取代的喹唑啉衍生物及其作為酪氨酸激酶抑制劑的用途的製作方法

2023-06-21 08:28:31 3

專利名稱：取代的喹唑啉衍生物及其作為酪氨酸激酶抑制劑的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及某些喹唑啉化合物及其藥學上可接受的鹽。本發明化合物抑制某些生 長因子受體蛋白酪氨酸激酶(RTK)的作用，由此而抑制某些細胞類型的異常生長。因此，本 發明化合物用於治療因這些PTKs調節失控(deregulation)所致的某些疾病。本發明化合 物為抗癌劑，用於哺乳動物中癌症的治療。此外，本發明化合物用於治療哺乳動物的多囊 腎。本發明還涉及所述喹唑啉化合物的製備、它們在治療癌症和多囊腎中的用途以及含有 喹唑啉化合物的藥用組合物。
背景技術：
蛋白酪氨酸激酶為一類催化磷酸基團從ATP轉移至位於蛋白底物上的酪氨酸殘 基上的酶。蛋白酪氨酸激酶在正常細胞生長中明顯發揮作用。許多生長因子受體蛋白起 著酪氨酸激酶的作用，通過這個過程，它們影響信號的傳導。生長因子與這些受體的相互 作用在細胞生長的正常調節中為必需的事件。然而，在某些條件下，由於突變或過度表達， 這些受體可以變得調節失控；其結果為細胞增生不受控制，可導致腫瘤生長並最終發展為 稱作癌症的疾病[ffilks A. F.，Adv. Cancer Res. ,60,43(1993)禾口 Parsons J. T. ；Parsons, S. J. , ImportantAdvances in Oncology, De Vita V. T. Ed. , J. B. Lippincott Co. , Phi la., 3(1993)]。在生長因子受體激酶中，已經鑑定並為本發明化合物的靶子的其原癌基因為 表皮生長因子受體激酶(EGF-R激酶，erbB致癌基因的蛋白產物)和rebB_2 (也稱作neu 或HER2)致癌基因產生的產物。由於磷酸化事件為發生細胞分裂的必需信號且由於過度 表達的或突變的激酶與癌症有關，該事件的抑制劑，即蛋白酪氨酸激酶抑制劑將具有治療 癌症和其它以不受控制的或異常的細胞生長為特徵的疾病的價值。例如，rebB-2致癌基 因的受體激酶產物的過度表達與人乳腺癌和卵巢癌有關[Slamon，D. J等，Science, 244, 707 (1989)和 Science, 235，1146 (1987) ]。EGF-R激酶的調節失控與表皮樣瘤[Reiss，M.等， CancerRes.，51，6254 (1991)]、乳腺瘤[Macias, A.等，Anticancer Res.，7，459 (1987)]和 涉及其它主要器官的腫瘤[Gullick, W.J.，Brit. Med. Bull. ,47,87(1991)]有關。由於調 節失控的受體激酶在癌症的發病機理中所起作用的重要性，許多最近的研究已涉及到作 為潛在的抗癌治療劑的特異性PTK抑制劑的開發[一些最近的綜述Burke. T. R.，Drugs Future, 17，119(1992)和 Chang，C. J, ；Geahlen, R. L.，J. Nat. Prod.，55，1529(1992)]。也已知EGF受體的調節失控和這些受體的異常定位為上述疾病(如多囊腎)中的 上皮囊腫生長的因素[Du J. , Wilson P. D. , Amer. J. Physiol. ,269(2 Pt 1), 487 (1995)； Nauta J.等，Pediatric Research, 37 (6), 755 (1995) ；Gattone V. H 等，Developmental. Biology, 169(2) ,504(1995) ；Wilson P. D.等，Eur. J. Cell Biol.，61 (1)，131，(1993)]。本
35發明化合物可抑制EGF受體的催化功能，因而用於治療這種疾病。除了上述用途外，本發明的某些化合物用作製備本發明的其它化合物的中間體。本發明化合物為一些取代的喹唑啉類。在本申請書中，所述喹唑啉環系如下式所 標明的編號 已注意到一些在性質和5-8位的取代基排列上與本發明化合物均不同的4-苯胺 基喹唑啉具有PTK抑制活性。申請書EP-92305703. 8描述在5-8位含有簡單取代基，例如氯 代、三氟甲基或硝基的4-苯胺基喹唑啉。申請書EP-93300270. 1是類似的，但在5-8位允許 有更多種類的取代基。申請書W0-9609294描述在5_8位具有類似取代基且在4-位具有由 某些多環系統組成的取代基的化合物。一些簡單取代的喹唑啉類也在申請書W0-9524190、 W0-9521613 和 W0-9515758 中被描述。申請書 EP-93309680. 2 和 W0-9523141 涉及類似的 喹唑啉衍生物，其中連接於4位的芳基可以是各種雜環結構。申請書EP-94305195. 3描述 某些在6位的取代基中具有鏈烯醯基氨基和鏈炔醯基氨基，但在7位要求滷原子的喹唑啉 衍生物。申請書W0-9519774描述在5_8位的一個或多個碳原子由雜原子取代而形成各種 雙環系的化合物，其中左邊的環為5或6-元雜環；此外，在左邊的環上允許有各種的取代 基。申請書EP-682027-A1描述某些PTKs的吡咯並嘧啶抑制劑。申請書W0-9519970描述 其中基本的喹唑啉結構的左邊芳環被許多不同的雜環取代，以使所得的抑制劑為三環的化 合物。申請書W0-94305194. 6描述其中可任選取代的另外的5或6-元雜環稠合於5和6 位的喹唑啉類。申請書W0-9633981描述在6-位具有各種烷氧基烷基氨基的4-苯胺基喹 唑啉類。申請書W0-9633980描述在6-位具有各種氨基烷基烷氧基的4-苯胺基喹唑啉類。 申請書W0-9633979描述在6-位具有各種烷氧基烷基氨基的4-苯胺基喹唑啉類。申請書 W0-9633978描述在6-位具有各種氨基烷基氨基的4-苯胺基喹唑啉類。申請書W0-9633977 描述在6-位具有各種氨基烷基烷氧基的4-苯胺基喹唑啉類。值得注意的是，上述申請書 中的化合物沒有一個具有本發明化合物中含有的取代基的獨特組合。除了上述專利申請外，一些出版物描述了 4-苯胺基喹唑啉類化合物Fry， D. ff.等，Science，265，1093(1994)，Rewcastle G. ff.等，J. Med. Chem.，38，3482 (1995)和 Bridges, A. J.等，J. Med. Chem.，39，267，(1996)。這些出版物描述的化合物中沒有一個具 有本發明化合物中含有的取代基的獨特組合。此外，值得注意的是，這些報導均未描述證實 有體內抗癌作用。PTK催化磷酸基由ATP分子向位於蛋白底物上的酪氨酸殘基上的轉移。到目前為 止，該領域已知的所述抑制劑通常是與ATP或者所述激酶的蛋白底物競爭的。這些抑制劑 中的一些，即所謂的混合的競爭性抑制劑，可以同時與ATP和底物競爭；所有這些競爭性抑 製劑均作為可逆性抑制劑起作用。本領域已知的4-苯胺基喹唑啉類為與ATP競爭的可逆 性抑制劑[Fry，D.W.等，Science，265，1093 (1994)]。由於ATP在細胞中的濃度通常是很高 的(毫摩爾)，與ATP競爭的化合物表現出差的體內活性，因為所述化合物不大可能在細胞內長時間地達到所述的濃度，而這對於將ATP從其結合位點上置換出來足夠長的時間以便 抑制腫瘤生長應是必要的。與更常見的喹唑啉抑制劑不同，本發明的喹唑啉抑制劑具有以 不可逆轉的方式抑制這些PTKs的獨特能力，因而是不與ATP或蛋白底物競爭的。基於這一 事實，即本發明化合物可與位於該酶活性位點的胺基酸殘基形成共價鍵，因而它們可以作 為不可逆性的抑制劑起作用。當與可逆性抑制劑比較時，可使本發明化合物的治療有用性 增強。尤其是，本發明化合物中所含取代基的獨特性質及其獨特組合可導致該抑制劑與該 酶的不可逆性結合。

發明內容
本發明提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽 其中X為3-7個碳原子的環烷基，它可由一個或多個含1-6個碳原子的烷基任選取代； 或為吡啶基、嘧啶基或苯基環，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環可任選由選自下列的基團 一 -、二-或三-取代滷素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的 炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、滷代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子 的鏈烷醯基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰 基、硝基、羧基、2-7個碳原子的羰基烷氧基、2-7個碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代 苯氧基、苯甲醯基、苄基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯 基氨基、苄基氨基、1-6個碳原子的鏈烷醯基氨基、3-8個碳原子的鏈烯醯基氨基、3-8個碳 原子的鏈炔醯基氨基、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的羰基烷氧基烷基、氨基甲 基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲基、3-7個碳原子的N，N- 二烷基氨基甲基、巰基、甲基巰 基和苯甲醯基氨基；Z 為-NH-、-0-、-S-或-NR-；R為1-6個碳原子的烷基或2-7個碳原子的羰基烷基；禮、R3和R4各自獨立為氫、滷素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6 個碳原子的炔基、2-6個碳原子的鏈烯基氧基、2-6個碳原子的炔基氧基、羥甲基、滷代甲 基、1-6個碳原子的鏈烷醯基氧基、3-8個碳原子的鏈烯醯基氧基、3-8個碳原子的鏈炔醯基 氧基、2-7個碳原子的鏈烷醯基氧基甲基、4-9個碳原子的鏈烯醯基氧基甲基、4-9個碳原子 的鏈炔醯基氧基甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的 烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞磺醯基、1-6個碳原子的烷基磺醯基、1-6個碳原子的烷基亞磺醯氨基、2-6個碳原子的鏈烯基亞磺醯氨基、2-6個碳原子的炔基亞磺醯氨基、羥基、三氟 甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的羰基烷氧基、2-7個碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯 基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羥基氨基、1-4個碳原子的烷氧基氨基、1-6個碳原子的烷基氨 基、2-12個碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲醯基、N，N-二烷基氨基甲醯基、4-12個碳原 子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個碳原子的N，N- 二鏈烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、R7- (C (R6) 2) g-Y_、R7- (C (R6) 2) p-M- (C (R6) 2) k_Y_ 或 Het-ff- (C (R6) 2) k_Y_ ；Y 為選自下 列的二價基團-((^-、-。-，及「「廣；
"6R7 為-NR6R6 或-0R6 ； M 為 > NR6、-0-、> N- (C (R6) 2) p-NR6R6 或> N_ (C (R6) 2) p_0R6 ；W 為 > NR6、-0-或為鍵；Het為雜環，任選在碳或氮上由R6 — -或二-取代及任選在碳上由_CH20R6 — -取 代；其中所述雜環選自嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉s-氧化物、硫代嗎啉S，s- 二氧化物、哌啶、 吡咯烷、氮丙啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、哌嗪、四氫呋喃和四氫吡喃；R6為氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、1_6 個碳原子的環烷基、2-7個碳原子的羰基烷基、羧基烷基(2-7個碳原子)、苯基、或任選由 一個或多個滷素取代的苯基、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個碳原子的烷基 氨基、2-6個碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、滷代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲 基、2-7個碳原子的鏈烷醯基氧基甲基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個碳原子的 羰基烷氧基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲醯基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6個碳原子 的鏈烷醯基氨基或1-6個碳原子的烷基；R2 選自 R5獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的羰基烷氧基、苯基、2-7 ^
碳原子的羰基烷基、R7- (C (R6) 2) s_、R7- (C (R6) 2) p-M- (C (R6) 2) r_、R8R9-CH-M- (C (R6) 2) r-或 Het-W- (C (R6) 2) r_ ；
R8 和 R9 各自獨立為-(C (R6) 2) rNR6R6 或-(C (R6) 2) r0R,J獨立為氫、氯、氟或溴；Q為1-6個碳原子的烷基或氫；a = 0 或 1 ；g = 1-6k = 0-4n 為 0-1p = 2-4q = 0-4r = 1-4s = 1-6

u = 0-4和v = 0-4，其中u+v的總和為2-4 條件是當 Z 為 NH ； n為0 ；
R2選自
R5 R5R5獨立地且只為氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的羰基烷氧基、苯基 或2-7個碳原子的羰基烷基；為氫、滷素、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基；R4為氫、滷素、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基；及R3為氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、羥基或三氟甲基時；X不是只由一個或多個選自下列的取代基取代的苯基環滷素、1-6個碳原子的烷 基、1-6個碳原子的烷氧基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的羰基烷氧基、 2-7個碳原子的羰基烷基、氨基和1-6個碳原子的鏈烷醯基氨基；另外的條件是當&為 和R5為氫或1-6個碳原子的烷基時，R3不是滷素；及更進一步的條件是當R6為2-7個碳原子的鏈烯基或2-7個碳原子的炔基時，這些鏈烯基或炔基部分 通過飽和的碳原子連接於氮或氧原子上；最後的條件是

當 Y 為-NR6-或 R7 為 _NR6R6 時，則 g = 2-6 ； 當M為-0-和R7為-0R6時，則p = 1-4 ； 當 Y 為-NR6-時，則 k = 2-4 ； 當Y為-0-和M或W為-0-時，則k = 1-4及
當W為通過氮原子而與Het連接的鍵和Y為-0-或-NR6時，則k = 2-4c
具體實施例方式藥學上可接受的鹽為衍生自下列有機酸和無機酸的鹽，例如，乙酸、乳酸、檸檬酸、 酒石酸、琥珀酸、馬來酸、丙二酸、葡糖酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸以及類似 的已知可接受的酸。烷基、烷氧基、鏈烷醯基氧基、烷氧基甲基、鏈烷醯基氧基甲基、烷基亞磺醯基、烷 基磺醯基、烷基亞磺醯氨基、羰基烷氧基、羰基烷基、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、鏈烷醯基 氨基、N-烷基氨基甲醯基和N，N- 二烷基氨基甲醯基取代基的烷基部分包括直鏈以及支鏈 碳鏈。鏈烯基、鏈烯醯基氧基甲基、鏈烯基氧基、鏈烯基亞磺醯氨基取代基的鏈烯基部分包 括直鏈和支鏈碳鏈以及一個或多個不飽和部位。炔基、鏈炔醯基氧基甲基、炔基亞磺醯氨 基、炔基氧基取代基的炔基部分包括直鏈和支鏈碳鏈以及一個或多個不飽和部位。羧基定 義為-C02H基團。2-7個碳原子的羰基烷氧基定義為-C02R」基團，其中R」為1-6個碳原子 的烷基。羧基烷基定義為H02C-R」」基團，其中R」』為1-6個碳原子的二價烷基。羰基烷氧 基烷基定義為R」02C-R」』 -基團，其中R」』為二價烷基且R」和R」』總共具有2-7個碳原子。 羰基烷基定義為-C0R」基團，其中R」為1-6個碳原子的烷基。鏈烷醯基氧基定義為-0C0R」 基團，其中R」為1-6個碳原子的烷基。鏈烷醯基氧基甲基定義為R」C02CH2-基團，其中R」 為1-6個碳原子的烷基。烷氧基甲基定義為R」0CH2-基團，其中R」為1-6個碳原子的烷 基。烷基亞磺醯基定義為R」 SO-基團，其中R」為1-6個碳原子的烷基。烷基磺醯基定義 為R」 S02-基團，其中R」為1-6個碳原子的烷基。烷基亞磺醯氨基、鏈烯基亞磺醯氨基、炔 基亞磺醯氨基均定義為R」S02NH-基團，其中R」分別為1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子 的鏈烯基或2-6個碳原子的炔基。N-烷基氨基甲醯基定義為R"NHC0-基團，其中R」為1_6 個碳原子的烷基。N，N-二烷基氨基甲醯基定義為R」R』 NC0-基團，其中R」為1-6個碳原 子的烷基，R』為1-6個碳原子的烷基，且R』和R」可以相同或不同。當X被取代時，優選為 一 -、二-或三-取代的，最優選為一取代的。優選取代基禮、民和R4中至少一個為氫，最優 選兩個或三個為氫。也優選X為苯基環，Z為-NH-，及n = 0。Het為如上定義的雜環，它可在碳或氮上任選由R6 — -或二 _取代及在碳上任選 由_CH20R6 — -取代。Het可通過該雜環上的碳原子連接於W上，或當Het為含氮雜環，而該 雜環還含有飽和的碳_氮鍵時，這樣的雜環在W為鍵時可通過氮連接於W上。當Het被R6 取代時，這樣的取代可以在環碳上，或者含氮雜環的情況下，而該雜環還含有飽和的碳-氮 鍵時，則該氮可以由R6取代。優選的取代雜環包括2，6- 二取代的嗎啉、2，5- 二取代的硫代 嗎啉、2-取代的咪唑、N-取代的1，4-哌嗪、N-取代的哌啶和N-取代的吡咯烷。在第一個條件中的術語只(exclusively)意指，當所有的條件確實時，X不能是只 由條件中包含的一個或多個取代基的組合取代的苯基環。例如，假若第一個前提條件中的 所有條件都得到滿足，則X不能是由羥基和烷基部分二 _取代的苯基環，但可以是由滷素和 巰基部分二-取代的苯基環。本發明化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子；在這種情況下，本發明化合物 包括其單個的非對映體、外消旋體及其單個的R和S對映體。下面的流程

圖1描述了由式9包含的本發明化合物的製備，其中禮、R3、R4和X如 上定義，R1(l為1-6個碳原子的烷基(優選異丁基)。R2』為選自下列的基團 其中《、、8、1~、11和^^如上定義。根據流程圖1圖示的反應順序，在有或無含 過量N，N- 二甲基甲醯胺縮二甲醇的溶劑存在下，將式2的5-硝基-氨茴基腈於約100°C 加熱，提供式3的脒。將脒3和苯胺4的乙酸溶液加熱1-5小時得到式5的6-硝基-4-苯 胺基喹唑啉。在高溫下，使用乙酸-醇混合物或氯化銨-甲醇水混合液，用還原劑如鐵，或 者通過催化氫化還原5的硝基得到式6的6-氨基-4-苯胺基喹唑啉。在有機鹼如吡啶、 二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉或三乙胺存在下，在惰性溶劑，例如四氫呋喃(THF)中，用式7 的醯氯或式8的混合酸酐(由相應的羧酸製備)使6醯化得到由式9表示的本發明化合 物。在7或8具有不對稱碳原子的情況下，它們可以用作外消旋體或用作單個的R或S對 映體，在這種情況下，本發明化合物將分別為外消旋形式或R和S旋光活性形式。製備本發 明化合物所需的式2的5-硝基-氨茴基腈或者是本領域已知的，或者可通過本領域已知的 方法製備，如在下列文獻中所詳述的:Baudet, Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 43, 710 (1924)； Hartmans, Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 65,468,469 (1946) ；Taylor 等，J. Amer. Chem. Soc., 82，6058，6063 (1960) ；Taylor 等，J. Amer. Chem. Soc. ,82,3152,3154(1960) ；Deshpande ； Seshadri, Indian J. Chem. ,11,538 (1973) ；Katritzky, Alan R. ；Laurenzo, Kathleen S. ， J. Org. Chem. ,51,5039-5040(1986) ；Niclas, Hans-Joachim ；Bohle, Matthias ；Rick, Jens-Detlev ；Zeuner, Frank ；Zoelch, Lothar, Z. Chem.，25 (4)，137-138(1985)。在其中 R2，部分含有伯氨基或仲氨基的情況下，在形成酸酐或醯氯之前必須首先對所述氨基基團進行 保護。合適的保護基團包括(但不限於)叔丁氧基羰基(B0C)和苄氧基羰基(CBZ)保護基 團。前一保護基團通過用酸如三氟乙酸處理可從式9的終產物中除去，而後一保護基團可 通過催化氫化除去。其中R2』部分含有羥基的情況下，在形成酸酐或醯氯前，必須首先對所 述羥基進行保護。合適的保護基團包括(但不限於)叔丁基二甲基矽烷基、四氫吡喃基或 苄基保護基團。前兩個保護基團通過用酸如乙酸或鹽酸處理可從式9的終產物中除去，而 後一保護基團可通過催化氫化除去。在其中中間體6的X基團含有伯氨基或仲氨基或羥基 的情況下，在6與酸酐7或醯氯8反應前必須保護這些基團。可以使用上述的相同的保護 基團並且它們如前所述可從產物9中除去。在中間體5的禮、民或R4含有伯氨基或仲氨基 或羥基的情況下，在還原5得到6之前需要保護這些基團。可以使用上述的相同的保護基 團並且它們如前所述可從產物9中除去。流程圖1 下面的流程圖2描述了由式12包含的本發明化合物的製備，其中禮、R3、R4、R5、X 和n如上定義。根據流程圖2圖示的反應，在鹼性催化劑，例如吡啶或三乙胺存在下，在惰性 溶劑如四氫呋喃中，用式11的環酸酐使式10的6-氨基-喹唑啉(如流程圖1所示製備) 醯化。在其中R5含有伯氨基或仲氨基的情況下，所述氨基基團在形成酸酐前必須首先進行 保護。合適的保護基團包括(但不限於)叔丁氧基羰基(B0C)和苄氧基羰基(CBZ)保護基 團。前一保護基團通過用酸如三氟乙酸處理可從式12的終產物中除去，而後一保護基團可 通過催化氫化除去。在其中R5含有羥基的情況下，在形成酸酐前必須首先對所述羥基基團進行保護。合適的保護基團包括(但不限於)叔丁基二甲基矽烷基、四氫吡喃基或苄基保 護基團。前兩個保護基團通過用酸如乙酸或鹽酸處理可從式12的終產物中除去，而後一保 護基團可通過催化氫化除去。在其中中間體10的X基團含有伯氨基或仲氨基或羥基的情 況下，在10與酸酐11反應前需要保護這些基團。可以使用上述的相同的保護基團並且它 們可如前所述從產物12中除去。在中間體10的隊、民或R4含有伯氨基或仲氨基或羥基的 情況下，在10與11反應前需要保護這些基團。可以使用上述的相同的保護基團並且它們 可如前所述從產物12中除去。流程圖2 下面的流程圖3描述了由式18包含的本發明化合物的製備，其中禮、R3、R4、R1q、 Z、n和X如上定義。R2』如上所述。根據流程圖3圖示的反應，通過在惰性溶劑如四氫 呋喃、丁醇或甲氧基乙醇中加熱，可使10的4-氯代-6-硝基喹唑啉(見Morley，JS.和 Simpson, J. Chem. Soc.，360 (1948)所述製備這樣一個化合物)與胺或苯胺11反應，得到其 中Z為-NH-的式14化合物。使用鹼如氫化鈉可以實現10與硫醇或苯硫酚12在惰性溶劑 中的反應，得到其中Z為-S-的式14化合物。使用鹼如氫化鈉可以實現10與12的醇或酚 在惰性溶劑中的反應，得到其中Z為-0-的式14化合物。在少量相轉移催化劑存在下，在 由四氫呋喃和水組成的兩相系統中，使用還原劑如亞硫酸氫鈉，或在含有乙酸或氯化銨的 回流的質子溶劑中用鐵可使式14化合物還原為6-氨基-4-氯代喹唑啉，15。在有機鹼如 吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉存在下，在惰性溶劑，例如四氫呋喃(THF)中，用 式16的醯氯或式17的混合酸酐(由相應的羧酸製備)使15醯化得到式18的本發明化 合物。在16或17具有不對稱碳原子的情況下，它們可以用作外消旋體或用作單個的R或 S對映體，在這種情況下，本發明化合物將分別為外消旋形式或R和S旋光活性形式。在其 中R2』含有伯氨基或仲氨基的情況下，在形成酸酐或醯氯之前必須首先對所述氨基基團進 行保護。合適的保護基團包括(但不限於)叔丁氧基羰基(B0C)和苄氧基羰基(CBZ)保護 基團。前一保護基團通過用酸如三氟乙酸處理可從式18的終產物中除去，而後一保護基團 可通過催化氫化除去。在其中R2』含有羥基的情況下，在形成酸酐或醯氯前必須首先對所 述羥基基團進行保護。合適的保護基團包括(但不限於)叔丁基二甲基矽烷基、四氫吡喃 基或苄基保護基團。前兩個保護基團通過用酸如乙酸或鹽酸處理可從式18的終產物中除 去，而後一保護基團可通過催化氫化除去。在其中X基團含有伯氨基或仲氨基或羥基的中 間體11、中間體12或中間體13的例子中，在與10反應前需要保護這些基團。可以使用上 述的相同的胺或醇保護基團並且它們如前所述從產物18中除去。流程圖3 下面的流程圖4描述了由式26包含的本發明化合物的製備，其中禮、R3、R4、R10> n 和X如上定義。R2』如上所述。根據流程圖4圖示的反應，將苯胺19與二甲基甲醯胺縮二 甲醇(DMF-縮醛)在惰性溶劑中加熱，提供式20的化合物。用鈀催化劑和氫源(可以為氫 本身或環己烯)將20的硝基基團還原為相應的氨基化合物21。在有機鹼如吡啶或N-甲基 嗎啉存在下，在惰性溶劑，例如四氫呋喃(THF)中，用式22的醯氯或式23的混合酸酐(由相 應的羧酸製備)使21醯化得到式24的化合物。在22或23具有不對稱碳原子的情況下，它 們可以以外消旋體或以單個的R或S對映體使用，在這種情況下，本發明化合物將分別為外 消旋形式或R和S旋光活性形式。將式24化合物與式25的苯胺或苄胺在惰性溶劑如乙酸 中加熱得到由式26表示的本發明化合物。在其中R2』含有伯氨基或仲氨基的情況下，在形 成酸酐或醯氯之前必須首先對所述氨基基團進行保護。合適的保護基團包括(但不限於) 叔丁氧基羰基(B0C)和苄氧基羰基(CBZ)保護基團。前一保護基團通過用酸如三氟乙酸處 理可從式26的終產物中除去，而後一保護基團可通過催化氫化除去。在其中R2』含有羥基 的情況下，在形成酸酐或醯氯前必須首先對所述羥基基團進行保護。合適的保護基團包括 (但不限於)叔丁基二甲基矽烷基、四氫吡喃基或苄基保護基團。前兩個保護基團通過用酸 如乙酸或鹽酸處理可從式26的終產物中除去，而後一保護基團可通過催化氫化除去。在中 間體25中，X基團含有伯氨基或仲氨基或羥基的情況下，在21與酸酐23或醯氯22反應前 需要保護這些基團。可以使用上述的相同的保護基團並且它們可如前所述從產物26中除 去。在中間體19中，隊、民或1 4含有伯氨基或仲氨基或羥基的情況下，在19與二甲基甲醯 胺縮二甲醇(DMF-縮醛)反應前需要保護這些基團。可以使用上述的相同的保護基團並且它們可如前所述從產物26中除去。流程圖4 除了在以上流程圖1-4中所述的方法外，還可使用下面專利申請中所述方法來制 備許多6-氨基-喹唑啉化合物(如在上面流程圖6、15和10中那些化合物)，製備本發明 化合物需要該類化合物W0-9633981、W0-9633979、W0-9633978、W0-9616960、W0-9609294、 W0-9630347、W0-9615118、W0-9609294、EP-635507、EP-602851 和 EP-520722。為了製備本發明化合物，需要示於下面目錄A中的某些胺，其中R6、p和r如上所 定義。這些胺可從商業購得，為化學文獻中已知的，或通過本領域熟知的簡單方法製備。在 某些情況下，這些胺可具有不對稱碳原子；它們可以作為外消旋體使用或可以被拆分並作 為單獨R或S對映體使用，在這種情況下，本發明化合物可以分別是外消旋的或旋光活性形 式。在本說明書的下面所示的流程圖中，這些胺將由下式的通用結構表示(R』)2NH，其中該式可表示伯胺或仲胺。目錄 A 為了製備本發明化合物，需要示於下面目錄B中的某些醇，其中R6、p和r如上所 定義。這些醇可從商業購得，為化學文獻中已知的，或通過本領域熟知的簡單方法製備。在 某些情況下，這些醇可具有不對稱碳原子；它們可以作為外消旋體使用或可以被拆分並作 為單獨R或S對映體使用，在這種情況下，本發明化合物可以分別是外消旋的或旋光活性形 式。在本說明書的下面所示的流程圖中，這些醇將由下式的通用結構表示R， 0H目錄 B 為了製備本發明的某些化合物，需要式31、34和38的某些混合的酸酐。這些酸酐 可如下面流程圖5-6所圖示的方法製備，其中&、1 1(14、2、11和s如上定義。J』為滷原子氯、 溴或碘，或為對甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基團。27與目錄A中的胺的反應可通過在惰性溶劑， 如四氫呋喃或N，N-二甲基甲醯胺中加熱，或使用在丙酮中的碳酸鉀或碳酸銫而實現。加熱 的溫度和時間將取決於27的反應性。當s大於1時，可能需要較長的反應時間和較高的溫 度。用烷基鋰試劑處理28，接著用乾燥二氧化碳氣體使之驟冷，可提供式29的羧酸。在鹼 如N-甲基嗎啉存在下，在惰性溶劑如四氫呋喃中，用試劑如氯代甲酸異丁酯可使這些羧酸 轉化為式31的混合酸酐。然後，這些酸酐可被用來製備如上流程圖1、3和4中所述的本發 明化合物。在惰性溶劑，例如，四氫呋喃、丙酮或N，N-二甲基甲醯胺中，使用氫化鈉或其它 非_親核的鹼如碳酸鉀或碳酸銫可以實現27與目錄B的醇的反應。在某些情況下，目錄B 中的醇也可以是該反應的溶劑。用烷基鋰試劑處理32，接著用乾燥二氧化碳氣體使之驟冷， 可提供式33的羧酸。在鹼如N-甲基嗎啉存在下，在惰性溶劑如四氫呋喃中，用試劑如氯代 甲酸異丁酯可使這些羧酸轉化為式34的混合酸酐。然後，這些酸酐可被用來製備如上流程 圖1、3和4中所述的本發明化合物。流程圖5 如下面流程圖6所示的，禮、R3、R4、R6、R1q、X、Z、n禾P s如上所定義。在三乙胺和 4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，通過與在二氯甲烷中的各矽烷基氯反應，可用叔丁 基二甲基矽烷基保護基團保護醇35。生成的保護醇36可轉化為炔的Grignard試劑，再將 其維持在乾燥二氧化碳氣氛中，得到羧酸37。如上所述，可將這些羧酸轉化為混合酸酐38， 使其與6-氨基喹唑啉39 (如上在流程圖1、3和4中所述)反應得到40。在該反應順序的 最後步驟中，通過在質子溶劑混合物中用酸處理除去矽烷基保護基團，得到由式41表示的 本發明化合物。流程圖6 還可如下面流程圖7所示製備本發明化合物，其中RpRyRpRpRwX.Z、!!和s如 上所定義。J』為滷原子氯、溴或碘，或為對甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基團。在低溫下用烷基鋰 試劑處理42，接著用乾燥二氧化碳氣體使之驟冷，可提供式43的羧酸。在鹼如N-甲基嗎啉 存在下，在惰性溶劑如四氫呋喃中，用試劑如氯代甲酸異丁酯可使這些羧酸轉化為式44的 混合酸酐。然後，通過如上面在流程圖1、3和4中所述的與6-氨基-喹唑啉45的反應，這 些酸酐可被用來製備本發明化合物。在惰性溶劑，例如，四氫呋喃或N，N-二甲基甲醯胺中， 使用氫化鈉或其它非_親核的鹼可以實現46與目錄B中的醇的反應，得到由47表示的本 發明化合物。在某些情況下，目錄B中的醇也可以是該反應的溶劑。46與目錄A中的胺的 反應可通過在惰性溶劑，如四氫呋喃或N，N-二甲基甲醯胺中加熱，或使用在丙酮中的碳酸 鉀或碳酸銫而實現。加熱的溫度和時間將取決於46的反應性。當s大於1時，可能需要較 長的反應時間和較高的溫度。流程圖7 製備本發明的某些化合物所需的其它醯氯和酸酐可如下面流程圖8所述製備，其 中Re、R5、R1q、X、Z、J』、n和s如上所定義。Q』為1_6個碳原子的烷基。酯49、53或57可 用鹼如氫氧化鋇水解，分別得到羧酸50、54或58。通過在惰性溶劑中用草醯氯和催化的N， N- 二甲基甲醯胺可將這些酸轉化為對應的醯氯51或56，或者使用氯代甲酸異丁酯和有機 鹼如N-甲基嗎啉將這些酸轉化為對應的混合酸酐55或59。採用前述的方法，可用目錄A 的胺或目錄B的醇取代式52表示的化合物中的離去基團，分別得到中間體57和53。通過 採用流程圖1、3和4圖示的方法，可使用這些醯氯51和56以及酸酐55和59來製備本發 明的某些化合物。流程圖8
通過參照以下給出的實施例中的詳細描述，可以製備本發明的許多化合物c
目錄C 如下面流程圖9所示可以製備式62-63表示的本發明化合物，其中禮、R3、R4、R6、 R5、R1(1、X、Z、J』、n和s如上所定義。在惰性溶劑中，使用有機鹼使醯氯60和6-氨基喹唑啉 61反應得到由式62表示的本發明化合物。在惰性溶劑，例如，四氫呋喃、丙酮或N，N-二甲 基甲醯胺中，使用氫化鈉或其它非-親核的鹼如碳酸鉀或碳酸銫可以實現62與目錄B的醇 的反應，得到由63表示的本發明化合物。在某些情況下，目錄B中的醇也可以是該反應的 溶劑。62與目錄A中的胺的反應可通過在惰性溶劑，如四氫呋喃或N，N-二甲基甲醯胺中 加熱而實現得到64表示的本發明化合物。加熱的溫度和時間將取決於62的反應性。當s 大於1時，可能需要較長的反應時間和較高的溫度。此外，通過採用該方法，可使用目錄C 中所列出的醯氯和混合酸酐來製備本發明的類似的化合物。流程圖9 如下面流程圖10所示可以製備本發明的某些化合物，其中RpRyRpRpIVXj、 J』、n和r如上所定義。在惰性溶劑如四氫呋喃中，使用鹼例如氫化鈉可將炔醇65偶合到 滷化物、甲磺酸酯或對甲苯磺酸酯66上。然後，在低溫下用烷基鋰試劑處理生成的炔67。 再將該反應物維持在二氧化碳氣體中得到羧酸68。然後與6-氨基-喹唑啉69反應，通過 所述混合酸酐得到由式70表示的本發明化合物。或者，用醇71作原料，先用鹼如氫化鈉在 惰性溶劑如四氫呋喃中處理該醇，然後加入具有合適的離去基團的炔72，可以製備中間體 67。用類似的方法，通過與72反應，及應用流程圖10的化學方法，可將式(R6)2N-(C(R6)2) f OH表示的氨基醇轉化為由下式表示的本發明化合物 如下面流程圖11所示可以製備式76和77所表示的本發明化合物，其中Ri、R3、R4、 &和11如上所定義，胺HN(R」)2選自 使73和74在溶劑如乙醇中回流，得到中間體75，它可在回流的乙醇中與胺反應， 得到由式76表示的本發明化合物。在惰性溶劑或從中可衍生醇鈉的溶劑中，用過量的醇鈉 處理75，可得到式77的本發明化合物。
流程圖11 如流程圖12所示可以製備由式83表示的本發明化合物，其中禮、民、1 4、1 6、1 5、1 1(1、 X、Z、n和r如上所定義。使巰基羧酸78與試劑79反應得到由式80表示的本發明化合物。 或者，使用巰基酸78、三乙胺和2，2』 - 二吡啶基二硫化物，可從硫醇R5SH中製備80。形成 混合的酸酐得到81，接著通過與6-氨基-喹唑啉82縮合得到本發明化合物。流程圖12 如下面流程圖13所示可以製備式86-88表示的本發明化合物，其中禮、民、1 4、1 5、 J』、X、Z和n如上所定義。Q』為1-6個氫原子的烷基，1-6個氫原子的烷氧基、羥基或氫。用 6-氨基-喹唑啉85使84的烷基化過程可通過在惰性溶劑如N，N- 二甲基甲醯胺中加熱， 使用鹼如碳酸鉀來完成，得到由式86表示的本發明化合物。當Q』為烷氧基時，用鹼如氫氧 化鈉在甲醇中可將酯基水解為酸。用類似的方法，通過使用中間體89和90，可以分別製得 由式87和88表示的本發明化合物。流程圖13 如下面流程圖14所示可以製備由式93表示的本發明化合物，其中禮、R3、R4、R5、 X、Z和n如上所定義。在惰性溶劑，例如四氫呋喃中，使用過量的有機鹼如三乙胺，可實現 試劑91與6-氨基-喹唑啉92的反應，得到由式93表示的本發明化合物。流程圖14 有一些官能基團處理方法可用於製備能應用於各種喹唑啉中間體以及本發明的 終產物的本發明化合物。這些處理方法涉及位於以上流程圖所示的喹唑啉上的取代基隊、 R3或R4。以下對這些官能基團的部分的處理方法進行描述。在禮、R3或R4中的一個或多個為硝基基團時，通過使用還原劑如在乙酸中的鐵或 通過催化氫化還原可以將其轉化為相應的氨基基團。在禮、民或R4中的一個或多個為氨基 基團時，通過用至少2當量的1-6碳原子的烷基滷經在惰性溶劑中加熱使烷基化，或者使用 1-6個碳原子的醛和還原劑如氰基硼氫化鈉進行還原烷基化可使其轉化為2-12個碳原子 的相應的二烷基氨基。在禮、民或禮中的一個或多個為甲氧基基團時，通過在惰性溶劑中 與脫甲基化劑如三溴化硼的反應，或者在有或無溶劑時，通過與氯化吡啶鐺共熱，可以使其 轉化為相應的羥基。在隊、R3或R4中的一個或多個為氨基基團時，通過在惰性溶劑中使用 鹼性催化劑如三乙胺或吡啶，使分別與烷基磺醯氯、鏈烯基磺醯氯或炔基磺醯氯反應，可將 其轉化為相應的2-6個碳原子的烷基亞磺醯氨基、鏈烯基亞磺醯氨基或炔基亞磺醯氨基。 在隊、R3或R4中的一個或多個為氨基基團時，通過用1當量的1-6碳原子的烷基滷經在惰 性溶劑中加熱使烷基化，或者在質子溶劑如水或醇或它們的混合物中，使用1-6個碳原子 的醛和還原劑如氰基硼氫化鈉進行還原烷基化，可將其轉化為相應的1-6個碳原子的烷基 氨基。在禮、R3或R4中的一個或多個為羥基基團時，通過在惰性溶劑中使用吡啶或三烷基 胺作為催化劑，使與合適的醯氯、酸酐或混合的酸酐反應，可將其轉化為相應的1-6個碳原 子的鏈烷醯基氧基。在禮、R3或R4中的一個或多個為羥基基團時，通過在惰性溶劑中使用 吡啶或三烷基胺作為催化劑，使與合適的醯氯、酸酐或混合的酸酐反應，可將其轉化為相應 的1-6個碳原子的鏈烯醯基氧基。在隊、R3或R4中的一個或多個為羥基基團時，通過在惰 性溶劑中使用吡啶或三烷基胺作為催化劑，使與合適的醯氯、酸酐或混合的酸酐反應，可將 其轉化為相應的1-6個碳原子的鏈炔醯基氧基。在禮、R3或R4中的一個或多個為2-7個 碳原子的羧基基團或羰基烷氧基基團時，通過在惰性溶劑中使用合適的還原劑甲硼烷、硼 氫化鋰或氫化鋁鋰還原，可將其轉化為相應的羥甲基；然後，通過在惰性溶劑中與滷化劑反 應，可將所述羥甲基再轉化為相應的滷代甲基，例如與如三溴化磷反應得到溴代甲基，或與 五氯化磷反應得到氯代甲基。在惰性溶劑中使用吡啶或三烷基胺作為催化劑，用合適的醯 氯、酸酐或混合的酸酐，可使羥甲基醯化得到具有相應的2-7個碳原子的鏈烷醯基氧基甲
60
92基，2-7個碳原子的鏈烯醯基氧基甲基或2-7個碳原子的鏈炔醯基氧基甲基的本發明化合 物。在札、民或禮中的一個或多個為滷代甲基基團時，通過在惰性溶劑中用醇鈉取代滷原 子，可將其轉化為2-7個碳原子的烷氧基甲基。在禮、民或禮中的一個或多個為滷代甲基 基團時，通過在惰性溶劑中分別用氨、伯胺或仲胺取代滷原子，可將其轉化為氨基甲基、2-7 個碳原子的N-烷基氨基甲基或3-14個碳原子的N，N- 二烷基氨基甲基。除了本文上述的方法外，還有一些專利申請描述了用於製備本發明化合物製備的 方法。在申請W0-9633981中描述的化學方法可用於製備在本發明中所用的喹唑啉中間 體，其中禮、R3或R4為烷氧基烷基氨基。在專利申請W0-9633980中描述的化學方法可用 於製備在本發明中所用的喹唑啉中間體，其中禮、民或禮為氨基烷基烷氧基。在專利申請 W0-9633979中描述的化學方法可用於製備在本發明中所用的喹唑啉中間體，其中R」 R3或 R4為烷氧基烷基氨基。在專利申請W0-9633978中描述的化學方法可用於製備在本發明中 所用的喹唑啉中間體，其中隊、民或禮為氨基烷基氨基。在專利申請W0-9633977中描述的 化學方法可用於製備在本發明中所用的喹唑啉中間體，其中禮、1 3或1 4為氨基烷基烷氧基。 雖然以上專利申請描述了其中指定的官能基團已被引入所述喹唑啉的6位的化合物，採用 相同的化學方法可將相同的基團引入由本發明化合物的禮、R3或R4取代基佔據的位置上。本發明的代表性化合物可用幾個標準藥理學試驗方法進行評價，這些方法已表明 本發明化合物作為蛋白酪氨酸激酶抑制劑具有顯著的活性，並且為抗增生劑。根據在標準 藥理學試驗方法中顯示的活性，因而本發明化合物用作抗腫瘤劑。所用的試驗方法及所得 結果顯示如下。表皮生長因子受體激酶(EGF-R)抑制試驗對受試化合物抑制由酶表皮生長因子受體激酶催化的肽底物的酪氨酸殘基磷酸 化的能力進行評價。所述肽底物(RR-SRC)具有序列arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu —tyr—ala—ala—arg—gly。為 A431 細(American Type Culture Collection, Rockville, MD)的膜提取物而獲得。A431細胞在T175燒瓶中生長至80%融合。用不含 Ca2+的磷酸緩衝鹽水(PBS)洗滌所述細胞兩次。於室溫下，將該燒瓶在20ml含1. OmM乙二 胺四乙酸(EDTA)的PBS中旋轉1. 5小時並以600g離心10分鐘。使所述細胞在置於冰上 的10衝程Dounce勻化器中增溶於每毫升5X 106個細胞的冷溶胞緩衝液{10mM 4-(2-羥 乙基)-1_哌嗪乙磺酸(HEPES)，pH 7. 6，10mM氯化鈉，2mM EDTA，ImM苯甲基磺醯氟(PMSF)， 10mg/ml抑酶肽，10mg/ml亮抑酶肽，0. ImM原釩酸鈉}中。將溶胞產物先經600g離心10分 鍾以清除細胞碎片，於4°C將上清液再經100000g離心30分鐘。將膜沉澱物懸浮於1. 5ml HNG緩衝液(50mM HEPES，pH 7. 6，125mM氯化鈉，10%甘油)中。將該膜提取物分成各等份， 立即於液氮中冷凍並於-70°C貯存。將受試化合物在100% 二甲亞碸(DMS0)製備成10mg/ml儲備液。在試驗前，用 100% DMS0將該儲備液稀釋至500 u M，然後用HEPES緩衝液(30mM HEPES，pH 7. 4)系列稀
釋至所需濃度。將A431膜提取物的等分液(10mg/ml)用30mM HEPES (pH 7. 4)稀釋，得到50 u g/ ml的蛋白濃度。向4111酶製備液中加入￡6 (1111，12118/1111)並在冰上孵育10分鐘，接著 加入4iU受試化合物或緩衝液；將該混合物於冰上孵育30分鐘。將在測試緩衝液中稀釋 至1 10的33p-ATP(10mCi/ml)以及濃度為0. 5mM的底物肽(對照反應物無受試化合物)加入其中，使該反應於30°C進行30分鐘。用10% TCA停止該反應，並置於冰上至少10分 鍾，此後將各管經全速微量離心15分鐘。將20 yl份的上清液點滴在P81磷酸纖維素復盤 上並在乙酸中洗滌兩次然後用水洗滌，每次5分鐘，接著通過閃爍計數器計數。本發明 代表性化合物的抑制數據示於下表1中。IC5(I為減少磷酸化底物的總量達50%所需的受試 化合物濃度。確定至少三種不同濃度的受試化合物的％抑制率，所述IC5(I值從劑量反應曲 線進行評估。用下式評估％抑制率%抑制率=100-[CPM(藥物)/CPM(對照劑)]X 100其中CPM(藥物)為每分鐘的單位計數，是表示在受試化合物存在下，於30°C經酶 作用30分鐘後通過液體閃爍計數器測量的放射標記的ATP ( y 33p)結合到RR-SRC肽底物的 量的數目。CPM(對照)為每分鐘的單位計數，是表示在無受試化合物的情況下，於30°C經 酶作用30分鐘後通過液體閃爍計數器測量的放射標記的ATP ( y 33p)結合到RR-SRC肽底物 的量的數目。所述CPM值經校正為在無酶反應的情況下，由ATP產生的本底計數。表1報
告的IC5(值為進行的試驗數的平均值。
表1 (細胞膜製備物)
表皮生長因子受體激酶的抑制
化合物IC50(u M)試驗數
實施例590.001264
實施例600. 0343
實施例691X10-62
實施例717X10-63
實施例730.000843
實施例750. 0016
實施例770. 0031
實施例790. 00143
用重組酶抑制表皮生長因子受體激酶(EGF-R)
對代表性的受試化合物抑制由酶表皮生長因子受體激酶催化的肽底物的酪氨
殘基磷酸化的能力進行評價。所述肽底物(RR-SRC)具有序列arg-arg-leu-ile-glu-asp-a la-glu-tyr-ala-ala-arg-gly。用於該試驗中的酶為His-標記的ECFR的胞質域。構成含有 由16{41&-(見8)6居前的編碼胺基酸645-1186的￡6 1 cDNA的重組杆狀病毒。以lOpfu/ 細胞的moi感染在100mm板上的Sf9細胞並在感染48小時後收穫細胞。用1 % Triton X-100製備胞質提取物並施加於Ni-NTA柱上。用20mM咪唑洗柱後，用250mM咪唑(在50mM Na2HP04, pH 8. 0,300mM 氯化鈉中)洗脫 HcEGFR。對 10mM HEPES, pH 7. 0,50mM NaCl, 10% 甘油，1 y g/ml抗蛋白酶，lOmg/ml亮抑酶肽和0. ImM Pefabloc SC透析收集各部分。將該 蛋白在乾冰/甲醇中冷凍並於-70°C貯存。將受試化合物在100%二甲亞碸(DMS0)中製備成10mg/ml儲備液。在試驗前，用 100% DMS0將該儲備液稀釋至500 u M，然後用HEPES緩衝液(30mM HEPES,pH 7. 4)系列稀
釋至所需濃度。為進行酶反應，將10iU的每種抑制劑(不同的濃度)加入96-孔板的每一孔中。 向各孔加入3iil酶(在10mM HEPES中的1 10稀釋溶液，終濃度1 120時pH 7.4)。允許在冰上攪拌該溶液10分鐘，接著加入5 yl肽(80 y M終濃度)，10 yl 4X緩衝液(表 A),0. 25ul 33p-ATP和12iU水。使該反應於室溫下進行90分鐘，接著將全部體積點滴於 預先剪好的P81濾紙上。用0. 5%磷酸洗滌濾盤兩次，用液體閃爍計數器計數測量放射活 性。 本發明代表性化合物的抑制數據示於下表2中。IC5(I為減少磷酸化底物的總量達 50%所需受試化合物的濃度。確定至少三種不同濃度的受試化合物的％抑制率，所述IC5Q 值從劑量反應曲線進行評估。用下式評估％抑制率%抑制率=100-[CPM(藥物)/CPM(對照劑)]X100其中CPM(藥物)為每分鐘的單位計數，是表示在受試化合物存在下，於室溫下經 酶作用90分鐘後通過液體閃爍計數器測量的放射標記的ATP ( y 33p)結合到RR-SRC肽底物 的量的數目。CPM(對照)為每分鐘的單位計數，是表示在無受試化合物的情況下，於室溫 下經酶作用90分鐘後通過液體閃爍計數器測量的放射標記的ATP ( y 33p)結合到RR-SRC肽 底物的量的數目。所述CPM值經校正為在無酶反應的情況下，由ATP產生的本底計數。表
2報告的IC5(I值為進行的試驗數的平均值。表2(重組酶)表皮生長因子受體激酶的抑制化合物IC50(u M)試驗數
實施例120.0052
實施例150.0061
實施例160.0081
實施例190.052
實施例210.0652
實施例230.000312
實施例250.0142
實施例280.00552
實施例310.0022
實施例340.0352
實施例370.00452
實施例400.00352
實施例430.0041
實施例470.00031實施 實施 實施 實施 實施 實施 實施 實施 實施 實施 實施 實施 實施 實施 實施 實施
列48 列49 列50 列51 列52 列53 列55 列57 列58 列61 列63 列65 列66 列67 列81 列82
0. 002 0. 1
0. 0004 0. 007 0
0. 06
0. 002
0. 008
0. 08
0. 08
5X10-6
1X10-5
8X10-7
7. 5X10-5
0. 0007
0. 001
癌細胞生長的抑制
將人腫瘤細胞系平鋪在96孔板(250 y人/孔，1-6\104細胞/!111)中含5%FBS (胎 牛血清)的RPMI 1640培養基中。平鋪24小時後，以51og濃度(0. 01-100mg/ml)加入受 試化合物或以較低的濃度加入更有效的化合物。接觸受試化合物48小時後，用三氯乙酸 固定細胞，用硫氰酸胺BGulforhodamine B)染色。用三氯乙酸洗滌後，使結合的染料增溶 於10mM Tris鹼中，用平板讀數儀測定光密度。在該測定條件下，所述光密度與在孔中的細 胞數呈正比。由生長抑制點確定TC5Q(引起細胞生長50%抑制的濃度)。Philip Skehan 等(J. Natl. Cane. Inst.，82，1107-1112(1990))詳細描述了該試驗方法。這些數據示於 下表3中。用於這些試驗方法中的有關的一些細胞系的信息可從American TypeTissue Collection :Cell Lines and Hybridomas, 1994 Reference Guide,第八版中獲得。表3由細胞數測定表示的對腫瘤細胞生長的抑制(IC5(lil g/ml)
人表皮樣瘤(A431)生長的體內抑制 在體內標準藥理學試驗方法中使用BALB/c nu/nu雌性小鼠(Charles River, Wilmington，MA)。如上所述使人表皮樣瘤細胞 A431 (American Type Culture Collection, Rockville, Maryland # CRL-155)在體外生長。將5X 106個細胞的單位經SC注射到小鼠 體內。當腫瘤質量達到100-150mg時，將小鼠隨機分為各治療組(0天)。在第1、5和9天，
65或者在第1至10天後用劑量為80、40或20，或者10mg/kg/劑量的待評價化合物(在0. 2% Klucel中)每日一次經IP或P0治療小鼠。對照動物不接受藥物。在給藥後28天內，每7 天測定一次腫瘤質量[(長X寬2)/2]。對每一治療組測定相對腫瘤生長(第7、14、21和 28天的平均腫瘤質量除以第0天的平均腫瘤質量)。通過將治療組的相對腫瘤生長除以安 慰組的相對腫瘤生長，再乘以100來確定％ T/C (中瘤/對照)。如果發現％ T/C為100%， 則認為化合物是有活性的。下表4顯示了實施例21的化合物抑制人表皮樣瘤(A431)體內生長的能力。表 4實施例21的化合物對在小鼠中的人表皮樣瘤(A431)生長的體內抑制 a)在第1-10天IP給藥。b)相對腫瘤生長=第7、14、21、28天平均腫瘤質量/第0天平均腫瘤質量c) % T/C =(治療組的相對腫瘤生長/安慰組的相對腫瘤生長)X 100d) S/T =在腫瘤階段後第28天的殘存數/治療數。如表4給出的結果所指明的，實施例21的化合物是體內腫瘤生長的有效抑制劑， 因而可用於癌症的治療。下表5顯示了實施例25的化合物抑制人表皮樣瘤(A431)體內生長的能力。表5實施例25的化合物對在小鼠中的人表皮樣瘤(A431)生長的體內抑制 a)在第1-10天*給藥。b)相對腫瘤生長=第7、14、21、28天平均腫瘤質量/第0天平均腫瘤質量c) % T/C =(治療組的相對腫瘤生長/安慰組的相對腫瘤生長)X 100
66
d) S/T =在腫瘤階段後第28天的殘存數/治療數。如表5給出的結果所指明的，實施例25的化合物是體內腫瘤生長的有效抑制劑， 因而可用於癌症的治療。根據對本發明代表性的化合物所獲得的結果，本發明化合物在治療、抑制腫瘤生 長或根除腫瘤方面是極其有用的。特別是，本發明化合物在治療、抑制表達EGFR的腫瘤生 長或根除方面是有用的，這樣的腫瘤有，例如，乳腺、腎、膀胱、口腔、喉、食管、胃、結腸、卵巢 或肺的腫瘤。此外，本發明化合物在治療、抑制表達由erbB2(Her2)致癌基因產生的受體蛋 白的乳腺和其它器官的腫瘤生長或根除方面是有用的。此外，本發明化合物在治療、抑制與 EGFR調節失控有關(至少部分有關)的某些腎病，例如多囊腎的發展或根除這些腎病方面 是有用的。本發明化合物可以以自身純淨的形式或與一種或多種藥學上可接受的載體混合 配製以便於給藥。例如，溶劑、稀釋劑等可以以片劑、膠囊、可分散的粉末、顆粒或含有如約 0. 05-5%的懸浮劑的懸浮液、含有如約10-50%糖的糖漿劑和含有如約20-50%乙醇的酏 劑等的此類形式口服給予，或者以在等滲介質中含有約0. 05-5%懸浮劑的無菌的可注射溶 液或懸浮液的形式經胃腸外給予。此類藥物製劑可以含有，例如，與載體混合的約0. 05-約 90%，更常見為約5%-60% (重量)的活性成分。使用的活性成分的有效劑量可根據使用的具體化合物、給藥方式和待治療疾病的 嚴重性而變化。然而，一般來說，當以日劑量約0.5-約1000mg/kg動物體重(任選一日二 至四次分劑量給予，或以緩釋形式)給予本發明化合物時，可以獲得滿意的結果。對於大多 數哺乳動物來說，總的日劑量為約l-1000mg，優選為約2-500mg。適合內服使用的劑型含有 與固體或液體的藥學上可接受的載體緊密混合的約0. 5-1000mg活性化合物。可以調節給 藥的劑量方案以提供最佳的治療效果。例如，每日可給予幾次分劑量或者隨著所出現的治 療情況的緊急變化可以按比例減少劑量。這些活性化合物可以口服給藥，也可以經靜脈內、肌內或皮下途徑給藥。固體載體 包括澱粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，而液體載體包括無菌水、聚乙二醇、 非離子表面活性劑和食用油，例如，玉米油、花生油和芝麻油，因為它們適合於活性成分的 性質和給藥所需的具體形式。通常用於製備藥用組合物的輔助劑可以有利地包括，例如，矯 味劑、著色劑。防腐劑和抗氧化劑如維生素E、抗壞血酸、BHT和BHA。從容易製備和方便給藥的觀點出發，優選的藥用組合物為固體組合物，尤其是片 劑和填充的硬膠囊或填充液體的膠囊。優選口服給予所述化合物。在有些情況下，可能需要以氣溶膠的形式直接向氣管給予所述化合物。這些活性化合物也可經胃腸外或腹膜內給予。作為游離鹼或藥學上可接受的鹽的 這些活性化合物的溶液或懸浮液可以在水中與表面活性劑如羥丙基纖維素進行適當的混 合來製備。分散液也可以在甘油、液體聚乙二醇和它們在油中的混合物中製備。在貯存和 使用的普通情況下，這些製劑含有防腐劑以防止微生物的生長。適合注射用的藥物形式包括無菌水溶液或分散液以及用於臨時配製無菌注射用 溶液或分散液的無菌粉末。在所有的情況下，所述形式必須是無菌的且必須是流動的容易 注射的液體。所述形式在生產和貯存的條件下必須是穩定的且必須在防止微生物如細菌和 真菌的汙染作用的條件下保存。所述載體可以是含有，例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、它們的適當的混合物和植物油的溶劑或分散介質。為了治療癌症，本發明化合物可以與其它抗腫瘤劑聯合給予或與放射療法結合使 用。這些其它的藥物或放射治療可以與本發明化合物同時或不同時給予。這些聯合療法可 以協同地起作用和增進療效。例如，本發明混化合物可以與有絲分裂抑制劑如紫杉醇或長 春鹼、烷化劑如順鉬或環磷醯胺(cyclophosamide)，抗代謝物如5_氟尿嘧啶或羥基脲、DNA 嵌入劑如如阿黴素或博來黴素、拓樸異構酶抑制劑如鬼白乙叉苷或喜樹鹼以及抗雌激素藥 如他莫昔芬。本發明化合物的代表性實施例的製備描述如下。實施例1N』 -(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N- 二甲基甲脒將1份40. 8g的5-硝基-氨基苯甲腈和40ml N, N_ 二甲基甲醯胺縮二甲醇在蒸 汽浴中加熱2小時。減壓除去溶劑，使殘留物溶於二氯甲烷中。使該溶液通過酸式矽酸鎂 後除去溶劑。用乙醚洗滌後，得到50. 8g N』 -(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基甲脒.實施例2N- (3-溴代苯基)-6-硝基-4-喹唑啉胺將23. 74ml 3_溴代苯胺和40. 5g N，_(2_氰基_4_硝基苯基)_N，N_ 二甲基甲脒 在100ml冰醋酸中的溶液攪拌並於148°C油浴中加熱1. 5小時。冷卻、過濾產生的固體，得 到定量收率的N-(3-溴代苯基)-6-硝基-4-喹唑啉胺mp = 267-270°C;質譜(m/e) :345。實施例3N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺將34. 5g N- (3_溴代苯基)_6_硝基_4_喹唑啉胺和16. 8g鐵粉在150ml乙醇和 150ml冰醋酸中的混合物於120°C油浴中加熱2小時。過濾固體後，將固體碳酸鈉加入該濾 液中得到一固體。過濾該固體，用甲醇萃取該固體。用活性炭處理該萃取液並蒸發至固體。 用乙醚洗滌該固體後，得到27. 5g N-(3-溴代苯基)_4，6-喹唑啉二胺質譜(m/e) :315。實施例44- [ [4- [ (3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]氨基]_4_氧代-(Z) _2_ 丁烯酸將1份15ml吡啶加入1. 6g N_ (3-溴代苯基)_4，6_喹唑啉二胺和0. 6g馬來酸酐 中。攪拌過夜後，經旋轉蒸發器除去溶劑。將該固體溶於約400ml熱乙醇中，過濾不溶性物 得到0. 33g 4- [ [4- [ (3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]氨基]-4-氧代-(Z) -2- 丁烯酸 質譜(m/e) :M+H 413，415。實施例56-氨基-4-氯代喹唑啉將3. 25g 4-氯代-6-硝基喹唑啉、10. 8g連二亞硫酸鈉和0.3g相轉移催化劑 (C8H17)3NCH3+C1_在97ml四氫呋喃和32ml水中組成的混合物快速攪拌2小時。用乙醚稀釋 該混合物並分離有機層。用鹽水洗滌有機溶液，然後經硫酸鎂乾燥。將該溶液通過小的矽 膠柱。於30°C減壓除去該溶劑，得到6-氨基-4-氯代喹唑啉，它可不經進一步純化而用於 下一步驟。實施例6[4-氯代-6-喹唑啉基]-2- 丁炔醯胺
將1. 64g 2- 丁炔酸在46ml四氫呋喃中的溶液在冰浴中冷卻。加入1份2. 34ml氯 代甲酸異丁酯，接著加入1份4. 13ml的N-甲基嗎啉。約10分鐘後，將其傾入6-氨基-4-氯 代喹唑啉在46ml四氫呋喃的溶液中。於室溫下攪拌該混合物2小時。將該混合物傾入鹽 水和飽和碳酸氫鈉混合物中並用乙醚萃取。經硫酸鎂乾燥乙醚溶液並過濾。除去溶劑得到 [4-氯代-6-喹唑啉基]-2- 丁炔醯胺，為有色油狀物，它可不經進一步純化而用於下一步 馬聚o實施例7N- [4- [ (3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]_2_ 丁炔醯胺在惰性氣體中，將1. 76g[4-氯代-6-喹唑啉基]_2_ 丁炔醯胺和1. 23g3_溴代苯 胺在23ml異丙醇中回流40分鐘。將該混合物冷卻至室溫並加入200ml乙醚，得到0. 4g N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔醯胺，為鹽酸鹽。用碳酸氫鈉溶液中 和，用乙酸乙酯萃取，除去溶劑並從1-丁醇中重結晶得到為游離鹼的N-[4-[(3-溴代苯基) 氨基]-6-喹唑啉基]-2- 丁炔醯胺。實施例8N，- (4-氨基-2-氰基苯基)-N，N- 二甲基甲脒將6. 0g(27. 5mmol)N，-(2-氰基-4-硝基苯基)_N，N_ 二甲基甲脒、33. 9g(41. 8ml, 412. 4mmol)環己烯和0. 6g 10% Pd/C在360ml甲醇中的溶液回流4小時。通過硅藻土過 濾熱的混合物。除去溶劑，殘留物從氯仿_四氯化碳中重結晶，得到4. 9g(95% )標題化合 物，為淺灰色結晶固體。質譜(m/e) 188.9 (M+H，電噴霧)。實施例9N-[3_氰基_4-[[( 二甲基氨基)亞甲基]氨基]苯基]-2-丁炔醯胺在氮氣下，於0°C攪拌在30ml四氫呋喃中的2. Olg(23. 9mmol) 2_ 丁炔酸和 2.9ml (22. 3mmol)氯代甲酸異丁酯溶液，同時用3分鐘向該溶液中加入2. 42g(2. 63ml， 22. 3mmol) N-甲基嗎啉。攪拌15分鐘後，用4分鐘加入N』 - (4-氨基-2-氰基苯基)_N，N- 二 甲基甲脒和1.6g(1.75ml，15. 9mmol)N-甲基嗎啉在25ml四氫呋喃中的溶液。於0°C攪拌該 混合物30分鐘，再於室溫下攪拌30分鐘。用70ml乙酸乙酯稀釋該混合物並傾入鹽水和飽 和碳酸氫鈉的混合物中。乾燥(硫酸鎂)有機層並通過矽膠墊過濾。除去溶劑，殘留物用 50ml乙醚攪拌。收集懸浮的固體得到3.61g(89% )灰白色固體。質譜(m/e) :255.0(M+H， 電噴霧)。實施例10N- [4- [ (3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]_2_ 丁炔醯胺在氮氣下，將3.0g(11.8mmOl)N-[3-氰基_4-[[( 二甲基氨基)亞甲基]氨基]苯 基]-2- 丁炔醯胺和2. 23g(12. 98mmol)3-溴代苯胺在18ml乙酸中的溶液於攪拌下溫和回 流1小時15分鐘。在冰浴中冷卻該混合物並形成固體物質。過濾收集固體並用乙醚-乙 腈(1 1)洗滌，得到黃色固體，將其從乙醇中重結晶，得到2.51gN-[4-[(3-溴代苯基)氨 基]-6-喹唑啉基]-2- 丁炔醯胺質譜(m/e) :381，383。實施例114-氯代-丁 -2-炔酸(but-2-yanoic acid)在氮氣下，將炔丙基氯(2ml，26.84mmol)溶於40ml四氫呋喃中並冷卻至_78°C。加入正丁基鋰(5.4ml，13.42mmol，2. 5M在正己烷中)並攪拌15分鐘後，於_78°C通入乾燥 的二氧化碳氣流2小時。過濾該反應溶液並用3. 5ml 10%硫酸中和。蒸發溶液後，用乙醚 萃取殘留物。用飽和鹽水溶液洗滌醚溶液，並經硫酸鈉乾燥。蒸發乾燥的醚溶液後，得到 0. 957g(60% )油狀產物ESMS m/zll6. 6 (M-H")。實施例124-氯代-丁 -2-炔酸[4- (3-溴代-苯基氨基)喹唑啉_6_基]-醯胺在氮氣下，將氯代甲酸異丁酯(0. 625g，4. 58mmol)和N_甲基嗎啉(0. 506g， 5. OOmmol)加入0. 542g(4. 58mmol)4-氯代-丁 -2-炔酸在7ml四氫呋喃的冰冷卻溶液中。 攪拌30分鐘後，加入0. 72g(2. 287mmol)N-(3-溴代苯基)-4，6_喹唑啉二胺在3. 35ml吡啶 中的溶液並於0°C攪拌該混合物1小時。用冰水使該反應物驟冷。過濾收集產物，用水和乙 醚洗滌，並真空乾燥得到0. 537g棕色固體；ESMS m/z417. 0 (M+H+)。實施例13 3-(叔丁基_ 二甲基_矽烷氧基)_ 丁 -2-炔向叔丁基二甲基矽烷基氯(31.8g，0.211mol)、三乙胺(23.5g，0. 23mol)、4_N， N-二甲基吡啶(0. 103g，0. 83mmol)和二氯甲烷(65ml)的冰冷溶液中滴加在15ml 二氯甲烷 中的炔丙基醇(10. 6g，0. 192mol)。於室溫下攪拌21小時後，用鹽水洗滌該反應液並經硫酸 鈉乾燥。蒸餾後，得到 22. 87g(0. 135mol)產物；CIMS m/z 171. 2(M+H+)。文獻Tetrahedron37,3974(1981)實施例144-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)_ 丁 -2-炔酸於0°C，將3-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)_ 丁-2-炔(5g，29.4mmol)的四氫呋 喃(50ml)溶液滴加到甲基溴化鎂溶液(llml，294mmol，3M在乙醚中)中。於0°C攪拌1.5 小時後，然後於室溫下攪拌2. 5小時，將乾燥二氧化碳氣流通入該淡黃色溶液中2小時。用 氯化銨水溶液(2g在9ml水中)和200ml乙酸乙酯處理該溶液。用鹽酸將該混合物滴 定至pH 5.0。然後用水洗滌乙酸乙酯層並經硫酸鈉乾燥。蒸發後，得到6.28g產物HRMS m/z 215. 1096 (M+H+)。實施例154-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)_ 丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)_喹唑 啉-6-基]-醯胺在氮氣下，將氯代甲酸異丁酯(0. 639g，4. 68)和N_甲基嗎啉(0. 555g，5. 487mmol) 加入lg (4. 673mmol) 4-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)_ 丁 _2_炔酸在32ml四氫呋喃的冰 冷卻溶液中。攪拌30分鐘後，加入0. 9797g(3. 108mmol) N-(3-溴代苯基)_4，6_喹唑啉二 胺在4ml吡啶中的溶液並於0°C攪拌該混合物1小時。用冰水使該反應物驟冷。將該反應 溶液傾入乙酸乙酯中並用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。收集產物並經快速柱層析(60%乙酸 乙酯在己烷中)純化，得到0.8g 4-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-丁-2-炔酸[4-(3_溴 代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺:HRMS m/z511. 1145_+)。實施例16 4-羥基-丁-炔酸[4- (3-溴代-苯基氨基)_喹唑啉-6-基]-醯胺 將4-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)_ 丁 -2-炔酸[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺(300mg，0. 587mmol)溶於60ml (乙酸水四氫呋喃=3 1 1) 溶液中並於室溫下攪拌過夜。用冷鹽水溶液處理該反應溶液並用乙酸乙酯萃取，用碳酸氫 鈉溶液和鹽水洗滌乙酸乙酯溶液。蒸發乾燥的乙酸乙酯溶液，得到275mg產物HRMS m/z 397. 0258 (M+H+)。實施例17己_2，4-二烯酸醯胺將炔丙基溴(27. 3g，230mmol)滴加到嗎啉(20g，230mmol)和碳酸銫(75g， 230mmol)在350ml丙酮的混合物中。於室溫及氮氣下，將該混合物攪拌過夜。然後濾除無 機鹽，蒸發溶劑。使該殘留物溶於飽和碳酸氫鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取。然後蒸發有機 萃取物，得到188己-2，4-二烯酸醯胺質譜(m/e) :M+H 126。實施例184-嗎啉-4-基-丁 -2-炔酸在氮氣下，將在己烷中的正丁基鋰(51ml，2. 5M在正己烷中)緩慢加入在200ml四 氫呋喃中的己-2，4-二烯酸醯胺(16g，128mmol)中。於_78°C攪拌該混合物1小時，然後通 入乾燥二氧化碳過夜。將生成的溶液傾入水中並用乙酸乙酯洗滌。減壓蒸發水層得到粗品 酸。將乾燥的酸溶於甲醇中，通過過濾除去不溶性鹽。收集濾液並真空乾燥得到13g 4-嗎 啉-4-基-丁 -2-炔酸質譜(m/e) :M_H 168。實施例194-嗎啉-4-基-丁 -2-炔酸[4- (3_溴代-苯基氨基)-喹唑啉_6_基]-醯胺在氮氣下，將氯代甲酸異丁酯(0. 343g，2. 5mmol)和N_甲基嗎啉(0. 322g， 3. 18mmol)加入0. 540g(3. 18mmol)4-嗎啉_4_基-丁 -2-炔酸在50ml四氫呋喃中的冰冷 卻溶液中。攪拌30分鐘後，加入0. 500g N-(3-溴代苯基)_4，6-喹唑啉二胺在10ml吡啶 中的溶液並於0°C攪拌該混合物2小時。用冰水使該反應物驟冷，傾入飽和碳酸氫鈉溶液 中，用乙酸乙酯萃取該產物。經矽膠層析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(15 85)洗脫，得到 0. 240g 4-嗎啉-4-基-丁 -2-炔酸[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉_6_基]-醯胺質 譜(m/z) :M+H 466。實施例204-二甲基氨基-丁-2-炔酸在氮氣下，將在己烷中的正丁基鋰(96ml，2. 5M在正己烷中)緩慢加入在100ml四 氫呋喃中的1-二甲基氨基-2-丙炔(20g，240mmol)中。於_78°C攪拌該混合物1小時，然 後通入乾燥二氧化碳過夜。將生成的溶液傾入水中並用乙酸乙酯洗滌。減壓蒸發水層得到 粗品酸。將乾燥的酸溶於甲醇中，通過過濾除去不溶性鹽。收集濾液並真空乾燥得到15. 6g 4_ 二甲基氨基-丁-2-炔酸質譜(m/e) :M_H 126。實施例214- 二甲基氨基-丁 -2-炔酸[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉_6_基]-醯胺在氮氣下，將氯代甲酸異丁酯(0. 235g，l. 72mmol)和N_甲基嗎啉(0. 534g， 5. 28mmol)加入0. 336g(2. 64mmol) 4-二甲基氨基-丁-2-炔酸在30ml四氫呋喃中的冰冷 卻溶液中。攪拌30分鐘後，加入0.416g N-(3-溴代-苯基)-4，6-喹唑啉二胺在10ml吡 啶中的溶液並於0°C攪拌該混合物2小時。用冰水使該反應物驟冷，傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取該產物。經矽膠層析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(15 85)洗脫，得到 0. 155g 4- 二甲基氨基-丁 -2-炔酸[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺質 譜(m/z) :M+H 424。實施例224-甲氧基-丁-2-炔酸於氮氣下，將在乙醚(93ml)中的3. 0M甲基溴化鎂溶液緩慢加入在300ml四氫呋 喃中的甲基炔丙基醚(20g，280mmol)中。於_78°C攪拌該混合物1小時，然後通入乾燥二 氧化碳過夜。將生成的溶液冷卻至0°C並加入125ml 10%的冷硫酸，在加入期間保持溫 度低於5°C。用乙酸乙酯萃取水層，然後蒸發乙酸乙酯，減壓蒸餾殘留物(b.p.87-90°C於 0. 3mmHg)，得到 15. 6g 4- 二甲基氨基-丁 -2-炔酸質譜(m/e) :M_H126。實施例234-甲氧基-丁 -2-炔酸[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉_6_基]-醯胺在氮氣下，將氯代甲酸異丁酯(0. 432g，3. 2mmol)和N_甲基嗎啉(0. 959g， 9. 48mmol)加入0. 720g(6. 32mmol)4-甲氧基-丁 _2_炔酸在30ml四氫呋喃中的冰冷卻溶 液中。攪拌30分鐘後，加入0. 500g N- (3-溴代苯基)_4，6-喹唑啉二胺在8ml吡啶中的溶 液並於0°C攪拌該混合物2小時。用冰水使該反應物驟冷，傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙 酸乙酯萃取該產物。經矽膠層析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(15 85)洗脫，得到0.270g 4-甲氧基-丁 -2-炔酸[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺質譜(m/e) :M+H 411。實施例244- 二乙基氨基_ 丁 -2-炔酸在氮氣下，將在己烷中的正丁基鋰(54ml，2. 5M在正己烷中)緩慢加入在60ml四 氫呋喃中的1-二乙基氨基-2-丙炔(15g，135mmol)中。於_78°C攪拌該混合物1小時，然 後通入乾燥二氧化碳過夜。將生成的溶液傾入水中並用乙酸乙酯洗滌。減壓蒸發水層得到 粗品酸。將乾燥的酸溶於甲醇中，通過過濾除去不溶性鹽。收集濾液並真空乾燥得到9. 2g 4-二乙基氨基-丁-2-炔酸質譜(m/e) :M+H 156。實施例254- 二乙基氨基-丁 -2-炔酸[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉_6_基]-醯胺在氮氣下，將氯代甲酸異丁酯(0. 975g，7. 14mmol)和N_甲基嗎啉(1. 500g， 14. 3mmol)加入2. 200g(14. 3mmol) 4-二乙基氨基-丁-2-炔酸在125ml四氫呋喃中的冰冷 卻溶液中。攪拌30分鐘後，加入1. 500g N-(3-溴代苯基)_4，6-喹唑啉二胺在12ml吡啶 中的溶液並於0°C攪拌該混合物2小時。用冰水使該反應物驟冷，傾入飽和碳酸氫鈉溶液 中，用乙酸乙酯萃取該產物。經矽膠層析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(15 85)洗脫，得到 0. 750g 4- 二乙基氨基-丁 -2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺質 譜(m/z) :M+H 452。實施例26 1-乙基-4-丙-2-炔基-哌嗪 將炔丙基溴(20. 8g，175mmol)滴加到1_乙基哌嗪(20g，175mmol)和碳酸銫(57g， 175mmol)在350ml丙酮的混合物中。於室溫及氮氣下，將該混合物攪拌過夜。然後濾除無機鹽，除去溶劑。使該殘留物溶於飽和碳酸氫鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取。然後蒸發有機 萃取物，得到19g 1-乙基-4-丙-2-炔基-哌嗪質譜(m/e) :M+H 153。實施例274-(4-乙基-哌嗪-1-基)_ 丁-2-炔酸在氮氣下，將在己烷中的正丁基鋰(42ml，2. 5M在正己烷中)緩慢加入在80ml四 氫呋喃中的1-乙基-4-丙-2-炔基-哌嗪(16g，105mmol)中。於_78°C攪拌該混合物1小 時，然後通入乾燥二氧化碳過夜。將生成的溶液傾入水中並用乙酸乙酯洗滌。減壓蒸發水 層得到粗品酸。將乾燥的酸溶於甲醇中，通過過濾除去不溶性鹽。收集濾液並真空乾燥得 到 18g 4-(4-乙基-哌嗪-1-基)_ 丁 -2-炔酸質譜(m/e) :M_H 195。實施例284-(4-乙基-哌嗪-1-基)_ 丁 -2-炔酸[4_(3_溴代-苯基氨基)_喹唑 啉-6-基]-醯胺在氮氣下，將氯代甲酸異丁酯(0. 847g，6. 2mmol)和N_甲基嗎啉(1. 460g， 14. 4mmol)加入 1. 900g (9. 52mmol) 4- (4-乙基-哌嗪 基)-丁 _2_ 炔酸在 50ml 四氫呋 喃中的冰冷卻溶液中。攪拌30分鐘後，加入1. 500gN- (3-溴代-苯基)-4，6-喹唑啉二胺 在10ml吡啶的溶液中並於0°C攪拌該混合物2小時。用冰水使該反應物驟冷，傾入飽和碳 酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取該產物。經矽膠層析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(30 70) 洗脫，得到1.450g 4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹 唑啉-6-基]-醯胺質譜(m/e) :M+H 493。實施例29雙-(2-甲氧基-乙基)_丙-2-炔基-胺將炔丙基溴(17. 8g，150mmol)滴加到雙(2_甲氧基-乙基)胺(20g, 150mmol)和 碳酸銫(49g，150mmol)在350ml丙酮的混合物中。於室溫及氮氣下，將該混合物攪拌過夜。 然後濾除無機鹽，除去溶劑。使該殘留物溶於飽和碳酸氫鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取。然後 蒸發有機萃取物，得到20g雙-(2-甲氧基-乙基)_丙-2-炔基-胺質譜(m/e) :M+H172。實施例304-[雙-(2-甲氧基-乙基)_氨基]-丁-2-炔酸在氮氣下，將在己烷中的正丁基鋰(42ml，2. 5M在正己烷中)緩慢加入在80ml四 氫呋喃中的雙_(2_甲氧基-乙基)_丙-2-炔基-胺(18g，105mmol)中。於_78°C攪拌該 混合物1小時，然後通入乾燥二氧化碳過夜。將生成的溶液傾入水中並用乙酸乙酯洗滌。減 壓蒸發水層得到粗品酸。將乾燥的酸溶於甲醇中，通過過濾除去不溶性鹽。收集濾液並真 空乾燥得到18g 4-[雙-(2-甲氧基-乙基)_氨基]-丁-2-炔酸質譜(m/e) :M_H 214。實施例314。[雙_ (2-甲氧基-乙基)-氨基]-丁 -2-炔酸[4- (3_溴代-苯基氨基)-喹 唑啉-6-基]-醯胺在氮氣下，將氯代甲酸異丁酯(0. 845g，6. 2mmol)和N_甲基嗎啉(0. 963g， 9. 52mmol)加入 2. 100g (9. 52mmol) 4-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丁 _2_ 炔酸在 50ml 四氫呋喃中的冰冷卻溶液中。攪拌30分鐘後，加入1.500g N-(3-溴代-苯基)-4，6_喹 唑啉二胺在10ml吡啶中的溶液並於0°C攪拌該混合物2小時。用冰水使該反應物驟冷，傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取該產物。經矽膠層析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯 (15 85)洗脫，得到0.660g 4-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丁-2-炔酸[4-(3_溴 代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺質譜(m/e) :M+H 512。實施例321-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪將炔丙基溴(23. 8g,200mmol)滴加到1-甲基-哌嗪(20g，200mmol)和碳酸銫 (65g，200mmol)在350ml丙酮的混合物中。於室溫及氮氣下，將該混合物攪拌過夜。然後濾 除無機鹽，除去溶劑。使該殘留物溶於飽和碳酸氫鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取。然後蒸發 有機萃取物，得到7. 5g 1-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪質譜(m/e) :M+H 139。實施例334-(4-甲基-哌嗪-1-基)_ 丁-2-炔酸在氮氣下，將在己烷中的正丁基鋰(17. 2ml，2. 5M在正己烷中)緩慢加入在40ml 四氫呋喃中的1-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪(6. 0g，43. 5mmol)中。於_78°C攪拌該混合 物1小時，然後通入乾燥二氧化碳過夜。將生成的溶液傾入水中並用乙酸乙酯洗滌。減壓 蒸發水層得到粗品酸。將乾燥的酸溶於甲醇中，通過過濾除去不溶性鹽。收集濾液並真空 乾燥得到7g 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)_ 丁 -2-炔酸質譜(m/e) :M_H 181。實施例344-(4-甲基-哌嗪-1-基)_ 丁 -2-炔酸[4_(3_溴代-苯基氨基)_喹唑 啉-6-基]-醯胺在氮氣下，將氯代甲酸異丁酯(0. 905g, 6. 6mmol)和N_甲基嗎啉(1. 550g， 15. 3mmol)加入 1. 900g (10. 71mmol) 4-(4-甲基-哌嗪 基)-丁 _2_ 炔酸在 150ml 四氫 呋喃中的冰冷卻溶液中。攪拌30分鐘後，加入1. 500g N- (3-溴代苯基)_4，6-喹唑啉二胺 在12ml吡啶中的溶液並於0°C攪拌該混合物2小時。用冰水使該反應物驟冷，傾入飽和碳 酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取該產物。經矽膠層析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(30 70) 洗脫，得到0.590g 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)_ 丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹 唑啉-6-基]-醯胺質譜(m/e) :M+H 479。實施例35(2-甲氧基-乙基)_甲基-丙-2-炔基-胺將炔丙基溴(26. 8g,225mmol)滴加到N_(2_甲氧基乙基)甲基胺(20g, 225mmol) 和碳酸銫(73g，225mmol)在350ml丙酮的混合物中。於室溫及氮氣下，將該混合物攪拌過 夜。然後濾除無機鹽，除去溶劑。使該殘留物溶於飽和碳酸氫鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取。 然後蒸發有機萃取物，得到14g(2-甲氧基-乙基)-甲基-丙-2-炔基-胺質譜(m/e) M+H 127。實施例364-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨基]-丁-2-炔酸在氮氣下，將在己烷中的正丁基鋰(37. 8ml，2. 5M在正己烷中)緩慢加入在90ml 四氫呋喃中的(2-甲氧基-乙基)_甲基-丙-2-炔基-胺(12.0g，94. 5mmol)中。於_78°C 攪拌該混合物1小時，然後通入乾燥二氧化碳過夜。將生成的溶液傾入水中並用乙酸乙酯 洗滌。減壓蒸發水層得到粗品酸。將乾燥的酸溶於甲醇中，通過過濾除去不溶性鹽。收集濾液並真空乾燥得到15g 4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丁-2-炔酸質譜(m/e) M-H170。實施例37(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)_喹唑 啉-6-基]-醯胺在氮氣下，將氯代甲酸異丁酯(0. 845g，6. 2mmol)和N_甲基嗎啉(1. 2g，11. 9mmol) 加入1. 6g(9. 52mmol) (2-甲氧基-乙基)_甲基-氨基-丁 _2_炔酸在50ml四氫呋喃中的 冰冷卻溶液中。攪拌30分鐘後，加入1. 500g N-(3-溴代苯基)_4，6-喹唑啉二胺在15ml 吡啶的溶液中並於0°C攪拌該混合物2小時。用冰水使該反應物驟冷，傾入飽和碳酸氫鈉溶 液中，用乙酸乙酯萃取該產物。經矽膠層析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(15 85)洗脫，得 到0. 560g(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑 啉-6-基]-醯胺質譜(m/e) :M+H 468。實施例38異丙基-甲基-丙-2-炔基_胺將炔丙基溴(32. 5g，273mmol)滴加到異丙基甲基胺(20g，273mmol)和碳酸銫 (89g，273mmol)在350ml丙酮的混合物中。於室溫及氮氣下，將該混合物攪拌過夜。然後濾 除無機鹽，除去溶劑。使該殘留物溶於飽和碳酸氫鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取。然後蒸發 有機萃取物，得到6g異丙基-甲基-丙-2-炔基-胺質譜(m/e) :M+H 111。實施例394-(異丙基-甲基-氨基)_ 丁 -2-炔酸在氮氣下，將在己烷中的正丁基鋰(18. 4ml，2. 5M在正己烷中)緩慢加入在50ml 四氫呋喃中的異丙基-甲基-丙-2-炔基-胺(5. lg，46mmol)中。於_78°C攪拌該混合物 1小時，然後通入乾燥二氧化碳過夜。將生成的溶液傾入水中並用乙酸乙酯洗滌。減壓蒸發 水層得到粗品酸。將乾燥的酸溶於甲醇中，通過過濾除去不溶性鹽。收集濾液並真空乾燥 得到5.5g 4-(異丙基-甲基-氨基)-丁-2-炔酸質譜(m/e) :M_H 154。實施例40異丙基-甲基-氨基-丁 -2-炔酸[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯 胺在氮氣下，將氯代甲酸異丁酯(0. 845g,6. 2mmol)和N_甲基嗎啉(1.0g,9. 9mmol) 加入1.5g(9. 67mmol)異丙基-甲基-氨基-丁 _2_炔酸在70ml四氫呋喃中的冰冷卻溶液 中。攪拌30分鐘後，加入1. 500g N-(3-溴代苯基)_4，6-喹唑啉二胺在15ml吡啶中的溶 液並於0°C攪拌該混合物2小時。用冰水使該反應物驟冷，傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙 酸乙酯萃取該產物。經矽膠層析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(15 85)洗脫，得到0.870g 異丙基-甲基-氨基-丁 -2-炔酸[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺質譜 (m/z) :M+H 452。實施例41二異丙基-丙-2-炔基-胺將炔丙基溴(23. 5g，197mmol)滴加到二異丙基胺(20g，197mmol)和碳酸銫(64g， 197mmol)在350ml丙酮的混合物中。於室溫及氮氣下，將該混合物攪拌過夜。然後濾除無機鹽，除去溶劑。使該殘留物溶於飽和碳酸氫鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取。然後蒸發有機 萃取物，得到12g 二異丙基-丙-2-炔基-胺質譜(m/e) :M+H 139。實施例424- 二異丙基氨基_ 丁 -2-炔酸在氮氣下，將在己烷中的正丁基鋰(28. 8ml，2. 5M在正己烷中)緩慢加入在70ml 四氫呋喃中的二異丙基-丙-2-炔基-胺(10.0g，72mmol)中。於_78°C攪拌該混合物1小 時，然後通入乾燥二氧化碳過夜。將生成的溶液傾入水中並用乙酸乙酯洗滌。減壓蒸發水 層得到粗品酸。將乾燥的酸溶於甲醇中，通過過濾除去不溶性鹽。收集濾液並真空乾燥得 到llg 4-二異丙基氨基-丁-2-炔酸質譜(m/e) :M_H 182。實施例43二異丙基-氨基-丁 -2-炔酸[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺在氮氣下，將氯代甲酸異丁酯(0. 845g,6. 2mmol)和N_甲基嗎啉(1.0g,9. 9mmol) 加入1.8g(9. 67mmol) 二異丙基-氨基-丁 _2_炔酸在100ml四氫呋喃中的冰冷卻溶液中。 攪拌30分鐘後，加入1. 500g N-(3-溴代苯基)_4，6-喹唑啉二胺在15ml吡啶中的溶液並 於0°C攪拌該混合物2小時。用冰水使該反應物驟冷，傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙 酯萃取該產物。經矽膠層析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(5 95)洗脫，得到1.54g 二異丙 基-甲基-氨基-丁 -2-炔酸[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺質譜(m/ z) :M+H 480。實施例44烯丙基-甲基-丙-2-炔基-胺將炔丙基溴(33. 4g，281mmol)滴加到異丙基-甲基-胺(20g，281mmol)和碳酸銫 (90g，281mmol)在350ml丙酮的混合物中。於室溫及氮氣下，將該混合物攪拌過夜。然後濾 除無機鹽，除去溶劑。使該殘留物溶於飽和碳酸氫鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取。然後蒸發 有機萃取物，得到4. 6g烯丙基-甲基-丙-2-炔基-胺質譜(m/e) :M+H 110。實施例454-(烯丙基-甲基-氨基)_ 丁 -2-炔酸在氮氣下，將在己烷中的正丁基鋰(16. 4ml，2. 5M在正己烷中)緩慢加入在50ml 四氫呋喃中的烯丙基-甲基-丙-2-炔基-胺(4. 5g,46mmol)中。於_78°C攪拌該混合物 1小時，然後通入乾燥二氧化碳過夜。將生成的溶液傾入水中並用乙酸乙酯洗滌。減壓蒸發 水層得到粗品酸。將乾燥的酸溶於甲醇中，通過過濾除去不溶性鹽。收集濾液並真空乾燥 得到4. lg 4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-炔酸質譜(m/e) :M_H 152。實施例46烯丙基-甲基-氨基-丁-2-炔酸[4_(3_溴代-苯基氨基)_喹唑啉-6-基]-醯 胺在氮氣下，將氯代甲酸異丁酯(0. 845g,6. 2mmol)和N_甲基嗎啉(1.0g,9. 9mmol) 加入1.53g(10. Ommol)烯丙基-甲基-氨基-丁 _2_炔酸在100ml四氫呋喃中的冰冷卻溶 液中。攪拌30分鐘後，加入1. 500g N-(3-溴代苯基)_4，6-喹唑啉二胺在15ml吡啶中的 溶液並於0°C攪拌該混合物2小時。用冰水使該反應物驟冷，傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，用 乙酸乙酯萃取該產物。經矽膠層析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(5 95)洗脫，得到0.750g烯丙基-甲基-氨基-丁 -2-炔酸[4- (3-溴代_苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺質譜 (m/e) :M+H 450。實施例47N- [4- [ (3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]_3_ (E)-氯代_2_丙烯醯胺將2. 2g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺和1. 13g 二異丙基甲基胺在25ml四氫 呋喃中的溶液在冰浴上冷卻，同時用5分鐘加入1. 0g 3-順式-氯代丙烯醯氯。攪拌並冷 卻30分鐘後，再於室溫下攪拌另外30分鐘，將該混合物傾入鹽水和飽和碳酸氫鈉的混合物 中。用乙酸乙酯萃取該混合物。經硫酸鎂乾燥有機層並減壓除去溶劑。殘留物經矽膠層析， 用氯仿和乙酸乙酯的混合物洗脫，得到為黃色固體的N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑 啉基]-3-(E)_氯代-2-丙烯醯胺質譜(m/e) :M+H 404. 7。實施例483-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]_4_乙氧基-環丁 _3_烯-1， 2_ 二酮將1.08g 3，4_ 二乙氧基-3-環丁烯-1，2_ 二酮和 l.Og N_ (3_ 溴代苯基)_4，6_ 喹 唑啉二胺在10ml乙醇中的溶液回流3小時。將該混合物冷卻至室溫。通過過濾收集該固 體並用乙醇洗滌，得到為黃色粉末的0. 9g 3-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨 基]-4-乙氧基-環丁-3-烯-1，2-二酮質譜(m/e) :M+H 441. 1。實施例493- [4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]_4_ 二甲基氨基_環丁 _3_烯_1， 2_ 二酮將0.8g 3-[4-(3_溴代-苯基氨基)_喹唑啉-6-基氨基]-4-乙氧基-環 丁-3-烯-1，2-二酮、8ml 40%二甲胺和8ml乙醇的混合物回流2小時。將該混合物冷卻至 室溫。收集該固體並用乙醇和乙醚洗滌，得到為黃色粉末的0.7g 3-[4-(3-溴代-苯基氨 基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-二甲基氨基-環丁-3-烯-1，2-二酮質譜(m/e) :M+H 438. 1， 440.1。實施例503- [4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]_4_甲基氨基-環丁 _3_烯_1， 2_ 二酮將0.8g 3-[4-(3_溴代-苯基氨基)_喹唑啉-6-基氨基]-4-乙氧基-環 丁 -3-烯-1，2- 二酮、15ml 33%甲胺、5ml水和5ml乙醇的混合物回流5小時。將該混合 物冷卻至室溫。收集該固體並用乙醇和乙醚洗滌，得到為黃色粉末的0.45g 3-[4-(3_溴 代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-甲基氨基-環丁-3-烯-1，2-二酮質譜(m/e) M+H 426. 0。實施例513-氨基-4- [4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉_6_基氨基]-環丁 _3_烯_1，2_ 二 酮將0.8g 3-[4-(3_溴代-苯基氨基)_喹唑啉-6-基氨基]-4-乙氧基-環 丁 -3-烯-1，2- 二酮、8ml氫氧化銨和8ml乙醇的混合物回流1小時。將該混合物冷卻至 室溫，收集該固體並用乙醇和乙醚洗滌，得到為黃色粉末的0.65g 3-氨基-4-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-環丁-3-烯-1，2-二酮質譜(m/e) :M+H 412.1。實施例523- [4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]_4_嗎啉_4_基-環丁 _3_烯_1， 2_ 二酮將0.8g 3-[4-(3_溴代-苯基氨基)_喹唑啉-6-基氨基]-4-乙氧基-環 丁 -3-烯-1，2- 二酮、4ml嗎啉和20ml乙醇的混合物回流2小時。將該混合物冷卻至室溫，收 集該固體並用乙醇和乙醚洗滌，得到為黃色粉末的0. 69g 3-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹 唑啉-6-基氨基]-4-嗎啉-4-基-環丁-3-烯-1，2-二酮質譜(m/e) :M+H 480.1,482.1。實施例531-甲基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-羧酸4_(3_溴代-苯基氨基)_喹唑 啉-6-基]-醯胺於0°C，攪拌0. 75g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺和1. 5g N，N_ 二異丙基甲 基胺在15ml四氫呋喃中的溶液，同時加入固體N-甲基-1，2，5，6-四氫煙醯氯鹽酸鹽。於 0°C繼續攪拌1小時，再於室溫下攪拌2小時。將該混合物傾入碳酸氫鈉和鹽水的混合物中 並用乙酸乙酯萃取。經硫酸鎂乾燥該有機溶液。除去溶劑，殘留物經矽膠層析，用乙酸乙酯 和甲醇的混合物洗脫。該產物用含有三乙胺的乙酸乙酯和甲醇(1 4比率)洗脫，得 到為淡黃色粉末的1-甲基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-羧酸4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑 啉-6-基]-醯胺質譜(m/e) :M+H438. 3,440. 3。實施例544-(2-甲氧基-乙氧基)_ 丁-2-炔酸於0°C及在氮氣下，攪拌中用15分鐘向6g 60%氫化鈉(在礦物油中)在200ml四 氫呋喃中的懸浮液中滴加log甲氧基乙醇。攪拌該混合物另外1小時。於o°c向攪拌的混 合物中加入19. 54g炔丙基溴(80%在甲苯中)。於室溫下繼續攪拌過夜。過濾該混合物， 從濾液中除去溶劑。蒸餾殘留物。將該蒸餾物溶於250ml乙醚中。在氮氣下攪拌該溶液並 冷卻至_78°C，同時用15分鐘加入在己烷中的40ml 2. 5M正丁基鋰。繼續攪拌另外1. 5小 時。隨著其溫度從_78°C升溫至室溫，使乾燥二氧化碳通過攪拌的反應混合物的表面。在 二氧化碳氣體中，攪拌該混合物過夜。將該混合物傾入100ml氯化銨和氯化鈉的混合物中。 分離有機層並經硫酸鎂乾燥。除去溶劑並將殘留物維持在10(TC 4mm 1小時，得到11. 4g 4- (2-甲氧基-乙氧基)_ 丁 -2-炔酸。實施例554- (2-甲氧基-乙氧基)-丁 -2-炔酸[4- (3_溴代-苯基氨基)_喹唑啉_6_基]-醯 胺於0°C向0. 72g 4-(2-甲氧基-乙氧基)_ 丁-2-炔酸和0.57ml氯代甲酸異丁酯 在15ml四氫呋喃的攪拌溶液中加入0.5ml N-甲基嗎啉，接著加入1. 2g固體N-(3-溴代 苯基)-4，6-喹唑啉二胺。於0°C繼續攪拌1小時並於室溫下攪拌30分鐘。於-10°C將該 混合物貯存過夜。將該混合物傾入飽和碳酸氫鈉中並用乙酸乙酯萃取。經硫酸鎂乾燥該 有機溶液。除去溶劑，殘留物經矽膠層析，用乙酸乙酯、氯仿和甲醇溶劑的混合物洗脫，得到 0. 55g為黃色固體的4- (2-甲氧基-乙氧基)_ 丁 -2-炔酸[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑 啉-6-基]-醯胺質譜(m/e) :M+H 454. 9，456. 9。
78
實施例56 4-甲氧基甲氧基-丁 -2-炔酸於0°C及在氮氣下，攪拌中用15分鐘向8. 2g 60%氫化鈉(在礦物油中)在271ml 四氫呋喃中的懸浮液中滴加10g炔丙基醇。再攪拌該混合物30分鐘。於0°C向攪拌的混合 物中加入15.8g氯代甲基甲醚。於室溫下繼續攪拌過夜。過濾該混合物，從濾液中除去溶 劑。殘留物經蒸餾(35-38°C，4mm)得到8.5g液體。將該餾出液溶於200ml乙醚中。在氮 氣下攪拌該溶液並冷卻至_78°C，同時用15分鐘加入在己烷中的34. lml 2. 5摩爾的正丁基 鋰。繼續攪拌另外1.5小時。隨著其溫度從_78°C升溫至室溫，使乾燥二氧化碳通過攪拌的 反應混合物的表面。在二氧化碳氣體下攪拌該混合物過夜。將該混合物傾入14ml鹽酸和 24ml水的混合物中。分離有機層並經硫酸鎂乾燥。除去溶劑並將殘留物維持在100°C 4mm 1小時，得到10. 4g 4-甲氧基甲氧基-丁-2-炔酸。實施例574-甲氧基甲氧基-丁 -2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺於0°C向0.66g 4-甲氧基甲氧基-丁-2-炔酸和0.60ml氯代甲酸異丁酯在16ml 四氫呋喃的攪拌溶液中加入0. 5ml N-甲基嗎啉，接著加入1. 2g固體N-(3-溴代苯基)-4， 6-喹唑啉二胺。於0°C繼續攪拌1小時並於室溫下攪拌30分鐘。加入如上製備的另外等 量的混合酸酐。再攪拌該混合物30分鐘並於-10°C貯存過夜。將該混合物傾入飽和碳酸 氫鈉中並用乙酸乙酯萃取。經硫酸鎂乾燥該有機溶液。除去溶劑，殘留物經矽膠層析，用乙 酸乙酯和氯仿溶劑的混合物洗脫，得到0. 35g為褐色固體的4-甲氧基甲氧基-丁 -2-炔酸 [4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺質譜(m/e) :M+H 441. 0。實施例584-甲氧基-丁 -2-烯酸[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉_6_基]-醯胺將54g 4-溴代巴豆酸甲酯和30. 2g碳酸鈣在200ml甲醇中的混合物回流5天。過 濾該混合物，從濾液中除去溶劑。使殘留物溶於乙醚中並用含有微量鹽酸的水洗滌。經硫 酸鎂乾燥醚溶液。除去溶劑並將殘留物蒸餾，得到30. 6g 4-甲氧基巴豆酸甲酯。將該物質 在170ml IN氫氧化鈉中攪拌3分鐘，用乙醚洗滌該溶液並用硫酸酸化水層。用乙醚萃取該 混合物數次。用鹽水洗滌合併的萃取物並經硫酸鎂乾燥濾液。除去溶劑得到為結晶固體的 4_甲氧基巴豆酸。於0°C將該酸的一份10g在50ml苯中攪拌，加入8.3ml草酸氯。於室溫 下攪拌該混合物6小時。除去溶劑並蒸餾殘留物得到為無色固體的4-甲氧基巴豆醯氯。於0°C，向l.Og N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺和0.62g二異丙基甲胺在21ml 四氫呋喃的攪拌溶液中加入0. 62g 4-甲氧基巴豆醯氯。於0°C攪拌該混合物1. 5小時並於 室溫下攪拌10分鐘。將該混合物傾入飽和碳酸氫鈉-鹽水中並用乙酸乙酯萃取。經硫酸 鎂乾燥該有機溶液。通過矽膠過濾該溶液，除去溶劑。殘留物經從1-丁醇中重結晶，得到 1. 25g為黃色固體的4-甲氧基-丁 -2-烯酸[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯 胺質譜(m/e) :M+H 415. 0。實施例592- {[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-甲基} _丙烯酸甲酯將3. 15g(0. Olmol)的 N_(3_ 溴代苯基)_4，6_ 喹唑啉二 胺、1. 32ml (1. 96g ； 0.011mol)2-溴代甲基丙烯酸甲酯和2.76g(0.02mol)碳酸鉀在20ml N，N_二甲基甲醯胺中的混合物於室溫下攪拌1.5小時。然後將該反應物傾入水中並用兩份乙酸乙酯萃取。將該 乙酸乙酯溶液直接上層析柱並用乙酸乙酯洗柱。從柱上洗脫出兩個主要的產物，第二個中 含有所需產物。蒸發溶劑後，使殘留物與二氯甲烷一起沸騰。加入一些己烷後，得到固體， 將其過濾。蒸發濾液至固體形成。得到0.88g在157-162°C熔化的產物MS (M+H) 413，415。實施例60(E)-4-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-丁 _2_烯酸甲酯攪拌3. 15g(0. Olmol)的 N_(3_ 溴代苯基)_4，6_ 喹唑啉二胺、1. 38ml (1. 96g ； 0. 011mol，85%純度)4_溴代巴豆酸甲酯和2. 76g(0. 02mol)碳酸鉀在20ml N，N-二甲基 甲醯胺中的混合物並於80°C油浴上加熱1小時。將該反應物傾入水中並用3-50ml份的乙 酸乙酯萃取生成的混合物。用5-50ml份的水洗滌合併的萃取物，然後用25ml鹽水洗滌。 經無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯溶液，然後真空乾燥至膠狀物。用二氯甲烷研磨該膠狀物得到
0.875g(21% )的 CL 151757，熔點 185-190°C。MSM+H 413,415。實施例61丁 -2-炔酸[4- (3- 二甲基氨基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺將2. 54g(0. Olmol)的丁 _2_炔酸[3-氰基_4_( 二甲基氨基-亞甲基氨 基)-苯基]-醯胺、2. 40g(0. 0115mol)N, N- 二甲基-1，3-亞苯基二胺二鹽酸鹽和
1.59g(0. 0115mol)碳酸鉀在2. 5ml冰醋酸和5ml乙腈中的混合物回流1小時。冷卻，過濾 固體並從甲基cellusolve中重結晶，得到2. 02g(58% )所需產物，該產物在252_254°C熔 化。MS M+H 346. 1。實施例622-嗎啉-4-基甲基丙烯酸按 照 Krawczyk[Henryk Krawczyk, Synthetic Communications,25641-650, (1995)]所述方法，將8. 8ml (8. 8g，0. lmol)份的嗎啉加入在100ml 二氧六環中的 6. 6g(0. 22eq)仲甲醛和10. 4g(0. lmol)丙二酸中。於70°C油浴上加熱1.5小時後，真空 除去溶劑。使殘留物溶於丙酮中，過濾掉一些不溶物。真空抽吸該濾液至油狀物。將該油 經矽膠層析。用1 19的甲醇二氯甲烷洗脫產物，得到5. 51g(32%)產物，該產物在 121-125°C 熔化。實施例63N-[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]_2_嗎啉_4_基甲基-丙烯醯胺將2.06g(0. 012mol)2-嗎啉-4-基甲基丙烯酸在25ml四氫呋喃中的四氫呋喃溶 液在冰浴上冷卻，加入1.56ml (1.64g，0.012mol)氯代甲酸異丁酯，得到沉澱物。接著加入 1. 32ml (1. 22g，0. 012mol)N_ 甲基嗎啉。2 分鐘後，加入在 25ml 吡啶中的 3. 15g(0. Olmol) N-(3-溴代苯基)-4，6_喹唑啉二胺。冷卻並繼續攪拌1.5小時。然後將該反應物傾入冰 和25ml乙酸乙酯中。用三份乙酸乙酯萃取生成的混合物。用鹽水洗滌合併的乙酸乙酯萃 取物，經硫酸鈉乾燥並真空抽吸至油狀物。用水洗滌之並經矽膠層析。用範圍1 1乙酸 乙酯己烷至1 19甲醇乙酸乙酯的梯度液洗柱。第五流份含有0. 733g(15% )所需產 物。質譜(m/e) :M+H 235. 5。實施例644-溴代巴豆酸
按照Braun[Giza Braun,J. Am. Chem. Soc. 52,3167(1930)]的方法，將在 32ml 乙醇 和93ml水中的11. 76ml (17. 9g,0. lmol)4-溴代巴豆酸甲酯冷卻至-11°C。劇烈攪拌該反 應物，用約1小時的時間分次加入15. 77g(0. 05mol)細粉狀的氫氧化鋇。冷卻並繼續攪拌 約16小時。然後用100ml乙醚萃取該反應混合物。用2. 67ml (4. 91g ；0. 05mol)濃硫酸處 理水層。用3-100ml份的乙醚萃取生成的混合物，用50ml鹽水洗滌合併的醚萃取物，然後 經硫酸鈉乾燥。真空抽吸該溶液至油狀物。將該油狀物溶解於約400ml沸騰的庚烷中，得 到膠狀物。分離庚烷溶液並沸騰至約50ml。冷卻得到3.46g產物。實施例654-溴代-丁 -2-烯酸[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉_6_基]-醯胺將2. 88ml (4. 19g ；0. 033mol)份的草醯氯加入懸浮於25ml 二氯甲烷中的 2.47g(0.015mol)4-溴代巴豆酸中。向該溶液中加入3滴N，N_ 二甲基甲醯胺。攪拌約1. 5 小時後，真空除去溶劑，使殘留油狀物溶於20ml四氫呋喃中。將該溶液在冰浴上冷卻，滴加 在50ml四氫呋喃中的4. 72g(0. 015mol)的N_(3_溴代苯基)_4，6_喹唑啉二胺溶液，在仍 然冷卻的情況下接著滴加2. 61ml (1.99g ；0.015mol) 二異丙基乙胺在10ml四氫呋喃中的溶 液。冷卻並攪拌1小時後，加入80ml乙酸乙酯和100ml水。分離各層並用100ml的1 1 四氫呋喃乙酸乙酯萃取水層。用50ml鹽水洗滌合併的有機層，然後經硫酸鈉乾燥。真空 抽吸該溶液至固體。用100ml乙酸乙酯浸提該固體1小時得到5. 87g(84% )產物。質譜 (m/e)M+H 460. 8，462. 8，464. 8。實施例664- 二甲基氨基-丁 -2-烯酸[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉_6_基]-醯胺攪拌在四氫呋喃中的25ml 2N 二甲胺並於冰浴上冷卻，滴加1. 16g(2. 5mmol)4-溴 代-丁 -2-烯酸[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺在20ml四氫呋喃和10ml N，N- 二甲基甲醯胺中的溶液。攪拌2小時後，加入45ml乙酸乙酯和30ml飽和碳酸氫鈉水 溶液，分離各層。用25ml鹽水萃取有機層，經硫酸鈉乾燥，真空抽吸該溶液至油狀物。將其 經矽膠層析(用1 4甲醇二氯甲烷)，得到475mg(44%)所需產物熔點215-217°C。 質譜(m/e)M+2H 213.4,214.4。M+H 426. 1。實施例674- 二乙基氨基-丁 -2-烯酸[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉_6_基]-醯胺攪拌在20ml四氫呋喃中的5. 17ml (3. 65g,50mmol) 二乙胺溶液並於冰浴上冷卻， 滴加1. 16g (2. 5mmol) 4-溴代-丁 -2-烯酸[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉_6_基]-醯 胺在10ml四氫呋喃和5ml N，N-二甲基甲醯胺中的溶液。攪拌2小時後，加入45ml乙酸乙 酯和30ml飽和碳酸氫鈉水溶液，分離各層。用25ml鹽水萃取有機層，經硫酸鈉乾燥，真空 抽吸至油狀物。將其經矽膠層析(用1 9甲醇二氯甲烷)，得到677mg(59% )所需產 物熔點196-199°C。質譜(m/e)M+2H 228. 5。實施例68甲基二硫烷基(sulfanyl)-乙酸將巰基乙酸(0. 82ml)在50ml水中攪拌並於冰浴上冷卻至0°C。將1. 33ml甲硫 代磺酸甲酯在20ml乙醇中的溶液滴加到該溶液中。使該混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。 將飽和氯化鈉水溶液(20ml)加入該混合物中。使用2份150ml的乙醚萃取該水溶液。用30ml飽和氯化鈉水溶液洗滌合併的醚層並經硫酸鎂乾燥。蒸發乙醚得到2. 43g淡黃色油狀 物。經 Kugelrohr 蒸餾得到 1. 23g 無色油狀物。她！^⑶。「)8 10. 08(s,lH) ； 8 3. 54 (s, 2H) ； 8 2. 5(s，3H)。MS (EI) :m/z 137. 9 (M+)。採用來自 T. F. Parsons 等[J. Org. Chem. ,30' 1923(1965)]的方法。
實施例69 N-[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-甲基二硫烷基-乙醯胺將得自實施例68的1. 23g 二硫化物酸在30ml四氫呋喃中的溶液在冰浴上冷卻， 加入1. 15ml份的氯代甲酸異丁酯，接著加入0. 98ml份的N-甲基嗎啉。於0°C攪拌5分鐘 後，加入0.93g 6-氨基4-(3-溴代苯胺基)喹唑啉。於0°C攪拌該混合物3小時，然後使其 溫熱至室溫。用水使該反應物驟冷並在真空下蒸發四氫呋喃。加入二氯甲烷，接著用水洗 滌二氯甲烷層，蒸發溶劑得到粗產物。用在二氯甲烷中的甲醇進行矽膠層析得到0. llg產 物。1HNMR(DMS0) 8 10. 55 (s, 1H) ； 8 9. 98 (s, 1H) ； 8 8. 71 (d, 1H, J = 1. 8) ； 8 8. 58 (s, 1H) ； 8 8. 15 (t, 1H, J = 1. 9) ； 8 7. 87 (m, 3H) ； 8 7. 35 (m, 2H) ； 8 3. 74 (s,2H) ； 8 2. 44 (s, 3H)。MS(電噴霧):m/z 435. 1,437. 1(M+H)+。C17H15BrN40S2 的元素分析值計算值:C46. 90 ；H 3. 47 ；N 12. 87實測值:C46. 79 ；H 3. 32 ；N 12. 47實施例703-甲基二硫烷基-丙酸將0. 9ml 3_巰基丙酸在50ml水中攪拌並在冰浴上冷卻至0°C。將1. 11ml甲硫 代磺酸甲酯的20ml乙醇溶液滴加到該溶液中。使該混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。加入 20ml飽和氯化鈉水溶液，使用2份150ml的乙醚萃取該水溶液，用30ml飽和氯化鈉水溶液 洗滌合併的醚層並經硫酸鎂乾燥。蒸發乙醚得到淡黃色油狀物。經Kugelrohr蒸餾得到 1.5g無色油狀物。1 匪R(CDC13) 8 8. 85(s，b) ； 8 2. 9(t，2H，J = 6) ； 8 2. 8(t，2H，J = 6) ； 8 2. 45 (s, 3H)。實施例71N-[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]_3_甲基二硫烷基-丙醯胺將得自實施例70的1. 5g 二硫化物酸在30ml四氫呋喃中的溶液在冰浴上冷卻，加 入1. 28ml份的氯代甲酸異丁酯，接著加入1. 08ml份的N-甲基嗎啉。於0°C攪拌5分鐘後， 加入0. llg 6-氨基4-(3-溴代苯胺基)喹唑啉。於0°C攪拌該混合物3小時，然後使溫熱 至室溫。用水使該反應物驟冷並在真空下蒸發四氫呋喃。加入二氯甲烷，接著用水洗滌二 氯甲烷層，蒸發溶劑得到粗產物。用在二氯甲烷中的甲醇進行矽膠層析得到0. 22g淡黃色 固體的產物。1HNMR(DMS0) 8 10. 42 (s, 1H) ； 8 9. 94 (s，1H) ； 8 8. 73 (d, 1H, J = 1. 5) ； 8 8. 58 (s, 1H) ； 8 8. 18(t, 1H, J = 1. 8) ； 8 7. 85 (m, 3H) ； 8 7. 33 (m, 2H) ； 8 3. 06 (t, 2H, J = 7. 2)； d2. 85 (t, 2H, J = 6. 6) ； 8 2. 46 (s, 3H)。
MS(電噴霧):m/z 449. 1,451. 1(M+H)+。C18H17BrN40S2 的元素分析值計算值:C48. 11 ；H 3. 11 ；N 12. 47實測值:C47. 91 ；H 3. 85 ；N 11. 58實施例722-甲基二硫烷基-丙酸將2-巰基丙酸(1. 25ml)在50ml水中攪拌並在冰浴上冷卻至0°C。將1. 57ml甲硫 代磺酸甲酯在20ml乙醇中的溶液滴加到該溶液中。使該混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。向 該混合物中加入飽和氯化鈉水溶液(20ml)，使用2份150ml的乙醚萃取該水溶液，用30ml 飽和氯化鈉水溶液回洗滌醚萃取物並經硫酸鎂乾燥。蒸發乙醚得到2g無色油狀物。^NMIUCDCI》:d3. 55 (q, 1H, J = 7. 1Hz) ；2.46(s，3H) ；dl. 51 (d，3H，J = 7. 1Hz)。MS(電噴霧)m/z 151(M_H)_。實施例73N-[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]_2_甲基二硫烷基-丙醯胺將得自實施例72的2g 二硫化物酸在50ml四氫呋喃中的溶液在冰浴上冷卻。加 入1. 7ml份的氯代甲酸異丁酯，接著加入1. 4ml份的N-甲基嗎啉。於0°C攪拌5分鐘後，加 入l.Og 6-氨基4-(3-溴代苯胺基)喹唑啉。於0°C攪拌該混合物3小時，然後使溫熱至室 溫。用水使該反應物驟冷並在真空下蒸發四氫呋喃。加入二氯甲烷，接著用水洗滌二氯甲 烷層，蒸發溶劑得到粗產物。用在二氯甲烷中的甲醇進行矽膠層析得到0. 7g白色固體的產 物。1HNMR(DMS0) 8 10. 54 (s，1H) ； 8 9. 98 (s, 1H) ； 8 8. 74 (d, 1H, J = 1. 8) ； 8 8. 58 (s, 1H) ； 8 8. 15(s, 1H) ； 8 7. 87 (m, 3H) ； 8 7. 33 (m, 2H) ； 8 3. 90 (q, 1H, J = 7. 0) ； 8 2. 43 (s, 3H) ； 8 1. 50(d，3H，J = 6. 9)。MS(電噴霧):m/z 449. 1,451. 1(M+H)+。C18H17BrN40S2 的元素分析值計算值:C48. 11 ；H 3. 81 ；N :12. 47實測值:C:47. 74 ；H :3. 67 ；N :12. 32實施例74叔丁基二硫烷基-乙酸於0°C，向在100ml四氫呋喃中的1 lg (50mmol) 2_，2，- 二吡啶基二硫化物和 8. 4ml (60mmol)三乙胺中加入在5ml四氫呋喃中的2. 8ml (40mmol)巰基乙酸。移去冰浴，1 小時後加入6.8ml (65mmol)叔丁基硫醇。於室溫下攪拌該反應物過夜，然後用乙醚稀釋並 用IN HC1水溶液洗滌3次。然後將該產物萃取到10%氫氧化鈉水溶液中。用乙醚洗滌水 相兩次，然後用HC1酸化至pH約3. 5。用乙醚萃取該產物，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發 得到粗品產物。該物質經Kugelrohr蒸餾器蒸餾得到6.6g(37mmol，92% )部分純化的產 物。該物質可不經進一步純化而用於下一步驟。實施例75N- [4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]_2_叔丁基二硫烷基-乙醯胺將得自實施例74的2. 7g 二硫化物酸在25ml四氫呋喃中的溶液在冰浴上冷卻。加
83入1. 9ml份的氯代甲酸異丁酯，接著加入1. 6ml份的N-甲基嗎啉。於0°C攪拌5分鐘後，加 入l.Og N-(3-溴代苯基)-4，6_喹唑啉二胺。於0°C攪拌該混合物3小時，然後使溫熱至室 溫。用水使該反應物驟冷並在真空下蒸發四氫呋喃。加入二氯甲烷，接著用水洗滌二氯甲 烷層，蒸發溶劑得到粗產物。用在二氯甲烷中的甲醇進行矽膠層析得到0. 3g白色固體的產 物。1HNMR(DMS0) 8 10. 50 (s, 1H) ； 8 9. 97 (s, 1H) ； 8 8. 71 (d, 1H, J = 1. 8) ； 8 8. 58 (s, 1H) ； 8 8. 16 (s, 1H) ； 8 7. 84 (m, 3H) ； 8 7. 34 (m, 2H) ； 8 3. 75 (s, 2H) ； 8 1. 34 (d, 9H)。MS(電噴霧):m/z 477. 1,479. 1(M+H)+。C2QH21BrN40S2 的元素分析值計算值:C50. 31 ；H 4. 43 ；N 11. 73實測值:C49. 73 ；H 4. 16 ；N 11. 62實施例76異丁基二硫烷基_乙酸於0°C，向在100ml四氫呋喃中的1 lg (50mmol) 2_，2，- 二吡啶基二硫化物和 10. 5ml (75mmol)三乙胺中加入在5ml四氫呋喃中的3. 5ml (50mmol)巰基乙酸。移去冰浴， 1小時後加入5. 5ml (50mmol)異丁基硫醇。於室溫下攪拌該反應物過夜，然後用乙醚稀釋並 用IN HC1水溶液洗滌3次。然後將該產物萃取到10%氫氧化鈉水溶液中。用乙醚洗滌水 相兩次，然後用HC1酸化至pH約3. 5。用乙醚萃取該產物，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發 得到粗品產物。該物質經Kugelrohr蒸餾器蒸餾得到3. 0g(17mmol, 33% )部分純化的產 物。該物質可不經進一步純化而用於下一步驟。實施例77N- [4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]_2_異丁基二硫烷基-乙醯胺將得自實施例76的3. 0g 二硫化物酸在50ml四氫呋喃中的溶液在冰浴上冷卻。加 入2. lml份的氯代甲酸異丁酯，接著加入1. 8ml份的N-甲基嗎啉。於0°C攪拌5分鐘後，加 入0.85g 6-氨基4-(3-溴代苯胺基)喹唑啉。於0°C攪拌該混合物3小時，然後使溫熱至 室溫。用水使該反應物驟冷並在真空下蒸發四氫呋喃。加入二氯甲烷，接著用水洗滌二氯 甲烷層，蒸發溶劑得到粗產物。用在二氯甲烷中的甲醇進行矽膠層析得到0. 15g白色固體 的產物。1HNMR(DMS0) 8 11. 0 (s, 1H) ； 8 9. 98 (s，1H) ； 8 8. 71 (s, 1H) ； 8 8. 58 (s，1H)； 8 8. 15 (m, 1H) ； 8 7. 84 (m, 3H) ； 8 7. 32 (m, 2H) ； 8 3. 72 (s,2H) ； 8 2. 70 (d, 2H, J = 6. 9)； 8 1. 92 (m, 1H) ； 8 0. 92 (d, 6H, J = 6. 6)。MS (電噴霧):m/z 477. 2，479. 2 (M+H)+。C20H21BrN4OS2 的元素分析值計算值:C50. 31 ；H 4. 43 ；N 11. 73實測值:C50. 13 ；H 4. 34 ；N 11. 56實施例78異丙基二硫烷基_乙酸於0°C，向在100ml四氫呋喃中的1 lg (50mmol) 2_，2，- 二吡啶基二硫化物和 8. 4ml (60mmol)三乙胺中加入在5ml四氫呋喃中的2. 8ml (40mmol)巰基乙酸。移去冰浴，1小時後加入6.0ml (65mmol)異丙基硫醇。於室溫下攪拌該反應物過夜，然後用乙醚稀釋並 用IN HC1水溶液洗滌3次。然後將該產物萃取到10%氫氧化鈉水溶液中。用乙醚洗滌水 相兩次，然後用HC1酸化至pH約3. 5。用乙醚萃取該產物，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發 得到粗品產物。該物質經Kugelrohr蒸餾器蒸餾得到3. 5g(21mmol,42% )部分純化的產 物。該物質可不經進一步純化而用於下一步驟。實施例79N- [4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]_2_異丙基二硫烷基-乙醯胺將得自實施例78的1. 4g 二硫化物酸在30ml四氫呋喃中的溶液在冰浴上冷卻。加 入1. lml份的氯代甲酸異丁酯，接著加入0. 9ml份的N-甲基嗎啉。於0°C攪拌5分鐘後，加 入0. 66g N-(3-溴代苯基)-4，6_喹唑啉二胺。於0°C攪拌該混合物3小時，然後使溫熱至 室溫。用水使該反應物驟冷並在真空下蒸發四氫呋喃。加入二氯甲烷，接著用水洗滌二氯 甲烷層，蒸發溶劑得到粗產物。用在二氯甲烷中的甲醇進行矽膠層析得到O.Olg產物。'HNMR(DMS0) 8 10. 65 (s，1H) ； 8 10. 01 (s, 1H) ； 8 8. 74(s, 1H) ； 8 8. 59 (bs, 1H)； 8 8. 18 (m, 1H) ； 8 7. 95 (m, 1H) ； 8 7. 85 (m, 2H) ； 8 7. 35 (m, 2H) ； 8 3. 73 (s,2H) ； 8 3. 15 (m, 1H) ； 8 1. 27(d，6H，J = 6. 6)。MS(電噴霧):m/z 463. 1,465. 1(M+H)+。HRMS (EI)計算值 462. 0. 184，實測值 462. 0. 140實施例802，3-環氧-丙酸於室溫下，向在27ml乙腈和40. 5ml水中的2. 0g縮水甘油和20. 0g高碘酸鈉中加 入RuC13. (H20)3。劇烈攪拌生成的反應混合物2小時，然後用270ml乙醚稀釋。分離有機 相。用乙醚(3X 100ml)萃取水相。經硫酸鈉乾燥合併的有機溶劑並通過硅藻土墊過濾。除 去溶劑得到粗產物。將該粗產物經快速層析純化得到1.12g(收率47%)的液體環氧酸。參 考文獻:Dominique Pons, Moique Savignac and Jean-Pierre Genet, Tetrahedron Leetters。31 (35) ,5023-5026 頁，1990。實施例81環氧乙烷-2-羧酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺將280mg 2,3-環氧丙酸在2. 0ml四氫呋喃中的溶液在冰浴上冷卻。加入0. 42ml 份的氯代甲酸異丁酯，接著加入0. 48ml份的N-甲基嗎啉。5分鐘後，加入500mg N_(3_溴 代苯基)-4，6_喹唑啉二胺在4ml四氫呋喃中的懸浮液。於0°C攪拌該生成的反應混合物 3小時，然後用30ml稀釋。用50ml乙酸乙酯萃取水溶液。分離有機層，經硫酸鈉乾燥並過 濾。減壓除去溶劑得到固體殘留物。粗產物經製備性TLC純化提供109. 9mg(收率18%) 為黃色固體的產物；mp 228-300°C ；M" (m/e) 385. 0264。實施例82乙烯磺酸[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺於0°C，向在THF(50ml)中的N_(3_溴代苯基)_4，6_喹唑啉二胺(315mg，lmmol)和 三乙胺(0.5ml)中滴加2-氯代-乙磺醯氯(490mg，3mmol)。於0°C攪拌該溶液10分鐘，將 其經矽膠層析(用在氯仿中的10%甲醇)得到212mg為淡黃色固體的乙烯磺酸[4-(3_溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺HRMS(m/e) :M+403. 9937。來自 A. A. Goldberg， J. Chem.，Soc.，464 (1945)的改進方法。
權利要求
具有下面結構的式I化合物或其藥學上可接受的鹽其中X為3-7個碳原子的環烷基，它可由一個或多個含1-6個碳原子的烷基任選取代；或為吡啶基、嘧啶基或苯基環，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環可任選由選自下列的基團一-、二-或三-取代滷素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、滷代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷醯基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的羰基烷氧基、2-7個碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲醯基、苄基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6個碳原子的鏈烷醯基氨基、3-8個碳原子的鏈烯醯基氨基、3-8個碳原子的鏈炔醯基氨基、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的羰基烷氧基烷基、氨基甲基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲基、3-7個碳原子的N，N-二烷基氨基甲基、巰基、甲基巰基和苯甲醯基氨基；Z為-NH-、-O-、-S-或-NR-；R為1-6個碳原子的烷基或2-7個碳原子的羰基烷基；R1、R3和R4各自獨立為氫、滷素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、2-6個碳原子的鏈烯基氧基、2-6個碳原子的炔基氧基、羥甲基、滷代甲基、1-6個碳原子的鏈烷醯基氧基、3-8個碳原子的鏈烯醯基氧基、3-8個碳原子的鏈炔醯基氧基、2-7個碳原子的鏈烷醯基氧基甲基、4-9個碳原子的鏈烯醯基氧基甲基、4-9個碳原子的鏈炔醯基氧基甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞磺醯基、1-6個碳原子的烷基磺醯基、1-6個碳原子的烷基亞磺醯氨基、2-6個碳原子的鏈烯基亞磺醯氨基、2-6個碳原子的炔基亞磺醯氨基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的羰基烷氧基、2-7個碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羥基氨基、1-4個碳原子的烷氧基氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲醯基、N，N-二烷基氨基甲醯基、4-12個碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-或Het-W-(C(R6)2)k-Y-；Y為選自下列的二價基團-(CH2)a-、-O-，及R7為-NR6R6或-OR6；M為＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)p-NR6R6或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W為＞NR6、-O-或為鍵；Het為雜環，任選在碳或氮上由R6一-或二-取代及任選在碳上由-CH2OR6一-取代；其中所述雜環選自嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、哌嗪、四氫呋喃和四氫吡喃；R6為氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的環烷基、2-7個碳原子的羰基烷基、羧基烷基(2-7個碳原子)、苯基、或任選由一個或多個滷素取代的苯基、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個碳原子的烷基氨基、2-6個碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、滷代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷醯基氧基甲基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個碳原子的羰基烷氧基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲醯基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6個碳原子的鏈烷醯基氨基或1-6個碳原子的烷基；R2選自R5獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的羰基烷氧基、苯基、2-7個碳原子的羰基烷基、R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自獨立為-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rOR6；J獨立為氫、氯、氟或溴；Q為1-6個碳原子的烷基或氫；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n為0-1；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的總和為2-4；條件是當Z為NH；n為0；R2選自R5獨立地且只為氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的羰基烷氧基、苯基或2-7個碳原子的羰基烷基；R1為氫、滷素、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基；R4為氫、滷素、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基；及R3為氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、羥基或三氟甲基時；X不是只由一個或多個選自下列的取代基取代的苯基環滷素、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的羰基烷氧基、2-7個碳原子的羰基烷基、氨基和1-6個碳原子的鏈烷醯基氨基；另外的條件是當R2為和R5為氫或1-6個碳原子的烷基時，R3不是滷素；及更進一步的條件是當R6為2-7個碳原子的鏈烯基或2-7個碳原子的炔基時，這些鏈烯基或炔基部分通過飽和的碳原子連接於氮或氧原子上；最後的條件是當Y為-NR6-或R7為-NR6R6時，則g＝2-6；當M為-O-和R7為-OR6時，則p＝1-4；當Y為-NR6-時，則k＝2-4；當Y為-O-和M或W為-O-時，則k＝1-4及當W為通過氮原子而與Het連接的鍵和Y為-O-或-NR6-時，則k＝2-4。FSA00000065895700011.tif,FSA00000065895700021.tif,FSA00000065895700031.tif,FSA00000065895700041.tif,FSA00000065895700051.tif,FSA00000065895700052.tif
2.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n為0，Z為-NH-，及X是由滷素 或1-6個碳原子的烷基取代的或未取代的苯基環。
3.權利要求2的化合物，其中禮、R3和R4為氫。
4.權利要求1的化合物為4-二甲基氨基-丁 -2-烯酸[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹 唑啉-6-基]-醯胺或其藥學上可接受的鹽。
5.權利要求1的化合物為4-嗎啉-4-基-丁-2-炔酸[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑 啉-6-基]-醯胺、4-二甲基氨基-丁 -2-炔酸[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺、4- 二乙基氨基-丁 -2-炔酸[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺、4- (4-乙 基_哌嗪-1-基)_ 丁 -2-炔酸[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺、4- (4-甲 基-哌嗪-1-基)-丁 -2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺、4-[雙 (2-甲氧基-乙基)-氨基]-丁 -2-炔酸[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺、 (2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基-丁 -2-炔酸[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯 胺、異丙基-甲基-氨基-丁 -2-炔酸[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺、二 異丙基-氨基-丁 -2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺、烯丙基-甲 基-氨基-丁 -2-炔酸[4-(3_溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺或丁 -2-炔酸 [4-(3- 二甲氨基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺或它們的藥學上可接受的鹽。
6.權利要求1的化合物為4-甲氧基-丁-2-炔酸[4-(3_溴代-苯基氨基)-喹唑 啉-6-基]_醯胺、4-(2_甲氧基-乙氧基)_ 丁 -2-炔酸[4-(3_溴代-苯基氨基)-喹 唑啉-6-基]_醯胺或4-甲氧基甲氧基-丁 -2-炔酸[4-(3_溴代-苯基氨基)-喹唑 啉-6-基]-醯胺或它們的藥學上可接受的鹽。
7.權利要求1的化合物為3-[4-(3_溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-乙 氧基-環丁 -3-烯-1，2- 二酮、3- [4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4- 二甲 基氨基_環丁 -3-烯-1，2- 二酮、3- [4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-甲 基氨基_環丁 -3-烯-1，2- 二酮、3-氨基-4-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨 基]-環丁 -3-烯-1，2- 二酮或3-[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-嗎 啉-4-基-環丁 -3-烯-1，2- 二酮或它們的藥學上可接受的鹽。
8.權利要求1的化合物為4-甲氧基-丁-2-烯酸[4-(3_溴代-苯基氨基)-喹唑 啉-6-基]-醯胺或1-甲基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-羧酸4-(3-溴代-苯基氨基)-喹 唑啉-6-基]-醯胺或它們的藥學上可接受的鹽。
9.權利要求1的化合物為N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-嗎 啉-4-基甲基-丙烯醯胺或4- 二乙基氨基-丁 -2-烯酸[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑 啉-6-基]-醯胺或它們的藥學上可接受的鹽。
10.權利要求1的化合物為N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-甲基二 硫烷基(sulfanyl)-丙醯胺、N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-3-甲基二硫 烷基_丙醯胺、N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-甲基二硫烷基-乙醯胺、 N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-叔丁基二硫烷基-乙醯胺、N-[4-(3-溴 代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-異丁基二硫烷基_乙醯胺或N-[4-(3-溴代-苯基氨 基)-喹唑啉-6-基]-2-異丙基二硫烷基_乙醯胺或它們的藥學上可接受的鹽。
11.權利要求1的化合物為2-{[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-甲 基} _丙烯酸甲酯或(E) -4- [4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-甲基} _ 丁 -2-烯 酸甲酯或它們的藥學上可接受的鹽。
12.權利要求1的化合物為4-氯代-丁-2-炔酸[4-(3_溴代-苯基氨基)-喹唑 啉-6-基]-醯胺、4-羥基-丁 -2-炔酸[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺、 N- [4- [ (3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-3 (E)-氯代-2-丙烯醯胺、4-溴代-丁 -2-烯 酸[4_(3_溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺、環氧乙烷-2-羧酸[4-(3_溴代-苯 基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺或乙磺酸[4- (3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺或它們的藥學上可接受的鹽。
13.在有此需要的哺乳動物中抑制調節失控的蛋白酪氨酸激酶的生物學作用的方法， 該方法包括給予所述哺乳動物有效量的具有下面結構的式I化合物或其藥學上可接受的 X為3-7個碳原子的環烷基，它可由一個或多個含1-6個碳原子的烷基任選取代；或為 吡啶基、嘧啶基或苯基環，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環可任選由選自下列的基團一 _、 二-或三-取代滷素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、 疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、滷代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈 烷醯基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、 硝基、羧基、2-7個碳原子的羰基烷氧基、2-7個碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧 基、苯甲醯基、苄基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨 基、苄基氨基、1-6個碳原子的鏈烷醯基氨基、3-8個碳原子的鏈烯醯基氨基、3-8個碳原子 的鏈炔醯基氨基、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的羰基烷氧基烷基、氨基甲基、 2-7個碳原子的N-烷基氨基甲基、3-7個碳原子的N，N- 二烷基氨基甲基、巰基、甲基巰基和 苯甲醯基氨基；Z 為-NH-、-0-、-S-或-NR-；R為1-6個碳原子的烷基或2-7個碳原子的羰基烷基；禮、R3和R4各自獨立為氫、滷素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個 碳原子的炔基、2-6個碳原子的鏈烯基氧基、2-6個碳原子的炔基氧基、羥甲基、滷代甲基、1-6個碳原子的鏈烷醯基氧基、3-8個碳原子的鏈烯醯基氧基、3-8個碳原子的鏈炔醯基氧 基、2-7個碳原子的鏈烷醯基氧基甲基、4-9個碳原子的鏈烯醯基氧基甲基、4-9個碳原子的 鏈炔醯基氧基甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷 硫基、1-6個碳原子的烷基亞磺醯基、1-6個碳原子的烷基磺醯基、1-6個碳原子的烷基亞磺 醯氨基、2-6個碳原子的鏈烯基亞磺醯氨基、2-6個碳原子的炔基亞磺醯氨基、羥基、三氟甲 基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的羰基烷氧基、2-7個碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、 硫代苯氧基、苄基、氨基、羥基氨基、1-4個碳原子的烷氧基氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲醯基、N，N-二烷基氨基甲醯基、4-12個碳原子 的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個碳原子的N，N- 二鏈烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、R7- (C (R6) 2) g-Y-、R7- (C (R6) 2) P-M- (C (R6) 2) k-Y-或 Het-ff- (C (R6) 2) k_Y_ ； Y為選自下列的二價基團 -畑丄-、-0-，及 ； R7 為-NR6R6 或 _0R6 ；M 為 > NR6、-0-、> N- (C (R6) 2) p-NR6R6 或> N- (C (R6) 2) P_0R6 ； W*>NR6、-0-或為鍵；Het為雜環，任選在碳或氮上由R6 — -或二-取代及任選在碳上由_CH20R6 — -取代； 其中所述雜環選自嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S- 二氧化物、哌啶、吡 咯烷、氮丙啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、哌嗪、四氫呋喃和四氫吡喃；R6為氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原 子的環烷基、2-7個碳原子的羰基烷基、羧基烷基(2-7個碳原子)、苯基、或任選由一個或多 個滷素取代的苯基、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個碳原子的烷基氨基、2-6 個碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、滷代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個 碳原子的鏈烷醯基氧基甲基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個碳原子的羰基烷氧 基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲醯基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6個碳原子的鏈烷醯 基氨基或1-6個碳原子的烷基； R2選自 R5獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的羰基烷氧基、苯基、2-7個碳原 子的羰基烷基、R7" (C (R6) 2) s-> R7_ (C (R6) 2) P-M- (C (R6) 2) r-、 R8R9-CH-M- (C (R6) 2) r-或 Het-ff- (C (R6) 2) r_ ； R8 和 R9 各自獨立為-(C (R6) 2) rNR6R6 或-(C (R6) 2) r0R6 ； J獨立為氫、氯、氟或溴； Q為1-6個碳原子的烷基或氫； a = 0 或 1 ； g = 1-6 ； k = 0-4 ； n 為 0-1 ； p = 2-4 ； q = 0-4 ； r = 1-4 ； s = 1-6 ；u = 0-4和v = 0-4，其中u+v的總和為2-4 ； 條件是當 Z 為 NH ； n為0 ；R2選自 L獨立地且只為氫、卜6個碳原子的烷基、羧基、卜6個碳原子的羰基烷氧基、苯基或2—7個碳原子的羰基烷基；兄為氫、滷素、卜6個碳原子的烷基或卜6個碳原子的烷氧基；R。為氫、滷素、卜6個碳原子的烷基或卜6個碳原子的烷氧基；及L為氫、卜6個碳原子的烷基、卜6個碳原子的烷氧基、羥基或三氟甲基時；X不是只由一個或多個選自下列的取代基取代的苯基環滷素、卜6個碳原子的烷基、卜6個碳原子的烷氧基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2—7個碳原子的羰基烷氧基、2—7個碳原子的羰基烷基、氨基和卜6個碳原子的鏈烷醯基氨基；另外的條件是當R為 和L為氫或卜6個碳原子的烷基時，L不是滷素；及更進一步的條件是當L為2—7個碳原子的鏈烯基或2—7個碳原子的炔基時，這些鏈烯基或炔基部分通過飽和的碳原子連接於氮或氧原子上； 最後的條件是 當Y為一NRs一或Ry為一NRsRs時，貝0 g一2—6； 當M為一。一和R，為一。L時，則p一卜4； 當Y為一NR。一時，貝0 k一2—4； 當Y為一。一和M或w為一。一時，則k一卜4及 當w為通過氮原子而與He七連接的鍵和Y為一。一或一NR。一時，則k一2—4。
14.在有此需要的哺乳動物中治療、抑制腫瘤的生長或根除腫瘤的方法，該方法包括給予所述哺乳動物有效量的具有下面結構的式工化合物或其藥學上可接受的鹽 其中X為3-7個碳原子的環烷基，它可由一個或多個含1-6個碳原子的烷基任選取代；或為 吡啶基、嘧啶基或苯基環，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環可任選由選自下列的基團一 _、 二-或三-取代滷素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、 疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、滷代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈 烷醯基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、 硝基、羧基、2-7個碳原子的羰基烷氧基、2-7個碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧 基、苯甲醯基、苄基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨 基、苄基氨基、1-6個碳原子的鏈烷醯基氨基、3-8個碳原子的鏈烯醯基氨基、3-8個碳原子 的鏈炔醯基氨基、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的羰基烷氧基烷基、氨基甲基、 2-7個碳原子的N-烷基氨基甲基、3-7個碳原子的N，N- 二烷基氨基甲基、巰基、甲基巰基和 苯甲醯基氨基；Z 為-NH-、-0-、-S-或-NR-；R為1-6個碳原子的烷基或2-7個碳原子的羰基烷基；禮、R3和R4各自獨立為氫、滷素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個 碳原子的炔基、2-6個碳原子的鏈烯基氧基、2-6個碳原子的炔基氧基、羥甲基、滷代甲基、1-6個碳原子的鏈烷醯基氧基、3-8個碳原子的鏈烯醯基氧基、3-8個碳原子的鏈炔醯基氧 基、2-7個碳原子的鏈烷醯基氧基甲基、4-9個碳原子的鏈烯醯基氧基甲基、4-9個碳原子的 鏈炔醯基氧基甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷 硫基、1-6個碳原子的烷基亞磺醯基、1-6個碳原子的烷基磺醯基、1-6個碳原子的烷基亞磺 醯氨基、2-6個碳原子的鏈烯基亞磺醯氨基、2-6個碳原子的炔基亞磺醯氨基、羥基、三氟甲 基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的羰基烷氧基、2-7個碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、 硫代苯氧基、苄基、氨基、羥基氨基、1-4個碳原子的烷氧基氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲醯基、N，N-二烷基氨基甲醯基、4-12個碳原子 的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個碳原子的N，N- 二鏈烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、R7- (C (R6) 2) g-Y-、R7- (C (R6) 2) P-M- (C (R6) 2) k-Y-或 Het-ff- (C (R6) 2) k_Y_ ； Y為選自下列的二價基團 -畑丄-、-0-，及—^7 ； R7 為-NR6R6 或 _0R6 ；M 為 > NR6、-0-、> N- (C (R6) 2) p-NR6R6 或> N- (C (R6) 2) P_0R6 ； W*>NR6、-0-或為鍵； Het為雜環，任選在碳或氮上由R6 — -或二-取代及任選在碳上由_CH20R6 — -取代； 其中所述雜環選自嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S- 二氧化物、哌啶、吡 咯烷、氮丙啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、哌嗪、四氫呋喃和四氫吡喃；R6為氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原 子的環烷基、2-7個碳原子的羰基烷基、羧基烷基(2-7個碳原子)、苯基、或任選由一個或多 個滷素取代的苯基、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個碳原子的烷基氨基、2-6 個碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、滷代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個 碳原子的鏈烷醯基氧基甲基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個碳原子的羰基烷氧 基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲醯基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6個碳原子的鏈烷醯 基氨基或1-6個碳原子的烷基；R2選自 R5獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的羰基烷氧基、苯基、2-7個碳原 子的羰基烷基、R7- (C (R6) 2) s_、R7- (C (R6) 2) P-M- (C (R6) 2) r_、 R8R9-CH-M- (C (R6) 2) r-或 Het-ff- (C (R6) 2) r_ ； R8 和 R9 各自獨立為"(C (R6) 2) rNR6R6 或-(C (R6) 2) r0R6 ； J獨立為氫、氯、氟或溴； Q為1-6個碳原子的烷基或氫； a = 0 或 1 ； g = 1-6 ； k = 0-4 ； n 為 0-1 ；p一2—4；q—o一4；r—l一4S—l一6u—o一4和V—o一4，其中u+V的總和為2—4；條件是當Z為NH；n為o；R選自 L獨立地且只為氫、卜6個碳原子的烷基、羧基、卜6個碳原子的羰基烷氧基、苯基或2—7個碳原子的羰基烷基；兄為氫、滷素、卜6個碳原子的烷基或卜6個碳原子的烷氧基；R。為氫、滷素、卜6個碳原子的烷基或卜6個碳原子的烷氧基；及L為氫、卜6個碳原子的烷基、卜6個碳原子的烷氧基、羥基或三氟甲基時；X不是只由一個或多個選自下列的取代基取代的苯基環滷素、卜6個碳原子的烷基、卜6個碳原子的烷氧基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2—7個碳原子的羰基烷氧基、2—7個碳原子的羰基烷基、氨基和卜6個碳原子的鏈烷醯基氨基；另外的條件是當兄為 和L為氫或卜6個碳原子的烷基時，L不是滷素；及更進一步的條件是當L為2—7個碳原子的鏈烯基或2—7個碳原子的炔基時，這些鏈烯基或炔基部分通過飽和的碳原子連接於氮或氧原子上； 最後的條件是 當Y為一NRs一或Ry為一NRsRs時，貝0 g一2—6； 當M為一。一和R，為一。L時，則p一卜4； 當Y為一NR。一時，貝0 k一2—4；當Y為-0-和M或W為-0-時，則k = 1-4及當W為通過氮原子而與Het連接的鍵和Y為-0-或-NR6時，則k = 2-4。
15.根據權利要求14的方法，其中所述腫瘤表達EGFR或erbB2(Her2)。
16.根據權利要求14的方法，其中所述腫瘤選自乳腺、腎、膀胱、口腔、喉、食管、胃、結 腸、卵巢和肺部的腫瘤。
17.在有此需要的哺乳動物中治療、抑制多囊腎的發展或根除多囊腎的方法，該方法包 括給予所述哺乳動物有效量的具有下面結構的式I化合物或其藥學上可接受的鹽 其中X為3-7個碳原子的環烷基，它可由一個或多個含1-6個碳原子的烷基任選取代；或為 吡啶基、嘧啶基或苯基環，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環可任選由選自下列的基團一 _、 二-或三-取代滷素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、 疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、滷代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈 烷醯基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、 硝基、羧基、2-7個碳原子的羰基烷氧基、2-7個碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧 基、苯甲醯基、苄基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨 基、苄基氨基、1-6個碳原子的鏈烷醯基氨基、3-8個碳原子的鏈烯醯基氨基、3-8個碳原子 的鏈炔醯基氨基、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的羰基烷氧基烷基、氨基甲基、 2-7個碳原子的N-烷基氨基甲基、3-7個碳原子的N，N- 二烷基氨基甲基、巰基、甲基巰基和 苯甲醯基氨基；Z 為-NH-、-0-、-S-或-NR-；R為1-6個碳原子的烷基或2-7個碳原子的羰基烷基；禮、R3和R4各自獨立為氫、滷素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個 碳原子的炔基、2-6個碳原子的鏈烯基氧基、2-6個碳原子的炔基氧基、羥甲基、滷代甲基、 1-6個碳原子的鏈烷醯基氧基、3-8個碳原子的鏈烯醯基氧基、3-8個碳原子的鏈炔醯基氧 基、2-7個碳原子的鏈烷醯基氧基甲基、4-9個碳原子的鏈烯醯基氧基甲基、4-9個碳原子的 鏈炔醯基氧基甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷 硫基、1-6個碳原子的烷基亞磺醯基、1-6個碳原子的烷基磺醯基、1-6個碳原子的烷基亞磺 醯氨基、2-6個碳原子的鏈烯基亞磺醯氨基、2-6個碳原子的炔基亞磺醯氨基、羥基、三氟甲 基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的羰基烷氧基、2-7個碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、 硫代苯氧基、苄基、氨基、羥基氨基、1-4個碳原子的烷氧基氨基、1-6個碳原子的烷基氨基2-12個碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲醯基、N，N- 二烷基氨基甲醯基、4-12個碳原子 的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個碳原子的N，N- 二鏈烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、R7- (C (R6) 2) g-Y-、R7- (C (R6) 2) P-M- (C (R6) 2) k-Y-或 Het-ff- (C (R6) 2) k_Y_ ；Y 為選自下列的 二價基團-畑丄-、-0-，及 r7 為-nr6r6 或-or6 ；M 為 > NR6、-0-、> N- (C (R6) 2) p-NR6R6 或> N- (C (R6) 2) P_0R6 ； W*>NR6、-0-或為鍵；Het為雜環，任選在碳或氮上由R6 — -或二-取代及任選在碳上由_CH20R6 — -取代； 其中所述雜環選自嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S- 二氧化物、哌啶、吡 咯烷、氮丙啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、哌嗪、四氫呋喃和四氫吡喃；r6為氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原 子的環烷基、2-7個碳原子的羰基烷基、羧基烷基(2-7個碳原子)、苯基、或任選由一個或多 個滷素取代的苯基、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個碳原子的烷基氨基、2-6 個碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、滷代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個 碳原子的鏈烷醯基氧基甲基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個碳原子的羰基烷氧 基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲醯基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6個碳原子的鏈烷醯 基氨基或1-6個碳原子的烷基； r2選自 R5獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的羰基烷氧基、苯基、2-7個碳原 子的羰基烷基、R7- (C (R6) 2) s-> R7- (c (R6) 2) P-M- (C (R6) 2) r-、 R8R9-CH-M- (C (R6) 2) r-或 Het-w- (C (R6) 2) r_ ； R8 和 R9 各自獨立為-(C (R6) 2) rNR6R6 或-(C (R6) 2) r0R6 ； J獨立為氫、氯、氟或溴； Q為1-6個碳原子的烷基或氫； a = 0 或 1 ； g = 1-6 k = 0-4 n 為 0-1 p = 2-4 q = 0-4 r = 1-4 s = 1-6u = 0-4和v = 0-4，其中u+v的總和為2-4 條件是當 Z 為 NH ； n為0 ；R2選自 R5獨立地且只為氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的羰基烷氧基、苯基或 2-7個碳原子的羰基烷基；R為氫、滷素、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基； R4為氫、滷素、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基；及 R3為氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、羥基或三氟甲基時； X不是只由一個或多個選自下列的取代基取代的苯基環滷素、1-6個碳原子的烷基、 1-6個碳原子的烷氧基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的羰基烷氧基、2-7 個碳原子的羰基烷基、氨基和1-6個碳原子的鏈烷醯基氨基； 另外的條件是當&為 和R5為氫或1-6個碳原子的烷基時， 民不是滷素； 及更進一步的條件是當R6為2-7個碳原子的鏈烯基或2-7個碳原子的炔基時，這些鏈烯基或炔基部分通過 飽和的碳原子連接於氮或氧原子上； 最後的條件是當 Y 為-NR6-或 R7 為 _NR6R6 時，則 g = 2-6 ； 當M為-0-和R7為-0R6時，則p = 1-4 ； 當 Y 為-NR6-時，則 k = 2-4 ； 當Y為-0-和M或W為-0-時，則k = 1-4及當W為通過氮原子而與Het連接的鍵和Y為-0-或-NR6-時，則k = 2-4。
18.包含具有下面結構的式I化合物或其藥學上可接受的鹽和藥用載體的藥用組合 其中X為3-7個碳原子的環烷基，它可由一個或多個含1-6個碳原子的烷基任選取代；或為 吡啶基、嘧啶基或苯基環，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環可任選由選自下列的基團一 _、 二-或三-取代滷素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、 疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、滷代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈 烷醯基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、 硝基、羧基、2-7個碳原子的羰基烷氧基、2-7個碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧 基、苯甲醯基、苄基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨 基、苄基氨基、1-6個碳原子的鏈烷醯基氨基、3-8個碳原子的鏈烯醯基氨基、3-8個碳原子 的鏈炔醯基氨基、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的羰基烷氧基烷基、氨基甲基、 2-7個碳原子的N-烷基氨基甲基、3-7個碳原子的N，N- 二烷基氨基甲基、巰基、甲基巰基和 苯甲醯基氨基；Z 為-NH-、-0-、-S-或-NR-；R為1-6個碳原子的烷基或2-7個碳原子的羰基烷基；禮、R3和R4各自獨立為氫、滷素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個 碳原子的炔基、2-6個碳原子的鏈烯基氧基、2-6個碳原子的炔基氧基、羥甲基、滷代甲基、1-6個碳原子的鏈烷醯基氧基、3-8個碳原子的鏈烯醯基氧基、3-8個碳原子的鏈炔醯基氧 基、2-7個碳原子的鏈烷醯基氧基甲基、4-9個碳原子的鏈烯醯基氧基甲基、4-9個碳原子的 鏈炔醯基氧基甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷 硫基、1-6個碳原子的烷基亞磺醯基、1-6個碳原子的烷基磺醯基、1-6個碳原子的烷基亞磺 醯氨基、2-6個碳原子的鏈烯基亞磺醯氨基、2-6個碳原子的炔基亞磺醯氨基、羥基、三氟甲 基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的羰基烷氧基、2-7個碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、 硫代苯氧基、苄基、氨基、羥基氨基、1-4個碳原子的烷氧基氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲醯基、N，N-二烷基氨基甲醯基、4-12個碳原子 的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個碳原子的N，N- 二鏈烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、R7- (C (R6) 2) g-Y-、R7- (C (R6) 2) P-M- (C (R6) 2) k-Y-或 Het-ff- (C (R6) 2) k_Y_ ； Y為選自下列的二價基團-(CH2)a-、-0-，及一sr. r7 為-nr6r6 或-or6 ；M 為 > NR6、-0-、> N- (C (R6) 2) p-NR6R6 或> N- (C (R6) 2) P_0R6 ； W*>NR6、-0-或為鍵；Het為雜環，任選在碳或氮上由R6 — -或二-取代及任選在碳上由_CH20R6 — -取代； 其中所述雜環選自嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S- 二氧化物、哌啶、吡 咯烷、氮丙啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、哌嗪、四氫呋喃和四氫吡喃；R6為氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原 子的環烷基、2-7個碳原子的羰基烷基、羧基烷基(2-7個碳原子)、苯基、或任選由一個或多 個滷素取代的苯基、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個碳原子的烷基氨基、2-6 個碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、滷代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個 碳原子的鏈烷醯基氧基甲基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個碳原子的羰基烷氧 基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲醯基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6個碳原子的鏈烷醯 基氨基或1-6個碳原子的烷基； R2選自 R5獨立地且只為氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的羰基烷氧基、苯基或 2-7個碳原子的羰基烷基；R為氫、滷素、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基； R4為氫、滷素、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基；及R3為氫、1-6個碳原子 的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、羥基或三氟甲基時；X不是只由一個或多個選自下列的取代基取代的苯基環滷素、1-6個碳原子的烷基、 1-6個碳原子的烷氧基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的羰基烷氧基、2-7 個碳原子的羰基烷基、氨基和1-6個碳原子的鏈烷醯基氨基； 另外的條件是當&為 和R5為氫或1-6個碳原子的烷基時， 民不是滷素； 及更進一步的條件是當R6為2-7個碳原子的鏈烯基或2-7個碳原子的炔基時，這些鏈烯基或炔基部分通過 飽和的碳原子連接於氮或氧原子上； 最後的條件是當 Y 為-NR6-或 R7 為 _NR6R6 時，則 g = 2-6 ； 當M為-0-和R7為-0R6時，則p = 1-4 ； 當 Y 為-NR6-時，則 k = 2-4 ； 當Y為-0-和M或W為-0-時，則k = 1-4及當W為通過氮原子而與Het連接的鍵和Y為-0-或-NR6時，則k = 2-4。
19.用作藥物或治療物質的權利要求1-12中任一項定義的式I化合物。
20.權利要求19的化合物用於在有此需要的哺乳動物中抑制調節失控的蛋白酪氨酸 激酶的生物學作用。
21.權利要求19的化合物用於在有此需要的哺乳動物中治療、抑制腫瘤的生長或根除 腫瘤。
22.權利要求21的化合物用於治療、抑制腫瘤的生長或根除腫瘤，其中所述腫瘤表達 EGFR 或 erbB2(Her2)。
23.權利要求21的化合物用於治療、抑制腫瘤的生長或根除腫瘤，其中所述腫瘤選自 乳腺、腎、膀胱、口腔、喉、食管、胃、結腸、卵巢和肺部的腫瘤。
24.權利要求19的化合物用於在有此需要的哺乳動物中治療、抑制多囊腎的發展或根除多囊腎。
25.製備具有下面結構的式I化合物或其藥學上可接受的鹽的方法 其中X為3-7個碳原子的環烷基，它可由一個或多個含1-6個碳原子的烷基任選取代；或為 吡啶基、嘧啶基或苯基環，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環可任選由選自下列的基團一 _、 二-或三-取代滷素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、 疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、滷代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈 烷醯基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、 硝基、羧基、2-7個碳原子的羰基烷氧基、2-7個碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧 基、苯甲醯基、苄基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨 基、苄基氨基、1-6個碳原子的鏈烷醯基氨基、3-8個碳原子的鏈烯醯基氨基、3-8個碳原子 的鏈炔醯基氨基、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的羰基烷氧基烷基、氨基甲基、 2-7個碳原子的N-烷基氨基甲基、3-7個碳原子的N，N- 二烷基氨基甲基、巰基、甲基巰基和 苯甲醯基氨基；Z 為-NH-、-0-、-S-或-NR-；R為1-6個碳原子的烷基或2-7個碳原子的羰基烷基；禮、R3和R4各自獨立為氫、滷素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個 碳原子的炔基、2-6個碳原子的鏈烯基氧基、2-6個碳原子的炔基氧基、羥甲基、滷代甲基、1-6個碳原子的鏈烷醯基氧基、3-8個碳原子的鏈烯醯基氧基、3-8個碳原子的鏈炔醯基氧 基、2-7個碳原子的鏈烷醯基氧基甲基、4-9個碳原子的鏈烯醯基氧基甲基、4-9個碳原子的 鏈炔醯基氧基甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷 硫基、1-6個碳原子的烷基亞磺醯基、1-6個碳原子的烷基磺醯基、1-6個碳原子的烷基亞磺 醯氨基、2-6個碳原子的鏈烯基亞磺醯氨基、2-6個碳原子的炔基亞磺醯氨基、羥基、三氟甲 基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的羰基烷氧基、2-7個碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、 硫代苯氧基、苄基、氨基、羥基氨基、1-4個碳原子的烷氧基氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲醯基、N，N-二烷基氨基甲醯基、4-12個碳原子 的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個碳原子的N，N- 二鏈烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、R7- (C (R6) 2) g-Y-、R7- (C (R6) 2) P-M- (C (R6) 2) k-Y-或 Het-ff- (C (R6) 2) k_Y_ ； Y為選自下列的二價基團 Het為雜環，任選在碳或氮上由R6 — -或二-取代及任選在碳上由_CH20R6 — -取代； 其中所述雜環選自嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉s-氧化物、硫代嗎啉s，s- 二氧化物、哌啶、吡 咯烷、氮丙啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、哌嗪、四氫呋喃和四氫吡喃；r6為氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原 子的環烷基、2-7個碳原子的羰基烷基、羧基烷基(2-7個碳原子)、苯基、或任選由一個或多 個滷素取代的苯基、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個碳原子的烷基氨基、2-6 個碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、滷代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個 碳原子的鏈烷醯基氧基甲基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個碳原子的羰基烷氧 基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲醯基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6個碳原子的鏈烷醯 基氨基或1-6個碳原子的烷基； r2選自 R5獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的羰基烷氧基、苯基、2-7個碳原 子的羰基烷基、R7" (C (R6) 2) s-> R7_ (C (R6) 2) P-M- (C (R6) 2) r-、 R8R9-CH-M- (C (R6) 2) r-或 Het-ff- (C (R6) 2) r_ ； R8 和 R9 各自獨立為-(C (R6) 2) rNR6R6 或-(C (R6) 2) r0R6 ； J獨立為氫、氯、氟或溴； Q為1-6個碳原子的烷基或氫； a = 0 或 1 ； g = 1-6 ； k = 0-4 ； n 為 0-1 ； p = 2-4 ； q = 0-4 ； r = 1-4 ； s = 1-6 ；u = 0-4和v = 0-4，其中u+v的總和為2-4 ； 條件是當 Z 為 NH ； n為0 ；R2選自 R5獨立地且只為氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的羰基烷氧基、苯基或 2-7個碳原子的羰基烷基；R為氫、滷素、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基； R4為氫、滷素、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基；及 R3為氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、羥基或三氟甲基時； 則X不是只由一個或多個選自下列的取代基取代的苯基環滷素、1-6個碳原子的烷 基、1-6個碳原子的烷氧基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的羰基烷氧基、 2-7個碳原子的羰基烷基、氨基和1-6個碳原子的鏈烷醯基氨基； 另外的條件是當&為 和R5為氫或1-6個碳原子的烷基時， 民不是滷素； 及更進一步的條件是當R6為2-7個碳原子的鏈烯基或2-7個碳原子的炔基時，這些鏈烯基或炔基部分通過 飽和的碳原子連接於氮或氧原子上； 最後的條件是當 Y 為-NR6-或 R7 為 _NR6R6 時，則 g = 2-6 ； 當M為-0-和R7為-0R6時，則p = 1-4 ； 當 Y 為-NR6-時，則 k = 2-4 ； 當Y為-0-和M或W為-0-時，則k = 1-4及當W為通過氮原子而與Het連接的鍵和Y為-0-或-NR6-時，則k = 2-4 ；該方法包括 在惰性溶劑中和在有機鹼的存在下，使下式的化合物 其中禮、R3、R4、X和n如上定義，與具有下式的化合物反應， 其中R5如上所定義，R10為1-6個碳原子的烷基和R2，為 其中R5、R6、J、s、r、u和v如上定義，並在惰性溶劑的存在下，使下式化合物 與式H2N-(CH2)n-X的化合物進一步反應，並任選形成所得式I化合物的藥學上可接受 的鹽。
26.根據權利要求25的方法，其中下式的化合物 其中禮、R3、R4、X和n如權利要求25所定義，通過使下式的相應化合物了 與還原劑反應來製備。
27.根據權利要求26的方法，其中下式的化合物 其中禮、R3、R4、X和n如權利要求26所定義，通過使下式的相應化合物 與醛縮二甲醇反應，然後使所得的下式化合物 與式X-NH2的苯胺(其中X如權利要求26所定義)反應來製備。
28.根據權利要求26的方法，其中下式的化合物 其中禮、R3、R4、X和n如權利要求26所定義，通過使下式的相應化合物 與下式化合物H2N-(CH2)n-X或HS-(CH2)n-X或H0_(CH2)n_X反應來製備其中X和n如權利要求26所定義。
29.權利要求25-28中任一項的方法，其中基團R2』、X、禮、R3或R4中任意一個為伯氨 基或仲氨基或羥基，該方法包括在按該反應順序進行前，用保護基團對這些基團進行保護， 此後除去所述保護基團。
全文摘要
本發明提供式I化合物，其中X為C3-7環烷基、吡啶基、嘧啶基或如權利要求1所述的任選取代的苯基環，R1、R3和R4選自權利要求1中列出的基團，R2選自權利要求1中列出的各種不飽和的醯基，以及提供某些沒有提出權利要求的化合物。用作酪氨酸激酶抑制劑以治療癌症和某些腎病如多囊腎。
文檔編號A61K31/505GK101857573SQ20101014761
公開日2010年10月13日 申請日期1998年7月29日 優先權日1997年8月1日
發明者A·維斯納, B·D·詹森, H·-R·曹, N·張, P·R·哈曼 申請人:惠氏控股公司