微量熱學測定組織局部代謝率、細胞間質水含量、血液生化成分的濃度和心血管系統張力...的製作方法

2023-06-23 15:47:11

專利名稱：微量熱學測定組織局部代謝率、細胞間質水含量、血液生化成分的濃度和心血管系統張力 ...的製作方法
微量熱學測定組織局部代謝率、細胞間質 水含量、血液生化成分的濃度和心血管系統張力的方法和裝置
本發明涉及醫學，特別是測定活體組織的熱效應和局部代謝率、 細胞間質水含量、血液生化成分濃度，特別是血糖水平和心血管系統 壓力的方法。
現有技術的描述
根據美國糖尿病協會的報告，大約6%的美國人，即約1600萬人 患有糖尿病。根據該協會的報告，在美國糖尿病是導致致命性結果的 第七大主要的疾病。糖尿病導致的死亡數量達每年約200,000。糖尿 病是一種慢性疾病，其治療方法現在仍處於發展階段。糖尿病經常會 導致產生併發症，例如失明、腎病、神經疾病和心血管疾病。糖尿病 是導致20到74歲年齡段失明的主要疾病。由於糖尿病，每年約12,000 到24,000人失明。在約40%的新病例中糖尿病是腎病的主要原因。約 40到60%的糖尿病患者會發生不同形式的神經疾病，而神經疾病可以 導致四肢的截斷。糖尿病患者發生心臟疾病，特別是心肌梗塞的機率 要高約2到4倍。
糖尿病是一種與身體的細胞產生胰島素不足或無法利用胰島素有 關的疾病。儘管還沒有完全了解該疾病的原因，但是已經鑑定出了一 些因素例如遺傳、環境、病毒。
有兩種類型的糖尿病l型和2型。
1型糖尿病(又稱胰島素依賴型糖尿病)是一種自身免疫性疾病， 其完全不能產生胰島素；它主要發生在兒童和年輕人中。1型糖尿病 患者需要每日注射胰島素。
2型糖尿病是一種由於身體不能產生足夠量的胰島素或不能有效 地利用胰島素而導致的代謝性疾病。2型糖尿病患者佔糖尿病患者總 量的高達約90到95%。在美國，2型糖尿病患者的發病率接近流行病
學閾值，主要是由於老年美國人的數量增加和缺乏動力的生活方式和 肥胖的顯著流行。
胰島素促進葡萄糖滲透進入細胞中然後分解，得到用於所有代謝 過程的能量。在糖尿病中，葡萄糖不能滲透進入細胞中，它在血液中 蓄積，細胞急切需要能量。
1型糖尿病患者用特殊的注射器和藥筒來給自己注射胰島素。也 可以通過植入泵連續皮下注射胰島素。典型地，胰島素是由豬的胰腺 製備的或者是化學合成的。
主治醫師一直勸告，服用胰島素的患者應當自我監測血糖水平。 如果知道了血糖水平，患者就能夠在隨後的注射中調節胰島素的劑量。 由於不同的原因，血糖水平在一天中和在各天中會有起伏，因此，調 節都是必要的。儘管這些監測是重要的，但仍有一些已進行的研究表 明，至少每日一次進行檢測的部分患者會隨著年齡的增大而減少。發 生這種下降主要是由於當前使用的監測方法與侵入性地從手指中吸取 血樣有關。很多患者認為，從手指中吸取血樣是比注射胰島素更為痛 苦的過程。
測定血糖水平的方法和設備是已知的[19-24]。 具體實施它的建議的方法和設備可以通過用熱效應(生熱)的量熱 法和局部組織代謝率測定來確定血糖水平。在[2， 8, 9]的工作中表明了 組織細胞的糖吸收率和血液水平之間存在的功能關係。
下面的方法直接測熱法和間接測熱法是生理測熱的已知方法 [16]。
直接測熱的方法關注的是使用用於活體對象的測熱室立即測定輻 射熱的總量。
間接測熱的方法則是以用呼吸室和不同的系統計算的呼吸氣體交 換的力學為基礎，以間接的方法確定輻射熱的總量。間接測熱法的兩 種可能的改變是可以區別的 一種是完全的氣體分析法(計算吸入的 02和呼出的C02)， 一種是不完全的氣體分析法(計算吸入的02)。
化學本質和可完成的結果最接近於所要求目的的是用在[26]中描
述的整個身體測熱的測定的人體基礎代謝率的方法(一種直接測熱
法)。(Determination of the basal metabolic rate of humans with a whole body calorimeter。 US 4, 386,604)。通過改變空氣溫度和 從整個身體的表面蒸發的總水量，確定總的整個身體的熱輻射並計算 基礎代謝率。
另一個化學本質和可完成的結果最接近於所要求目的的是一種在 [25]中描述的測定方法(Whole body calorimeter., US 5, 040, 541)。
包括其實施方案的所述方法的主要缺點在於，需要累贅的、固定 的和昂貴的整個身體的測熱室。此外，直接測熱法的特徵在於精確度 較低。

發明內容
本發明的目的在於增強測量的精確度。
達到所設定的目標，包括測定局部組織代謝的熱效應和確定血糖 水平。確定熱效應的值，包括在非知覺性出汗期間測定從皮膚表面蒸 發的水的總量和測定環境溫度。
附圖簡述
附

圖1顯示的是細胞間質的滲透壓和毛細血管液體壓和無量綱參 數cc = P。/P之間的關係的圖。
附圖2顯示的是細胞間質的彈性應變(彈性壓)和毛細血管內液 體壓之間的關係的圖。
附圖3顯示的是不同血糖濃度值的細胞間質的滲透壓和毛細血 管液體壓和無量綱參數"cc"之間的關係的圖。
附圖4顯示的是不同血糖濃度值的細胞間質的彈性應變(彈性壓) 和無量綱參數"a"之間的關係的圖。
附圖5顯示的是毛細血管液體壓和血糖濃度之間的關係的圖。縱 坐標是相對於大氣壓的mm Hg的毛細血管液體壓。橫坐標是每1升的 mM單位的血糖值。附圖6顯示的是用電測法測定細胞間質中的水量的裝置的等效圖。
附圖7顯示的是非侵入性測定血糖水平和局部組織代謝率的實驗 裝置的全視圖的照片。
附圖8顯示的是細胞間質的肺脹過程導致的表皮角質層(ECL)的 橫嚮導電性的特徵時程。
附圖9顯示的是標準血糖計在一個實際上健康的受試人中進行的 15個實驗的指示結果與實驗性裝置的指示結果之間的相關性。用血糖 計"Accu Chek Active"作為對照測定。在15個實一驗中對照測定的血 樣的總數是38個測定值。用一次校準來完成所有的測定。在與從手指 中吸取血樣的對照測定的時間點對應的時間點時，實驗裝置的指示與 標準的血糖計的指示相同，血糖計的精確度為1-2%,由其指標誤差確 定。在一天內以及各天的不同時間點進行的這些實驗的典型結果如附 圖10-14所示。
附圖10顯示的是比較測定的典型結果在監測方法中實驗裝置 (紅色曲線，測定頻率6秒)和Roche Diagnosis GmbH(灰色矩形)公司 製造的標準血糖計"Accu Chek Active"進行的血糖水平的時程。通 過光度法(從手指中吸取血樣)測定血糖水平的血糖計"Accu Chek Active"的精確度是1-2%。該圖表明了在一天中在實際上健康的患者 中測定血糖水平的兩個實驗的結果第一個曲線(從12: OO到13.30) 表明了進餐時在攝取食物後約30-40分鐘血糖水平的時程。在這些實 驗中血樣的測定總數是7次測定(在第一個實驗中，在時間點13: 20 進行一個樣品的三次測定)。
附圖11顯示的是實際健康的患者的葡萄糖耐受試驗的結果("糖 曲線")(附圖10的第一個圖)。紅色曲線表示的是在使用實驗裝置的 監測法中記錄的血糖水平的時程；用 "Accu Chek Active"裝置進行 的測定的結果如灰色矩形所示。載入糖的時間點如箭頭所示。
附圖12顯示的是在進餐後30分鐘實際健康的患者的血糖水平的 時程(附圖10的第二個圖)。
附圖13顯示的圖是在實際健康的患者中測定血糖水平的兩個實 驗(晚餐前和後)的結果第一個曲線(從20: 30到21: OO)-晚餐前血 糖水平的改變；第二個曲線(從22: 00到22: 30)-晚餐後約20-30分 鍾血糖水平的時程。
附圖14顯示的是實際健康的患者的葡萄糖耐受試驗的結果("糖 曲線")。載入糖的時間點如箭頭所示。
附圖15顯示的是在一名1型糖尿病患者D1(—個55歲的婦女)中 進行的4個實驗的結果得到的實驗裝置的指示和對照血糖計的指示之 間的相關性圖。"Accu Chek Active" 血糖計用於對照測定。在4 個實驗中血樣的對照測定總數是21。使用l次校準完成所有的測定。 在與從手指中吸取的血樣的對照測定的時間點對應的時間點時，實驗 裝置的指示與標準的血糖計的指示相同，血糖計的精確度為1-2%,由 其指標誤差確定。在各天進行的這些實驗的典型結果如附圖16-17所 示。
附圖16顯示的是在晚餐後1. 5小時患者Dl的血糖水平的時程。 附圖17顯示的是在晚餐前1. 5小時患者Dl的血糖水平的時程。 附圖18顯示的是在一名2型糖尿病患者D2(—個76歲的男子)中 進行的4個實驗的結果得到的實驗裝置的指示和對照血糖計的指示之 間的相關性圖。"Accu Chek Active" 血糖計用於對照測定。在4 個實驗中血樣的對照測定總數是21。使用l次校準完成所有的測定。 在與從手指中吸取的血樣的對照測定的時間點對應的時間點時，實驗 裝置的指示與標準的血糖計的指示相同，血糖計的精確度為1-2%，由 其指標誤差確定。在各天進行的這些實驗的典型結果如附圖19-20所 示。
附圖19顯示的是在晚餐後立即測定的患者D2的血糖水平的時程。 附圖20顯示的是在晚餐後患者D2的血糖水平的時程 附圖21顯示的是肌肉鍛鍊期間在細胞間質中水含量的典型時程。 附圖22顯示的是在細胞間質中的水含量和外部壓力之間的關係。 附圖2 3顯示的是在細胞間質中的水含量(和通過ECL的水流密度)
和外部熱流之間的關係。
附圖24顯示的是在對於熱流的表面的局部作用中細胞間質的水
含量的典型時程。橫坐標是以秒為單位的時間，縱坐標表示的是以相 對單位為單位的表皮角質層的水含量。作用的開始(a)和結束(b)用箭
頭來標記。"1"表示使用"+" 10 mWt/cm2熱流的局部加熱；2和3 表示使用熱流 "-，，10 mWt/cm'的局部冷卻。
附圖25顯示的是在細胞間質中的水含量和血糖水平之間的關係。
附圖26顯示的是心血管系統疾病的典型例子。 附圖27顯示的是局部減壓裝置的全視圖的照片。 附圖28顯示的是在體表暴露於局部減壓期間在細胞間質中的水 含量的時程。局部減壓導致裝置下的細胞間質體積收縮。
附圖29顯示的是在葡萄糖耐受試驗中組織的糖吸收率和熱產生 的時程。紅色和藍色圖是用實驗裝置 一雙道微測熱器得到的監測曲線。 口腔攝入糖的時間點用箭頭表示。測量傳感器之間的距離是12 cm。 從曲線的分析出發，我們可以看到，互相鄰近排列的兩個組織位點的 熱產生的時間變化是基本上同步的。檢測曲線之間的時間延遲不超過 100秒。
附圖30顯示的圖，說明的是用傳感器的多道矩陣(16個通道，4x
4)獲得的局部代謝率的二維空間-時間分布的記錄法。
附圖31顯示的是使用傳感器的多道矩陣(16個通道，4 x 4)獲得
的局部代謝率的二維空間-時間分布。其列出的結果說明了局部組織代
謝率的動態圖法。
附圖32顯示的是用實時多道記錄時治療效果的圖像。
附圖33顯示的是用動態作圖法時治療效果的圖像。
附圖34顯示的是胃潰瘍疾病中在細胞間質中的水含量的空間-時
間分布。
發明詳述 活體組織與環境熱交換的物理基礎
熱交換是由溫度梯度導致的熱傳遞的自發和不可逆過程。可以分
為下列形式的熱交換熱傳導、對流、輻射熱交換、相位轉換中的熱 交換。
熱傳遞是體表和與之接觸的介質(液體、氣體)之間的熱交換。
蒸發冷卻是由於從深組織層傳遞到表皮的水的蒸發導致的組織和 環境之間的熱交換。熱流密度是通過從表面蒸發的水流密度產生的蒸 發熱(蒸發產生的熱)決定的。
輻射熱交換(放射熱交換、輻射傳遞)是由電磁輻射的輻射、傳播、 散射和吸收過程導致的一個物體向另一個物體的能量傳遞。這些過程 都具有確定的規律性。
這樣，在熱輻射平衡的條件下，散射和吸收遵循輻射的Plank， s 定律、Stephan-Boltzman定律和輻射的Kirgoff定律。
輻射熱交換的本質不同形成不同形式的熱交換(對流、熱傳導)， 它可以在不存在熱交換的分離表面的物質介質時發生，如電磁輻射也 可以在真空下傳播。
輻射的Plank， s定律確定了輻射強度、i脊分布和黑體的溫度之間 的關係。在溫度升高時，輻射能增加。輻射能取決于波長。黑體輻射 的和無接點紅外線溫度計可測量的總能量是所有波長輻射的總能量。 它與波長積分的Plank， s等式是成比例的，在物理學的 Stephan-Boltzman， s定律中進行了描述。
Stephan-Boltzman， s輻射定律斷言，絕對溫度T的4次方與平 衡輻射的完全體積密度p成比例p == a* T4,其中 "a" 是常 數，
與其有關的完全發射能W:
W = 0* T4，其中"P，，是Stephan-Boltzman， s常數。 組織表面和環境之間的輻射熱交換由下列的比率確定
AW = P術CT組織4-T空氣4) =W0'"AT/T) = W0'["丁組織-T空O / T組織]
△ T《T組織
T組織是皮肢表面的S顯度，T空氣是周圍環境溫度.
Wo = |3 * T組織。
AW是組織表面到環境的熱輻射。
熱傳導是較熱部分向較冷部分熱傳遞的一種形式。熱傳導導致溫 度均一。在熱傳導中，能量傳遞是具有較高能量的顆粒向具有較低能 量的顆粒直接能量傳遞的結果。如果在顆粒的平均自由節律距離長度 上T的相對變化較小，那麼滿足主要的熱傳導定律(Fourier， s定律) 熱流密度q與溫度梯度T成比例Q = - A*grad T，
其中入是與grad T無關的熱傳導的熱傳導係數。該入係數取決 於物質的聚集狀態、分子結構、溫度、壓力以及其成分等等。
對流是液體和氣體通過物質的流動進行的熱傳遞。對流導致了物 質的溫度均一。在與物質進行穩定的熱傳遞時，會發生穩定的對流流 動。對流的強度取決於各層之間溫度的差異、熱傳導和介質的粘性。
蒸發冷卻是通過胞間隙的水傳遞從深組織層遞送到表皮表面的水 蒸發而導致的組織和環境之間的熱交換。熱流密度是通過從表面蒸發 的水的流密度產生的氣流熱(氣流產生的熱)決定的。
正常條件下在舒適溫度帶中，已知出汗導致的熱傳遞實際上是不 存在的，蒸發冷卻過程的主要影響是由於水向體表的傳遞。在生理學 和醫學中，該過程又稱作非知覺性出汗[16]。
在所謂"舒適條件"下可以觀測到水的非知覺性出汗
周圍環境溫度 18-25GC
大氣壓 740-760 mm Hg.
已知在舒適條件下蒸發冷卻過程的強度可以達到400到700 mL/ 日或10—8到10—7 g/秒豐cm2。這與1到10 m Wt/cm2的熱流值相對應。
維持局部組織位點的熱平衡的向體表的熱傳遞過程的物理機制在 "生物物理學原理"細胞間隙水通過表皮傳遞的機制"和"生物 物理學原理從深部向表面的非擴散性熱傳遞的機制"部分中給出。
從深部向表面熱傳遞的機制
由本發明人進行的實驗性研究的結果直接揭示了在細胞代謝期間
熱產生非擴散性傳遞到體表的機制。該機制具有下列特點
1. 從毛細血管遞送入細胞間質所產生的跨毛細血管水流通過細 胞間隙傳遞到了體表並維持了蒸發冷卻過程。
2. 在細胞代謝期間產生的熱通過在細胞間隙中循環的水的流動 吸收(由於其較高的熱容量)，它從深層傳遞到體表，並在水從表面蒸 發期間分散在環境中。
在"生物物理學原理從深部向表面的非擴散性熱傳遞的機制" 部分將會詳細給出從深層到表面的熱傳遞的物理機制。
維持活體組織溫度的機制
維持活體組織的熱含量不變是通過所產生的熱(熱產生)和輻射到 環境中的熱(熱輻射)之間的平衡而提供的 M + R + C + T + E = Q，
其中
M是熱產生，
R是輻射導致的熱輻射(輻射熱交換)，
C是對流導致的熱輻射，
T是熱傳導導致的熱輻射，
E是蒸發導致的熱輻射(蒸發冷卻)，
Q是熱含量。
在穩定平衡的條件下，熱含量等於O(Q = O)和組織溫度是常數(T =常數)。
根據所進行的實驗性研究，確定了通過表皮角質層(ECL)的水流密 度、環境溫度和活體組織的熱產生之間的關係的主要規律性在於
當環境溫度升高時(熱產生為一恆定水平)，熱輻射的降低與不同 溫度導致的熱輻射降低呈線性關係(輻射、熱傳導和對流)。同時，由 於蒸發所產生的熱平衡和組織溫度保持不變，熱輻射的增加與溫度的 升高呈線性關係。
當熱產生增加時(在恆定的環境溫度下)，蒸發冷卻的增加與熱平 衡和組織溫度保持不變時的蒸發冷卻呈線性關係。
保持局部組織位點的熱平衡的物理機制將在"生物物理學原理 細胞間質的物理學"和"生物物理學原理水通過表皮傳遞的機制" 部分中給出。
在活體組織中熱產生的生理學和生化學原理 葡萄糖是身體的主要能量供應體之一，其發生氧化符合下列形式 的反應式
葡萄糖+氧氣=> C02 + H20. 在生理條件下該反應中標準自由能的改變等於 △ G = -686， 000卡路裡/摩爾。
與之相比，重量為70千克的男子上樓梯一小時消耗的能量是約 1， 000， 000卡路裡。而它，則清楚地是686， 000卡路裡。上述是非常 大的能量。當然人所作的功要比作為不可逆的過程在該勞動中消耗的 能量小的多，不是所有的自由能的改變都轉化成了功。該轉化的實際 效率(下文將會描述)不超過40%。此外，食物不能在氧中以釋放能量 的熱的形式立即"燃燒"，該釋放會逐步發生，其包括很多較為複雜 的化學轉化，在每個轉化中都會釋放出一小"部分"的能量。
葡萄糖在體內氧化成二氧化碳和水；這是呼吸和消化過程的主要、 普遍的過程之一。
在分裂時，每個葡萄糖分子都會是放出較低的自由能，釋放的能 量足以形成由磷酸基連接ADP分子而成的93 ATP分子。不是所有的 93分子都是這樣形成的。同時，全部的過程包括大量的酶反應。當分 子的碳主鏈分解並產生C02，但沒有形成ATP時，營養素(碳水化合物、 脂肪酸和胺基酸)進入一系列的反應，形成了 Krebs循環(或三羧酸循 環)。在接下來的步驟中，用特異性酶產生了電子的傳遞(呼吸鏈)。在 這些步驟中，合成了 ATP，在電子傳遞的較長過程中最後一個步驟包 括將其與分子氧結合。 一般地，沿著呼吸鏈的電子傳遞過程會導致在
ATP分子中能量的蓄積，稱作氧化磷酸化。該過程的結果是，每消耗 一個葡萄糖分子就形成了 38個ATP分子。這種轉化的效率是 38/93=40%。
可以從下列簡單的討論開始從數量上計算身體的熱產生或熱力的值。
人營養素的能量值是每天約2， 400千卡路裡。在一級近似中， 2,400千卡路裡- 104 J， l天(24小時)=86， 400秒=105秒。
人體每秒消耗的能量是107105=0. 1 k"s^或100 J承s、或100 Wt; 這樣人體的熱力約等於功率為100 Wt的電燈泡的能量。
在肌肉收縮中，作為肌肉收縮過程的能量供體的ATP在與肌球蛋 白反應期間可以得到最多50 J*g—:的能量。這意味著提起一個重量為 1 kg的負載體至5米高時理想的肌肉系統(即，效率等於100%)需要消 耗2*10_3個ATP分子。實際上，肌肉的效率是約30-40°/。，剩餘部分以 熱的形式釋放。
在人體生命活動的正常條件下，葡萄糖是主要的能量底物。根據 營養條件，正常的人血漿葡萄糖濃度維持在50到120 mg。/。的範圍內。 在吸收期，門靜脈中的餐後葡萄糖濃度可以達到270 mgy。以上。血糖 水平的升高總會導致胰島素分泌增加。
在人體休息時，禁食後葡萄糖代謝率平均是每千克體重140 mg/hr， 50%的葡萄糖是大腦消耗的，20%是肌肉消耗的，20°/。是紅細胞 和腎消耗的，只有剩下10%的葡萄糖是提供給休息的組織的。
在健康人體中葡萄糖利用率(代謝率)是血漿葡萄糖濃度的線性函
用下列等式來表示
Ru = 0. 02554C + 0. 0785， 在非-酮症性糖尿病患者中 Ru = 0. 004448C + 2. 006，
其中Ru是單位為每l kg體重mg/分鐘的葡萄糖利用率，C是單 位為mg %的血漿葡萄糖濃度[Reichard G. A.等人，1963; Forbath
N. ， Hetenui C. ， 1966; Moorhouse J丄，1973; Moorhouse J. A.， 等人，1978;Hall S. E.，等人，1979, [2， 8， 9〗。
在生理學意義上術語葡萄糖"利用率，，是指葡萄糖從血液運輸進 入成為組織葡萄糖的 一般性儲備和在代謝中從組織葡萄糖中出來的比 率。從生化觀點出發，葡萄糖利用率是由通過細胞膜的傳遞和葡萄糖 的細胞內氧化磷酸化決定的。在本文中廣泛延伸含義的術語葡萄糖的 "周轉率"、"同化"和"消耗"是概念葡萄糖"利用率"的同義詞，
它們任意之間是值得注意地等效的。
在生理條件下，實際上所有組織葡萄糖從細胞間介質中運輸到細 胞中是在沒有胰島素的條件下細胞利用葡萄糖的第一限制性反應，可 運輸的葡萄糖的流量總是小於葡萄糖的磷酸化率。葡萄糖運輸和磷酸 化率之間的平衡只有在較高的葡萄糖濃度(400到500 mg W時才能實 現。隨著葡萄糖濃度的進一步升高，磷酸化變成限制性反應[2]。換句 話說，葡萄糖通過細胞膜從細胞間介質運輸到細胞內介質中的運輸率 是活體組織限制葡萄糖利用率的 一個過程。
從上述討論出發，合乎邏輯地和完全合理地，可以得到下列的結 論熱產生以及葡萄糖的利用率是血糖濃度的線性函數，測定局部熱 產生值可以確定血糖水平。
局部代謝熱效應的微量熱法
決定蒸汽冷卻強度的水流密度等於組織的熱產生和放射性輻射、 熱傳導和對流決定的熱交換之間的差
E = M-R-T-C
熱產生可以表達成如下的形式 M = E + a豐(T皮膚-T)
後一個比率與局部代謝率、蒸發冷卻強度和在體表和空氣之間的 溫度差異導致的熱交換之間有關，該比率可以通過測定通過表皮角質 層的水流密度和周圍環境溫度來確定熱產生值。
M = ￡壓力+ Emat. + a承(T皮映一T。) + a* (T。一T)
在專利[19， 22]中，確定了血糖水平和皮膚表面溫度之間的關係
B*M = a承(T皮膚-L)
該表達可以變成下列形式
M一a承(T皮膚一T。) =(l-b)*M = 8壓力+ Emat.+ a*(T。-T). 該表達最後可以是下列形式
(l-b)*M = E壓力+ Emat. + a*(T0_T) = Eexp. + a*(T「T)
其中接受下列的含義
T皮狹是體表溫度
T。是其中蒸發冷卻過程的強度等於Q的空氣溫度。 T是周圍環境溫度。
E壓力是由外部壓力導致的水向體表運輸的流密度。
Emat_ +是由非知覺性出汗的自然過程導致的水運輸的流密度。
A， b是常數。
本發明人進行的實驗性研究的結果是確定了通過ECL的水流密度 和環境溫度、體表上的外部壓力和血糖濃度之間的線性關係。
環境溫度的升高導致通過ECL的水流密度呈線性比例地增加。同 時，由於蒸發冷卻強度的增加而熱交換增加，其正好等於體表和環境 之間溫度差異導致的熱交換的減少。
類似地，血糖水平的增加導致通過ECL的水流密度呈線性比例地 增加，由此，導致蒸發冷卻引起的熱交換成比例增長。在環境溫度不 變時，由於血糖水平升高導致的蒸發冷卻而產生的熱交換增加正好等 於細胞組織代謝的熱力(組織的熱產生)的增加。典型的實驗結果如附 圖22, 23, 9， 32所示。
所獲得的實驗結果直接表明了在細胞葡萄糖代謝到體表期間所產 生的熱的擴散運輸機制。該機制具有下列典型的特性
1. 通過細胞間隙所產生的跨毛細血管水流傳遞到體表並保持蒸 發冷卻過程。所產生的跨毛細血管水流的值與血糖濃度和環境溫度成 線性比例。
2. 由於其較高的熱容量細胞間水流吸收了在細胞代謝期間產生
的熱，它從深層傳遞到體表，保持了組織與環境之間熱交換的平衡。 細胞代謝的熱力(熱產生)的值與血糖濃度成線性比例。
3.所產生的跨毛細血管水流、蒸發冷卻強度以及葡萄糖利用和熱 產生率的值是血糖濃度的線性函數。
換句話說，蒸發冷卻強度，包括從深部到表面的非擴散性熱傳遞 (細胞中產生的熱向表面發散)和細胞熱產生過程(熱產生)的強度可以 通過血糖濃度來確定。這兩個過程的比率與血糖濃度成線性，由此， 蒸發冷卻過程的力等於熱產生力減去環境溫度決定的外部熱流的力。
該機制支持了活體組織溫度的恆定性，提供了穩定性非常高的溫度。 本發明人獲得的結果，直接表明了下列事實細胞間質實際上是
保證組織的局部熱平衡的熱力的特定天然等溫微量熱器。
蒸發冷卻的力等於代謝的熱力減去由不同溫度差異導致的熱交換
的熱流的力。
角質層的水流密度和環境溫度。這些測定方法可以用於明確地確定血函數。
在接下來的節段"生物物理學原理細胞間質的物理學，，中，一 方面是微循環系統中的壓力、所產生的跨毛細血管流、通過表皮的水 流密度，另一方面是血糖濃度，討論的是確定這兩方面呈線性比例的 物理衝幾制。
生物物理學原理細^J'司質的物理學
在節段"局部代謝熱效應的微量熱法"中，討論了實驗結果直接 表明了下列事實細胞間質實際上熱力的特定天然等溫微量熱器，其 滿足下列比率蒸發冷卻的力=代謝的熱力-溫度差異導致的熱交換的 熱流的力。
蒸發冷卻的力、代謝的熱力和溫度差異導致的熱交換的熱流的力 之間的比率實際上是在組織溫度恆定的條件下確定的。
考慮到在非知覺性出汗期間通過組織表面的水流的密度是可以根 據取決於平均毛細血管壓的值的所產生的跨毛細血管水流確定的值以 及細胞代謝的強度是血糖濃度的函數，在前一部分討論的後一個表達
式可以轉換成下列形式 P = F (C, T)， 其中
P是毛細血管壓的平均值，
C是血糖水平，
T是空氣溫度。
根據該比率，毛細血管壓是血糖濃度和空氣溫度的函數。 本發明人進行的實驗性研究已經證明，後一個比率的均勻度實際 上是保證體溫恆定性的均化熱平衡的直接結果。
度之間的關係，我們在理論上證實了細胞間質的物理性質。
胞間質作為 一個包含大量相互影響的顆粒的系統，我們在物理模型系 統的框架內進行了理論性研究。在通過有序的溫度確定的穩定性邊緣 附近研究了該系統的行為，其中在能量單元中，有序值等於系統顆粒 之間相互影響的典型能量。
在該模型框架內，本發明人得到了分子間相互作用的能量的確切 解答，並得到了依賴於細胞間質狀態變量即血糖濃度、外部壓力和溫
間確切的分析表達式。
進一步地，本發明人進行的研究的結果可以在本文中使用，而無 需用他們已經獲得方法進行解釋。特別地，提供了依賴於所述狀態的 變量的組織(滲透)壓和細胞間質的彈性應變的分析函數圖，並且可以 不必考慮該函數的分析表達式即可使用。
已經進行了取決於下列狀態變量的系統行為的研究溫度(T),壓 力(P),血中生化成分的濃度，葡萄糖濃度(C)。 在附圖1中，顯示的是細胞間質的滲透壓和毛細血管壓和無量綱
參數a -PVP之間的關係圖，其中P是變量(毛細血管內的壓力)，P。 是平均毛細血管壓。
曲線l(藍色曲線)是毛細血管壓和參數"oc，，之間的關係圖。曲 線2(紅色曲線)是組織壓力和參數"a"之間的關係圖。
該圖有兩個公共點"a"(毛細血管的動脈端)是這兩個圖的接觸 點；"b"(毛細血管的靜脈端)是這兩個圖的交點。在點"a"和"b" 上的毛細血管內壓等於組織壓力(細胞間質的滲透壓)。在外部壓力的 區間內[a， l](高壓區)，組織壓力達到正值。在該壓力範圍內，發生 了基礎物質溶脹和細胞間質膨脹(體積增加)。在外部壓力的區間內 [1,3],組織壓力達到了負值。在該外部壓力範圍內，發生了細胞間質 的脫水和壓縮(體積減小)。
在外部壓力的區間內[3， b](低壓區)，組織壓力達到正值。在該 壓力範圍內，發生了基礎物質溶脹和細胞間質膨脹(體積增加)。細胞 間質的溶脹程度可以通過細胞間質體積內水的量來確定。其中毛細血 管內壓等於細胞間質壓的特定點確定了在其進口和出口之間的毛細血
管內壓的範圍。點"b，，確定了最小的(出口 )毛細血管內靜水壓和點"a" 是最大壓力或進口毛細血管壓的值。細胞間質組織壓力和外部壓力值 之間關係的這種性質(葡萄糖濃度值不變)導致發生了彈性應變(彈性 壓)沿著血管特別是毛細血管異源性分布的發生。在附圖2中顯示的是 在細胞間質的彈性應變和毛細血管內靜氷壓(hydraulic intra-capi 1 lary pressure)之間的關係。
細胞間質的彈性應變和毛細血管內靜水壓值之間的關係具有下列 典型的特徵
1. 毛細血管和組織壓力之間的差異是通過彈性壓(細胞間質的彈 性應變)來平衡的。從這個意義上講，毛細血管不是一種彈性外殼與毛 細血管內壓平衡的管，但是它是一種細胞間質的彈性應變和組織壓力 與毛細血管內壓平衡的通道。
2. 在點"a，，附近(毛細血管的進口處)彈性應變的非線性依賴性
質導致形成"瓶頸，，型狹窄。毛細血管腔在靜脈端的方向上增大，盡 管內-毛細血管靜水壓降低。這種狹窄對通過毛細血管的流動發揮了主 要的靜水壓，它確定了其流量並導致了在初始的毛細血管位點上靜水 壓顯著降低。
3. 高(動脈)壓區位於點"a，，的左側。低(靜脈)壓區位於點"b" 的右側。
4. 毛細血管外殼(隧道壁)的力學平衡是通過內-毛細血管靜水壓 和細胞間質的滲透和彈性壓之間的平衡確定的。
在點"b"上力學平衡的條件具有下列形式
組織壓力(滲透壓)=毛細血管內靜水壓.彈性應變(彈性壓)=0
血管靜水壓抵消的彈性應變。
同時，發生了細胞間質的溶脹程度的提高在"a，，點毛細血管腔(交 叉部分)的減少，對血液流動的阻力的增加，結果，在初始的毛細血管 部分降低了壓力並提高了毛細血管進口壓力(在"a"點)。力學平衡是 在均化進口組織和毛細血管壓後確立的。該過程導致指向靜脈毛細血 管端的毛細血管內靜水壓和細胞間質的彈性壓的平衡分布改變。在"a" 點力學平衡的確立導致建立了沿整個毛細血管長度的平衡。附圖3顯 示的是根據用於血糖水平的不同值的"cc"參數的組織(曲線l)和毛 細血管(曲線2)壓力的平衡分布之間的關係圖。
所獲得的關係的特徵性質包括血糖水平的升高，在橫坐標上細胞 間質的彈性應變等於0的點的位置(點"a，，和"b")保持不變。這意 味著在從毛細血管進口到出口的長度上，在所有點上毛細血管內壓都 成比例地增加。進口壓力(系統中的最大壓力)和出口壓力(系統中的最 小壓力)以及在毛細血管內其他任意點的壓力都是血糖水平的線性函 數，同時比率Pmax/Prain = Pa/Pb = 3.72/0.46 = 8. 087保持不變。
的平衡分布圖。
附圖4中的圖可以用於理解在心血管系統中靜水壓和血糖水平之
間關係的性質和機制血糖水平升高導致在"a"值[O. 25, l]區間內 的溶脹增強，和在"a"點毛細血管腔變窄。類似地，在"b"點毛細 血管腔減小。確定血液循環系統的靜水壓的動脈和靜脈阻力是血糖水 平的線性函數(在其對照的範圍內)。
隨著血糖水平的升高，動脈和靜脈壓發生線性比例的升高，在毛 細血管中壓力的降低增大，動脈壓升高。同時，通過毛細血管的流量 保持不變。
該機制也可以用於解釋細胞間隙中循環的組織液(微循環流)的 流量不變以及將糖遞送到組織細胞中以及除去代謝產物。
在同等程度上，所考慮的機制可以用於解釋從深層將水運輸到體 表。從毛細血管向細胞間隙中遞送水的速率可以通過所產生的跨-毛細 血管流的值來確定。
水從深部向表面流動可以傳遞在細胞代謝期間產生的熱，保持蒸 汽冷卻過程，並顯示出與血糖水平和空氣溫度之間的線性比例關係。
在點"a=l"和"ct=0. 25"存在的關係具有下列特點在這些點 的彈性壓等於無流動時的毛細血管壓。在這些點之間的區間中彈性壓 小於無流動時的毛細血管壓，在點"a=0.46"上其等於0。
當葡萄糖濃度等於4. 5mmole/L時，靜水壓值分別等於下列的值
25 mm Hg-點"ot-l"(毛細血管壓);
54.3 mm Hg -點"oc=0. 46"(毛細血管進口壓)；
100 mm Hg -點"cc=0. 25"(平均動脈壓);
6.7 mm Hg -點"ot-3.72"(毛細血管出口壓)。
附圖5顯示的是平均毛細血管壓和血糖水平之間的關係圖。
與無流動的壓力對應的毛細血管壓在數量上等於血漿的腫脹壓力 值，因此血糖水平升高，平均毛細血管壓升高，發生了無流動點向毛 細血管的靜脈端移動的情況。這種無流動點的移動導致過濾面積增大， 過濾流增加和所產生的跨-毛細血管流增加，其中跨-毛細血管流也可 以看作血糖水平的線性函數。
在所選擇的物理模型的框架範圍內，本發明人也得到了 一方面是
毛細血管壓和所產生跨-毛細血管流，另一方面是空氣溫度之間的關係 的確切表達式。
因此，在簡單但同時嚴格的物理模型的框架內，本發明人得到了 一方面是微循環和代謝的主要參數，另 一方面是血糖水平之間關係的 確切表達式，並解釋了在微循環系統中的自身調節現象。
生物物理學原理組織液運輸到細胞間隙中的機制
胞間隙中的機制。已知相鄰細胞表面之間的典型距離的值是微米級的。 從毛細血管壁流到細胞的組織液顯然是沿著其腔小於典型的細胞間距 離的通道運輸的。
中運輸的機制。
細胞間質的滲透壓沿毛細血管的異源性分布(附圖4)導致了在組 織容量中滲透壓和彈性壓的異源性分布。壓力的異源性容量分布的特 異性包括在毛細血管的動脈和靜脈端之間的細胞間質中存在的壓力 (靜水壓、滲透壓和彈性壓)下降。在相鄰毛細血管和在一個毛細血管 中產生了壓力梯度。這種壓力梯度導致了在沿壓力梯度定向的窄通道 在細胞間質中的形成，其中所述通道始於毛細血管的動脈區，終於靜 脈區。細胞間液是通過這些通道運輸的，其中所述通道是特異性"微 毛細血管"。靜水壓的差異是組織液容量流動通過該"微毛細血管，， 的驅動力。同時，依賴於內-通道靜水壓而沿這些通道的組織壓力分布 服從與描述毛細血管中壓力分布相同的規律。這些規律已經在節段"生 物物理學原理細胞間質的物理學"中進行了討論(附圖4)。
在上述給予討論的細胞間質性質的典型特性是，在細胞間隙中循 環的組織液的容量流動在微循環系統中靜水壓的起伏中保持恆定。一 方面葡萄糖吸收率和熱產生和另 一方面血糖濃度之間的線性關係是上 述特性的結果，這是因為葡萄糖從毛細血管到細胞中的流密度是通過 血糖濃度產生的細胞間質流動的容量流量確定的。
生物物理學原理在非知覺性出汗期間水通過表皮傳遞的機制 在自然條件下，細胞間質(滲透)壓力的分布是不均勻的。臨近毛 細血管的細胞間質的滲透壓是由血糖水平確定的。在從深層(皮膚乳頭 層)向表皮淺層(表皮角質層)的推進中，組織壓力降低到0。細胞間質 壓力降低到O是表皮角質層表面的外部壓力等於大氣壓的結果。在附 圖1-4中顯示了細胞間質的滲透壓和外部壓力之間的關係，其在壓力
的範圍內是成線性比例的。隨著平均內-毛細血管靜水壓的值增 加，毛細血管周圍的細胞間質中的滲透壓也成線性比例地增加。已證 明等於毛細血管壓的平均值和無流動時的壓力之間的差異的表皮厚度 的滲透壓梯度導致了組織液的靜水壓。靜水壓梯度是組織液容量流動 通過表皮的力，該流動的值等於所產生的跨-毛細血管流。換句話說， 通過表皮的水流密度(蒸汽冷卻過程的強度)，所產生的跨-毛細血管流 和內-毛細血管靜水壓之間的關係如下
P過量 =P平均-P無流動 =J產生=Jecl
生物物理學原理從深部到表面的非擴散性熱傳遞的機制 在正常生理條件下，內部組織的溫度(37化)是通常高於表面組織 的溫度(30化)。溫度是細胞間質條件的變量，因此，兩個空間上分離 的點的溫度差異產生了在這些點之間的細胞間質和組織液的靜水壓的 滲透壓梯度。組織液的靜水壓隨著組織溫度的升高而升高。深部到表 面的溫度梯度導致了壓力梯度，其中該壓力梯度是組織液通過細胞間 隙從深部到表面的容量流動的力。作為細胞代謝的結果，該過程可以 保證所產生的熱從深部向表面傳遞，同時維持了蒸汽冷卻過程(非知覺 性出汗)。由於水具有較高的熱容量，在細胞代謝期間產生的熱是由組 織液吸收的，是由細胞間隙運輸到體表的，並通過蒸汽冷卻分散到環 境中。
這樣，熱傳遞過程的機制是非擴散型的。組織液的靜水壓之間的 差異和溫度的無差異是該過程的力。通過細胞間隙在深部到表面之間 循環的水(組織液)可以轉移細胞組織代謝產生的熱。
生物物理學原理心臟和血管自身調節的機制 已知心臟的心室收縮的力的改變與平均血壓值(BP)是直接成比例 的[N.M. Amosov等人，(1969)]。博出量和心輸出量的恆定性是該關係 的基本性質。心臟收縮力和平均主動脈壓之間的所述關係是在相當寬 但是有限範圍的BP改變中觀測得到(大約從40-50到130-150 mm Hg)。 在超出這些範圍時，BP對於收縮能量的作用就直接變成相反的作用 的。不論靜脈壓如何，BP都會調節心室收縮力。受BP影響的心臟產 生的力精確到了正好是保證心臟輸出所需要的程度。由此，心臟能夠 在較寬的範圍內調節收縮力，保持由血液流入預決定的博出量。
Starling在其經典的研究(1914， 1918)中首次證明了心臟收縮力 與動脈阻力和靜脈流入之間的直接關係。
微循環系統中的所述自身調節的生物物理機制確定了 一方面是靜 水壓和微循環系統的壓力，另一方面是血糖水平、溫度和外部壓力之 間的直接關係，該生物物理機制可以用於解釋又稱作心臟和血管的自 身調節現象的性質。實際上，在血糖水平改變時(環境溫度和大氣壓恆 定)發生的毛細血管的靜水壓改變導致了在毛細血管的進口和出口之 間壓力降低的改變和血壓的改變。接著，血壓的改變導致了心臟收縮
力改變，其中搏出量和心臟輸出量保持在恆定水平。
這樣，血糖水平的改變導致了血液循環系統中的壓力成線性比例 地改變，即平均毛細血管壓、毛細血管的動脈和靜脈端的壓力、血壓 和靜脈壓都會改變。此外，血液循環系統中靜水壓的分布是血液生化
成分，特別是血糖水平的明確的函數。
一種確定細胞間質中的水量和通過表皮的水流密度的方法 該方法包括在將水不可滲透性治療器應用(以確定量的壓力)於表 皮角質層時除了局部表面的水蒸發以外的細胞間質溶脹過程的時程。 在細胞間質中的水含量和所產生的通過表皮的跨-毛細血管水流
可以用下列方法來確定，其中該方法實際上包括連續測定位於水不可 滲透性治療器下的組織的細胞間隙中水的量的時程。
一 個可以確定細
胞間質中的水量的實施方法是下面的方法其可以通過測定在表面表 皮角質層(ECL)中水的量的時程來確定細胞間質中的水量。該方法可以 通過在ECL中水量(重量)的時程的特徵用於在較深的外胚層和皮下組 織的細胞間隙中確定水含量的動力學和含量平衡。
以確定量的壓力應用於ECL表面的水不可滲透性治療器排除了在 非知覺性出汗期間水從ECL表面自然蒸發的可能性。這導致所產生的 跨-毛細血管水流、從深層遞送到表皮表面的水流之間的自然平衡被破 壞，其中毛細血管網位於該深層中，水流從ECL表面蒸發。各水流的 自然平衡的破壞導致在治療器下組織容量的細胞間質發生局部溶脹過 程。
在正常條件下，細胞間質中的滲透壓分布是不均勻的。相鄰毛細 血管的細胞間質的滲透壓是由血糖水平確定的。在從深層(皮膚乳頭層) 向表皮淺層(表皮角質層)的推進中，組織壓力降低到0。細胞間質壓 力降低到0是表皮角質層表面的外部壓力等於大氣壓的結果。0水平
的組織壓力與大氣壓相對應。
當細胞間質的溶脹發展時，在整個表皮厚度上發生了細胞間質的 滲透壓的均化。滲透壓隨著時間均化導致了通過表皮的水流密度和跨-毛細血管水流值逐漸減小成o。
附圖8顯示的是在ECL表面應用水不可滲透性治療器以防止水從
可控身體位點的表面蒸發後，該可控組織位點的細胞間質溶脹的時程。 在細胞間質溶脹的不穩定過程的條件下，通過表皮的水流密度
J(t)和表皮的表面角質層中水的量m。^是通過下列的微分方程式表示
其關係的
J(t) = F(mecl dmecl/d t， d2mecl/d t2)，
其中nu。,是在時間t時可控的ECL容量中的水的質量。
確定通過ECL的水流密度的方法是基於下列事實通過表皮的水
流密度等於在其後所產生的跨-毛細血管流，等於(精確度高達一恆定
係數)過度的液壓性內毛細血管壓(這已經在上面的部分中給予討論)
P過度=P平均-P無流動 =J產生 =Jecl
在下列類似的二級微分方程式的幫助下，過度的毛細血管內靜水
壓和組織壓力是有關的
P過度(t) = F(P組織dP組織/dt， d2p組織/dt2)
其中P組織(t)是作為時間的函數的組織(滲透)壓力。
在皮膚真皮層(皮膚毛細血管位於其中的真皮層)的細胞間質中的
水含量的平衡值(ICS)的表達式具有下列形式 Mics(t) = F(mecl dmecl/d t， d2mecl/d t2).
該微分方程確立了真皮層(乳頭層)中毛細血管的細胞間質中的水 含量和表面的表皮角質層中的水含量之間的關係。
確定內-毛細血管靜水壓、跨-毛細血管流、滲透壓、在細胞間質 中的水含量和血糖含量之間的功能關係的物理機制已經在上文的"生 物物理學原理細胞間質的物理學"中給予了討論。
一種測定局部組織代謝率的方法
在節段"局部代謝的熱效應的微量熱法"中描述了通過測定空氣 溫度和通過ECL的水運輸確定的蒸汽冷卻過程的速率來確定局部組織 代謝率的方法。
在上述部分("一種確定細胞間質中的水量和通過表皮的水流密度 的方法")中，其描述了確定所產生的跨-毛細血管流和通過ECL的水 流密度的方法，其中該方法是基於測定細胞間質中的水量。這種方法 使得測定通過組織的糖吸收率，通過測定空氣溫度和細胞間質中的水 量確定的組織局部代謝率成為可能。
l夷島素
的敏感性和及早診斷2型糖尿病成為可能,
一種確定平均毛細血管壓的方法
確定內毛細血管靜水壓的值與組織壓力和細胞間質中水含量之間
的關係的表達式具有下列形式
P毛細血管(t) = F(P組糹只dP組織/dt， d2P組織/dt2) = F(mecl dmecl/d t， d2mecl/d t2)
通過將組織壓力(細胞間質中的水含量)作為可控的局部位點表面 上的外部壓力的函數來進行校準。
一種確定平均血壓的方法
確定平均血壓的值與組織壓力和細胞間質中水含量之間的關係的 表達式具有下列形式
P血液(t) -F(P組織dP組織/dt， d2p組織/dt2) = F(mecl dmecl/d t, d2mecl/d
t2)
通過將mi。s作為P外部的函數來進行校準。 P外部是體表上外部的過度壓力。
用連續記錄來確定通過將生化成分在ECL中均化而將該成分轉移 的時程並使用時程確定的衍生形。
生化成分的流密度和在表皮角質層中該成分的質量的表達式是通 過二級微分方程建立聯繫的，其具有下列形式
Jxeci (t) = F(mxecl dmxecl/d t， d2mxeGl/d t2)
其中nwi是在時間t時在ECL的可控容量內該生化成分的質量。 用該方法確定的生化成分的流密度是該成分的血液水平的線性函
數。用電化學探針或其他任何可能的方法來確定表皮角質層中該生化
成分的水平。
生化成分的血液水平和表皮角質層中該生化成分的水平是通過下
列的等式建立聯繫的
formula see original document page 47
上述測定生化成分的血液水平的方法的一個個例是一種通過均化
其在表皮角質層中的水平來測定血糖水平的方法。
葡萄糖流密度和在表皮角質層中葡萄糖的質量之間的關係的表達
式通過下列等式建立聯繫，其具有下列形式
Jg (t) = F (nigeci dnigeci/d t， d mgeci /d t2)
其中mg是在時間t時在ECL的可控容量內葡萄糖的質量。葡萄糖 流密度是血糖水平的線性函數。在表皮角質層中葡萄糖的水平可以用
水平的方法測定。
血糖水平和在表皮角質層中的糖水平通過下列等式建立聯繫
Mics (t) = F(mgeci dmgeci/d t， d2mgecl/d t2).
測定細胞間質中水量的電測法
通過均化表皮角質層中的水來測定細胞間質中的水量的方法已經 在節段"一種測定細胞間質中水量的方法"中給予了討論。在本部分 中，描述的是測定細胞間質中水含量的電化學法。
該方法是基於本發明人所得到的實驗性結果
1) ECL的橫向電導率是一種取決於角質層中水含量的參數，測定 ECL的橫向電導率可以用於以較高精確度確定該層中的水量；
2) 用乾燥、扁平和水不可滲透性電極可測定的ECL的橫向電導率 的時程，是角質層中水量的時程的結果，測定ECL的橫向電導率的時 程可以確定深層的細胞間質中的水含量。
通過表皮的水流密度和表皮角質層的橫向電導率通過下列的等式 建立聯繫，具有下列形式
J(t) = F(5 (t)， d5 /d t， d2 5 /d t2) 其中5 (t)是ECL的橫向電導率， J(t)是通過ECL的水流密度。
在皮膚真皮層的細胞間質中的水量miES (t)和表皮角質層的橫向電 導率通過下列的類似等式建立聯繫
mics(t) = F(5 (t), d5 /d t， d2 5 /d t2).
毛細血管靜水壓的值和所產生的跨-毛細血管水流與ECL的橫向 電導率可以通過類似的等式建立聯繫。
這樣，對ECL的橫向電導率的時程的連續測定可以確定在連續測 定法中細胞間質中的水量、內-毛細血管靜水壓的值以及所產生的跨-毛細血管水流和通過表皮的水流密度。
用在文獻[6， 7]中描述的測定表皮角質層的電性質的裝置可以了 解所提出的方法。
該方法的實質包括用乾燥的水不可滲透的電極以確定的壓力應用 於身體的皮膚表面來測定淺表表皮角質層的橫向電導率。
附圖6顯示的是在實施上述測定的電測法時該裝置的等效電路。
該裝置包括基礎電極1，可以通過傳導性物質層3應用於皮膚表 面2上，以將皮膚與電接觸(實際上使用的是具有較高導電性的液體、 乳劑和糊劑)，以及可直接應用於皮膚表面2的測量電極4。該測量電 極具有平滑的表面，它是由電導性的、水不可滲透性物質製造的。
基礎電極1經電源5與共用杆相連接。測量電極經測量單元6與 共用杆相連接。
該裝置可以按下列方法操作。在電路上施加電壓後電流通過基 礎電極-皮膚-測量電極-測量單元-電源，其中電流取決於測量電極4 所應用的淺表表皮角質層的橫向電導率值。通過使用測量單元6測量 電流值和其時程，確定表皮角質層的橫向電導率值。
在給定的測量方案中，由於使用電導性糊劑，電阻R,降低到IOO kOhm/cm2，變成了與內部組織的電阻R2具有相同的級別。結果與電阻 Rs相比電阻l和112的值可以忽略不計，測量電路中的電流僅僅是由電 阻R3決定的，電阻113通常是1 gOhm/cm2。通過測量電極下的皮膚位點 的角質層的電阻來實際上確定可測定的電流。用這種方法測定的電阻 抗相對於角質層中的水含量是明確的，通過細胞間質的溶脹時程(通過 在細胞間質中的水含量確定細胞間隙的容量)來明確確定其時程。
附圖8顯示的是用上述方法測定的角質層的橫向電導率的典型時程。
在角質層表面上固定的平滑、水不可滲透性測量電極排除了在非
知覺性出汗期間水從其表面蒸發的可能性，導致從ECL表面蒸發的水 的流動和所產生的毛細血管流之間的自然平衡遭到破壞。局部自然平 衡的破壞導致細胞間質發生溶脹過程。細胞間質的溶脹時程是通過表 皮角質層的橫向電阻的時程確定的。細胞間質中水量的增加導致角質 層中其量也增加，導致的淺表表皮層的電導性增加。用這種方法可測 定的橫向電阻的典型時程如附圖8所示。在體表沒有測量電極的自然 條件下，這些流動是平衡的，可以將細胞代謝期間產生的熱從深部轉 移到體表。水和熱從深部到表面的轉移過程的物理機制已經在節段"生 物物理學原理水通過表皮傳遞的機制"和"生物物理學原理從深 部到表面的非擴散性熱轉移的機制"進行了描述。
因此，用測定橫向電導時程來測定溶脹的時程可以用於確定局部 組織的下列參數的值在細胞間質中的水含量，毛細血管壓的平均值， 毛細血管壓的滲透壓，所產生的跨-毛細血管流，電極下組織容量中組 織熱產生的值。
一種測定血糖水平的方法 在節段"一種局部代謝的微量熱法"中描述了基於局部熱產生的 微量熱測定的測定血糖水平的方法。該方法是基於用測定環境溫度和 由通過表皮的水流密度確定的蒸汽冷卻過程的速率來測定組織的局部 熱產生。在節段"一種測定局部代謝率的方法"中描述了測定局部代 謝率的方法。
在節段"一種測定在細胞間質中的水含量的方法"和"測定測定 細胞間質中的水量的電測法"中描述了 一種確定通過表皮的水流密度 的方法，它基於測定在細胞間質中的水含量。
由於使用操作原理基於上述方法的實驗裝置(附圖7)進行的實 驗性研究，確定了血糖水平和細胞間質中水含量之間的明確關係。同 時也確定了所產生的跨-毛細血管流、通過表皮的水流密度和組織熱產 生是血糖水平的明確函數。附圖9和25顯示了這些試驗結果，證明了 在細胞間質中的水含量和血糖水平之間的線性比例關係。在節段"生
物物理學原理細胞間質的物理機制"中描述了在細胞間質中的水含 量和血糖水平之間成線性關係的物理機制。附圖5顯示的是靜水壓和 血糖水平之間的線性比例關係，它是在所研究的理論模型的框架內獲 得的。在細胞間質中的水含量和血糖水平之間的線性比例關係是附圖 5中所示關係的直接結果。
該方法可以高精確度地測定血糖水平和組織細胞的糖吸收率。
因此，所發展的裝置實際上是一種微量熱器，其可以用於確定血 糖水平和組織的糖吸收率。所述方法的測量精確度要比FDA批准的檢 測血糖水平的其他方法的測量精確度高一級。
在節段"實際應用的例子，，中，用實驗裝置(附圖7)進行的血糖 水平的對比測定和用血糖水平的標準儀器進行的對照測定的實驗結果 如所示(附圖9到2 0)。
細胞間質中的水含量，毛細血管壓，通過表皮的水流密度和所產 生的通過表皮的跨-毛細血管流與血糖水平和環境溫度之間的關係如 下列等式
J ECL — J 所產生的tcf 一 F(C， C。， T， T。)
P毛細血管一 P。毛細血管=F (C， C0， T， T0) P組織一 P滲透=F (C， C。， T， T0) niiCS-in。mcs = F (C， C。, T， T0) 這裡，
C是血糖水平；
C。是其中組織壓力等於0的血糖水平。 T是空氣溫度。
T。是其中組織壓力等於0的空氣溫度。
在細胞間質中的水含量的更精確的表達式包括考慮到大氣壓Patm 的變化時的其他變量，它具有下列形式
mics-m。racs = F (C， C。， T， T。， P由.)
通過表皮的水流密度，所產生的通過表皮的跨-毛細血管流，組織 壓力和毛細血管壓的表達式具有類似的形式。
心血管系統的壓力和在節段"生物物理學原理細胞間質的物理 學"中描述的血液生化成分的物理機制之間的功能關係可以用於使用 測量實際上任何表徵心血管系統的參數確定血糖水平。這些參數包括 下列的參數動脈和靜脈壓、靜液壓性血管阻力〈心率和其它參數。
在節段"一種通過表皮角質層中的含量測定血液生化組分的水平 的方法"中描述的測定血糖水平的方法，其特徵在於通過測定表皮角 質層中糖含量的時程來確定血糖水平。
一種測定微循環系統中靜水壓的方法 在節段"一種測定細胞間質中水含量的方法，，中描述的測定組織 中水含量的方法可以用於確定這些參數的值，以實時表徵在連續測定 區的局部組織位點的微循環中細胞間質的狀態。特別地，該方法可以 用於確定細胞間質中的滲透壓值和微循環系統中的靜水壓。
此外，該方法可以用於在數量上確定下列參數微循環系統中的 最大壓力(毛細血管動脈端的壓力)、微循環系統中的最小壓力(毛細血 管靜脈端的壓力)、細胞間質的滲透壓、跨-毛細血管流的值(所產生的 過濾和吸收流)，細胞間質的濾過係數、在細胞間質中的水含量、毛細 血管靜水壓的值。
該方法是基於測定表徵外部壓力到可控位點表面的不同值時局部 組織位點的狀態的參數。這些表徵局部組織位點狀態的參數是例如 通過ECL的水流密度、組織壓力(細胞間質的滲透壓)、細胞間質中的 水量。
一種上述基於測定通過ECL的水流密度的測定微循環和細胞間質 中的方法，包括下列步驟
1) 測定通過ECL的局部位點的水流密度和周圍環境溫度；
2) 測定通過ECL的水流密度和施加於可控的組織位點上的外部 壓力之間的關係；
3) 根據該關係的部分2)獲得的特徵和破壞來確定局部組織位 點的微循環參數。
附圖22顯示的是典型的細胞間質中的水量和外部壓力值之間的 關係圖。其中發現典型的破壞的外部壓力值與微循環系統中的最大和 最小壓力相對應。通過最大和最小壓力確定的平均壓力值等於毛細血 管壓的值。在初始和結束部分線性關係的斜率可以用於確定水在細胞 間質中的濾過係數。末端線性部分與壓力軸的交點對應的是細胞間質 的滲透壓和血漿溶脹壓之間的差。
測定局部組織位點的不同微循環參數的可能性，特別是測定ECL 和皮膚細胞間質中的水量的可能性，以及測定水的組織濾過係數的可 能性可以用於在整容學中使用該方法來評價化妝乳膏，以及在皮膚病 學中的效力乃至診斷皮膚的病理學情況(非特別的，診斷和檢測牛皮
一種測定細胞間質的滲透壓的方法 附圖22顯示的是細胞間質中的水量和外部壓力之間的關係。該關 系線的初始部分與橫坐標(以mm Hg為單位的組織表面的外部壓力值) 的交點確定了過度的靜水壓(通過表皮的容量水流的動力)的值。附圖
附圖23顯示的是細胞間質中的水量和外部熱流值之間的關係。該 關係線的初始部分與橫坐標(以MWt/cm2為單位的在動力單元中指向體 表的外部熱流密度)的交點確定了通過ECL的水流密度或蒸汽冷卻過 程的動力值。附圖23所示的關係也可以用於確定過量的水量M-M。(其 中Mo是當滲透壓的值等於0時細胞間質中的水量)的絕對值或決定細 胞間質溶脹的水量。
從附圖23所示的圖可以確定的通過表皮的水流密度的絕對值和 從附圖22所示的圖可以確定的容量水流的動力的絕對值可以確定水 災細胞間質中的濾過係數的值。
所述的測定方法允許人不僅可以確定細胞間質中水含量的絕對 值，而且可以通過空氣溫度和血糖水平將該參數標準化。這種標準化 的可能性可以用於確定與表徵細胞間質狀態的所測定參數的標準值的 偏差。
測定過量水含量(決定其溶脹的細胞間質中的水量)的方法要求
有下列步驟
1) 用上述的方法測定細胞間質中的水量；
2) 測定細胞間質中的水量和外部熱流(和/或外部壓力)之間的關 系，確定過量的水量的值(決定細胞間質溶脹的水量)；
3) 測定血糖水平和空氣溫度；
4) 將所得到的細胞間質中的水量的值標準化為室溫(20化)和血 糖水平的標準值(5 mM/L)。
5) 確定細胞間質中的水量與在正常量的偏差。 所述方法可以用於通過測定細胞間質中的水量和比較所獲得的值
與正常值來確定細胞間質狀態的改變。
生理學標準值的確定
在節段"生物物理學原理細胞間質的物理學"中，由於細胞間 質的特殊物理性質，已經完成了對微循環和局部組織位點的細胞代謝 的同步化和相互調節功能。
在節段"細胞間質的滲透壓"中，已經討論了表徵細胞間質的物 理狀態的參數的實際測量方法。這些表徵細胞間質狀態的參數是滲透 壓和決定細胞間質溶脹的過量水量。
實際上，測定過量的細胞間質中的水量的絕對值可以用於確定細 胞間質的物理狀態，從而確定局部組織位點的生理功能。細胞間質的 物理狀態與標準值之間的偏差導致了物理狀態與標準值的偏差。
可以通過下列方法確定生理學標準值。如果細胞間質的物理狀態 對應特徵在於沒有容量效應的狀態，換句話說，如果細胞間質的滲透 壓(組織壓力)等於0,那麼局部組織位點的功能狀態就對應生理學標 準值。在空氣溫度等於(約)20化和血糖水平等於(約)5mM/L時實現 了組織壓力等於0。在這些條件下，水容量流的動力、細胞間質的溶 脹係數、通過表皮的水流密度以及決定細胞間質溶脹的過量水量的值 等於0。所產生的跨-毛細血管水流等於0，並且過濾流等於吸收流。0
水平的組織壓力對應於大氣壓。
決定細胞間質溶脹的過量的水量和容量流的動力的值是一種指 示，它們對於不同的外部作用和疾病是敏感的。所述方法可以用於定 量地以高精確度確定局部組織位點的細胞間質的物理狀態與標準值之 間的偏差，這樣直接導致了可以確定與可控的局部組織位點功能(生理 學)狀態的標準值之間的偏差。
測定組織液容量流的動力、細胞間質的滲透壓和過量的細胞間質 中的水量(水的量，其決定細胞間質溶脹)的方法可以用於診斷不同的 疾病。基於測定細胞間質中的水含量的方法的診斷局部組織位點的功 能狀態的方法已經在節段"一種局部組織位點的功能診斷的方法，，中 進行了討論。
一種診斷心血管疾病的方法
在節段"生物物理學原理細胞間質的物理學"中，已經詳細地 討論了細胞間質的物理性質、確定血液生化成分空氣溫度和血液循環 系統中靜水壓分布之間的明確關係的機制。
特別地，在固定的外部溫度值下血管內靜水壓的分布明確地是由 血糖濃度決定的。
在一般情況下血液循環系統中的靜水壓是與血糖水平和空氣溫度 成線性比例的。實際上，通過測定血糖水平和空氣溫度，我們可以通 過計算明確地確定循環系統的不同部分的靜水壓。
例如，當血糖濃度等於4. 5 mM/L時，循環系統中壓力分布的特徵 在於下列的值(單位mmHg):平均血壓是100,毛細血管動脈端的壓力 是54，平均毛細血管壓是25,毛細血管靜脈端的壓力是7。
該方法可以用於通過測定空氣溫度和血糖水平確定心血管系統的 下列參數循環系統中典型的靜水壓值；動脈、靜脈和毛細血管靜水 壓；跨-毛細血管流(所產生的過濾和吸收性毛細血管流)的值；心率和 心臟收縮力。在空氣溫度不變時在正常條件下，血糖水平的改變導致 血液循環系統壓力成線性比例地改變。表徵心血管系統狀態的附加參數也是血糖水平的函數。
診斷心血管疾病的方法具有下列步驟
1) 測定空氣溫度和血糖水平；
2) 用在節段"生物物理學原理細胞間質的物理學中，，所述的技 術，通過空氣溫度和血糖水平的值，經計算確定表徵心血管系統的可 控參數的值。在這些參數中，例如可以選擇循環系統中的靜水壓；
3) 通過測量確定表徵心血管系統的可控參數的值；
4) 確定測量獲得的可控參數的值與通過測量血糖水平和空氣溫 度而計算確定值的偏差，並確定該參數與標準值的偏差的特性和原因。
該技術可以用於通過溫度和血糖水平的已知值確定心血管系統的 參數。在很多參數中包括下列的參數平均毛細血管壓；毛細血管靜 脈和動脈端的壓力；動脈，靜脈和毛細血管靜水壓；所產生的跨-毛細 血管流。
直接測量獲得的參數值與通過測量溫度和血糖水平("標準值") 確定的參數的偏差是心血管系統中病理學疾病的直接標誌。特別地， 所述的診斷方法可以用於診斷心血管系統的病理學情況，所述病理學 情況的特徵在於血壓升高(高血壓)和疾病，和血壓降低(低血壓)。 附圖24以及附圖l-5所示的圖說明了上述的診斷方法。
附圖24顯示的是根據在對應於輸入預-毛細血管壓值的點附近的 無量綱參數"oc，，，細胞間質的滲透壓和內-毛細血管靜水壓的圖。作 為不同疾病的結果，細胞間質的性質的改變導致滲透壓平衡分布的典 型偏差形成了附圖1和附圖24(該圖是"標準值")所示的類型。由於 這種偏差，在系統"細胞間質-毛細血管"中的力學平衡事在較高(圖 "提高壓力，，)或降低(圖"減小壓力")內-毛細血管靜水壓值時實現 的。這樣，心血管系統中的壓力值與通過血糖水平和溫度的值計算確 定的壓力之間的偏差可以用於診斷心血管系統的疾病，特別是提高或 減小壓力時的狀態。
一種診斷心血管疾病的方法在糖尿病患者中監測心血管系統的
情況
在前一節段"一種診斷心血管疾病的方法"中所述的診斷方法可 以用於進行糖尿病患者的血液循環系統情況的診斷性監測。已知糖尿 病會伴發心血管系統的疾病。在糖尿病中，已知周圍和中樞血液循環 系統都會發生病理變化。
血糖水平升高是在血液循環系統中發生病理變化的一個原因。血
糖水平升高導致了血液循環系統中壓力的值升高。該決定微循環系統 的壓力和血糖水平之間關係的生物物理機制已經在節段"生物物理學
原理細胞間質的物理學"中進行了詳細的討論。
由於這種原因，監測糖尿病患者的循環情況是當前現實和迫切需 要的工作。這種檢測可以使糖尿病患者及時進行正確的治療並避免慢 性心血管疾病的發生，慢性心血管疾病是當前糖尿病患者出現致命性 結果的主要原因。特別地，所屬方法可以用於早期診斷和監測，又稱 "糖尿病足"的疾病。
一種診斷局部活體組織位點的功能(生理學)狀態的方法 在節段"生物物理學原理細胞間質的物理學"中，已經表明了 微循環系統中靜水壓的分布和在毛細血管的組織容量中細胞間質的滲 透壓的分布是由細胞間質的物理(相位)狀態決定的。另一方面，細胞 間質的物理狀態是血液生化成分、空氣溫度和內-毛細血管靜水壓的明 確函數。由於細胞間質的特殊物理特性，其可以影響物質的容量流和 熱(包括毛細血管系統的血液循環、細胞間質中的組織液循環以及糖和 細胞代謝產物的循環)的同步化。物質的和熱流例如組織液流、葡萄糖 和其他溶解物以及向體表的熱轉移流的強度是細胞間質相位狀態的模 糊函數。
由不同性質的病理學疾病的發生而導致的組織局部位點的細胞間 質的物理特性改變會導致系統毛細血管-細胞間質-組織細胞的自身 調節(同步性)功能發生紊亂和偏差。
在節段"一種測定細胞間質的滲透壓的方法"所述的測定表徵細
胞間質的物理狀態的參數的方法主要開創了新的診斷局部活體組織位 點的功能(生理學)狀態的可能性。
該診斷方法包括下列步驟
1) 測定表徵細胞間質狀態，例如細胞間質中的水量、滲透壓或所 產生的跨-毛細血管流的參數的值；
2) 測定空氣溫度和血糖水平；
3) 確定表徵細胞間質狀態的參數的計算值；
4) 確定測量所獲得的參數與通過測量空氣溫度和血糖水平計算 確定的值之間的偏差；
5) 通過偏差值(部分4)確定偏差的特徵和局部位點細胞間質的 病理學狀態的程度。
另一種診斷局部組織水平的功能狀態的方法是基於在線記錄對弱 的外部作用響應的表徵細胞間質狀態的參數的動態反應。然後在動態 反應中，就形成了對外部作用響應的表徵組織狀態的參數改變的時程。 不同性質(物理、生理或化學)的作用屬於導致細胞間質的狀態改變的 作用。例如外部熱流、外部壓力等等屬於外部物理作用。由不同性質 的作用導致的細胞間質中水量改變的動態反應的典型例子如附圖22， 23， 26， 32， 33所示。
通過改變外部溫度或加熱(冷卻)體表，我們可以改變細胞間質的 溶脹程度或細胞間隙中的水量。通過相對於大氣壓改變外部壓力可以 實現類似的作用，局部減壓(真空)導致細胞間質壓縮，反之，過度的 壓力則會導致其溶脹。在附圖22， 23， 26， 32中，研究各種因素的作 用的試驗結果是建立在局部組織位點之上的。
上述的作用是細胞間質的物理特性的結果。由此，通過表徵細胞 間質狀態的參數的值和動態反應的特性，我們可以確定細胞間質的性 質與標準值之間可能的偏差，並診斷局部組織位點的生理學狀態。例
點的表徵細胞間質狀態的參數實時發生典型的局部反應。在這種作用 中，發生了導致微循環系統中靜水壓升高的細胞間質的滲透壓改變，
結果，通過ECL的局部位點的所產生的跨-毛細血管流和水流密度升
由通過ECL的水流密度改變決定的蒸汽冷卻力的改變，顯然正好等於 熱效應力。1 MWt/cm2的熱效應導致所產生的跨-毛細血管流值和通 過ECL的水流密度(決定蒸汽冷卻過程的強度)升高，該升高等於蒸汽 冷卻強度升高了 1 MWt/cm2。形成這種反應的典型時間常數是數秒鐘。 作為疾病和不同性質的病理的結果，細胞間質性質的改變導致了對物 理性質弱的作用響應的典型反應的改變。研究熱流對於細胞間質的狀 態的作用的典型試驗結果如附圖22和32所示。 該診斷方法包括下列步驟
1) 實時測定表徵細胞間質狀態的參數(例如，細胞間質中的水量) 的值；
2) 用強度較弱的物理因素(物理因素的例子外部熱效應、外部 壓力、直流電流和恆定磁場)局部作用於組織上；
3) 實時測定所記錄的參數對外部作用(例如，熱流)響應的動態 反應並確定通過表皮的水流密度值；
4) 確定局部組織位點與標準值的生理學狀態偏差，並經由通過表 皮的水流密度值和動態反應的特性(反應的強度、時間延遲、時程特性) 來診斷其功能狀態。
局部組織位點的功能診斷的另一種可能是在節段"一種測定細胞 間質的滲透壓的方法"中所述的方法，它基於測定細胞間質中的水量 和外部作用之間的關係。
5) 根據外部熱效應測定細胞間質中的水量(附圖23)可以用於 確定決定細胞間質溶脹的水的量。所述方法不僅可以用於確定細胞間 質中的水量，而且可以通過空氣溫度和血糖水平將該參數標準化。這 種標準化的可能性可以用於確定與表徵細胞間質的狀態的可測量參數 的標準值之間的偏差。
以類似方法，可以用不同性質的作用(物理和生理)診斷細胞間質 的狀態。這些物理作用的數量也涉及外部壓力、局部減壓、直流電流、
恆定的磁場及其他。生理作用的例子是糖試驗和對細胞間質性質發揮 作用的不同藥物。
該測定決定細胞間質溶脹的細胞間質中的水量的方法包括下列步
驟
6) 用上述方法測定細胞間質中的水量；
7) 測定細胞間質中的水量和外部熱流(或外部壓力)之間的關係 並測定決定細胞間質溶脹的水量；
8) 測定血糖水平和空氣溫度；
9) 將所獲得的細胞間質的水量值標準化至室溫(20化)和正常血 糖水平(5 mM/L);
10) 確定細胞間質的水量值與其正常量之間的偏差。 所述方法可以用於通過測定細胞間質中的水量並比較所獲得的值
和正常值確定細胞間質的改變。
該測定過量的水量(或決定細胞間質溶脹的水量)的方法確認了一 種通過細胞間質物理狀態的概念簡單定量確定局部組織位點的生理學 狀態的方法。
在節段"確定生理學標準值，，中討論了生理學標準值的確定。 如果細胞間質物理狀態對應特徵在於缺乏容量效應，或換句話說 細胞間質的滲透壓(組織呼吸)等於O的狀態時，局部組織位點的功能 狀態對於生理學標準值。在空氣溫度等於20°C和血糖水平等於5 mM/L 時組織呼吸等於0。在這些條件下，容量水流的動力的值、細胞間質 的溶脹係數以及決定細胞間質溶脹的過量水量等於0。
決定細胞間質溶脹的過量水量和容量流動力的值是對外部作用和 疾病敏感的指示器。所述方法可以用於以較高精確度在數量上確定標 準值與局部組織位點的細胞間質狀態的偏差。
疾病。這些疾病涉及下列疾病
伴發局部組織位點的典型改變的惡性腫瘤； 伴發皮膚和皮下細胞組織的典型改變的疾病，又稱"橙色皮膚"
不同階段的肥胖r
伴發細胞間質性質(例如，對胰島素的組織敏感性)和微循環典型
改變的1和2型糖尿病和；
伴發細胞間質的典型改變的一些心血管疾病的發展和許多其他的 疾病。
此外，所述診斷細胞間質的病理學狀態的方法可以用於評價皮膚 的功能狀態的整容和美容醫學，以及可以觀測和評價不同的化妝乳骨 和藥物對皮膚的作用。
在上述部分中描述的"一種診斷局部組織位點的功能(生理學)狀 態的方法"的一個實施方案中，使用的是測定細胞間質中的水量的裝 置。精確度超過1%的測定細胞間質中的水量的裝置在節段"一種測定 細胞間質中的水量的方法"中進行了描述。該方法可以分別在實際中 使用，例如從測量皮膚組織的局部水分含量到評價化妝乳骨的作用。 一種確定組織對胰島素敏感性的方法。診斷糖尿病狀態
在節段"一種測定局部組織代謝率的方法，，中描述的測定血糖水 平的方法可以用於通過測定局部組織位點的細胞間質中的水量和空氣 溫度來確定血糖水平。在節段"生物物理學原理細胞間質的物理學" 中描述了確定細胞間質性質和糖濃度之間關係的物理機制。
該給定方法可以用於以連續檢測(每5到IO秒檢測一次)的方法記 錄血糖水平。附圖14顯示的是在進行標準葡萄糖耐受試驗的條件下連 續檢測血糖水平的結果("連續的糖曲線")。作為比較，當前的手冊 是以約30分鐘的測量間隔從手指吸取血樣進行數次測定(通常，3到4 次)確定的"糖曲線"。附圖14所示的試驗結果是用如附圖6所示的 視圖的實驗裝置得到的。該實驗裝置的操作原理在節段"測定細胞間 質中的水量的電測法"中進行了描述。
根據連續測定表徵局部位點的細胞間質狀態的局部參數的時間動 態，記錄糖曲線的方法主要開啟了新的診斷前-糖尿病狀態和確定局部 組織對胰島素的敏感型的可能性。
葡萄糖耐受的障礙
現有手冊關於藥物測定葡萄糖耐受的障礙(DGT)是在口服葡萄糖 耐受試驗期間，血糖濃度處於正常和達到糖尿病值的之間(在施用75 g 葡萄糖後2小時-從7. 8到11. 0 mM/L)確定的。認為可能是前-糖尿病 狀態時可以進行DGT，但並不是所有的DGT患者都會發生糖尿病。在 美國，有十分之一的成人具有DGT，該比例隨著年齡而增加在65到74 歲的人中達到了四分之一。在不同國家進行的流行病學研究表明，DGT 和肥胖具有密切的聯繫。例如，在美國進行的研究已經發現，平均 EBW(體重過重)過高的人，發生DGT的比例顯著高於正常EBW的個體。 在以色列進行的研究證實，在過去IO年中高EBW病史的患者伴發DGT 的頻率升高。
上述記錄糖曲線的方法可以用於以連續檢測法和較高精確度確定 DGT。特別地，該方法可以有效用於確定2型前-糖尿病狀態。
一種確定組織對胰島素的敏感性的方法
在節段"一種測定局部代謝率的方法"中描述的連續記錄局部組 織代謝(局部組織位點的糖吸收率)的時程的方法可以用於通過組織的 糖吸收率的時程確定組織對胰島素的敏感性。該確定組織對胰島素的 敏感性的方法是基於連續記錄組織糖吸收率的時程。測定局部組織位 點的細胞間質中的水量，並記錄導致組織對胰島素的敏感性的典型改 變的外部作用產生的時間動態的改變。已知一些外部生理和物理因素 對組織的作用會導致組織對胰島素的敏感性發生可逆變化。在這些因 素中特別是包括肌肉負載和溫度效應[2]。導致組織對胰島素的敏感性
的作用。決定細胞間質的相位狀態的外部物理參數已經在節段"生物 物理學原理細胞間質的物理學"中進行了討論。在這些外部物理因 素中包括下列因素外部壓力；局部減壓；外部溫度；導致組織的容 量熱的電磁輻射；弱直流電流；恆定的磁場；組織的局部肌肉負載及其他。
確定組織對胰島素的敏感性的方法包括下列步驟
1) 通過測定細胞間質中的水量和空氣溫度，以連續檢測法在標準 糖負載(口服75 g葡萄糖)期間測定局部組織代謝(組織的糖吸收率)；
2) 在可控的局部組織位點施加導致組織對胰島素的敏感性產生 可逆變化的外部物理作用；
3) 通過局部代謝時程的特性確定組織對胰島素的敏感性。 該方法的一個實際實施方案的例子如附圖21所示。 在該實施方案(附圖21)，實時記錄肌肉負栽導致的細胞間質中的
水含量的時程，肌肉負載導致時程發生典型的變化所記錄的參數減 小，在典型的時間間隔等於1到2分鐘時起開始升高。細胞間質中水
關。在開始負載後細胞間質水含量的降低是由局部血糖和細胞間液含 量的降低有關。在時間動態的開始部分細胞間液糖水平的降低與局部 組織對肌肉負載的響應升高有關。導致ECL中水含量增加的細胞間質 水含量隨後的增加是由肌肉細胞中包含的糖元分解引起的組織液糖含 量升高導致的。
一種維持組織液運輸和淋巴引流的方法 在節段"生物物理學原理細胞間質的物理學"和"生物物理學 原理組織液的微循環機制"中，討論了細胞間質的物理機制以及維 持毛細血管系統中血液循環和細胞間隙中組織液運輸的物理機制。特 別地，在這些部分中，表明了細胞間質的滲透壓，彈性壓(細胞間質的 彈性應變)和微循環系統中的靜水壓明確地是由作為細胞間質狀態變 量的參數決定的。細胞間質狀態的變量是外部壓力、溫度和血漿葡萄 糖濃度。
維持組織液運輸的方法是基於用物理和化學性質的弱作用影響細 胞間質而導致細胞間隙中的組織液循環的容量流改變的可能性。外部 壓力、熱流、恆定的磁場、直流電流和其他都是用於使維持組織液運 輸成為可能的外部物理作用。
在附圖22， 23， 24， 25中顯示了不同物理因素對局部組織位點的 作用的實驗研究結果。這些附圖中的實驗結果證明了用強度較弱的物 理作用改變細胞間質中的局部水含量的可能性，因此它們證明了用外 部物理和化學作用有效維持組織液運輸的可能性。
通過改變外部壓力(附圖22),我們可以改變細胞間質的溶脹程度 (細胞間質中的水含量)，結果，組織液容量流入到了細胞間質和毛細 血管系統中。在局部體表施加過度的外部壓力導致細胞間質溶脹，相 反，局部減壓(真空)導致細胞間質壓縮。在壓縮細胞間質的方法中， 發生了毛細血管腔擴大和組織液循環通過的通道腔擴大。這種局部作 用導致通過毛細血管的容量流速率和在細胞間質中循環的組織液的容 量流增力口。
附圖28顯示的是研究局部減壓對細胞間質狀態所具有的作用的 實驗結果。可以看到，相對於大氣壓較低的局部壓力通過細胞間質壓 縮作用，產生了降低細胞間質中的水含量的作用。在這些實驗中，用 局部減壓裝置Alodec-4ak來產生局部減壓，該裝置如附圖27所示。 用特殊的真空治療器(特殊的"杯子")局部作用於體表，其中在該治 療器中維持預定的減壓法。
這種局部脈沖作用於組織的方法導致了在該真空治療器中滲透和 細胞間質的彈性壓以及組織容量的毛細血管系統中靜水壓的周期'性脈 沖。這種作用導致了細胞間質的容量脈沖，其特徵在於系統"血液循 化毛細血管-細胞間隙-淋巴引流系統"中循環的液流發生脈衝。這種 引流。； '、'、。、 、'" ， ， 、、'
如果我們考慮到組織液的容量流可以用於遞送營養素和氧到組織 細胞並遞送細胞代謝的排洩產物進入血液循環系統和淋巴系統中，這 種作用就會變得清楚。由外部作用引發的該過程導致了糖、營養素和 氧開始有效地供應到組織中。 一個自然的結果是，加速了細胞代謝和 一般代謝的過程組織細胞的代謝率即細胞的刺激生長因子和組織的 再生升高。
治療器中真空度的平滑調整可以用於調節和確定組織層深度，其
中導致了外部作用刺激的引流作用。引流作用"X"與負壓"P"有關， 具有下列等式
P = F(P。， X， L。)
其中P。是組織壓力， L。是治療器下組織容量的厚度(深度)。
組織壓力P。的值可以通過測定細胞間質中的水量或血壓來確定。 治療器下組織容量的厚度(深度)可以通過測定可控身體位點的圓周長 來確定。
和淋巴引流的容量流的值。
通過改變外部溫度或冷卻(加熱)可以實現類似的作用。體表的局 部冷卻導致細胞間質收縮，加熱組織導致其溶脹。附圖23和24顯示 的是研究外部熱流對細胞間質狀態的作用的實驗結果。可以看到，熱 流對體表的局部作用會導致由細胞間質溶脹產生的局部位點的細胞間 質中的水含量增加。相反地，局部冷卻體表會導致由細胞間質收縮產 生的細胞間質中的水含量降低。
也可以用弱直流電流和恆定的磁場刺激組織的收縮和溶脹效應。 決定細胞間質中的水含量的系統"細胞間質-毛細血管，，的力學平衡證 明了對弱的恆定電和磁場的敏感性。如果我們考慮直流電流導致組織 容量中組織液的電離子的平衡分布改變，進而導致力學平衡系統的紊 亂和細胞間質中水含量改變，這種敏感性的機制就會變得清楚。從內 部指向皮膚表面裡面的電流導致了細胞間質的溶脹效應。相反，電流 方向的改變導致了細胞間質的收縮效應。
對恆定磁場的敏感性的機制是基於下列事實，組織容量中帶電離 子的轉移受到細胞間液流動的影響，恆定磁場導致這些流動的重新分 布並使該系統的力學平衡紊亂。
因此，維持組織液運輸和淋巴引流的方法是基於用不同物理因素 對組織的作用，它們會導致細胞間隙的水含量發生可逆變化。在用於
維持組織液運輸的物理因素中，可能涉及下列因素局部淺表冷卻(加 熱)或熱電磁輻射；局部減壓和過度的壓力；直流電流和恆定磁場； 聲學波動(有規律的頻率振動、超聲等等)和其他因素。
較低強度的局部作用通常導致上述的效應。典型的物理作用的力 和值如下電^茲輻射0-20 MWt/cm2;局部減壓值Q-100 mra Hg;直流 電流值0-100 nA;恆定的；茲場強度的值0-50 MT。
上述維持組織液運輸的方法可以用於治療不同的疾病。不同的疾 病可以導致細胞間質狀態的不同的典型改變。
可以用導致細胞間質局部收縮的作用(局部減壓、冷卻)來治療和 預防超出正常值的伴發細胞間質溶脹狀態("組織水肺，，狀態)的疾病。
可以用導致細胞間質的溶脹程度局部增加的作用(局部壓縮、加熱) 來治療和預防伴發細胞間質中的水含量降低的疾病。
維持組織液運輸的方法包括下列步驟
1) 測定局部組織位點的細胞間質中的水含量；
2) 通過細胞間質中的水含量確定細胞間質狀態；
3) 確定一種影響細胞間質的狀態的外部作用和用法的方法；
4) 外部作用；
5) 通過測定細胞間質中的水含量控制暴露的效力。 在用該方法可以有效治療的疾病中，包括 脊髓疾病，特別是骨軟骨病；
性功能障礙，特別是勃起機能障礙；關節病； 又稱"橙色皮膚病"的疾病和其他疾病； 內臟器官的疾病。
該方法可以用於刺激乳腺組織的細胞生長，它導致臉部組織和身 體的其他部分的彈性增加。
上述討論的維持組織液運輸的方法也可以用於治療和預防2型糖 尿病。
一種診斷內臟器官的病理狀態的方法 該診斷方法包括實時記錄表徵局部淺表位點的細胞間質狀態的參
數的空間-時間分布。表徵局部淺表位點的細胞間質狀態的參數是例如 細胞間質的滲透壓、在細胞間質中的水含量、所產生的跨-毛細血管水 流的值。
用多通道系統記錄該空間_時間分布，其中該系統的傳感器位於可
控身體位點表面上，或者使用掃描系統。附圖28概略地闡述了記錄表 徵細胞間質狀態的參數的空間-時間分布(動態圖)。用多通道系統(傳 感器的矩陣4 x 4)獲得的局部代謝率的空間-時間分布的典型例子如 附圖28-32所示。
通過測定身體表面層的細胞間質中的水含量來診斷內臟器官的狀 態的可能性是基於細胞間質的性質和從深部到表面的非擴散性熱傳遞 的特殊機制。在節段"生物物理學原理細胞間質的物理學"、"生 物物理學原理在細胞間隙中組織液的運輸的機制"、"生物物理學 原理從深部到表面的非擴散性熱傳遞機制，，中討論了細胞間質的性 質和熱傳遞的^/L制。
在正常生理條件下，內臟器官的溫度(37化)通常比表面組織的溫 度(30°C)高。這種溫度差異導致了細胞間質的滲透壓值與運輸組織液 的細胞間質"通道"中的靜水壓之間有差異。由於靜水壓的差異，組 織液從深部運輸到了表面。這種過程可以用於由細胞代謝產生的從深 部到表面的熱傳遞，同時維持蒸汽冷卻過程(非知覺性出汗)。
內臟器官病理狀態的發展伴隨著該器官的細胞間質狀態的改變。 例如當內臟器官的慢性疾病在於器官代謝的水平降低時，細胞間質的 滲透壓和微循環系統的壓力也降低。組織液向表面的循環速率也因此 降低。最終，該過程導致細胞間質中的水含量和通過ECL的水流密度 呈空間上的非均勻性。
因此，細胞間質的水含量的空間-時間圖可以用於診斷內臟器官的 病理狀態和確定器官代謝與標準值的偏差。
該診斷方法包括下列步驟
1) 記錄細胞間質中的水含量的空間-時間分布；
2) 通過空間-時間分布不均勻性的特徵，定位一個問題位點； 3) 通過測量體表的下面兩個點(位點，區)的細胞間質中的水含量 確定差值 一個直接與空間非均勻區相同，另一個在該區以外；
4) 通過這兩個表面點的可控參數值的差值診斷。 一種診斷的方法也可以基於直接測量獲得參數與測量血糖水平和
空氣溫度得到的值比較。這種診斷包括下列的另外的步驟
5) 測定空氣溫度和血糖水平；
6) 確定表徵細胞間質狀態的參數的計算值；
7) 確定測量獲得的參數值與通過計算(通過空氣溫度和血糖水平 的值)獲得的參數值的偏差；
8) 通過可控參數的偏差值(部分7)確定內臟器官的病理狀態的 特性和程度。
在節段"一種確定微循環系統中細胞間質的滲透壓的方法"中描 述的測定方法可以用於通過不同方法實施完成上述的"診斷內臟器官 的病理狀態的方法"。這種方法包括下列步驟
1) 實時記錄細胞間質中的水含量的空間-時間分布；
2) 通過在隨時間的空間-時間分布的特性和細胞間質中的水含量 的性質，定位問題位點；
3) 測定空氣溫度和血糖水平；
4) 使用溫度和血糖水平的測量值、微循環參數的值和細胞間質， 通過計算確定；
5) 用在節段"一種確定微循環系統中細胞間質的滲透壓的方法" 中描述的方法測定表徵局部組織位點的狀態的參數。
6) 通過測量獲得的參數值與計算獲得的參數值的偏差，診斷內臟 器官的狀態。
用外部作用和生理負栽的診斷方法基本上與在節段"一種確定微循環 系統中細胞間質的滲透壓的方法，，中描述的方法沒有什麼不同。
生理試驗可以是局部的和全身性的。生理試驗包括熱效應、外部 壓力、局部減壓、電流、局部肌肉負載。全身性生理負載的例子是例
如在進行葡萄糖耐受試驗時使用的標準糖負栽。
在上述生理效應的條件下，表面組織位點的局部代謝的典型反應 一般是器官代謝紊亂中的非均勻性。生理負載可以用於特徵在於組織 代謝紊亂的內部身體區域的具體化。
附圖32顯示的是用細胞間質中的水含量的空間-時間圖診斷內臟 器官的方法的實際使用的結果。
上述的診斷方法可以用於診斷內臟器官的病理狀態以及診斷伴發 有組織性質改變的局部區域的形成的疾病。這些疾病包括惡性腫塊或 癌瘤。特別地，該方法可以用於在發生的早期，實際上以任意深度檢 測乳腺癌。
一種診斷乳腺癌的方法
已知乳腺癌形成和生長的過程會伴發癌症所在區組織的典型病理 學改變，以及由於癌症區向表面的投射而發生的表面區組織的改變。
下列典型的改變可以包括在癌症腫瘤所在區發生的病理學變化
葡萄糖代謝的水平升高，特徵在於用正電子發射X射線成像術記 錄的癌症組織的糖吸收率升高；
對於正常組織不是典型的癌症細胞的高增殖率；
通過X-射線法記錄的典型的組織凝聚；
通過光學方法記錄的微循環的典型改變。
典型的生理學改變也發生在腫瘤區投射到表面確定的表面組織 區。這些改變包括微循環的改變，特徵在於，用紅外線電視法記錄的 表面溫度改變。
當癌瘤生長時，位於乳腺內的肺瘤區的表面組織逐漸牽涉其中。 惡性肺瘤具有較高水平的葡萄糖代謝和增強的組織糖消耗，結果 熱產生水平升高。
在診斷乳腺癌的已知方法中，"金標準"是X射線透視法，其可 以用於檢測和確定較高可能的癌瘤區。但是，這种放射照相方法不能 用於鑑定癌瘤並從惡性腫瘤中區分出癌瘤。在臨床實踐中，為了達到 上述目的，使用的是昂貴和令人痛苦的活組織檢查法。
正電子發射x射線成像術是一種方法，可以用於檢測和鑑定惡性腫瘤。
特徵在於糖吸收率升高的癌症組織區可以用正電子發射x射線成
像術(PET)以較高的空間解析度檢測出來。但是PET在早期診斷和篩查 乳腺癌的實際應用是很有限的，因為該裝置非常昂貴。
基於對在節段"生物物理學原理細胞間質的物理學"中討論的 細胞間質的物理機制的理解，分析和判斷在癌瘤發展發生的生理學改 變的特徵可以解釋癌症影響的乳腺組織發生的主要改變的機制。
在癌症影響的乳腺組織中，在腫瘤區發生了局部組織壓力降低和 細胞間質收縮。該過程導致腫瘤區的組織逐漸的聚集。細胞間質的收 縮導致毛細血管腔和細胞間隙中的通道擴大，其中組織液沿著該通道 在細胞間隙中循環，以及組織液的容量流增加。結果，糖向癌症細胞 中遞送的速率增加。細胞的糖吸收和局部組織的代謝率增加。這種改 變可以維持癌症細胞的增殖過程。
組織的典型改變也發生在癌症區和其投射的表面之間的組織容量 中。降低腫瘤區的細胞間質的滲透壓導致方向為腫瘤到表面的細胞間 質的滲透壓梯度降低(或均化)。結果，通過表皮的水運輸和表面層特 別是皮膚和ECL的細胞間質中的水含量顯著減少。蒸汽冷卻的強度減 小，而同時葡萄糖代謝率和熱產生增加，導致腫瘤區的組織溫度升高， 以及腫瘤區投射到表面決定的表面區溫度升高。腫瘤的發展和生長伴 隨著腫瘤到其投射的表面之間的區域細胞間質逐漸收縮。這種過程導 致在體表到肺瘤區的方向上產生了彈性應變，從而導致當其生長時， 腫瘤逐漸向內牽拉。
在節段"一種的方法測定局部代謝率"、"一種測定細胞間質中 的水量的方法"和"一種確定微循環系統中細胞間質的滲透壓的方法，， 中所述的測定方法主要開啟了新的早期診斷乳腺癌的可能。該早期診 斷乳腺癌的方法也是基於在節段"一種診斷細胞間質的病理狀態的方 法，，和"一種診斷內臟器官的病理狀態的方法"中所述的方法。這些
方法可以用於在兩種可能的實際改變中進行診斷
1) 附加的診斷。在該變形中，該方法作為一種附加方法用於標準
X-射線法；
2) 主要診斷。在該變形中，該方法是不依賴於其他方法，作為診 斷的個體方法。
根據變形"附加診斷"的早期診斷乳腺癌的方法包括下列步驟
1) 用X-射線法檢測和定位腫瘤；
2) 測定表徵細胞間質狀態的參數例如，細胞間質中的水量、滲透 壓或所產生的跨-毛細血管流的值。在體表的兩個點(位點、區)進行測 定， 一個直接與表面的腫瘤投射區相同，另一個在該區以外；
3) 通過這兩個表面點的參數的差值進行診斷。 該診斷方法也可以基於測量獲得的參數值與計算獲得的值的比
較。這種診斷包括下列的附加步驟
4) 測定空氣溫度和血糖水平；
5) 確定表徵細胞間質狀態的參數的計算值；
6) 確定測量獲得的參數值與通過空氣溫度和血糖水平的值計算 的參數值的偏差值；
7) 通過參數值的典型的偏差確定局部位點的細胞間質的病理狀 態的特性和程度。
在癌瘤的發展期間在組織中發生的病理學改變也導致了對不同生 理作用響應的動態反應的特性改變。特別地，改變了細胞間質對於外 部熱流和外部壓力的作用的反應。也改變了對糖負載響應的局部組織 反應。這些特徵開啟了診斷乳腺癌的附加可能性。這種診斷是基於在 不同生理作用的條件下記錄表徵細胞間質狀態的參數的時程，它包括 下列的附加或獨立步驟
5) 實時測定表徵細胞間質狀態的參數(例如，細胞間質中的水量) 的值；
6) 用強度較弱的物理因素(物理因素的例子是外部熱效應、外部 壓力、直流電流和恆定磁場、糖負栽)對組織產生局部劑量效應；
7) 實時測定所記錄的參數對外部作用(例如，熱流作用)響應的
動態反應；
8)通過動態反應的特性診斷病理狀態(反應的強度、時間延遲、 時程特性)。
根據變形"主要診斷"的早期診斷乳腺癌的方法，與變形"附加 診斷"不同，不是步驟l),而是包括下列步驟
1)實時記錄表徵細胞間質狀態的參數的空間-時間分布。在節段 "一種診斷內臟器官的病理狀態的方法"中描述了動態圖的方法。
實時記錄表徵細胞間質狀態的參數可以用於定位組織性質改變的 區域(在第一步)。接著按照空間定位的問題表面區，用上述的後續步 驟診斷乳腺癌。
該方法的實施方案的例子如附圖27-29所示。附圖25所示的圖解 釋了實時記錄表徵兩個空間上分離的局部組織位點狀態的參數的原 理。在該情況中，所記錄的參數是組織局部代謝率(熱產生)。
血糖水平的暫時改變和其結果一組織糖消耗速率和熱產生都是通 過進行葡萄糖耐受試驗導致的。紅色和藍色圖是用雙-通道微量熱器的 變形製造的實驗裝置監測的曲線圖。箭頭標記是口服糖負載的時間點。
測量傳感器之間的距離是1. 2 cm。從曲線的分析出發，可以看到 兩個鄰近的組織位點的熱產生的暫時改變實際上是同步的。監測曲線 的時間延遲不超過100秒。
該實驗令人信服地證明了 ，信噪比和微量熱器的精確度允許在兩 個不同但相鄰的組織位點中檢測代謝率的細小差別。
用實驗性雙通道微量熱器進行該測定，其操作原理在節段"一種 測定局部組織代謝的方法"中進行了描述。所發展的微量熱器可以用 於以較高的精確度進行組織熱產生的測定。該微量熱器可允許以 0.002毫卡/秒.cm'的靈敏度記錄熱產生的微弱改變。附圖28-29顯示 的是解釋表徵細胞間質狀態的參數的動態圖的原理的實驗結果。
該微量熱器提供的較高的精確度和空間檢測，允許用它來檢測惡 性肺瘤和乳腺癌的早期醫學診斷。
一種目測治療效果的方法
測定組織局部代謝率和局部組織位點的微循環參數的方法主要開 啟了新的目測治療效果以及實時確定治療方法的效力的可能性。
目測治療效果的方法包括下列步驟
治療效果是在連續監測表徵局部組織位點的狀態的參數(微循環 和代謝率)的方案中顯現出來的，並進行可控參數的反應的實時記錄。 治療效果的效力是通過所記錄的參數(對該效果的反應或響應)的時程 的典型性質確定的。所述方法可以用於目測實際上所有類型的治療效 果，包括藥物效果和下列效果例如物理治療效果，針灸法、順勢治療 及其他的效果。該方法可以用於目測對整個身體的全身性效果和身體 組織的不同區域的局部效果。
特別地，該方法可以用於目測傳統的物理療法的效果，其中包括 局部減壓、恆定磁場、電流、超聲、光和紅外線範圍的電磁輻射及其 他的物理治療效果。
所述方法不僅提供了目測治療效果的可能性，而且可以優化治療 效果的方法和量以便以實時反饋法優化治療效果。
附圖30-31表示的是解釋上述目測治療效果的方法的實驗結果。 實際應用的例子
在節段"一種用電測法測定細胞間質中的水量的方法"中描述了 操作原理的實驗裝置的外觀，如附圖7所示。附圖6顯示的是解釋它 們測量原理的等效電路。
所發展的技術可以用於減少裝置中的電子元件至整體上微小的程 度，由此將裝置的大小減小至其不超過手錶的大小以利於實際應用。
實際應用的例子。臨床實驗的結果
在4個患者中進行比較測量 一個實際健康的患者和三個糖尿病 患者(兩個1型糖尿病患者和一個2型糖尿病患者)。
在30到150分鐘的實驗持續時間裡，用實驗裝置以連續檢測法(每
5-10秒測定一次)進行該測定。
通過從手指吸取血樣進行4次測定來給每個患者分別進行實驗的 校準。在每次實驗中從手指吸取血樣進行對照測定的數目是2到9次 測定。用血糖計Accu-Chek Active (Roche Diagnostics GmbH, Roche Group)進行從手指吸取血樣的對照測定。總共進行26次實驗，以使對 照測定的總數達到101個。對照實驗的結果如附圖9-14 ("在實際健 康的患者上的研究結果")和附圖15-20("在糖尿病患者上的研究結 果")所示。
實際應用的例子。 在實際健康的患者上的研究結果
附圖9顯示的是通過在一個實際健康的患者上進行15次實驗的結 果，實驗裝置的讀數與侵入性血糖計的讀數的相關圖。用血糖計 "Accu-Chek Active"進行對照測定。在15個實驗中血樣對照測定的 總數是38次測定。用一次校準完成所有測定。在與從手指中吸取的血 樣的對照測定的時間點對應的時間點時，實驗裝置的讀數與標準的血 糖計的讀數相同，後者的精確度為1-2%，由指標誤差確定。在一天內 以及各天的不同時間進行的這些實驗的典型結果如附圖10-14所示。
附圖10顯示的是對照測定的典型結果在監測方案中實驗裝置 (紅色曲線，測定率5-10秒)和Roche Diagnosis GmbH(grey rectangles)公司製造的標準血糖計"Accu Chek Active"測定血糖 水平的時程。通過光度法(從手指中吸取血樣)測定血糖水平的血糖計 "Accu Chek Active"的精確度是1-2%。該圖表明了在一天中在實際 上健康的患者中測定血糖水平的兩個實驗的結果第一個曲線(從12: 00到13. 30)是糖負載導致的血糖水平改變(糖曲線)；第二個曲線(從 15: 10到16: 15)是進餐期間食物攝取約30-40分鐘後血糖水平的時 程。在這些實驗中血樣的測定總數是7次測定(在第一個實驗中，在時 間點13: 20進行一個樣品的三次測定)。
附圖11顯示的是標準糖負載後導致的血糖水平的時程(葡萄糖耐 受試驗或"糖曲線")(附圖10呈現的兩個圖的第一個)。紅色曲線是 在使用實驗裝置的監測方案中記錄的血糖水平的時程；用"AccuChek Active"裝置進行的對照測定的結果如灰色矩形所示。施用糖負載的 時間點如箭頭所示。
附圖12顯示的是在進餐後30分鐘血糖水平的時程的記錄結果(附 圖10兩個圖的笫二個圖)。
附圖13顯示的圖是在實際健康的患者中測定血糖水平的兩個實 驗(晚餐前和後)的結果第一個曲線(從20: 30到21: OO)-晚餐前血 糖水平的改變；第二個曲線(從22: 00到22: 30)-晚餐後約20-30分 鍾血糖水平的改變。
附圖14顯示的是標準葡萄糖耐受試驗期間血糖水平時程的記錄 結果("糖曲線")。載入糖的時間點如箭頭所示。
實際應用的例子。糖尿病患者的研究結果 在三個糖尿病患者(男性和女性)中根據臨床情況進行了研究兩
個1型糖尿病患者和一個2型糖尿病患者。
在30到60分鐘的實驗持續時間裡以連續檢測法用實驗裝置進行
測定。每次實驗中從手指吸取血樣的對照測定的數目是4到9次測定。 用血糖計 Accu-Chek Active (Roche Diagnostics GmbH， Roche
Group)進行從手指吸取的血樣的對照測定。在總共11次實驗中共進行
63次對照測定。典型的實驗結果如附圖15-20所示。
實際應用的例子。對糖尿病患者的初步研究的結果。l型糖尿病
患者(Dl)
附圖15顯示的是在一名1型糖尿病患者D1(—個55歲的婦女)中 進行的4個實驗的結果的實驗裝置讀數之間的相關圖。用血糖計"Accu Chek Active" 進行對照測定。在4個實驗中血樣的對照測定總數是 21次測定。用一次校準完成所有測定。在與從手指中吸取血樣的對照 測定的時間點對應的時間點時，實驗裝置的讀數與標準的血糖計的讀 數相同，後者的精確度為(1-2%),由指標誤差確定。在各天進行的這
些實驗的典型結果如附圖16-17所示。 2型糖尿病患者
附圖18顯示的是在一名2型糖尿病患者D2(—個76歲的男子)中 進行的4個實驗的結果得到的實驗裝置的讀數和侵入性血糖計的讀數 之間的相關圖。用血糖計"Accu Chek Active" 進行對照測定。在4 個實驗中血樣的對照測定總數是21次測定。用一次校準完成所有測 定。在與從手指中吸取血樣的對照測定的時間點對應的時間點時，實 驗裝置的讀數與標準的血糖計的指示讀數，後者的精確度為(1-2%)， 由指標誤差確定。在各天進行的這些實驗的典型結果如附圖19-20所 示。
參考文獻
1. Edsall J.T.， Cutfreind H. BIOTHERMODYNAMICS. The Study of Biochemical Processes at Equilibrium. JOHN WILLEY & SONS, 1983.
2. Kendysh I. N. Regulyatsiya uglevodnogo obmena. Izdatel' stvo "Meditsina" ， Moskva (俄羅斯).
3. Peisner Leonardo. Concepts in Bioenergetics. Peusner Biomedical Associates, Prentice-Hal1， Inc., Englewood CI iffs， New Jersey, 1974.
4. Lehninger A丄BIOCHEMISTRY. The John Hopkins University, Schoo; of Medicine. Worth Publishers, Inc., New York, 1972.
5. Atkins P.W. The second law. Scientific American Library, New York, 1984.
6. MusinR. F. PATENT RF No 2087128 na izobreteniye "Ustrojstvo dlya izmereniya electricheskikh svojstv rogovogo sloya epidermisa".(俄羅斯).
7. MusinR.F. ， Morozov V丄，GogikE.E. ， Gulyaev Yu.V. (1986). Electricheskiye svojstva rogovogo sloya epidermisa cheloveka I transport vody v nyom. -Biophyzika， t. 31， vyp. 3， s. 478-480.(俄羅斯).
8. Forbath N. ， Hetenyi C. Glucose dynamics in normal subjects and diabet ic patients before和after a Glucose load. -Dfiabetes， 1966， vol. 15， #11， p. 778-789.
9. HallS. E. H. ， Saunders J. ， Sonksen P. H. Glucose and free acid turnover in normal subjects and diabetic patients before和 after insulin treatment. Diabetologia， 1979， vol.16， #5， p. 297-306.
10. MusinR.F., GodikE. E. ， Gulyaev Y. V. ， Moroziov V丄Natural water diffusion through the stratum corneum of the human body epidermis 和 its electrical properties/ - 3 International
conference on water和ions in biological systems. Bucharest, Romania, 1984， p. 34.
11. Musin R.F.， Ivanova N.Yu.， Martynov V.A.， Morozov V.A.， Godik E.E.， Gulyaev Yu.V. (1986). 0 chuvstvitel' nosti kozhi chelioveka k infrakrasnym teplovym potokam. Doklady akademii訓k SSSR， torn 289， No 3, s. 718-720.(俄羅斯).
12. Gulyaev Yu. V. ， Godik E. E. ， Musin R. F. ， Morozov V丄， Martynov V丄， Valiev I. V. (1989). Porogi tep[lovoy chuvstvitel' nosty kozhi k electromagnitnym izluchenijam. 傳感器nie systemy， torn 3， No 2， s. 209-212.(俄羅斯).
13. Godik E.E. ， Morozov V. A. ， Musin R.F. (1985). Odi細ike relaksatsii tribozaryada na poverkhnosti rogovogo sloya epidermisa kozhi. Biophysika， torn 30， vyp.2， s. 309-312.(俄 羅斯).
14. Musin R.F.， Godik E.E.， Gulyaev Yu. V. ， Morozov V丄，Sudarev A.M. Membrane mechanisms of water transport in epidermis. 4th International conference on water and ions in biological systems. Bucharest, Romania, 1988， pp.167-172.
15. Musin R. F. ， Morozov V. A. ， Sudarev A.M. (1990). 0 mekhanizmakh transporta vody v epidermise. Biophyzika， torn 35， vyp. 4， s. 653-656.(俄羅斯).
16. Yas Kuno. (1959). Human Perspirat ion. Char les & Thomas Publ.， Springfield, Illinois, USA.
17. A. V. Korobkov, S丄Chesnokova. (1986). Atlas po normal' noy physiologii. M. : Vysshaya shkola， 351 s.(俄羅斯).
18. Gomeostaz. Pod red. P.D.Gorizontova. M.，"Meditasina"， 1976， 464 s. ， il.(俄羅斯).
19. USP # 5， 795， 305， 1998年8月18日，Cho等人，Process and device for non—invasive determination of Glucose concentration
in parts of human body.
20. USP #5,823, 966， 1998年10月，Buchet. Non-invesive continuous blood Glucose monitoring.
21. USP # 5,890,489, 1999年4月6日，Elden. Method for non-invasive determination of Glucose in body fluids.
22. USP # 5， 924， 996， 1999年7月20日，Cho等人，Process and device for detecting the exchange of heat between the human body and the invented device and its correlation to the Glucose concentration in human body.
23. USP # 6， 522， 903， 2003年2月18日，Berman等人，Glucose measurement assessment utilizing non-invasive assessment methods.
24. USP # 6,517,482， 2003年2月11日，Elden等人,Method and apparatus for non-invasive determination of Glucose in body flu id's.
25. USP # 5， 040， 541， 1991年8月20日，Poppendiek. Whole body calorimeter.
26. USP # 4， 386, 604， 1993年6月7日，Herchey. Determination of the basal metabolic rate of humans with a whole body calor imeter.
權利要求
1.一種組織代謝強度的量熱方法，其特徵在於通過測定溫度梯度導致的熱交換和非知覺性出汗的過程中蒸汽冷卻導致的熱交換的熱流密度確定通過限定的皮膚位點的表面的熱輻射的強度，並由此確定位於可控的皮膚表面位點下的組織容量的熱產生值(熱效應)和局部代謝率。
2. 根據權利要求l的方法，其特徵在於大氣壓是另外測量的。
3. 根據權利要求l的方法，其特徵在於皮膚位點位於手上。
4. 根據權利要求1的方法，其特徵在於它還包括測定空氣溼度。
5. 根據權利要求1的方法，其特徵在於它還包括測定皮膚表面溫度。
6. 根據權利要求l的方法，其特徵在於它包括校準法。
7 根據權利要求1的方法，其特徵在於通過局部組織位點的代謝率確定血糖水平。
8. 根據權利要求7的方法，其特徵在於確定血糖水平並通過侵 入性測定血糖水平確定校準參數。
9. 根據權利要求7或8的方法，其特徵在於血糖水平是在進行 葡萄糖耐受試驗的條件下以連續法測定的，並確定組織對胰島素的敏 感性。
10. 根據權利要求9的方法，其特徵在於在可控組織位點有物理 作用的條件下記錄糖曲線，其中物理作用選自加熱、冷卻、外部壓力、 局部減壓、電流或/P茲場。
11. 根據權利要求1的方法，其特徵在於確定微循環系統中的壓力。
12. 根據權利要求1的方法，其特徵在於測定通過ECL的水流密 度和外部壓力之間的關係，並確定平均毛細血管壓、微循環系統中的 最小壓力、微循環系統中確定的最大壓力、細胞間質的滲透壓、細胞 間質對水和血液生化成分的滲透性。
13. 根據權利要求1的方法，其特徵在於確定細胞間質的組織 (滲透)壓力。
14. 根據權利要求1的方法，其特徵在於確定細胞間質中的水
15. 根據權利要求1的方法，其特徵在於確定細胞間質的彈性壓。
16. 根據權利要求1的方法，其特徵在於確定所產生的跨-毛細 血管水流。
17. 根據權利要求l的方法，其特徵在於確定血漿的滲透壓。
18. 根據權利要求1的組織代謝強度的量熱方法，其特徵在於通 過測定在非知覺性出汗過程中通過限定的皮膚位點的表面的水流密度 (水運輸率)和周圍環境溫度來確定局部組織熱產生，由此確定位於指 定皮膚位點下的組織容量中的熱效應和代謝率。
19. 根據權利要求17的方法，其特徵在於通過測定空氣溫度和 在非知覺性出汗過程中通過所述位點的表面蒸發的水的量確定通過該 限定的皮膚位點的熱輻射。
20. 根據權利要求18的方法，其特徵在於測定從限定的皮膚位 點進入閉合腔的蒸發的水的總量。
21. 根據權利要求20的方法，其特徵在於通過測定位於可控的來確定水的總量和其改變的比率。
22. 根據權利要求20的方法，其特徵在於在預定壓力下通過測 定位於皮膚表面上的閉合腔中的水量來確定水的總量和其改變的比 率。
23. 根據權利要求20或21的方法，其特徵在於在閉合腔中水的 總量是用光語法確定的。
24. 根據權利要求23的方法，其特徵在於在閉合腔中水的總量 是用光-聲譜法確定的。
25. 根據權利要求20或21的方法，其特徵在於在閉合腔中水的勺水量總量是用電測法確定的
26. 根據權利要求20或21的方法，其特徵在於在閉合腔中水的 總量是用測熱法確定的。
27. 根據權利要求20或21的方法，其特徵在於在閉合腔中水的 總量是用電化學法確定的。
28. 根據權利要求20的方法，其特徵在於在預定壓力下通過測 定用水不可滲透性治療器應用於表面而限定的可控皮膚表面下的組織 容量中的水量來確定水的總量和其改變的比率。
29. 根據權利要求28的方法，其特徵在於通過測定細胞間質中 的水量來確定水的總量和其改變的比率。
30. 根據權利要求28的方法，其特徵在於通過測定表皮角質層 中的水量來確定水的總量和其改變的比率。
31. 根據權利要求30的方法，其特徵在於通過測定表皮角質層 中的電性質來確定水的總量和其改變的比率。
32. 根據權利要求31的方法，其特徵在於通過測定表皮角質層 中的電導性來確定水的總量和其改變的比率。
33. 根據權利要求的方法31，其特徵在於通過測定表皮角質層 中的電解質滲透性來確定水的總量和其改變的比率。
34. 根據權利要求32或33的方法，其特徵在於以預定壓力將水 不可滲透性電極應用於皮膚表面來進行測定，其中至少一個電極是幹 燥的。
35. 根據權利要求30的方法，其特徵在於表皮角質層中水的量 是通過測定表皮角質層的光譜性質來確定的。
36. 根據權利要求35的方法，其特徵在於表皮角質層中水的量 是通過測定表皮角質層表面的電磁輻射的反射係數來確定的。
37. 根據權利要求35的方法，其特徵在於表皮角質層中水的量 是通過測定表皮角質層的電磁輻射的吸收係數來確定的。
38. 根據權利要求35的方法，其特徵在於表皮角質層中水的量 是通過測定表皮角質層的熱-物理性質來確定的。
39. 根據權利要求38的方法，其特徵在於表皮角質層中水的量 是通過測定熱傳導係數來確定的。
40. 根據權利要求28的方法，其特徵在於局部身體的熱產生是 通過測定組織溫度和周圍環境溫度來確定的。
41. 根據權利要求40的方法，其特徵在於在將水不可滲透性治 療應用於限定的皮膚位點表面後，測定皮膚表面溫度。
42. 根據權利要求18的方法，其特徵在於大氣壓是另外測量的。
43. 根據權利要求18的方法，其特徵在於皮膚位點位於手上，
44. 根據權利要求18的方法，其特徵在於它包括測定空氣溼度。 根據權利要求18的方法，其特徵在於它包括測定皮膚表面
45.溫度。
46.
47.根據權利要求18的方法，其特徵在於它包括校準法。 根據權利要求18的方法，其特徵在於通過局部組織位點的 代謝強度確定血糖水平。
48. 根據權利要求47的方法，其特徵在於確定血糖水平並通過 侵入性血糖水平測定確定校準參數。
49. 根據權利要求47或48的方法，血糖水平在進行葡萄糖耐受 試驗的條件下以連續法測定的，並確定組織對胰島素的敏感性。
50. 根據權利要求49的方法，其特徵在於在可控組織位點有物 理作用的條件下記錄糖曲線，其中物理作用選自加熱、冷卻、外部壓 力、局部減壓、電流或》茲場。
51. 根據權利要求18的方法，其特徵在於確定微循環系統中的壓力。
52. 根據權利要求51的方法，其特徵在於測定通過ECL的水流 密度和外部壓力之間的關係，並確定平均毛細血管壓、微循環系統中 的最小壓力、微循環系統中確定的最大壓力、細胞間質的滲透壓、細 胞間質對水和血液生化成分的滲透性。
53. 根據權利要求18的方法，其特徵在於確定細胞間質的組織 (滲透)壓力。
54. 根據權利要求18的方法，其特徵在於確定細胞間質中的水量。
55. 根據權利要求54的方法，其特徵在於確定細胞間質中的水 量和外部物理因素和使細胞間質溶脹的水量之間的關係。
56. 根據權利要求55的方法，其特徵在於外部物理因素選自外 部壓力、局部減壓、加熱、冷卻、電流和》茲場。
57. 根據權利要求55的方法，其特徵在於測定決定細胞間質狀 態的附加參數。
58. 根據權利要求57的方法，其特徵在於附加參數選自血糖水 平、空氣溫度和大氣壓。
59. 根據權利要求53的方法，其特徵在於測定細胞間質中的水 量和外部壓力之間的關係，並確定平均毛細血管壓、微循環系統中的 最小壓力、微循環系統中確定的最大壓力、細胞間質的滲透壓、水的 濾過係數和血液生化成分。
60. 根據權利要求54-59任一的方法，其特徵在於診斷細胞間 質中的水量、細胞間質的病理狀態。
61. 根據權利要求54-59任一的方法，其特徵在於細胞間質中 的水量值可以用於目測和測定藥學和化妝製劑對組織位點的效果。
62. 根據權利要求18的方法，其特徵在於確定細胞間質的彈性壓。
63. 根據權利要求18的方法，其特徵在於確定所產生的跨-毛細 血管水流。
64. 根據權利要求18的方法，其特徵在於確定血漿的滲透壓。
65. 根據權利要求30的方法，其特徵在於所述方法包括下列步驟以預定壓力將水不可滲透性治療器應用於ECL的局部位點表面； 以連續法測定ECL中生化成分的量和其改變率； 通過該成分的血液水平的時程確定ECL中血液生化成分水平。
66. 根據權利要求65的方法，其特徵在於該生化成分是葡萄糖.
67. 根據權利要求66的方法，其特徵在於確定血糖水平並通過 侵入性血糖水平測定確定校準參數。
68. 根據權利要求65或66的方法，其特徵在於血糖水平是在進 行葡萄糖耐受試驗的條件下以連續法測定的，並確定組織對胰島素的 敏感性。
69. 根據權利要求68的方法，其特徵在於在可控組織位點有物 理作用的條件下記錄糖曲線，其中物理作用選自加熱、冷卻、外部壓 力、局部減壓、電流或磁場。
70. 根據權利要求65的方法，其特徵在於通過選自電化學、電 測法和分光法確定角質層中生化成分的濃度。
71. 根據權利要求70的方法，其特徵在於通過選自光_聲譜法確 定角質層中生化成分的濃度。
72. —種根據權利要求47的方法，其特徵在於所述方法包括下 列步驟在進行標準葡萄糖耐受試驗的過程時繪製糖曲線，以連續法測定 血糖水平；在測定血糖水平的過程中，向組織位點上施加物理作用，通過物 理作用的性質來測定血糖水平；通過糖曲線的具體特性和其改變來診斷前-糖尿病或糖尿病狀 態，並確定組織對胰島素的敏感性。
73. 根據權利要求72的方法，其特徵在於所述物理作用選自機 械、電磁和生理作用。
74. 根據權利要求72的方法，其特徵在於在可控組織位點有物 理作用的條件下記錄糖曲線，其中物理作用選自加熱、冷卻、外部壓 力、局部減壓、電流或》茲場。
75. —種根據權利要求55的方法，其特徵在於所述方法包括下 列步驟測定表徵組織位點狀態的參數；測定該表徵組織位點狀態的參數與外部物理因素的作用之間的 關係；和確定組織位點狀態與標準值之間的偏差並確定疾病的程度。
76. 根據權利要求75的方法，其特徵在於表徵組織位點狀態的 參數是細胞間質中的水量。
77. 根據權利要求76的方法，其特徵在於確定細胞間質中的水 量和決定細胞間質溶脹的水的量的外部作用之間的關係。
78. 根據權利要求75的方法，其特徵在於物理因素的作用選自 熱效應(加熱或冷卻)、外部壓力、局部減壓、電流和磁場。
79. 根據權利要求75的方法，其特徵在於測定確定細胞間質狀 態的附加參數。
80. 根據權利要求79的方法，其特徵在於附加參數選自空氣溫 度、血糖水平和大氣壓。
81. 根據權利要求75的方法，其特徵在於所測定參數的空間不 均勻性是另外測定的，通過不均勻的特殊性，限定出細胞間質的狀態 改變的組織位點並確定疾病的程度。
82. 根據權利要求81的方法，其特徵在於用兩個或更多個傳感 器確定空間不均勻性。
83. 根據權利要求81的方法，其特徵在於用標測記錄的參數的方法。
84. 根據權利要求83的方法，其特徵在於用傳感器的多通道系 統或通過掃描法進行標測。
85. 根據權利要求81的方法，其特徵在於改變性質的位點是用 其他診斷方法初步限定的。
86. 根據權利要求85的方法，其特徵在於其他診斷方法選自放 射、超聲、機械、電測、光和化學法。
87. 根據權利要求75-86任一的方法，其特徵在於它可以用於診 斷特徵為細月包間質狀態改變的疾病。
88. 根據權利要求87的方法，其特徵在於它可以用於診斷特徵 為組織水腫的病理狀態。
89. 根據權利要求87的方法，其特徵在於它可以用於診斷"橙 色皮膚"效應。
90. 根據權利要求87的方法，其特徵在於它可以用於診斷內臟 器官和組織的病理狀態。
91. 根據權利要求87的方法，其特徵在於它可以用於診斷惡性腫瘤。
92. 根據權利要求91的方法，其特徵在於它可以用於診斷內臟 器官的惡性肺瘤和乳腺腫瘤。
93. 根據權利要求87的方法，其特徵在於它可以用於診斷皮膚 位點的功能狀態。
94. 一種根據權利要求55, 56, 75任一的方法，其特徵在於所 述方法包括下列步驟測定表徵組織位點狀態的參數；確定物理作用的方法和量(強度)並通過參數值確定；在局部組織位點施加利用物理因素的預定作用。
95. 根據權利要求94的方法，其特徵在於所述參數是細胞間質 中的水量。
96. 根據權利要求94的方法，其特徵在於所述參數是空氣溫度 和葡萄糖水平。
97. 根據權利要求94的方法，其特徵在於所述物理作用選自機 械和電石茲作用。
98. 根據權利要求97的方法，其特徵在於所述物理作用選自局 部減壓、外部壓力、加熱、冷卻、電流和》茲場。
99. 根據權利要求94的方法，其特徵在於確定並根據預定程序 進一步建立作用方案和強度，可以進一步施加該作用而無需測定表徵 組織位點狀態的參數。
100. 根據權利要求94的方法，其特徵在於它可以用於激活局部 組織代謝。
101. 根據權利要求94的方法，其特徵在於它可以用於刺激組織的細胞生長。
102. 根據權利要求94的方法，其特徵在於它可以用於刺激乳腺 組織的細胞生長。
103. 根據權利要求94的方法，其特徵在於它可以用於消除皮膚 上的"橙色皮膚"效應。
104. 根據權利要求94的方法，其特徵在於它可以用於治療肥胖。
105. 根據權利要求94的方法，其特徵在於它可以用於預防2型 糖尿病。
106. 根據權利要求94的方法，其特徵在於它可以用於治療勃起 機能障礙。
107. 根據權利要求94的方法，其特徵在於它可以用於治療骨軟骨病。
108. 根據權利要求94的方法，其特徵在於在作用期間，另外控 制用於該作用的局部代謝強度和/或組織位點微循環。
109. 根據權利要求94的方法，其特徵在於該物理作用是局部減 壓(壓縮)。
110. 根據權利要求109的方法，其特徵在於確定組織引流作用 深度和組織液容量流和淋巴引流的值，並可以通過調節作用方法來控 制。
111. 根據權利要求110的方法，其特徵在於確定引流作用深度， 並通過調節減壓(加壓)值來控制，並通過調節呼吸脈衝的頻率和孔隙 率控制組織液容量和淋巴引流。
112. 根據權利要求109-111任一的方法，其特徵在於血壓是另 外測量的，根據壓力值和組織厚度確定減壓值。
113. 根據權利要求47， 48任一的方法，其特徵在於測定表徵心 血管系統並由血糖水平和空氣溫度確定的參數，並且血糖水平是通過 給定參數的校準曲線來確定。
114. 根據權利要求113的方法，其特徵在於表徵心血管系統的 參數選自心率、心輸出量、可控組織位點的血流、血壓、^:循環系統 中的壓力、毛細血管壓、所產生的跨-毛細血管流的值、細胞間質的組 織(滲透)壓力、細胞間質的彈性壓(彈性應變)、毛細血管的靜水壓 阻力或細胞間質中的水量。
115. 根據權利要求114的方法，其特徵在於通過測定組織模塊 的彈性確定彈性壓。
116. 根據權利要求114的方法，其特徵在於跨-毛細血管流值的 測定是基於測定通過ECL的水流密度或ECL中的水量.
117. 根據權利要求115的方法，其特徵在於以連續檢測來連續 測定表徵心血管系統狀態血糖水平的參數。
118. 根據權利要求117的方法，其特徵在於在可控組織位點有 生理負載的條件下連續檢測血糖水平。
119. 根據權利要求263的方法，其特徵在於生理負載是局部肌 肉負載。
120. 根據權利要求118的方法，其特徵在於生理負載是靜脈或 動脈閉塞。
121. 根據權利要求117的方法，其特徵在於它可以用於記錄葡 萄糖耐受試驗(糖曲線)的結果。
122. 根據權利要求113的方法，其特徵在於它可以用於診斷前 糖尿病狀態。
123. 根據權利要求113的方法，其特徵在於它可以用於確定組 織位點的胰島素耐受。
124. 根據權利要求113的方法，其特徵在於在可控組織位點有 物理作用的條件下記錄糖曲線，其中物理作用選自加熱、冷卻、外部 壓力、局部減壓、電流或/F茲場。
125. 根據權利要求118的方法，其特徵在於在可控組織位點有 物理作用的條件下記錄糖曲線，其中物理作用選自加熱、冷卻、外部 壓力、局部減壓、電流或i茲場。
126. —種根據權利要求113任一的方法，其特徵在於所述方法 包括下列步驟測定空氣溫度和血糖水平；測定至少一個表徵心血管系統的定量參數；通過血糖水平和空氣溫度的測定值確定心血管系統的定量參數的計算值；通過確定測定的心血管系統的定量參數與計算的標準值的偏差 來完成診斷。
127. 根據權利要求126的方法，其特徵在於表徵心血管系統的 參數是選自心率、心輸出量、血壓、微循環系統中的壓力、所產生的 跨-毛細血管流的值、細胞間質中的水量或細胞間質的滲透壓的參數。
128. 根據權利要求127的方法，其特徵在於測定毛細血管壓。 確定血液循環系統中的血壓與標準值之間的偏差。
129. 根據權利要求126-128任一的方法，其特徵在於它可以用 於i拿斷心血管系統疾病。
130. 根據權利要求129的方法，其特徵在於它可以用於診斷原 發性高血壓。
131. 根據權利要求129的方法，其特徵在於它可以用於診斷高血壓。
132. 根據權利要求127的方法，其特徵在於通過測定通過ECL 的水流密度或ECL中的水量來確定跨-毛細血管流值。
133. 根據權利要求127的方法，其特徵在於通過測定通過ECL 的水流密度或ECL中的水量來確定細胞間質中的水量。
134. 根據權利要求126的方法，其特徵在於它可以用於確定局 部代謝參數與標準值之間的偏差。
135. 根據權利要求134的方法，其特徵在於它可以用於診斷組 織位點的功能狀態。
136. 根據權利要求135的方法，其特徵在於它可以用於診斷和 監測糖尿病患者的心血管系統的功能狀態。
137. 根據權利要求135的方法，其特徵在於它可以用於診斷和監測肥胖以及組織液運輸和淋巴引流的障礙。
138. 根據權利要求135的方法，其特徵在於它可以用於診斷和 監測組織的老化。
139. 根據權利要求135的方法，其特徵在於它可以用於診斷和 監測皮膚的功能狀態。
140. 根據權利要求135的方法，其特徵在於它可以用於診斷和 監測惡性腫瘤的治療。
141. 根據權利要求140的方法，其特徵在於它可以用於診斷和 監測乳腺癌的治療。
142. 根據權利要求140或141的方法，其特徵在於通過多通道 測定或掃描標測表徵微循環的參數。
143. —種測量組織代謝強度的裝置，其特徵在於進行局部測量， 該裝置配備有測定在非知覺性出汗過程中從限定的皮膚位點表面蒸發 的水蒸氣流密度的傳感器和熱流傳感器。
144. 根據權利要求143的裝置，其特徵在於熱流傳感器是製造 成空氣溫度傳感器的形式。
145. 根據權利要求143的裝置，其特徵在於水流密度傳感器是 製造成不同濃度的水蒸氣的形式。
146. 根據權利要求143的裝置，其特徵在於水流密度傳感器是 基於角質層的光語法。
147. 根據權利要求143的裝置，其特徵在於它包括基於測定角 質層的電-物理性質的水流密度傳感器。
148. 根據權利要求143的裝置，其特徵在於它配備含有用於測 定在非知覺性出汗過程中從皮膚表面蒸發的水的總量的傳感器的測定 艙和溫度傳感器。
149. 根據權利要求148的裝置，其特徵在於它包括在皮膚表面 產生預定壓力的裝置，測定艙包括其工作表面與皮膚接觸的、製備成 水半滲透性的硬膜形式的測定艙。
150. 根據權利要求148的裝置，其特徵在於測定艙包括與皮膚表面擴散性接觸但與皮膚表面無機械性接觸的腔。
151. 根據權利要求148-150任一的裝置，其特徵在於測定艙的 腔包括吸水物質，用作水量傳感器的敏感元件。
152. 根據權利要求151的裝置，其特徵在於該水量傳感器是制 造成電導性傳感器的形式。
153. 根據權利要求151的裝置，其特徵在於該水量傳感器是制 造成測定機械性質的傳感器的形式。
154. 根據權利要求149或150的裝置，其特徵在於該水量傳感器是製造成水蒸氣濃度的傳感器的形式。
155. 根據權利要求149或150的裝置，其特徵在於該水量傳感器是製造成水蒸氣壓的傳感器的形式。
156. 根據權利要求149的裝置，其特徵在於該水量傳感器是制 造成電解質滲透性傳感器的形式。
157. 根據權利要求149任一的裝置，其特徵在於該水量傳感器 是製造成水蒸氣熱-物理性質的傳感器的形式。
158. 根據權利要求150的裝置，其特徵在於該水量傳感器是制 造成水蒸氣熱容量的傳感器的形式。
159. 根據權利要求150的裝置，其特徵在於該水量傳感器是制 造成水蒸氣導熱性的傳感器的形式。
160. 根據權利要求149任一的裝置，其特徵在於水蒸氣濃度的傳感器是製造成基於光譜法的傳感器的形式。
161. 根據權利要求160的裝置，其特徵在於水蒸氣濃度的傳感 器是製造成基於光-聲i瞽法的傳感器的形式。
162. 根據權利要求148的裝置，其特徵在於它配備有用產生預 定壓力的裝置應用於皮膚角質層表面的水不可滲透性治療器和在位於 治療器下的組織容量中測定水量的傳感器。
163. 根據權利要求162的裝置，其特徵在於位於治療器下的組 織容量中的總水量是通過測定皮膚表皮角質層(ECL)中的水量確定的。
164. 根據權利要求163的裝置，其特徵在於它包括基於測定角質層的光鐠性質的角質層水量的傳感器。
165. 根據權利要求164的裝置，其特徵在於它包括基於在水吸 收的光謙線上測定角質層的反射係數的角質層水量的傳感器。
166. 根據權利要求164的裝置，其特徵在於它包括基於在水吸 收的光譜線上測定角質層的吸收係數的角質層水量的傳感器。
167. 根據權利要求163的裝置，其特徵在於它包括基於測定角 質層的熱-物理性質的角質層水量的傳感器。
168. 根據權利要求167的裝置，其特徵在於角質層水量的傳感 器基於測定在治療器下的角質層的溫度。
169. 根據權利要求163的裝置，其特徵在於角質層水量的傳感 器製造成測定角質層的電性質的電傳感器的形式。
170. 根據權利要求169的裝置，其特徵在於它包括基礎和測量 電極，在皮膚表面上產生電極的預定壓力的裝置，電源和測量單元， 至少一個電極製造成乾燥的水不可滲透性電極的形式。
171. 根據權利要求170的裝置，其特徵在於基礎電極超過測量 電極區。
172. 根據權利要求171的裝置，其特徵在於電極的一個區，即 測定電極的區滿足下列條件S(mm2)> 2P(mm) x 0. 4 (mm),其中S是 電極區，P是與皮膚接觸的表面的周長。
173. 根據權利要求170的裝置，其特徵在於基礎電極的工作表 面配備有在接觸位置增強皮膚的傳導性的物質。
174. 根據權利要求173的裝置，其特徵在於電導性糊劑用作在 接觸位置增強皮膚的傳導性的物質。
175. 根據權利要求170的裝置，其特徵在於電極製造成由較大 直徑確定的總面積的組合盤的形式。
176. 根據權利要求175的裝置，其特徵在於電極製造成組合同 軸盤的形式。
177. 根據權利要求168-176的裝置，其特徵在於測量單元製造 成用於測定表皮角質層對直流電流的橫向電導率的裝置的形式。
178. 根據權利要求168-176的裝置，其特徵在於測量單元製造成用於以低頻率測定表皮角質層對電解質滲透性的裝置的形式。
179. 根據權利要求162的裝置，其特徵在於在治療器下的組織 容量的水量傳感器是基於測定組織壓力。
180. 根據權利要求162的裝置，其特徵在於在治療器下的組織 容量的水量傳感器是基於測定微循環系統中的靜水壓。
181. 根據權利要求162的裝置，其特徵在於在治療器下的組織 容量的水量傳感器是基於測定彈性壓。
182. 根據權利要求162的裝置，其特徵在於在治療器下的組織 容量的水量傳感器是基於測定組織溫度。
183. 根據權利要求162的裝置，其特徵在於在治療器下的組織 容量的水量傳感器是基於測定組織的光譜性質。
184. 根據權利要求170的裝置，其特徵在於它包括製造成微處理器形式的測量單元。
185. 根據權利要求143的裝置，其特徵在於它包括大氣壓的傳感器。
186. 根據權利要求143的裝置，其特徵在於它包括指示器。
187. 根據權利要求149， 160或170的裝置，其特徵在於用呼吸、 機械、壓電、電磁、真空或靜水壓原理製造產生預定壓力的裝置。
188. 根據權利要求143的裝置，其特徵在於它包括校準的熱力源。
189. 根據權利要求188的裝置，其特徵在於校準的熱力源是制 造成電阻的形式。
190. 根據權利要求188的裝置，其特徵在於校準的熱力源是制 造成基於Peltie， s效應操作的元件的形式。
191. 根據權利要求143的裝置，其特徵在於它包括兩個或更多 個水量傳感器。
192. 根據權利要求143的裝置，其特徵在於它包括標測參數的 傳感器的矩陣。
193. 根據權利要求143的裝置，其特徵在於它包括標測參數的 掃描裝置。
194. 根據權利要求143的裝置，其特徵在於它包括空氣溼度計。
195. 根據權利要求143的裝置，其特徵在於它包括皮膚表面溫 度的傳感器。
196. 根據權利要求143的裝置，其特徵在於它可以用於測定血 糖水平。
197. 根據權利要求143的裝置，其特徵在於它可以用於測定細 胞間質的彈性壓。
198. 根據權利要求143的裝置，其特徵在於它可以用於測定細 胞間質中的水量。
199. 根據權利要求198的裝置，其特徵在於它包括用物理因素 在組織位點上施加預定作用的裝置。
200. 根據權利要求199的裝置，其特徵在於預定作用選自外部 壓力、局部減壓、力口熱、冷卻、電流和》茲場。
201. 根據權利要求200的裝置，其特徵在於預定作用的裝置是 產生預定壓力的裝置。
202. 根據權利要求198的裝置，其特徵在於細胞間質中的水量 值、確定毛細血管壓的平均值、微循環系統中的最小和最大壓力、細 胞間質的滲透壓、水的濾過係數和血液生化成分的值。
203. 根據權利要求199-202任一的裝置，其特徵在於它包括測 定附加參數的傳感器。
204. 根據權利要求203的裝置，其特徵在於附加參數選自血糖 水平、空氣溫度和大氣壓。
205. 根據權利要求199的裝置，其特徵在於它可以用於確定使 細胞間質溶脹的水量。
206. 根據權利要求205的裝置，其特徵在於它可以用於診斷細 胞間質的病理狀態。
207. 根據權利要求143的裝置，其特徵在於它可以用於測定毛 細血管壓。
208. 根據權利要求143的裝置，其特徵在於它可以用於測定細 胞間質的組織(滲透)壓力。
209. 根據權利要求143的裝置，其特徵在於它可以用於測定所 產生的跨毛細血管流。
210. 根據權利要求143的裝置，其特徵在於它可以用於測定血壓。
211. 根據權利要求163的裝置，其特徵在於它包括在表皮角質 層中測定葡萄糖濃度的傳感器。
212. 根據權利要求211的裝置，其特徵在於在表皮角質層中測 定葡萄糖濃度的傳感器是基於電化學原理。
213. 根據權利要求211的裝置，其特徵在於在表皮角質層中測 定葡萄糖濃度的傳感器是基於光譜的方法。
214. 根據權利要求211的裝置，其特徵在於在表皮角質層中測 定葡萄糖濃度的傳感器是基於光-聲譜的方法。
215. 根據權利要求211的裝置，其特徵在於在表皮角質層中測 定葡萄糖濃度的傳感器是基於電測法。
216. 根據權利要求211的裝置，其特徵在於它可以用於測定血 糖水平
217. —種根據權利要求163的裝置，其特徵在於進行局部測量， 該裝置配備有用產生預定壓力的裝置應用於皮膚角質層的表面的水不 可滲透性治療器，溫度傳感器和測定表皮角質層中生化成分的血漿濃 度的傳感器。
218. 根據權利要求217的裝置，其特徵在於測定表皮角質層中 生化成分的血漿濃度的傳感器是基於電化學原理。
219. 根據權利要求217的裝置，其特徵在於測定表皮角質層中 生化成分的血漿濃度的傳感器是基於光-聲譜的方法
220. 根據權利要求217的裝置，其特徵在於測定表皮角質層中 生化成分的血漿濃度的傳感器是基於電測法。
221. 根據權利要求217的裝置，其特徵在於血液生化成分是葡萄糖。
222. 根據權利要求217的裝置，其特徵在於血液生化成分是水。
223. 根據權利要求222的裝置，其特徵在於測定水量的傳感器 是基於測定組織的物理-機械性質。
224. 根據權利要求223的裝置，其特徵在於測定水量的傳感器 是基於測定組織的彈性因數。
225. 根據權利要求223的裝置，其特徵在於測定水量的傳感器 是基於測定組織的電-物理性質。
226. 根據權利要求217的裝置，其特徵在於水不可滲透性治療 器是由在用於測定的電磁輻射的光譜頻率範圍內透明的物質製造的。
227. 根據權利要求226的裝置，其特徵在於水量的傳感器是基 於光-聲譜的方法。
228. 根據權利要求217的裝置，其特徵在於它可以用於確定組 織對胰島素的敏感性。
229. 根據權利要求228的裝置，其特徵在於它還包括測定表皮 角質層中的胰島素水平的傳感器。
230. 根據權利要求229的裝置，其特徵在於細胞間質中的胰島 素水平是另外測量的，並確定組織對胰島素的敏感性。
231. 根據權利要求230的裝置，其特徵在於細胞間質中的胰島 素水平是通過其在角質層中的水平確定的。
232. 根據權利要求231的裝置，其特徵在於它包括在可控的位 點表面產生預定外部壓力的裝置。
233. —種根據權利要求199， 200任一的裝置，其特徵在於它包 括在組織位點產生局部預定物理作用的裝置和表徵組織位點狀態的參 數的傳感器。
234. 根據權利要求233的裝置，其特徵在於它可以用於治療內 臟器官的疾病。
235. 根據權利要求233的裝置，其特徵在於它可以用於測定決 定細胞間質溶脹的水量和用於診斷組織位點狀態的疾病。
236. 根據權利要求233的裝置，其特徵在於所述參數是細胞間 質中的水量。
237. 根據權利要求233的裝置，其特徵在於所述參數是空氣溫 度和葡萄糖水平。
238. 根據權利要求233的裝置，其特徵在於所述作用選自機械 和電/F茲作用。
239. 根據權利要求238的裝置，其特徵在於所述物理作用選自 局部減壓、外部壓力、加熱、冷卻、電流和》茲場。
240. 根據權利要求233的裝置，其特徵在於它可以用於刺激細 胞生長和激活局部組織代謝。
241. 根據權利要求238的方法， 腺組織的細胞生長。
242. 根據權利要求233的方法， 膚上的"橙色皮膚"效應。
243. 根據權利要求233的方法，胖。
244. 根據權利要求233的方法， 型糖尿病。
245. 根據權利要求233的方法， 起機能障礙。
246. 根據權利要求233的方法， 軟骨病。
247. 根據權利要求233的裝置， 更多個不同的物理因素的作用的裝置。
248. 根據權利要求233的裝置， 作用的組織位點的狀態的反饋傳感器。
249. 根據權利要求248的裝置，其特徵在於要接受作用的組織 位點的狀態是通過局部代謝率的改變來控制的。其特徵在於它可以用於刺激乳 其特徵在於它可以用於消除皮 其特徵在於它可以用於治療肥 其特徵在於它可以用於預防2 其特徵在於它可以用於治療勃 其特徵在於它可以用於治療骨 其特徵在於它包括產生兩個或 其特徵在於它包括控制要接受
250. 根據權利要求248的裝置，其特徵在於要接受作用的組織 位點的狀態是通過微循環參數的改變來控制的。
251. 根據權利要求248的裝置，其特徵在於要接受作用的組織 位點的狀態是通過測定細胞間質中的水量來控制的。
252. 根據權利要求233的裝置，其特徵在於預定的作用是脈衝作用。
253. 根據權利要求233的裝置，其特徵在於它包括產生局部減 壓(加壓)的裝置。
254. 根據權利要求253的裝置，其特徵在於它包括平滑調整建 立作用方案(減壓(加壓)和呼吸脈沖的頻率和孔隙率的值)的參數的 裝置。
255. 根據權利要求254的裝置，其特徵在於它包括血壓傳感器。
256. 根據權利要求244的裝置，其特徵在於它包括用於確定將 要接受作用的組織對胰島素耐受的傳感器。
257. 根據權利要求256的裝置，其特徵在於它可以用於預防2 型糖尿病。
258. 根據權利要求256的裝置，其特徵在於它可以用於在過重 的患者中預防2型糖尿病。
259. —種根據權利要求143測定血糖水平的裝置，其特徵在於 它包括作為熱流傳感器的空氣溫度傳感器和表徵心血管系統狀態的參 數的傳感器。
260. 根據權利要求259的裝置，其特徵在於它包括選自測定心 率、心輸出量、要接受作用的組織位點的血流速度、血壓、微循環系 統中的壓力、毛細血管壓、所產生的跨-毛細血管流的值、細胞間質的 組織(滲透)壓、細胞間質的彈性壓、毛細血管的靜水壓阻力或細胞間 質中的水量的表徵心血管系統狀態的參數的傳感器。
261. 根據權利要求260的裝置，其特徵在於測定跨-毛細血管流 值的傳感器是基於測定通過ECL的水流密度或ECL中的水量。
262. 根據權利要求259的裝置，其特徵在於它可以用於連續檢 測血糖水平。
263. 根據權利要求270的裝置，其特徵在於它可以用於在葡萄 糖耐受試驗中連續檢測血糖水平(連續記錄糖曲線)。
264. 根據權利要求196或259的裝置，其特徵在於它可以用於 診斷前-糖尿病狀態。
265. 根據權利要求196或259的裝置，其特徵在於它可以用於 確定胰島素耐受。
266. 根據權利要求196或259的裝置，其特徵在於它包括影響 對組織位點的物理效果的裝置。
267. 根據權利要求266的裝置，其特徵在於它包括影響預定的 熱效應、外部壓力、局部減壓、電流或磁場的裝置。
268. 根據權利要求196或259的裝置，其特徵在於它包括兩個或更多個傳感器。
269. 根據權利要求196或259的裝置，其特徵在於它包括兩個 或更多個影響預定的物理效果的裝置。
270. 根據權利要求196或259的裝置，其特徵在於它包括產生 局部生理負載的裝置。
271. 根據權利要求270的裝置，其特徵在於它包括產生局部肌 肉負栽的裝置。
272. 根據權利要求270的裝置，其特徵在於它包括產生靜脈或 動脈閉塞的裝置。
273. —種根據權利要求259的裝置，其特徵在於它包括空氣溫 度傳感器、血糖水平傳感器和測定至少一種表徵心血管系統狀態的參 數的傳感器。
274. 根據權利要求273的裝置，其特徵在於傳感器是選自測定 心率、心輸出量、血壓、微循環系統中的壓力、所產生的跨-毛細血管 流的值、細胞間質中的水量或細胞間質的滲透壓的傳感器。
275. 根據權利要求274的裝置，其特徵在於它包括測定組織位 點的微循環系統的壓力的傳感器。
276. 根據權利要求275的裝置，其特徵在於它包括細胞間質中 的水量的傳感器。
277. 根據權利要求275的裝置，其特徵在於測定所產生的跨-毛細血管流的傳感器是基於測定通過ECL的水流密度或ECL中的水量。
278. 根據權利要求273-277任一的裝置，其特徵在於它可以用 於診斷惡性胂瘤，特別是乳腺癌。
279. 根據權利要求273-277任一的裝置，其特徵在於微循環系 統中的壓力傳感器是製造成多通道系統的形式或者它包括通過掃描法 標測參數的裝置。
280. 根據權利要求143的裝置在目測治療效果中的應用。
281. 根據權利要求280的應用，其特徵在於它可以用於目測藥物 治療效果。
282. 根據權利要求280的應用，其特徵在於它可以用於目測物 理治療的效果。
283. 根據權利要求191的裝置在診斷惡性腫瘤中的應用。
284. 根據權利要求283的應用，其中惡性腫瘤是乳腺癌。
285. 根據權利要求75的方法，其特徵在於用根據權利要求 143-232任一的裝置測定表徵組織狀態的參數。
286. 根據權利要求94的方法，其特徵在於用根據權利要求 143-216任一的裝置測定表徵局部組織狀態的參數來確定其方法。
287. 根據權利要求286的方法，其特徵在於在作用期間，連續 檢測表徵局部組織狀態的參數以控制其效力。
288. 根據權利要求287的方法，其特徵在於在作用期間校正作用 方法和強度以優化引流效果。
全文摘要
本發明涉及藥物，特別是測定活體組織的熱效應和局部代謝率、細胞間質水含量以及血液生化成分的濃度，特別是血糖水平和心血管系統血壓的方法。
文檔編號A61B5/01GK101188968SQ200580049614
公開日2008年5月28日 申請日期2005年3月9日 優先權日2005年3月9日
發明者拉米爾·法裡託維奇·穆辛 申請人:拉米爾·法裡託維奇·穆辛