2－(2－取代乙基)環己酮新合成法的製作方法
2023-06-07 03:30:26 1
專利名稱：2－(2－取代乙基)環己酮新合成法的製作方法
技術領域：
本發明是關於藥物中間體的新合成法，具體地說是一種硫辛酸及其衍生物硫辛醯胺的合成中間體2-(2-取代乙基)環己酮的新合成方法。
硫辛酸是一種有生理活性的天然產物，作為輔酶參與三羧酸循環中α-酮酸的氧化脫羧反應，硫辛醯胺在體內轉化為硫辛酸起作用。硫辛酸和硫辛醯胺臨床上用作保肝藥，近年德國已批准硫辛酸用於糖尿病神經病變的治療。
硫辛酸 硫辛醯胺硫辛酸的合成通常採用兩類方法(1)以己二酸為起始原料，(2)以環己酮為原料，參見Yadav J.S.，J.Sci.Ind.Res.1990，49，400。(1)以己二酸為原料目前的工業生產方法一般採用以己二酸為原料，參見Reed L.J.J.Am.Chem.Soc.1955，77，416；Acker D.S.J.Am.Chem.Soc.1957，79，6483。其化學過程如下
該方法中必須應用乙烯及大量三氯化鋁，環境汙染嚴重；而且在製備過程中各中間體性質相近，分離困難，影響產品質量。儘管如此，因其原料易得，仍為一些生產廠採用。(2)以環己酮為原料正因為以己二酸為起始原料的一些缺點，許多化學家開發以環己酮為原料的合成方法，其關鍵中間體是2-(2-取代乙基)環己酮，經Baeyer-Villiger反應便得到硫辛酸的骨架結構，難點在於環己酮分子內引入2-取代乙基。
Ubatani M.以環己酮與溴代乙基乙醚在氨基鈉存在下反應製備硫辛酸(日本公開特許196519939)；但反應易生成多取代產物，給分離提純帶來困難。
Paust J.以環己酮與乙烯基乙醚在叔丁基過氧化物存在下得到2-(2-乙氧乙基)環己酮(DE 19944229914 A1)。該方法的合成路線簡捷，烷基化反應收率可達69％，但由於在高溫下使用大量過氧化物，工業生產上不易控制。
本發明的目的在於克服上述不足之處，設計另一種適宜工業化生產的2-(2-取代乙基)環己酮合成方法。以易得的工業化生產維生素B1的原料乙醯-Υ-丁內酯作起始物，經過一些反應構建成帶2-位取代乙基的環己酮，而後經過Baeyer-Villiger反應成為合成硫辛酸或硫辛醯胺所必須具備的帶有相應取代基的碳架，其化學過程如下
X代表滷素、羥基、OR或OCOR，其中R代表C1-C4烷基或C3-C6環烷基。
上述化學過程按反應操作步驟分別敘述如下(1)乙醯-Υ-丁內酯在有機溶劑中與丙烯醛在有機鹼或無機鹼催化劑作用下發生Michael反應形成化合物III，隨後發生分子內Aldol縮合生成2-氧雜螺[4.5]癸烷-8-羥基-1，6-二酮(IV)；(2)螺環化合物(IV)在有機酸或有機鹼的有機酸鹽及不溶於水的有機溶劑存在下脫水生成2-氧雜螺[4.5]-7-癸烯-1，6-二酮(共軛烯酮，V)；(3)共軛烯酮(V)在催化劑存在下氫化得到2-氧雜螺[4.5]癸烷-1，6-二酮(VI)；(4)螺環化合物(VI)在無機酸作用下，內酯環開裂並脫去二氧化碳，形成本發明目標化合物2-(2-取代乙基)環己酮(I)。
化合物I按已知方法可製得硫辛酸或硫辛醯胺。
上述化學過程(1)中所用催化劑為三乙胺、吡啶、1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮雜二環[4.3.0]壬碳-5-烯(DBN)、三乙撐二胺(DABCO)、四甲基胍等有機鹼或鹼金屬、鹼土金屬的氫氧化物及氧化物等無機鹼，其中優選的催化劑為吡啶和DBU，催化劑的用量為0.01～0.1的摩爾比，最適宜為0.02～0.06的摩爾比；有機溶劑可用滷代烷烴如四氯化碳、三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷，芳烴如苯、甲苯、二甲苯，有機酸酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯等，其中優選的溶劑為甲苯和乙酸丁酯。
上述化學過程(2)中的脫水催化劑可採用低分子量的脂肪磺酸如C1-C4磺酸，取代芳香磺酸如苯磺酸、甲苯磺酸，草酸，有機鹼的有機酸鹽比如吡啶·醋酸鹽、吡啶·草酸鹽、DBU·草酸鹽；所用有機溶劑同化學過程(1)，其中優選的溶劑為甲苯和乙酸丁酯。
上述化學過程(3)中氫化催化劑為Pd/C、Pd/CaCO3、Pd/BaSO4、Raney-Ni、活性鎳，氫化絕對壓力為0.1～1.0MPa，優選為0.1～0.3MPa，反應溫度為0～100℃，優選為20～50℃；所用溶劑為低分子量的醇類如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇，低分子量的酯類如乙酸乙酯、乙酸丁酯。
上述化學過程(4)中無機酸為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸，水解脫二氧化碳同時滷代，得到2-(2-滷代乙基)環己酮，用硫酸或磷酸則得到2-(2-羥乙基)環己酮，用乙醯基保護得到2-(2-乙醯氧乙基)環己酮。
本發明方法廢物產生量較少，堪稱為環境友好化學過程；參與反應過程的碳原子數僅丟失一個，原子經濟性好。本發明方法原料價廉易得，反應條件溫和，收率高，對設備無苛刻要求，宜於工業化生產。
本發明方法中間體化合物IV包含兩個手性中心，形成兩組非對映異構體IVA和IVB，可經柱層析分離。IVA、IVB、V和VI均為未見文獻報導的新化合物。下列為本發明人經儀器分析測定的化合物IVA、IVB、V、VI的波譜數據。化合物IVA
及其對映異構體2-Oxaspiro[4.5]decane-8-hydroxy-1，6-dione2-氧雜螺[4.5]癸烷-8-羥基-1，6-二酮IR(neat oil)νmax3415(-OH)，1758(-COO-)，1708(-CO-)cm-11H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.51(m，1H，-CHOH-)，4.32(m，2H，-COOCH2-)，3.14(m，1H，-COCH2-)，3.04(m，1H，-COCH2-)，2.56(m，3H，-OH and-CH2-)，2.16(m，2H)，1.95(m，1H)，1.82(m，1H)13C NMR(CDCl3，75MHz，DEPT)δ203.85(CO)，175.21(COO)，69.23(CH)，66.20(CH2)，57.08(C)，46.94(CH2)，31.42(CH2)，30.72(CH2)，27.95(CH2)EIMS(m/z，％)184(M+，100)，166(25.08)，142(31.47)，138(53.24)，120(39.24)，107(24.23)，99(42.65)，94(21.92)，86(44.12)，81(47.85)，68(20.04)，53(22.14)，42(8.27)EI HRMScalcd for C9H10O4184.0736，found 184.0731化合物IVB
及其對映異構體2-Oxaspiro[4.5]decane-8-hydroxy-1，6-dione2-氧雜螺[4.5]癸烷-8-羥基-1，6-二酮IR(KBr)νmax3446(-OH)，1775(-COO-)，1705(-CO-)cm-11H NMR(CDCl3)，300MHz)δ4.32(m，2H，-COOCH2-)，4.03(m，1H，-CHOH-)，2.90(m，3H，-OH and-COCH2-)，2.36(m，2H)，2.04(m，4H)，1.68(m，1H)13C NMR(CDCl3，75MHz，DEPT)δ202.50(CO)，174.71(COO)，69.50(CH)，65.99(CH2)，56.08(C)，48.41(CH2)，31.37(CH2)，30.84(CH2)，29.74(CH2)EIMS(m/z，％)184(M+，0.91)，165(1.63)，138(20.23)，120(28.51)，107(12.06)，94(4.37)，91(6.22)，68(100)，42(5.59)EI HRMScalcd for C9H10O4184.0736，found 184.0730化合物V
2-Oxaspiro[4.5]-7-decene-1，6-dione2-氧雜螺[4.5]-7-癸烯-1，6-二酮IR(neat oil)νmax1770(-COO-)，1665(-CO-)cm-11H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.12(m，1H，-CH＝CH-)，6.06(m，1H，-CH＝CH-)，4.37(m，2H，-COOCH2-)，2.70(m，2H)，2.48(m，2H)，2.12(m，2H)13C NMR(CDCl3，75MHz，DEPT)δ194.45(-CO-)，175.33(-COO-)，151.66(＝CH-)，127.30(-HC＝)，65.73(CH2)，53.76(C)，32.36(CH2)，30.54(CH2)，22.88(CH2)EIMS(m/z，％)165(M+-1，2.51)，138(27.57)，120(33.48)，107(14.97)，94(4.93)，91(7.18)，68(100)，53(6.58)，42(12.29)EI HRMScalcd for C9H10O3166.0630，found 166.0625化合物VI
2-Oxaspiro[4.5]decane-1，6-dione2-氧雜螺[4.5]癸烷-1，6-二酮IR(neat oil)νmax1770(-COO-)，1708(-CO-)cm-11H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.27(m，2H，-COOCH2-)，2.90(m，2H，-COCH2-)，2.50(m，1H)，2.32(m，2H)，2.06(m，1H)，1.94(m，1H)，1.75(m，3H)13C NMR(CDCl3，75MHz，DEPT)δ205.46(CO)，175.21(COO)，65.85(CH2)，57.43(C)，39.12(CH2)，36.66(CH2)，32.13(CH2)，26.71(CH2)，20.88(CH2)EIMS(m/z，％)168(M+，12.47)，140(100)，122(14.49)，112(83.83)，99(13.47)，95(28.59)，86(12.04)，81(31.65)，67(8.37)，55(10.89)EI HRMScalcd for C9H12O3168.0786，found 168.0784實例一在一裝有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝器和滴液漏鬥的500ml四口圓底燒瓶中，將乙醯-Υ-丁內酯25.6g(0.2mol)溶於甲苯400ml中，加入催化劑DBU 1.0g(0.0066mol)，攪拌下滴加丙烯醛12.4g(0.22mol)，約0.5小時滴加完畢。繼續攪拌約2小時反應完全。反應液可經酸洗、水洗後減壓濃縮回收溶劑至於，反應產物IV為IVA和IVB的混合物，可用矽膠柱層析分離(洗脫液為石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，收率91％(IVA+IVB)。化合物IVAIR(neat oil)νmax3415(-OH)，1758(-COO-)，1708(-CO-)cm-11H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.51(m，1H，-CHOH-)，4.32(m，2H，-COOCH2-)，3.14(m，1H，-COCH2-)，3.04(m，1H，-COCH2-)，2.56(m，3H，-OH and-CH2-)，2.16(m，2H)，1.95(m，1H)，1.82(m，1H)13C NMR(CDCl3，75MHz，DEPT)δ203.85(CO)，175.21(COO)，69.23(CH)，66.20(CH2)，57.08(C)，46.94(CH2)，31.42(CH2)，30.72(CH2)，27.95(CH2)EIMS(m/z，％)184(M+，100)，166(25.08)，142(31.47)，138(53.24)，120(39.24)，107(24.23)，99(42.65)，94(21.92)，86(44.12)，81(47.85)，68(20.04)，53(22.14)，42(8.27)EI HRMScalcd for C9H12O4184.0736，found 184.0731化合物IVBIR(KBr)νmax3446(-OH)，1775(-COO-)，1705(-CO-)cm-11H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.32(m，2H，-COOCH2-)，4.03(m，1H，-CHOH-)，2.90(m，3H，-OH and-COCH2-)，2.36(m，2H)，2.04(m，4H)，1.68(m，1H)13C NMR(CDCl3，75MHz，DEPT)δ202.50(CO)，174.71(COO)，69.50(CH)，65.99(CH2)，56.08(C)，48.41(CH2)，31.37(CH2)，30.84(CH2)，29.74(CH2)EIMS(m/z，％)184(M+，0.91)，165(1.63)，138(20.23)，120(28.51)，107(12.06)，94(4.37)，91(6.22)，68(100)，42(5.59)EI HRMScalcd for C9H12O4184.0736，found 184.0730反應液也可經酸洗、水洗後進行下步反應；也可以直接進行下一步脫水反應。實例二將實例一中的催化劑換為吡啶，溶劑換為乙酸丁酯，其餘同實例一操作，效果與實例一相當。實例三將實例一或實例二中的冷凝管換為帶分水器之回流冷凝管。往水洗後的實例一或實例二反應液中加入對甲苯磺酸2.0g，攪拌下加熱回流並分出反應產生的水，直至不再有水分出為止。反應液用水洗除去催化劑，減壓回收溶劑，用矽膠柱層析純化(洗脫液為石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到V，收率89％。化合物VIR(neat oil)νmax1770(-COO-)，1665(-CO-)cm-11H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.12(m，1H，-CH＝CH-)，6.06(m，1H，-CH＝CH-)，4.37(m，2H，-COOCH2-)，2.70(m，2H)，2.48(m，2H)，2.12(m，2H)13C NMR(CDCl3，75MHz，DEPT)δ194.45(CO)，175.33(COO)，151.66(＝CH)，127.30(HC＝)，65.73(CH2)，53.76(C)，32.36(CH2)，30.54(CH2)，22.88(CH2)EIMS(m/z，％)165(M+-1，2.51)，138(27.57)，120(33.48)，107(14.97)，94(4.93)，91(7.18)，68(100)，53(6.58)，42(12.29)EI HRMScalcd for C9H10O3166.0630，found 166.0625完成分水後之反應液也可用水洗除去催化劑，回收溶劑後加乙醇後直接用於下步氫化反應；如果溶劑為乙酸丁酯，可經水洗後直接用於下步氫化反應。實例四將實例一或實例二中的反應液中直接加入草酸2.0g，其餘同實例三操作。反應液用水洗除去催化劑，回收溶劑後加乙醇用於下步氫化反應；如果溶劑為乙酸丁酯，可經水洗後直接用於下步氫化反應，效果與實例三相當。實例五將實例三或實例四中的濃縮液轉移至500ml氫化釜中，加乙醇200ml、10％Pd/C 2.0g，通氫氣氫化，直至不再吸氫。反應完成後，過濾除去催化劑(回收的催化劑可以重複使用)，濾液回收溶劑後用矽膠柱層析純化(洗脫液為石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到VI，收率95％。化合物VIIR(neat oil)νmax1770(-COO-)，1708(-CO-)cm-11H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.27(m，2H，-COOCH2-)，2.90(m，2H，-COCH2-)，2.50(m，1H)，2.32(m，2H)，2.06(m，1H)，1.94(m，1H)，1.75(m，3H)13C NMR(CDCl3，75MHz，DEPT)δ205.46(CO)，175.21(COO)，65.85(CH2)，57.43(C)，39.12(CH2)，36.66(CH2)，32.13(CH2)，26.71(CH2)，20.88(CH2)EIMS(m/z，％)168(M+，12.47)，140(100)，122(14.49)，112(83.83)，99(13.47)，95(28.59)，86(12.04)，81(31.65)，67(8.37)，55(10.89)EI HRMScalcd for C9H12O3168.0786，found 168.0784粗製品VI也可以直接用於下步水解脫二氧化碳反應。實例六如果實例三或實例四中所用溶劑為乙酸丁酯，可以水洗後直接加入Pd/C，其餘同實例五操作。反應濃縮液可以直接用於下步水解脫二氧化碳反應，效果與實例五相當。實例七將實例五或實例六中的催化劑Pd/C換為Raney-Ni，其餘同實例五操作，效果與實例五、實例六相當。實例八將實例五、實例六或實例七中的濃縮液轉移入100ml單口瓶中，加入濃鹽酸20ml，上裝回流冷凝管和導氣管，導氣管插入盛水的燒杯中。在電磁攪拌器強烈攪拌下，油浴加熱逐漸升溫回流反應至二氧化碳不再冒出為止。反應結束後，冷至室溫，加水稀釋，用甲苯萃取三次。萃取液分別用飽和食鹽水和水洗滌，回收甲苯減壓蒸餾，收集88-92℃/4mmHg餾分得無色透明液體19.3g，為2-(2-氯乙基)環己酮(化合物I，X＝Cl)，收率78％。化合物I(X＝Cl)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.62(t，J＝6.3Hz，2H，-CH2Cl)，2.61(m，1H，-CH-)，2.33-1.31(m，10H)EIMS(m/z，％)162(M++1，6.50)，160(M+-1，22.10)，124(9.09，M+-HCl)，117(33.23)，98(68.07)，83(35.17)，81(43.56)，69(13.29)，55(100)實例九將實例八中的鹽酸換為氫溴酸，可得2-(2-溴乙基)環己酮(化合物I，X＝Br)，收率75％。化合物I(X＝Br)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.49(t，J＝6.3Hz，2H，-CH2Br)，2.63(m，1H，-CH-)，2.41-1.35(m，10H)EIMS(m/z，％)206(M++1，9.02)，204(M+-1，9.43)，163(6.85)，161(11.41)，124(50.37，M+-HBr)，96(100)，81(57.91)，69(7.55)，55(47.59)實例十將實例八中的鹽酸換為稀硫酸或稀磷酸，可得2-(2-羥乙基)環己酮(化合物I，X＝OH)，用乙酸酐乙醯化後得2-(2-乙醯氧基)環己酮(化合物I，X＝OCOCH3)，收率68％。化合物I(X＝OCOCH3)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.10(m，2H，-COOCH2-)，2.41-2.39(m，3H，-CH2COCH-)，2.04(s，3H，-CH3)，2.20-1.46(m，8H)EIMS(m/z，％)184(M+，3.84)，124(M+-CH3COOH)，98(100)，80(12.48)，68(4.51)，55(16.46)實例十一從起始原料到最終產物，各步中間體不經分離純化，依次反應，得到2-(2-氯乙基)環己酮，總收率以乙醯-γ-丁內酯計為60％。
權利要求
1.一種合成2-(2-取代乙基)環己酮的方法，其特徵在於本方法包括下列步驟(1)乙醯-γ-丁內酯在有機溶劑中與丙烯醛在有機鹼或無機鹼催化劑作用下發生Michael反應形成化合物(III)，隨後發生分子內Aldol縮合生成2-氧雜螺[4.5]癸烷-8-羥基-1，6-二酮(IV)；(2)螺環化合物(IV)在有機酸或有機鹼的有機酸鹽及不溶於水的有機溶劑存在下脫水生成2-氧雜螺[4.5]-7-癸烯-1，6-二酮(共軛烯酮，V)；(3)共軛烯酮(V)在催化劑存在下氫化得到2-氧雜螺[4.5]癸烷-1，6-二酮(VI)；(4)螺環化合物(VI)在無機酸作用下，內酯環開裂並脫去二氧化碳，形成本發明目標化合物2-(2-取代乙基)環己酮(I)；其化學過程如下
X代表滷素、羥基、OR或-OCOR，其中R代表C1-C4烷基或C3-C6環烷基；
2.根據權利要求1所述的一種合成2-(2-取代乙基)環己酮的方法，其特徵在於其中所述的上述方法中化學過程(1)所用催化劑為三乙胺、吡啶、1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮雜二環[4.3.0]壬碳-5-烯(DBN)、三乙撐二胺(DABCO)、四甲基胍等有機鹼或鹼金屬、鹼土金屬的氫氧化物及氧化物等無機鹼，其中優選的催化劑為吡啶和DBU，催化劑的用量為0.01～0.1的摩爾比，最適宜為0.02～0.06的摩爾比；有機溶劑可用滷代烷烴如四氯化碳、三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷，芳烴如苯、甲苯、二甲苯，有機酸酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯等，其中優選的溶劑為甲苯和乙酸丁酯；
3.根據權利要求1所述的一種合成2-(2-取代乙基)環己酮的方法，其特徵在於其中所述的上述方法中化學過程(2)的脫水催化劑可採用低分子量的脂肪磺酸如C1-C4磺酸、取代芳香磺酸如苯磺酸、甲苯磺酸，草酸，有機鹼的有機酸鹽比如吡啶·醋酸鹽、吡啶·草酸鹽、DBU·草酸鹽；所用有機溶劑同化學過程(1)，其中優選的溶劑為甲苯和乙酸丁酯；
4.根據權利要求1所述的一種合成2-(2-取代乙基)環己酮的方法，其特徵在於其中所述的上述方法中化學過程(3)的氫化催化劑為Pd/C、Pd/CaCO3、Pd/BaSO4、Raney-Ni、活性鎳，氫化絕對壓力為0.1～1.0MPa，優選為0.1～0.3MPa，反應溫度為0～100℃，優選為20～50℃；所用溶劑為低分子量的醇類如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇，低分子量的酯類如乙酸乙酯、乙酸丁酯；
5.根據權利要求1所述的一種合成2-(2-取代乙基)環己酮的方法，其特徵在於其中所述的上述方法中化學過程(4)的無機酸為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸，水解脫二氧化碳同時滷代得到2-(2-滷代乙基)環己酮，用硫酸或磷酸則得到2-(2-羥乙基)環己酮，經乙醯基保護得到2-(2-乙醯氧乙基)環己酮；
6.根據權利要求1所述的一種合成2-(2-取代乙基)環己酮的方法，其特徵在於其中所述中間體化合物IV(IVA和IVB)、V、VI是新化合物。
全文摘要
本發明提供了硫辛酸或硫辛醯胺合成中間體2－(2－取代乙基)環己酮的新合成法,本方法是以乙醯－γ－丁內酯為原料與丙烯醛發生Michael加成反應隨後進行分子內Aldol縮合生成螺環化合物2－氧雜螺[4.5]癸烷－8－羥基－1,6－二酮(Ⅳ),再經脫水得2－氧雜螺[4.5]－7－癸烯－1,6－二酮(Ⅴ)、氫化得2－氧雜螺[4.5]癸烷－1,6－二酮(Ⅵ)、水解脫二氧化碳製得2－(2－取代乙基)環己酮(Ⅰ)。本發明方法簡便、收率高、反應條件溫和、環境友好、原子經濟性好、宜於規模化生產。
文檔編號C07C49/517GK1272487SQ9911366
公開日2000年11月8日 申請日期1999年4月29日 優先權日1999年4月29日
發明者張福利, 周后元 申請人:國家醫藥管理局上海醫藥工業研究院