用作肝肉鹼棕櫚醯轉移酶(l-cpt1)抑制劑的磺醯胺衍生物的製作方法

2023-06-23 06:43:31 2

專利名稱：用作肝肉鹼棕櫚醯轉移酶(l-cpt1)抑制劑的磺醯胺衍生物的製作方法
用作肝肉鹼棕櫚醯轉移酶(L-CPT1)抑制劑的磺醯胺衍生物
本發明涉及式(i)的新型磺醯胺衍生物
image see original document page 8
x 是-nhc(o)-或-c(o)nh-;
y是-c(r4r5)-， -c(r4r5)c(r6r7)-， -c(r4r5)c(r6r7)c(r8r9)-，
-CXR^C^lOCXRSR^CXR'ORH^-CRtCR6-;
R1是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基被
-(:(尺121113)[(:(^4^5)]^(0)01116取代，並且所述芳基或雜芳基另外任
選被1至2個取代基取代，所述的取代基獨立地選自低級-烷基， 羥基，滷素，低級-烷氧基，氟代-低級-垸基和氟代-低級-垸氧基； R2是氫，低級-烷基，羥基，滷素，低級-垸氧基，氟代-低級-烷基或氟 代-低級-烷氧基；
R3 是任選被1至3個取代基取代的芳基，所述的取代基獨立地選自
滷素，氰基，羥基，低級-烷基，氟代-低級-烷基，低級-垸氧基，氟
代-低級-垸氧基，低級-烷基-c(o)，低級-烷基-c(o)-nh，低級-垸基 -c(o)-n(低級-垸基)，低級-烷基-s(0)2， nh2-s(0)2， n(h,低級-烷 基)-s(0)2， n(低級-烷基)2-s(0)2， nh2-c(0)， n(h，低級-烷基)-c(o)， n(低級-烷基)2-c(0)和低級-烷氧基-c(o)，其中低級-烷基任選被以下 基團取代羥基，低級-烷氧基，nh2， n(h，低級-烷基)或n(低級-烷 基)2;
R4， R5， R6， R7， R8， R9， R^和R"相互獨立地是氫，滷素，低級-烷基， 低級-垸氧基，氟代-低級-垸基，氟代-低級-垸氧基，羥基或羥基-低級-烷基；
R12， R13， R"和R"相互獨立地是氫，滷素，低級-垸基，低級-烷氧基， 氟代-低級-垸基，氟代-低級-烷氧基，羥基，羥基-低級-烷基；或 R13是H ，並且R12是-(CH^w-並且形成到 ^"121113)[(:(^^5)]^(0)01116所連接的所述芳基或雜芳基的橋；
R16是氫或低級-烷基；
n是0或1;
及其藥用鹽和酯。
此外，本發明涉及用於製備上述化合物的方法，含有這樣的化合物的 藥物製劑，以及這些化合物用於製備藥物製劑的用途。
高水平的游離脂肪酸(FFA)導致肝線粒體(3-氧化的升高，這對於驅動有 效糖原異生是至關緊要的。長鏈FFA的線粒體氧化要求兩種膜-結合的肉鹼 -依賴性棕櫚醯轉移酶(CPTs)的介入。CPT1，外部線粒體膜酶，催化長鏈 醯基肉鹼的形成。肝(L-CPT1)和肌肉(M-CPT1)CPT1同工型由兩個不同的 基因編碼，並且被丙二醯-CoA抑制。L-CPTl的N-端結構域賦予其對於丙 二醯CoA的低靈敏性。CPT2，內部線粒體膜酶，將長鏈醯基肉鹼再轉化成 長鏈醯基CoA酯。然後將長鏈醯基-CoA P-氧化成乙醯基-CoA，其激活丙 酮酸羧化酶和糖原異生。根據上述作用機理，抑制L-CPT1的藥物活性物質 降低肝卩-氧化，從而抑制糖原異生並因此抵制高血糖。.
本發明涉及抑制肝肉鹼棕櫚醯轉移酶1(L-CPT1)活性的新化合物。本 發明的化合物可用作藥物活性劑，該藥物活性劑可用於預防和/或治療由 L-CPT1抑制劑調節的疾病，特別是與高血糖和/或葡萄糖耐量病症有關的 疾病。這樣的疾病包括例如糖尿病和相關病狀，非胰島素依賴性糖尿病(也 稱作II型糖尿病)，肥胖，高血壓，抗胰島素症候群，代謝症候群，高脂血 症，高膽固醇血症，脂肪肝疾病，動脈粥樣硬化，充血性心力衰竭和腎衰 竭。
除非另外指出，闡明下列定義以舉例說明和定義本文用於描述本發明 的各術語的含義和範圍。
在本說明書中，術語"低級"用來指由1至7個、優選1至4個碳原子組成 的基團。術語"齒素"指氟，氯，溴和碘，優選氟，氯和溴。
單獨或與其它基團組合的術語"垸基"是指1至20個碳原子、優選1至16 個碳原子、更優選1至10個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂族烴基。如下 所述的低級-烷基也是優選的垸基。烷基可以任選被羥基，低級-烷氧基，
NH2， N(H，低級-烷基)或N(低級-烷基)2取代。除非另外具體指出，優選未
取代的烷基。
單獨或與其它基團組合的術語"低級-垸基"，是指1至7個碳原子、優選 l至4個碳原子的支鏈或直鏈一價垸基。該術語進一步示例為如甲基，乙基， 正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等這樣的基團。低級-烷基可以 任選被羥基，低級-烷氧基，NH2， N(H,低級-垸基)或N(低級-烷基)2取代。 除非另外具體指出，優選未取代的低級-垸基。
術語"環烷基"是指3至10個碳原子，優選3至6個碳原子的一價碳 環基團，如環丙基，環丁基，環戊基，或環己基。
術語"氟代-低級-烷基"是指被氟單-或多取代的低級-烷基。氟代-低級-烷基的實例為，例如CFH2， CF2H， CF3， CF3CH2， CF3(CH2)2， (CF3)2CH 和CF2H-CF2。
術語"烷氧基"是指基團R，-O-，其中R，是垸基。術語"低級烷氧基"是指 基團R，-O-，其中R'是低級-垸基。
術語"氟代-低級垸氧基"是指基團R"-O-，其中R"是氟代-低級-烷基。 氟代-低級烷氧基的實例為例如CFH2-0， CF2H-0， CF3-0， CF3CH2-0， CF3(CH2)2-0， (CF3)2CH-C^。CF2H-CF2-0。
術語"酸等排體"是指具有羧酸的類似立體和電子特徵的基團，或本領 域已知模擬羧酸的空間布置和電子性質的基團。酸等排體的實例是lH-四 唑-5-基，4H-[l,2,4]噁二唑-3-基-5-酮，4H-[1,2，4]噻二唑-3-基-5-酮， 4H-[l,2,4]噁二唑-3-基-5-硫酮，3H-[l，2,3，5]噁噻二唑-4-基-2-氧化物，S03H， 3-羥基-異噁唑，3-羥基-卩比喃-4-酮或P(0)(OCH2CH3)OH。
單獨或組合的術語"芳基"，涉及苯基或萘基，優選苯基，其可以任選 被，除非另外指出，l至5個、優選1至3個取代基取代，所述的取代基 獨立地選自滷素，羥基，氨基，N02，低級-烷基，羥基-低級-烷基，低 級-烷氧基，羧基，羧基-低級-垸基，H2NC(0)， (H,低級-垸基)NC(O)，(低
10級-烷基)2NC(0)，氟代-低級-垸基，低級-烷基-S02，低級-垸基-S020，低
級-烷基-S(VNH，低級-烷基-S02-N(低級-垸基)，H2NS02， (H，低級-垸 基)NS02，(低級-垸基)2NS02，氰基，雜芳基，環垸基，苯基和苯基氧基。 優選的取代基是滷素，低級-垸基和低級-垸氧基。此外，芳基可以優選如 下面說明書和權利要求中所述的被取代。
術語"雜芳基"是指芳族5至6元單環或9至10元雙環，它們可以包含 1， 2或3個選自氮，氧和/或硫的原子，如呋喃基，吡啶基，噠嗪基，嘧 啶基，吡嗪基，噻吩基，異噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基， 吡唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，異噻唑基，噻二唑基，苯並咪唑基， 剛哚基，吲唑基，苯並異噻唑基，苯並噁唑基，苯並異噁唑基和喹啉基。 優選的雜芳基是噻唑基、吡唑基和噻二唑基。除非另外具體指出，雜芳基 可以任選具有如先前與術語"芳基"有關的描述中所述的取代樣式。此外， 雜芳基可以優選如下面說明書中所述的被取代。
式(I)化合物可以與生理上相容的鹼形成藥用鹽。這樣的鹽的實例是鹼 金屬、鹼土金屬和銨鹽，例如鈉，鉀，鈣和三甲基銨鹽。
術語"藥用酯"包括式(I)化合物的衍生物，其中羧基已經被轉化成酯。 低級-烷基，羥基-低級-烷基，低級烷氧基-低級-烷基，氨基-低級-烷基，單 -或二-低級-烷基-氨基-低級-垸基，嗎啉代-低級-垸基，吡咯垸子基-低級-烷基，哌啶子基-低級-烷基，哌嗪子基-低級-烷基，低級-垸基-哌嗪子基-低級-烷基和芳垸基酯是合適的酯的實例。甲基，乙基，丙基，丁基和苄基 酯是優選的酯。術語"藥用酯"還包括對活生物體非毒性的、其中已經用無 機或有機酸將羥基轉化成相應的酯的式(I)化合物，所述的無機或有機酸 如，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，馬來酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸， 甲磺酸，對甲苯磺酸等。 '
具體而言，本發明涉及式①化合物formula see original document page 11x 是-nhc(o)-或-c(o)nh-;
y是畫c(r4rs)-， -c(r4r5)c(r6r7)-， -c(r4r5)c(r6r7)c(r8r9)-，
-C(r4r5)C(r6r7)C(r8r9)C(R'OR")-或-CR4《r6-;
R1是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基被
-C(R^R。[C(R"R")]nC(0)OR"取代，並且所述芳基或雜芳基另外任 選被1至2個取代基取代，所述的取代基獨立地選自低級-垸基， 羥基，滷素，低級-烷氧基，氟代-低級-烷基和氟代-低級-垸氧基；
R2 是氫，低級-垸基，羥基，滷素，低級-烷氧基，氟代-低級-垸基或氟 代-低級-垸氧基；
R3 是任選被1至3個取代基取代的芳基，所述的取代基獨立地選自 滷素，氰基，羥基，低級-烷基，氟代-低級-垸基，低級-烷氧基，氟 代-低級-烷氧基，低級-垸基-C(O)，低級-院基-C(O)-NH，低級-垸基 -C(O)-N(低級-烷基)，低級-烷基-S(0)2， NHrS(0)2， N(H,低級-烷 基)-S(0)2， N(低級-垸基)2-S(0)2， NH2-C(0)， N(H,低級-烷基)-C(O)， N(低級-烷基)2-C(0)和低級-烷氧基-C(0)，其中低級-烷基任選被以下 基團取代羥基，低級-烷氧基，NH2， N(H,低級-垸基)或N(低級-垸 基)2;
R4， R5， R6， R7， R8， R9， R^和R"相互獨立地是氫，滷素，低級-烷基， 低級-烷氧基，氟代-低級-烷基，氟代-低級-烷氧基，羥基或羥基-低 級-烷基；
R12， R13， R"和R"相互獨立地是氫，滷素，低級-垸基，低級-烷氧基， 氟代-低級-垸基，氟代-低級-烷氧基，羥基，羥基-低級-垸基；或 R13是H ，並且R12是-(CHJw-並且形成到 -C(RUR")[C(R"R")]nC(0)OR"所連接的所述芳基或雜芳基的橋；
R16是氫或低級-烷基；
n是0或l;
及其藥用鹽和酯。
式(I)化合物是單獨優選的，並且其藥用鹽是單獨優選的且其藥用酯是 單獨優選的，其中特別優選式(I)化合物。式(i)化合物可以具有一個或多個不對稱c原子，從而可以以對映體混 合物，立體異構體的混合物形式或以旋光純化合物的形式存在。
本發明的一個優選實施方案涉及如上所述的式(i)化合物，其中x是 -nh-c(o)-。在這樣的化合物，x的左側，即氮原子，結合到W上。
本發明其它優選的化合物是那些化合物，其中y是-c(Wrs)cc^r7)-，
-C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)-，國C(r4r5)C(r6r7)C(rV)C(R!0r")-或-CR4:CR6-， 並且r4， r5， r6， r7， r8， r9， r"和r11如上定義。更優選地，y是 -C(r4r5)C(r6r7)-或曙C(r4r5)C(r6r7)C(r8r9)網，並且r4， r5， r6， r7， r8 和W如上定義。所有y的上述選項也單獨構成分開的優選實施方案。
本發明另一個優選的實施方案涉及如上定義的化合物，其中r1是芳 基或選自噻唑基，吡唑基和噻二唑基的雜芳基，所述芳基或雜芳基被以下 基團取代-c(r12r13)[c(r'4r15)]nc(0)or16，並且所述芳基或雜芳基另外任 選被低級-烷基取代，其中R12， R13， R14， R15， R"和n如上定義。更優選 地，r1是苯基或選自噻唑基和吡唑基中的雜芳基，所述芳基或雜芳基被 -(:(11121113)[(:(1114尺15)]^(0)01116取代，其中R12， R13， R14， R15， R'6和n 如上定義。再更優選地，r'是4-羧基甲基-苯基，4-羧基甲基-噻唑-2-基或 l-羧基甲基-吡唑-3-基。
本發明其它優選的化合物是其中W是氫或低級-烷基的那些化合物， 更優選其中W是氫或甲基的那些化合物。
此外，優選如上定義的化合物，其中rs是任選被1至3個取代基取 代的芳基，所述的取代基獨立地選自滷素，低級-烷基和低級-垸氧基。 更優選地，r 是3，5-二甲基-苯基，3-氯-苯基，2-甲氧基-5-氯-苯基或2-甲 氧基-5-甲基-苯基。
再其它優選的化合物是其中R4， R5， R6， R7， R8， R9， R'g和R1'是 氫的那些化合物。還優選的是r12， r13， r"和r"相互獨立地是氫，低級 -垸基或羥基；或
r13是h，並且r12是-(CH2)2.r並且形成到-c(r121113)[(^11141115)]^(0)01116 所連接的所述芳基或雜芳基的橋。在1112形成到所述芳基或雜芳基的橋的 情況下，優選r12連接到所述芳基或雜芳基的與結合 -(3(11121113)[€:(11141115)]11(:(0)01116的環原子相鄰的環原子上。
13優選1112是氫。優選R"是氫。優選R"和R"是氫。此外，優選的是
R"是氫。其它優選的化合物是其中n是O的那些化合物。
特別是，優選的化合物是作為單獨的化合物在實施例中描述的式(I)化 合物以及它們的藥用鹽和藥用酯。此外，如在下面所述的具體實施例中發 現的取代基單獨構成本發明分開的優選實施方案。
優選的式(I)的化合物是選自下列化合物中的那些化合物
(4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-lH-吲哚-6-羰基]-氨基)-苯基)-乙酸，
(4-([l-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-lH-吲哚-6-羰萄-氨基)-苯基)-乙酸，
(4-([l-(3,5-二甲基-苯磺醯基)-lH-吲哚-6-羰基]-氨基)-苯基)-乙酸，
(4-([l-(3-氯-苯磺醯基)-lH-吲哚-6-羰基]-氨基)-苯基)-乙酸，
(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-羰基]-氨基)畫苯
基)-乙酸，
(4_{[1_(3,5_二甲基_苯磺醯基)_2，3_二氫_11^吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙 酸，
(4-([l-(3-氯-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH』引哚-6-羰萄-氨基卜苯基)-乙酸， (2-{[1-(3，5-二甲基-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH』引哚-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，
(2-{[1-(3-氯-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-吲哚-6-羰基]-氨基H塞唑-4-基)-乙酸， (4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2,3-二氫-111』引哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-
(2-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-羰基]-氨基)-噻唑-4-基)-乙酸，
(2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2，3-二氫-1&吲哚-6-羰基]-氨基}-5-甲基-噻唑-4-基)-乙酸，
(3-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2,3-二氫-1; -吲哚-6-羰基]-氨基}-吡唑-1-基)-乙酸，
(4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-4-甲基-2，3-二氫-lH-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，
(2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-4-甲基-2,3-二氫-1&吲哚-6-羰基]-氨基}-噻唑_4_基)—乙酸，(2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2，3，4,5-四氫-111-苯並[1)]氮雜萆-8-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，
(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1，2，3,4-四氫-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯 基)-乙酸，
(5-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1，2,3，4-四氫-喹啉-7-羰基]-氨基}-[1，2,4] 噻二唑-3-基)-乙酸，
羥基-(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，
2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1,2,3，4-四氫-喹啉-7-羰基]-氨基}-5,6-二 氫-4H-環戊二烯並噻唑-4-羧酸，
(2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1，2,3，4-四氫-喹啉-7-羰基]-氨基}-噻唑 -4-基)-乙酸，
2-(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1,2，3，4-四氫-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯 基)-丙酸，
2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-羰萄-氨 基}-4,5,6,7-四氫-苯並噻唑-4-羧酸，禾口
{4-[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-基氨基甲醯基]-苯
基}-乙酸，
及其藥用鹽和酯。
特別優選的式(I)的化合物是選自下列化合物中的那些化合物 (2-{[1-(3，5-二甲基-苯磺醯基)-2,3-二氫-出-吲哚-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-
乙酸，
(2-Ul-(3-氯-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-吲哚-6-羰基]-氨基)-噻唑-4-基)-乙酸， (4誦{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2，3-二氫-出-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，
(2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2,3-二氫-1&吲哚-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
(3-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2，3-二氫-111-吲哚-6-羰基]-氨基}-吡唑-1-基)-乙酸，
(4-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-4-甲基-2,3-二氫-lH-吲哚-6-羰基]-氨基卜苯基)-乙酸，
(2-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-4-甲基-2,3-二氫-lH-吲哚-6-羰基]-氨基〉-噻唑-4-基)-乙酸
(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1，2,3，4-四氫-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯 基)-乙酸
(2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1,2，3，4-四氫-喹啉-7-羰基]-氨基}-噻唑 -4-基)-乙酸
及其藥用鹽和酯。
應當理解，本發明中通式(I)化合物可以在官能團處衍生化，得到在體
內能夠轉化回母體化合物的衍生物。
本發明還涉及用於製備如上定義的式(I)化合物的方法，該方法包括將 式(VI)化合物
與式C1-S02-R3的化合物反應，其中R1， R2， R3， X和Y如上定義。
式(VI)化合物與式C1-S02-R3的化合物的反應可以在本領域技術人員
周知的條件下進行。例如，在無水溶劑如二氯甲垸，四氫呋喃，乙腈，甲
苯及其混合物中，或在沒有溶劑的情況下，在0。C和110。C之間的溫度，
任選在鹼如三乙胺，二異丙基乙胺或吡啶存在下，式(VI)化合物與式
C1-SCVRS的化合物反應。
本發明還涉及由如上所述的方法製備的如上定義的式(I)化合物。 式(VI)和C1-S02-R 的化合物可以由本領域已知的，或如下描述的或
與其類似的方法製備。除非另外指出，R1， R2， R3， X和Y如上所述。
其中Y是-CR^CR、和X是-NHC(0)-的式I化合物是本發明的一部分
並且由通式II表示
16通式II的化合物可以根據通用方案1得到:
在方案1的步驟1中，根據本領域技術人員周知的方法如使用偶合劑 的醯胺形成，將通式l的吲哚-6-羧酸偶合到適當保護的胺衍生物2上。典 型地在非質子溶劑如二氯甲垸，四氫呋喃，A^V-二甲基甲醯胺，W-甲基吡 咯烷酮及其混合物中，在0°C和60°C之間的溫度，在鹼如三乙胺，二異 丙基乙胺或4-(二甲基氨基)-卩比啶的存在或不存在下，進行該反應。典型使 用的偶合劑是AA,7V'-二環己基碳二亞胺，l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二 亞胺鹽酸鹽，O-(苯並三唑-l-基)-iV,AyVVV'-四甲基脲錙六氟-磷酸鹽，0-(7-氮雜苯並三唑-l-基)-A^V，iVVV'-四甲基脲條六氟-磷酸鹽和溴-三-卩比咯垸基 -轔六氟磷酸鹽。在方案1的步驟2中，根據本領域中周知的方法如吲哚NH 的磺醯化，將得到的吲哚-6-羧酸醯胺3轉化成磺醯胺衍生物4。典型地用 磺醯氯作為磺醯化劑，在有機或無機鹼例如叔丁醇鉀，氫化鈉，碳酸鈉，
O
步驟2
6氫氧化鈉等中，進行該反應。在使用無機鹼的情況下，可以用適宜的相轉 移催化劑如四丁基硫酸氫銨、四丁基氫氧化銨和四丁基溴化銨採用相轉移 條件。在方案1的步驟3中，將結構4的R基團中內含的保護羧酸脫保護， 得到最終的通式(II)化合物。脫保護條件是基於保護基團的特性選擇的並且 可以根據本領域中周知的方法，包括在含水鹼性條件下的簡單水解，用無 機酸水溶液的酸性水解，用無機酸在非水性溶劑的酸性脫保護，或基於現 有技術和保護基團的特性的其它脫保護方法。
其中Y是-C(R4R5)C(R6R7)-， R5和R7是氫，並且X是-NHC(O)-的通
式I化合物是本發明的一部分並且由通式III表示
FT
可根據在方案2中列出的方法得到通式(III)的化合物:
在方案2的步驟1中，可以根據本領域技術人員周知的方法如局部口引
步驟2
HN
18哚還原，將通式3化合物還原為相應的通式5的二氫吲哚。典型地在質子
溶劑如乙酸，三氟乙酸，及其混合物，在0。c和30。c之間的溫度，進行
該反應。典型使用的還原劑是是氰基硼氫化鈉，三乙醯氧基硼氫化鈉和硼
氫化鈉。在方案2的步驟3中，使用本領域技術人員周知的方法如胺與磺 醯氯的磺醯化，將得到通式5化合物轉化成它們相應的通式6的磺醯胺。 典型地在無水溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃，乙腈，甲苯及其混合物中，或 在沒有溶劑的情況下，在0。c和110。c之間的溫度，任選在鹼如三乙胺， 二異丙基乙胺或吡啶的存在下，進行該反應。在方案2的步驟3中，類似 於對於方案1的步驟3所述，將結構6的r基團中內含的保護羧酸脫保護，
得到最終的通式(iii)化合物。
其中y是-c(r4r5)c(r6r7)- ，-(r4r5)c(r6r7)c(r8r9)-或
-qi^rSxxi^pOcxrSr^cxr^r11)-,並且x是-nhc(o)-的通式i化合物是
本發明的一部分並且可以由通式(iv)表示，其中y，是如上定義的y:
通式(iv)化合物可以根據通用方案3得到
formula see original document page 19
步驟2
formula see original document page 19在方案3的步驟1中，根據本領域技術人員周知的方法如胺與磺醯氯 的磺醯化，將通式7的羧酸酯轉化成磺醯胺8。典型地在無水溶劑如二氯 甲垸，四氫呋喃，乙腈，甲苯及其混合物中，或在沒有溶劑的情況下，在
0。C和110。C之間的溫度，任選在鹼如三乙胺，二異丙基乙胺或吡啶的存 在下，進行該反應。在方案3的步驟2中，使用本領域技術人員周知的方 法如鹼介導的酯水解，將得到的式8化合物轉化成相應的式9的羧酸。典 型地在溶劑如水，甲醇，四氫呋喃及其混合物，在-20。C和120°C之間的 溫度中，進行該反應。典型的試劑是含水或無水氫氧化鋰， 一水合氫氧化 鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸氫鉀和碳酸鉀。在方 案3的步驟3中，使用本領域技術人員周知的方法如使用偶合劑的醯胺形 成，將式9的羧酸衍生物用適宜的胺2轉化成相應的醯胺。典型地在非質 子溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃，A^V-二甲基甲醯胺，iV-甲基吡咯烷酮及其 混合物中，在0°C和60°C之間的溫度，在鹼如三乙胺，A^V-二異丙基乙 胺或4-(二甲基氨基)-吡啶的存在或不存在下，進行該反應。典型使用的偶 合劑是AgV，-二環己基碳二亞胺，l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽 酸鹽，CK苯並三唑-l-基)-Ayv,7vyv'-四甲基脲鏡六氟-磷酸鹽，0-(7-氮雜苯
並三唑-l-基HV,AWW'-四甲基脲鏡六氟-磷酸鹽和溴-三-卩比咯垸基-轔六氟 磷酸鹽。.備選地，這樣的反應可以在兩個步驟中進行，所述的兩個步驟包 括9的醯基滷衍生物的首先形成，和隨後與適宜的胺在鹼存在下的偶合 反應。用於醯氯形成典型使用的試劑是亞硫醯二氯，五氯化磷，草醯氯或 氰尿醯氯，並且通常在沒有溶劑的情況下或在非質子溶劑如二氯甲垸，甲 苯或丙酮存在下，進行此反應。可以任選加入鹼例如吡啶，三乙胺，二異 丙基乙胺或N-甲基嗎啉。可以將得到的醯氯分離，或者原樣與適宜的胺2 在非質子溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃或丙酮中，在鹼存在下反應。典型的 鹼是三乙胺，N-甲基嗎啉，吡啶，二異丙基乙胺或二甲基氨基吡啶或其混 合物。在方案3的步驟4中，類似於對於方案l的步驟3所述，將結構IO 的R基團中內含的保護羧酸脫保護，得到最終的通式(IV)化合物。
根據通用方案4製備其中Y，=《(114115)(:(116117)-並且R5 =R7 = H或Y， =-(114115)(:(116117)<^(118119)-並且R5 = R7 = R9 = H的通式7的羧酸酯。
20使用本領域技術人員周知的方法如吲哚還原，將取代的吲哚-6-羧酸甲 酯ll轉化成相應的式12的2,3-二氫吲哚。典型地在質子溶劑如乙酸，三
氟乙酸及其混合物中，在0°C和30°C之間的溫度，進行該反應。典型使
用的還原劑是氰基硼氫化鈉，三乙醯氧基硼氫化鈉和硼氫化鈉。
使用本領域技術人員周知的方法如喹啉還原，將喹啉-7-羧酸甲酯13 轉化成它們相應的式14的1，2，3,4-四氫喹啉。典型地在溶劑如水，異丙 醇，乙二醇，三氟乙酸，四氫呋喃及其混合物中，在20°C和160°C之間 的溫度，用氫或氫轉移試劑如異丙醇，在無機酸如高氯酸或HC1存在或不 存在下進行該反應。典型使用的催化劑是聚合物包封的鈀，五甲基環戊二 烯基氯化銥(III)二聚體，阮內鎳，氧化鉑和其它過渡金屬催化劑。
可以由可商購的cc-四氫萘酮開始，使用本領域技術人員周知的方法，
製備其中y，是-c(r4r5)c(r6r7)c(r8r9)c(r"r")-的通式7化合物。使用本
領域技術人員周知的方法如芳族親電溴化，將該芳族酮溴化為7-溴-3,4-二 氫-2H-萘-l-酮。在溶劑例如二氯甲烷中，在25。C和150。C之間的溫度， 使用元素溴作為溴源，在路易斯酸存在下，進行該反應。典型使用的路易 斯酸是三氯化鋁或三溴化鋁。使用本領域技術人員周知的方法，即施密特 重排，將得到的7-溴-3,4-二氫-2H-萘-l-酮轉化成8-溴-l,3,4,5-四氫-苯並[b] 氮雜罩-2-酮。在質子溶劑例如乙酸中，在氮源如疊氮化銨和酸如硫酸存 在下，進行該反應。然後使用本領域技術人員周知的方法如醯胺還原，將 得到的8-溴-l，3,4，5-四氫-苯並[b]氮雜萆-2-酮還原為8-溴-2，3,4,5-四氫-lH-苯並[b]氮雜草。典型地在醚類溶劑如乙醚或四氫呋喃中，使用氫化鋁鋰 或乙硼垸作為還原劑，進行該反應。然後，類似於上面所述，將得到的8-
溴-2，3,4,5-四氫-lH-苯並[b]氮雜罩的氨基與磺醯氯反應，形成相應的磺醯
胺。使用本領域技術人員周知的方法，即鈀催化的烷氧羰基化，將得到1-
芳基磺醯基-8-溴-2,3,4,5-四氫-lH-苯並[b]氮雜罩轉化為相應的l-芳基磺醯 基-2，3，4,5-四氫-lH-苯並[b]氮雜萆-8-羧酸烷基酯。典型地在醇類溶劑如甲 醇中或在醇類溶劑與非質子溶劑如甲苯的混合物中，在25。C和150。C之 間的溫度，在1 atm和100 atm之間的壓力的一氧化碳的氣氛下，或在能 夠在反應條件下釋放一氧化碳的試劑如六羰基鉬存在下，進行該反應。典 型使用的鈀催化劑是二氯化鈀，乙酸鈀，四(三苯膦)鈀或二(二亞苄基丙酮) 鈀。類似於上面所述，將得到的l-芳基磺醯基-2，3,4,5-四氫-lH-苯並[b]氮 雜罩-8-羧酸烷基酯通過水解和醯胺形成製備為式(IV)的最終產物。
其中Y是-C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)-，並且X是-C(O)NH-的通式(I)化合
物是本發明的一部分並且由通式(V)表示formula see original document page 22
通式(V)化合物可以根據方案5得到:在方案5的步驟1中，根據本領域周知的方法如親電芳族硝化，將通 式15的四氫喹啉轉化為硝基衍生物16。使用硝酸作為硝化劑，在強無機 酸，典型地例如硫酸存在下，進行該反應。在方案5的步驟2中，根據本
領域中周知的方法如胺與磺醯氯的磺醯化，將得到的通式16化合物轉化 成相應的通式17的磺醯胺。典型地在無水溶劑如二氯甲垸，四氫呋喃， 乙腈，甲苯及其混合物中，或在沒有溶劑的情況下，在0。C和110。C之間 的溫度，任選在鹼如三乙胺，二異丙基乙胺或吡啶的存在下，進行該反應。 在方案5的步驟3中，根據本領域中周知的方法如硝基還原，將通式17 化合物轉化成相應的胺18。典型地在溶劑如乙醇，甲醇，水中，在1至 50巴壓力的氫氣氣氛並且在0°C和100°C之間的溫度下，用催化劑如鈀、 鉬或氧化鉑，進行該反應。備選地，可以使用還原性金屬如錫、氯化錫， 在濃無機酸如鹽酸或硫酸存在下，或用金屬鋅，在氯化銨存在下，進行該 反應。在方案5的步驟4中，根據本領域技術人員周知的方法如醯胺偶合， 將通式18的胺用適宜的醯氯19轉化成通式20的醯胺。典型地在非質子 溶劑如二氯甲垸，四氫呋喃或丙酮中，在鹼存在下，進行該反應。典型的 鹼是三乙胺，N-甲基嗎啉，吡啶，二異丙基乙胺或二甲基氨基吡啶或其混 合物。在方案5的步驟5中，類似於對於方案1的步驟3所述，將結構20 的R基團中內含的保護羧酸脫保護，得到最終的通式(V)化合物。
包含酸性基團如COOH的式(I)化合物可以與生理上相容的鹼形成鹽。 這樣的鹽的實例是鹼金屬、鹼土金屬和銨鹽，例如鈉，鉀，f丐和三甲基銨
步驟2
步驟3
23鹽。形成這樣的鹽的一種方法是例如，通過將l/n當量的鹼性鹽如M(OH)n， 其中M =金屬或銨陽離子，並且n =氫氧根陰離子的數量，加入到化合物 在適宜溶劑(例如乙醇，乙醇-水混合物，四氫呋喃-水混合物)中的溶液中， 並且通過蒸發或冷凍乾燥除去溶劑。
式(I)化合物成為藥用酯的轉化可以通過如下進行使用例如縮合劑如
苯並三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)轔六氟磷酸鹽(BOP)， N,N-二環己基碳 二亞胺(DCC)， N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)或 0-(l;二氫-2-氧代-l-吡啶基)-N，N，N,N-四-甲基脲錙-四氟硼酸鹽(TPTU)，
用適宜的醇處理在分子中存在的適宜羧基；或在酸性條件下，如在強無機 酸如鹽酸、硫酸等存在下，與適宜的醇直接反應。具有羥基的化合物可以 用適宜的酸由類似的方法轉化為酯。
在它們的製備方法在實施例中沒有描述的情況下，式(I)化合物以及所 有中間體產物都可以根據類似的方法或根據如上所述的方法製備。原料是 可商購的，在本領域中已知的或可以通過本領域中已知的方法或類似的方 法製備。
如上所述，已經發現本發明的新型化合物抑制肝肉鹼棕櫚醯轉移酶 l(L-CPT1)活性。本發明的化合物因此可以用於治療和/或預防由L-CPTl抑 製劑調節的疾病，特別是與高血糖和/或葡萄糖耐量病症有關的疾病。這樣 的疾病包括例如糖尿病和相關病狀，非胰島素依賴性糖尿病，肥胖，高血 壓，抗胰島素症候群，代謝症候群，高脂血症，高膽固醇血症，脂肪肝疾 病，動脈粥樣硬化，充血性心力衰竭和腎衰竭。
本發明因此還涉及包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔劑的藥 物組合物。
本發明同樣包括如上所述的化合物，其用作治療活性物質，特別是用 作治療和/或預防由L-CPTl抑制劑調節的疾病的治療活性物質，具體地， 用作治療和/或預防高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相關病狀，非胰島 素依賴性糖尿病，肥胖，高血壓，抗胰島素症候群，代謝症候群，高脂血 症，高膽固醇血症，脂肪肝疾病，動脈粥樣硬化，充血性心力衰竭和腎衰 竭的治療活性物質。
在另一優選實施方案中，本發明涉及一種用於治療性和/或預防性治療由L-CPT1抑制劑調節的疾病的方法，特別是用於治療性和/或預防性治療 高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相關病狀，非胰島素依賴性糖尿病， 肥胖，高血壓，抗胰島素症候群，代謝症候群，高脂血症，高膽固醇血症， 脂肪肝疾病，動脈粥樣硬化，充血性心力衰竭和腎衰竭的方法，該方法包 括向人或動物給藥如上定義的化合物。
本發明還包括如上定義的化合物的用途，其用於治療性和/或預防性治
療由L-CPT1抑制劑調節的疾病，特別是用於治療性和/或預防性治療高血
糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相關病狀，非胰島素依賴性糖尿病，肥胖， 高血壓，抗胰島素症候群，代謝症候群，高脂血症，高膽固醇血症，脂肪 肝疾病，動脈粥樣硬化，充血性心力衰竭和腎衰竭。
本發明還涉及如上所述的化合物用於製備藥物的用途，所述藥物用於
治療性和/或預防性治療由L-CPTl抑制劑調節的疾病，特別是用於治療性 和/或預防性治療高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相關病狀，非胰島素 依賴性糖尿病，肥胖，高血壓，抗胰島素症候群，代謝症候群，高脂血症， 高膽固醇血症，脂肪肝疾病，動脈粥樣硬化，充血性心力衰竭和腎衰竭。 這樣的藥物包含如上所述的化合物。
高血糖和非胰島素依賴性糖尿病的預防和/或治療是優選的適應症。 進行以下的試驗的目的是確定本發明化合物的活性。所進行的分析的 背景信息可參見Jackson等，1999，生化雜誌(所oc/zem. /)341， 483-489 和Jackson等，2000，生物化學雜誌(J Ao/. C/ze附.)275， 19560-19566。
在pGAPZB或pGAPZA中分別亞複製人肝和肌肉CPT1 cDNA和大鼠 CPT2cDNA。在製備電感受態細胞後，經由電穿孔，將這些質粒用於轉化 i3 paWw^菌株X-33。在需要時使用0.5或1 mg/ml Zeocin選擇高拷貝數克 隆。將用於活性測量的培養物在YPD培養基(l。/。酵母抽提物，2%蛋白腖， /。葡萄糖)中誘導16h。根據發酵罐的大小，用玻璃珠或法國壓力機(French Press)破裂細胞，製備粗製細胞提取物。在離心後，將不含細胞的提取物 在蛋白酶抑制劑混合物的存在下再懸浮在細胞破碎緩衝液(50 mM Tris， pH7.4， 100mMKCl， lmMEDTA)中，然後分成等分試樣並且在-20。C冷 凍。
CPT活性是採用分光光度分析，使用也稱作611111肌試劑的5,5，-二硫代-
25雙-(2-硝基苯甲酸)(DTNB)測量的。由肉鹼(500 liM)和棕櫚醯基-CoA(80 laM)形成醯基肉鹼時釋放的HS-CoA將DTNB(300 nM)還原，形成5-巰基-(2-硝基苯甲酸)，後者在410nm有吸收，摩爾消光係數為13600 M—、cm—1。分 析緩衝液含有120mMKCl， 25mMTris， pH7.4， lmMEDTA。該分析用 於鑑定肝CPT1同工型相對於肌肉CPT1和CPT2同工型的選擇性抑制劑。
根據式(I)的化合物優選具有低於10 ^M、優選10nM至10 pM、更優 選10nM至5pM的IC5o值。下表顯示了一些實施例的數據。
^仏，， L-CPT1抑制作用
實施例
IC50 [,1/1] 7 0.1251
14 0.2105
17 0.0472
式I化合物和/或它們的藥用鹽可以用作藥物，例如用於腸內、腸胃外 或局部給藥的藥物製劑的形式。例如，它們可以例如以片劑、包衣片劑、 糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式經口給藥，例如 以栓劑形式直腸給藥，例如以注射液或懸浮液或輸注液的形式腸胃外給 藥，或例如以軟膏劑、乳膏劑或油劑的形式局部給藥。優選口服給藥。
藥物製劑的製備可以以本領域任何技術人員熟悉的方式進行，將所述 式I化合物和/或它們的藥用鹽，任選地組合其它有治療價值的物質，與適 當的非毒性、惰性的、治療上相容的固體或液體載體材料和常規藥用輔劑 (如果需要)一起形成蓋侖給藥形式。
適當的載體材料不僅有無機載體材料，而且有有機載體材料。因此， 例如乳糖，玉米澱粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽可以用作片劑、包 衣劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的適當的載體材料為， 例如植物油，蠟，脂肪和半固體和液體多元醇(然而，根據活性成分的性質，在軟明膠膠囊的情形中可以不需要載體)。用於製備溶液劑和糖漿的適當的 載體材料為，例如水，多元醇，蔗糖，轉化糖等。注射液的適當載體材料 為，例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓劑的適當載體材料為，例如 天然或硬化油，蠟，脂肪和半液體或液體多元醇。局部製劑的適當的載體 材料為甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氫化油，液體蠟，液體石蠟， 液體脂肪醇，甾醇類，聚乙二醇和纖維素衍生物。
常規的穩定劑，防腐劑，潤溼劑和乳化劑，稠度改善劑，調味劑，改 變滲透壓的鹽，緩衝物質，增溶劑，著色劑和掩蔽劑和抗氧化劑被考慮作 為藥物輔劑。
式I化合物的劑量可以在寬限度內變化，這取決於要控制的疾病，患者 的年齡和個體條件，和給藥方式，當然在每個具體的情形中將適合個體需
要。對於成人患者，考慮約l至2000 mg，特別是約1至500 mg的日劑量。
根據疾病的嚴重程度和精確的藥代動力學曲線，化合物可以以l個或幾個
日劑量單位、例如1至3個劑量單位給藥。
藥物製劑便利地含有約1-500 mg，優選1-200 mg的式I化合物。 下列實施例用來更詳細地闡明本發明。然而，它們不是意欲以任何方
式限制本發明的範圍。
實施例 實施例1
(4-Ul-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-lH-吲哚-6-羰萄-氨萄-苯基)-乙酸
步驟1.在氬氣下，將吲哚-6-羧酸(2.00 g， 12.40 mmol)在二甲基甲醯 胺(20.00mL)中的溶液用N-甲基嗎啉(6.82mL， 62.04 mmol)， 0-(7-氮雜苯 並三唑-l-基)-N，N,N，,N，-四甲基脲鑥-六氟磷酸鹽(HATU)(7.08 g， 18.62 mmol)和(4-氨基-苯基)-乙酸叔丁酯(2.57g， 12.40 mmol)處理。將混合物於 60。C溫熱並且攪拌18小時。在冷卻至室溫後，加入水(15.00 mL)。將得 到的漿液用乙酸乙酯萃取，並且將合併的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂幹 燥並且蒸發。將剩餘物由快速色譜(庚垸/乙酸乙酯梯度)純化，得到純的 (4-[(lH-吲哚-6-羰基)-氨基]-苯基)-乙酸叔丁酯(0.51 g)，並且得到(4-[(lH-吲哚-6-羰基)-氨基]-苯基}-乙酸叔丁酯和1H-吲哚-6-羧酸[1，2,3]三唑並
27[4,5-b]吡啶-3-基酯的混合物(3.41 g)。將其溶解於四氫呋喃(34.00 mL)中， 並且用1NNaOH處理。混合物於室溫攪拌4小時，然後用乙酸乙酯萃取。 將合併的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並且蒸發，並且將剩餘物與乙 醚一起研磨，提供{4-[(111-吲哚-6-羰基)-氨基]-苯基}-乙酸叔丁酯(1.36 g)， 將其與通過快速色譜得到的等份試樣合併。(4-[(lH-吲哚-6-羰基)-氨基]-苯基)-乙酸叔丁酯總收率，1.87 g (43%)， MS(ISP):m/e = 351.3(M+H)。
步驟2.將《4-[(lH-吲哚-6-羰基)-氨基]-苯基)-乙酸叔丁酯(0.20g， 0.57 mmol)在甲苯(2.90 mL)中的溶液用四丁基硫酸氫銨(0.02 g， 0.05 mmol)和 NaOH在水中的50%溶液(0.57 mL， 7.12 mmol)處理。於室溫攪拌5 min後， 加入5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(0.21 g， 0.85mmo1)。將混合物攪拌2小時， 然後傾倒在冰上。將得到的漿液用乙酸乙酯萃取，並且將合併的有機相用 鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並且蒸發。將剩餘物由快速色譜(庚烷/乙酸乙酯 梯度)純化，得到(4-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-lH-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸叔丁酯，為淡黃色油狀物，0.26 g (81%)， MS(ISP): m/e = 555.2(M+H)。
步驟3.將(4-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-lH-吲哚-6-羰基]-氨基〉-苯 基)-乙酸叔丁酯(0.25 g， 0.46 mmol)溶解於在二噁烷中的4MHC1 (4.00 mL) 中，並且於室溫攪拌18小時。將揮發物蒸發，並且將剩餘物放入乙酸乙 酯/庚烷1:1中，並且超聲處理。將固體過濾，使用乙酸乙酯/庚垸1:1洗 滌，並且在真空下乾燥。得到(4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-lH-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，為灰白色固體，0.14 g (63%)， MS(ISP): m/e = 497.1(M-H)。
實施例2
(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-111-吲哚-6-羰基-氨基}-苯基)-乙
如實施例1步驟1至3製備標題化合物。使用2-甲氧基-5-甲基苯磺醯 氯進行步驟2，並且得到(4-([l-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-lH-吲哚-6-羰 基]-氨基卜苯基)-乙酸叔丁酯，其在步驟3中轉化為(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基 -苯磺醯基)-1&吲哚-6-羰萄-氨基}-苯基)-乙酸。灰白色固體，收率0.13 g(73%)， MS(ISP): m/e = 477.1(M-H)。 實施例3
(4-m-(3，5-二甲基-苯磺醯基)-lH-吲哚-6-羰基-氨基)-苯基)-乙酸
如實施例1步驟1至3製備標題化合物。使用3,5-二甲基苯磺醯氯進 行步驟2，並且得到(4-([l-(3,5-二甲基-苯磺醯基)-lH-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸叔丁酯，其在步驟3中轉化為(4-{[l-(3,5-二甲基-苯磺醯基)-lH-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸。 灰白色固體，收率0.11 g (49%)， MS(ISP): m/e = 461.4(M-H)。
實施例4
0H[l-(3-氯-苯磺醯基)-lH-吲哚-6-羰基-氨基)-苯基)-乙酸
如實施例1步驟1至3製備標題化合物。使用3-氯苯磺醯氯進行步驟 2，並且得到(4-{[1-(3-氯-苯磺醯基)-111-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸叔丁 酯，其在步驟3中轉化為(4-Ul-(3-氯-苯磺醯基)-lH』引哚-6-羰基]-氨基p 苯基)-乙酸。白色固體，收率0.20 g (99%)， MS(ISP):m/e = 467.3(M-H)。
實施例5
(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-2，3-二氫-111-吲哚-6-羰基-氨基}-苯基)-乙酸
步驟1.於室溫，將H-[(lH-吲哚A-羰基)-氨基]-苯基)-乙酸叔丁酯(參 見實施例1，步驟1) (0.50 g， 1.43 mmol)在乙酸(5.00 mL)中的溶液用氰基 硼氫化鈉(0.28 g， 4.50mmol)處理，並且攪拌1小時。加入另一等份的氰 基硼氫化鈉(0.09 g， 1.49 mmol)，並且將混合物攪拌1小時。加入另一等 份的氰基硼氫化鈉(0.19g， 3.01mmo1)，並且將混合物攪拌另外15 min。 將混合物用水和2N NaOH溶液處理，並且用乙酸乙酯萃取。將合併的有 機相用硫酸鎂乾燥並且蒸發。乘除物是粗製的(4-[(2,3-二氫-lH』引哚-6-羰 基)-氨基]-苯基卜乙酸叔丁酯，將其原樣用於下一反應。
步驟2.將粗製的(4-[(2,3-二氫-lH-吲哚-6-羰基)-氨基]-苯基}-乙酸叔 丁酯(0.17g， 0.48mmol)溶解於吡啶(0.40mL)中，並且用2-甲氧基-5-甲基
29苯磺醯氯(0.12 g， 0.52 mmol)處理。將混合物於室溫攪拌1小時，然後用 1N擰檬酸猝滅。將混合物用乙酸乙酯萃取，並且將合併的有機相用硫酸 鎂乾燥並且蒸發。將剩餘物由快速色譜(庚垸/乙酸乙酯梯度)純化，得到 4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-2,3-二氫-1&吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸叔丁酯，為灰白色固體，0.13 g (51%)， MS(ISP):m/e = 537.5(M+H)。
步驟3.將4-([l-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-吲哚-6-羰 基]-氨基}-苯基)-乙酸叔丁酯(0.13 g， 0.24 mmol)溶解於二噁垸中的4MHC1 P.00mL)中，並且於室溫攪拌18小時。將揮發物蒸發，並且將剩餘物放 入乙酸乙酯，並且超聲處理。固體過濾，用乙酸乙酯洗滌，並且真空下幹 燥。得到4-([l-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-羰基]-氨 基)-苯基)-乙酸，為灰白色固體，0.06 g (52%)， MS(ISP):m7e = 479.1(M-H)。
實施例6
(4-{[1-(3，5-二甲基-苯磺醯基)-2，3-二氫-111-吲哚-6-羰基-氨基}-苯基)-
乙酸
如實施例5步驟1至3製備標題化合物。使用3，5-二甲基苯磺醯氯進 行步驟2，並且得到(4-Ul-(3,5-二甲基-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH』引哚-6-羰 基]-氨基}-苯基)-乙酸叔丁酯，其在步驟3中轉化為(4-{[1-(3,5-二甲基-苯磺 醯基)-2,3-二氫-lH-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸。灰白色固體，收率 0.10 g (94%)， MS(ISP): m/e = 463.1(M鄰。
(4-Ul-(3-氯-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-羰基-氨基卜苯基)-乙酸
如實施例5步驟1至3製備標題化合物。使用3-氯苯磺醯氯進行步驟 2，並且得到(4-{[1-(3-氯-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH』引哚-6-羰萄-氨基}-苯基)-乙酸叔丁酯， 其在步驟3中轉化為(4-([l-(3-氯-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH』引 哚陽6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸。白色固體，收率0.12 g (92%)， MS(ISP): m/e =469.1(M-H)。
實施例8(2-([l-(3，5-二甲基-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-羰基-氨基)-噻唑 -4-基)-乙酸
步驟1.將2,3-二氫-lH-吲哚-6-羧酸甲酯(0.23 g， 1.30 mmol)在吡啶 (0.60 mL)中的溶液用3，5-二甲基苯磺醯氯(0.30 g， 1.47 mmol)處理，並且 於室溫攪拌2小時。將混合物用1N HC1稀釋，並且用二氯甲烷萃取。將 合併的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並且蒸發。將剩餘物放入庚垸/ 乙酸乙酯1:1中，並且過濾。濾液是純的l-(3，5-二甲基-苯磺醯基)-2,3-二 氫-lH』引哚-6-羧酸甲酯，0.41 g (92%)， MS(ISP):m/e = 346.3(M+H)。
步驟2.將l-(3,5-二甲基-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-羧酸甲酯 (0.40g， U7mmol)懸浮於乙醇(2.00mL)中，並且用3N KOH水溶液(1.17 mL， 3.51 mmol)處理。將混合物於50。C溫熱，並且攪拌1小時，然後於 70。C溫熱，並且攪拌20 min。在冷卻至室溫後，將揮發物蒸發。將剩餘 物溶解於水(1.00mL)中，然後用2NHCl將pH設置為1。將沉澱物過濾， 用水洗滌，然後在高真空下乾燥。得到l-(3,5-二甲基-苯磺醯基)-2,3-二氫 -lH-吲哚-6-羧酸，為灰白色固體，0.38 g (98。/。)，MS(ISP): m/e = 330.3(M-H)。
步驟3.在氬氣下，將1-(3,5-二甲基-苯磺醯基)-2，3-二氫-11^-吲哚-6-羧酸(0.20g， 0.60mmol)在二甲基甲醯胺(1.00mL)中的溶液用N-甲基嗎啉 (0.31 g， 0.33 mL， 3.01 mmol)， HATU(0,34g， 0.90 mmol)和(2-氨基-噻唑 -4-基)-乙酸乙酯(0.17 g， 0.91 mmol)處理。將混合物於室溫攪拌30 min， 然後用4-二甲基氨基吡啶(0.07 g， 0.60 mmol)處理。將混合物溫熱至60°C， 並且攪拌50小時。在冷卻至室溫後，將混合物在水和乙酸乙酯之間分配。 將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並且蒸發。將剩餘物經由快速色譜(庚 烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到(2-([l-(3，5-二甲基-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-口引 哚-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯，為灰白色固體，0.10 g (35%)， MS(ISP): m/e = 500.4(M+H)。
步驟4.將(2-([l-(3,5-二甲基-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-吲哚-6-羰基]-氨 基〉-噻唑—4-基)-乙酸乙酯(0.10g， 0.20mmol)懸浮於乙醇(1.00mL)中，並且 於室溫，用3N KOH水溶液(0.20 mL， 0.60 mmol)處理。將混合物溫熱至 50°C並且攪拌18小時，然後冷卻至室溫並且蒸發。將剩餘物溶解於水(1.00 mL)中，並且用HC1 1N設置至pHl。將得到的懸浮液過濾，用水洗滌，
31並且將濾液真空下乾燥，得到(2-{[1-(3，5-二甲基-苯磺醯基)-2,3-二氫-舊-吲哚-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，為白色固體，0.09 g (99%)， MS(ISP): m/e = 470.2(M-H)。
如下得到2，3-二氫-lH-吲哚-6-羧酸甲酯
將吲哚-6-羧酸甲酯(534 mg， 3.05 mmol)在乙酸(7.5 ml)中的溶液 冷卻至0°C。加入氰基硼氫化鈉(580 mg， 9.2 mmol， 3 equiv.)，並且混合物 於15 。C攪拌40 min。加入另 一等份的氰基硼氫化鈉(193 mg， 3.05 mmol， l叫uiv.)，並且將反應混合物於室溫攪拌30min'。然後蒸發溶劑， 並且將剩餘物溶解於二氯甲烷中，並且用1N NaOH洗滌。將有機相用 Na2S04乾燥並且蒸發，得到2，3-二氫-lH-吲哚-6-羧酸甲酯，為淡黃色固 體，494mg(77%)。將其原樣用於下一反應中。
實施例9
(2-([l-(3-氯-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-羰基卜氨基)-噻唑-4-基)-乙
酸
如實施例8步驟1至4製備標題化合物。使用3-氯苯磺醯氯進行步驟 1，並且得到l-(3-氯-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-羧酸甲酯，其在步驟2 中水解為l-(3-氯-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH』引哚-6-羧酸，並且在步驟3中偶 合到(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酸乙酯，得到(2-{[1-(3-氯-苯磺醯基)-2,3-二氫 -1^吲哚-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯。其在步驟4中水解為 (2-Ul-(3-氯-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-羰基]-氨基)-噻唑-4-基)-乙酸 白色固體，0.08 g (96%)， MS(ISP): m/e = 476.0(M-H)。
實施例10
(4-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-羰基-氨基卜苯 基)-乙酸
如實施例8步驟1至4製備標題化合物。使用5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯 進行步驟1，並且得到l-(5-氯-2-甲氧基苯磺醯基)-2，3-二氫-lH』引哚-6-羧 酸甲酯，其在步驟2中水解為l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-羧酸，並且偶合到(4-氨基-苯基)-乙酸乙酯，並且得到(4-{[1-(5-氯-2-
甲氧基-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH-卩引哚-6-羰基]-氨基)-苯基)-乙酸乙酯，其在 步驟4中水解為(4-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-吲哚-6-羰 基]-氨基}-苯基)-乙酸，MS(ISP): m/e = 499.1(M-H)。
實施例11
(2-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH-卩引哚-6-羰基]-氨基)國噻 唑-4-基)-乙酸
類似於實施例8步驟3和4，將l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2,3-二氫 -11^-卩引哚-6-羧酸轉化為標題化合物。使用(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酸乙酯進 行步驟3，並且得到(2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2,3-二氫-111-吲哚-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯，其在步驟4中水解為(2-{[1-(5-氯-2-甲 氧基-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-吲哚-6-羰基]-氨基)-噻唑-4-基)-乙酸， MS(ISP): m/e = 506.1(M鄰。
實施例12
(2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2，3-二氫-111-吲哚-6-羰基-氨基}-5-甲基-噻唑-4-基)-乙酸
類似於實施例8步驟3和4，將l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2,3-二氫 -lH-吲哚-6-羧酸轉化為標題化合物。使用(2-氨基-5-甲基-噻唑-4-基)-乙酸 甲酯進行步驟3，並且得到(2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2，3-二氫-1& 吲哚-6-羰基]-氨基}-5-甲基-噻唑-4-基)-乙酸甲酯，其在步驟4中水解為 (2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2,3-二氫-111』引哚-6-羰基]-氨基}-5-甲基-噻唑-4-基)-乙酸，MS(ISP): m/e = 520.1(M-H)。
實施例13
(3-(l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-羰基-氨基)-吡 唑-l-基)-乙酸
類似於實施例8步驟3和4，將l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2,3-二氫 -1H-吲哚-6-羧酸轉化為標題化合物。使用(3-氨基-吡唑-l-基)-乙酸乙酯進
33行步驟3，並且得到(3-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2,3-二氫-111-吲哚-6-羰基]-氨基H比唑-l-基)-乙酸乙酯，其在步驟4中水解為3-{[1-(5-氯-2-甲 氧基-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-羰基]-氨基卜吡唑-l-基)-乙酸， MS(ISP): m/e = 489.1(M-H)。
實施例14
(4-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-4-甲基-2，3-二氫-lH-吲哚-6-羰基-氨 基卜苯基)-乙酸
類似於實施例8步驟3和4，將1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-4-甲基-2，3-二氫-lH』引哚-6-羧酸轉化為標題化合物。使用(4-氨基-苯萄-乙酸乙酯進行 步驟3，並且得到(4-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-4-甲基-2，3-二氫-lH-吲 哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸乙酯，其在步驟4中水解為(4-{[1-(5-氯-2-甲 氧基-苯磺醯基)-4-甲基-2,3-二氫-lH-吲哚-6-羰基]-氨基卜苯基)-乙酸， MS(ISP): m/e = 515.3(M+H)。
實施例15
(2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-4-甲基-2，3-二氫-111』引哚-6-羰基]-氨 基}_噻唑_4-基)-乙酸
類似於實施例8步驟3和4，將1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-4-甲基-2，3-二氫-lH-吲哚-6-羧酸轉化為標題化合物。使用(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酸乙 酯進行步驟3，並且得到(2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-4-甲基-2,3-二氫 -1&吲哚-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯，其在步驟4中水解為 (2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-4-甲基-2,3-二氫-111』引哚-6-羰基]-氨基}-P塞唑-4-基)-乙酸，MS(ISP): m/e = 522.3(M+H)。
實施例16
(2-Ul-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2，3，4，5-四氫-lH-苯並[bl氮雜萆-8-羰 基-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
類似於實施例8步驟3和4,將1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2,3,4,5-四氫-lH-苯並[b]氮雜萆-8-羧酸轉化為標題化合物。使用(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酸乙酯和1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2，3，4，5-四氫-lH-苯並[b]氮雜 草-8-羧酸進行步驟3，並且得到(2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2，3，4,5-四氫-lH-苯並[b]氮雜萆-8-羰基]-氨基H塞唑-4-基)-乙酸乙酯，其在步驟4 中水解為(2-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2,3,4,5-四氫-lH-苯並[b]氮雜 萆-8-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，MS(ISP): m/e = 536.1(M+H)。
根據下面的程序得到l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2,3，4,5-四氫-lH-苯 並[b]氮雜，-8-羧酸
步驟1.將硼垸四氫呋喃配合物(在四氫呋喃中的1 M溶液，21 mL， 21 mmol)加入到8-溴-l,3,4，5-四氫-苯並問氮雜萆-2-酮(由7-溴-3,4-二氫 -2//-萘-1-酮，類似於在JC7zem.5bc.fqi969， 183中所述的通用程序製備； 1.00 g， 4.17mmol)在四氫呋喃中的溶液中，並且將溶液加熱回流2h。在 冷卻後，加入甲醇(21mL)，並且通過蒸餾除去揮發性物質。將剩餘物放入 5%硫酸乙醇溶液(12 mL)中，並且加熱回流2h，然後通過加入2M氫氧 化鈉水溶液而鹼化至pH 10，並且在水和乙酸乙酯之間分配。將有機相干 燥(MgS04)並且蒸發。色譜(Si02，庚烷-乙酸乙酯2:l)得到8-溴-2,3,4,5-四 氫-lH-苯並[b]氮雜萆(865 mg， 92%)。白色固體，MS(ISP)m/e 226.1 (M+H)。
步驟2.類似於實施例34步驟2，將8-溴-2，3，4,5-四氫-lH-苯並[b]氮雜 萆與5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯反應，得到8-溴-l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯 基)-2,3，4，5-四氫-lH-苯並[b]氮雜萆。灰白色固體，MS(ISP): m/e 430.2(M+H)。
步驟3.將8-溴-l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2，3，4,5-四氫-lH-苯並[b] 氮雜萆(1.20g， 2.78mmo1)，三乙胺(703 mg， 6.96 mmol)和二氯[l,l'-二(三 苯膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲垸配合物(120 mg， 0.278 mmol)在甲苯(6 mL)和甲 醇(6mL)中的溶液於U0。C，在一氧化碳氣氛(100bar)下加熱18 h，然後濃 縮反應混合物。剩餘物色譜(Si02，庚烷-乙酸乙酯2:1)得到l-(5-氯-2-甲氧 基-苯磺醯基)-2，3,4，5-四氫-lH-苯並[b]氮雜萆-8-羧酸甲酯(709mg， 62%)。 白色固體，MS(ISP): m/e410.1(M+H)。
步驟4.類似於實施例34步驟3，將l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯 基)-2,3,4,5-四氫-lH-苯並[b]氮雜萆-8-羧酸甲酯水解，得到l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2，3,4,5-四氫-lH-苯並[b]氮雜罩-8-羧酸。淡黃色固體， MS(ISP): m/e 394.1(M-H)。
實施例17
(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-羰基1-氨基}-苯基)-乙酸
步驟1.將1,2,3，4-四氫-喹啉-7-羧酸甲酯(23.00 g， 0.12 mol)在二氯甲 烷(0.70 L)和吡啶(0.10 L)中的溶液用2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯氯(31.78 g， 0.14 mol)處理，並且將混合物於室溫攪袢18小時。然後將反應混合物用 0.5 NHC1 (0.40 L)，水(2x0.40 L)和鹽水(0.25 L)洗滌，並且將有機相用硫酸 鈉乾燥，並且蒸發。將剩餘物在乙醚/二氯甲烷95:5中超聲處理，並且將 沉澱物過濾並且在真空下乾燥。得到l-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯 基)-l,2,3,4-四氫-喹啉-7-羧酸甲酯，為灰白色固體，42.05 g (93%), MS(ISP): m/e = 376.4(M+H)。
步驟2.將l-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-l，2,3,4-四氫-喹啉-7-羧酸甲 酯(35.09 g， 0.09 mol)在甲醇(0.27 L)和四氫呋喃(95.00 mL)中的懸浮液用 3N KOH水溶液(93.00 mL， 0.28 mol)處理，並且於室溫攪拌18小時，然 後於45°C攪拌2小時。蒸發有機溶劑，並且將殘餘的含水漿液用水(0.45 L) 稀釋，並且冷卻至0。C。用HC13N (85.00 mL)將混合物設置至pHl，並且 將沉澱出的固體過濾且在真空下乾燥。得到l-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯 基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-羧酸，為灰白色固體，34.08 g (100%)， MS(ISP): m/e =360.1(M-H)。
類似於實施例8步驟3和4，將1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-羧酸轉化為標題化合物。使用(4-氨基-苯基)-乙酸乙酯進行步 驟3，並且得到(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-羰 基]-氨基卜苯基)-乙酸乙酯，其在步驟4中水解為(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1,2,3，4-四氫-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，MS(ISP): m/e = 493.4(M-H)。如下得到1,2,3，4-四氫-喹啉-7-羧酸甲酯
向二(五甲基-環戊二烯二氯化銥)(32 mg， 0.02 equiv.)在異丙醇(9.5 ml) 和水(0.5 ml)的脫氣混合物中的溶液中，加入喹啉-7-羧酸甲酯(374 mg， 2.00 mmol)和高氯酸(70。/o水溶液，0.02 ml， 0.1 equiv.)。將混合物於85°C 攪拌17小時，然後蒸發溶劑。將剩餘物由快速色譜(庚垸/乙酸乙酯梯度) 純化，得到1,2,3,4-四氫-喹啉-7-羧酸甲酯，為白色固體，305 mg(80%)。 MS(ISP):m/e= 192.4(M+H+); 5H(300MHz; CDC13) 7.23(1H， d)， 7.13(1H， s)， 6.98(1H， d)， 3.86(3H， s)， 2.52(2H， m)， 3.32(2H， t)， 2.79(2H， t)， 1.94(2H， m)。
實施例18.
(5-{[l-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-羰基-氨 基}-[1，2，4噻二唑-3-基)-乙酸
類似於實施例8步驟3和4，將1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1,2，3，4-四氫-喹啉-7-羧酸轉化為標題化合物。使用(5-氨基-[l，2,4]噻二唑-3-基)-乙 酸烯丙酯和l-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-l,2,3，4-四氫-喹啉-7-羧酸進行 步驟3，並且得到(5-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1,2，3,4-四氫-喹啉-7-羰基]-氨基Hl,2，4]噻二唑-3-基)-乙酸烯丙酯，其在步驟4中水解為 (5-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1，2，3,4-四氫-喹啉-7-羰基]-氨基}-[1,2,4] 噻二唑-3-基)-乙酸，MS(ISP): m/e = 501.1(M-H)。
實施例19
羥基-(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-羰萄-氨 基}-苯基)-乙酸
類似於實施例8步驟3和4，將1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1,2，3，4-四氫-喹啉-7-羧酸轉化為標題化合物。使用(4-氨基-苯基)-羥基-乙酸甲酯和 1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1，2，3,4-四氫-喹啉-7-羧酸進行步驟3，並且 得到羥基-(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-羰基]-氨 基卜苯基)-乙酸甲酯，其在步驟4中水解為羥基-(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1，2,3，4-四氫-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，MS(ISP): m/e = 509.5(M-H)。
實施例20
2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-羰基-氨 基)-5，6-二氫-4H-環戊二烯並噻唑-4-羧酸
類似於實施例8步驟3和4，將1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1，2,3，4-四氫-喹啉-7-羧酸轉化為標題化合物。使用2-氨基-5，6-二氫-4H-環戊二烯 並噻唑_4_羧酸乙酯和1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-羧酸進行步驟3，並且得到2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1,2，3,4-四氫 -喹啉-7-羰基]-氨基}-5，6-二氫-4&環戊二烯並噻唑-4-羧酸乙酯，其在步驟 4中水解為2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-羰基]-氨基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯並噻唑-4-羧酸，MS(ISP): m/e = 526.2(M-H)。
實施例21
(2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-羰基-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
類似於實施例8步驟3和4，將1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1,2，3，4-四氫-喹啉-7-羧酸轉化為標題化合物。使用(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酸乙酯和 l-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-l，2，3，4-四氫-喹啉-7-羧酸進行步驟3，並且 得到(2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯，其在步驟4中水解為(2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯 基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，MS(ISP): m/e = 502.0(M+H)。
實施例22
2-(4-{1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-羰基-氨 基}-苯基)-丙酸
類似於實施例8步驟3和4，將1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-羧酸轉化為標題化合物。使用2-(4-氨基-苯基)-丙酸甲酯和
381- (2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-l,2，3,4-四氫-喹啉-7-羧酸進行步驟3，並且 得到2-(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-羰基]-氨 基)-苯基)-丙酸甲酯，其在步驟4中水解為2-(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺 醯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯基)-丙酸，MS(ISP): m/e = 526.2(M-H)。
實施例23
2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-l ，2，3，4-四氫-喹啉-7-羰基卜氨 基}-4，5，6，7-四氫-苯並噻唑-4-羧酸 —
類似於實施例8步驟3和4，將1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1,2，3,4-四氫-喹啉-7-羧酸轉化為標題化合物。使用2-氨基-4,5,6，7-四氫-苯並噻唑 -4-羧酸乙酯和l-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-l,2，3，4-四氫-喹啉-7-羧酸進 行步驟3，並且得到2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1,2，3,4-四氫-喹啉-7陽 羰基]-氨基}-4,5,6，7-四氫-苯並噻唑-4-羧酸乙酯，其在步驟4中水解為
2- {[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-羰基]-氨 基}-4，5,6，7-四氫-苯並噻唑-4-羧酸，MS(ISP): m/e = 540.3(M-H)。
實施例24
{4-[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基氨基甲醯基-苯基卜乙酸
將濃硫酸(30.00 mL)用冰/鹽浴冷卻至-10。C。向其中，在l小 時內同時加入1,2,3,4-四氫-喹啉(10.60g， 75.60 mmol)和硝酸(99.5。/。， 4.80 g， 75.60 mmol)在硫酸(15.00mL)中的溶液，使得反應混合物的溫度不超過 10°C。然後，將混合物於-5。C攪拌2.5小時，然後傾倒在冰上，並且用碳 酸鈉(0.10kg)處理，直到達到pH8-9。將固體過濾，用水洗滌，然後溶解 於二氯甲垸中。將有機相用水洗滌，用硫酸鎂乾燥並且蒸發。得到7-硝基 -1,2,3，4-四氫-喹啉，為粘性褐色油狀物，n.70g(85。/。)， 84%純度。
步驟2.將5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(2.75 g， 11.20 mmol)在二氯甲烷 (0.15 L)中的溶液用吡啶(14.59 mL， 181.26 mmol)並且用7-硝基-l,2,3,4-四 氫-喹啉(1.90g， 10.66 mmol)在二氯甲烷(6.00 mL)中的溶液處理。將混合物於室溫攪拌120小時，然後將揮發物蒸發。將剩餘物再溶解於二氯甲垸 中，並且用水洗滌。將有機相用硫酸鎂乾燥並且蒸發。將剩餘物由快速色 譜(二氯甲垸/甲醇梯度)純化，得到l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-7-硝基 -1,2，3,4-四氫-喹啉，為橙色固體，3.46 g (85%)， MS(ISP): m/e = 383.1(M十H)。
步驟3.將27。/o氯化銨水溶液(35.00mL)與1，2-二甲氧基乙烷(21.00 mL) 混合，並且將混合物冷卻至15°C。在強力攪拌下，加入1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-7-硝基-1，2,3，4-四氫-喹啉(1.00 g， 26.10 mmol)，接著加入鋅粉 (2.22 g， 33.96 mmol)。將混合物溫熱至室溫並且攪拌1小時。在過濾掉固 體後，蒸發有機溶劑，並且將殘餘漿液用乙酸乙酯萃取數次。將合併的有 機相用硫酸鎂乾燥並且蒸發。將剩餘物由快速色譜(二氯甲烷/甲醇梯度)純 化，得到l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-l,2,3，4-四氫-喹啉-7-基胺，為褐色固 體，0.32 g (35%)， MS(ISP): m/e = 353.2(M+H)。
步驟4.將4-甲氧基羰基甲基-苯甲酸(52.00 mg， 0.27 mmol)懸浮於二 氯甲烷(2.00mL)中，並且用亞硫醯二氯(95.57mg， 0.80mmol)處理。將混 合物於50。C攪拌18小時，並且將揮發物蒸發。將剩餘物再溶解於四氫呋 喃(2.00 mL)中，並且用1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基胺(94.48 mg， 0.27 mmol)和4-二甲基氨基吡啶(66.76 mg， 0.54 mmol)處 理。將混合物溫熱至75。C並且攪拌2.5小時。將混合物用HC11N處理， 並且將漿液用乙酸乙酯萃取數次。將合併的有機相用硫酸鎂乾燥並且蒸 發。將剩餘物由快速色譜(二氯甲垸/甲醇梯度)純化，得到{4-[1-(5-氯-2-甲 氧基-苯磺醯基)-1，2,3，4-四氫-喹啉-7-基氨基甲醯基]-苯基}-乙酸甲酯，為灰 白色固體，134.20 mg (95%)， MS(ISP): m/e = 529.3(M+H)。
步驟5.將{4-[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基氨基 甲醯基]-苯基)-乙酸甲酯(121.00mg， 0.23mmol)溶解於甲醇/四氫呋喃1:1 (1.40mL)中，並且於室溫，用1NLiOH水溶液(0.70mL， 0,70mmol)處理。 將混合物於室溫攪拌4小時，然後蒸發有機溶劑，並且將殘餘的水相用 HC1 1N (0.70 mL)酸化。將沉澱出的固體過濾，用乙醚洗滌，然後由快速 色譜(二氯甲烷/甲醇梯度)純化，得到{4-[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯 基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-基氨基甲醯基]-苯基}-乙酸，為灰白色固體，69.00 mg (59%)， MS(ISP): m/e = 513.5(M鄰。實施例A
可以用常規方式製造含有如下成分的薄膜包衣片劑:
成分每片
核
式(I)化合物10.0mg200.0mg
微晶纖維素23.5mg43.5mg
乳糖水合物60.0mg70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K3012.5mg15.0mg
澱粉羥乙酸鈉12.5mg17.0mg
硬脂酸鎂1.5mg4.5mg
(核重)120.0mg350.0mg
薄膜包衣
羥丙基甲基纖維素3.5mg7.0mg
聚乙二醇60000.8mg1.6mg
滑石1.3mg2.6mg
氧化鐵(黃)0.8mg1.6mg
二氧化鈦0.8mg1.6mg
將活性成分過篩並和微晶纖維素混合，用聚乙烯吡咯垸酮水溶液將混
合物造粒。將顆粒與澱粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合併壓制，得到分別重120 或350 mg的核。將該核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液塗覆。
實施例B
可以用常規方式製造含有如下成分的膠囊劑:
成分
式oo化合物
乳糖
每個膠囊 25.0mg 150.0mg玉米澱粉 滑石
20.0mg 5.0mg
將所述組分過篩並混合，然後裝入2號膠囊中,
實施例C
注射液可以具有如下組成 式①化合物
聚乙二醇400 乙酸
注射液用水
3.0mg 150,0mg 適量至pH5.0 補足1.0ml
將活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸 將pH調到5.0。加入餘量的水將體積調到1.0ml。將該溶液過濾，使用適當 過量裝入小瓶中並滅菌。
實施例D
可以用常規方式製造含有如下成分的軟明膠膠^膠囊內容物
式(I)化合物5.0mg
黃蠟8.0mg
氫化大豆油8.0mg
部分氫化的植物油34.0mg
大豆油110.0mg
膠囊內容物重量165.0mg
明膠膠囊
明膠75.0mg
甘油85%32.0mg
Karion 838.0mg(乾物質)
二氧化鈦0.4mg
氧化鐵黃l.lmg
將活性成分溶解在其它成分的溫熱熔融體中，並且將混合物裝入合適 大小的軟明膠膠囊中。將填充後的軟明膠膠囊按照通常的程序進行處理。
實施例E
可以用常規方式製造含有如下成分的小藥囊
式①化合物50.0mg
乳糖，細粉1015.0mg
微晶纖維素(阿維塞爾(AVICEL) PH 102)1400.0mg
羧甲基纖維素鈉14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K3010.0mg
硬脂酸鎂10.0mg
香味添加劑l.Omg
將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，並用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物將其造粒。將顆粒與硬脂酸鎂和香味添加劑混 合，並裝入小藥囊中。
權利要求
1.式(I)化合物其中X是-NHC(O)-或-C(O)NH-；Y是-C(R4R5)-，-C(R4R5)C(R6R7)-，-C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)-，-C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)C(R10R11)-或-CR4＝CR6-；R1是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基被-C(R12R13)[C(R14R15)]nC(O)OR16取代，並且所述芳基或雜芳基另外任選被1至2個取代基取代，所述的取代基獨立地選自低級-烷基，羥基，滷素，低級-烷氧基，氟代-低級-烷基和氟代-低級-烷氧基；R2是氫，低級-烷基，羥基，滷素，低級-烷氧基，氟代-低級-烷基或氟代-低級-烷氧基；R3是任選被1至3個取代基取代的芳基，所述的取代基獨立地選自滷素，氰基，羥基，低級-烷基，氟代-低級-烷基，低級-烷氧基，氟代-低級-烷氧基，低級-烷基-C(O)，低級-烷基-C(O)-NH，低級-烷基-C(O)-N(低級-烷基)，低級-烷基-S(O)2，NH2-S(O)2，N(H，低級-烷基)-S(O)2，N(低級-烷基)2-S(O)2，NH2-C(O)，N(H，低級-烷基)-C(O)，N(低級-烷基)2-C(O)和低級-烷氧基-C(O)，其中低級-烷基任選被以下基團取代羥基，低級-烷氧基，NH2，N(H，低級-烷基)或N(低級-烷基)2；R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10和R11相互獨立地是氫，滷素，低級-烷基，低級-烷氧基，氟代-低級-烷基，氟代-低級-烷氧基，羥基或羥基-低級-烷基；R12，R13，R14和R15相互獨立地是氫，滷素，低級-烷基，低級-烷氧基，氟代-低級-烷基，氟代-低級-烷氧基，羥基，羥基-低級-烷基；或R13是H，並且R12是-(CH2)1-3-並且形成到-C(R12R13)[C(R14R15)]nC(O)OR16所連接的所述芳基或雜芳基的橋；R16是氫或低級-烷基；n是0或1；及其藥用鹽和酯。
2. 根據權利要求1所述的化合物，其中X是-NH-C(O)-。
3. 根據權利要求1 - 2中任何一項所述的化合物，其中Y是 -C(R4R5)C(R6R7)- ， -C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)- ，-<:(114115)(:(116117)(:(1181 9)0:1111^1)-或^尺4=016-,並且r4， r5， r6， r7，R8， R9， RW和R"如權利要求1中定義。
4. 根據權利要求l-3中任何一項所述的化合物，其中Y是 《(114115)(:(116117)-或-(:(114115)(:(116117)(:(118119)-，並且R4， R5， R6， R7， R8和w如權利要求1中定義。
5. 根據權利要求1-4中任何一項所述的化合物，其中W是芳基或選 自噻唑基，吡唑基和噻二唑基的雜芳基，所述芳基或雜芳基被 -C(R12R13)[C(R14R15)]nC(0)OR16取代，並且所述芳基或雜芳基另外任選被 低級-烷基取代，其中R12， R13， R14， R15， R"和n如權利要求1中定義。
6. 根據權利要求1 - 5中任何一項所述的化合物，其中W是苯基或選 自噻唑基和吡唑基中的雜芳基，所述芳基或雜芳基被 -C(R"R'3)[C(R"R'5)]nC(0)OR"取代，其中R12， R13， R14， R15， R16禾口 n 如權利要求1中定義。
7. 根據權利要求l-6中任何一項所述的化合物，其中R'是4-羧基甲 基-苯基，4-羧基甲基-噻唑-2-基或l-羧基甲基-吡唑-3-基。
8. 根據權利要求1 - 7中任何一項所述的化合物，其中112是氫或低級-院基o
9. 根據權利要求1 - 8中任何一項所述的化合物，其中W是氫或甲基。
10. 根據權利要求1 - 9中任何一項所述的化合物，其中R 是任選被1 至3個取代基取代的芳基，所述的取代基獨立地選自滷素，低級-烷基和 低級-垸氧基。
11. 根據權利要求1 - 10中任何一項所述的化合物，其中W是3,5-二甲基-苯基，3-氯-苯基，2-甲氧基-5-氯-苯基或2-甲氧基-5-甲基-苯基。
12. 根據權利要求1-11中任何一項所述的化合物，其中R4, R5， R6， R7， R8， R9， R^和R"是氫。
13. 根據權利要求1-12中任何一項所述的化合物，其中R12， R13， R14 和R"相互獨立地是氫，低級-垸基或羥基；或R13是H，並且R12是-(CH2)2.3-並且形成到-C(R'2R")[C(R"R")]nC(0)OR16 所連接的所述芳基或雜芳基的橋。
14. 根據權利要求1 - 13中任何一項所述的化合物，其中R"是氫。
15. 根據權利要求1 - 14中任何一項所述的化合物，其中R"是氫。
16. 根據權利要求1 - 15中任何一項所述的化合物，其中R"和R's是氫。
17. 根據權利要求1 - 16中任何一項所述的化合物，其中R"是氫。
18. 根據權利要求1 - 17中任何一項所述的化合物，其中n是0。
19. 根據權利要求1 - 18中任何一項所述的化合物，所述的化合物選自 (4-《[l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-lH-吲哚-6-羰基]-氨基)-苯基)-乙酸， (4-《[l-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-lH-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸， (4-{[1-(3,5-二甲基-苯磺醯基)-111-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸， (4-{[1-(3-氯-苯磺醯基)-出-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸， (4—{[1_(2_甲氧基_5-甲基-苯磺醯基)-2,3-二氫-1&吲哚-6-羰基]-氨基}-苯 基)-乙酸，(4-m-(3,5-二甲基-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-吲哚-6-羰基]-氨基)-苯基)-乙 酸，(4-似-(3-氯-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，(2-{[1-(3,5-二甲基-苯磺醯基)-2，3-二氫-111-吲哚-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，(2-Ul-(3-氯-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-吲哚-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，(4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2,3-二氫-111』引哚-6-羰萄-氨基}-苯基)-乙酸，(2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2,3-二氫-1&吲哚-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，(2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-吲哚-6-羰基]-氨基}-5-甲基-噻唑—4-基)-乙酸，(3-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2,3-二氫-111-吲哚-6-羰基]-氨基}-吡唑-1-基)-乙酸，(4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-4-甲基-2,3-二氫-1!1-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，(2-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-4-甲基-2，3-二氫-lH-吲哚-6-羰萄-氨基卜 噻唑-4-基)-乙酸，(2陽([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2,3,4,5-四氫-lH-苯並[b]氮雜萆-8-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，(4漏{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-羰萄-氨基}-苯 基)-乙酸，(5-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-羰基]-氨基}-[1,2，4] 噻二唑-3-基)-乙酸，羥基-(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-羰萄-氨基}-苯基)-乙酸，2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1,2,3，4-四氫-喹啉-7-羰萄-氨基}-5，6-二 氫-4H-環戊二烯並噻唑-4-羧酸，(2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1,2，3,4-四氫-喹啉-7-羰基]-氨基}-噻唑 -4-基)-乙酸，2-(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1,2,3，4-四氫-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯 基)-丙酸，2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1,2，3，4-四氫-喹啉-7-羰基]-氨 基}-4，5，6,7-四氫-苯並噻唑-4-羧酸，和{4-[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-1，2，3,4-四氫-喹啉-7-基氨基甲醯基]-苯基}-乙酸，及其藥用鹽和酯。
20.根據權利要求1 - 19中任何一項所述的化合物，所述的化合物選自 (2-{[1-(3，5-二甲基-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-吲哚-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，(2-([l-(3-氯-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-吲哚-6-羰基]-氨基卜噻唑-4-基)-乙酸， (M[l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，(2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2,3-二氫-111-吲哚-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸(3-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-吲哚-6-羰基]-氨基}-吡唑-l-基)-乙酸，(4-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-4-甲基-2,3-二氫-lH-吲哚-6-羰基]-氨基卜 苯基)-乙酸，(2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-4-甲基-2，3-二氫-1&吲哚-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1,2,3，4-四氫-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯 基)-乙酸(2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺醯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-羰基]-氨基}-噻唑 -4-基)-乙酸及其藥用鹽和酯。
21. —種製備如權利要求1-20中任何一項定義的式(I)化合物的方法， 該方法包括將式(VI)化合物與式C1-S02-RS的化合物反應，其中R1， R2， R3， X和Y如權利要求l-20中任何一項中定義。
22. 由根據權利要求20的方法製備的根據權利要求1 - 20中任何一 項的化合物。
23. 藥物組合物，其包含根據權利要求1 - 20中任何一項的化合物 和藥用載體和/或輔劑。
24. 用作治療活性物質的根據權利要求1 - 20中任何一項的化合物。
25. 用作治療活性物質的根據權利要求1 - 20中任何一項的化合物，所述治療活性物質用於治療和/或預防由L-CPT1抑制劑調節的疾病。
26. —種用於治療性和/或預防性治療由L-CPT1抑制劑調節的疾病 的方法，特別是用於治療性和/或預防性治療高血糖，葡萄糖耐量病症，糖 尿病和相關病狀，非胰島素依賴性糖尿病，肥胖，高血壓，抗胰島素綜合 徵，代謝症候群，高脂血症，高膽固醇血症，脂肪肝疾病，動脈粥樣硬化， 充血性心力衰竭和腎衰竭的方法，該方法包括將根據權利要求1-20中任 何一項的化合物向人或動物給藥。
27. 根據權利要求1-20中任何一項的化合物用於治療性和/或預防性 治療由L-CPT1抑制劑調節的疾病的用途。
28. 根據權利要求1-20中任何一項的化合物用於治療性和/或預防性 治療以下疾病的用途高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相關病狀，非 胰島素依賴性糖尿病，肥胖，高血壓，抗胰島素症候群，代謝症候群，高 脂血症，高膽固醇血症，脂肪肝疾病，動脈粥樣硬化，充血性心力衰竭和 腎衰竭。
29. 根據權利要求1 - 20中任何一項的化合物用於製備藥物的用途，所 述的藥物用於治療性和/或預防性治療由L-CPT1抑制劑調節的疾病。
30. 根據權利要求1 - 20中任何一項的化合物用於製備藥物的用途，所 述藥物用於治療性和/或預防性治療高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相 關病狀，非胰島素依賴性糖尿病，肥胖，高血壓，抗胰島素症候群，代謝 症候群，高脂血症，高膽固醇血症，脂肪肝疾病，動脈粥樣硬化，充血性 心力衰竭和腎衰竭。
31. 如上定義的本發明。
全文摘要
本發明涉及式(I)的新型磺醯胺衍生物及其生理上可接受的鹽和酯，其中R1，R2，R3，X和Y如說明書和權利要求中所定義。這些化合物抑制L-CPT1並且可以用作藥物。
文檔編號C07D209/08GK101583597SQ200780047188
公開日2009年11月18日 申請日期2007年12月11日 優先權日2006年12月21日
發明者烏爾麗克·奧布斯特森德, 奧迪勒·肖米耶納, 帕特裡齊奧·馬太, 西蒙娜·M·切卡雷利 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司