調節rar受體的新配體，及其在人類藥品和化妝品中的用途的製作方法

2023-07-04 11:32:41 1

專利名稱：調節rar受體的新配體，及其在人類藥品和化妝品中的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及作為新的並且有用的工業產品的新化合物，其是調節RAR受體的配體。本發明還涉及含有它們的組合物，用於製備它們的方法和它們在用於人或獸醫學的藥物組合物中的用途，或者它們在化妝品組合物中的用途，以及這些組合物的非治療用途。
在文獻中將具有類視黃醇型活性的化合物(維生素A和它的衍生物)廣泛地描述為在細胞增殖和分化過程中具有活性。這些性質給予此類化合物在許多病變的治療或預防中的高潛能，並且更特別地是在皮膚病和癌症的治療或預防中。通過調節核視黃酸受體(RAR)來介導類視黃醇的許多生物效應。
RAR受體通過將雜二聚體形式的DNA序列元件，已知為RAR響應元件(RARE)，與類視黃醇X受體(已知為RXR)結合而活化轉錄。
人RAR的三個亞型已經被確定並描述RARα、RARβ和RARγ。
現有技術包含大量是RAR型受體配體的化合物。在現有技術的文獻之中，可提到的例子包括描述三芳香化合物的美國專利US 6 150 413，描述茋化合物的美國專利US 6 214 878，或描述二環或三環分子族的美國專利US 6 218 128。
本申請人已發明了調節視黃酸受體的新化合物。
因此，本發明涉及符合下面通式(I)的化合物 其中-R1是氫原子、1-4個碳原子的烷基或-CF3基團；-R2是氫原子、1-4個碳原子的烷基或烷氧基或氯原子；
-R3是氫原子、任選被甲氧基取代的1-10個碳原子並且優選為1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，或者1-10個碳原子並且優選為1-6個碳原子的包含醚官能團的直鏈或支鏈的烷基；-R4是氫原子或1-3個碳原子的烷基；-R5是氫原子或1-3個碳原子的烷基；-或者R4和R5與鍵-N-C(＝Y)-一起形成吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或哌啶酮類型的環；-Y表示兩個氫原子，或例如氧或硫的雜原子；-Ar表示1，4-苯基、2，5-吡啶基、5，2-吡啶基或2，5-苯硫基環；-X表示任選被烷基或烷基胺鏈或C-C單鍵取代的氧原子；-A表示氫原子或以下通式 其中，o Q是氧原子或-NH-鍵；o R6表示氫原子、1-6個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環烷基或-C(O)CH3或-C(O)CH2CH3基團；o R7和R7′彼此獨立地表示氫原子或羥基，條件是R7和R7′不同時為羥基；o n是0、1、2、3、4或5；和當R3表示氫原子時通式(I)化合物的鹽，以及所述通式(I)化合物的幾何異構體。
當根據本發明的化合物是以鹽的形式時，優選是鹼金屬或鹼土金屬鹽，或者鋅鹽或有機胺的鹽或酸性配偶子(partner)的鹽，此時所述化合物本身為鹼性。
根據本發明，1-3個碳原子的烷基優選地選自甲基、乙基、異丙基和正丙基。
根據本發明，1-4個碳原子的烷基優選地選自甲基、乙基、異丙基、異丁基和叔丁基。
根據本發明，1-6個碳原子的烷基優選地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。
根據本發明，1-10個碳原子的烷基是直鏈或支鏈的，優選地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和十二烷基。
術語「含有1-10個碳原子的烷氧基」是指經過氧原子與分子的其餘部分連接的含有1-10個碳原子的烷基。優選地，所述烷氧基選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基和己氧基。
類似地，術語「含有1-6個碳原子的烷氧基」是指經過氧原子與分子的其餘部分連接的含有1-6個碳原子的烷基。優選地，所述烷氧基選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基和己氧基。
最後，術語「含有1-4個碳原子的烷氧基」是指經過氧原子與分子的其餘部分連接的含有1-4個碳原子的烷基。優選地，所述烷氧基選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基和叔丁氧基。
根據本發明，3-6個碳原子的環烷基優選地選自環丙基、環戊基和環己基。
根據本發明，更特別地優選的通式(I)化合物是那些滿足至少一個下列條件並且優選地滿足下列所有條件的化合物-R1是氫原子或叔丁基或異丙基；-R2是氫原子或叔丁基或異丙基；-R3是氫原子或乙基；-R4和R5彼此獨立地是甲基或乙基或一起形成吡咯烷環；-A如上所定義，其中R6表示氫原子、異丙基或叔丁基、3-6個碳原子的環烷基或-C(O)CH3或-C(O)CH2CH3基團。
在屬於本發明範圍的通式(I)化合物之中，尤其可以提到以下化合物1.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-羥基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯2.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-羥基丁氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯3.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-羥基丁氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸
4.4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(4-羥基丁氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯5.4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(4-羥基丁氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸6.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2-羥基乙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸7.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯8.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸9.4″-二乙基氨基-4』-(3-羥基丙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯10.4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸11.4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯12.4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸13.4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(2-羥基乙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸14.4″-二乙基氨基-3″-乙基-4』-(2-羥基乙氧基)-[1，1』；3』，1」J三聯苯-4-羧酸乙酯15.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2-羥基乙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯16.4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-3″-甲基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯17.4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-3″-甲基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸18.3″-叔丁基-4′-(4-羥基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯19.3″″-叔丁基-4』-(4-羥基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸
20.4′-(4-羥基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基-3″-三氟甲基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯21.4′-(4-羥基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基-3″-三氟甲基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸22.3″-叔丁基-4′-(3-羥基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯23.3″-叔丁基-4』-(3-羥基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸24.3″-叔丁基-4′-(2-羥基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯25.3″-叔丁基-4′-(2-羥基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸26.4′-(3-羥基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸27.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-羥基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸28.4″-二乙基氨基-4′-羥基-3″-三氟甲基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯29.4″-二乙基氨基-4′-羥基-3″-三氟甲基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸30.3″-叔丁基-4 ″-二乙基氨基-4′-(4-異丙基氨基丁氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸31.3″-叔丁基-4』-(4-異丙基氨基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸32.3 ″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羥丙基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯33.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羥丙基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸34.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4』-(2，3-二羥基丙基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯35.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4』-(2，3-二羥基丙基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸
36.4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-羥丙基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯37.4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4』-(3-羥丙基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸38.3″-叔丁基-4′-(3-環丙基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯39.3″-叔丁基-4′-(3-環丙基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸40.3″-叔丁基-4′-(3-環戊基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯41.3″-叔丁基-4′-(3-環戊基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸42.3″-叔丁基-4′-(3-環己基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯43.3″-叔丁基-4′-(3-環己基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸44.3″-叔丁基-4′-(3-叔丁基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯45.3」-叔丁基-4』-(3-叔丁基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸46.4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-環丙基氨基丙基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯47.4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-環丙基氨基丙基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸48. 3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4』-(3-異丙基氨基丙基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯49. 3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-異丙基氨基丙基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸50.4』-(3-氨基丙基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1′；3′.1″]三聯苯-4-羧酸乙酯51.4′-(3-氨基丙基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸
52.[3″-叔丁基-4-羧基-4′-(3-羥丙基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4″-基]二乙胺鹽酸鹽53.3″-叔丁基-4』-(2-羥基乙氧基)-4″-(2-氧代吡咯烷-1-基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸54.3″-叔丁基-4″-乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸55.4′-(3-乙醯氧基丙氧基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸56.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-丙醯氧基丙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸57.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸甲酯58.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸異丙酯59.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4』-(3-羥基丙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸異丁酯60.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-5″-甲基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸61.4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-3″-異丙基-5″-甲基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸62.3″-叔丁基-5』』-氯-4″-二乙基氨基-4』-(3-羥基丙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸63.4″-二乙基氨基-4』-(3-羥基丙氧基)-3″，5″-二異丙基[1，1』；3』，1 」]三聯苯-4-羧酸64.3 ″，5″-二叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1′；3，1″]三聯苯-4-羧酸65.4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-3″-三氟甲基[1，1′；3，1″]三聯苯-4-羧酸66.3″-叔丁基-4″-(乙基甲基氨基)-4′-(2-羥基乙氧基)-[1，1′；3，1″]三聯苯-4-羧酸67.3″-叔丁基-4″-二甲基氨基-4′-(2-羥基乙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸
68. 3″-叔丁基-4″-(乙基異丙基氨基)-4』-(2-羥基乙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸69. 3″-叔丁基-4″-(乙基丙基氨基)-4′-(2-羥基乙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸70.3″-叔丁基-4″-二丙基氨基-4′-(2-羥基乙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸71.3″-叔丁基-4″-(乙基丙醯氨基)-4′-(2-羥基乙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸72.6-[3′-叔丁基-4』-二乙基氨基-6-(2-羥基乙氧基)聯苯-3-基]煙酸73.5-[3′-叔丁基-4′-二乙基氨基-6-(2-羥基乙氧基)聯苯-3-基]吡啶-2-羧酸74.5-[3′-叔丁基-4′-二乙基氨基-6-(2-羥基乙氧基)聯苯-3-基]噻吩-2-羧酸75.3″-叔丁基-4』-(2-羥基乙氧基)-5』』-甲基-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸76.3″-叔丁基-5″-氯-4』-(2-羥基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸77.4′-(2-羥基乙氧基)-3″-異丙基-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸78.3″-乙基-4′-(2-羥基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸79.4』-(2-羥基乙氧基)-3″，5″-二異丙基-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸80.3″，5″-二乙基-4′-(2-羥基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸81.3″，5″-二甲基-4′-(2-羥基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸82.4′-(2-乙醯氧基乙氧基)-3 ″-叔丁基-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸83.4』-(2-丙醯氧基乙氧基)-3″-叔丁基-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸
84.3″-叔丁基-4′-(2-羥基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸甲酯85.3″-叔丁基-4′-(2-羥基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸異丙酯86.3″-叔丁基-4』-(2-羥基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸異丁酯87.3″-叔丁基-4』-(3-羥基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯88.3″-叔丁基-5″-氯-4』-(2-羥基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯89.6-[3′-叔丁基-6-(2-羥基乙氧基)-4′-吡咯烷-1-基聯苯-3-基]煙酸90.5-[3′-叔丁基-6-(2-羥基乙氧基)-4′-吡咯烷-1-基聯苯-3-基]吡啶-2-羧酸91.6-[3′-叔丁基-6-(2-羥基乙氧基)-4』-吡咯烷-1-基聯苯-3-基]煙酸乙酯92.3″-叔丁基-4′-(3-羥丙基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯93.3″-叔丁基-4』-(3-羥丙基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸94.3″-叔丁基-4′-(2-羥基乙氧基)-4』』-(2-氧代吡咯烷-1-基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸95.3』』-叔丁基-4』-(2-羥基乙氧基)-4″-(2-氧代哌啶-1-基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸96.3″-叔丁基-4′-(2-羥基乙氧基)-4″-哌啶-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸97.5-[3′-叔丁基-6-(2-羥基乙氧基)-4′-吡咯烷-1-基聯苯-3-基]噻吩-2-羧酸。
本發明的主題還是用於製備通式(I)化合物的方法，特別是根據

圖1、2和3給出的反應流程。
-在前的(advanced)片段的合成(圖1)從商品化的起始材料1製備通式1或2的中間體。化合物1經過第一步羧酸官能團的酯化作用(a)，所述步驟在標準酯化條件下進行，包括例如在T.W.GreeneP.G.M.Wuts，「Protective Groups inOrganic Synthesis」，第3版(J.Wileysons)，第373-377頁，或在R.C.Larock，「Comprehensive Organic Transformations」，第2版(J.Wileysons)，第1932-1941頁中描述的方法。在苯酚官能團(b)的鄰位引入滷化物(溴化物或碘化物)可以在標準溴化條件(例如，通過加入二溴(dibromine)或等價試劑，如四烷基三溴化銨)或標準碘化條件(例如，碘化鈉和次氯酸鈉)下進行，這些反應的許多例子可見於文獻中參見，例如R.C.Larock，「Comprehensive OrganicTransformations」，第2版(J.Wileysons)，第619-628頁。
然後經過苯酚醚化(c)的標準方法得到通式3的化合物，例如醚化作用類似於在鹼存在下從相應的滷代烷開始的Williamson反應，或者與相應的羥基衍生物的Mitsunobu型反應(參見，R.C.Larock，「Comprehensive Organic Transformations」，第2版(J.Wileysons)，第889-910頁，或分別為a.Dermer，O.C.，Chem.Rev.1934，14，409或Nakatsugi，T.Synthesis，1987，280；b.Mitsunobu，0.Synthesis 1981，1)。在保護基PG與所需的基團R6不一致的情況下，將通式3的化合物經過適於PG性質的脫保護步驟(d)，這一反應的描述可見於T.W.GreeneP.G.M.Wuts，「Protective Groups inOrganic Synthesis」，第3版(J.Wileysons)以得到化合物4(R6＝H)以及然後視需要將其與相當於R4結構的羧酸或醯滷衍生物經過標準酯化步驟(e)(參見上文)，以便得到類型5的化合物，其中R6不是H。
可以從化合物6在第一步在對位溴化(f)(參見上文)之後，接著通過分別在二烷基硫酸酯或滷代烷和鹼的存在下進行苯胺官能團的烷基化或醯胺化(g)(參見，例如，Dehmlow，E.V.，Tet.Lett.1985，25，97或參考下文)，或者在醯氯或相應的酸酐和鹼(例如Et3N)的存在下，根據例如在S.Patai，「Chemistry of the Amino Group」，(Wiley-lnterscience，NY 1968)第669-682頁中描述的方法得到通式7的中間體。或者，當R4和R5在一起形成所要求保護的的子結構之中的環，例如吡咯烷環時，可以在6溴化之後，然後例如在1，4-二滷丁烷或1，5-二滷戊烷或其羰基類似物，以及鹼的存在下形成環(g)，或者通過在S.Patai，「Chemistry of the Amino Group」，(Wiley-Interscience，NY 1968)，第669-682頁中描述的方法得到化合物7。或者，當R4和R5在一起形成所要求保護的的子結構之中的環時，也可以在對位溴化(f，參見上文)之後，然後進行吡咯烷酮、哌啶酮、琥珀醯亞胺或哌啶-2，6-二酮基團的形成(h)和還原(i)來得到通式7化合物(參見，例如，Ohta，S.Heterocycles 1993，36(4)，743；Hubbard，J.L.；J.Heterocycl.Chem.1992，29(4)，719；Akula，M.R.；Synth.Commun.1998，28(11)，2063；Collins，C.J.Tetrahedron Lett.1999，40(19)，3673)。
最後，通式8的化合物可以通過兩個反應順序得到第一個是在二烷基硫酸酯或滷代烷以及鹼的存在下，仲苯胺(當Y＝H，H時，參見上文)或醯基苯胺(當Y＝0時)的烷基化反應(h)(參見，例如，Bisarya，S.C.Synth.Commun.1992，22(22)，3305或上述參考)；當Y＝0時步驟(h)和(g)的顛倒允許得到通式8化合物的相同前體。第二個反應是從溴化物基團生成硼酸或硼酸酯官能團(i)，例如通過生成用三烷基硼酸酯俘獲的有機鋰或有機鎂試劑(參見，例如，Cladingboel，D.E.Org.Process Res.Dev.2000，4(3)，153或Li，W.J.Org.Chem.2002，67(15)，5394)或者通過在過渡金屬類型的催化劑的存在下，與雙-二烷氧基二硼烷或二烷氧基硼烷進行偶合反應(參見，例如，Ishiyama，T.J.Org.Chem.1995，60(23)，7508或Murata，M.，J.Org.Chem.1997，62(19)，6458)。
-X＝0的化合物的合成(圖2)通式11和12的最終化合物的合成可以根據兩個平行路線進行，僅僅是所述反應的順序發生變化。
第一個路線需要在標準的Suzuki偶合條件(參見，A.Suzuki等人，Synth.Commun.1981，11，513或Sharp，M.J.Tet.Lett.1985，26，5997)或者，適當的，在優化條件(參見，例如，Littke，A.F.等人，J.Am.Chem.Soc.2000，122(17)，4020-4028)下，在中間體2和通式8的硼酸酯/硼酸配偶子之間通過Suzuki型偶合反應(j)合成中間體9。當R3不是H時直接得到化合物9，或在露出羧酸官能團的反應之後，例如通過使用那些在R.C.Larock，「ComprehensiveOrganic Transformations」，第2版(J.Wileysons)，第1959-1968頁中描述的條件。
也可將中間體9經過上面描述的條件(c)以便得到通式10化合物。
也可以從通式3的中間體開始，經過上面描述的相同方法(j)生成這些通式10化合物。
當PG不是所需的基團R6時，可將10經過上述脫保護條件(d)以得到最終化合物11(其中R6＝H)，然後，適當的，經過條件(e)以得到化合物12(其中R6不是H)。
或者，通過分別將中間體4和5經過上面描述的偶合條件(j)可以得到這些相同的最終化合物11和12。
最後，當R3＝H時，例如通過使用那些在R.C.Larock，「Comprehensive Organic Transformations」，第2版(J.Wileysons)第1959-1968頁中描述的條件，可將在前的中間體11和12經過反應以露出羧酸官能團。
在11的伯醇官能團轉化成胺的順序，例如經過氧化(k)，接著通過還原胺化(1)(參見，例如，R.C.Larock，「Comprehensive OrganicTransformations」，第2版(J.Wileysons))或者將所述醇轉化為滷化物並且用胺將滷原子取代之後可以得到通式13的化合物。
-其中X是單鍵的所要求保護的化合物的合成(圖3)當X是單鍵時，首先在標準條件下將通式9的中間體轉化為合適的磺醯酯，例如轉化為三氟甲磺酸酯(參見，例如，Robl，J.A.Tetrahedron Lett.1990，31(24)，3421)(m)，並且然後例如在三丁基烯丙基錫和過渡金屬催化劑(例如，四(三苯基膦)鈀)的存在下，將該基團經過烯丙基化反應(n)(例如，參見Martorell，G.；Garcia-Raso，A；Saa，J.M.；Tetrahedron Lett.1990，31(16)，2357)，以得到類型14的中間體。
然後在R7，R7′＝H，H的情況下，經過烯烴官能團的氧化反應(o)，例如氧化的硼氫化反應(參見，例如，Luo，F.T.；Negishi，E.；J.Org.Chem.1983，48，5144或R.C.Larock，「Comprehensive OrganicTransformations」，第2版(J.Wileysons)，第992-9931005-1007頁)或者經過如例如在Van Rheenan，V.；Cha，D.Y.；Hartley，W.M.；Org.Synth.1978，58，44或R.C.Larock，「Comprehensive OrganicTransformations」，第2版(J.Wileysons)，第996-1001頁中描述的外消旋或對映體選擇性的二羥基化反應可得到通式15的最終化合物。
當Q＝NH時，可應用上面描述的用於將化合物11轉化成化合物13的反應順序(k，1)，以便得到通式16的化合物。或者，當Q＝0並且R6不是H時，結構15的中間體的伯醇官能團的簡單標準烷基化或醯化反應允許得到通式16的最終化合物。
根據本發明的化合物具有對視黃酸受體(RAR)的調節性質。如實施例55中所述，在轉活試驗中測定對RARα、β和γ受體的這種活性並通過離解常數Kdapp(表觀)來量化。
本發明優選的化合物具有小於或等於5000nM，有利地小於或等於1000nM並且優選小於或等於1nM的離解常數。
優選地，選擇性地相對於α和β亞型，所述化合物至少是RARγ型受體的調節劑，即它們具有大於或等於5的RARα或RARβ受體的Kdapp和RARγ受體的Kdapp之間的比值。優選地，該比值RARγ/RARβ或RARγ/RARα大於或等於10，有利地大於或等於50，並且更有利地大於或等於100。
本發明的主題還是如上所述的通式(I)的化合物作為藥物。
根據本發明的化合物特別適於以下領域的治療1)用於治療與涉及細胞分化和增殖的角化病症有關的皮膚病，尤其是用於處理尋常痤瘡、粉刺、多形核白細胞、紅斑痤瘡、結節囊腫性痤瘡、聚合性痤瘡、老年痤瘡，以及繼發性痤瘡，如日光性痤瘡、與藥物治療有關的痤瘡或職業性痤瘡；2)用於治療其它類型的角化病症，尤其是鱗癬、魚鱗癬狀的病症、毛囊角化病、掌蹠角化病、白斑和白斑狀病症，以及皮膚或粘液的(mucous)(口腔的)苔蘚病；3)用於治療其它具有炎性免疫變應性成分，有或沒有細胞增殖病症的皮膚病，並且尤其是所有形式的牛皮癬，無論皮膚、粘液或指(趾)甲的牛皮癬，並且甚至是牛皮癬風溼，或皮膚的特異反應性，如溼疹，或呼吸特異反應性，或甚至齒齦肥大；4)治療由暴露紫外線輻射所引起的皮膚病，以及用於無論是光誘導的或實齡老化的皮膚的修復或防老化，或用於減少光化性的色素沉著和角化病，或任何與實齡或光化性老化有關的病狀，如乾燥病；
5)用於治療所有皮膚或表皮的增生，無論是良性或惡性的，並且無論是病毒起因或其它起因，如普通的疣、扁平疣和疣狀表皮發育不良、口部或鮮紅的乳頭狀瘤、T淋巴瘤，和通過紫外線可以誘導的增生，尤其是嗜鹼細胞和棘細胞上皮瘤的情況，以及任何癌症前期的皮膚損害，如角化棘皮瘤；6)用於治療其它皮膚疾病，如免疫皮膚病，如紅斑狼瘡、免疫性大皰疾病和膠原病，如硬皮病；7)治療具有免疫成分的皮膚病或一般疾病；8)用於治療某些眼科病症，尤其是角膜病(corneopathy)；9)用於預防或治療由局部或全身性皮質類甾醇誘導的表皮的斑點和/或皮膚萎縮，或任何其它形式的皮膚萎縮；10)治療任何病毒起因的皮膚或一般的疾病；11)用於對抗皮脂功能病症，如皮脂溢過多的痤瘡或單純皮脂溢；12)用於預防或治療結瘢病症，或用於預防或修復伸長痕跡，或者用於促進結瘢；13)治療色素沉著病症，如色素沉著過度、黑斑病、色素沉著不足或白斑病；14)治療脂類代謝疾病，如肥胖、高血脂，或非胰島素依賴的糖尿病；15)治療炎性疾病，如關節炎；16)治療或預防癌或癌症前期的病症；17)預防或治療各種起因的脫髮，尤其是由化療或放射所引起的脫髮；18)治療免疫系統病症，如哮喘、I型糖尿病、多發性硬化或其它的免疫系統選擇性功能障礙；以及19)治療心血管系統的疾病，如動脈硬化或高血壓。
本發明的主題還是在生理上可接受的介質中含有至少一種如上定義的式(I)化合物的藥物組合物。
本發明的主題還是尤其是意在用於治療上述疾病的新的藥物組合物，其特徵在於所述藥物組合物在與針對該組合物所選擇的給藥方式相適合的藥學上可接受的載體中含有至少一種式(I)的化合物、其光學異構體或其鹽。
根據本發明的組合物可經口服、腸內、非腸道、局部或經眼給藥。優選地將所述藥物組合物以適於局部施用的形式包裝。
經過口服途徑，所述組合物可以以片劑、凝膠膠囊、糖衣丸、糖漿劑、懸浮液、溶液、粉劑、顆粒、乳劑、提供控釋的微球或納米球或脂質體或聚合物囊的懸浮液的形式。經過非腸道途徑，所述組合物可以以用於輸液或注射的溶液或懸浮液的形式。
根據本發明的化合物通常以大約0.01mg/kg至100mg/kg體重的日劑量，以單或多劑量攝取來給予。
相對於所述組合物的重量，所述化合物通常以重量計在0.001％和10％之間的濃度，並且優選地以重量計在0.01％和1％之間的濃度全身使用。
經過局部途徑，將根據本發明的藥物組合物更特別地設計為治療皮膚和黏膜，並且所述組合物可以為液體、糊狀或固體形式，更特別地以軟膏、乳膏、乳狀物、香膏、粉劑、浸透墊、合成洗滌劑、溶液、凝膠劑、噴霧、摩絲、懸浮液、棒、洗髮劑或洗滌基質的形式。所述組合物還可以以提供控釋的微球或納米球或脂質體或聚合物囊的懸浮液或膠凝的(gelled)或聚合物貼片。
相對於所述組合物的總重量，所述化合物通常以重量計在0.001％和10％之間的濃度，並且優選地以重量計在0.01％和1％之間的濃度局部使用。
還發現根據本發明的通式(I)化合物在化妝品、特別是在身體和頭髮衛生中的應用，並且尤其是用於治療有痤瘡傾向的皮膚，用於促進頭髮的再生或用於限制脫髮，用於對抗皮膚或頭髮的油膩外表，防止日光的傷害或治療生理上的乾燥皮膚，以及用於預防和/或對抗光誘導的或實齡的老化。
因此，本發明的主題還是在生理上可接受的載體中含有至少一種式(I)化合物的化妝品組合物。
本發明的主題還是含有至少一種式(I)化合物的化妝品組合物用於預防和/或治療老化和/或乾燥皮膚徵兆的非治療用途。
本發明的主題還是含有至少一種式(I)化合物的化妝品組合物用於身體或頭髮衛生的非治療用途。
根據本發明的化妝品組合物在生理上可接受的介質中含有至少一種式(I)的化合物或其光學或幾何異構體或其鹽，所述組合物特別是可以以乳膏劑、乳狀物、凝膠、微球或納米球或脂質體或聚合物囊的懸浮液、浸透墊、溶液、噴霧、摩絲、棒、皂、洗滌基質或洗髮劑的形式。
相對於所述組合物的總重量，化妝品組合物中的式(I)化合物的濃度以重量計優選在0.001％和3％之間。
術語「生理上可接受的介質」是指與皮膚並且任選地與其覆蓋物(睫毛、指甲或頭髮)和/或黏膜相適合的介質。
如上所述的藥物和化妝品組合物還可以含有惰性添加劑，或甚至關於所述藥物組合物的藥效活性添加劑，或這些添加劑的組合，並且尤其是-潤溼劑；-增香劑；-防腐劑，如對羥基苯甲酸酯；-穩定劑；-溼度調節劑；-pH調節劑；-滲透壓調節劑；-乳化劑；-UV-A和UV-B掩蔽劑；-抗氧化劑，如α-生育酚、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、超氧化物歧化酶、泛醇或某些金屬螯合劑；-脫色劑，如氫醌、壬二酸、咖啡酸或曲酸；-軟化劑；-保溼劑，例如甘油、PEG 400、硫嗎啉酮和它的衍生物或脲；-抗皮脂溢或抗痤瘡劑，如S-羧甲基半胱氨酸、S-苄基半胱胺、其鹽或其衍生物，或過氧化苯甲醯；-抗生素，例如紅黴素和它的酯、新黴素、克林黴素和它的酯，和四環素；-抗真菌劑，如酮康唑或聚-4，5-亞甲基-3-異噻唑烷酮；-用於促進頭髮再生的藥劑，例如米諾地爾(2，4-二氨基-6-哌啶子基嘧啶3-氧化物)和它的衍生物、二氮嗪(7-氯-3-甲基-1，2，4-苯並噻二嗪1，1-二氧化物)和苯妥英(5，4-二苯基咪唑啉-2，4-二酮)；-非甾體抗炎劑；-類胡蘿蔔素並且尤其是β-胡蘿蔔素；-抗牛皮癬的藥劑，如地蒽酚和它的衍生物；-二十碳-5，8，11，14-四炔酸(tetraynoic acid)和二十碳-5，8，11-三炔酸(triynoic acid)，及其酯和醯胺；-類視黃醇，即天然的或合成的RXR受體配體；-皮質類甾醇或雌激素；-α-羥基酸和α-酮酸或其衍生物，如乳酸、蘋果酸、檸檬酸、乙醇酸、扁桃酸、酒石酸、甘油酸或抗壞血酸，以及其鹽、醯胺或酯，或β-羥基酸或其衍生物，如水楊酸和它的鹽、醯胺或酯；-離子-通道阻斷劑，如鉀-通道阻斷劑；-或者，更特定地對於藥物組合物，和已知的幹擾免疫系統的藥物聯合(例如，環孢菌素、FK 506、糖皮質激素、單克隆抗體、細胞因子或生長因子，等等)。
不用說，本領域的技術人員將會注意選擇任意的化合物(一種或多種)加入這些組合物，以使本質上附於本發明的有利性質不受或基本上不受所設想的添加的不利影響。
本發明的另一主題涉及為增進皮膚外觀的化妝方法，其特徵在於將如上所定義的包含至少一種式(I)化合物的組合物施用到皮膚上。
用根據本發明的式(I)化合物活化視黃酸受體使獲得提高外觀的皮膚成為可能。
現在將給出一些根據本發明的式(I)的活性化合物的製備、生物學活性結果以及各種基於此類化合物的具體製劑的實施例，用於說明性的目的，而沒有限制性質。
實施例實施例1-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-羥基[1，1′3′，1″1三聯苯-4-羧酸乙酯
a)4-溴-2-叔丁基苯胺將25g 2-叔丁基苯胺(168mmol)溶於250mL THF；攪拌反應混合物並冷卻至0℃，然後將81g四丁基溴化銨(TBA.Br3)(168mmol)分批加入，同時保持溫度在0℃和5℃之間。然後讓溫度上升到大約室溫並將混合物攪拌10分鐘。
通過加入250mL水來停止反應，然後用250mL乙酸乙酯萃取。有機相用1L飽和的Na2S2O5溶液洗滌，然後經硫酸鎂乾燥。蒸發掉溶劑並將殘餘物通過矽膠墊過濾(純庚烷，然後為3/7的庚烷/乙酸乙酯的混合物)。得到43.6g白色固體狀的4-溴-2-叔丁基苯胺(收率＝100％)。
b)(4-溴-2-叔丁基苯基)二乙胺將6.9g(0.17mol)氫化鈉懸浮在200mL四氫呋喃中。與緩慢地加入200mL二甲亞碸一起，加入13g(57mmol)4-溴-2-叔丁基苯胺。混合物轉變為藍色，並且在30分鐘後，加入13mL(0.17mol)碘乙烷，將轉變為白色的反應介質在室溫下攪拌13小時。然後將反應介質倒入飽和的氯化銨溶液並用乙酸乙酯萃取，然後將有機相用水洗滌兩次。將其乾燥，然後濃縮至幹。殘餘物用矽膠色譜純化(洗脫劑90/10的庚烷/乙酸乙酯)。得到14.8g黃色油狀的(4-溴-2-叔丁基苯基)二乙胺(收率＝91％)。
c)3-叔丁基-4-二乙基氨基苯基硼酸在室溫下，將9.8g(35mmol)(4-溴-2-叔丁基苯基)二乙胺溶於118mL THF，然後將反應混合物冷卻至-78℃。滴加入17.5mL 2M的n-BuLi(35mmol)溶液並將反應介質放置在-78℃攪拌1小時。緩慢地加入12mL硼酸三異丙基酯(B(OiPr)3)(52mmol)並將反應介質在-70℃攪拌15分鐘。
將溫度升至室溫並將反應介質攪拌3小時。將反應介質再次冷卻至-70℃並加入69mL 1M的鹽酸溶液(69mmol)。將溫度升至0℃並將反應介質攪拌30分鐘。在加入250mL水和250mL乙酸乙酯之後萃取反應物。有機相用800mL水洗滌，然後經硫酸鈉乾燥。得到6.5g濃稠的油狀的3-叔丁基-4-二乙基氨基苯基硼酸(收率＝76％)。
d)3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-羥基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯向5.6g 3′-溴-4′-羥基-聯苯-4-羧酸乙酯(17mmol)中加入6.5g溶於112mL甲苯的3-叔丁基-4-二乙基氨基苯基硼酸(26mmol)和30.5mL 2M的碳酸鉀(61mmol)。將反應介質攪拌並加熱至40℃；加入2g四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)(1.74mmol)以及將介質加熱至110℃並攪拌3小時。通過加入200mL水來停止反應，然後用200mL乙酸乙酯萃取介質。有機相用400mL水洗滌並用200毫升飽和的NH4Cl中和，然後經硫酸鎂乾燥。蒸發掉溶劑，然後將殘餘物用矽膠色譜純化(洗脫劑9/1的庚烷/乙酸乙酯)。得到1.2g橙色固體狀的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-羥基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝16％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)1.14(t，J＝7.4Hz，6H)；1.44(t，J＝7.6H，3H)；1.51(s，9H)；2.94(bs，2H)；3.00(bs，2H)；4.42(q，J＝7.6Hz，2H)；5.49(s，1H)；7.11(d，J＝8.5Hz，1H)；7.33-7.41(m，2H)；7.53-7.57(m，3H)；7.68(d，J＝6.7Hz，2H)；8.11(d，J＝6.7Hz，2H)實施例2-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-羥基丁氧基)-[1，1』；3』，1」]-三聯苯-4-羧酸乙酯 a)3″-叔丁基-4』-[4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丁氧基]-4″-二乙基氨基[1，1』；3』，1」]-三聯苯-4-羧酸乙酯在氮氣氣氛下，將1g在實施例1d中得到的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4』-羥基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯(2.2mmol)溶於20mL二甲基甲醯胺。加入880mg(2.7mmol)碳酸銫。在室溫下攪拌的反應介質變黃。然後加入0.64mL 1-溴-4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丁烷(2.4mmol)並將反應介質在80℃加熱18小時。然後將反應介質冷卻至室溫，隨後過濾。蒸發掉溶劑，然後將得到的殘餘物用矽膠色譜純化(洗脫劑70/30的庚烷/乙酸乙酯)。得到1.4g油狀的3″-叔丁基-4』-[4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丁氧基]-4″-二乙基氨基-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝99％)。
b)3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-羥基丁氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯在氮氣氣氛下，1.6g 3″-叔丁基-4′-[4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丁氧基]-4″-二乙基氨基-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(2.5mmol)溶於20mL四氫呋喃。
然後滴加3mL 1M的四丁基氟化銨溶液。在室溫下將反應介質攪拌3小時，然後通過加入10mL水來停止反應，隨後用乙酸乙酯萃取。將有機相合併並經硫酸鎂乾燥。蒸發掉溶劑並將殘餘物從10mL庚烷中沉澱出來並過濾。得到900mg 3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-羥基丁氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝9 2％)。
1H NMR(CDCl3-400MHz)1.12(t，J＝7.8Hz，6H)；1.43(t，J＝7.5Hz，3H)；1.51(s，9H)；1.64-1.71(m，2H)；1.85-2.07(m，2H)；2.91(bs，2H)；2.99(bs，2H)；3.62(t，J＝6.1Hz，2H)；4.08(t，J＝6.1Hz，2H)；4.41(t，J＝7.5Hz，2H)；7.07(d，J＝8.0Hz，1H)；7.30(d，J＝8.0Hz，1H)；7.38(d，J＝8.0Hz，1H)；7.56-7.59(m，1H)；7.62-7.64(m，2H)；7.68(d，J＝8.2Hz，2H)；8.11(d，J＝8.2Hz，2H)。
實施例3-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-羥基丁氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸
a)3」-叔丁基-4」-二乙基氨基-4』-(4-羥基丁氧基-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸將0.9mL 1N的氫氧化鈉水溶液加入300mg 3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-羥基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(實施例2b)在10mL四氫呋喃和3mL水的混合物中的溶液。反應介質在室溫下攪拌12小時。然後加入0.5mL 1N的氫氧化鈉水溶液。在室溫下12小時後，將反應介質加熱至50℃，然後在室溫下放置3天。通過加入5mL水來停止反應。通過加入1N的鹽酸水溶液將反應介質酸化至pH值5，然後用乙酸乙酯萃取。有機相經硫酸鎂乾燥。得到的固體轉入庚烷，然後過濾。得到235mg白色固體狀的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-羥基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸(收率＝83％，m.p.＝165℃)。
1H NMR(DMSO-D6400MHz)1.06(t，6H)；1.45(6，9H)；1.52(m，2H)；1.73(m，2H)；2.9(m，4H)；3.39(t，2H)；4.05(t，2H)；7.2(dd，J＝8.5Hz，1H)；7.3(dd，J＝8.15Hz，1H)；7.39(d，J＝6.93Hz，1H)；7.6(s，1H)；7.64(s，1H)；7.66(d，J＝8.5Hz 2H)；7.8(d，2H，J＝8.3Hz)；7.97(d，J＝8.3Hz，1H)。
實施例4-4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(4-羥基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯
a)(4-溴-2-叔丁基苯基)乙胺在氮氣氣氛下，在裝備有磁力攪拌器的1L的三頸燒瓶中，將28g(123mmol)4-溴-2-叔丁基苯基胺溶於280mL二甲基甲醯胺。分批加入5.4g(135mmol)氫化鈉(60％)並將反應介質攪拌10分鐘。然後緩慢地加入140mL二甲亞碸。反應介質在室溫下攪拌2小時。滴加入23g(147mmol，11.8mL)碘乙烷，然後將介質在室溫下攪拌18小時。將反應介質倒入1L水中並用乙酸乙酯萃取三次。
將得到的有機相合併和用水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發至得到微紅色的油。該殘餘物在矽膠上純化(洗脫劑95/5的庚烷/乙酸乙酯)以得到25g黑紅色油狀的(4-溴-2-叔丁基苯基)乙胺(收率＝79％)。
b)N-(4-溴-2-叔丁基苯基)-N-乙基乙醯胺在氮氣氣氛下，在裝備有磁力攪拌器的250mL的三頸燒瓶中，將15g(58.5mmol)(4-溴-2-叔丁基苯基)乙胺溶於150mL二氯甲烷。加入8.9g(87.8mmol，12.2mL)三乙胺和0.72g(5.9mmol)4-二甲基氨基吡啶。滴加11.5g(146mmol，2.5mL)乙醯氯並將反應介質在室溫下攪拌1小時。將反應介質倒入250mL水並用二氯甲烷萃取兩次。將得到的有機相合併和用水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發以得到微黑色的油。該油用矽膠色譜純化(洗脫劑80/20的庚烷/乙酸乙酯)以得到15g橙色油狀的N-(4-溴-2-叔丁基苯基)-N-乙基乙醯胺(收率＝86％)。
c)N-[2-叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜環硼戊烷(dioxaborolan)-2-基)苯基]-N-乙基乙醯胺在氮氣氣氛下，在裝備有磁力攪拌器的250mL的三頸燒瓶中，將10g(33.5mmol)N-(4-溴-2-叔丁基苯基)-N-乙基乙醯胺溶於100mL二甲基甲醯胺。然後通過用氮氣噴射15分鐘來將溶液脫氣。然後加入13.2g(134mmol)乙酸鉀、12.8g(50.3mmol)二(頻哪醇合(pinacolato))二硼烷和2.73g(3.35mmol)[1，1′-雙(二苯基膦)-二茂鐵]二氯化鈀(II)；將反應介質在80℃加熱並在該溫度下攪拌3小時。將反應介質倒入500mL水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將得到的有機相合併和用水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發至得到微黑色的油。該油用矽膠色譜純化(洗脫劑90/10的庚烷/乙酸乙酯)以得到12g淡棕色粉末狀的N-[2-叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜環硼戊烷-2-基)苯基]-N-乙基乙醯胺(收率＝100％)。
d)4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-羥基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例1d的方式，通過在四(三苯基膦)鈀的存在下，2g3′-溴-4′-羥基-聯苯-4-羧酸乙酯(6mmol)與2.7g N-[2-叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環硼戊烷-2-基)苯基]-N-乙基乙醯胺(9mmol)反應。得到1.9g淡棕色粉末狀4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-羥基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝70％)。
e)4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-[4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丁氧基]-[1，1′；3′，1″J三聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例2a的方式，通過260mg在12ml二甲基甲醯胺中的4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-羥基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(0.56mmol)與225mg碳酸銫和0.16mL 1-溴-4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丁烷反應。得到310mg油狀的4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-[4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丁氧基]-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝99％)。
f)4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(4-羥基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例2b的方式，通過320mg在10mL四氫呋喃中的4 ′′-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-[4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丁氧基]-[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸乙酯與0.5mL 1M的四丁基氟化銨反應，得到270mg 4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(4-羥基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝99％)。
1H NMR(CDCl3-400MHz)1.27(t，3H)；1.42(s，9H)；1.43(t，3H)；1.63-1.69(m，2H)；1.89(s，3H)；1.87-1.91(m，2H)；2.85-2.91(m，2H)；3.60-3.64(m，2H)；4.11(t，J＝6.1Hz，2H)；4.42(t，J＝7.5Hz，2H)；7.06(d，J＝8.0Hz，1H)；7.10(d，J＝8.0Hz，1H)；7.42(d，J＝8.0Hz，1H)；7.61-7.63(m，2H)；7.68(d，J＝8.2Hz，2H)；7.81(s，1H)；8.12(d，J＝8.2Hz，2H).
實施例5-4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(4-羥基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸
a)4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(4-羥基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸以類似於實施例3的方式，通過270mg 4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(4-羥基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯與0.8mL以及然後與0.4mL 1N的氫氧化鈉水溶液在8mL四氫呋喃和2mL水的混合物中反應。得到195mg白色固體狀的4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(4-羥基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸(收率＝95％，m.p.＝75℃)。
1H NMR(DMSO，400MHz)1.26(m，3H)；1.43(s，9H)；1.67(m，2H)；1.87(s， 3H)；1.89(m，2H)；2.92(m，1H)；3.63(m，2H)；4.11(m，2H)；4.4(m，1H)；7.0(m，1H)；7.36(m，1H)；7.58(m，4H)；7.77(m，1H)；8.12(m，2H).
實施例6-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2-羥基乙氧基)-[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸 a)4′-(2-乙醯氧基乙氧基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯在氮氣氣氛下，將850mg(1.9mmol)3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4』-羥基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(在實施例1d中得到的)溶於二甲基甲醯胺。加入92mg(2.3mmol)60％的氫化鈉。在室溫下20分鐘後，加入0.25mL(2.3mmol)2-溴乙-1-醇乙酸酯並將混合物在室溫下攪拌24小時，然後倒入飽和的氯化銨溶液並用乙酸乙酯萃取。將有機相用水洗滌，然後乾燥並蒸發。將得到的殘餘物用矽膠色譜純化(洗脫劑70/30的庚烷/乙酸乙酯)。得到1g無色油狀的4′-(2-乙醯氧基乙氧基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝99％)。
b)3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2-羥基乙氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸將1g(1.9mmol)4′-(2-乙醯氧基乙氧基)-3″-叔丁基-4」-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸乙酯放在50mL四氫呋喃中並加入19mL(19mmol)1N的氫氧化鈉溶液。混合物在回流條件下攪拌12小時。將得到的黃色溶液倒入飽和的氯化銨溶液，用1N的鹽酸溶液將pH值調至5-6，然後用乙酸乙酯萃取所述混合物。有機相經硫酸鎂乾燥，然後濃縮至幹。得到455mg白色固體狀的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2-羥基乙氧基)-[1，1』；3′，1』』]-三聯苯-4-羧酸(收率＝52％，m.p.＝216℃)。
1H NMR(DMSO，400MHz)1.06(t，J＝7.2Hz，6H)；1.47(s，9H)；2.84(m，2H)；2.94(m，2H)；4.11(m，2H)；7.23(d，J＝8Hz，1H)；7.32(d，J＝8Hz，1H)；7.48(dd，J＝1.6Hz，8.4Hz，1H)；7.66(dd，J＝1.2Hz，4Hz，2H)；7.69(d，J＝2Hz，1 H)；7.99(d，J＝8Hz，2H)；7.82(d，J＝8Hz，2H)。
實施例7-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1』；3′，1」]-三聯苯-4-羧酸乙酯
a)3″-叔丁基-4′-[3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丙氧基]-4″-二乙基氨基-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例2a的方式，通過1g在20mL二甲基甲醯胺中的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-羥基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(在實施例1d中得到的)(2.2mmol)與880mg(2.7mmol)碳酸銫和0.6mL 1-溴-3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丙烷(2.4mmol)反應。得到1.35g油狀的3″-叔丁基-4′-[4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丙氧基]-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝99％)。
b)3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-羥基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例2b的方式，通過1g在25mL四氫呋喃中的3″-叔丁基-4′-[4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丙氧基]-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(1.62mmol)與2mL 1M的四丁基氟化銨反應。得到790mg 3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-羥基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝97％，m.p.＝114-115℃)。
1H NMR(DMSO，400MHz)1.10(t，J＝7.1Hz，6H)；1.41(t，J＝7.1Hz，3H)；1.49(s，9H)；1.81(m，1H)；2.90(bs，2H)；3.0(bm，2H)；3.88(m，2H)；4.13(t，J＝4.4Hz，2H)；4.40(q，J＝7.1Hz，2H)；7.08(d，J＝8.5Hz，1 H)；7.30(m，1 H)；7.36(m，1H)；7.56(m，1H)；7.62(m，2H)；7.66(d，J＝8.4Hz，2H)；8.09(d，J＝8.1Hz，2H)。
實施例8-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2-羥基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸
以類似於實施例3的方式，通過870mg 3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-羥基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(實施例6b，1.7mmol)與15mL 1N的氫氧化鈉溶液反應。得到410mg白色固體狀的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2-羥基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸(收率＝51％，m.p.＝193℃)。
1H NMR(DMSO，400MHz)1.05(t，J＝7Hz，6H)；1.46(s，9H)；1.85(t，J＝6Hz，2H)；2.50(m，2H)；2.95(m，2H)；3.51(t，J＝8Hz，2H)；4.12(t，J＝4Hz，2H)；4.50(s，1H)；7.22(d，J＝8Hz，1H)；7.32(d，J＝8Hz，1 H)；7.41(dd，J＝1.6Hz，8Hz，1 H)；7.61(d，J＝1.6Hz，1H)；7.65(d，J＝2.4Hz，1H)；7.70(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)；7.83(d，J＝8.4Hz，2H)；7.99(d，J＝8Hz，2H)；13.1(s，1H)。
實施例9-4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯 a)4-二乙基氨基苯基硼酸以類似於實施例1c的方式，通過5g(4-溴-苯基)二乙基胺(21.9mmol)與13mL 2.0M的正丁基鋰溶液和6mL(26mmol)硼酸三異丙基酯反應。得到4g白色固體狀的4-一二乙基氨基苯基硼酸(收率＝94％)。
b)3′-溴-4′-[3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丙氧基]聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例2a的方式，通過3g在100mL二甲基甲醯胺中的3′-溴-4′-羥基-聯苯-4-羧酸乙酯(9.3mmol)與448mg(11mmol)氫化鈉和2.6mL 1-溴-3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-丙烷(11mmol)反應。得到2.95g油狀的3′-溴-4』-[3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丙氧基]-聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝64％)。
c)4′-[3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丙氧基]-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例1d的方式，通過在四(三苯基膦)鈀的存在下，1g3′-溴-4′-[3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丙氧基]聯苯-4-羧酸乙酯(2mmol)與580mg 4-二乙基氨基苯基硼酸(3mmol)反應。得到1.15g無色油狀的4′-[3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丙氧基]-4″-二乙基氨基-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝100％)。
d)4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例2b的方式，通過730mg在25mL四氫呋喃中的4′-[3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丙氧基]-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(1.3mmol)與1.6mL 1M的四丁基氟化銨反應。得到430mg 4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝74％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)1.22(t，J＝7.4Hz，6H)；1.43(t，J＝7.6H，3H)；2.05(m，2H)；3.42(q，J＝7.4Hz，4H)；3.81(m，2H)；4.17(t，J＝5.7Hz，2H)；4.41(q，J＝7.6Hz，2H)；6.76(d，J＝8.9Hz，1H)；7.08(d，J＝8.1Hz，2H)；7.45-7.47(m，2H)；7.52(dd，J1＝2.3Hz，J2＝8.6Hz，1H)；7.62(d，J＝2.4Hz，1H)；7.67(d，J＝6.7Hz，2H)；8.10(d，J＝6.7Hz，2H)。
實施例10-4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸
以類似於實施例3的方式，通過430mg 4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(實施例8d，0.9mmol)與10mL 1N的氫氧化鈉溶液反應，得到100mg黃色固體狀的4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸(收率＝25％，m.p.＝200℃)。
HPLC Thermo Aquasil C18，3微米，2×150mm，流動相A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，流速0.5mL/min。梯度0min90％B，0-20min90-5％B，20-30min5％B；保留時間10.01min，純度96％，MS(ESI)m/z 420.22(M+H)+實施例11-4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸乙酯 a)(4-溴-2-乙基苯基)二乙胺以類似於實施例1b的方式，通過6g(0.15mol)氫化鈉與10g(50mmol)4-溴-2-乙基苯胺反應，得到11.3g黃色油狀的(4-溴-2-乙基苯基)-二乙胺(收率＝88％)。
b)4-二乙基氨基-3-乙基苯基硼酸以類似於實施例1c的方式，通過3g(4-溴-2-乙基苯基)二乙胺(11.7mmol)與5.2mL 2.5M的正丁基鋰和3.2mL(14mmol)硼酸三異丙基酯反應，得到0.9g白色固體狀的4-二乙基氨基-3-乙基苯基硼酸(收率＝35％)。
c)4′-[3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丙氧基]-4′′-二乙基氨基-3″-乙基[1，1』；3』，1」]-三聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例1d的方式，通過在四(三苯基膦)鈀的存在下，1. 4g(2.9mmol)3′-溴-4′-[3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丙氧基]聯苯-4-羧酸乙酯(在實施例5b中得到的)與900mg 4-二乙基氨基-3-乙基苯基硼酸(4mmol)反應，得到674mg無色油狀的4′-[3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-丙氧基]-4』』-二乙基氨基-3″-乙基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝39％)。
d)4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例2b的方式，通過660mg在25mL四氫呋喃中的4′-[3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丙氧基]-4″-二乙基氨基-3″-乙基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(1.1mmol)與1.2mL 1M四丁基氟化銨反應。得到280mg 4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝52％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)1.05(t，J＝7.4Hz，6H)；1.28(t，J＝7.5Hz，3H)；1.44(t，J＝7.6H，3H)；2.02(m，2H)；2.80(q，J＝7.5Hz，2H)；3.02(q，J＝7.4Hz，4H)；3.77(q，J＝5.6Hz，2H)；4.17(t，J＝5.7Hz，2H)；4.42(q， J＝7.6Hz，2H)；7.10(d，J＝8.5Hz，1H)；7.18(d，J＝8.1Hz，1H)；7.35(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.2Hz，1H)；7.44(d，J＝2.1Hz，1H)；7.57(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.5Hz，1 H)；7.63(d，J＝2.4Hz，1H)；7.57(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.5Hz，1H)；7.64(d，J＝2.4Hz，1H)；7.69(d，J＝6.7Hz，2H)；8.11(d，J＝6.7Hz，2H)。
實施例12-4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸
a)4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸在氮氣氣氛下，將270mg(0.57mmol)4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(實施例10d)和22mg(5.7mmol)在5.4mL四氫呋喃中的固體氫氧化鈉放入25mL裝備有磁力攪拌器的三頸燒瓶中。將反應介質在四氫呋喃的回流溫度加熱5小時。在真空下濃縮反應介質。將得到的粗反應產物轉入水中並且通過以1mol/L的比例添加鹽酸溶液來將由此得到的介質的pH值調節至pH值＝4。攪拌30分鐘後，將得到的沉澱物用矽膠色譜純化(洗脫劑40/60的庚烷/乙酸乙酯)，級分蒸發後，得到80mg(收率＝31％)乳膏色粉末狀的4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸(m.p.＝204℃)。
1H NMR(DMSO，400MHz)1.02(t，J＝7.2Hz，6H)；1.25(t，J＝7.2Hz，3H)；2.02(m，2H)；2.78(q，J＝7.6Hz，2H)；3.01(q，J＝6.8Hz，4H)；3.76(t，J＝5.6Hz，2H)；4.18(t，J＝5.6Hz，2H)；7.08(d，J＝8.4Hz，1H)；7.16(d，J＝8.0Hz，1H)；7.33(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，1H)；7.42(d，J＝1.6Hz，1H)；7.56(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，1H)；7.63(d，J＝2.4Hz，1H)；7.70(d，J＝8.4Hz，2H)；8.14(d，J＝8.4Hz，2H)。
實施例13-4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(2-羥基乙氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸
a)4′-(2-乙醯氧基乙氧基)-3′-溴聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例6a的方式，通過2g(6mmol)3′-溴-4′-羥基聯苯-4-羧酸乙酯與320mg(8mmol)60％氫化鈉和0.7mL(7mmol)2-溴-1-乙醇乙酸酯反應，得到2.2g無色油狀的4』-(2-乙醯氧基乙氧基)-3′-溴-聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝95％)。
b)2′-(2-乙醯氧基乙氧基)-3-叔丁基-4-二乙基氨基[1，1′；4′，1″]三聯苯-3″-羧酸乙酯以類似於實施例1d的方式，通過在四(三苯基膦)鈀的存在下，400mg 4′-(2-乙醯氧基乙氧基)-3′-溴聯苯-4-羧酸乙酯(1mmol)與340mg 4-二乙基氨基-3-乙基苯基硼酸(1.5mmol)反應，得到500mg白色固體狀的2′-(2-乙醯氧基乙氧基)-3-叔丁基-4-二乙基氨基-[1，1′；4′，1″]三聯苯-3″-羧酸乙酯(收率＝97％)。
c)4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(2-羥基乙氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸以類似於實施例6b的方式，通過690mg(1.4mmol)2′-(2-乙醯氧基乙氧基)-3-叔丁基-4-二乙基氨基[1，1′；4′，1″]三聯苯-3″-羧酸乙酯與550mg(14mmol)氫氧化鈉反應，得到470mg白色固體狀的4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(2-羥基乙氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸(收率＝79％)(m.p.＝206℃)。
1H NMR(DMSO，400MHz)1.05(t，J＝7.0Hz，6H)；1.27(t，J＝7.6Hz，3H)；2.80(q，J＝7.2Hz，2H)；3.03(q，J＝7.2Hz，4H)；3.90(m，2H)，4.15(m，2H)；7.09(m，1H)；7.18(m，1H)；7.38(m，1H)；7.47(m，1H)；7.56(m，1H)；7.7(m，3H)；8.18(d，J＝8.4Hz，2H)。
實施例14-4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(2-羥基乙氧基)-[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸乙酯
a)4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(2-羥基乙氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯將6.6g 2′-(2-乙醯氧基乙氧基)-3-叔丁基-4-二乙基氨基[1，1′；4′，1″]三聯苯-3″-羧酸乙酯(在實施例13b中得到的)溶於200mL 2％的碳酸鉀在乙醇中的溶液。將反應介質在室溫下攪拌2小時，然後倒入飽和的氯化銨溶液並用乙酸乙酯萃取。將得到的殘餘物用矽膠色譜純化(洗脫劑7/3的庚烷/乙酸乙酯)。得到4g白色固體狀的4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(2-羥基乙氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝66％)(m.p.＝97℃)。
1H NMR(DMSO，400MHz)1.06(t，J＝7.0Hz，6H)；1.28(t，J＝7.5Hz，3H)；1.44(t，J＝7.1Hz，3H)；1.91(bs，1H)；2.80(q，J＝7.5Hz，2H)；3.04(q，J＝7.0Hz，4H)；3.90(bs，2H)；4.16(m，2H)；4.42(q，J＝7.1Hz，2H)；7.10(d，J＝8.5Hz，1H)；7.16(d，J＝8.5Hz，1H)；7.37(dd，J＝2.1hz，8.2Hz，1H)；7.47(d，J＝2.0Hz，1H)；7.57(dd，J＝2.4Hz，8.5Hz，1H)；7.66(m，1H)；7.69(d，J＝8.4Hz，2H)；8.12(d，J＝8.4Hz，2H)。
實施例15-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2-羥基乙氧基)-[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸乙酯 a)3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2-羥基乙氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例14a的方式，通過490mg在實施例6a中得到的4′-(2-乙醯氧基乙氧基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(0.9mmol)與10mL 2％的碳酸鉀在乙醇中的溶液反應，得到400mg白色固體狀的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2-羥基乙氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯 (收率＝82％)(m.p.＝127℃)。
1H NMR(DMSO，400MHz)1.10(t，J＝7.0Hz，6H)；1.41(t，J＝7.1Hz，3H)；1.49(s，9H)；1.81(bs，1H)；2.90(bs，2H)；3.0(bs，2H)；3.87(m，2H)；4.13(m，2H)；4.40(q，J＝7.1Hz，2H)；7.08(d，J＝8.5Hz，1H)；7.30(d，J＝8.5Hz，1H)；7.35(dd，J＝2.1hz，8.2Hz，1H)；7.56(dd，J＝2.0Hz，8.1Hz，1H)；7.62(dd，J＝2.4Hz，8.5Hz，1H)；7.65(m，1H)；7.66(d，J＝8.4Hz，2H)；8.09(d，J＝8.4Hz，2H)。
實施例16-4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-3″-甲基[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸乙酯 a)(4-溴-2-甲基苯基)二乙胺以類似於實施例1b的方式，通過4.7g(0.12mol)氫化鈉與10g(54mmol)4-溴-2-甲基苯胺反應，得到8g黃色油狀的(4-溴-2-甲基苯基)二乙胺(收率＝62％)。
b)4-二乙基氨基-3-甲基苯基硼酸以類似於實施例1c的方式，通過8g(4-溴-2-甲基苯基)二乙胺(33mmol)與16mL 2.5M的正丁基鋰溶液和11.5mL(50mmol)硼酸三異丙基酯反應，得到7.6g濃稠油狀的4-二乙基氨基-3-甲基苯基硼酸(收率＝100％)。
c)4′-[3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丙氧基]-4″-二乙基氨基-3″-甲基[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例1d的方式，通過在四(三苯基膦)鈀的存在下，1g(2mmol)3′-溴-4′-[3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丙氧基]聯苯-4-羧酸乙酯(在實施例6b中得到的)與630mg 4-二乙基氨基-3-甲基苯基硼酸(3mmol)反應，得到1.1g淡黃色油狀的4′-[3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-丙氧基]-4″-二乙基氨基-3″-甲基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝95％)。
d)4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-3″-甲基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例2b的方式，通過1.1g在25mL四氫呋喃中的4′-[3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丙氧基]-4″-二乙基氨基-3″-甲基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(1.9mmol)與2.3mL 1M的四丁基氟化銨反應，得到130mg 4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-3″-甲基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝15％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)1.06(t，J＝7.4Hz，6H)；1.44(t，J＝7.6H，3H)；2.05(m，2H)；2.37(s，3H)；3.05(q，J＝7.4Hz，4H)；3.78(q，J＝5.6Hz，2H)；4.19(t，J＝5.7Hz，2H)；4.42(q，J＝7.6Hz，2H)；7.09(d，J＝8.5Hz，1H)；7.13(d，J＝8.1Hz，1H)；7.35-7.39(m，2H)；7.57(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.5Hz，1H)；7.63(d，J＝2.4Hz，1H)；7.68(d，J＝6.7Hz，2H)；8.11(d，J＝6.7H2，2H)。
實施例17-4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-3″-甲基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸 以類似於實施例12a的方式，通過130mg(0.3mmol)4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-3″-甲基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(實施例15d)與3mL 1N的氫氧化鈉溶液反應。得到60mg白色固體狀的4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-3″-甲基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸(收率＝46％，m.p.＝208℃)。
HPLC Thermo Aquasil C18，3微米，2×150mm，流動相A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，流速0.5mL/min。梯度0min90％B，0-20min90-5％B，20-30min5％B；保留時間8.95min，純度92％，MS(ESI)m/z 434.3(M+H)+。
實施例18-3″-叔丁基-4′-(4-羥基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸乙酯 a)1-(4-溴-2-叔丁基苯基)吡咯烷將5.7g(0.14mol)氫化鈉懸浮在200mL四氫呋喃中。與緩慢地加入200mL二甲亞碸一起，加入10g(44mmol)4-溴-2-叔丁基苯胺。混合物轉變為藍色，並且在30分鐘後，加入13mL(0.14mol)1，4-二溴丁烷，並將反應介質在室溫下攪拌13小時。然後將反應介質倒入飽和的氯化銨溶液並用乙酸乙酯萃取，然後將有機相用水洗滌兩次，乾燥，然後濃縮至幹。殘餘物用矽膠色譜純化(洗脫劑90/10的庚烷/乙酸乙酯)。得到6.4g濃稠的黃色油狀的1-(4-溴-2-叔丁基苯基)吡咯烷(收率＝52％)。
b)3-叔丁基-4-吡咯烷子基苯基硼酸以類似於實施例1c的方式，通過4.7g(17mmol)1-(4-溴-2-叔丁基苯基)吡咯烷與8mL 2.5M的正丁基鋰溶液和6mL(26mmol)硼酸三異丙基酯反應，得到2.8g 3-叔丁基-4-吡咯烷子基苯基硼酸(收率＝66％)。
c)3″-叔丁基-4′-羥基-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例1d的方式，通過在5mL 2M的碳酸鉀(10mmol)和360mg四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)的存在下，1g 3′-溴-4′-羥基-聯苯-4-羧酸乙酯(3mmol)與1.2g 3-叔丁基-4-吡咯烷子基苯基硼酸(4.5mmol)反應，得到900mg黃色固體狀的3″-叔丁基-4′-羥基-4 ″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝63％)。
d)3″-叔丁基-4』-[4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丁氧基]-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例2a的方式，通過123mg 3″-叔丁基-4′-羥基-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(0.27mmol)與110mg(0.34mmol)碳酸銫和80μL 1-溴-4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丁烷(0.30mmol)反應，得到170mg油狀的3″-叔丁基-4′-[4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-丁氧基]-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝97％)。
e)3″-叔丁基-4′-(4-羥基丁氧基)-4 ″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例2b的方式，通過170mg(0.26mmol)3″-叔丁基-4′-[4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丁氧基]-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯與200μL 1M的四丁基氟化銨溶液反應，得到100mg白色固體狀的3″-叔丁基-4′-(4-羥基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝71％)。
1H NMR(CDCl3-400MHz)1.43(t，J＝7.5Hz，3H)；1.47(s，9H)；1.64-1.71(m，2H)；1.85-1.96(m，2H)；2.10-2.25(m，4H)；3.03(m，4H)；3.64(m，2H)；4.09(t， J＝6.1Hz，2H)；4.41(t，J＝7.5Hz，2H)；7.07(d，J＝8.0Hz，1H)；7.30(s，2H)；7.56-7.65(m，3H)；7.67(d，J＝8.2Hz，2H)；8.10(d，J＝8.2Hz，2H)。
實施例19-3″-叔丁基-4′-(4-羥基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸 以類似於實施例3的方式，通過100mg 3″-叔丁基-4′-(4-羥基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(0.18mmol)與0.3mL 1N的氫氧化鈉溶液反應。得到50mg白色固體狀的3″-叔丁基-4′-(4-羥基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸(收率＝56％)(m.p.＝206℃)。
1H NMR(DMSO，400MHz)1.42(s，9H)；1.51(m，2H)；1.72(m，2H)；1.9(s，4H)；3.4(m，2H)；4(m，2H)；7.2(d，1H，J＝8.6Hz)；7.4(d，1H，J＝9.9Hz)；7.45(d，J＝8.2Hz)；7.55(s)；7.63(s，1H)；7.67(d，1H，J＝7.34Hz)；7.8(d，2H，J＝8.45Hz)；7.97(d，2H，J＝8.4Hz)。
實施例20-4′-(4-羥基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基-3″-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯 a)1-(4-溴-2-三氟甲基苯基)吡咯烷以類似於實施例18a的方式，通過40g 4-溴-2-三氟甲基苯基胺(0.167mol)與16.6g氫化鈉(0.42mol)和49.7mL 1，4-二溴丁烷(0.42mol)反應，得到8.5g黃色油狀的1-(4-溴-2-三氟甲基苯基)吡咯烷(收率＝17％)。
b)4-吡咯烷子基-3-三氟甲基苯基硼酸以類似於實施例1c的方式，通過2.3g(7.9mmol)1-(4-溴-2-三氟甲基苯基)吡咯烷與3.8mL 2.5M的正丁基鋰溶液和2.7mL硼酸三異丙基酯(12mmol)反應，得到2g淡棕色固體狀的4-吡咯烷子基-3-三氟甲基苯基硼酸(收率＝100％)。
c)3′-溴-4′-[4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丁氧基]聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例2a的方式，通過2g 3′-溴-4′-羥基-聯苯-4-羧酸乙酯(6mmol)與2.4g(7.5mmol)碳酸銫和1.78mL 1-溴-4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丁烷(6.7mmol)反應，得到2.8g油狀的3′-溴-4′-[4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丁氧基]聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝97％)。
d)4′-[4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丁氧基]-4″-吡咯烷-1-基-3″-三氟甲基-[1，1″；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例1d的方式，通過在1.5mL 2M的碳酸鉀(3mmol)和40mg四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)的存在下，500mg 3′-溴-4′-[4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丁氧基]聯苯-4-羧酸乙酯(1.2mmol)與450mg 4-吡咯烷子基-3-三氟甲基苯基硼酸(1.7mmol)反應，得到400mg無色油狀的4』-[4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丁氧基]-4″-吡咯烷-1-基-3″-三氟甲基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝56％)。
e)4』-(4-羥基丁氧基)-4』』-吡咯烷-1-基-3』』-三氟甲基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例2b的方式，通過400mg 4′-[4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丁氧基]-4″-吡咯烷-1-基-3″-三氟甲基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(0.6mmol)與0.75mL 1N的四丁基氟化銨溶液反應，得到318mg無色油狀的4′-(4-羥基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基-3″-三氟甲基[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝97％)。
1H NMR(CDCl3-400MHz)1.43(t，J＝7.5Hz，3H)；1.55(m，2H)；1.68-1.73(m，2H)；1.93(m，8H)；3.42(m，2H)；4.08(t，J＝6.2Hz，2H)； 4.41(t，J＝7.5Hz，2H)；4.43(bs，1H)；7.13(d，J＝8.7Hz，1H)；7.21(d，J＝8.7Hz，1H)；7.67-7.73(m，3H)；7.85(d，J＝8.2Hz，2H)；7.87(s，1H)；7.99(d，J＝8.2Hz，2H)。
實施例21-4′-(4-羥基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基-3″-三氟甲基[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸 以類似於實施例3的方式，通過318mg 4′-(4-羥基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基-3″-三氟甲基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯與6mL 1N的氫氧化鈉溶液反應，得到75mg白色固體狀的4′-(4-羥基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基-3″-三氟甲基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸(收率＝25％)(m.p.＝237℃)。
1H NMR(DMSO，400MHz)；1.55(m，2H)；1.73(m，2H)；1.93(m，8H)；3.42(m，2H)；4.08(t，J＝6.2Hz，2H)；4.43(bs，1H)；7.13(d，J＝8.7Hz，1H)；7.21(d，J＝8.7Hz，1H)；7.67-7.73(m，3H)；7.85(d，J＝8.2Hz，2H)；7.87(s，1H)；7.99(d，J＝8.2Hz，2H)；12.9(bs，1H)。
實施例22-3″-叔丁基-4′-(3-羥基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯 a)3″-叔丁基-4′-[3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丙氧基]-4″-吡咯烷-1-基-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例1d的方式，通過在1.3ml 2M的碳酸鉀(2.6mmol)和35mg四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)的存在下，500mg在實施例9b中得到的3′-溴-4′-[3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丙氧基]聯苯-4-羧酸乙酯(1.2mmol)與380mg在實施例17b中得到的3-叔丁基-4-吡咯烷子基苯基硼酸(1.5mmol)反應，得到550mg黃色油狀的3″-叔丁基-4′-[3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丙氧基]-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝89％)。
b)3″-叔丁基-4′-(3-羥基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例2b的方式，通過550mg 3″-叔丁基-4′-[3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丙氧基]-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(0.9mmol)與1.1mL 1N的四丁基氟化銨溶液反應，得到260mg黃色油狀的3″-叔丁基-4′-(3-羥基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝58％)。
1H NMR(CDCl3-400MHz)1.43(t，J＝7.5Hz，3H)；1.47(s，9H)；2.05(m，2H)；2.10-2.25(m，4H)；3.03(m，4H)；3.81(m，2H)；4.17(t，J＝5.7Hz，2H)；4.41(t，J＝7.5Hz，2H)；7.07(d，J＝8.0Hz，1H)；7.30(s，2H)；7.56-7.65(m，3H)；7.67(d，J＝8.2Hz，2H)；8.10(d，J＝8.2Hz，2H)。
實施例23-3″-叔丁基-4′-(3-羥基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸 以類似於實施例3的方式，通過260mg 3″-叔丁基-4′-(3-羥基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(0.5mmol)與5mL 1N的氫氧化鈉溶液反應，得到120mg白色固體狀的3″-叔丁基-4′-(3-羥基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸(收率＝48％)(m.p.＝230℃)。
HPLC Waters Atlantis C18，5微米，2×150mm，流動相A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，流速0.5mL/min。梯度0min90％B，0-20min90-5％B，20-30min5％B；保留時間13.2min，純度97.8％，MS(ESI)m/z 474.3(M+H)+。
實施例24-3″-叔丁基-4′-(2-羥基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸乙酯
a)4′-(2-乙醯氧基乙氧基)-3″-叔丁基-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例1d的方式，通過在2.6mL 2M的碳酸鉀(5.2mmol)和70mg四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)的存在下，800mg在實施例13a中得到的3′-溴-4′-(2-乙醯氧基乙氧基)聯苯-4-羧酸乙酯(2mmol)與730mg在實施例18b中得到的3-叔丁基-4-吡咯烷子基苯基硼酸(2.9mmol)反應，得到500mg黃色油狀的4′-(2-乙醯氧基乙氧基)-3″-叔丁基-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝47％)。
b)3″-叔丁基-4』-(2-羥基乙氧基)-4」-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例14a的方式，通過110mg 4′-(2-乙醯氧基乙氧基)-3″-叔丁基-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(0.2mmol)與2mL 1％的碳酸鉀在乙醇中的溶液反應，得到40mg白色固體狀的3″-叔丁基-4′-(2-羥基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝39％)(m.p.＝193℃)。
1H NMR(DMSO，400MHz)1.40(t，3H)；1.46(m，4H)；1.54(s，9H)；1.9(bs，4H)；3.0(bs，3H)；3.9(bs，2H)；4.15(m，2H)；4.40(m，2H)；7.1(d，J＝8.6Hz，1H)；7.4(d，J＝9.9Hz，1H)；7.45(d，J＝8.2Hz，1H)；7.55(s，1H)；7.63(s，1H)；7.67(d，J＝7.34Hz，1H)；7.80(d，J＝8.45Hz，2H)；7.97(d，J＝8.4Hz，2H)。
實施例25-3″-叔丁基-4′-(2-羥基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸 以類似於實施例6b的方式，通過500mg(0.9mmol)4′-(2-乙醯氧基乙氧基)-3″-叔丁基-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯與300mg(8mmol)氫氧化鈉反應，得到242mg白色固體狀的3″-叔丁基-4′-(2-羥基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸(收率＝55％)(m.p.＝223℃)。
1H NMR(DMSO，400MHz)1.43(s，9H)；1.90(m，4H)；3.0(m，4H)；3.73(d，J＝4.7Hz，2H)；4.1(m，2H)；4.7(s，1H)；7.2(d，1 H，J＝8.6Hz)；7.48(m，2H)；7.59(d，J＝1.6Hz，1H)；7.64(d，J＝1.1Hz，1H)；7.68(dd，J＝2Hz，7.8Hz，1H)；7.82(d，J＝8.3Hz，2H)；7.99(d，J＝8.4Hz，2H)。
實施例26-4′-(3-羥基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸 a)4-吡咯烷子基苯基硼酸以類似於實施例1c的方式，通過8.6g(38mmol)4-溴苯基-1-吡咯烷與18mL 2.5M的正丁基鋰溶液和13mL硼酸異丙基酯(57mmol)反應，得到5g淡棕色固體的4-吡咯烷子基苯基硼酸(收率＝69％)。
b)4′-[3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丙氧基]-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例1d的方式，通過在1.3mL 2M的碳酸鉀(2.6mmol)和35mg四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)的存在下，520mg在實施例8b中得到的3′-溴-4′-[3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丙氧基]聯苯-4-羧酸乙酯(1mmol)與290mg 4-吡咯烷子基苯基硼酸(1.5mmol)反應，得到170mg黃色油狀的4′-[3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丙氧基]-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝30％)。
c)4′-(3-羥基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例2b的方式，通過170mg 4′-[3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丙氧基]-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(0.3mmol)與0.4mL 1N的四丁基氟化銨溶液反應，得到70mg黃色油狀的4』-(3-羥基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝52％)。
d)4′-(3-羥基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸以類似於實施例3的方式，通過70mg 4′-(3-羥基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(0.16mmol)與1.6mL1N的氫氧化鈉溶液反應，得到10mg白色固體狀的4′-(3-羥基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸(收率＝15％)(m.p.＝195℃)。
HPLC Thermo Aquasil C18，3微米，2×150mm，流動相A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，流速0.5mL/min。梯度0min90％B，0-20min90-5％B，20-30min5％B；保留時間14.77min，純度93％，MS(ESI)m/z 418.2(M+H)+。
實施例27-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-羥基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸 以類似於實施例3的方式，通過300mg在實施例1d中得到的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-羥基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(0.67mmol)與7mL 1N的氫氧化鈉溶液反應，得到236mg白色固體狀的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-羥基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸(收率＝84％)(m.p.＝190℃)。
1H NMR(DMSO，400MHz)1.06(t，J＝7.4Hz，6H)；1.46(s，9H)；2.84(bs，2H)；2.94(bs，2H)；7.05(d，J＝8.5Hz，1H)；7.31-7.47(m，2H)；7.54-7.62(m，3H)；7.78(d，J＝6.7Hz，2H)；7.97(d，J＝6.7Hz，2H)；9.82(s，1H)；12.90(bs，1H)。
實施例28-4″-二乙基氨基-4′-羥基-3″-三氟甲基[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸乙酯 a)(4-溴-2-三氟甲基苯基)二乙胺以類似於實施例1b的方式，通過10g 4-溴-2-三氟甲基苯基胺(41mmol)與5g(125mmol)60％氫化鈉和10mL(125mmol)碘乙烷反應，得到7g黃色油狀的(4-溴-2-三氟甲基苯基)二乙胺(收率＝60％)。
b)4-二乙基氨基-3-三氟甲基苯基硼酸以類似於實施例1c的方式，通過5g(4-溴-2-三氟甲基苯基)二乙胺與8.1mL 2.5M的正丁基鋰溶液和5.8mL硼酸三異丙基酯反應，得到4.3g稠橙色油狀的4-二乙基氨基-3-三氟甲基苯基硼酸(收率＝100％)。
c)4″-二乙基氨基-4′-羥基-3″-三氟甲基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例1d的方式，通過在14.3mL 2M的碳酸鉀溶液(28.5mmol)和380mg四(三苯基膦)鈀(0.3mmol)的存在下，3.5g 3′-溴-4′-羥基-聯苯-4-羧酸乙酯(10.9mmol)與4.3g 4-二乙基氨基-3-三氟甲基-苯基硼酸(16.4mmol)反應，得到1.4g白色固體狀的4″-二乙基氨基-4′-羥基-3″-三氟甲基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝28％)(m.p.＝170℃)。
1H NMR(DMSO，400MHz)0.97 (t，J＝7.1Hz，6H)；1.44(t，J＝7.6H，3H)；2.98(q，J＝7.1Hz，4H)；5.49(s，1H)；7.09(d，J＝8.4Hz，1H)；7.60(m，2H)；7.69(d，J＝2.3Hz，1H)；7.81(d，J＝8.4Hz，2H)；7.93(m，2H)；7.97 d，J＝8.4Hz，2H)。
實施例29-4″-二乙基氨基-4′-羥基-3″-三氟甲基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸 以類似於實施例3的方式，通過200mg 4″-二乙基氨基-4′-羥基-3″-三氟甲基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(0.44mmol)與4mL1N的氫氧化鈉溶液反應，得到100mg白色固體狀的4″-二乙基氨基-4′-羥基-3″-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸(收率＝50％)(m.p.＝195℃)。
1H NMR(DMSO，400MHz)0.97(t，J＝7.1Hz，6H)；2.98(q，J＝7.1Hz，4H)；7.09(d，J＝8.4Hz，1H)；7.60(m，2H)；7.69(d，J＝2.3Hz，1H)；7.81(d，J＝8.4Hz，2H)；7.93(m，2H)；7.97 d，J＝8.4Hz，2H)；10.05(s，1H)；12.90(bs，1H)。
實施例30-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-異丙基氨基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸 a)3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-氧代丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯將放在三頸燒瓶中的20mL二氯甲烷冷卻至-78℃並加入0.3mL乙二醯氯，隨後加入0.54mL稀釋在4mL二氯甲烷中的二甲亞碸。反應介質在-78℃攪拌30分鐘。加入在1當量三乙胺的存在下溶於55mL二氯甲烷的900mg在實施例2b中得到的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4』-(4-羥基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(1.7mmol)。將反應介質在-78℃攪拌1小時，然後在室溫下攪拌12小時。
通過加入100mL飽和的氯化銨溶液來停止反應，然後用二氯甲烷萃取。將有機相用水洗滌兩次，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將得到的殘餘物用矽膠色譜純化(70/30的庚烷/乙酸乙酯)。得到720mg黃色油狀的 3″-叔丁基-4 ″-二乙基氨基-4′-(4-氧代丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝78％)。
b)3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-異丙基氨基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯在氮氣氣氛下，將720mg 3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-氧代丁氧基-[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸醛乙酯(1.3mmol)溶於15mL甲醇。然後加入0.6mL異丙基胺。將反應介質在室溫下攪拌1小時15分鐘。然後攪拌著將94mg氰基硼氫化鈉加入反應介質。將所述介質攪拌3天。通過加入5mL水來停止反應，然後用乙酸乙酯萃取。將有機相合併和經硫酸鎂乾燥。蒸發掉溶劑，將殘餘物從8mL庚烷中沉澱出來並經過燒結漏鬥過濾。得到178mg白色固體狀的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-異丙基氨基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝24％)。
c)3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-異丙基氨基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸以類似於實施例3的方式，通過190mg 3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-異丙基氨基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(0.3mmol)與0.5mL 1N的氫氧化鈉溶液反應，得到45mg白色固體狀的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-異丙基氨基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸(收率＝25％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)1.11(t，6H)；1.26(d，6H)；1.52(s，9H)；1.84(m，2H)；1.90(m，2H)；2.98(s，4H)；3.2(m，1H)；3.3(m，2H)；4.13(t，2H)；7.19(d，J＝8.54Hz，1H)；7.36(s，1H)；7.42(s，1H)；7.61(s，1H)；7.65(s，2H)；7.72(d，J＝8.36Hz，2H)；8.08(d，J＝8.35Hz，2H)。
實施例31-3″-叔丁基-4′-(4-異丙基氨基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸 a)3″-叔丁基-4′-(4-氧代丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例30a的方式，通過900mg在實施例18e中得到的3″-叔丁基-4′-(4-羥基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1 ″]三聯苯-4-羧酸乙酯與0.3mL乙二醯氯、0.54mL DMSO和0.25 M1三乙胺反應，得到700mg黃色油狀的3″-叔丁基-4′-(4-氧代丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝78％)。
b)3″-叔丁基-4′-(4-異丙基氨基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例30b的方式，通過700g 3″-叔丁基-4′-(4-氧代丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯與0.6mL異丙基胺和94mg氰基硼氫化鈉反應，得到228mg白色固體狀的3″-叔丁基-4′-(4-異丙基氨基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝24％)。
c)3′′-叔丁基-4′-(4-異丙基氨基丁氧基)-4′′-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸以類似於實施例3的方式，通過190mg 3″-叔丁基-4′-(4-異丙基氨基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(0.3mmol)與2mL 1N的氫氧化鈉溶液反應，得到45mg白色固體狀的3″-叔丁基-4 ″-二乙基氨基-4′-(4-異丙基氨基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸(收率＝25％)。
HPLC Waters Atlantis C18，5微米，2×150mm，流動相A(CH3CN/0.05v/v CF3CO2H)；B(H2O/0.05v/v CF3CO2H)，流速1mL/min。梯度0min90％B，0-20min90-10％B，20-30min10％B；保留時間17.5min，純度98％，MS(ESI)m/z 541.3(M+H)+。
實施例 32-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羥丙基)-[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸乙酯 a)3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-三氟甲磺醯氧基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯在室溫下，將1.1g在實施例1d中得到的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-羥基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(2.5mmol)溶於22.4mL二氯甲烷，然後將反應介質的溫度下降至0℃；加入112mg二甲基氨基吡啶，隨後加入0.88mL三乙胺(6mmol)並滴加入0.5mL三氟甲磺酸酐(3mmol)。將溫度提升至室溫並將反應介質攪拌20分鐘。通過加入30mL水來停止反應，然後用30mL二氯甲烷萃取。將有機相用60mL水洗滌，然後經硫酸鈉乾燥。蒸發掉溶劑，然後將殘餘物用矽膠色譜純化(洗脫劑庚烷)。得到1.2g 3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-三氟甲磺醯氧基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝79％)。
b)3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-乙烯基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯在室溫下，將1.2g 3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4』-三氟甲磺醯氧基[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸乙酯(2mmol)溶於23mL二甲基甲醯胺，然後加入250mg LiCl(6mmol)和0.74mL烯丙基三丁基錫(2.4mmol)。加熱反應介質並且在40℃加入70mg二氯雙(三苯基膦)鈀(0.1mmol)以及將反應介質升溫至120℃並攪拌20分鐘。通過加入30mL水來停止反應，然後用30mL乙酸乙酯萃取。將有機相用80mL水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥。蒸發掉溶劑，然後將殘餘物用矽膠色譜純化(洗脫劑庚烷)。得到940mg 3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-乙烯基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝100％)。
c)3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羥丙基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯攪拌著將8g 3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-乙烯基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(17mmol)溶於400mL THF並且在冷卻條件(冰浴)下加入6.2g 9-硼二環(borabicyclo)[3.3.1]壬烷(51mmol)並移去冰浴以使反應介質的溫度升高至室溫，在該溫度點將反應介質攪拌1小時30分鐘。將反應介質的溫度再次降至0℃，分批加入52.8mL NaOH(53mmol)，並將介質在0℃攪拌10分鐘；然後滴加37.3mLH2O2(426mmol)，以及將反應介質溫熱至室溫，然後攪拌2小時30分鐘。通過加入500mL冰-水來停止反應，然後用500mL乙酸乙酯萃取。將有機相用1L水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥。蒸發掉溶劑，然後將殘餘物用矽膠色譜純化(洗脫劑7/3的庚烷/乙酸乙酯)。得到6.4g 3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羥丙基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝75％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)1.13(t，6H)；1.44(t，J＝7.5Hz，3H)；1.50(s，9H)；1.75-1.78(m，2H)，2.76(t，2H)；2.88(bs，2H)；2.97(bs，2H)；3.51-3.56(m，2H)；4.41(q，J＝7.5Hz，2H)；7.19(m，1H)；7.32(d，J＝8Hz，1H)；7.38-7.42(m，2H)；7.55-7.61(m，2H)；7.72(d，J＝8.4Hz，2H)；8.11(d，J＝8.4Hz，2H).1.09(t，6H)；1.5(s，9H)；1.7(m，2H)，2.75(t，2H)；2.90-2.99(m，4H)；3.5(t，2H)；7.19(d，1H，J＝7.0Hz)；7.31(d，1H，J＝8Hz)；7.42(d，2H，J＝8Hz)；7.56(s，2H)；7.76(d，2H，J＝8.4Hz)；8.17(d，2H，J＝8.4Hz)。
實施例33-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羥丙基)-[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸
以類似於實施例3的方式，通過70mg 3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羥丙基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(0.14mmol)與0.2mL 1N的氫氧化鈉溶液反應，得到64mg白色固體狀的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羥丙基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸(收率＝94％)(m.p.＝95℃)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)1.09(t，6H)；1.5(s，9H)；1.7(m，2H)，2.75(t，2H)；2.90-2.99(m，4H)；3.5(t，2H)；7.19(d，1H，J＝7.0Hz)；7.31(d，1H，J＝8Hz)；7.42(d，2H，J＝8Hz)；7.56(s，2H)；7.76(d，2H，J＝8.4Hz)；8.17(d，2H，J＝8.4Hz)。
實施例34-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2，3-二羥基丙基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯 在氮氣氣氛下，將150mg在實施例32b中得到的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4』-乙烯基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯溶於10mL二氯甲烷。將45mg N-甲基嗎啉加入反應介質，然後滴加0.5mL商品化的2.5％的四氧化鋨水溶液並將反應介質在室溫下攪拌3小時。通過加入10mL水來停止反應並用二氯甲烷萃取。將有機相用水洗滌，經硫酸鎂乾燥並通過燒結漏鬥來過濾。蒸發掉溶劑，然後將得到的殘餘物用矽膠色譜純化(洗脫劑7/3的庚烷/乙酸乙酯)。得到20mg白色固體狀的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2，3-二羥基丙基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯。
1H NMR(CDCl3，400MHz)1.12(t，6H)；1.43(t，J＝7.5Hz，3H)；1.57(s，9H)；2.87(t，2H)；2.9(bs，2H)；2.97(bs，2H)；3.33-3.52(m，2H)；3.77(m，1H)；4.42(q，J＝7.5Hz，2H)；7.18(d，1H，J＝8.0Hz)；7.31(d，J＝8.0Hz，1H)；7.39(d，J＝2Hz，1H)；7.47(d，J＝7.8Hz)；7.57-7.60(m，2H)；7.71(d，J＝8.4Hz，2H)；8.12(d，J＝8.4Hz，2H)。
實施例35-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2，3-二羥基丙基)-[1，1′3』，1″]-三聯苯-4-羧酸 以類似於實施例3的方式，通過70mg 3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2，3-二羥基丙基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(0.14mmol)與0.2mL 1N的氫氧化鈉溶液反應，得到58mg白色固體狀的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羥丙基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸(收率＝86％)(m.p.＝130℃)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)1.09(t，6H)；1.49(s，9H)；2.83(t，2H)；2.92(m，4H)；3.33-3.52(m，2H)；3.77(m，1H)；7.18(d，J＝7.9Hz，1H)；7.31(d，J＝8Hz，1H)；7.42(d，J＝8Hz，2H)；7.56(s，2H)；7.76(d，J＝8.4Hz，2H)；8.17(d，J＝8.4Hz，2H)。
實施例36-4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-羥丙基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯
a)4 ″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-三氟甲磺醯氧基[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例32a的方式，通過7g(58.5mmol)在實施例4d中得到的4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-羥基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯與3.85g(38mmol，5.3mL)三乙胺和0.70g(5.7mmol)4-二甲基氨基吡啶以及5.16g(18mmol，3.1mL)三氟甲磺酸酐反應，得到2.56g黃色油狀的4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-三氟甲磺醯氧基[1，1′；3』，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝28％)。
b)4″-(乙醯基乙基氨基)-4′-烯丙基-3″-叔丁基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例32b的方式，通過2.5g(4.3mmol)4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-三氟甲磺醯氧基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯與540mg(12.7mmol)氯化鋰和1.66g(5.0mmol)烯丙基三丁基錫以及148mg(0.2mmol)二氯雙(三苯基膦)鈀反應，得到1.67g黃色油狀的4″-(乙醯基乙基氨基)-4′-烯丙基-3″-叔丁基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝80％)。
c)4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-羥丙基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例32c的方式，通過0.2g(0.41mmol)4″-(乙醯基乙基氨基)-4′-烯丙基-3″-叔丁基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯與150mg(1.24mmol)9-硼二環[3.3.1]壬烷反應，隨後加入1.25mL(1.28mmol)1N的氫氧化鈉溶液和1g(10.3mmol)過氧化氫，得到205mg無色油狀的4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-羥丙基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝100％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)1.28(t，J＝7.2Hz，3H)；1.43(s，9H)；1.46(t，3H)；1.78(m，2H)；1.88(s，3H)；2.76(t，J＝7.2Hz，2H)；2.94(m，1H)；3.57(t，J＝6.4Hz，2H)；4.43(t，J＝7.2Hz，2H)；4.45(m，1H)；7.07(d，J＝8.0Hz，1H)；7.23(dd， J1＝2Hz，J2＝8.0Hz，1H)；7.45(d，J＝8.0Hz，1H)；7.52(d，J＝2.0Hz，1H)；7.56(d，J＝2.0Hz，1H)；7.62(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)；7.73(d，J＝8.4Hz，2H)；8.12(d，J＝8.4Hz，2H)。
實施例37-4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-羥丙基)-[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸 以類似於實施例3的方式，通過200mg 4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-羥丙基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(0.4mmol)與1mL 1N的氫氧化鈉溶液反應，得到45mg白色固體狀的4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-羥丙基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸(收率＝23％)(m.p.＝209℃)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)1.21(t，J＝7.2Hz，3H)；1.41(s，9H)；1.78(m，2H)；1.88(s，3H)；2.75(t，J＝7.2Hz，2H)；2.94(m，1H)；3.56(t，J＝6.4Hz，2H)；4.45(m，1H)；7.07(d，J＝8.0Hz，1H)；7.23(dd，J1＝2Hz，J2＝8.0Hz，1H)；7.45(d，J＝8.0Hz，1H)；7.52(d，J＝2.0Hz，1H)；7.56(d，J＝2.0Hz，1H)；7.62(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)；7.73(d，J＝8.4Hz，2H)；8.18(d，J＝8.4Hz，2H)。
實施例38-3″-叔丁基-4′-(3-環丙基氨基丙基)-4″-二乙基氨基-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯
a)4′-(3-溴丙基)-3′′-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1′′]三聯苯-4-羧酸乙酯6.4g在實施例32c中得到的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羥丙基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(13mmol)溶於128mL二乙醚。在冷卻條件(0℃)下進行溶解，然後加入11.4mL三辛基膦(26mmol)，隨後加入8.5g溶於滴加的10體積Et2O中的四溴化碳(26mmol)溶液。將反應介質在0℃攪拌30分鐘，然後在室溫下攪拌1小時30分鐘。通過加入100mL水來停止反應，然後用100mL乙酸乙酯萃取。有機相用400mL水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥。蒸發掉溶劑，然後將殘餘物用矽膠色譜純化(洗脫劑9/1的庚烷/乙酸乙酯)。得到6g稠棕色油狀的4′-(3-溴丙基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝83％)。
b)3″-叔丁基-4′-(3-環丙基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯在室溫下，將600mg 4′-(3-溴丙基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(1.1mmol)溶於12mL乙醇，然後加入0.76mL環丙胺(11mmol)。將介質回流並攪拌24小時。濃縮反應混合物之後，將殘餘物用矽膠色譜純化(洗脫劑95/5的二氯甲烷/甲醇)。得到300mg 3″-叔丁基-4′-(3-環丙基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝53％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.66(d，J＝6.7Hz，2H)；0.95(d，J＝7.3Hz，2H)；1.12(t，J＝7.2Hz，6H)；1.43(t，J＝7.5Hz，3H)；1.49(s，9H)；2.01-2.08(m，2H)；2.30-2.34(m，1H)；2.76(t，J＝7.7Hz，2H)；2.83(t，J＝7.7Hz，2H)；2.90(bs，2H)；2.98(bs，2H)；4.42(q，J＝7.5Hz，2H)；7.16(m，1H)；7.28-7.34(m，2H)；7.43(d，J＝8.0Hz，1H)；7.52-7.56(m，2H)；7.68(dd，J1＝1.9Hz，J2＝6.8Hz，2H)；8.10(d，J1＝1.9Hz，J2＝6.8Hz，2H)。
實施例39-3″-叔丁基-4′-(3-環丙基氨基丙基)-4″-二乙基氨基-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸 以類似於實施例3的方式，通過300mg 3″-叔丁基-4′-(3-環丙基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(0.57mmol)與2mL 1N的氫氧化鈉溶液反應，得到50mg白色固體狀的3″-叔丁基-4′-(3-環丙基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸(收率＝18％)(m.p.＝189℃)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)0.62(m，2H)；0.72(m，2H)；1.14(t，J＝7.17Hz，6H)；1.52(s，9H)；1.83(m，2H)；2.42(m，1H)；2.81(m，4H)；2.92(m，2H)；3.05(m，2H)；7.22(dd，J1＝2.01Hz，J2＝8.04Hz，1H)；7.24-7.44(m，3H)；7.49(s，1H)；7.61-7.67(m，3H)；8.03(d，J＝8.39Hz，2H)。
實施例40-3″-叔丁基-4′-(3-環戊基氨基丙基)-4″-二乙基氨基-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯 以類似於實施例38b的方式，通過600mg 4′-(3-溴丙基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(1.1mmol)與1.1mL環戊胺(11mmol)反應，得到560mg橙色油狀的3″-叔丁基-4′-(3-環戊基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝9 3％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)1.14(t，J＝8.2Hz，6H)；1.46(t，J＝7.5Hz，3H)；1.49(s，9H)；1.52-1.54m，2H)；1.75-1.81(m，2H)；1.91-1.98(m，2H)；2.07-2.13(m，2H)；2.73(t，J＝8.2Hz，4H)；2.94(bs，2H)；3.0(bs，2H)；3.20(m，1H)；4.41(q，J＝7.5Hz，2H)；5.2(bs，1H)；7.15(m，1H)；7.29-7.32(m，2H)；7.44(d，J＝8.0Hz，1H)；7.51-7.55(m，2H)；7.67(dd，J1＝1.8Hz，J2＝6.7Hz，2H)；8.09(d，J1＝1.8Hz，J2＝6.7Hz，2H)。
實施例41-3″-叔丁基-4′-(3-環戊基氨基丙基)-4″-二乙基氨基-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸 以類似於實施例3的方式，通過300mg 3″-叔丁基-4′-(3-環戊基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(0.57mmol)與2mL 1N的氫氧化鈉溶液反應，得到300mg白色固體狀的3″-叔丁基-4′-(3-環戊基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸(收率＝56％)(m.p.＝255℃)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)1.14(t，J＝7.18Hz，6H)；1.52(s，9H)；1.45-1.95(m，8H)；2.03(m，2H)；2.82(t，J＝8.06Hz，4H)；2.94(m，2H)；3.05(m，2H)；7.24(d，J＝2.08Hz，2H)；7.40(m，2H)；7.49(d，J＝1.94Hz，1H)；7.62(m，3H)；8.0(d，J＝8.4Hz，2H)。
實施例42-3″-叔丁基-4′-(3-環己基氨基丙基)-4″-二乙基氨基-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯
以類似於實施例38b的方式，通過600mg 4′-(3-溴丙基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(1.1mmol)與1.25mL環己胺(11mmol)反應，得到620mg橙色油狀的3″-叔丁基-4′-(3-環己基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝100％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)1.12(t，J＝7.8Hz，6H)；1.46(t，J＝7.5Hz，3H)；1.49(s，9H)；1.52-1.54m，2H)；1.71-1.81(m，4H)；1.91-1.98(m，2H)；2.00-2.05(m，2H)；2.71(m，4H)；2.90(bs，2H)；2.90m，1 H)；2.97(bs，2H)；3.20(m，1H)；4.2(bs，1H)；4.41(q，J＝7.5Hz，2H)；7.15(m，1H)；7.28-7.33(m，2H)；7.45(d，J＝7.8Hz，1H)；7.52-7.56(m，2H)；7.67(dd，J1＝1.8Hz，J2＝6.7Hz，2H)；8.10(dd，J1＝1.8Hz，J2＝6.7Hz，2H)。
實施例43-3″-叔丁基-4′-(3-環己基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸 以類似於實施例3的方式，通過600mg 3″-叔丁基-4′-(3-環己基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(1.2mmol)與3mL 1N的氫氧化鈉溶液反應，得到400mg白色固體狀的3″-叔丁基-4′-(3-環己基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸(收率＝56％)(m.p.＝253℃)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)1.13(t，J＝7.13Hz，6H)；1.52(s，9H)；1.58-1.93(m，12H)；2.45(m，1H)；2.52(t，J＝7.66Hz，2H)；2.73(t，J＝7.67Hz，2H)；2.52(m，2H)；3.05(m，2H)；7.22(dd，J1＝2.02Hz，J2＝7.98Hz，1H)；7.39(m，3H)；7.47(d，J＝1.90Hz，1 H)；7.61(m，3H)；8.02(d，J＝8.28Hz，2H)。
實施例44-3″-叔丁基-4′-(3-叔丁基氨基丙基)-4″-二乙基氨基-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯 以類似於實施例38b的方式，通過600mg 4′-(3-溴丙基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(1.1mmol)與1.06mL叔丁基胺(11mmol)反應，得到500mg橙色油狀的3″-叔丁基-4′-(3-叔丁基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝92％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)1.12(t，J＝7.2Hz，6H)；1.43(t，J＝7.5Hz，3H)；1.44(s，9H)；1.48(s，9H)；2.37-2.41(m，2H)；2.68-2.74(m，4H)；2.85(bs，2H)；2.95(bs，2H)；4.40(q，J＝7.5Hz，2H)；7.12(m，1H)；7.28-7.31(m，2H)；7.44(d，J＝8.0Hz，1H)；7.50-7.53(m，2H)；7.63(d，J＝6.8Hz，2H)；8.07(d，J＝6.8Hz，2H)；8.88(bs，1H)。
實施例45-3″-叔丁基-4′-(3-叔丁基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸
以類似於實施例3的方式，通過480mg 3″-叔丁基-4′-(3-叔丁基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(0.8mmol)與3mL 1N的氫氧化鈉溶液反應，得到250mg白色固體狀的3″-叔丁基-4′-(3-叔丁基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸(收率＝55％)(m.p.＝273℃)。
1H NMR (CDCl3，400MHz)1.10(t，J＝7.2Hz，6H)；1.41(s，9H)；1.46(s，9H)；2.31(m，2H)；2.64(m，2H)；2.72(m，2H)；2.89(m，2H)；2.97(m，2H)；7.11(m，2H)；7.21(d，J＝8.0Hz，1H)；7.28(m，2H)；7.42-7.47(m，3H)；7.94(d，J＝8.0Hz，2H)；9.28(bs.1H)。
實施例46-4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-環丙基氨基丙基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯 a)4″-(乙醯基乙基氨基)-4′-(3-溴丙基)-3″-叔丁基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例38a的方式，通過450mg 4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-羥丙基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(0.9mmol)與665mg(1.8mmol，0.80mL)三辛基膦和600mg(1.80mmol)四溴化碳反應，得到500mg橙色油狀的4″-(乙醯基乙基氨基)-4′-(3-溴丙基)-3″-叔丁基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝98％)。
b)4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-環丙基氨基丙基)-[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸乙酯以類似於實施例38b的方式，通過490mg 4″-(乙醯基乙基氨基)-4′-(3-溴丙基)-3″-叔丁基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(0.87mmol)與0.6mL環丙胺(9mmol)反應。得到270mg橙色油狀的4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-環丙基氨基丙基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝57％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.73(m，4H)；1.27(t，J＝6.8Hz，3H)；1.42(s，9H)；1.44(t，3H)；1.87(s，3H)；1.89(m，2H)；2.48(m，1H)；2.73(t，J＝8.0Hz，2H)；2.86(t，J＝8.0Hz，2H)；2.97(m，1H)；3.89(m，2H)；4.42(q，J＝7.4Hz，2H)；7.12(d，J＝8.0Hz，1H)；7.25(m，1H)；7.50-7.53(m，3H)；7.58-7.62(m，1H)；7.68(d，J＝8.0Hz，2H)；8.11(d，J＝8.0Hz，2H)。
實施例47-4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-環丙基氨基丙基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸 以類似於實施例3的方式，通過260mg 4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-環丙基氨基丙基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(0.48mmol)與2mL 1N的氫氧化鈉溶液反應，得到100mg白色固體狀的4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-環丙基氨基丙基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸(收率＝41％)(m.p.＝190℃)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.73(m，4H)；1.26(t，J＝6.8Hz，3H)；1.42(s，9H)；1.87(s，3H)；1.89(m，2H)；2.48(m，1H)；2.73(t，J＝8.0Hz，2H)；2.86(t，J＝8.0Hz，2H)；2.97(m，1H)；4.34(m，1H)；7.12(d，J＝8.0Hz，1H)；2.58(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)；7.35(d，J＝8.0Hz，1H)；7.49(d，J＝2.0Hz，1H)；7.51(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)；7.58-7.62(m，3H)；8.00(d，J＝8.0Hz，2H)。
實施例4 8-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-異丙基氨基丙基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯 以類似於實施例38b的方式，通過600mg 4′-(3-溴丙基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(1.1mmol)與0.93mL異丙基胺(11mmol)反應，得到353mg白色固體狀的3″-叔丁基-4′-(3-異丙基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝57％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)1.16(t，J＝7.2Hz，6H)；1.37(d，J＝6.8Hz，6H)；1.42(t，3H)；1.48(s，9H)；2.20-2.25(m，2H)；2.75-2.79(m，4H)；2.93(bs，2H)；3.00(bs，2H)；3.28m，1H)；4.41(q，J＝7.5Hz，2H)；7.15(d，J＝2.0Hz，1H)；7.30(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.3Hz，2H)；7.44-7.55(m，3H)；7.65(d，J＝8.0Hz，2H)；8.09(d，J＝8.0Hz，2H)；8.98(bs，1H)。
實施例49-3″-叔丁基-4′-(3-異丙基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸
以類似於實施例3的方式，通過350mg 3″-叔丁基-4′-(3-異丙基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(0.67mmol)與2mL 1N的氫氧化鈉溶液反應，得到200mg白色固體狀的3″-叔丁基-4′-(3-異丙基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸(收率＝59％)(m.p.＝253℃)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)1.23(t，J＝7.2Hz，6H)；1.37(d，J＝6.8Hz，6H)；1.62(s，9H)；1.97(m，2H)；2.74(m，1H)；2.89-2.96(m，4H)；3.02(m，2H)；3.14(m，2H)；7.35(dd，J1＝2.0Hz，1H)；7.49-7.51(m，2H)；7.55(d，J＝8.0Hz，1H)；7.62(d，J＝2.0Hz，1 H)；7.75(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)；7.78(d，J＝8.0Hz，2H)；8.13(d，J＝8.0Hz，2H)。
實施例50-3″-叔丁基-4′-(3-氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]-三聯苯-4-羧酸乙酯 a)3′′-叔丁基-4′′-二乙基氨基-4′-[3-(1，3-二氧-1，3-二氫異吲哚-2-基)丙基]-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯在氮氣氣氛下，在裝備有磁力攪拌器的50mL三頸燒瓶中，將1.0g(1.82mmol)4′-(3-溴丙基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯、294mg(2mmol)異吲哚-1，3-二酮和276mg碳酸鉀(2mmol)放入20mL二甲基甲醯胺中。將反應介質在100℃加熱3小時，然後倒入預先的水中並用1mol/L的鹽酸溶液略微酸化，以及用乙酸乙酯萃取兩次。將得到的有機相合併和用水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發至得到淡褐色的油。該油用矽膠色譜純化(洗脫劑80/20的庚烷/乙酸乙酯)以得到950mg無色油狀的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-[3-(1，3-二氧-1，3-二氫異吲哚-2-基)丙基]-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝86％)。
b)3″-叔丁基-4′-(3-氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯在氮氣氣氛下，在裝備有磁力攪拌器的50mL三頸燒瓶中，900mg(1.46mmol)3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4』-[3-(1，3-二氧-1，3-二氫異吲哚-2-基)丙基]-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯和292mg(5.8mmol)水合肼放入20mL乙醇中。將反應介質加熱至乙醇的回流點達20小時，然後過濾；將得到的濾液蒸發，然後直接在矽膠柱上純化(洗脫劑94/6的二氯甲烷/甲醇)，純級分蒸發後得到545mg無色油狀的3″-叔丁基-4′-(3-氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(收率＝77％)。
1H NMR (CDCl3，400MHz)1.12(t，J＝7.2Hz，6H)；1.43(t，J＝7.5Hz，3H)；1.50(s，9H)；1.63-1.69(m，2H)；2.61(t，J＝6.9Hz，2H)；2.70(t，J＝6.9Hz，2H)；2.90(bs，2H)；2.95(bs，2H)；4.42(q，J＝7.5Hz，2H)；7.18(m，1H)；7.28-7.32(m，1H)；7.38(d，J＝2.0Hz，1H)；7.40(d，J＝8.3Hz，1H)；7.55-7.59(m，2H)；7.71(d，J＝6.8Hz，2H)；8.11(d，J＝6.8Hz，2H)。
實施例51-3″-叔丁基-4′-(3-氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸 以類似於實施例3的方式，通過545mg 3″-叔丁基-4′-(3-氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯(1.1mmol)與4mL 1N的氫氧化鈉溶液反應，得到282mg白色固體狀的3″-叔丁基-4′-(3-氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸(收率＝55％)(m.p.＝272℃)。
1H NMR(CDCl3+εCD3COOD，400MHz)1.11(t，J＝7.2Hz，6H)；1.47(s，9H)；1.91(m，2H)；2.72(t，J＝7.2Hz，2H)；2.84(t，J＝7.6Hz，2H)；2.92(m，2H)；3.00(m，2H)；7.14(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)；7.31(m，2H)；7.38(d，J＝7.6Hz，1 H)；7.52-7.56(m，2H)；7.70(d，J＝8.4Hz，2H)；8.12(d，J＝8.4Hz，2H)。
實施例52 [3″-叔丁基-4-羧基-4′-(3-羥丙基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4″-基]二乙基胺鹽酸鹽 在室溫下，將0.7g在實施例33中得到的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羥丙基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸(1.5mmol，1eq)溶於7mL Et2O(10vol)和7ml乙醇，然後加入0.14mL HCl(1.6mmol，1.1eq)。
然後將反應混合物攪拌5小時。
在THF中進行結晶。
得到0.3g[3″-叔丁基-4-羧基-4』-(3-羥丙基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4″-基]二乙基胺鹽酸鹽(收率＝41％)，(m.p.＝164-166℃)。
1H NMR(甲醇，400MHz)1.36(m，6H)；1.61(s，9H)；1.72(m，2H)；1.68(m，1H)；2.71(m，2H)；3.47(t，6.3 Hz，2H)；3.74(m，1H)；3.90(m，2H)；3.99(m，2H)；7.50(d，8.04 Hz，1H)；7.53(d，1.30Hz，1H)；7.58(d，7.8Hz，1H)；7.70(m，5.52Hz，2H)；7.76(d，8.2Hz，2H)；7.81(d，1H)；8.10(d，8.2Hz，2H)。
實施例53-3″-叔丁基-4′-(2-羥基乙氧基)-4″-(2-氧代吡咯烷-1-基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸
a)N-(2-叔丁基-4-溴苯基)-4-氯丁醯胺在大約0℃，將20g(0.0877mol；1eq.)2-叔丁基-4-溴苯胺(根據實施例1a)製備的)溶於100ml二氯甲烷。
加入13ml(0.0921mol；1.05eq.)三乙胺，隨後，在15分鐘後，加入10.5ml(0.0921mol；1.05eq.)4-氯丁醯氯。
在加入結束時，將反應介質恢復至室溫並攪拌1小時30分鐘。加入70ml H2O，然後讓反應介質沉降。用二氯甲烷再次萃取水相，和收集有機相併用1M的NaHCO3水溶液，然後用H2O依次洗滌。
得到的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並經旋轉蒸發濃縮。
得到橙色結晶粉末(m＝31g)，將其從庚烷/乙酸乙酯介質重結晶後，得到24g N-(2-叔丁基-4-溴苯基)-4-氯丁醯胺(收率＝82％)。
b)1-(-2-叔丁基-4-溴苯基)吡咯烷-2-酮將24g(0.0721mol；1eq.)N-(2-叔丁基-4-溴苯基)-4-氯丁醯胺(從步驟a)得到的)懸浮在170ml無水乙醇中。
將懸浮液冷卻至大約0℃，並緩慢地加入60ml(0.155mol；2.2eq.)21％w/w乙醇鈉的乙醇溶液。然後所述反應介質呈淡褐色；將其在室溫下攪拌15小時。加入200ml H2O並用庚烷/乙酸乙酯萃取混合物以及用H2O洗滌直到水相呈中性。將有機相旋轉蒸發濃縮分離出20g橙色結晶粉末並從200ml二異丙醚中重結晶。最後，得到16g1-(-2-叔丁基-4-溴苯基)吡咯烷-2-酮(收率＝75％)。
c)1-[2-叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜環硼戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-2-酮6.5g(0.022mol；1eq.)1-(-2-叔丁基-4-溴苯基)吡咯烷-2-酮(在步驟b)得到的)、5.85g(0.023mol；1.05eq.)雙(頻哪醇合)二硼烷和6.46g(0.066mol；3eq.)乙酸鉀懸浮在50ml二甲基甲醯胺中。在將氮氣鼓泡入反應介質15分鐘後，加入540mg(0.66mmol；0.03eq.)催化劑(PdCl2(dppf))，然後在90℃加熱所述介質直至反應完成。
將反應介質冷卻至室溫並通過裝滿硅藻土的燒結漏鬥過濾；用乙酸乙酯徹底漂洗濾餅，並將H2O加入濾液，然後讓其沉降。然後將得到的有機相旋轉蒸發濃縮以得到殘餘物，殘餘物用矽膠色譜純化。
分離出5.7g白色粉末狀的1-[2-叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜環硼戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-2-酮(收率＝75％)。
d)[3′-溴-4′-(2-羥基乙氧基)]聯苯-4-苯甲酸乙酯70g(0.218mol；1eq.)[3′-溴-4′-羥基]聯苯-4-苯甲酸乙酯與45.2g(0.327mol；1.5eq.)碳酸鉀懸浮在700ml甲乙酮中。以單獨一份加入39ml(0.545mol；2.5eq.)2-溴乙醇，並將該懸浮液加熱至回流。將反應介質在這些條件下保持14小時，然後冷卻至室溫。
過濾反應介質並濃縮濾液。將殘餘物加入乙酸乙酯，用H2O洗滌並再次濃縮。得到90g粉末，將產物從庚烷/乙酸乙酯重結晶，乾燥後得到65g白色結晶粉末狀的[3′-溴-4′-(2-羥基乙氧基)]聯苯-4-苯甲酸乙酯(收率＝82％)。
e)[3′-溴-4′-(2-羥基乙氧基)]聯苯-4-羧酸將63g(0.173mol；1eq.)[3′-溴-4′-(2-羥基乙氧基)]聯苯-4-苯甲酸乙酯(在步驟d)得到的)溶於300ml四氫呋喃。在室溫下，加入10.9g(0.259mol；1.5eq.)氫氧化鋰一水合物在70mlH2O中的溶液。
將反應介質回流大約1小時30分鐘。
然後將反應介質冷卻至室溫並加入稀鹽酸溶液(330ml；～1M)。
加入100ml H2O並將該懸浮液冷卻至大約0℃；將其在該溫度下保持大約15分鐘，然後過濾。乾燥後，得到59g白色粉末。
在室溫下，將該產物在240ml丙酮中漿化兩小時，然後過濾並烘乾。由此分離出55g[3′-溴-4′-(2-羥基乙氧基)]聯苯-4-羧酸(收率＝95％)。
f)3′′-叔丁基-4′-(2-羥基乙氧基)-4′′-(2-氧代吡咯烷-1-基)-[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸將1.3g(3.78mmol；1eq.)1-[2-叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜環硼戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-2-酮(在步驟c)得到的)和1.68g(4.98mmol；1.3eq.)[3′-溴-4′-(2-羥基乙氧基)]聯苯-4-羧酸(在步驟e)得到的)溶於8ml二甲基甲醯胺。然後加入7.5ml(0.015mol；3.97eq.)2M的碳酸鉀水溶液和35mg(0.10mmol；0.026eq.)2-二環己基膦聯苯。
將氮氣流鼓泡通過介質大約10分鐘，並引入11mg(0.08mmol；0.014eq.)乙酸鈀。然後將混合物加熱至大約90℃並且在這些條件下保持4-6小時。
然後將反應介質冷卻至室溫，通過裝滿硅藻土的燒結漏鬥過濾並用最低量的二甲基甲醯胺漂洗，以及將稀鹽酸溶液(約2M)加入所述濾液。
攪拌4小時後，濾出所形成的沉澱，用H2O漂洗至中性，通過抽吸濾去並烘乾。由此分離出1.05g 3″-叔丁基-4′-(2-羥基乙氧基)-4″-(2-氧代吡咯烷-1-基)-[1，1』；3』，1″]三聯苯-4-羧酸(收率＝57％)。
實施例54-3″-叔丁基-4″-乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1』；3』，1″]三聯苯-4-羧酸 a)N-(2-叔丁基-4-溴苯基)乙醯胺在大約0℃，將18g(0.079mol；1eq.)2-叔丁基-4-溴苯胺(根據實施例1a)製備的)溶於150ml二氯甲烷。加入12.1ml(0.087mol；1.1eq.)三乙胺，15分鐘後，加入6.2ml(0.087mol；1.1eq.)乙醯氯。在添加結束時將混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。加入70ml H2O並讓得到的混合物沉降。用二氯甲烷再次萃取水相，並將有機相合併，用H2O洗滌至中性，經硫酸鈉乾燥，過濾以及旋轉蒸發濃縮。
得到21g淡棕色的結晶粉末，在室溫下將產物在庚烷中漿化2小時，冷凍，然後過濾。乾燥後，得到17.6g N-(2-叔丁基-4-溴苯基)乙醯胺(收率＝83％)。
b)(2-叔丁基-4-溴苯基)乙胺將17.5g(0.065mol；1eq.)N-(2-叔丁基-4-溴苯基)乙醯胺(在步驟a)得到的)懸浮在100ml四氫呋喃中。
加入162ml(0.162mol；2.5eq.)1M硼烷-四氫呋喃複合物並將混合物加熱至回流。保持所述狀態大約12小時。將反應混合物冷卻至室溫並加入70ml甲醇以破壞過量的硼烷。攪拌所述混合物直至氣體放出停止，然後旋轉蒸發濃縮。將得到的油溶於乙酸乙酯並用飽和的氯化銨水溶液洗滌，然後用H2O洗滌。濃縮所得到的溶液並通過矽膠過濾來純化；由此得到13g相對無色油狀的(2-叔丁基-4-溴苯基)乙胺(收率＝78％)。
c)[2-叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜環硼戊烷-2-基)苯基]乙胺將13g(0.0507mol；1eq.)(2-叔丁基-4-溴苯基)乙胺(在步驟b)得到的)、15.5g(0.061mol；1.2eq.)雙(頻哪醇合)二硼烷和15g(0.152mol；3eq.)乙酸鉀懸浮在75ml二甲基甲醯胺中。在將氮氣流鼓泡通過反應介質15分鐘後，加入1.66g(2.03mmol；0.04eq.)催化劑(PdCl2(dppf))並且將介質在90℃加熱大約10小時。
將反應介質冷卻至室溫並通過裝滿硅藻土的燒結漏鬥過濾；用乙酸乙酯徹底漂洗濾餅，並將H2O加入濾液以及通過沉降來分來各相。由此將得到的有機相旋轉蒸發濃縮以得到殘餘物，殘餘物用矽膠柱色譜純化。分離出7g橙色結晶粉末狀的[2-叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]-二氧雜環硼戊烷-2-基)苯基]乙胺(收率＝45％)。
d)[3′-溴-4′-(3-羥基丙氧基)]聯苯-4-苯甲酸乙酯47g(0.146mol；1eq.)[3′-溴-4′-羥基]聯苯-4-苯甲酸乙酯與30.3g(0.219mol；1.5eq.)碳酸鉀懸浮在470ml甲乙酮中。以單獨一份加入13.5ml(0.154mol；1.05eq.)3-溴丙-1-醇並使該懸浮液回流。將這些條件保持14小時，然後將混合物冷卻至室溫。過濾介質並濃縮濾液。將殘餘物轉入乙酸乙酯，用H2O洗滌，然後再次濃縮。分離出60g粉末，並將其從庚烷/乙酸乙酯混合物中重結晶，乾燥後得到40g米色結晶粉末狀的[3′-溴-4′-(3-羥基丙氧基)]聯苯-4-苯甲酸乙酯(收率＝72％)。
e)[3′-溴-4′-(3-乙醯氧基丙氧基)]聯苯-4-苯甲酸乙酯將2g(5.27mmol；1eq.)[3′-溴-4′-(3-羥基丙氧基)]聯苯-4-苯甲酸乙酯(在步驟d)得到的)溶於20ml二氯甲烷。在室溫下，加入64mg(0.527mmol；0.1eq.)4-二甲基氨基吡啶和430μl(5.27mmol；1eq.)吡啶。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，然後加入750μl(7.91mmol；1.5eq.)乙酸酐。將混合物在室溫保持1小時。加入H2O，通過沉降來讓各相分開並用1M的NHCO3水溶液中和有機相。得到的有機相用H2O洗滌至中性並旋轉蒸發濃縮。得到2.2g粉末，並將其從庚烷/乙酸乙酯混合物中重結晶。乾燥後，得到1.9g白色結晶粉末狀的[3′-溴-4′-(3-乙醯氧基丙氧基)]-聯苯-4-苯甲酸乙酯(收率＝85％)。
f)4′-(3-乙醯氧基丙氧基)-3″-叔丁基-4″-乙基氨基[1，1′，3′，1″]三聯苯-4-苯甲酸乙酯將720mg(2.3mmol；1eq.)[2-叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜環硼戊烷-2-基)-苯基]乙胺(在步驟c)得到的)和1g(2.3mmol；1eq.)[3′-溴-4′-(3-乙醯氧基丙氧基)]聯苯-4-苯甲酸乙酯(在步驟e)得到的)溶於10ml二甲基甲醯胺。在室溫下，加入2.5ml(5mmol；2eq.)2M的磷酸三鉀水溶液和16.1mg(0.046mmol；0.02eq.)2-二環己基膦聯苯。
在將氮氣流鼓泡通入反應介質大約10分鐘後，加入5.2mg(0.023mmol；0.01eq.)乙酸鈀並將混合物在80℃加熱大約5小時。將反應介質通過裝滿硅藻土的燒結漏鬥過濾並用乙酸乙酯徹底漂洗。然後將飽和的氯化銨水溶液加入濾液，通過沉降來讓各相分開以及用H2O洗滌有機相，然後經硫酸鈉乾燥。濃縮有機相；將得到的油進行矽膠柱色譜，分離出900mg 4′-(3-乙醯氧基丙氧基)-3″-叔丁基-4″-乙基氨基[1，1′，3′，1″]三聯苯-4-苯甲酸乙酯(收率＝73％)。
g)3″-叔丁基-4″-乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1′，3′，1」]三聯苯-4-羧酸將900mg(1.74mmol；1eq.)4′-(3-乙醯氧基丙氧基)-3″-叔丁基-4″-乙基氨基-[1，1′，3′，1″]三聯苯-4-苯甲酸乙酯溶於10ml無水乙醇。在室溫下加入312mg(7.8mmol；4.5eq.)氫氧化鈉和4ml H2O，然後將混合物加熱至回流。保持這些條件大約1小時30分鐘。將反應介質濃縮至小體積；把H2O加入到形成的沉澱中，然後用乙酸將混合物酸化至pH值～4-5。通過加入H2O使該懸浮液流化並在室溫下攪拌1小時。將得到的混合物通過燒結漏鬥過濾，用H2O漂洗至濾液呈中性，並烘乾。由此得到694mg白色粉末狀的3″-叔丁基-4″-乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1′，3′，1″]三聯苯-4-羧酸(收率＝89％)。
實施例55轉活試驗在HeLa細胞中用激動劑(活化劑)活化受體導致表達報導基因，即在底物的存在下產生光的螢光素酶。在參照激動劑的存在下，通過定量在所述細胞培養之後產生的螢光從而可以測定受體的活化作用。抑制產物從激動劑的位置替換激動劑，從而阻止受體的活化。通過定量所產生的光的減少來測定所述活性。這一測定使確定根據本發明的化合物的抑制活性成為可能。
在這項研究中，確定表示分子對受體的親合力的常數。由於該數值可根據基礎活性和所述受體的表達而波動，因此將其稱為表觀Kd(KdApp)。
為確定該常數，在96-孔板中進行試驗產物對參照激動劑(4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸)的「交叉曲線」。在10種濃度使用試驗產物並在7種濃度使用參照激動劑。在每個孔中，細胞與一種濃度的試驗產物和一種濃度的參照激動劑(4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸)接觸。也可對總激動劑(4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸)和反激動劑(4-{(E)-3-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸)、對照物進行測定。
這些交叉曲線使確定在試驗產品的各種濃度下參照配體的AC50值(觀察到50％活化作用時的濃度)成為可能。通過繪製符合Schild方程的直線，將這些AC50值用來計算Schild回歸(Terry P.Kenakin，「quantitation in receptor pharmacology」，Receptors andChannels，2001，7，371-385)。
所用的HeLa細胞系是包含質粒ERE-βGlob-Luc-SV-Neo(報導基因)和RAR(α，β，γ)ER-DBD-puro的穩定的轉染子。在100μl不含酚紅的DMEM介質中以10000細胞/孔的比率將這些細胞接種在96-孔板中並用10％脫脂小牛血清補充。然後把板在37℃和7％CO2的條件下培養4小時。
以5μl/孔的比率添加各種稀釋度的試驗產物、參照配體(4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸)、100％對照物(100nM 4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)丙烯基]苯甲酸)和0％對照物(500nM 4-{(E)-3-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸)。然後把板在37℃和7％CO2的條件下培養18小時。
通過翻轉除去培養基，然後將100μl 1∶1 PBS/螢光素的混合物加入到每個孔中。5分鐘後，使用螢光讀數器對板進行讀數。
由根據本發明的化合物得到的結果清楚地顯示小於或等於1000nM的Kdapp值。
實施例56製劑實施例本實施例舉例說明基於根據本發明的化合物的各種具體製劑。
A口服途徑(a)0.2g片劑實施例5的化合物0.001g
澱粉0.114g磷酸二鈣0.020g二氧化矽0.020g乳糖0.030g滑石粉 0.010g硬脂酸鎂0.005g(b)5ml安瓿裝的可飲用的懸浮液實施例3的化合物 0.001g甘油0.500g70％山梨醇 0.500g糖精鈉 0.010g對羥基苯甲酸甲酯0.040g調味劑 適量(qs)純淨水 適量5ml(c)0.8g片劑實施例4的化合物 0.500g預膠化澱粉 0.100g微晶纖維素 0.115g乳糖0.075g硬脂酸鎂0.010g(d)10ml安瓿裝的可飲用的懸浮液實施例2的化合物 0.200g甘油1.000g70％山梨醇 1.000g糖精鈉 0.010g對羥基苯甲酸甲酯0.080g調味劑 適量純淨水 適量10mlB非腸道途徑(a)組合物實施例3的化合物 0.002g油酸乙酯適量10g
(b)組合物實施例1的化合物 0.05％聚乙二醇20％0.9％NaCl溶液 適量100(c)組合物實施例3的化合物 2.5％聚乙二醇400 20％0.9％NaCl溶液 適量100(d)可注射的環糊精組合物實施例3的化合物 0.1mgβ-環糊精 0.10g注射用水適量10.00gC 局部途徑(a)軟膏實施例2的化合物 0.020g肉豆蔻酸異丙酯 81.700g液體凡士林油9.100g二氧化矽(由Degussa出售的″Aerosil 200″)9.180g(b)軟膏實施例5的化合物 0.300g白凡士林藥典(codex) 適量100g(c)非離子的油包水乳膏實施例4的化合物 0.100g乳化羊毛脂醇、蠟和油的混合物(由BDF出售的″Anhydrous Eucerin″) 39.900g對羥基苯甲酸甲酯0.075g對羥基苯甲酸丙酯0.075g無菌的軟化水適量100g(d)洗劑實施例2的化合物 0.100g聚乙二醇(PEG 400) 69.900g95％乙醇30.000g
(e)疏水性軟膏實施例4的化合物 0.300g肉豆蔻酸異丙酯 36.400g矽油(由Rhōne-Poulenc出售的″Rhodorsil 47V 300″)36.400g蜂蠟13.600g矽油(由Goldschmidt出售的″Abil 300 000cSt″)適量100g(f)非離子的水包油乳膏實施例5的化合物 1.000g鯨蠟醇 4.000g單硬脂酸甘油酯 2.500gPEG 50硬脂酸酯 2.500g牛油脂(Shea butter) 9.200g丙二醇 2.000g對羥基苯甲酸甲酯0.075g對羥基苯甲酸丙酯0.075g無菌的軟化水適量100g
權利要求
1.化合物，其特徵在於它們對應下式(I) 其中-R1是氫原子、1-4個碳原子的烷基或-CF3基團；-R2是氫原子、1-4個碳原子的烷基或烷氧基或氯原子；-R3是氫原子、任選被甲氧基取代的1-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基；-R4是氫原子或1-3個碳原子的烷基；-R5是氫原子或1-3個碳原子的烷基；-或者R4和R5與鍵-N-C(＝Y)-一起形成吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或哌啶酮類型的環；-Y表示兩個氫原子，或例如氧或硫的雜原子；-Ar表示1，4-苯基、2，5-吡啶基、5，2-吡啶基或2，5-苯硫基環；-X表示任選被烷基或烷基胺鏈或C-C單鍵取代的氧原子；-A表示氫原子或以下通式 其中，○Q是氧原子或-NH-鍵；○R6表示氫原子、1-6個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環烷基或-C(O)CH3或-C(O)CH2CH3基團；○R7和R7′彼此獨立地表示氫原子或羥基，條件是R7和R7′不同時為羥基；○n是0、1、2、3、4或5；和當R3表示氫原子、OH時式(I)化合物的鹽，以及所述式(I)化合物的幾何異構體。
2.根據權利要求1的化合物，其特徵在於化合物的形式為鹼金屬或鹼土金屬鹽，鋅鹽或有機胺的鹽或所述化合物本身是鹼性時為酸性配偶子的鹽。
3.根據權利要求1的化合物，其特徵在於所述1-3個碳原子的烷基選自甲基、乙基、異丙基和正丙基。
4.根據權利要求1的化合物，其特徵在於所述1-4個碳原子的烷基選自甲基、乙基、異丙基、異丁基和叔丁基。
5.根據權利要求1的化合物，其特徵在於所述1-10個碳原子的烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和十二烷基。
6.根據權利要求1的化合物，其特徵在於所述含有1-10個碳原子的烷氧基選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基和己氧基。
7.根據權利要求1的化合物，其特徵在於所述含有1-4個碳原子的烷氧基選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基、和叔丁氧基。
8.根據權利要求1的化合物，其特徵在於所述3-6個碳原子的環烷基選自環丙基、環戊基和環己基。
9.根據前述任何一項權利要求的式(I)化合物，選自1.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-羥基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯2.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-羥基丁氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯3.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-羥基丁氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸4.4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(4-羥基丁氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯5.4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(4-羥基丁氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸6.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2-羥基乙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸7.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯8.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸9.4″-二乙基氨基-4』-(3-羥基丙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯10.4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸11.4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯12.4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸13.4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(2-羥基乙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸14.4″-二乙基氨基-3″-乙基-4』-(2-羥基乙氧基)-[1，1』；3』，1」J三聯苯-4-羧酸乙酯15.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2-羥基乙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯16.4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-3″-甲基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯17.4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-3″-甲基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸18.3″-叔丁基-4′-(4-羥基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三聯苯-4-羧酸乙酯19.3″-叔丁基-4』-(4-羥基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸20.4′-(4-羥基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基-3″-三氟甲基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯21.4′-(4-羥基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基-3″-三氟甲基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸22.3″-叔丁基-4′-(3-羥基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯23.3″-叔丁基-4』-(3-羥基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸24.3″-叔丁基-4′-(2-羥基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯25.3″-叔丁基-4′-(2-羥基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸26.4′-(3-羥基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸27.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-羥基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸28.4″-二乙基氨基-4′-羥基-3″-三氟甲基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯29.4″-二乙基氨基-4′-羥基-3″-三氟甲基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸30.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-異丙基氨基丁氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸31.3″-叔丁基-4』-(4-異丙基氨基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸32.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羥丙基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯33.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羥丙基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸34.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4』-(2，3-二羥基丙基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯35.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4』-(2，3-二羥基丙基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸36.4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-羥丙基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯37.4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4』-(3-羥丙基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸38.3″-叔丁基-4′-(3-環丙基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯39.3″-叔丁基-4′-(3-環丙基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸40.3″-叔丁基-4′-(3-環戊基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯41.3″-叔丁基-4′-(3-環戊基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸42.3″-叔丁基-4′-(3-環己基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯43.3″-叔丁基-4′-(3-環己基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸44.3 ″-叔丁基-4′-(3-叔丁基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯45.3」-叔丁基-4』-(3-叔丁基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸46.4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-環丙基氨基丙基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯47.4″-(乙醯基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-環丙基氨基丙基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸48.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4』-(3-異丙基氨基丙基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯49.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-異丙基氨基丙基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸50.4』-(3-氨基丙基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1′；3′.1″]三聯苯-4-羧酸乙酯51.4′-(3-氨基丙基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸52.[3 ″-叔丁基-4-羧基-4′-(3-羥丙基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4″-基]二乙胺鹽酸鹽53.3″-叔丁基-4』-(2-羥基乙氧基)-4″-(2-氧代吡咯烷-1-基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸54.3″-叔丁基-4″-乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸55.4′-(3-乙醯氧基丙氧基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸56.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-丙醯氧基丙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸57.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸甲酯58.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸異丙酯59.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4』-(3-羥基丙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸異丁酯60.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-5″-甲基[1，1』；3』，1 」]三聯苯-4-羧酸61.4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-3″-異丙基-5″-甲基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸62.3″-叔丁基-5」-氯-4″-二乙基氨基-4』-(3-羥基丙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸63.4″-二乙基氨基-4』-(3-羥基丙氧基)-3″，5″-二異丙基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸64.3″，5″-二叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-[1，1′；3，1″]三聯苯-4-羧酸65.4″-二乙基氨基-4′-(3-羥基丙氧基)-3″-三氟甲基[1，1′；3，1″]三聯苯-4-羧酸66.3″-叔丁基-4 ″-(乙基甲基氨基)-4′-(2-羥基乙氧基)-[1，1′；3，1″]三聯苯-4-羧酸67.3″-叔丁基-4″-二甲基氨基-4′-(2-羥基乙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸68.3″-叔丁基-4″-(乙基異丙基氨基)-4』-(2-羥基乙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸69.3″-叔丁基-4″-(乙基丙基氨基)-4′-(2-羥基乙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸70.3″-叔丁基-4″-二丙基氨基-4′-(2-羥基乙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸71.3″-叔丁基-4″-(乙基丙醯氨基)-4′-(2-羥基乙氧基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸72.6-[3′-叔丁基-4』-二乙基氨基-6-(2-羥基乙氧基)聯苯-3-基]煙酸73.5-[3′-叔丁基-4′-二乙基氨基-6-(2-羥基乙氧基)聯苯-3-基]吡啶-2-羧酸74.5-[3′-叔丁基-4′-二乙基氨基-6-(2-羥基乙氧基)聯苯-3-基]噻吩-2-羧酸75.3″-叔丁基-4』-(2-羥基乙氧基)-5」-甲基-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸76.3″-叔丁基-5″-氯-4』-(2-羥基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸77.4′-(2-羥基乙氧基)-3″-異丙基-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸78.3″-乙基-4′-(2-羥基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸79.4』-(2-羥基乙氧基)-3″，5″-二異丙基-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸80.3″，5″-二乙基-4′-(2-羥基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸81.3″，5″-二甲基-4′-(2-羥基乙氧基)-4 ″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸82.4′-(2-乙醯氧基乙氧基)-3″-叔丁基-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸83.4』-(2-丙醯氧基乙氧基)-3″-叔丁基-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸84.3″-叔丁基-4′-(2-羥基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸甲酯85.3″-叔丁基-4′-(2-羥基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸異丙酯86.3″-叔丁基-4』-(2-羥基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸異丁酯87.3″-叔丁基-4』-(3-羥基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯88.3″-叔丁基-5″-氯-4』-(2-羥基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯89.6-[3′-叔丁基-6-(2-羥基乙氧基)-4′-吡咯烷-1-基聯苯-3-基]煙酸90.5-[3′-叔丁基-6-(2-羥基乙氧基)-4′-吡咯烷-1-基聯苯-3-基]吡啶-2-羧酸91.6-[3′-叔丁基-6-(2-羥基乙氧基)-4』-吡咯烷-1-基聯苯-3-基]煙酸乙酯92.3″-叔丁基-4′-(3-羥丙基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸乙酯93.3″-叔丁基-4』-(3-羥丙基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸94.3″-叔丁基-4′-(2-羥基乙氧基)-4」-(2-氧代吡咯烷-1-基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸95.3」-叔丁基-4』-(2-羥基乙氧基)-4″-(2-氧代哌啶-1-基)-[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸96.3″-叔丁基-4′-(2-羥基乙氧基)-4″-哌啶-1-基[1，1』；3』，1」]三聯苯-4-羧酸97.5-[3′-叔丁基-6-(2-羥基乙氧基)-4′-吡咯烷-1-基聯苯-3-基]噻吩-2-羧酸。
10.根據權利要求1的化合物，其特徵在於化合物具有至少一個以下特徵-R1是氫原子或叔丁基或異丙基；-R2是氫原子或叔丁基或異丙基；-R3是氫原子或乙基；-R4和R5彼此獨立地是甲基或乙基或一起形成吡咯烷環；-A如上所定義，其中R6表示氫原子、異丙基或叔丁基、3-6個碳原子的環烷基或-C(O)CH3或-C(O)CH2CH3基團。
11.根據權利要求10的化合物，其特徵在於化合物具有所有以下特徵-R1是氫原子或叔丁基或異丙基；-R2是氫原子或叔丁基或異丙基；-R3是氫原子或乙基；-R4和R5彼此獨立地是甲基或乙基或一起形成吡咯烷環；-A如上所定義，其中R6表示氫原子、異丙基或叔丁基、3-6個碳原子的環烷基或-C(O)CH3或-C(O)CH2CH3基團。
12.根據權利要求1-11任何一項的化合物，作為藥物。
13.根據權利要求1-11任何一項的化合物在生產用於治療以下病症的組合物中的用途-與涉及細胞分化和增殖的角化病症有關的皮膚病；-鱗癬、魚鱗癬狀的病症、毛囊角化病、掌蹠角化病、白斑和白斑狀病症，以及皮膚或粘液的(口腔的)苔蘚病；-具有炎性免疫變應性成分，有或沒有細胞增殖病症的皮膚病；-由暴露紫外線輻射所引起的皮膚病，光誘導或實齡的皮膚老化，或光化性的色素沉著和角化病；-與實齡或光化性的皮膚老化有關的病狀；-良性或惡性的病毒起因或非病毒起因的皮膚或表皮的增生；-可由紫外線誘導的增生；-癌症前期的皮膚損害；-免疫皮膚病；-免疫性大皰疾病；-膠原病；-具有免疫成分的皮膚病；-眼科疾病；-由局部或全身性皮質類甾醇誘導的表皮的斑點和/或皮膚萎縮，或任何其它形式的皮膚萎縮；-病毒起因的皮膚疾病；-由暴露於紫外線輻射所引起的皮膚病，光誘導或實齡的皮膚老化，或光化性色素沉著和角化病；-與實齡或光化性的皮膚老化有關的病狀；-皮脂功能的病症；-結瘢病症或伸長痕跡；或-色素沉著病症。
14.根據權利要求13的用途，其特徵在於與涉及細胞分化和增殖的角化病症有關的皮膚病選自尋常痤瘡、粉刺、多形核白細胞、紅斑痤瘡、結節囊腫性痤瘡、聚合性痤瘡、老年痤瘡，以及繼發性痤瘡，如日光性痤瘡、與藥物治療有關的痤瘡或職業性痤瘡。
15.根據權利要求13的用途，其特徵在於具有炎性免疫變應性成分、有或沒有細胞增殖病症的皮膚病選自所有形式的牛皮癬，無論皮膚、粘液或指/趾甲的牛皮癬，並且甚至是牛皮癬風溼病，皮膚的特異反應性，如溼疹，或呼吸特異反應性，或甚至齒齦肥大。
16.藥物組合物，其特徵在於它在生理上可接受的載體中含有至少一種如權利要求1-11任何一項中定義的化合物。
17.根據權利要求16的組合物，其特徵在於相對於所述組合物的總重量，根據權利要求1-11任何一項的一種或多種化合物的濃度以重量計在0.001％和10％之間。
18.根據權利要求17的組合物，其特徵在於相對於所述組合物的總重量，根據權利要求1-11之一的一種或多種化合物的濃度以重量計在0.01％和1％之間。
19.化妝品組合物，其特徵在於它在生理上可接受的介質中含有至少一種如權利要求1-11任何一項中定義的化合物。
20.根據權利要求19的組合物，其特徵在於相對於所述組合物的總重量，根據權利要求1-11之一的一種或多種化合物的濃度以重量計在0.001％和3％之間。
21.如權利要求1-11之一中定義的化妝品組合物的非治療用途，用於預防和/或治療老化和/或乾燥皮膚的徵兆。
22.如權利要求1-11之一中定義的化妝品組合物的非治療用途，用於身體或頭髮衛生。
23.用於增進皮膚外觀的化妝方法，其特徵在於將如權利要求1-11任何一項中定義的組合物施用到皮膚上。
全文摘要
本發明涉及符合以下通式(I)的新的化合物；含有它們的組合物；用於製備它們的方法以及它們在計劃用於人或獸醫的藥物組合物中的用途，或者它們在化妝品組合物中的用途。
文檔編號C07D295/14GK101087752SQ200580044778
公開日2007年12月12日 申請日期2005年12月21日 優先權日2004年12月23日
發明者T·比阿達蒂, L·杜邁斯, C·索勒特, S·塔拉諾, S·達弗 申請人:蓋爾德馬研究及發展公司