或嗎啉基；在適合的溶劑中與烷基鋰和環丙基乙炔接觸，形成一混合物，和(b)使步驟(2)(a)的混合物與式(II)化合物接觸，生成式(III)化合物 (3)使式(III)化合物在適當的非水溶劑中與合適的氧化劑接觸，生成式(IV)化合物 其中P″為 或 (4)在合適的捕獲劑存在下，在適當溶劑中，將式(IV)化合物與合適的裂解劑接觸，生成式(V)化合物 和(5)在適當溶劑中，使式(V)化合物與合適的環化劑接觸，生成式(VI)化合物。
在優選的實施方案中，式(VI)化合物其中X為C1，且A為-CF3的製備方法包括(1)在合適的酸催化劑存在下，在適當溶劑中使式(I)化合物與式(VII)化合物接觸，其中R1為H，C1-6烷基或C1-6烷基羰基，R2為H，R3為H，-CH3，-CH2CH3或被0-3個R12取代的苯基，R4、R5、R4a、R5a與R6獨立地選自H，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷硫基，和R12為H，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；生成式(II)化合物(2)(a)在合適溶劑中，使1R，2s-吡咯烷基降麻黃鹼與正己基鋰和環丙基乙炔接觸，形成一混合物，和(b)使步驟(2)(a)的混合物與式(II)化合物接觸，生成式(III)化合物(3)使式(III)化合物與合適的氧化劑在適當溶劑中接觸，形成式(IV)化合物(4)在合適的捕獲劑存在下，使式(IV)化合物與合適的裂解劑在適當溶劑中接觸，生成式(V)化合物；和(5)在適當溶劑中，使式(V)化合物與合適的環化劑接觸，形成式(VI)化合物。
在較優選的實施方案中，式(VI-i)化合物 的製備方法包括(1)在合適的酸催化劑存在下，使其中X為Cl且A為三氟甲基的式(I)化合物與對-甲氧基苄醇在適當溶劑中接觸，形成式(II-i)化合物 (2)(a)在適當溶劑中，使1R，2S-吡咯烷基降麻黃鹼與正己基鋰和環丙基乙炔接觸，形成一混合物，(b)使步驟(2)(a)的混合物與式(II-i)化合物接觸，生成式(III-i)化合物 (3)在適當溶劑中，使式(III-i)化合物與合適的氧化劑接觸，生成式(IV-i)化合物 (4)在合適的捕獲劑存在下，使式(IV-i)化合物與合適的裂解劑在適當溶劑中接觸，形成式(V-i)化合物 和(5)在適當溶劑中，使式(V-i)化合物與合適的環化劑接觸，形成式(VI-i)化合物。
在更優選的製備式(VI)化合物方法的實施方案中合適的酸催化劑選自HCl，甲磺酸，苯磺酸，磷酸，硫酸，三氟乙酸，三氯乙酸和對-甲苯磺酸，合適的氧化劑選自MnO2，2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌，對-四氯苯醌，鄰-四氯苯醌和二乙酸亞碘醯苯酯(iodosobenzene diacetate)，合適的裂解荊選自C1-4鏈烷醇的鈉鹽，C1-4鏈烷醇的鋰鹽，C1-4鏈烷醇的鉀鹽，NaOH，LiOH，KOH和Ca(OH)2，合適的捕獲劑為NaBH4，NaHSO3，羥基胺，甲苯磺醯肼或H2O2，和合適的環化劑為光氣。
在更進一步優選的式(VI)化合物的製備方法實施方案中，步驟(2)(a)和(b)中的化合物獨立以溶液流形式製得並混合。
在第二個實施方案中，本發明提供了製備式(II)化合物的方法 其中X為Cl或F，A為-CF3，-C2F5或-C3F7，P為 或 R2為H，-CH3，-CH2CH3或被0-3個R12取代的苯基，R3為H，-CH3，-CH2CH3或被0-3個R12取代的苯基，R4、R5、R4a、R5a、R6、R8和R9獨立地選自H，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷硫基，R12為H，C1-6烷基，C1-6烷硫基或C1-6烷氧基；Y為-(CH2)n或O，和n為0，1，2或3；所述方法包括在合適的酸催化劑存在下，於適當溶劑中使式(I)化合物 與式(VII)或式(VIII)化合物接觸 其中R1為H，C1-6烷基或C1-6烷基羰基，生成式(II)化合物．在優選的實施方案中，式(VII)化合物為 R1為H或甲基，R2為H或被H或甲氧基取代的苯基，R3為H或被H或甲氧基取代的苯基，R4為H或甲氧基，和R5為H或甲氧基。
在進一步優選的實施方案中，合適的酸催化劑選自HCl，甲磺酸，苯磺酸，磷酸，硫酸，三氯乙酸，三氟乙酸和對-甲苯磺酸。
在第三個實施方案中，本發明提供了製備式(IV)化合物的方法 其中X為Cl或F，A為-CF3，-C2F5或-C3F7，P"為 或 R3為H，-CH3，-CH2CH3或被0-3個R12取代的苯基，R4、R5、R4a、R5a、R6、R8和R9獨立地選自H，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷硫基，R12為H，C1-6烷基，C1-6烷硫基或C1-6烷氧基；Y為-(CH2)n或O，和n為0，1，2或3；所述方法包括在非水溶劑中，使式(III)化合物 其中P為 或 和R2為H，與合適的氧化劑接觸生成式(IV)化合物．在優選的實施方案中，式(III)化合物為 在更優選的實施方案中，合適的氧化劑選自MnO2，2，3一二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌，對-四氯苯醌，鄰-四氯苯醌和二乙酸亞碘醯苯酯(iodosobenzene diacetate)．在第四個實施方案中，本發明提供了製備式(V)化合物的方法 其中X為Cl或F，和A為-CF3，-C2F5或-C3F7所述方法包括在合適的捕獲劑存在下，使式(IV)化合物 其中P″為 或 R3為H，-CH3，-CH2CH3或被O-3個R12取代的苯基，R4、R5、R4a、R5a、R6、R8和R9獨立地選自H，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷硫基，R12為H，C1-6烷基，C1-6烷硫基或C1-6烷氧基；Y為-(CH2)n或O，和n為0，1，2或3；與合適的裂解劑在適當溶劑中接觸，生成式(V)化合物．在優選的實施方案中，式(IV)化合物為 或 R3為被H或甲氧基取代的苯基，R4為H或甲氧基，和R5為H或甲氧基。
在較優選的實施方案中，合適的裂解劑選自C1-4鏈烷醇的鈉鹽，C1-4鏈烷醇的鋰鹽，C1-4鏈烷醇的鉀鹽，NaOH，LiOH，KOH和Ca(OH)2，和合適的捕獲劑選自NaBH4，NaHSO3，羥基胺，甲苯磺醯肼或H2O2。
在第五個實施方案中，本發明提供了製備式(VI)化合物的方法 其中X為Cl或F，和A為-CF3，-C2F5或-C3F7；所述方法包括(1)在合適的酸催化劑存在下，使式(I)化合物 與式(VII)化合物在適當溶劑中接觸 其中R1為H，C1-6烷基或C1-6烷基羰基，R2為-CH3，-CH2CH3或被0-3個R12取代的苯基，R3為-CH3，-CH2CH3或被0-3個R12取代的苯基，R4、R5、R4a、R5a和R6獨立地選自H，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷硫基，和R12為H，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；生成式(II)化合物 (2)(a)在合適溶劑中，使式(IX)化合物 其中R10與R11獨立地為C1-4烷基，或-NR10R11為吡咯烷基，哌啶基或嗎啉基；與烷基鋰和環丙基乙炔接觸，形成一混合物，和(b)使步驟(2)(a)的混合物與式(II)化合物接觸，生成式(III)化合物
(3)使式(III)化合物與合適的脫保護劑在適當溶劑中接觸，生成式(V)化合物 (4)在適當溶劑中，使式(V)化合物與合適的環化劑接觸，生成式(VI)化合物。
在第七個實施方案中，本發明提供了式(IV-i)新化合物或其可藥用鹽 在第八個實施方案中，本發明提供了製備式(II-i)化合物的方法 該方法包括(1)攪拌下，將式(XII)取代苯胺 和對-甲苯磺酸的乙腈溶液加熱至大約65℃-大約85℃的溫度；(2)在大約2小時至大約10小時內，向上述取代苯胺和對-甲苯磺酸的乙腈熱溶液內加入式(XIII)苄基醇的乙腈溶液 和(3)攪拌熱的反應混合物大約30分鐘-大約2小時，得到式(II-i)化合物。
在優選的實施方案中，式(II-i)結晶化合物 的製備方法包括(1)攪拌下，加熱式(XII)取代苯胺 和對-甲苯磺酸的乙腈溶液至大約65℃-大約85℃的溫度；(2)在大約2小時至大約10小時內，向上述取代苯胺和對-甲苯磺酸的乙腈熱溶液內加入式(XIII)苄基醇的乙腈溶液 (3)加熱攪拌所形成的反應混合物大約30分鐘-大約4小時，得到式(II-i)化合物的粗製溶液；(4)冷卻所得的式(II-i)化合物粗品溶液；(5)在大約20℃-大約30℃的溫度下加入晶種；(6)攪拌下，於大約30℃-大約35℃的溫度下緩慢加入水，形成式(II-i)結晶化合物的淤漿液；(7)室溫攪拌淤漿液大約2小時-大約12小時；(8)過濾式(II-i)結晶化合物的淤漿液，分離式(II-i)結晶化合物；(9)用體積比為大約60∶40-大約40∶60的乙腈與水混合液洗滌結晶物質；和(10)將所得物質於隋性氣氛和大約50℃的溫度下乾燥。
在第九個實施方案中，本發明提供了製備式(V-i)氨基醇化合物的方法 該方法包括(1)維持反應溫度在大約0℃-大約10℃之間，向式(III-i)化合物 的甲苯溶液內加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌的甲苯溶液；(2)在大約0℃的反應溫度下保持1小時，形成2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-二羥基苯和式(IV-i)化合物的甲苯淤漿液 (3)過濾淤漿液，除去2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-二羥基苯；(4)用甲苯洗滌2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-二羥基苯廢料濾餅；(5)合併濾液和甲苯洗滌液；(6)將式(IV-i)化合物的濾液和甲苯溶液與甲醇一起真空濃縮，除去大部分甲苯；(7)在大約40℃-大約45℃下，向式(IV-i)化合物的甲醇中逐滴加入氫氧化鈉水溶液，形成一清澈透明的氨基醇與對-甲氧基-苯甲醛的溶液；(8)保持反應溫度為大約40℃-大約45℃，向氨基醇的透明溶液內逐滴加入NaBH4在氫氧化鈉水溶液中的溶液；(9)攪拌反應混合物大約30分鐘；(10)用冰乙酸中和反應物至pH值為大約8-大約9；(11)加水形成淤漿液；(12)冷卻淤漿液至大約-15℃-大約0℃，保持大約1小時；和(13)過濾氨基醇的冷淤漿液，並水洗，得到氨基醇的粗製晶體，為一淺黃色固體。
在優選的實施方案中，本發明提供了製備式(V-i)氨基醇純結晶化合物的方法，該方法包括下列附加步驟(1)在大約60℃下，將粗製氨基醇溶於甲苯；(2)向粗製氨基醇的甲苯溶液內加入庚烷，形成純淨氨基醇淤漿液；(3)冷卻氨基醇淤漿液至大約0℃，並在0℃保持大約1小時；(4)過濾純淨氨基醇結晶；(5)用庚烷洗滌純淨氨基醇結晶；和(6)真空乾燥純淨氨基醇結晶。
在更優選的實施方案中，本發明提供了製備式(V-i)氨基醇純結晶化合物的方法，該方法包括下列附加步驟(1)在大約20℃-大約30℃的溫度下，將粗製氨基醇溶於MTBE-甲苯混合物內；(2)真空蒸除粗製氨基醇的MTBE-甲苯溶液中的MTBE；(3)向粗製氨基醇的甲苯溶液內加入庚烷，形成純淨氨基醇淤漿液；(4)冷卻氨基醇淤漿液至大約0℃，並在0℃保持大約1小時；(5)過濾純淨氨基醇結晶；(6)用庚烷洗滌純淨氨基醇結晶；和(7)真空乾燥純淨氨基醇結晶。
本發明方法可用於製備(S)-6-氯-4-環丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-2-酮(此化合物可用作人免疫缺陷病毒(HIV)逆轉錄酶抑制劑)以及在合成(S)-6-氯-4-環丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-2-酮中作為有用中間體的化合物。這類HIV逆轉錄酶抑制劑可用於抑制HIV和治療HIV感染。這類HIV逆轉錄酶抑制劑亦可用於抑制來自體內的包含有HIV或預計受HIV感染的樣品中的HIV。因此，這類HIV逆轉錄酶抑制劑可用於抑制體液樣品(例如體液或精液樣品)中存在的HIV，這些體液樣品可能含有或者懷疑含有或已暴露於HIV。這類HIV逆轉錄酶抑制劑還可在例如藥物研究過程中用作標準或參比化合物，用於測定試劑抑制病毒複製和/或HIV逆轉錄酶的能力的試驗或測定中。因此，這類HIV逆轉錄酶抑制劑可在這些測定中用作對照或參比化合物，和用作質量控制標準。
本文使用了定義如下的下列術語和縮寫詞。縮寫詞本文所用的「THF」意指四氫呋喃，本文所用的「DMSO」意指二甲基亞碸，
本文所用的「DMAC」意指二甲基乙醯胺，本文所用的「MTBE」意指甲基叔丁基醚，本文所用的「BuLi」意指丁基鋰，本文所用的「NaH」意指氫化鈉，本文所用的「LDA」意指二異丙基氨化鋰，本文所用的「TsOH」意指對-甲苯磺酸，本文所用的「TMEDA」意指N，N，N′，N′-四甲基乙二胺，和本文所用的「DDQ」意指2，3-二氯-4，5-二氰基-1，4-苯醌，和本文所用的「DDHQ」意指2，3-二氯-4，5-二氰基-1，4-二羥基苯，或者稱為2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-二氫苯醌。
本文所要求保護的合成方法的反應在合適的溶劑中進行，這些溶劑的選擇對有機合成領域的專業人員而言是非常容易的。所述合適溶劑通常為在反應進行的溫度下(即可以是溶劑凝固溫度至溶劑沸點溫度範圍內的溫度)對起始物質(反應物)、中間體、或產物基本上無反應性的任何溶劑。對於給定反應，它可以在一種溶劑或多於一種溶劑的混合物內進行。適合特定反應步驟的合適溶劑的選擇取決於所進行的具體反應步驟。
合適的滷化溶劑包括氯苯，氟苯或二氯甲烷。
合適的醚類溶劑包括四氫呋喃，乙醚，乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二乙醚，三甘醇二甲醚或叔丁基甲基醚。
合適的質子性溶劑可包括例如(但不限於)水，甲醇，乙醇，2-硝基乙醇，2-氟乙醇，2，2，2-三氟乙醇，乙二醇，1-丙醇，2-丙醇，2-甲氧基乙醇，1-丁醇，2-丁醇，異丁醇，叔丁醇，2-乙氧基乙醇，二甘醇，1-、2-、或3-戊醇，新戊醇，叔戊醇，二甘醇單甲醚，二甘醇單乙醚，環己醇，苄醇，苯酚或甘油。
合適的非質子傳遞溶劑可包括例如(但不限於)四氫呋喃(THF)，二甲基甲醯胺(DMF)，二甲基乙醯胺(DMAC)，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，甲醯胺，N-甲基乙醯胺，N-甲基甲醯胺，乙腈，二甲亞碸，丙腈，甲酸乙酯，乙酸甲酯，六氯丙酮，丙酮，甲乙酮，乙酸乙酯，環丁碸，N，N-二甲基丙醯胺，四甲基脲，硝基甲烷，硝基苯，或六甲基磷醯胺。
合適的鹼性溶劑包括2-、3-、或4-甲基吡啶，吡咯，吡咯烷，嗎啉，吡啶，或哌啶。
合適的烴類溶劑包括苯，環己烷，戊烷，己烷，甲苯，環庚烷，甲基環己烷，庚烷，乙基苯，間-、鄰-、或對-二甲苯，辛烷，1，2-二氫化茚，壬烷，或萘。
本文所用的術語「胺保護基」(或「N-被護的」)是指有機合成專業中用於保護氨基的任何已知基團。這些胺保護基包括Greene與wuts在《有機合成中的保護基》(John WileySons，New York(1991))一書中所列的那些，此文獻的內容在此併入本文用作參考。胺保護基的實例包括但不限於，烷基型如苄基，α-甲基苄基，二苯甲基，二甲氧基二苯甲基，三苯甲基，9-芴基，苯基芴基，二氫蒽基，單甲氧基三苯甲基，對-甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，2，4-二甲氧基苄基，3，4，5-三甲基苄基。
本文所用的術語「手性誘導劑」是指非活性手性試劑，通過將非手性底物加成到前手性中心，它能選擇性誘導對映體過量的手性中心形成。手性誘導劑的實例包括但不限於1R，2S-N-取代的降麻黃鹼如1R，2S-N-甲基麻黃鹼，1R，2S-N-吡咯烷基降麻黃鹼，1R，2S-N-哌啶基降麻黃鹼以及1R，2S-N-嗎啉基降麻黃鹼。
本文所用的術語「酸催化劑」是指能催化烷基型胺保護基的醇衍生物如苄醇，二苯甲醇或三苯甲醇加成到游離鹼形式非鹼性胺如化合物(I)上的任何酸性物質。酸催化劑的實例包括但不限於，HCl，HBr，甲磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，硫酸，三氟乙酸，三氯乙酸，磷酸和多磷酸。
本文所用的術語「氧化劑」是指能氧化「苄基」保護的胺形成相應亞胺，從而通過分子內環化作用由式(III)化合物形成式(IV)化合物的任何試劑。氧化劑的實例包括但不限於二氧化錳，KMnO4，K2SO5，KHSO5，DDQ，對-氯醌，鄰-氯醌以及二乙酸亞碘醯苯酯(iodosobenzene diacetate)。
本文所用的術語「脫保護劑」是指能除去烷基型胺保護基(如苄基，二苯甲基或三苯甲基)形成胺的游離鹼形式(如化合物(IV))的任何酸性物質。脫保護劑的實例包括但不限於，HCl，HBr，甲磺酸，苯磺酸，三氯乙酸，三氟乙酸，磷酸和對-甲苯磺酸。
本文所用的術語「裂解劑」是指能從式(IV)半胺縮醛(hemiaminal)中除去或脫去苄基的P″而形成式(V)化合物的任何物質。這些裂解劑為強鹼，其實例包括但不限於，金屬氫氧化物及金屬醇鹽NaOH，KOH，LiOH，Ca(OH)2，NaOCH3，NaOC2H5，NaOC3H8，NaOC4H10，KOCH3，KOC2H5和KOC4H10。
本文所用的術語「捕獲劑」是指能將副產物轉化為不與所需產物化合物(V)反應的任何物質，其中的副產物為除去或脫苄基式(IV)半胺縮醛中的P″而形成的芳族醛或酮，這取決於P″的結構。本領域技術人員所用的捕獲劑為標準的還原劑、衍生劑或氧化劑；所有這些都用於溶液中的一種物質優於溶液中的另一種物質所進行的選擇反應。能夠還原芳族醛或酮成醇的捕獲劑的實例包括但不限於，硼氫化鈉，硼氫化鋰，硼氫化鉀，亞硫酸氫鈉和三甲氧基硼氫化鈉；其中優選硼氫化鈉。能夠將芳族醛或酮衍生成肟或腙的捕獲劑的實例包括但不限於肼，二甲肼，羥基胺和甲苯磺醯肼。能將芳族醛氧化成芳族羧酸的捕獲劑的實例包括但不限於，過氧化氫，叔丁基過氧化物，K2SO5，和KHSO5。
本文所用的術語「環化劑」是指能導致式(V)氨基甲醇化合物形成苯並噁嗪酮的任何物質。環化劑的實例包括但不限於，光氣，1，1-羰基二咪唑，氯甲酸甲酯和碳酸二甲酯。
本文所用的術語「鋰化劑」或「烷基鋰」是指能將炔定量轉化為炔化鋰的有機鋰試劑。鋰化劑的實例非限制性地包括，正己基鋰，正辛基鋰，正丁基鋰，叔丁基鋰，仲丁基鋰，異丁基鋰，二異丙基氨化鋰，苯基鋰和三苯甲基鋰。
本文所用的「滷」或「滷素」是指氟、氯和溴。
本文所用的「烷基」包括具有1-12個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂族烴基。本文所用的「烷氧基」包括通過氧橋連接的具有指定碳原子數的烷基；本文所用的「烷硫基」包括通過硫橋連接的具有指定碳原子數的烷基。
本文所述的化合物可具有不對稱中心。因而所有手性、非對映體和外消旋形式都包括在本發明之內。不難理解，本發明某些化合物包含有不對稱取代的碳原子，它們可以以光活性或外消旋形式分離得到。光活性形式的製備在本領域中是公知的，如可通過拆分外消旋形式的方式或由光活性原料經合成方式來製備。除非具體指明了特定立體化學或異構體形式，否則本發明化合物包括所有手性、非對映體和外消旋形式以及其結構的所有幾何異構形式。
只有當取代基和/或變量的組合構成穩定化合物時，這種組合才是允許的。穩定化合物或穩定結構在這裡是指牢固到足以從反應混合物中分離出並具有有效純度的化合物。
本文所用的術語「取代的」是指指定原子上的一個或多個氫被選自指定組的基團置換，其條件是不能超過指定原子的正常價態，而且取代後要構成穩定化合物。
本發明計劃至少能以數克規模、千克規模、數千克規模、或工業規模實施。本文所述的數克規模優選為這樣一種規模，其中至少一種起始物質的用量為10克或更多量，較優選至少50克或更多量，更優選至少100克或更多量。本文所述的數千克規模是指這種規模，其中至少一種原料的用量大於一千克。本文所述的工業規模是指非實驗室的規模，它能充分提供足以供臨床試驗或配發於消費者用的產物。
作為非限制性實例，本發明方法可進一步參照反應流程1加以說明。反應流程1詳述了不對稱合成式(I)至(VI)化合物的一般合成方法，其中X為Cl，且A為三氟甲基。
不難理解，通過在製備式(I)化合物時適當選擇對-氯苯胺或對-氟苯胺與CF3CO2Et，CH3CF2CO2Et或CF3CF2CF2CO2Et的組合，有機合成領域中的專業人員可以按照本文所述或例舉的方法製備式(I)至(VI)化合物的同系物，其中X為Cl或F，而A為三氟甲基，五氟乙基或七氟丙基。反應流程1 本發明的目的是提供不對稱合成可用作HIV逆轉錄酶抑制劑的苯並噁嗪酮類化合物的改進方法。
步驟1加成式(II)化合物的製備這一步驟如下進行在合適的酸催化劑存在下，使式(I)的化合物在轉化成游離鹼形式後，在適當溶劑中於合適的溫度下與苄基醇、苄基醚、二苯甲基醇或二苯甲基醚反應，形成式(II)化合物。按一般指導原則在約室溫的溫度下，用鹼中和處於水/有機溶劑中的化合物(I)至大約pH7，然後與約1摩爾當量苯苄基醇、苄基醚、二苯甲基醇或二苯甲基醚反應，再與約0.1-約5.0摩爾％合適的酸催化劑接觸，並加熱至足以形成化合物(II)的溫度。採用標準後處理方法，可以從反應中分離出化合物(II)，系穩定固體。標準後處理方法的實例示於實施例3。或者，化合物(II)亦可進一步用於合成式(III)化合物。
P為分別衍生自式(VII)或(VIII)化合物的苄基或二苯甲基類基團，且優選為對-甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，2，4-二甲氧基苄基或4，4＇-二甲氧基二苯甲基。更優選P為對-甲氧基苄基。
步驟(1)用的酸催化劑優選包括HCl，甲磺酸，硫酸，三氟乙酸，三氯乙酸和對-甲苯磺酸。更優選的酸催化劑為甲磺酸和對-甲苯磺酸。
供步驟(1)用的溶劑及其混合物優選為甲苯，二氧六環，乙酸乙酯，環己烷，二甲氧基乙烷，甲基環己烷，2-丙醇和乙酸。更優選的溶劑為甲苯。
步驟(1)的溫度範圍優選為大約室溫-大約120℃。當P為對-甲氧基苄基時，更優選的溫度範圍為大約60℃-大約90℃。
不難理解，本領域技術人員根據溫度、酸催化劑和P基團能夠確定步驟1的優選反應時間。-般地，反應時間為0.5-12小時。
步驟2手性誘導式(III)化合物的製備該手性誘導步驟包括在適當長時間和足以形成式(III)化合物的溫度下，在式(IX)手性誘導劑存在下，在適當溶劑中用優選為至少大約兩當量的環丙基乙炔化鋰烷基化式(II)化合物的非手性酮羰基，其中所述環丙基乙炔化鋰是在加成環丙基乙炔基取代基到化合物(II)上的過程中通過接觸環丙基乙炔與適當的烷基鋰就地產生。通過在低於-0℃的溫度下使大約兩當量環丙基乙炔在適當溶劑中與大約4當量合適的烷基鋰接觸約1-約3小時，可以就地產生約2當量環丙基乙炔化鋰。本領域技術人員應當理解，由於大約兩當量烷基鋰要與兩當量手性誘導劑反應，因此為了產生大約兩當量環丙基乙炔化鋰，要需要大約4當量烷基鋰。該步驟一般指導原則如下以溶液流形式獨立地加入大約兩當量式(IX)手性誘導劑、大約四當量合適的烷基化鋰以及大約兩當量環丙基乙炔，並老化到有足量環丙基乙炔化鋰形成，此時加入大約1當量在適當溶劑中的式(II)化合物，並在低於-30℃的溫度下維持1-3小時，形成化合物(III)。化合物(III)可藉助標準後處理方法以穩定固體形式從反應中加以分離。標準後處理方法的實例示於實施例4內。
優選(但非必需)這一步驟用的試劑以溶液流形式加入；而且在它們彼此接觸之前分別製成單一溶液形式。易處理或可按固體操作的試劑也可以其本身形式加入到反應混合物內，例如式(II)化合物或手性誘導劑。
用於步驟(2)的手性誘導劑優選為1R，2S-吡咯烷基降麻黃鹼。
用於步驟(2)的烷基鋰試劑優選包括正丁基鋰，仲丁基鋰，叔丁基鋰，異丁基鋰，正己基鋰和辛基鋰。更優選的烷基鋰試劑為正己基鋰。
用於步驟(2)的溶劑及其混合物優選為四氫呋喃，己烷，環己烷，甲基環己烷和甲苯。
步驟(2)的優選反應時間，就形成環丙基乙炔化鋰的反應而言為大約2小時，而對於化合物(II)與1R，2S-吡咯烷基降麻黃鹼/環丙基乙炔化鋰的加成反應來講則需大約1-2小時。
步驟(2)的優選溫度範圍，就形成環丙基乙炔化鋰的反應而言為大約-50℃至大約-0℃，而對於化合物(II)與1R，2S-吡咯烷基降麻黃鹼/環丙基乙炔化鋰的加成反應來講則為大約-60℃至大約-40℃。
步驟3氧化環化作用式(IV)化合物的製備這一步驟包括在適當的溫度下使式(III)甲醇化合物在合適的溶劑中與優選至少大約1當量的合適的氧化劑反應適當長時間，從而生成式(IV)化合物。按一般指導原則將在適當非水溶劑中的化合物(III)與大約1摩爾當量的合適氧化劑接觸，並加熱至能充分形成化合物(IV)的溫度下反應約1-約6小時。化合物(IV)可按下所述以穩定固體形式從反應中分離出來用適當非水溶劑終止反應，繼之採用標準後處理方法處理。標準後處理方法的實例示於實施例5。另外，如實施例6b所示，化合物(IV)也可不經分離而直接進一步用於步驟4製備化合物(V)。
步驟(3)用的氧化劑優選包括對-四氯苯醌和2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌。
用於步驟(3)的溶劑及其混合物優選為甲苯，庚烷，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，四氫呋喃，二氯甲烷和環己烷。對於使用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌的反應，乙醇和甲醇比較合適。
步驟(3)的反應時間取決於溶劑與溫度。當加入氧化劑之後的溶劑為庚烷/乙酸乙酯時，步驟(3)的優選反應時間為大約4-大約6小時。
氧化劑與化合物(III)的加成反應的優選溫度範圍取決於所用溶劑。當溶劑為庚烷/乙酸乙酯時，步驟(3)的優選溫度範圍最初為大約室溫，隨後可以升至回流溫度。
步驟4脫苄基作用式(V)化合物的製備這一步驟包括將在適當溶劑中的式(IV)化合物在足以形成式(V)化合物的溫度下與合適的強鹼反應。由於脫苄基半縮胺醛的產物為芳族醛或酮(取決於P″的結構)，因而所產生的醛或酮必須通過與適當的捕獲劑接觸以捕獲或轉化為不與化合物(V)反應的物質。
捕獲芳族醛或酮副產物的三種不同方法是可行的。第一種方法在半縮胺醛(IV)與強鹼反應形成式(V)化合物和芳族醛或酮副產物之後，可以用合適的還原劑將上述副產物還原成相應的醇；從而在過濾後通過中和反應混合物而分離出胺(V)。或者用第二種方法利用較之游離胺(V)對副產物具有更高親和性的試劑捕獲副產物，例如，使副產物與羥基胺反應形成相應的肟，或者(更優選)使副產物與甲苯磺醯肼反應形成甲苯磺醯腙，其中胺(V)的可如下分離通過小心調節溶液的pH值，使所需胺(V)產物結晶或沉澱。或者用第三種方法當副產物為芳族醛時，可以用能將醛氧化為相應的酸但又不與(V)中的胺或乙炔部分反應的試劑捕獲；這種捕獲劑包括鹼性條件下的過氧化氫。
按一般指導原則在適當高的溫度下，將在水/有機溶劑中的化合物(IV)與合適的強鹼(優選氫氧化鈉或氫氧化鉀)接觸適當長時間以促使式(V)化合物形成，接著在足以定量形成化合物(V)的溫度下加入合適的捕獲劑(優選硼氫化鈉)，將副產物醛或酮轉化為相應的醇。化合物(V)可按下所述以穩定固體形式從反應中分離出分解捕獲劑，繼之調節溶液的pH值並利用標準後處理方法處理。標準後處理方法的實例示於實施例6。任選地，化合物(V)可進一步用於合成式(VI)化合物。
步驟(4)中的強鹼優選包括鈉、鉀、鋰或鈣的氫氧化物，以及金屬醇鹽。最優選的強鹼為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
優選的捕獲劑為這些，它們能將芳族醛/酮副產物還原成醇，而且不僅不與化合物(V)的胺反應，也不與化合物(V)中的乙炔反應。還原劑種類的捕獲劑中，優選的捕獲劑為硼氫化鈉。
步驟(4)用的溶劑優選為與水混合的醇類。最優選的溶劑為甲醇和水。
步驟(4)的反應時間優選為大約1-大約3小時。
對於步驟(4)中的鹼與化合物(IV)的加成反應，優選的溫度範圍為大約0-大約100℃；更優選的溫度範圍為大約30-大約60℃，隨後加入捕獲劑。
步驟5環化作用式(VI)化合物的製備這一步驟包括在足以形成式(VI)化合物的溫度下，在合適的溶劑中通過與環化劑接觸，環化式(V)手性化合物。具體概述如下將大約1當量式(V)化合物與大約2當量環化劑接觸，並在大約20-大約25℃的溫度下攪拌至反應定量完成。化合物(VI)可按標準後處理方法以穩定固體形式從反應中分離出。標準後處理方法的實例示於實施例7。
步驟(5)用的環化劑優選為光氣。
步驟(5)中的溶劑優選為庚烷，甲苯和四氫呋喃。最優選的溶劑為庚烷/四氫呋喃的混合物。
步驟(5)中，加入環化劑時的溫度範圍優選小於等於大約0℃。
正如有機合成領域的技術人員所公知的那樣，通過適當選擇試劑，所要求保護的方法也可以以流水作業方式進行，以產生式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物。
本發明方法可進一步參照反應流程2舉例說明，其中在式(VII)化合物的實例中，R2＝H。反應流程2 作為非限制性實例，本發明方法可進一步參照反應流程2a加以說明。該流程祥述了製備式(II-i)化合物一般合成方法的進一步實施方案。反應流程2a的方法可以很好地轉化成化合物(II-i)，而且所得產物容易結晶。反應流程2a 具體概述如下將式(XII)取代苯胺和對-甲苯磺酸在乙腈中加熱攪拌至大約65℃-大約85℃，然後在大約2小時至大約10小時內，優選在大約3至大約8小時內；更優選在大約3至大約6小時內，向其中加入式(XIII)苄基醇的乙腈溶液。取代苯胺與對-甲苯磺酸的摩爾比為大約1∶0.010至大約1∶0.030；更優選大約1∶0.015。取代苯胺與取代苄基醇的摩爾比為大約1∶1至大約1∶1.2；更優選1∶1.1。加入苄基醇後，再加熱攪拌所得反應混合物大約30分鐘一大約4小時，得到式(II-i)化合物的粗品溶液。將式(II-i)化合物的粗製溶液冷卻到大約20℃-大約30℃，優選大約25℃；隨後加入式(II-i)化合物晶種。加入晶種後，在大約30℃-大約35℃的溫度下攪拌溶液的同時，緩慢加入水，形成式(II-i)結晶化合物的淤漿液。爾後在大約室溫下攪拌此淤漿液大約2小時-大約12小時反應時間，然後過濾淤漿液，分離出式(II-i)結晶化合物。用體積比大約60∶40-大約40∶60的乙腈與水混合物(優選所用乙腈與水的體積比為大約50∶50)洗滌所得晶體。最後，在惰性氣氛下，於大約50℃的溫度下乾燥所得晶體。
作為非限制性實例，本發明方法可進一步參照反應流程2b加以說明。該流程祥述了製備式(V-i)化合物一般合成方法的另一實施方案。反應流程2b的方法能夠完全回收2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-二羥基苯，並且可使用較少量NaBH4，而且還能夠在低得多的溫度下進行結晶。因此，這一方法便於結晶有價值的中間體。反應流程2b 具體概述如下維持反應溫度在大約0℃-大約10℃之間，將2，3-二氯-5，6-二及-1，4-苯醌的甲苯溶液加到式(III-i)化合物的甲苯溶液內，然後在大約0℃的反應溫度下保持大約1小時，形成2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-二羥基苯和式(IV-i)化合物的甲苯淤漿液。過濾淤漿液以除去2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-二羥基苯；並將所得的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-二羥基苯的廢料濾餅用甲苯洗滌。合併濾液和甲苯洗滌液，加入甲醇，在大約40℃-大約45℃的溫度下真空濃縮除去大部分甲苯，產生式(IV-i)化合物的甲醇溶液。隨後向這一溶液內逐滴加入氫氧化鈉水溶液，形成氨基醇(V-i)和對-甲氧基苯甲醛的透明溶液，此時滴加入NaBH4在氫氧化鈉水溶液中的溶液，在此期間，始終維持反應溫度在大約40℃-大約45℃之間。待加入NaBH4在氫氧化鈉水溶液中的溶液後，將反應溶液攪拌大約30分鐘，然後加入冰乙酸中和反應至pH大約8-大約9。中和後加水形成一漿狀物，然後將漿狀物冷卻至大約-15℃至大約0℃保持大約1小時。過濾氨基醇(V-i)的冷漿狀物，水洗後得到粗製氨基醇(V-i)晶體，為一淺黃色固體。
(V-i)的結晶優選在甲苯或MTBE-甲苯混合液中進行。如果結晶在甲苯中進行，則在大約60℃的溫度下將粗品氨基醇晶體溶於甲苯內，然後加入庚烷，形成純淨氨基醇的淤漿液。冷卻氨基醇淤漿液至大約0℃，並在大約0℃下保持大約1小時，爾後過濾純淨氨基醇晶體。將純淨氨基醇晶體用庚烷洗滌，並於真空下乾燥。
如果結晶在MTBE-甲苯混合物中進行，則在大約20℃-30℃的溫度下將粗品氨基醇晶體溶於MTBE-甲苯混合物中，然後真空蒸除MTBE-甲苯溶液中的MTBE。加入庚烷，形成純淨氨基醇的淤漿液。冷卻氨基醇淤漿液至大約0℃，並在大約0℃下保持大約1小時，爾後過濾純淨氨基醇晶體。將純淨氨基醇晶體用庚烷洗滌，並於真空下乾燥。
作為非限制性實例，本發明方法可進一步參照反應流程3加以說明，其中在式(VII)化合物的實例中，R2和R3都不為H。這一反應流程進一步詳述了利用對酸極不穩定的氨基保護基製備式(VI)化合物的一般合成方法實施方案。除在手性誘導步驟中獲得高對映體過量產率外，並且還可以在非常溫和的室溫條件下，在一步操作中無需層析而非常迅速地實現化合物(V)的後續分離。
反應流程3
步驟6加成作用製備式(II)化合物，其中化合物(VII)或(VIII)中的R2和R3都不為氫。
這一步驟如下進行在合適的酸催化劑存在下，將轉化為游離鹼形式後的式(I)化合物在適當溶劑中於合適的溫度下與化合物(VII)或(VIII)(其中R2和R3都不為H)反應，生成式(II)化合物。具體概述如下在大約室溫下，用鹼中和在水/有機溶劑中的化合物(I)至大約pH7，然後與大約1摩爾當量化合物(VII)或(VIII)(其中R2和R3都不為H)接觸，其中化合物(VII)或(VIII)優選為三苯甲醇，再與大約0.1-大約5.0摩爾％合適的酸催化劑接觸，加熱至足以形成化合物(II)的溫度。化合物(II)可用標準後處理方法以穩定固體形式從反應中分離出。標準後處理方法的實例示於實施例11內。任選地，化合物(II)可進一步用於合成式(III)化合物。
其中R2和R3都不為H的化合物(VII)或(VIII)優選為三苯甲醇或甲氧基取代的三苯甲醇。
步驟(6)用的酸催化劑優選包括HCl，甲磺酸，硫酸，三氟乙酸和對-甲苯磺酸。更優選的酸催化劑為甲磺酸和對-甲苯磺酸。
步驟(6)用的溶劑及其混合物優選為甲苯，二氧六環，環己烷，乙腈，乙酸乙酯，二甲氧基乙烷，2-丙醇和乙酸。
步驟(1)的優選溫度範圍為大約室溫-大約120℃。當化合物(VIII)為三苯甲醇時，更優選的溫度範圍為大約60-大約90℃。
不難理解，本領域技術人員根據溫度、酸催化劑和P基團能夠確定步驟1的優選反應時間。一般地，反應時間為0。5-12小時。
步驟7反應流程3中的手性誘導步驟類似於反應流程1中的手性誘導步驟；實施例12中給出了合成式(III)化合物的實例，其中P為三苯甲基。
步驟8脫三苯甲基作用式(V)化合物的製備這一步驟包括在足以形成式(V)化合物的適當溫度下使式(III)化合物(其中氨基保護基對酸極不穩定，如三苯甲基)在合適的溶劑中與大約0.1-大約2.0當量的合適酸反應。脫三苯甲基的副產物為芳族醇，該產物隨後不需如上述反應流程1的步驟(4)那樣進行捕獲。通過調節溶液的pH值和採用標準後處理方法，化合物(V)能夠以穩定固體形式從反應中分離出。標準後處理方法的實例示於實施例13中。任選地，化合物(V)可進一步用於合成式(VI)化合物。
就步驟(8)而言，可接受的氨基保護基有三苯甲基，對-甲氧基三苯甲基，4，4＇-二甲氧基三苯甲基以及非三苯甲基類基團，如2，4-二甲氧基苄基和4，4′-二甲氧基二苯甲基。優選的氨基保護基為三苯甲基。
步驟(8)用的強酸優選包括HCl，HBr，甲磺酸，三氟乙酸和對-甲苯磺酸。更優選的酸為HCl或三氟乙酸。
步驟(8)的優選溶劑為低級烷基醇，但不一定是無水的，如甲醇，乙醇和丙醇。最優選的溶劑為甲醇。
在步驟(8)中，酸加入到化合物(III)中時的優選溫度範圍為大約0-大約50℃，更優選的溫度範圍為大約0-大約30℃。
用於形成式(III)化合物的反應物，環丙基乙炔(X)的製備見反應流程4所示。
反應流程4 按照反應流程4所進行的環丙基乙炔(X)的製備可進一步用實施例15加以說明。環丙基乙炔的這一製備方法提供了氯戊炔(XI)大約100％轉化率和高於約90％的環丙基乙炔產率，從而使得產物(X)能夠以溶液流形式用於式(III)化合物的製備。
下列實施例為本發明的說明例。這些實施例用於舉例說明本發明，但不得認作是對本發明範圍的限制。
實施例1N-(4-氯苯基)-2，2-二甲基丙醯胺的製備。將4-氯苯胺(52.7kg，413mol)溶於由叔丁基甲基醚(180kg)、30％氫氧化鈉水溶液(61.6kg，463mol)和水(24.2kg)的混合物中，然後冷卻至15℃。在1小時內，向所形成的漿狀物內加入三甲基乙醯氯(52.2kg，448mol)，並保持溫度低於40℃。在30℃攪拌30分鐘後，將漿狀物冷卻到-10℃，並保持2小時。過濾收集產物，用90/10水/甲醇溶液(175kg)洗滌，然後真空乾燥，得到85kg(97％收率)標題化合物，為一結晶固體。
mp 152-153℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(d，J＝9Hz，2H)7.28(d，J＝9Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)d176.7，136.6，129.1，128.9，121.4，39.6，27.6.
N-(4-氟苯基)-2，2-二甲基丙醯胺的製備。有機合成領域的技術人員應當知道，通過用4-氟苯胺替換上述的4-氯苯胺，可以很容易地合成得到這一化合物。
實施例2製備4-氯-2-三氟乙醯基苯胺的鹽酸鹽水合物。將N-(4-氯苯基)-2，2-二甲基丙醯胺(36.7kg，173mol)加入到TMEDA(20.2kg，174mol)的無水叔丁基甲基醚(271.5kg)溶液內，然後冷卻到-20℃。向此冷淤漿液內加入2.7N正丁基鋰的己烷溶液(101.9kg，393mol)，期間保持溫度低於5℃。在0-5℃老化2小時後，將溶液冷卻到低於-15℃，然後迅速與三氟乙酸乙酯(34.5kg，243mol)反應。30分鐘後，將所得溶液傾入到3N HCl(196L，589mol)內並維持溫度低於25℃。除去水相後，通過餾出大約200L溶劑濃縮有機溶液。加入乙酸(352kg)，與此同時在100mm真空下餾出325kg溶劑。待溶液冷卻到30℃後，加入12N HCl(43.4kg，434mol)，並加熱混合物至65-70℃反應4小時。隨後冷卻所得漿狀物至5℃，過濾收集產物，用乙酸乙酯(50.5kg)洗滌，真空乾燥後得到42.1kg(87％)標題化合物，為白色結晶固體。mp159-162℃(分解)；1H NMR(300Mhz，DMSO-d6)δ7.65-7.5(複合峰，2H)，7.1(d，J＝8Hz，1H)，7.0(brs，3H)；19F NMR(282Mhz，DMSO-d6)δ-69.5.
有機合成專業的人員應當明白，通過用CF3CF2CO2Et或CF3CF2CF2CO2Et替換上面的三氟乙酸乙酯，可以很容易地合成得到其它類似物實施例3-a4-氯-2-三氟乙醯基苯胺的製備。在甲苯(100ml)與水(50ml)的混合液中攪拌4-氯-2-三氟乙醯基苯胺鹽酸鹽水合物(17.1g，62mmol)。用飽和NaHCO3溶液中和混合物至pH7。然後真空濃縮有機相，並將殘留物用庚烷重結晶，得到12.5g(91％)標題化合物，為黃色針狀物mp98-99℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(t，J＝2Hz，1H)，7.32(dd，J＝2，9Hz，1H)，6.7(d，J＝9Hz，1H)，6.44(brs，2H)；13C NMR(75MHz CDC13)δ180.0，151.6，136.9，130.1，120.9，119.0，116.8，111.4；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-70.3.
實施例3製備N-((4＇-甲氧基)苄基)-4-氯-2-三氟乙醯基苯胺。化合物(II-i)向4-氯-2-三氟乙醯基苯胺鹽酸鹽水合物(40.0kg，144mol)在甲苯(140kg)與水(50L)中的淤漿液內加入30％NaOH(18kg)至pH7.0。移去水相後，加入4-甲氧基苄醇(20kg，144mol)和TsOH(1.0kg，5.3mol)。加熱回流溶液，並蒸出水/甲苯共沸物(30L)。冷卻溶液至室溫，用飽和鹽水(80kg)洗滌。真空濃縮有機溶液至35-40L體積，然後加THF(52kg)稀釋。根據HPLC計算得到標題化合物在甲苯/THF中的重量百分比為43％。基於HPLC重量％分析的產量為47.7kg(96％)。通過真空除去溶劑、以庚烷重結晶之後得到分析樣品
mp 82-84℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.04(s，1H)，7.74(d，J＝2Hz，1H)，7.35(dd，J＝2，9Hz)，7.24(d，J＝8Hz，2H)，6.91(d，J＝8Hz，2H)，6.75(d，J＝9Hz，1H)，4.43(d，J＝6Hz，2H)，3.79(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ180.5，159.2，151.9，137.4，130.8，128.9，128.4，119.9，117.0，114.5，114.4，111.3，55.3，46.6.
實施例4製備(S)-5-氯-α-(環丙基乙炔基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-氨基]α-(三氟甲基)苯甲醇。化合物(III-i)向(1R，2S)-吡咯烷基降麻黃鹼(80kg，含60.7mol(1R，2S)-吡咯烷基降麻黃鹼)的甲苯溶液內加入三苯甲烷(100g)。真空濃縮溶液至大約原始體積的-半。加入無水THF(35kg)，將此溶液用冷卻套裝置(-50℃)冷凍。當溫度達到-20℃時，加入正己基鋰(33wt％己烷溶液，33.4kg，119.5mol)，維持溫度低於0℃。向所形成的紅色溶液內加入環丙基乙炔溶液(30wt％THF/己烷/甲苯溶液；含約4kg，65mol環丙基乙炔)，期間維持內部溫度低於-20℃。將所得溶液在-45至-50℃老化1小時。然後向此冷溶液內加入N-((4＇-甲氧基)苄基)-4-氯-2-三氟乙醯基苯胺溶液(43wt％THF/甲苯溶液；含約10kg，28.8mol N-((4′-甲氧基)苄基)-4-氯-2-三氟乙醯基苯胺)，加料期間維持反應溫度低於-40℃。待混合物在-43+/-3℃下老化1小時後，將反應物傾入到140kg預冷到0℃的1N HCl內驟冷。分離有機層，並依次用1N HCl(25kg)與水(40kg)各洗滌兩次，然後真空濃縮至大約29L體積。加入甲苯(47kg)，再次濃縮溶液至28-30L體積。加入庚烷(23kg)，將混合物在-5℃下冷卻4小時。過濾產物，用庚烷洗滌兩次(每次10kg)，真空乾燥後得到10kg(85％)標題化合物，為灰白色固體。[a]D25＋8.15°(c 1.006，MeOH)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.55(brs，1H)，7.23(d，J＝8 Hz，2H)，7.13(dd，J＝3，9Hz，(H)，6.86(d，J＝8HZ，2H)，6.59(d，J＝8 Hz，1H)，4.95(bs，1H)，4.23(s，2H)，3.79(s，3H)，2.39(m，1H)，1.34(m，1H)，0.84(m，2H)，0.76 (m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ158.9，145.5，130.6，130.3，130.2，128.6，125.9，122.0，121.6，119.5，114.8，114.1，94.0，75.2，74.7，70.6，55.3，48.0，8.6，8.5，-0.6；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-80.19.
實施例5製備(S)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-1，4-二氫-4-(三氟甲基)-2-(4′-甲氧基苯基)-3，1-苯並噁嗪.化合物(IV-i)向庚烷(295.5kg)與乙酸乙酯(32.5kg)的溶液內加入對-氯醌(57kg，232mol)和(S)-5-氯-α-(環丙基乙炔基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-α-(三氟甲基)苯甲醇(89kg，217mol)。在適當攪拌下，回流此混合物5.5小時，然後用乙酸乙酯(64.1kg)稀釋，並冷卻到30℃。濾除四氯氫醌，用庚烷(104.7kg)與乙酸乙酯(31kg)的混合物洗滌。通過蒸出260 L溶劑部分濃縮濾液，然後加庚烷(177kg)稀釋，並冷卻到-10℃至-15℃。過濾所得漿狀物，將產物用庚烷(41kg)洗滌，並在濾器上乾燥至低於20重量％庚烷(乾燥損失)。(IV)的產量按HPLC計算為71kg(80％)。通過用1N NaOH研製樣品，繼之以己烷/乙酸乙酯重結晶可以得到分析樣品。
mp 130-131.7℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.46(d，J＝9Hz，2H)，7.28-7.21(m，3H)，7.0(d，J＝9Hz，2H)，6.85(d，J＝9Hz，1H)，5.52(s，1H)，3.78(s，3H)，1.52-1.47(m，1H)，0.90-0.84(m，2H)，0.72-0.68(m，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ160.3，143.8，129.6，129.3，128.9，125.8，123.1，121.7，118.1，117.8，113.8，93.6，80.9，74.1，70.3，55.2，8.5，8.4，-1.07；19F NMR(282 MHz，CDCl3)δ-157.5.
實施例6製備化合物(V-i)(S)-5-氯-α-(環丙基乙炔基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇。
在甲醇(301kg)、30％NaOH(121kg)與水(61L)的混合物中加入(S)-5-氯-4-(環丙基乙炔基)-1，4-二氫-4-(三氟甲基)-2-(4＇-甲氧基苯基)-3，1-苯並噁嗪粗品(71 kg，按乾重計)。加熱混合物至60℃，得到一清亮溶液，隨後冷卻至30℃。在20分鐘內(維持溫度低於35℃)，向上述甲醇溶液內加入硼氫化鈉(3.2kg，84.2mol)在0.2N NaOH(29L)中的溶液。30分鐘後，用丙酮(5.8kg)分解過量的硼氫化物，並加水(175L)稀釋溶液，然後用乙酸中和至pH8-9。冷卻所得漿狀物至0℃，過濾，水洗產物，爾後於40℃下真空乾燥。將所得粗產物先於25℃下，繼之在在低於-10℃冷卻下在甲苯(133kg)與庚烷(106kg)的混合物內再漿化。過濾產物，用庚烷(41kg)洗滌，然後在40℃真空乾燥，得到44.5kg(88％)灰白色/淺黃色晶狀固體。分析樣品用叔丁基甲基醚/庚烷重結晶。
mp 141-143℃；[a]D25-28.3(c0.106，MeOH)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝2Hz，1H)，7.13(dd，J＝9，2Hz，1H)，6.61(d，J＝9Hz，1H)，4.61(brs，1H)，4.40(brs，1H)，1.44-135(m，1H)，0.94-0.78(m，2H)13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ146.7，129.4，129.0，124.3，118.4，118.07，118.05，92.3，72.6，71.0，8.2，8.1，-1.1；19F NMR(282MHz CDCl2)δ-80.5.
實施例6b在前述合成步驟中不用分離化合物(IV-i)，由化合物(III-i)直接製備化合物(V-i)(S)-5-氯-α-(環丙基乙炔基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇。
10℃下，向DDQ(9.42g，41.5mmol)的叔丁基甲基醚(33ml)淤漿液內加入(S)-5-氯-α-(環丙基乙炔基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-α-(三氟甲基)苯甲醇(16.38g，40mmol)溶液。5分鐘後，於30℃下過濾所得漿狀物，並將所得固體用5ml叔丁基甲基醚洗滌。然後用5％碳酸氫鈉水溶液洗滌濾液，接著蒸除70ml溶劑進行部分濃縮。加入甲醇(25ml)，爾後再蒸除25ml溶劑。接著加入甲醇(25ml)和6N NaOH(4ml)，隨後再蒸除20ml溶劑。加入4NNaOH(26ml)，將混合物迅速加熱至58℃，然後再冷卻到30℃。加入硼氫化鈉(0.60g，15.9mmol)在0.5N NaOH(6mL)中的溶液。15分鐘後，依次加入水(45ml)和丙酮(1ml)。0.5小時後再加入乙酸(12ml，210mmol)調節至pH 7.5。冷卻所得漿狀物至大約0℃，過濾並水洗所得產物，爾後於40℃真空乾燥。室溫下，用甲基環己烷再漿化所得粗產物，冷卻至大約0℃，接著過濾。隨後將這一物質進一步通過叔丁基甲基醚/己烷重結晶純化，從而得9.95g(86％)白色固體。其物理性質與兩步(對-氯醌/NaBH4)法(上述實施例6)所制產物相同。
實施例7製備(S)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-1，4-二氫-4-(三氟甲基)-2H-3，1-苯並噁嗪-2-酮。化合物(VI-i)。
在低於-10℃下，將(S)-5-氯-α-(環丙基乙炔基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇(15.7kg，54.3mol)溶於庚烷(32kg)與THF(52kg)的混合物內。在大約1小時內，將光氣(～8.0kg，80mol)直接通入至上述溶液的液面下，並維持溫度低於0℃。然後溫熱所得漿狀物至20-25℃，並保溫1小時。加入甲醇(6.5kg，203mol)，攪拌此溶液30分鐘。加入庚烷(97kg)，減壓餾出～140L溶劑。加入庚烷(97kg)和THF(22kg)，然後將此溶液依次用5％碳酸氫鈉水溶液(15L)和水(15L)洗滌。溫熱所得溶液至50℃，並濾入到一乾淨反應器內，接著用40kg庚烷衝洗。減壓濃縮溶液，用庚烷(22kg)稀釋，然後在低於-10℃的溫度下冷卻。過濾所得產物，以庚烷(37kg)洗滌，爾後於90-l00℃下真空乾燥，得到16.0kg(95％)灰白色至淺紅色固體。HPLC99.8面積％。
mp 139-141℃；[a]D25-94.1°(c0.300，MeOH)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，7.54(dd，J＝2.5，7Hz，1H)，7.43(d，J＝2.5Hz，1H)，6.99(d，J＝7Hz，1H)，1.58(m，1H)，0.92(m，2H)，0.77(m，2H)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ146.23，134.71，132.04，126.93，126.57，122.24，116.83，114.08，95.63，77.62，65.85，8.48，8.44，-1.32；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-81.1.
實施例8製備N-((3′，4′-二甲氧基)苄基)-4-氯-2-三氟乙醯基苯胺在2-丙醇(40mL)內加入4-氯-2-三氟乙醯基苯胺(4.96g，40mmol)和3，4-二甲氧基苄醇(7.39g，44mmol)。然後再加入TsOH(76mg，0.4mmol)，加熱混合物至60℃，並維持3.5小時。真空濃縮溶液至原始體積的一半，加水(10ml)稀釋，然後在室溫下攪拌。過濾所得漿狀物，將產物於30℃下真空乾燥，得到10.16g(68％)標題化合物，為黃色粉末。用乙腈重結晶，得到分析樣品。
mp 82-84℃；1H NMR(CDCl3)δ9.05(brs，1H)，7.75(brt，J＝2 Hz，1H)，7.35(dd，J＝2，8 Hz，1H)，6.8(d，J＝8 Hz，3H)，6.75(d，J＝8 Hz，1H)，4.43 (d，J＝5Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ 179.9，151.9，149.4，148.7，137.4，130.8，130.8，130.7，129.4，119.4，114.5，111.5，111.4，110.3，56.1，56.0，47.0；19F NMR(CDCl3)δ-69.61.
實施例9製備(S)-5-氯-α-(環丙基乙炔基)-2-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-氨基]-α-(三氟甲基)苯甲醇通過在大氣壓下蒸餾出160mL溶劑濃縮17.2wt％(1R，2S)-吡咯烷基降麻黃鹼溶液(254g，213mmol)。加入三苯甲烷(0.2g，0.8mmol)，並冷卻溶液至室溫。加入THF(130mL)，並將溶液再冷卻至-20℃。然後在維持溫度低於0℃時加入正己基鋰(2.0M己烷溶液，203mL，0.406mol)。加入108mL後混合物顏色變為紅色。接著加入16重量％環丙基乙炔溶液(103g，0.25mol)直至溶液脫色。將溶液在-5至0℃下攪拌20分鐘，然後冷卻到-45℃，此時加入預溶於50mLTHF中的化合物N-((3′，4′-二甲氧基)苄基-4-氯-2-三氟乙醯基苯胺(29.7g，81.8mmol)。在45℃反應1小時後，將混合物傾入到2N HCl(400mL)中驟冷。有機層用2N HCl(100ml)洗滌兩次，然後真空濃縮。加入甲苯(150mL)，濃縮混合物至80mL體積。加入庚烷(100mL)，並通過加入43mL甲苯調節庚烷∶甲苯溶劑比(通過GC分析測定)為60∶40。結晶後，過濾所得產物，並由甲苯∶庚烷(3∶1)重結晶，得到23.1g(64％)標題化合物，系淺黃色固體。
mp 128-129.5℃；[a]D25＋11.00°(c0.300，MeOH)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(m，1H)，7.13(dd，J＝9，3Hz，1H)，6.84(m，3H)，6.58(d，J＝9Hz，1H)，4.24(m，2H)，3.85(s，3H)，3.83(s，3H)，1.34(m，1H)，0.90-0.74(m，4H；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ148.8，147.8，146.3，131.4，129.8，129.4，124.3，119.1，118.9，118.2，113.4，111.8，110.9，92.7，73.8，70.9，55.5，55.3，46.5，8.2，8.1，-1.1；19F NMR(282MHz CDCl3)δ-80.0.
實施例10製備(S)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-1，4-二氫-4-(三氟甲基)-2-(3′，4′-二甲氧基苯基)-3，1-苯並噁嗪.
40℃下，向(S)-5-氯-α-(環丙基乙炔基)-2-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-氨基]-α-(三氟甲基)苯甲醇(2.68g，6.1mmol)的甲醇(10mL)溶液內加入DDQ(1.40g，6.1mmol)。將所得漿狀物在冰浴中冷卻30分鐘，然後過濾，用5mL冷甲醇洗滌所得產物，真空乾燥後得到2.36g(88％)標題化合物。
mp 172-175℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.18(dd ， J＝2，9Hz，1H)7.13(d，J＝7Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.87(d，J＝7Hz，1H)，6.70(d，J＝9Hz，1H)，5.62(d，J＝4Hz，1H)，4.33(d，J＝4Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.87(s，3H)，1.33(m，1H)，0.90-0.72(複合峰，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ150.1，149.3，141.5，129.9，129.7，127.3，125.4，125.0，121.2，120.8，119.7，119.0，111.0，109.7，93.5，81.4，70.3，56.0，8.7，-0.4；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-79.2.
實施例11製備N-三苯甲基-4-氯-2-三氟乙醯基苯胺。方法A。
將4-氯-2-三氟乙醯基苯胺(22.4g，100mmol)、三苯甲基氯(30.0g，107mmol)、三乙胺(11.6g，115mmol)和DMAP(0.5g，4mmol)溶於DMF(50mL)，並在60℃保持14小時。冷卻所得漿狀物至室溫，加20mL水稀釋，過濾後得到35.9g(77％)標題化合物。由乙腈重結晶得到分析樣品。
mp 165-167℃；1H NMR(CDCl3)δ10.4(brs，1H)，7.71(brt，J＝2Hz，1H)，7.3(brs，15H)，6.9(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.27(d，J＝8Hz，1H)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ180.5，151.2，144.1，135.7，130.7，130.6，129.2，128.9，128.7，128.6，128.5，128.2，128.0，127.7，127.5，122.9，120.3，119.3，119.1，115.2，112.3，111.3， 71.9；19FNMR(282MHz，CDCL3)δ-69.5.
製備N-三苯甲基-4-氯-2-三氟乙醯基苯胺。方法B。
將鹽酸4-氯-2-三氟乙醯基苯胺水合物(84.4g，304mmol)、環己烷(350mL)、MTBE(95mL)、與水(100mL)一起在室溫下攪拌。然後用30ml 10N NaOH中和所得淤漿液。向有機相中加入三苯甲醇(91.0g，350mmol)和TsOH(0.36g，1.9mmol)。將混合物加熱至回流，並蒸餾出300mL溶劑。加入乙腈(350mL)和二異丙基乙胺(0.5mL)，繼續蒸餾，再餾出220mL溶劑。將溶液在冰浴中冷卻，然後過濾產物，得到126.5g(89％)其光譜和物理性質與方法A所制樣品相同的產物。
實施例12製備5-氯-α-(環丙基乙炔基)-2-三苯甲基]-氨基]-α-(三氟甲基)苯甲醇維持溫度低於0℃，向環丙基乙炔(3.15g，48mmol)與(1R，2S)-吡咯烷基降麻黃鹼(10.9g，53mmol)在THF(50mL)中的溶液內加入2N正己基鋰(46mL，92mmol)。向此陰離子溶液內加入溶在THF(20mL)中的N-三苯甲基-4-氯-2-三氟乙醯基苯胺(9.32g，20mmol)，並於-45至-50℃下保持1小時，然後傾入1N檸檬酸(92mL)。分離有機層，用硫酸鈉乾燥，濃縮成一油狀物。經庚烷/甲苯結晶後得到6.34g(60％)標題化合物。
mp 180-182℃；[a]D25＋7.77°(c1.004，CH3CN)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝2Hz，1H)，7.4-7.1(complex，16H)，6.67(dd，J＝2，7Hz 1H)，6.05(d，J＝7Hz，1H)，3.17(brs，1H)，1.07(m，1H)，0.72(m，2H)，0.62(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ143.7，129.1，129.0，128.8，128.1，126.9，126.0，122.2，120.7，118.7，118.3，94.7，74.0，71.6，70.2，8.4，8.3，-0.8；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-79.9.
實施例13製備(S)-5-氯-α-(環丙基乙炔基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇。一步脫苄基作用將5-氯-α-(環丙基乙炔基)-2-(三苯甲基)-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇(5.32g，10mmol)溶於甲醇(25mL)，並在室溫下與12N HCl(0.5mL)反應。15分鐘後，加入2N NaOH(2mL)和水(20mL)，依次用環己烷(22mL)和己烷(20mL)提取所形成的甲醇水溶液，然後真空部分濃縮，並用乙酸中和至pH7。過濾產物並水洗，乾燥後得到2.65g(92％)產物mp140-143℃。光譜性質與實施例6所制產物相同。
實施例14合成(1R，2S)-吡咯烷基降麻黃鹼向正丁醇(227kg)、水(144kg)與碳酸鉀(144kg，1043mol)的混合物中加入(1R，2S)-降麻黃鹼(68.8kg，454mol)。加熱混合物至90℃，在2小時內加入1，4-二溴丁烷(113.4kg，525mol)。回流反應5h，然後冷卻至40℃。加入181kg水，並於30℃下進行相分離。向有機相中加入12N HCl(54.3kg，543mol)。加熱溶液至回流，於200-300mm下蒸除150L溶劑。在70℃下加入甲苯(39.5kg)，並將所得漿狀物冷卻至0-5℃進行結晶。收集產物，用甲苯洗滌兩次(每次39kg)，爾後在氮氣吹掃氣氛下乾燥，得到83.6kg標題化合物，系其鹽酸鹽。將此鹽酸鹽加入到甲苯(392kg)和水(42kg)中，用30％NaOH(大約55kg，414mol)處理至pH大於12。移去下面水層後，通過蒸除140L溶劑部分濃縮有機溶液，得到20wt％標題化合物的甲苯溶液。計算產量為50kg(75％)。通過真空濃縮標題化合物的甲苯溶液和用庚烷重結晶，可以得到分析樣品mp46-48℃。
實施例15環丙基乙炔(X)的製備 將5-氯-1-戊炔(XI)(23.0kg，224mol)與無水THF(150kg)的混合物冷卻至-20℃。向混合物內加入正己基鋰的己烷溶液(2.3eq.；158kg，30wt.％)，其加入速率應使溫度不超過5℃(大約需2小時)。在正己基鋰加入過程的另一半時間內，溫度必須保持高於-5℃以防止有機鋰聚集和危險的放熱誘導反應。將反應在-5至0℃下老化2小時，直至GC分析表明至少有99％轉化為止。然後加入甲苯(35-40kg)，真空濃縮反應至體積減少到原始體積的～1/3。在濃縮過程中加熱混合物(至～40℃)以保持良好的蒸餾速率。然後冷卻混合物至15至-20℃，加入氯化銨(11-12kg)在50-60L水中的溶液，其加入速率應使溫度不超過10℃。分離水層(大約70kg)之後，將反應混合物通過包含15kg 3A分子篩的塔進行循環，直至水含量為～300ppm或更低(根據Karl Fisher分析法測定)。然後通過填充有鋼絲棉的柱常壓蒸餾乾燥的有機溶液，收集環丙基乙炔(X)，為溶在THF/甲苯/己烷中的溶液。計算產量為14.0kg。
實施例16合成對-甲氧基苄基-酮苯胺，II-i 物料mW 周量 摩爾量 當量數酮苯胺-HCl(94％) 278.053,000g 10.14XII-a叔丁基甲基醚 18L(MTBE)乙酸鈉82.031,419g 17.3 1.7去離子水 7.2＋11＋10L酮苯胺，XII 223.57 2,245g 10.041.004-甲氧基苄醇 138.17 1,526g 11.041.10對-甲苯磺酸-H2O 190.2228.65g 0.150.015乙腈 28＋3＋10L產物 理論值II-i 343.733,451g 10.041.00步驟A製備酮苯胺，XII在50L提取器內放入去離子水(3.6L)和乙酸鈉(1,419g)。將混合物在室溫下攪拌5-10分鐘，直至乙酸鈉全都溶解。然後加入叔丁基甲基醚(18L)，繼之加入底物XII-a(3,000g)。將此多相混合物在室溫下攪拌20-30分鐘，或攪拌至固體消失為止。水層的pH應在4.0-6.0之間，否則使用HCl(6N)或NaOH(5N)調節pH至所需範圍。靜置料液，分成兩相。將有機層用去離子水(3.6L)洗滌，並轉移到配置有機械攪拌器和熱偶的50L三口圓低燒瓶內。濃縮溶液至6-7L，用乙腈(2×12L)衝洗，並用乙腈調整最終料液體積為8-8.5L。以HPLC測定乙腈中的酮苯胺XII量(此溶液的KF＜300mM)中和後得到總量為2,245g(10.04mol)的XII，回收率為99％。步驟BII-i的製備氮氣氛下，向放置在50L燒瓶內的酮苯胺XII的乙腈溶液(8-8.5L，10.04mol)中加入對-甲苯磺酸一水合物(28.65g，0.15mol)。攪拌下，加熱反應混合物至70℃。然後於5小時內加入4-甲氧基苄醇(1，526g，11.04mol)/乙腈(3L)溶液，期間保持料液的溫度在68-72℃之間。通過HPLC檢測反應，反應通常在加入醇後2小時內完成。
將料液冷卻到室溫，加入晶種，逐漸有亮黃色結晶固體形成。然後在攪拌下將淤漿液室溫老化1-2小時。然後在35℃下於2小時內緩慢加入11L水。進一步在室溫下老化1-2小時後，濾出固體，用50/50乙腈/水(2×10L)洗滌。真空乾燥溼濾餅(50℃，28 in.，24h)，得到產物II-i(3,354g，99wt％，95％收率(基於LC測定)和99.5＋LC面積％)。乾燥濾餅的KF值低於0.5摩爾％。
實施例17合成對-甲氧基苄基-酮苯胺，II-i 物料MW 用量摩爾量當量數酮苯胺，XII 223.57250g 1.12 1.004-甲氧基苄醇 138.17170g 1.23 1.10XIII對-甲苯磺酸-H20 190.223.19g0.017 0.015乙腈1.7L水 1.5L產物理論值II-i 343.73384.3g 1.12 1.00氮氣氛下，在配置有機械攪拌器、滴液漏鬥和熱偶的3L三口圓低燒瓶內放入乙腈(900mL)、酮苯胺XII(250g，1.12mol)和對-甲苯磺酸一水合物(3.19g，0.017mol)。然後在攪拌下加熱反應混合物至回流。經由滴液漏鬥在4小時內加入4-甲氧基苄醇(170g，1.23mol)/乙腈(400mL)溶液。維持反應液在85℃下回流。反應進程採用HPLC檢測，通常在加入4-甲氧基苄醇之後1小時內反應完全。
將料液冷卻到40-45℃，加入晶種。然後在攪拌下於30-40分鐘內加入水(1.1L)，料液變渾濁，並且在此過程中逐漸有亮黃色結晶固體形成。攪拌下，室溫老化料液1-2小時。過濾分離固體，溼濾餅用50/50乙腈/水(800mL)洗滌。乾燥後得到產物II-i(361g，96.3wt％，90％收率以及＞99.5A％)。濾餅含水量低於0.6摩爾％。
實施例18合成氨基醇，V-i 物料 MW 用量 摩爾量PMB-保護的氨基醇409.81.14kg 2.78III-iDDQ(98％) 227 0.64kg 2.78甲苯 12LNaHCO3(5％)84 2.50LMeOH 14.0L5 N NaOH40 2.50L 12.51NaBH4(98％)37.8 29.5g 0.760.5 N NaOH 295.0mL冰乙酸 778mL水 7.51L庚烷 4.2L步驟A製備氨基醇，V-i-30℃下，將2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)溶於甲苯(3.42L)，然後在0℃下於氮氣氛中加入到PMB保護的氨基醇的甲苯(5.7L)淤漿液內，維持溫度在0-10℃之間。將所得混合物在室溫下老化2小時，接著過濾。廢料固體用甲苯(3×0.8L)洗滌.合併濾液和洗滌液，用5％NaHCO3水溶液洗滌，於～40℃下真空濃縮到～2L。分批加入甲醇(9L)，並濃縮溶液到～2L。用甲醇調節溶液的總體積到5L。將溶液在40℃下加熱，並在～10分鐘內加入5N NaOH(2.5L)。將所形成的清亮溶液在40℃維持30分鐘。然後逐滴加入NaBH4在0.5N NaOH中的溶液，加料期間維持反應溫度在40～45℃之間。室溫攪拌混合物15分鐘，冷卻到～19℃，用冰乙酸中和至pH～8.4，在此期間用外部冷卻浴冷卻，以保持溫度在20-25℃之間.在15分鐘內加入水。將混合物在23℃保溫1小時，過濾。將固體用相當於一濾餅體積的水洗滌，真空乾燥後得到一淺黃色固體832g。步驟B重結晶氨基醇，V-i將粗產物放入到甲苯(2.78L)內，迅速加熱至60-64℃，得到一透明溶液。然後將溶液冷卻到室溫，同時緩慢加入庚烷(4.17L)(1小時)。冷卻所得淤漿液至0℃，並保持1小時。過濾收集固體，用庚烷(1固體體積量)洗滌，真空乾燥後得到734.2g所需產物，系白色固體。替代步驟BV-i的重結晶在20-25℃下，將粗產物加入到甲苯(1.6L)內，接著加入MTBE(0.66L)，得到一透明溶液。真空濃縮此溶液至～1.6L。加入甲苯(0.5L)。再次濃縮溶液至～1.6L，得到一淤漿液。爾後於1小時內向淤漿液中加入庚烷(2.4L)，接著將所得混合物冷卻到0℃，老化1小時，並過濾。固體用一固體體積量的庚烷洗滌，真空乾燥後得到所需產物，為一白色固體。
儘管本發明已經通過具體實施例進行了描述，但這些實施例的詳細內容不得認為是限制性的。在不違背本發明的精神和範圍的情況下，可以對本發明進行各種等同替換、改變和修飾，並且應當理解，這些等同的實施方案為本發明的一部分。本發明還可採用其它不偏離其精神或基本屬性的具體形式體現，因此，應當參照附加的權利要求作為對本發明範圍的進一步闡述。
權利要求
1. 製備式(V-i)氨基醇化合物的方法 該方法包括(1)維持反應溫度在0℃至10℃之間，於式(III-i)化合物 的甲苯溶液內加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌的甲苯溶液；(2)在0℃的反應溫度下保持1小時，形成2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-二羥基苯和式(IV-i)化合物的甲苯淤漿液 (3)過濾淤漿液，除去2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-二羥基苯；(4)用甲苯洗滌2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-二羥基苯廢料濾餅；(5)合併濾液與甲苯洗滌液；(6)將式(IV-i)化合物的濾液和甲苯溶液與甲醇一起真空濃縮，除去大部分甲苯；(7)在40℃至45℃下，向式(IV-i)化合物/甲醇溶液中逐滴加入氫氧化鈉水溶液，形成一清澈透明的氨基醇和對-甲氧基-苯甲醛的溶液；(8)維持反應溫度在40℃至45℃之間，向氨基醇的透明溶液內逐滴加入NaBH4在氫氧化鈉水溶液中的溶液；(9)攪拌反應混合物大約30分鐘；(10)用冰乙酸中和反應至8至9pH值；(11)加水形成淤漿液；(12)冷卻淤漿液至-15℃至0℃約1小時；和(13)過濾氨基醇的冷淤漿液，並水洗，得到氨基醇的粗品晶體，為淺黃色固體。
2. 根據權利要求1所述的製備式(V-i)氨基醇純結晶化合物的方法，該方法還包括下列附加步驟(1)在大約60℃下，將粗製氨基醇溶於甲苯；(2)向粗製氨基醇的甲苯溶液內加入庚烷，形成純氨基醇淤漿液；(3)冷卻氨基醇淤漿液至大約0℃，並在0℃保持大約1小時；(4)過濾純淨氨基醇結晶；(5)用庚烷洗滌純淨氨基醇結晶；和(6)真空乾燥純淨氨基醇結晶。
3. 根據權利要求1所述的製備式(V-i)氨基醇純結晶化合物的方法，該方法還包括下列附加步驟(1)在20℃至30℃的溫度下，將粗製氨基醇溶於MTBE-甲苯混合物內；(2)真空蒸除粗製氨基醇的MTBE-甲苯溶液中的MTBE；(3)向粗製氨基醇的甲苯溶液內加入庚烷，形成純氨基醇淤漿液；(4)冷卻氨基醇淤漿液至大約0℃，並在0℃保持大約1小時；(5)過濾純淨氨基醇結晶；(6)用庚烷洗滌純淨氨基醇結晶；和(7)真空乾燥純淨氨基醇結晶。
全文摘要
本發明提供了不對稱合成式(Ⅵ－i)(S)－6－氯－4－環丙基乙炔基－4－三氟甲基－1,4－二氫－2H－3,1－苯並噁嗪－2－酮的新方法,該化合物可用作人免疫缺陷病毒(HIV)逆轉錄酶抑制劑。在一個實施方案中,本發明提供了經由式(Ⅳ－i)化合物製備式(Ⅴ－i)氨基醇化合物的方法,該方法包括將2,3－二氯－5,6－二氰基－1,4－苯醌的甲苯溶液加入到式(Ⅲ－i)化合物的甲苯溶液內。
文檔編號C07D265/16GK1327976SQ01120739
公開日2001年12月26日 申請日期2001年6月1日 優先權日1997年4月7日
發明者M·E·皮爾斯, C·Y·陳, A·喬杜裡, L·A·拉德斯卡, L·譚, D·趙 申請人:杜邦藥品公司, 麥克公司