顆粒材料的製作方法

2023-06-21 08:46:01 3

專利名稱：顆粒材料的製作方法
技術領域：
本發明涉及活性物質與賦形劑的顆粒共配製製劑(coformulation)、涉及用於製備這種共配製製劑的方法和涉及包含所述共配製製劑的產品和組合物。特別地本發明涉及包被(例如掩蓋味道)的、具有提高的生物利用率和/或藥物代謝動力學的藥物製劑。
背景技術：
已知用賦形劑包被活性物質以保護其免受外界影響，或特別地在經口施用藥物活性物質的情況下掩蓋其味道。儘管包被材料可應用於最後的劑型例如片劑中，但如果將各活性物質顆粒單個地被囊化在合適的賦形劑(從而即使在片劑破碎時或以另一種形式例如懸浮液施用所述顆粒時仍保持味道掩蓋作用)中通常更加有效。
已知許多使用賦形劑包被活性物質例如藥物的固體顆粒的方法。通常這些方法涉及至少兩個階段，首先製備「核心」活性物質顆粒和其次應用(例如通過噴霧)包被層。在這種情況下要控制所應用的包被層的厚度和一致性可能是困難的。此外，其應用增加了總體顆粒的大小，這反過來可對活性物質在隨後施用中的釋放特徵造成有害影響。因此，許多已知的味道掩蓋技術產生相對較大的緩慢溶解的顆粒，所述較大的顆粒具有令人不快的「口感」和需要花費很長時間將其從口腔清除。
還已知使活性物質「核心」和包被材料從液體載體中以顆粒形式共沉澱的一步法，例如使用在WO-96/00610(參見第20和21頁)和WO-02/38127中公開的方法中的超臨界或接近臨界流體抗溶劑(anti-solvent)。
能夠生產單個包被的活性物質特別是藥物活性物質的固體顆粒是想要的，儘管被包被得足以掩蓋其味道的所述藥物活性物質的大小仍未小到足以具有高生物利用率和施用中的快速釋放速率。可期望這種活性物質/賦形劑共配製製劑在生產具有令人不快的味道的藥物的經口劑型上具有獨特的價值，其中需要所述藥物快速地釋放到患者的血流中。當配製給兒童和/或老年人施用的藥物時有效的味道掩蓋可以是特別重要的。
發明陳述本發明的第一個方面提供了活性物質和賦形劑的顆粒共配製製劑，各顆粒包含由賦形劑包被圍繞的活性物質核心，其中主要的顆粒具有10μm或更小的體積平均直徑，在給人或動物患者施用優選地經口施用時，所述共配製製劑以使患者的血流獲得最大活性物質濃度所用的時間(Tmax)為1小時或更短的速度釋放活性物質。
因此本發明可提供含有活性物質的製劑，所述製劑甚至在需要使所述活性物質被包被(特別是在想要掩蓋味道的情況下)的狀況下受益於提高的生物利用率和/或藥物代謝動力學行為。這樣就可將味道不好的藥物活性物質配製成在得益於賦形劑的味道掩蓋效應的同時仍能快速產生藥效的口服劑型，這尤其在兒科和老年醫學治療程序中特別有益，在這些情況下，患者很難順從地服用味道不好的藥物。
使用標準(例如根據美國或歐洲標準)的藥物代謝動力學檢驗方法可在體外合適的溶解介質(例如，pH中性的水溶液中)或優選地在人或動物(理想地為人)患者體內測量Tmax。在施用所述共配製製劑後，可每隔一段時間測定患者血流中的活性物質的濃度以獲得一段時間內所述活性物質的釋放特徵，然後從中可計算出Tmax。在下面的實施例4中描述了合適的方法。
優選地Tmax為50分鐘或更短，更優選地45分鐘或更短，更優選地40分鐘或更短。在一些情況下其可以為30或20或甚至15分鐘或更短。體外檢測應當在活性物質釋放被檢測到之前顯示短的滯後時間(例如，30秒或更長，優選地45或60或90秒或更長，甚至可能是120或150或甚至180秒或更長)，這依賴於其在所選擇的溶解介質中的溶解性；這驗證了有效的味道掩蓋作用並且對應於共配製製劑保留在患者口中的時間段。然而無論是體內或體外測量，本發明共配製製劑的Tmax的值通常低於包含相同量的相同活性物質和賦形劑的其它共配製製劑。從而所述味道掩蓋「滯後時間」優選地不長於5分鐘，更優選地不長於4或理想地3.5或3分鐘。
優選地賦形劑包被是連續的。其可以以不連續層的形式在包被與核心之間以顯著的物理分界線圍繞所述活性物質核心，正如通常在例如將包被材料用於先前已形成的核心顆粒或在包被從溶液中沉澱在懸浮核心顆粒周圍的情況下所獲得的那樣。
可選擇地，和更優選地，所述共配製製劑是WO-02/38127中描述的類型，其中所述共配製製劑是一種組分在另一種組分中的固體分散體(即，兩種組分的緊密的分子水平混合物)，但所述分散體在相關賦形劑濃度上具有有限梯度，所述濃度從各顆粒的核心至表面呈放射狀遞增。這樣的顆粒通常具有富含賦形劑的表面(理想地很少或沒有活性物質暴露於其表面)，這樣就能在活性物質的周圍有效地形成保護性表面層。但是所述顆粒在核心和包被層之間沒有明顯的物理分界線，而且貫穿顆粒直徑的賦形劑濃度的變化率是連續而非分段的。
優選地在這種顆粒表面的活性物質賦形劑濃度比低至足以在例如在隨後給人或動物患者經口施用時提供有效的活性物質的味道掩蓋。理想地所述顆粒具有外「表面」層，所述外「表面」層為此目的可合適地作為包含0.0001％的總顆粒體積，優選地0.001％的最外層區域，共含有不超過3％w/w、優選地不超過1％w/w、更優選地不超過0.5或0.1或0.01％w/w和最優選地不可檢測的量的包含於顆粒中的總活性物質。
在本文中，味道掩蓋是指改善經口服用共配製製劑的患者感覺到的活性物質味道改善和/或減少令人不快的味道。優選地所述改善足以使患者能感覺到共配製製劑變得可口，更優選地，甚至在患者口中保持相對長的停留時間亦如此，例如在以可咀嚼的片劑施用時。因此，活性物質的味道可部分但優選地完全被賦形劑掩蓋。
然而特別是在想要活性物質快速發生功效的時候，優選地，所述共配製的顆粒一旦從口中廓清，例如在經口施用後大約3分鐘或150或120或甚至90秒時間段後即可快速溶解，這樣儘管實現了有效的味道掩蓋，但也可能快速地全身性釋放。
優選地當顆粒與消費者口中的唾液接觸時(或將顆粒浸沒在pH中性水溶液中時)可良好地進行物理分解。換而言之，當配製成例如片劑或其它(通常是固體)劑型時，理想地其在經口施用的120秒或甚至在60或45或30秒內在口中分解成單個顆粒。具有相對小的顆粒尺寸的本發明的顆粒使得其自身很好地從患者口中快速廓清從而更快速地進行全身性釋放。
本說明書中的「活性物質」是指能夠在終產物中發揮一些有用功能的物質，無論是藥物的、殺蟲劑的或其它任何物質。
所述活性物質可以是單一活性物質或是兩種或更多種的混合物。其可以是單體的、低聚的或聚合的、有機(包括有機金屬的)或無機的、親水或疏水的、極性或非極性的物質。其可以是小分子，例如合成的藥物，如撲熱息痛，或大分子，例如蛋白或肽(包括酶、激素、抗體和抗原)、核苷酸、核苷或核酸。其它具有潛在活性的物質包括維生素、胺基酸、脂類包括磷脂和氨基脂、糖類例如單糖、二糖、寡糖或多糖、細胞和病毒。
活性物質優選地包括(更優選地是)藥物或營養藥或其的兩種或更多種的混合物。更優選地所述活性物質是藥物活性物質和更優選地其適合於經口遞送，例如以片劑、膠囊、粉末、溶液或懸浮液的形式遞送，通常是全身性遞送。然而，許多其它活性物質，無論其具有何種預期功能(例如，除草劑、殺蟲劑、食品、顯像劑、染料、香水、化裝品和化妝用具、去汙劑、包被、用於陶瓷、照相或炸藥工業的產品等)，均可形成本發明的共製備製劑的一部分。
對經口遞送特別重要的是需要全身性遞送和要求快速地發揮功效的藥物活性物質。
當所述活性物質具有低水溶解性時本發明特別有價值。如此處所用的，術語「不溶於水的」和「低水溶解性的」是指在生理學中性pH例如大約pH5.0至8.0和在環境溫度和壓力下測量的低於1.0mg/ml的水溶解性，例如0.1至1.0mg/ml。在這種情況下，更快速地發揮作用和/或總體提高的生物利用率可提供效果顯著的有利方面，從而使得能夠將例如更低劑量的藥物活性物質通過本發明的共配製製劑給患者施用。
所述活性物質可屬於許多結構種類中的一種，包括但不限於小分子(優選的不溶於水的小分子)、肽、多肽、蛋白、多糖、類固醇、核苷酸、寡核苷酸、多核苷酸、脂肪、電解質等。
根據本發明可共配製的藥物活性物質的例子包括抗生素、抗體、抗病毒劑、anepileptics、止痛藥、抗炎劑和支氣管擴張藥和病毒，並且可以是無機和有機化合物，包括但不限於對外周神經、腎上腺素能受體、膽鹼能受體、骨骼肌、心血管系統、平滑肌、血液循環系統、突觸位點、神經效應器連接位點、內分泌和激素系統、免疫學系統、生殖系統、骨骼系統、自體有效物質系統、營養和排洩系統、組胺系統和中樞神經系統發揮功能的藥物。合適的試劑選自例如多糖、類固醇、催眠藥和鎮靜劑、心理興奮劑、安定劑、抗驚厥劑、肌肉鬆弛劑、抗感染藥、抗偏頭痛劑、抗帕金森病劑、止痛藥、抗炎劑、肌肉收縮劑、抗微生物劑、抗瘧劑、激素劑包括避孕藥、擬交感神經藥、多肽和能夠引起生理學效應的蛋白、利尿劑、脂類調節劑、抗雄激素劑、抗寄生物藥、腫瘤(neoplastics)、抗腫瘤藥、降血糖藥、營養劑和補充物、生長補充物、脂肪、抗腸炎劑、電解質、疫苗和診斷劑。
用於本發明的活性劑的特殊例子包括但不限於止痛藥/抗風溼藥，例如嗎啡、可待因、芬太尼、吲哚美辛、萘普生和吡羅昔康；抗變應藥例如非尼拉敏、二甲茚啶、特非那定、氟雷他定和多西拉敏；抗生素例如阿奇黴素、克拉黴素、利福平、乙胺丁醇和氨苯硫脲；抗癲癇藥例如卡馬西平、氯硝西泮、阿普唑侖、medazolam、甲琥胺、苯妥英和丙戊酸；抗真菌劑例如那他黴素、兩性黴素B、伏裡康唑和咪康唑；皮質激素類例如醛甾酮、地塞米松、去炎松、布地萘德、氟替卡松和倍氯松(beclomethoasone)；偏頭痛劑例如稠環乙脲、美西麥角、雙氫麥角胺、麥角胺；向精神藥物例如苯二氮類和clormethiazole；抗癌劑如asmephalan、卡莫司汀、拉莫司丁、環磷醯胺、異環磷醯胺、trofosamide、苯丁酸氮芥、氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、長春鹼、長春新鹼、放射菌素D和喜樹鹼；細胞生長抑制藥例如Ara-C、FudR和5FU；病毒生長抑制藥例如AZT、ddC和ddI；和哮喘藥例如非類固醇炎症劑例如VLA-4抑制劑和磷酸二酯酶抑制劑(例如，PD-4抑制劑)。
另外的活性劑包括，但不限於環孢菌素、環丙沙星、阿米卡星、妥布黴素、依西酸噴他脒、倍氯米松雙丙酸酯、去炎松乙醯胺、氟尼縮松、氟替卡松、丙酸氟替卡松、salmeterol xinofoate、延胡索酸福莫特諾(formeterol fumarate)、酒石酸麥角胺、阿黴素、米託蒽醌、孕酮、達克寧、吡羅昔康、他克莫司、西羅莫司、吲哚美辛、益康唑、依曲康唑、胺碘酮、非索那定、加巴噴丁、螺內酯、克拉黴素、沙喹那韋、對甲氧基肉桂酸雙脫氧腺苷(didanosine paramethoxycinnamate)、THC、尼古丁、滷泛群、斯特汀、紫杉醇、泰索帝、alfaxlone、紅黴素、阿苯噠唑、硝硫氰苯、達者侖、caphalone、tilmicosine、硝唑尼特、氟喹諾酮類(例如，環丙沙星)、替米可新、全反式視黃酸和上述物質的類似物、激動劑和拮抗劑。所述活性劑可以以各種形式存在，例如不溶性帶電或不帶電分子、分子複合物成分或藥物可接受鹽。所述活性劑可以是天然存在的分子或其可以是重組產生的，或其可以是添加或缺失一個或多個胺基酸的天然存在或重組產生的活性劑的類似物。此外，活性劑可包含適合用作疫苗的活力減弱或被殺死的病毒。
特別地，所述活性物質可選自雙氯芬酸(diclofenac)(例如以鹽的形式，例如，金屬鹽例如雙氯芬酸鈉或鉀)、非索那定(例如以鹽的形式，例如，酸式鹽例如鹽酸非索那定)和其它水不溶性(或低水溶解性)、味道不佳的活性物質，特別是藥物，包括非類固醇抗炎藥物、抗生素和抗變應藥物以及其混合物。
所述活性物質可選自藥物可接受鹽、溶劑化物、酯、任何上面列出的藥物活性物質的類似物和衍生物(例如前體藥物形式)。
特別想要的可迅速釋放到血流中(即，快速發揮藥物功效)的藥物包括用於治療偏頭痛、噁心、失眠、變應性(包括過敏性的)反應、神經學或精神病學病症(特別是驚恐發作和其它精神病或神經機能病)、勃起功能障礙、糖尿病和相關病症和心臟病症的那些藥物、抗驚厥藥、支氣管擴張藥和用於減輕疼痛或炎症的藥物。
活性物質可以是具有令人不快的味道和/或氣味(odour)和需要用味道掩蓋劑包被的可食用的材料(例如藥物)。例子包括苦味的抗瘧藥硫酸奎寧和氯喹、許多經口的例如用於哮喘治療的皮質類固酵、許多抗生素、鹽酸雙環胺(鎮痙藥)、雙嘧達莫(血小板抑制劑)、toprimate(抗癲癇藥)、羥可待酮(止痛藥)、carispodol(用於治療骨骼肌過興奮)、安非布他酮(抗抑鬱藥)、舒馬曲坦(用於偏頭痛治療)、鹽酸維拉帕米(鈣離子流出抑制劑)、替硝唑(抗寄生物藥)、乙醯水楊酸(阿司匹林，退熱藥)、鹽酸西咪替丁(用於治療酸/消化病症)、鹽酸地爾硫(抗心絞痛)、茶鹼、對乙醯氨基酚、抗HIV劑例如拉米夫定、司他夫定、齊多夫定、雙脫氧腺苷、沙喹那韋、氨波那韋、利託那韋、吲哚那韋和依非韋倫和枸櫞酸奧芬那君(抗毒蕈鹼的)。很明顯該列表不是窮舉的。
活性物質可以是需要保護性包被的材料，因為其對熱、光、溼度、氧、化學汙染物或其它環境影響敏感或因為其與必須與其一起貯藏或加工(例如，和與其共配製的例如用於共施用的其它活性物質一起)的其它材料的不相容性。
活性物質自身可包含兩種或更多種一起配製的物質，例如一種被另一種包被，或一種分散在另一種的基質中，或兩種或更多種活性物質的混合物。
賦形劑也可以是單一性物質或兩種或更多種物質的混合物，並且可以是單體的、低聚的或聚合的(通常是低聚的或聚合的)。其可以是有機的(包括有機金屬的)或無機的、親水或疏水的。當賦形劑被用於活性物質表面時，其通常是能夠保護活性物質免受外來影響例如熱、光、溼度、氧或化學汙染物的影響和/或能夠減少活性物質和另一種需要與其一起加工或貯藏的材料之間的不相容性，和/或靶向活性物質或改變活性物質釋放(例如，用於藥物遞送系統)的速度或時間選擇，和/或能夠掩蓋活性物質的香味和/或氣味的物質。優選地其是無毒性的和藥物可接受的。特別地，其可以是疏水聚合物例如乙基纖維素。
特別地，賦形劑可以是味道和/或氣味掩蓋劑，在該情況下其應當是無香味和氣味的材料，或至少具有令人舒適的味道和氣味，優選地是疏水性的，其在消費者口中在通常的可消耗產品例如藥物或食品的停留時間內不被唾液顯著降解。不溶於水的聚合物例如纖維素聚合物特別適合用作味道掩蓋劑。
合適的用於本發明的共配製製劑的賦形劑是聚合物材料，特別是疏水性聚合物，優選地是無毒性和藥物可接受的。例子包括纖維素和纖維素衍生物(例如，乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)、包含鄰苯二甲酸酯基團的聚合物例如鄰苯二甲酸羥丙基甲酯、丙烯酸脂和甲基丙烯酸酯例如以EudragitTM可獲得的聚丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸酯、聚氧化烯例如聚氧乙烯、聚氧丙烯和其共聚物、乙烯基聚合物例如聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮、羥酸例如乳酸和乙醇酸的均聚物和共聚物，和其混合物。
其它普遍使用的包被材料包括天然存在的樹膠例如紫膠和許多脂類材料，例如卵磷脂、蠟(例如巴西棕櫚蠟和微晶蠟)，和磷脂例如DPPC(二棕櫚醯磷脂醯膽鹼)。
包被物質優選地在所用的操作條件下具有成膜能力。
在本發明的共配製製劑中，活性物質優選在以無定形或半結晶形式存在，當例如給患者施用含有藥物的共配製製劑時，所述形式通常導致提高的溶解性和生物利用率。其可以以易於溼潤(如通過下面小的接觸角所顯示的)的結晶形式存在。然而，理想地活性物質以完全無定形形式存在，特別是在各顆粒的核心。賦形劑優選地也具有無定形或半晶態形式，更優選地具有無定形形式。
根據本發明在其與賦形劑共配製之後，在轉變成其結晶形式方面，所述活性物質優選地穩定至少1個月，優選地3個月，更優選地6或9或12個月，最優選地18或24或30或甚至36個月。換句話說，在相關的貯藏時間內，共配製製劑中的活性物質的結晶性程度優選地很少或沒有改變(例如，低於10％，更優選地低於5％，最優選地低於2％)。理想地活性物質在其剛剛共配製之後和在相關的貯藏時期後為都低於10％結晶的。理想地，即使是在共配製製劑以例如片劑、膠囊或懸浮液的劑型存在時也表現出這樣的穩定性。
為此，共配製製劑可以在環境溫度(例如，18至25℃，或20至23℃，例如約22℃或可接受的工業標準溫度25℃)和在最高達20％或30％或40％或60％或甚至75％的相對溼度(RH)下保存。也可以以常規的方式使用更高的貯藏溫度和/或溼度以模擬更長的貯藏時期，如可常規地進行熱循環過程例如冷凍/解凍循環。例如，通常使用在40℃和75％RH下貯藏給定時間來模擬在25℃和60％RH下的約三倍長的貯藏時間；可在這兩種貯藏條件的任一種條件下估計本發明的共配製製劑的穩定性。
可使用已知的方法例如使用X-射線衍射(XRD)技術，優選地使用高解析度X-射線粉末衍射例如使用同步加速器輻射源估計結晶性。可估計例如從溶液中慢速蒸髮結晶產生的相同化學實體的晶體的結晶性。X-射線衍射譜線譜寬可提供結晶性下降的標誌，例如晶格缺陷的標誌。譜線譜寬可通過例如一個或多個衍射峰的增加的峰寬(例如，在最大高度一半時的完全寬度，FWHM)來表示。結晶性減少的水平也可通過一個或多個X-射線衍射峰朝向更低的2θ值的位移來表示。
活性物質中無定形或結晶相的水平也可通過在任何給定的溫度和溼度下參與其溼度的吸收、和/或其熱活性特徵、和/或差式掃描量熱法(DSC)特徵以已知的方法進行估計。
本發明的共配製製劑的體積平均顆粒直徑(VMD)優選地小於10μm，更優選地為8μm或更小例如0.5至8μm，更優選地為5μm或更小，最優選地為0.5或1至5μm。在一些情況下，共配製製劑可包含納米顆粒(nanoparticle)，且平均大小為例如小於1μm或甚至小於900nm或800nm或700nm。本發明的顆粒共配製製劑的小尺寸(特別是與常規味道掩蓋產物相比)又對其增加的生物利用率作出貢獻。
可使用例如雷射衍射傳感器例如可從Sympatec GmbH，德國獲得的HelosTM系統(提供幾何投影等同物(容積平均直徑，MMD))測量顆粒大小。可使用商業可購得的軟體包獲得體積平均直徑。
上述數字涉及主要顆粒的大小；在本發明的共配製製劑中在一些情況下這些主要的顆粒可聚集或附聚(優選地只是鬆散地)以產生更大的所測體積平均直徑，例如最高達25或30或40μm。在測量主要顆粒大小之前，可通過輕柔的湍流，例如通過振蕩，分散任何這種附聚物。
顆粒大小(即，體積平均直徑)，特別是任何存在的附聚物的大小，無論如何優選地必須小於140μm以避免令人不快的「口感」(即，在吞咽後口中含砂的感覺)，更優選地小於100μm，更優選地小於50或40μm。
所述顆粒優選地以易於操作的形式存在，例如與通過現有技術(特別是不同於NektarTMSCF技術的技術)製備的相應產物相比，特別地具有低顆粒間粘合、低附聚、光滑和低的表面能量和/或低表面電荷。其通常是以自由流動的、優選地非附聚或僅鬆散地附聚的粉末的形式存在。
在本發明的共配製製劑中，聚合物的濃度優選地足以提供掩蓋味道的作用，更優選地完全或基本完全掩蓋活性物質的氣味。所述聚合物的濃度合適地是15％w/w或更高，優選地20％w/w或更高，更優選地30％w/w或更高，更優選地至少40％或甚至50％w/w。其可以最高達95或98％w/w，合適地最高達90％w/w，更適合地最高達80％w/w。通常可方便地使用低於70或60或50％w/w的聚合物濃度。因此合適的濃度可以是30至70％w/w。
例如如WO-02/38127的第16至18頁中所描述的，可選擇活性物質和賦形劑的相對濃度以確保有效的賦形劑「包被」的形成(在產物顆粒中活性物質和賦形劑之間沒有明顯的物理分界線)和特別地確保有效的味道掩蓋(當這是賦形劑所預期具有的功能時)。理想地該包被應當是固體並且是連續的，即，沒有孔或縫隙或其它不連續的地方。賦形劑的水平應當也優選地足以高到使活性物質以至少部分地，優選地完全地無定形形式沉澱。
活性物質和/或賦形劑以基本(例如，95％w/w或更高，優選地98％或99％w/w或99.5％w/w或更高)純的形式存在。通常本發明的顆粒共配製製劑優選地包含2.5％w/w或更低，更優選地2或1.5或1％w/w或更少的雜質，所述雜質是除了形成顆粒的活性物質和賦形劑以外的物質(固相或液相)。
所述共配製製劑優選地包含低水平的殘留溶劑，理想地水平低於應用ICH(International Conference on Harmonization)指南的水平。例如其優選地包含低於1000ppm，更優選地低於800或700ppm的甲醇和低於5000ppm，更優選低於3000或2000或甚至1000ppm的丙酮。優選地其含有低於5000ppm，更優選地低於3000或2000或甚至1000ppm的乙醇和低於720ppm，更優選地低於600或500或甚至300ppm的四氫呋喃(THF)。
因此，本發明的共配製製劑含有低於2000或1000ppm，更優選地，低於800或700ppm，更優選地低於500或400ppm，最優選地低於200ppm的每一種殘留溶劑或更優選地所有殘留溶劑，所述溶劑是指在顆粒形成時存在的溶劑(例如存在於含有活性物質和賦形劑的溶液中，和/或存在於用於共沉澱兩者的抗溶劑中)。更優選地所述共配製製劑包含檢測不到的殘留溶劑，或至少僅含有低於各溶劑(在顆粒形成時存在的)的相關定量界限的水平。據信更低的殘留溶劑水平可幫助穩定共配製製劑中的活性物質，從而減少無定形相區域重結晶的趨勢。
這種低殘留溶劑水平可簡單地通過使用單一步驟GAS或更優選的NektarTMSCF顆粒形成方法(如下所述)形成產物來獲得，而無需要將該方法的直接產品進行隨後的乾燥階段。「乾燥」在這裡通常是指在空氣中蒸發乾燥，所述乾燥通常是在高於環境(就是說，高於22或25℃)的溫度下和通常在烘箱中進行，例如在30或35或甚至40℃或更高的溫度下進行一段時間例如1小時或更長，通常6或12或24或在一些情況下36或48小時或更長—當通過更常規的包括從有機溶劑進行沉澱或結晶和隨後進行過濾的非GAS方法形成顆粒活性物質時，通常需要這些乾燥步驟。
因為本發明的產物可在無需烘箱乾燥的情況下產生，因此通常可能形成更小和更均一的顆粒大小。在更高溫度的乾燥過程中，例如如果加熱不完全均勻和在產物內部產生局部「熱點」，則可能會產生顆粒熔化和結合的傾向。這可以導致更粗糙和通常較低自由流動的顆粒。此外，在乾燥過程中來自顆粒體內的溶劑蒸發可導致在顆粒中特別是在其表面或附近產生空洞；所述對表面形態學的影響(較不光滑、通常具有更高能量的表面)反過來可增加顆粒間粘合和損害流動性、在流體中的分散性和其它操作特性的風險。更高溫度的乾燥還可損害任何包含於顆粒產物中的溫度敏感性活性物質的完整性，和(作為額外的加工步驟)增加產物汙染物和產量損失的可能。
相反，根據本發明的顆粒產物傾向於具有光滑的和相對低能量的表面，一般比通過現有技術製備的相應產物的粘性低。它們也傾向於以固體顆粒形式存在——例如，與中空的、多孔的(其包括穿孔的，或含有腔的)或至少部分含有流體的形式相反。
如果活性物質是能夠以兩種或更多種不同多態形式存在的物質，那麼其優選地僅由其中一種這樣的形式組成，相對於其它多態形式，所述形式的純度為99.5％w/w或更高，優選地為99.8％w/w或更高。通過例如使用熔點數據(例如，差式掃描量熱法)或更優選地使用X-射線粉末衍射(例如小角度X-射線散射(SAXS)技術)在加熱過程中檢測(基於多態形式的衍射峰特徵)多態性變換來估計多態性純度。
本發明的共配製製劑優選地基本由活性物質和賦形劑組成，即，其優選地不包含或只包含少量(例如，低於5％w/w，優選地低於2％w/w或低於1％w/w)的額外的成分，例如表面活性劑、乳化劑和穩定劑。其優選地不包含填充劑，例如矽石，特別是膠態矽石。
在一些情況下，恰當地，本發明的共配製製劑不單獨地由與乙基纖維素(特別是EC-N7)共配製的硫酸奎寧、和/或與乙基纖維素(特別是EC-N7)共配製的阿斯巴甜(L-天冬氨醯-L-苯丙氨酸甲酯)、和/或與乙基纖維素(特別是EC-N7)共配製的氯化鈉組成。
在一些情況下，恰當地，本發明的共配製製劑不單獨由下列物質組成與乙基纖維素(EC)(特別是10cps或7cps)共配製的L-抗壞血酸、和/或與羥丙基甲基纖維素(HPMC)(特別是3cps)共配製的L-抗壞血酸、和/或與HMPC(3cps)或EC(7cps)共配製的卡馬西平，和/或與HPMC(3cps)、EC(7cps)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(特別是平均分子量10,000的)共配製的吲哚美辛、和/或與HPMC(3cps)或EC(7cps)共配製的酮洛芬、和/或與HPMC(特別是3cps或6cps或15cps)或EC(7cps或10cps)共配製的對乙醯氨基酚、和/或與HPMC(3cps)或EC(7cps)共配製的茶鹼、和/或與羥丙基纖維素(HPC)或聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物例如PoloxamerTM或PluronicTM聚合物(特別是PoloxamerTM237或PluronicTMF87)共配製的COX-2選擇性抑制劑，例如二芳基雜環COX-2選擇性抑制劑。
恰當地，本發明的共配製製劑可不包含含有味道掩蓋混合物的包被，所述味道掩蓋混合物是(a)例如以KollidoneTM聚合物混合物或其它聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物形式的聚乙酸乙烯酯，和(b)甲基丙烯酸二甲基氨乙基酯和中性甲基丙烯酸酯例如EudragitTM聚合物的混合物，特別是這種味道掩蓋混合物也包含鹼性調節劑例如三乙醇胺和/或滑石、和/或乙基纖維素。在US 6,551,617中，特別是在該文獻的實施例1至3中描述了這類賦形劑混合物。
恰當地，本發明的共配製製劑不包含非索那定-卡波姆複合物(例如，如US2003/0170310中所描述的)，或在一些情況下賦形劑不包含卡波姆。
本發明的共配製製劑可通過從包含活性物質和賦形劑的溶液中除去溶劑進行製備，例如通過蒸發或通過噴霧乾燥或冷凍乾燥，或更優選地使用抗溶劑將來自共同溶劑或溶劑混合物的兩種材料共沉澱。最合適地通過在稱為GAS(氣體抗溶劑(Gas Anti-Solvent))沉澱(參見Gallagher等人，ACS Symp.Ser.，406，p334(1989))或其變形的方法中使用壓縮的(通常超臨界或接近臨界的)流體抗溶劑共沉澱所述材料，所述變形公開於例如EP-0322687、WO-90/03782和WO-97/31691中或例如在文獻中稱作「ASES」、「PCA」和「SAS」的變形。
最優選地，通過使用NektarTMSCF顆粒形成方法，所述方法原先稱作「SEDSTM」(由超臨界流體造成的溶液增強的分散(SolutionEnhanced Dispersion by Supercritical fluids))方法，從共同溶劑或溶劑混合物中共沉澱活性物質和賦形劑來製備共配製製劑。
NektarTMSCF方法是形成一個或多個「靶」物質顆粒的方法。其是GAS方法，因此包括在允許抗溶劑從靶溶液/懸浮液中提取流體載體並使所述靶物質顆粒從其中沉澱出來的條件下將流體載體中的靶物質溶液或懸浮液(「靶溶液/懸浮液」)與壓縮的流體(通常超臨界或接近臨界的流體)抗溶劑接觸。所述條件是使所述抗溶劑和所述提取的載體之間形成的流體混合物仍處於壓縮(通常超臨界的或臨近臨界的)狀態的條件。所述抗溶劑流體應該不是靶物質的溶劑，且應該與流體載體易混合。
實施NektarTMSCF方法具體地包括使用所述抗溶劑流體從所述靶溶液/懸浮液中提取載體，同時分散所述靶溶液/懸浮液。換而言之，將所述流體以使所述抗溶劑的機械(動力學)能量能夠在其提取所述載體的同時分散所述靶溶液/懸浮液的方式相互接觸。在此處「分散」通常是指將動力學能量從一種流體轉移到另一種流體中，通常涉及接受轉移的動力學能量的流體的小滴或其它類似流體成分的形成。
合適的NektarTMSCF方法描述於WO-95/01221、WO-96/00610、WO-98/36825、WO-99/44733、WO-99/59710、WO-01/03821、WO-01/15664、WO-02/38127和WO-03/008082中。其它合適的「SEDSTM」方法描述於WO-99/52507、WO-99/52550、WO-00/30612、WO-00/30613、WO-00/67892和WO-02/058674中。所有這些文獻都在本申請中引用作為參考。
當使用NektarTMSCF方法製備根據本發明的共配製製劑時，所述靶溶液/懸浮液在共同流體載體(其自身可包含2種或更多種混合前的或在抗溶劑接觸時或在即將接觸前的原位混合的流體)包含活性物質和賦形劑。NektarTMSCF方法是WO-02/38127(其全文在此引用作為參考)中所描述的從共同溶劑系統中共沉澱活性物質和賦形劑的最合適類型。
優選地將靶溶液/懸浮液和抗溶劑以WO-95/01221和/或WO-96/00610中描述的方式相互接觸，從而使用流體進口將所述靶溶液/懸浮液和抗溶劑共導入顆粒形成容器中，所述進口允許抗溶劑流動的機械能量(通常為剪切作用)促進流體在其相匯的地方緊密混合和分散。靶溶液/懸浮液和抗溶劑優選地例如通過分開的多通道同軸管口的通道在基本相同的點相匯和進入顆粒形成容器。
可選擇地，NektarTMSCF方法可以是WO-03/008082(此處引用其全文作為參考)和/或我們的共同未決的UK專利申請號0300338.1和/或0300339.9中所描述的類型。在這些方法中，靶溶液/懸浮液和抗溶劑在分開的(儘管相鄰很近的)位置進入容器中，並且在抗溶劑進入顆粒形成容器時其速度理想地是接近音速、音速或超音速。
NektarTMSCF方法可以是上面文獻中描述的方法的組合。如下面所描述的，所述方法的優選的特性可與本發明的第二個方面相結合。活性物質和賦形劑優選地都是不溶性的或在壓縮的(例如，超臨界或接近臨界的)二氧化碳中只有極小的溶解性；這些材料使其自身特別適合於使用二氧化碳作為抗溶劑進行NektarTMSCF處理。
可選擇地，活性物質和賦形劑可從壓縮的(通常超臨界或接近臨界的)流體溶劑中共沉澱，如在稱作RESS(超臨界溶液的快速擴展(Rapid Expansion of Supercritical Solution)-參見Tom Debenedetti，J.Aerosol.Sci.，22(5)，555-584(1991))的方法中一樣。
在本說明書中，處於壓縮狀態的抗溶劑流體是指在相關操作溫度下，其壓力高於其蒸氣壓，優選地高於大氣壓，更優選地是70至250巴。抗溶劑流體優選地是在大氣壓下和環境溫度下是氣體的流體。換而言之，其應當具有在環境溫度(即，在18至25℃，例如在22℃)下高於1巴的蒸氣壓。
更優選地，「壓縮的」是指接近、等於或更優選地高於所考慮的流體的臨界壓力Pc。所述抗溶劑優選地是超臨界或接近臨界的流體，儘管可選擇地其可以是壓縮的液體例如液體CO2。在實踐中，超臨界或接近臨界的流體抗溶劑的壓力可能在(1.01-9.0)Pc，優選地(1.01-7.0)Pc，或例如對於壓縮的液體抗溶劑例如液體CO2在(0.7-3.0)Pc，優選地在(0.7-1.7)Pc。
如此處所用的，術語「超臨界流體」是指同時在其臨界壓力(Pc)和臨界溫度(Tc)或在其臨界壓力(Pc)和臨界溫度(Tc)之上的流體。在實踐中，所述流體的壓力可能在(1.01-9.0)Pc，優選地(1.01-7.0)Pc，並且其溫度在(1.01-4.0)Tc(以Kelvin進行測定的)。然而，一些流體(例如，氦和氖)具有特別低的臨界壓力和溫度，並且可能需要在遠遠超過(例如最高達200倍)這些臨界值的操作條件下使用這些流體。
「接近臨界的流體」此處是指(a)高於其Tc但稍低於其Pc，(b)高於其Pc但稍低於其Tc或(c)稍低於其Tc和其Pc兩者的流體。因此術語「接近臨界的流體」包括在處於或高於其臨界壓力但低於(儘管優選地接近)其臨界溫度時為流體的高壓液體，和在處於或高於其臨界溫度但低於(儘管優選地接近)其臨界壓力時為流體的濃密蒸氣。
作為實例，高壓液體可具有從大約1.01至9倍於其Pc的壓力和從大約0.5至0.99倍於Tc的溫度。相應地，濃密蒸氣可具有從大約0.5至0.99倍於其Pc的壓力和從大約1.01至4倍於其Tc的溫度。
術語「壓縮的流體」、「超臨界流體」和「接近臨界的流體」各包含流體類型的混合物，只要總混合物分別以壓縮的、超臨界的或接近臨界的狀態存在即可。
本發明的第二個方面提供了如上所述的NektarTMSCF方法用於生產活性物質和賦形劑的顆粒共配製製劑的用途，以達到用賦形劑包被活性物質以獲得圍繞活性物質的賦形劑保護(特別是味道掩蓋)層和在將所述共配製製劑給人或動物受試者經口施用時增加活性物質的生物利用率和/或釋放速度的雙重目的。本發明特別地提供了使用NektarTMSCF方法生產根據本發明的第一方面的共配製製劑的用途。
優選地使用超臨界、接近臨界的或液體，更優選地使用超臨界的CO2作為抗溶劑實施所述方法。操作條件例如溫度、壓力和流體流動速度的選擇和溶劑和抗溶劑調節劑(如果需要)的選擇依賴於活性物質和賦形劑的性質，例如其在存在的流體中的溶解性和如果其中任何一個可以以不同的多態形式存在則哪種形式要被沉澱的性質。通常，應當選擇使顆粒尺寸最小化的的條件，這通常意味著選擇較高的相對抗溶劑流動速度(例如，0.03或更小，優選地0.02或更小或甚至0.01或更小的靶溶液/懸浮液抗溶劑流動速度比(在兩種流體相互接觸時或即將接觸之前))，和/或更高的操作溫度(例如，50至100℃，優選70至90℃)，和/或更高的操作壓力(例如，80至210巴，優選地90至200巴)。
同樣優選地選擇NektarTMSCF處理條件以減少殘留溶劑水平和/或通常增加產物純度(包括多態形式的純度(如果適用的話))。可如WO-02/38127的第20至28頁所描述的那樣選擇所述條件(也可以選擇活性物質和賦形劑)以在活性物質和賦形劑之間增加沉澱速度的差異，從而確保有效賦形劑「包被」的形成，而在產物顆粒中的活性物質和賦形劑之間不存在任何明顯的物理分界線。優選地調整所述方法以使賦形劑在與抗溶劑接觸時比活性物質更慢地沉澱，從而在朝向顆粒表面的方向上具有更高的濃度。可通過例如使用對賦形劑比對活性物質更相容的溶劑和/或使用相互之間具有更低相容性(例如，一個是高度極性的而另一個是極性較低的)的活性物質和賦形劑來實施該方法。
本發明的第二方面的產物優選地是根據第一方面的共配製製劑。在優選的實施方案中，例如與施用相同量的來自用不同於GAS共沉澱特別是不同於NektarTMSCF方法的方法製備的製劑的活性物質相比，當給人或動物患者施用(優選地經口)這種產物時，其提高了活性物質總的生物利用率。根據標準方法，可就活性物質隨時間推移在患者血流中的釋放特徵對生物利用率進行估計。例如其可以以施用後獲得的最大活性物質血漿濃度(Cmax)或以從時間零點(施用的時刻)至合適的終點或至無窮積分的血漿濃度曲線下面積(AUC)進行測量。
根據本發明的共配製製劑的Cmax值可以例如比用NektarTMSCF方法的方法製備的含有相同活性物質和賦形劑(相同量)的共配製製劑的Cmax高5％或更多，優選地高7或8或9％或更多。AUC的值可以高4％或更多，優選地高5或10％或更多，更優選地高15或18％或更多。相對於相同量但沒有任何包被賦形劑的且優選地由不同於NektarTMSCF方法的方法(例如，包括微粉化即機械地減小大小的方法)製備的相同活性物質，也可以觀察到這些提高。
根據本發明的共配製製劑的Tmax值可以比由不同於NektarTMSCF方法的方法製備的相同的活性物質和賦形劑(相同量)的共配製製劑的Tmax低10％或更多，優選地低12或15％或更多。同樣，相對於相同量但沒有任何包被賦形劑的且優選地由不同於NektarTMSCF方法的方法(例如，包括微粉化即機械地減小大小的方法)製備的相同活性物質，也可觀察到這種提高。
本發明的第三個方面提供了組合物，優選地是包含根據第一個方面的顆粒共配製製劑的藥物或營養藥組合物。
所述組合物可採取任何合適的形式；例如其可以是固體組合物例如粉末、顆粒或片劑，或是液體形式例如溶液或懸浮液(其包括更粘的形式例如糊劑和凝膠)。其可以包括額外的活性物質和/或賦形劑，其中一些可與主要的活性物質和賦形劑共沉澱形成本發明的共配製製劑的一部分。所述組合物可包括其它添加物，例如通常用於藥物劑型的添加物，例如調味劑和增甜劑、顏料、填充劑、片劑潤滑劑和崩解劑；同樣這些添加物可以與主要的活性物質和賦形劑共沉澱。
同樣，所述賦形劑可幫助遮護活性物質使其不與存在於組合物中的其它材料不相容。例如當兩種不相容活性物質需要從共同劑型共施用時，其中兩者的一種周圍的合適賦形劑包被可在施用前將其與另一種分開。
例如，某些非類固醇抗炎藥物(NSAIDs)例如雙氯芬酸可導致胃潰瘍並且通常與前列腺素例如米索前列醇一起施用以試圖減輕這些副作用。然而在NSAIDs存在的情況下前列腺素可能不穩定，因此如果兩種藥物要共同施用，那麼已知通過整合羥丙基甲基纖維素來穩定藥物混合物(如在US-5,015,481中)或將藥物配製為具有將兩種藥物層分隔開的賦形劑層的多組分片劑。
本發明提供了共配製兩種這樣的不相容藥物的更直接的方法。可在單一步驟方法中用合適的賦形劑例如乙基纖維素包被來配製第一種藥物例如NSAID，然後可將包被的顆粒與第二種藥物例如前列腺素簡單地混合以產生劑型，例如特別是單層片劑。如果需要，賦形劑包被也可掩蓋第一種藥物的味道。
因此本發明的顆粒共配製製劑特別地可包含用賦形劑包被的NSAID(例如雙氯芬酸、吡羅昔康、噻洛芬酸、氟苯布洛芬、替諾昔康、美洛昔康或其任何混合物)，且本發明第三個方面的藥物組合物可包含這樣的與(優選地物理混合的)前列腺素例如米索前列醇一起的包被的NSAID顆粒。前列腺素可以任選地與其它材料例如賦形劑混合或共配製。這樣的組合物可配製成合適的劑型，例如用於經口施用的片劑，優選地單層片劑。
本發明的第四個方面提供了產品，優選地藥物產品，所述產品整合了根據第一個方面的共配製製劑和/或根據第三個方面的組合物。當活性物質是藥物時，所述產品優選地包含適合於經口遞送的劑型例如片劑(包括可咀嚼的或可溶解的片劑)、包含粉末的膠囊或懸浮液。然而可能是其它劑型，例如用於局部使用的凝膠和糊劑、適合於注射的溶液和懸浮液、栓劑等。如在美國專利號5,178,878、5,223,264、5,401,513、5,464,632、5,503,846、5,607,697、5,639,475、5,709,886、5,776,491、5,807,576、5,807,578、5,871,781、5,587,172、6,024,981、6,156,339、6,316,029和PCT公開號WO 98/14179、WO 98/46215和WO 00/30617中公開的，這些劑型在本領域是已知的，其全文在此引用作為參考。
在一些情況下，根據本發明的組合物或產品合適地可以不含增甜劑(例如，糖)和/或其它調味劑，因為包含於顆粒共配製製劑中的賦形劑自身足以掩蓋所存在的活性物質的味道。
現在僅通過實例並參考下列相關的說明附圖來描述本發明

圖1和2是下列實施例1的產物的掃描電子顯微鏡(SEM)照片；圖3和4是下列實施例3的產物的SEM照片；圖5是顯示對實施例1的產物的味道掩蓋估計的結果的條形圖；圖6是在根據下列實施例6的貯藏後，實施例1的產物的X-射線衍射(XRD)特徵；圖7是顯示下列實施例7的其中一個產物的短期溶解速度的圖；圖8和9分別是實施例9A和9C的產物的SEM照片；和圖10是顯示實施例9的產物的短期溶解速度的圖。
實施例實施例1用味道掩蓋聚合物乙基纖維素(EC)(4cps)共沉澱非類固醇抗炎藥物雙氯芬酸(以其鈉鹽形式)以獲得味道被掩蓋的製劑。所使用的方法是WO-02/38127的實施例A中使用的NektarTMSCF顆粒沉澱類型，所述方法產生的產物儘管通過EC表面層有效地掩蓋味道，然而所述產物包含在物理上沒有明顯的「核心」和「包被」層的兩種組分的緊密分子水平混合物。
所使用的顆粒形成容器具有10升的容量。兩通道同軸管口具有0.9mm出口直徑。通過內部管口通道以50kg/小時的流速引入超臨界二氧化碳(抗溶劑)和通過外部通道以0.8kg/小時的流速引入溶於甲醇中的藥物和聚合物溶液(6％w/v，藥物聚合物重量比1∶1)。
顆粒形成容器中的壓力是200巴，且溫度為40℃。
如圖1和2中所見，所述產物是由聚集成總的體積平均直徑為27.5μm的亞微細粒尺寸的主要顆粒組成的無定形附聚物。
SEMs表明藥物和聚合物以緊密的分子水平固體分散體存在，儘管如下面實施例5中所示，似乎在顆粒的表面存在足夠高的聚合物濃度以獲得對雙氯芬酸進行的有效味道掩蓋。
下面的實施例4表明以這種形式施用時增強了藥物的藥物代謝動力學行為和生物利用率。
實施例2重複實施例1，但從四氫呋喃中共沉澱藥物和聚合物，並使用WO-03/008082的實施例A中描述的流體進口設置類型(即，使用分開的抗溶劑和溶液進口，並以接近音速、音速或超音速的速度導入抗溶劑)。
所述顆粒形成容器具有2升容量。管口具有直徑為0.2mm的出口而溶液管道具有直徑為0.125mm的出口，兩個出口之間具有4mm的垂直間距。操作溫度和壓力(即，在顆粒形成容器中的)是36℃和80巴。在管口上遊將二氧化碳預熱至85℃並以200ml/分鐘導入。藥物/聚合物溶液具有9％w/v(藥物聚合物重量比1∶2)的濃度並以8ml/分鐘的流速導入。
獲得類似於實施例1中的產物，即，包含無定形雙氯芬酸和具有有利的生物利用率和藥物代謝動力學的精細顆粒，所述無定形雙氯芬酸在其表面具有掩蓋味道的EC層。使用THF作為溶劑導致較低的殘留溶劑水平(400ppm或更少)，這可能是由於THF和雙氯芬酸之間的更弱的相互作用(與甲醇和雙氯芬酸之間的相互作用相比)造成的。產量也是高的。
實施例3使用2升容器和具有0.4mm出口直徑的管口重複實施例1，但在90∶10v/v的丙酮和甲醇的混合物中共沉澱藥物和聚合物。操作溫度和壓力是40℃和200巴。以200ml/分鐘導入二氧化碳和以4ml/分鐘導入藥物/聚合物溶液(5％w/v，藥物聚合物重量比1∶1)。圖3和4中顯示產物的樣品；同樣其由聚集成總的體積平均直徑為大約27μm的無定形亞微細粒顆粒組成。
另一種可能的用於雙氯芬酸/EC的溶劑系統是二氯甲烷和甲醇的混合物，例如80∶20v/v或更優選地90∶10v/v的混合物。
實施例4該實施例估計了在實施例1中製備的雙氯芬酸/EC共配製製劑在體內的生物利用率和藥物代謝動力學行為。
將共配製製劑製備成可咀嚼的片劑，各片劑包含50mg雙氯芬酸鈉、177mg EC、263mg甘露醇和10mg硬脂酸鎂。然後按照標準方法在臨床試驗中估計所述共配製製劑的藥物代謝動力學。
也使用了三個對照製劑。第一個(C1)是雙氯芬酸鈉和水溶性聚合物聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的固體分散體，其被特別地設計為快速釋放系統，在所述系統中PVP幫助溶解不溶性藥物。使用甲醇作為溶劑，使用10升顆粒形成容器、出口直徑為0.9mm的兩通道同軸管口、40℃和200巴的操作溫度和壓力、50kg/小時流速的二氧化碳和0.9kg/小時流速的溶液通過類似於實施例1中的方法的NektarTMSCF方法共沉澱雙氯芬酸和PVP。甲醇溶液濃度為10％w/v，其含有重量比為3∶1的藥物和聚合物。將所述產物配製成膠囊，各膠囊含有25mg雙氯芬酸鈉和16.6mg PVP。第二個對照(C2)是包含50mg雙氯芬酸鈉、440mg甘露醇和10mg硬脂酸鎂的非味道掩蓋片劑。第三個對照(C3)是以「VoltarolTM」可商業獲得的「快速釋放」的雙氯芬酸片劑，其含有50mg雙氯芬酸鉀、磷酸鈣、澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基澱粉、硬脂酸鎂和包被成分。
試驗設計為單中心、單劑、隨機、開放標記、四途徑交叉(four-waycrossover)研究。招募了14個人受試者(最少12個才完整)，並且隨機地給各受試者分配4種可能治療順序中的一種。在經歷一晚上禁食後，給各受試者施用單個片劑(無論是根據本發明的還是對照的)，然後根據相關治療順序依次施用3種可選擇的片劑。通過3天衝洗(washout)期分開連續的劑量。
對於各受試者和各給藥，在施藥後8小時時間段內收集15份血液樣品，每個受試者共獲得60份樣品。在給藥前和在取樣期間，將受試者限制在診所12小時。
表1概述了在經口施用後，四種製劑隨時間推移的血漿濃度特徵。Cmax是施用後獲得的最大血漿濃度，Tmax是獲得所述最大血漿濃度(開始施用時刻為T＝0)所用的時間。AUC是從T＝0至無窮積分的血漿濃度曲線下面積。在各例中引用的值是所述單個受試者的平均值；換而言之，在計算表1中的平均值之前，為14個受試者中每個受試者建立了血漿濃度特徵圖並計算了Cmax、Tmax和AUC值。
表1
可以看出本發明的共配製製劑和PVP溶解的快速釋放系統一樣快速地釋放雙氯芬酸，並且比市售的特別配製的「快速釋放」製劑C3更快。
如AUC數字所表明的，也可看出本發明的共配製製劑的總體生物利用率比對照C2和C3更高，並且其產生的最大血漿濃度比商業可獲得的味道掩蓋產物(C3)的更高。
本發明的共配製製劑滿足相對於商業可獲得製劑加上或減去25％的生物等值標準，即，以至少與對照相同的速度和相同的程度從其中吸收雙氯芬酸。
實施例5該實施例確定了實施例1中的共配製製劑的有效味道掩蓋。
在8個志願者組成的實驗組中，每個成員服用根據本發明製備(按照實施例4)的味道掩蓋的可咀嚼片劑和在實施例4中稱為對照C2的非味道掩蓋片劑。4人首先服用味道掩蓋片劑，4人先服用對照片劑。服藥之間的間隔是4小時。實驗組成員將片劑的味道定為0(令人不快的)至6(令人舒適的)級。
結果顯示於圖5，所述結果表明本發明的味道掩蓋的共配製製劑(「EC」)總體上明顯地優於非味道掩蓋的對照(「NTM」)，並且證明在前者中，藥物的不佳味道被乙基纖維素「包被」有效地掩蓋。
實施例6該實施例估計了實施例1中的共配製製劑關於無定形相藥物向結晶形式的逆轉的穩定性。
以製備出的粉末形式和如實施例4中描述的製備的片劑形式在40℃和75％相對溼度(RH)下貯藏實施例1中的產物樣品。這些條件模擬在更溫和的條件下例如25℃和60％RH下更長期的貯藏(大約為3倍長時間)。大量粉末樣品貯藏在加蓋的HDPE容器中，片劑樣品貯藏在具有螺旋蓋子的玻璃瓶中。
每隔一段時間取出少量樣品並通過X-射線衍射(XRD)估計其結晶性。也測量其雜質水平和其LoDs(「乾燥損失」，貯藏物中增加的水分含量的指標)。通過HPLC對雜質進行估計。通過熱重量分析法測量LoDs。
圖6是在貯藏三個月後取出的粉末樣品的XRD特徵，所述特徵表示其仍然保持100％的無定形。在這些條件下即使在貯藏6個月後XRD分析仍不能檢測到結晶性。所述樣品在其起始LoD和雜質水平上也顯示相對很小的變化。
表2概述了檢驗結果。
表2
(U/C＝未改變的)發現根據本發明製備的並且包含22％、25％、25％和50％ w/w藥物的雙氯芬酸鈉和乙基纖維素的進一步的共配製製劑也都以100％無定形形式存在，儘管雙氯芬酸原材料是結晶的。
實施例7在該實施例中，將以其鹽酸鹽形式存在的抗組胺藥物非索那定與味道掩蓋聚合物乙基纖維素(EC)(4cps)共沉澱以獲得實施例1中製備的味道掩蓋製劑類型。同樣所使用的方法是結合實施例2描述的NektarTMSCF顆粒沉澱(即，分開抗溶劑和溶液進口，以接近音速、音速或超音速的速度導入抗溶劑)。
所使用的顆粒形成容器具有2升的容量。抗溶劑管口具有直徑為0.2mm的出口而溶液管道具有0.5mm直徑的出口，兩個出口之間具有4mm的垂直間距。操作溫度和壓力(即，在顆粒形成容器內)是35℃和80巴。在管口上遊將二氧化碳預熱至85℃並以12kg/小時的流速導入。
在實施例7A中，以50mg/ml的濃度將藥物和聚合物溶解在乙醇/丙酮混合物(1∶9 v/v)中。溶液流速是10ml/分鐘。在實施例7B中，將其以25mg/ml溶解在相同溶劑中並以4ml/分鐘溶液流速導入。
在實施例7C和7D中，將其以100mg/ml的濃度溶解在1∶9(v/v)甲醇/丙酮混合物中。溶液流速分別為10和12ml/分鐘。
除實施例7B外，所有實驗的靶溶液中的藥物聚合物重量比均為50∶50，在實施例7B中為70∶30。
經發現所有產物都是無定形的，主要的顆粒大小低於10μm。
表3概述了產物分析的結果。XRD是指X-射線衍射，DSC是指差異掃描量熱法。顆粒大小是通過SympatecTM確定的體積平均直徑。
表3
實施例8將實施例7D的產物在水中進行短期溶解檢驗。將120mg共配製製劑(對應於60mg非索那定)加入到100ml去離子水中並在環境溫度和壓力下進行大約50rpm的恆定攪拌。在向水中加入共配製製劑後每隔15秒通過溶解過濾器取出2ml樣品，共進行3分鐘。將1ml各樣品在去離子水中稀釋至10ml並用UV吸收(λ＝260nm)對非索那定含量進行分析。
圖7不僅顯示了實施例7D的產物還顯示了作為對照的非索那定原材料隨時間推移的總的可獲得的藥物釋放百分比的結果。該圖顯示在本發明的共配製製劑中，聚合物在最初的60至90秒內抑制藥物釋放，表明了味道掩蓋作用，但在150秒後開始了相當快速的藥物釋放。
實施例9使用與實施例7中相同的方法製備進一步的鹽酸非索那定與乙基纖維素(4cps)的共配製製劑。
以100mg/ml的濃度將藥物和聚合物溶解在甲醇/丙酮混合物(1∶9 v/v)中並且藥物聚合物重量比為50∶50。
對於實施例9A和9B，顆粒形成容器具有2升的容量，抗溶劑管口具有直徑為0.2mm的出口且溶液管道具有直徑為0.125mm的出口。實施例9C和9D展示了本發明的方法的成功放大並且證明能夠產生0.5至1kg的大量藥物，所述實施例使用了10升容器，所述容器具有直徑為0.4mm的管口出口和直徑為0.25mm的溶液管道出口。在兩種情況下兩個出口之間的垂直間距是4mm。
實施例9A和9B使用35℃和80巴的操作溫度和壓力(即，在顆粒形成容器內)。將在管口上遊預熱至85℃的二氧化碳以12.5kg/小時的流速導入並將藥物溶液以4ml/分鐘的流速導入。
對於實施例9C和9D，操作溫度和壓力分別為40℃和85巴，二氧化碳流速為50kg/小時以及溶液流速為0.8kg/小時。
同樣發現所有產物都是無定形的。表4概述了產物分析的結果。顆粒大小為由SympatecTM確定的體積平均直徑。Tg表示玻璃化轉變溫度。最後一欄顯示在終產物中測量的實際藥物濃度(通過HPLC)。
表4
圖8和9分別是實施例9A和9C產物的SEM照片。
實施例10
使用下列流通方法將實施例9的產物在水中進行溶解檢驗。將60mg共配製製劑(對應於30mg非索那定)與玻璃珠混合併裝入2.5mlHPLC柱中(150mm×4mm i.d.)。使用標準的HPLC泵使100ml來自溶解介質池的去離子水通過柱子循環並進入UV分光光度計流通池(泵的流速為1.0ml/分鐘)。然後使用進行再循環的蠕動泵將溶解介質泵回至池中。以大約50rpm恆定地攪拌所述溶解介質池。在30分鐘時間段內每隔5秒自動地測量260nm的UV吸收以確定非索那定含量(使用溶解介質作為空白對照)。在環境溫度和壓力下進行分析。
圖10不僅顯示了實施例9的產物還顯示了非索那定原材料(標記的RM)隨時間推移的總的可獲得的藥物釋放百分比的結果。該圖顯示在所述本發明的共配製製劑中，與原材料的釋放相比，聚合物在最初幾分鐘內顯著地抑制了藥物釋放，同樣指示味道掩蓋效應。經過一段更長的時期，溶解變得更快，在生物利用率方面實施例9D產物事實上勝過原材料。
實施例11通過顆粒表面化學組分的XPS(X-射線光電子光譜學)分析證實根據本發明製備的非索那定/乙基纖維素共配製製劑中的有效藥物「包被」。使用與實施例7B中的方法類似的方法從乙醇/丙酮混合物中沉澱藥物和聚合物以在大量產物中產生標稱濃度為50％w/w的藥物，從而製備樣品。靶溶液流速為1ml/分鐘，二氧化碳流速為12.5kg/小時；所有其它操作條件與實施例7B中的一樣。
表面分析顯示與存在於大量粉末中的50％ w/w相比表面聚合物的濃度為88％ w/w，而相應的表面藥物水平(12％ w/w)遠低於其整體濃度。這表明表面聚合物水平高到足以有效地被囊化藥物並在經口施用時掩蓋其味道。
實施例12在與實施例9C中相同的條件下製備進一步的非索那定/EC共配製製劑並通過氣相層析確定其殘留溶劑水平。可能產生包含低於1000ppm丙酮(1000ppm是該方法針對丙酮的更低定量界限)和低於700ppm(在一些情況下低至670或650ppm)的甲醇的共配製顆粒。
權利要求
1.活性物質和賦形劑的顆粒共配製製劑，各顆粒包含由賦形劑包被圍繞的活性物質核心，所述顆粒具有10μm或更小的體積平均顆粒直徑，當給人或動物患者經口施用時所述共配製製劑以使在所述患者血流中獲得最大活性物質濃度所用時間(Tmax)為1小時或更短的速度釋放所述活性物質。
2.權利要求1的顆粒共配製製劑，其中所述Tmax是40分鐘或更短。
3.權利要求1或2的顆粒共配製製劑，所述製劑是所述活性物質和賦形劑的緊密的分子水平混合物，但所述混合物在相關賦形劑濃度上具有有限梯度，所述賦形劑濃度從各顆粒的核心至表面呈放射狀遞增，而且貫穿顆粒直徑的賦形劑的濃度變化率是連續的而非分段的。
4.前面的權利要求中任一項的顆粒共配製製劑，其中所述活性物質包含適合經口遞送的藥物活性物質。
5.前面的權利要求中任一項的顆粒共配製製劑，其中所述賦形劑包被提供對所述活性物質的有效味道掩蓋。
6.前面的權利要求中任一項的顆粒共配製製劑，其中所述活性物質適合和/或想要全身性遞送並且要求快速發揮作用。
7.前面的權利要求中任一項的顆粒共配製製劑，其中所述活性物質具有低水溶解性。
8.前面的權利要求中任一項的顆粒共配製製劑，其中所述活性物質是雙氯芬酸或非索那定。
9.前面的權利要求中任一項的顆粒共配製製劑，其中所述賦形劑是疏水性聚合物。
10.前面的權利要求中任一項的顆粒共配製製劑，其中所述賦形劑是纖維素或纖維素衍生物。
11.權利要求10的顆粒共配製製劑，其中所述賦形劑是乙基纖維素。
12.前面的權利要求中任一項的顆粒共配製製劑，其中所述活性物質以無定形形式存在。
13.權利要求12的顆粒共配製製劑，其中在根據本發明使所述活性物質與所述賦形劑共配製後，所述活性物質在關於向其結晶形式逆轉方面穩定至少12個月。
14.前面的權利要求中任一項的顆粒共配製製劑，其中所述主要顆粒的體積平均直徑是5μm或更小。
15.前面的權利要求中任一項的顆粒共配製製劑，其中所述任何存在的附聚物的體積平均直徑小於40μm。
16.前面的權利要求中任一項的顆粒共配製製劑，其中所述賦形劑濃度是30至70％w/w。
17.前面的權利要求中任一項的顆粒共配製製劑，所述製劑包含低於1000ppm的殘留溶劑。
18.前面的權利要求中任一項的顆粒共配製製劑，其中所述活性物質是非類固醇抗炎藥物。
19.權利要求18的顆粒共配製製劑，其中所述活性物質是雙氯芬酸.
20.權利要求1至17中任一項的顆粒共配製製劑，其中所述活性物質是非索那定。
21.前面的權利要求中任一項的顆粒共配製製劑，所述製劑是通過使用壓縮的流體抗溶劑從共同的溶劑或溶劑混合物中共沉澱所述活性物質和賦形劑來進行製備的。
22.權利要求21的顆粒共配製製劑，所述製劑是通過如下方法製備的，即通過在允許抗溶劑同時分散靶溶液並從中提取載體從而導致共配製的活性物質和賦形劑的顆粒沉澱的條件下，使靶溶液與壓縮的流體抗溶劑接觸，來從流體載體中的溶液(「靶溶液」)共沉澱所述活性物質和賦形劑。
23.權利要求21或22的顆粒共配製製劑，所述製劑未在其通過共沉澱方法形成後進行分開的乾燥步驟。
24.包含前面的權利要求中任一項的顆粒共配製製劑的藥物或營養藥組合物。
25.權利要求24的藥物組合物，其中在所述顆粒共配製製劑中，所述活性物質是非類固醇抗炎藥物，且其中所述組合物進一步包括前列腺素。
26.權利要求25的藥物組合物，其中所述顆粒共配製製劑中的活性物質是雙氯芬酸，且其中所述前列腺素是米索前列醇。
27.整合了權利要求1至23中任一項的共配製製劑或權利要求24至26中任一項的組合物的藥物或營養藥產物。
28.權利要求27的產物，所述產物以預期經口施用的固體片劑形式存在。
29.用於製備活性物質和賦形劑的顆粒共配製製劑的方法，所述方法包括在允許抗溶劑同時分散靶溶液並從中提取載體從而導致共配製的活性物質和賦形劑的顆粒沉澱的條件下，使靶溶液與壓縮的流體抗溶劑接觸，來從流體載體中的溶液(「靶溶液」)共沉澱所述兩種材料。
30.顆粒形成方法在生產活性物質和賦形劑的顆粒共配製製劑中的用途，以達到如下雙重目的(i)用所述賦形劑包被所述活性物質從而獲得圍繞所述活性物質的賦形劑保護層，和(ii)在給人或動物受試者經口施用所述共配製製劑時增加所述活性物質的生物利用率和/或釋放速度，所述顆粒形成方法包括在允許抗溶劑同時分散靶溶液並從中提取載體從而導致共配製的活性物質和賦形劑的顆粒沉澱的條件下，使靶溶液與壓縮的流體抗溶劑接觸，來從流體載體中的溶液(「靶溶液」)共沉澱所述所述活性物質和賦形劑。
全文摘要
顆粒共配製製劑，各顆粒包含被賦形劑包被所圍繞的活性物質核心，所述顆粒具有(10)μm或更小的體積平均直徑，當所述顆粒經口施用時以使在血流中獲得最大活性物質濃度所用的時間(T
文檔編號A61K9/20GK1816322SQ200480019360
公開日2006年8月9日 申請日期2004年5月5日 優先權日2003年5月8日
發明者S·E·沃爾克, C·S·格爾曼, L·S·戴恩特裡 申請人:內克塔治療英國有限公司