[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-1,4-二氫-2h-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基...的製作方法

2023-07-01 16:37:51

專利名稱：：[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-1,4-二氫-2h-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基...的製作方法專利說明-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鹽、其相關的形式和方法相關申請的交叉參考本申請要求了2007年5月2日提交的美國臨時專利申請60/927，328的優先權，為所有目的將其全部內容引入本文作為參考。
背景技術：
：血栓形成性併發症是工業化世界中的主要死亡原因。這些併發症的實例包括急性心肌梗死、不穩定型心絞痛、慢性穩定型心絞痛、短暫性腦缺血發作、中風、外周血管疾病、先兆子癇/子癇、深部靜脈血栓形成、栓塞、彌散性血管內凝血和血栓性血小板減少性紫癜(thromboticcytopenicpurpura)。在一些侵入性操作後也常發生血栓形成性和再狹窄性併發症，所述侵入性操作例如血管成形術、頸動脈內膜切除術、CABG(冠狀動脈旁路移植)手術後、血管移植術、支架放置和血管內裝置與假體的插入，以及與遺傳素質或癌症有關的高凝狀態。一般認為血小板聚集在這些事件中發揮重要作用。在由破裂的動脈粥樣硬化病灶或侵入性處理如血管成形術導致血流紊亂的情況下，血小板(正常情況下其在血管系統中自由循環)被活化並聚集形成血栓，從而導致血管閉塞。許多物質例如暴露的內皮下基質分子如膠原或在凝血級聯中形成的凝血酶均可引起血小板活化。血小板活化和聚集的一種重要介質是ADP(腺苷5'-二磷酸)，其在被各種物質如膠原和凝血酶活化後被血管系統中的血小板以及被受損的血細胞、內皮或組織釋放。被ADP活化導致更多血小板的募集和已經存在的血小板聚集體的穩定。血小板ADP受體介導的聚集被ADP及其一些衍生物活化，被ATP(腺苷5'-三磷酸)及其一些衍生物拮抗(Mills,D.C.B.(1996)Thromb.Hemost.76:835-856)。因此，血小板ADP受體是嘌呤和/或嘧啶核苷酸所活化的P2受體家族的成員(King,B.F.，Townsend-Nicholson，A.&Burnstock，G.(1998)TrendsPharmacol.Sci.19:506-514)。最近使用選擇性拮抗劑得到的藥理學數據表明，ADP-依賴性血小板聚集需要至少兩種ADP受體的活化(Kunapuli，S.P.(1998)，TrendsPharmacol.Sci.19:391-394;Kun即uli，S.P.&Daniel，J.L.(1998)Biochem.J.336:513-523;Jantzen，H.M.等人(1999)Thromb.Hemost.81:111-117)。一種受體似乎與克隆的P2Y!受體相同，介導磷脂酶C活化和細胞內鈣動員，並且是血小板形狀改變所需的。第二種對於血小板聚集而言很重要的血小板ADP受體介導腺苷酸環化酶的抑制。根據其藥理學和信號傳導性質，這種受體暫時被稱為P2YADP(Fredholm，B.B.等人(1997)TIPS18:79-82)、P2TAC(Kumipuli，S.P.(1998)，TrendsPharmacol.Sci.19:391-394)或P2Ycyc(Hechier，B.等人(1998)Blood92，152-159)。最近這種受體的分子克隆(Hollopeter，G.等人(2001)Nature409:202-207)已揭示其是G-蛋白偶聯家族的新成員，並且是噻吩並吡啶類藥物噻氯匹定和氯吡格雷的靶標。該受體被命名為P2Y^。已經報導了許多具有抗血栓形成活性的直接或間接起作用的合成ADP-依賴性血小板聚集抑制劑。口服有效的抗血栓形成的噻吩並吡啶類藥物噻氯匹定和氯吡格雷，可能通過形成不穩定的和不可逆的起作用代謝物間接抑制ADP-誘導的血小板聚集、放射性標記的ADP受體激動劑2-甲硫基腺苷5'-二磷酸與血小板的結合以及其它ADP-依賴性事件(Quinn，M.J.&Fitzgerald，D.J.(1999)Circulation100:1667-1667)。內源性拮抗劑ATP的一些嘌呤衍生物例如AR-C(以前被稱為FPL或ARL)67085MX和AR-C69931MX是選擇性血小板ADP受體拮抗劑，其抑制ADP-依賴性血小板聚集，在動物血栓形成模型中有效(Humphries等人(1995)，TrendsPharmacol.Sci.16,179;Ingall，A.H.等人(1999)J.Med.Chem.42，213-230)。已經公開了一些作為P2T_拮抗劑的新的三唑並[4，5_d]嘧啶類化合物(W099/05144)。在WO99/36425中也已經公開了作為血小板ADP受體抑制劑的三環化合物。這些抗血栓形成化合物的靶標似乎是P2Y12(介導腺苷酸環化酶抑制的血小板ADP受體)。儘管有這些化合物，但是仍然需要更有效的血小板ADP受體抑制劑。特別是需要可用於預防和/或治療心血管疾病、特別是與血栓形成有關的疾病的具有抗血栓形成活性的血小板ADP受體抑制劑。此外，儘管對於有效的藥物來說生物活性是一個必要條件，但該化合物必須能夠大規模生產，且該化合物的物理性質能顯著影響所配製的活性成分的有效性和成本。酸性和鹼性化合物的鹽可以改變或改善母體化合物的物理性質。然而由於沒有可靠的方法預測在劑型中某種鹽對母體化合物性質的影響，所以這些成鹽劑必須由藥物化學家憑經驗確定。令人遺憾的是，缺乏可簡化選擇程序的有效篩選技術(G.W.Radebaugh和LJ.RavinPreformulation.Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(藥學科學與實踐);A.R.Gennaro編輯;MackPublishingCo.Easton，Pa.，1995;第1456-1457頁)。在可藥用的化合物中經常遇到無定形和不同結晶形式的(多晶型的或溶劑化物形式的)鹽。多晶現象是任何元素或化合物以多於一種晶格排列結晶的能力。對於相同化合物的不同固體形式來說，包括溶解度、熔點(DSC分析中開始吸熱點)、密度、硬度、晶形和穩定性在內的物理性質可以不同。晶體和無定形形式可以通過散射技術例如X射線粉末衍射，通過光譜法例如紅外、固態"C和"F核磁共振波譜法，及通過熱技術例如差示掃描量熱法(DSC)或熱重分析法(TGA)進行表徵。儘管在不同批次的多晶型物的X射線粉末衍射圖中峰強度可以略微改變，但峰位置對於特定結晶固體形式而言是特徵性的。此外，紅外、拉曼和熱分析法已被用於闡釋晶形之間的不同。結晶和無定形形式可以通過X射線粉末衍射圖的數據來測定，所述X射線粉末衍射圖根據本領域已知的方法測定(參見J.Haleblian，J.Pharm.Sci.197564:1269-1288和J.Haleblain和W.McCrone，J.Pharm.Sci.196958:911-929)。如在U.S.專利申請11/556，490中所論述的，式I化合物的鹽的游離酸化合物(式II)是有效的血小板ADP受體抑制劑。令人驚奇並意外地是，已發現本發明的某些鹽及晶形顯示出改善的性質，這些性質非限制性地包括結晶性、熱、水解與吸溼穩定性以及純度。此外，本發明式I的鹽可用於治療在哺乳動物中不希望的血栓形成。發明概述—方面，本發明提供了包含式I化合物與選自鈣、L-賴氨酸、銨、鎂、L-精氨酸、氨丁三醇、N-乙基葡糖胺和N-甲基葡糖胺的離子的鹽formulaseeoriginaldocumentpage9另一方面，本發明提供了[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲的鈉、鉀、鈣丄-賴氨酸、銨、氨丁三醇鹽的結晶固體形式。另一方面，本發明提供了用於預防或治療哺乳動物中血栓形成和血栓形成相關病症的藥物組合物。所述藥物組合物包含治療有效量的一種或多種式(I)的鹽或其可藥用鹽，以及可藥用載體或賦形劑。本發明還提供了通過施用治療有效量的式(I)的鹽來預防或治療哺乳動物中血栓形成和血栓形成相關病症的方法。另一方面本發明提供了用於製備式(I)的鹽、它們的結晶固體形式和無定形形式以及用於預防或治療哺乳動物中血栓形成和血栓形成相關病症的藥物組合物。在一些實施方案中，本發明提供了用於預防或治療在哺乳動物中以不希望的血栓形成為特徵的病症的方法，其包括向所述哺乳動物施用治療有效量的式I的鹽或具有結晶多晶型物形式的包括鈉和鉀鹽的式I的鹽。在另一個實施方案中，所述病症選自急性冠脈症候群、心肌梗死、不穩定型心絞痛、頑固性心絞痛、溶栓治療後或冠脈血管成形術後發生的閉塞性冠脈血栓、血栓形成介導的腦血管症候群、栓塞性卒中、血栓形成性卒中、短暫性腦缺血發作、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、肺栓子(pulmonaryembolus)、凝血病、彌散性血管內凝血、血栓性血小板減少性紫癜、閉塞性血栓性血管炎、與肝素誘導的血小板減少有關的血栓形成性疾病、與體外循環有關的血栓形成性併發症、與器械操作(instrumentation)有關的血栓形成性併發症，及與假器官裝置適配有關的血栓形成性併發症。在另一個實施方案中，本發明提供了用於抑制血液樣品凝結的方法，其包括將所述樣品與包含式I的鹽的鹽接觸的步驟，所述式I的鹽包括結晶固體形式的式I的鹽。在另一個的實施方案中，本發明提供了用於製備式I的鹽的方法，其包括在形成式I的鹽的條件下將鹼與式II化合物或其鹽接觸formulaseeoriginaldocumentpage9在一些實施方案中，所述條件是親核加成反應條件，且包括非極性、非質子溶劑的使用。在一些其他實施方案中，所述溶劑選自四氫呋喃、乙醚、二甲氧基甲烷、二噁烷、己烷、甲基叔丁基醚、庚烷和環己烷。在一些實施方案中，式II化合物的鹽是酸鹽。在一些實施方案中，本發明提供了製備式I的鹽的方法，其中所述方法在l(TC以下的溫度進行。在進一步的實施方案中，本發明提供了製備式I的鹽的方法，其中具有式I結構的化合物的收率至少為50%。在另一個實施方案中，具有式I結構的化合物的收率至少為65%。在另一個實施方案中，具有式I結構的化合物的收率至少為75%。在另一個實施方案中，本發明提供了以克的規模或千克的規模製備式I的鹽的方法。附圖簡述圖1提供了[4_(6-氟_7-甲基氨基_2，4-二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀和/或鈉鹽的結構。圖2a顯示[4_(6-氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽2.5水合物的結晶固體A型的X射線粉末衍射圖(XRPD)。圖2b顯示[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽2.5水合物的結晶固體A型的XRPD，其顯示峰位信息。圖3a顯示[4_(6-氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽半水合物的結晶固體B型的XRPD。圖3b顯示[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽半水合物的結晶固體B型的XRPD，其顯示峰位信息。圖4顯示無定形的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鈉鹽的XRPD。圖5顯示[4-(6-氟-7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉_3_基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽2.5水合物的結晶固體A型的傅立葉變換紅外光譜(FT-IR)。圖6顯示[4-(6-氟-7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉_3_基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽半水合物的結晶固體B型的傅立葉變換紅外光譜(FT-IR)。圖7顯示[4-(6-氟-7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉_3_基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鈉鹽的無定形形式的FT-IR。圖8顯示[4-(6-氟-7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉_3_基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽2.5水合物的力-NMR。圖9顯示[4-(6-氟-7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉_3_基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽半水合物的^-NMR。圖10顯示[4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鈉鹽的力-NMR。圖11提供了[4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽2.5水合物(A型)的結晶固體A型的重量法蒸氣吸附(GVS)數據。圖12a提供了[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽半水合物的結晶固體B型的重量法蒸氣吸附(GVS)數據。在GVS實驗完成後回收樣品，並通過XRPD重新檢測(B型)。結果(圖12b)顯示在GVS實驗期間沒有相變發生。在約5.4°29處的峰強度的改變是優選的取向作用。圖13提供了[4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鈉鹽的無定形形式的重量法蒸氣吸附(GVS)數據。圖14提供了[4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽2.5水合物的結晶固體A型的差示掃描量熱法(DSC)數據。圖15提供了[4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽2.5水合物的結晶固體A型的TGA數據。圖16提供了[4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽半水合物的結晶固體B型的DSC數據。圖17提供了[4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽的結晶固體B型的TGA數據。圖18提供了[4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_一氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鈉鹽的無定形形式的DSC數據。圖19提供了[4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鈉鹽的無定形形式的TGA數據。圖20a顯示[4_(6_氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)_苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鈉鹽(C型)的XRPD。圖20b顯示[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩_2-基_磺醯基脲鉀鹽(C型)的XRPD。圖21提供了[4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽(C型)的VTXRPD實驗。顯示C型去溶劑化成為無定形相。圖22提供了[4-(6_氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽(C型)的^NMR。NMR確定樣品中唯一的溶劑是水且因此從TGA重量損失確定具有3.66摩爾的水(NMR是在DMS0中進行的，因此其信號不可用於對溶劑含量進行定量)。還進行VTXRPD實驗以檢測是否有無水形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽三水合物(圖21)。圖23提供了[4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽三水合物(C型)的重量法蒸氣吸附(GVS)數據。C型從40X朋至90%RH顯示低吸收(以重量計約1%)。然而，脫附周期顯示當乾燥至0%RH時，樣品減少其重量的約8wt%，然後當溼度增加至40%RH時，樣品沒有達到如所提供的材料一樣的水合程度。圖24提供了GVS後重新測定的[4-(6-氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽三水合物(C型)的XRPD。該測定顯示在GVS實驗後樣品結晶度降低，同時形式上有細微變化。圖25顯示[4_(6-氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽三水合物C型的DSC和TGA數據。DSC實驗顯示吸熱始於56t:吸熱為267Jg—、與之相關在TGA中重量減少為10.5w%。圖26提供了[4_(6-氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽(D型)的XRPD。圖27通過XRPD顯示的[4_(6_氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽(D型)在40°C/75%RH條件下的穩定性。在儲存時所述固體轉化為無定形相。圖28提供了鉀鹽的^NMR譜。圖29提供了[4_(6-氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽(D型)的DSC和TGA數據。前兩次重量減少可能是由於溶劑的減少(THF、IPA和水)。圖30顯示[4_(6-氟_7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鈉鹽(A型)的XRPD。圖31通過XRPD顯示的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鈉鹽(A型)在40°C/75%RH條件下的穩定性。在研究的前3天後樣品為無定形，且在所述研究的接下來的4天保持無定形。圖32顯示鈉鹽的^NMR譜。圖33顯示鈉鹽A型的TGA(綠線)和DSC(藍線)。圖34顯示[4-(6-氟_7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鈉鹽(B型)的XRPD。圖35顯示Na鹽B型的XRPD。圖36顯示Na鹽B型的TGA圖。圖37顯示[4_(6-氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_一氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鈉鹽(C型)的GVS。圖38顯示[4_(6-氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲f丐鹽(A型)的XRPD。圖39通過XRPD顯示的[4_(6_氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲f丐鹽(A型)的穩定性。該樣品在40°C/75%RH條件下3天後、再在60°C/75%RH四天後保持穩定。圖40顯示f丐鹽A型的^NMR譜。圖41顯示[4_(6-氟_7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲f丐鹽(A型)的GVS。圖42顯示f丐鹽A型的TGA(綠線)和DSC(藍線)。圖43顯示[4_(6-氟_7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲氨丁三醇鹽(A型)的XRPD。圖44通過XRPD顯示[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲氨丁三醇鹽(A型)的穩定性。該樣品在40°C/75%RH條件下3天後有一些變化，但再在60°C/75%RH四天後沒有進一步的變化。圖45顯示氨丁三醇鹽A型的^NMR譜。圖46顯示[4-(6_氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲氨丁三醇鹽(A型)的GVS。圖47顯示氨丁三醇鹽A型的TGA(綠線)和DSC(藍線)。圖48顯示[4-(6_氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲銨鹽(A型)的XRPD。圖49通過XRPD顯示的[4_(6_氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲半銨鹽(A型)的穩定性。黑色衍射圖是乾燥銨鹽A型的圖，紅色衍射圖是在40°C/75%RH條件下3天後的樣品的圖，且藍色衍射圖是再在60°C/75%RH的條件下10天後的樣品的圖。圖50顯示半銨鹽A型的^NMR譜。圖51顯示[4-(6_氟-7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲半銨鹽(A型)的GVS。圖52顯示[4-(6_氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲半銨鹽(A型)的XRPD乾燥半銨鹽A型的圖，且紅色衍射圖是GVS實驗後的樣品的圖。圖53顯示半銨鹽A型的TGA(綠線)和DSC(藍線)。圖54顯示[4-(6_氟-7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲半銨鹽(B型)的XRPD圖55通過XRPD顯示的[4_(6_氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲銨鹽(B型)的穩定性。黑色衍射圖是乾燥銨鹽A型的圖，且紅色衍射圖是在60°C/75%RH的條件下10天後的樣品的圖。圖56顯示半銨鹽B型的^NMR譜。圖57顯示[4-(6_氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲半銨鹽(B型)的GVS。圖58顯示半銨鹽B型的TGA(綠線)和DSC(藍線)。圖59顯示[4-(6_氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲L-賴氨酸鹽一水合物(A型)的XRPD。圖60顯示無定形L-賴氨酸鹽的^NMR譜。圖61顯示[4-(6_氟-7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鎂鹽(A型)的XRPD。圖62顯示鎂鹽A型的^NMR譜。圖63顯示鎂鹽A型的TGA圖。二氫-2H-喹唑二氫-2H-喹唑。黑色衍射圖是二氫-2H-喹唑圖64顯示[4-(6-氟_7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲L-精氨酸鹽(無定形形式)的三個XRPD:黑色衍射圖得自乙腈/水中的L-精氨酸，紅色衍射圖得自異丙醇中L-精氨酸，且藍色衍射圖得自水中的L-精氨酸。圖65顯示從乙腈/水中得到的無定形形式的L-精氨酸鹽的^NMR譜。圖66顯示從乙腈/水中得到的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲N-乙基葡糖胺鹽(無定形形式)的XRPD。圖67顯示從THF中得到的[4_(6_氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲N-甲基葡糖胺鹽(無定形形式)的XRPD。圖68顯示從THF中得到的無定形形式的N-甲基葡糖胺鹽的^NMR譜。發明詳述本發明涉及磺醯基脲類化合物和它們的衍生物及其結晶固體形式和無定形形式，以及它們的製備。已將所選擇[4_(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲的鹽分離為具有高純度的結晶固體。本發明的鹽可用於治療和預防哺乳動物中不希望的血栓形成及血栓形成相關病症。I.定義除非另外明確指出，否則依據本發明且如本文中所用的那樣，以下術語定義為以下含義。本文所使用的術語"一種"或"一個"實體是指一種/個或多種/個該實體；例如，一種化合物是指一種或多種化合物或至少一種化合物。因此，術語"一種"(或"一個")、"一種或多種"和"至少一種"在本文中可以互換使用。本文所使用的術語"約"是指從不同的儀器、樣品和樣品製備物得到的測量結果中可見的偏差。這些偏差可包括例如熱測量法的依數性質。對於結晶固體形式而言，不同X-射線衍射儀和樣品製備物中的通常偏差為約0.2°29。拉曼分光光度計和IR分光光度計的通常偏差是分光光度計解析度的約兩倍。使用的分光光度計的解析度為約2cm—、術語"溶劑化物"是指本發明化合物或其鹽，其還包含化學計量或非化學計量的溶劑，所述溶劑通過非共價結合或通過佔據晶格中空穴而成為晶格的一部分。本文所使用的術語"水合物"是指本發明的化合物或其鹽，其還包含化學計量或非化學計量的水，所述水通過非共價結合或通過佔據晶格中空穴而成為晶格的一部分。水合物通過一或多個分子的水與一種物質結合形成，在該物質中水保持其分子狀態H20，該結合能夠形成一個或多個水合物。本文所使用的術語"無水的"是指晶格中不含溶劑的本發明化合物或其鹽。本文所使用的術語"乾燥"是指從本發明化合物除去溶劑和/或水的方法，除非另有說明，該方法可以在大氣壓下或減壓和加熱或不加熱時進行，直至保留的溶劑和/或水的水平達到可接受水平。本文所使用的術語"多晶型物"是指其中化合物能以不同晶體堆積排列結晶的晶體結構，所有的晶體堆積排列都具有相同的元素組成。不同的晶形可以具有不同的X射線衍射圖、紅外光譜、熔點/吸熱起始點和最大吸熱值、密度、硬度、晶形、光學和電性能、穩定性和溶解度。重結晶溶劑、結晶速率、貯存溫度、和其他因素可影響晶形的產生。本文所使用的術語"固體形式"是指其中化合物能以不同堆積排列結晶的晶體結構。固體形式包括如本發明中所使用的那些術語的多晶型物、水合物和溶劑化物。相同化合物的不同的固體形式，包括不同的多晶型物，可展現不同的X射線粉末衍射圖和不同的光譜，包括紅外、拉曼、DSC和固態NMR的。它們的光學性質、電性質、穩定性和溶解度性質也可不同。本文所使用的術語"表徵"是指選擇得自分析測量的數據以區別化合物的一種固體形式與化合物的其它固體形式，所述分析測量例如X射線粉末衍射、DSC、紅外光譜、拉曼光譜和/或固態NMR。術語"哺乳動物"非限制性地包括人類、家養動物(例如，狗或貓)、農畜(牛、馬或豬)、猴、兔、小鼠和實驗動物。術語"烷基"是指飽和的脂肪族基團，其包括具有指定數目碳原子的直鏈、支鏈和環狀基團，或如果碳原子數目沒有指定，則具有多至約12個碳原子。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。術語"烷氧基"、"烷基氨基"和"烷硫基"(或硫代烷氧基)依據它們通常的意義使用，且指這些烷基分別經由氧原子、氨基或硫原子連接於分子的剩餘部分。簡言之，術語(V6烷基氨基意在包括直鏈、支鏈或環烷基或其組合，如甲基、乙基、2_甲基丙基、環丁基和環丙基甲基。本文所使用的術語"C「Ce烷基氨基"或"(Ve烷基氨基"是指連接於分子的剩餘部分的氨基部分，其中氮被一個或兩個如上文定義的(V6烷基取代基所取代。除非另有說明，術語"滷代"或"滷素"自身或作為另一個取代基的部分，是指氟、氯、溴或碘原子。此外，術語如"滷代烷基"意在包括一滷代烷基多滷代烷基。例如，術語"(V4滷代烷基"意在包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4_氯丁基、3_溴丙基等。術語"可藥用衍生物"包括根據本文所述化合物上存在的特定取代基用相對無毒的酸或鹼製備的活性化合物的鹽。當本發明化合物包含相對酸性的官能團時，能在無溶劑或在適合的惰性溶劑中通過將中性形式的所述化合物與足夠量的所需鹼接觸得到鹼加成鹽。可藥用鹼加成鹽的實例包括衍生自無機鹼的那些，如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。特別優選的是鉀、鈉、鈣、銨和鎂鹽。衍生自可藥用有機無毒鹼的鹽包括以下鹼的鹽伯、仲和叔胺，被取代的胺，包括天然存在的被取代的胺，環胺以及鹼性離子交換樹脂，如異丙基胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨丁三醇、氨丁三醇(trimetharnine)、二環己基胺、咖啡因、普魯卡因、海巴明(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、^乙基葡糖胺、N-甲基葡糖胺、可可鹼、嘌呤類、哌嗪、哌啶、^乙基哌啶、聚胺樹脂(polyamineresin)、胺基酸類如賴氨酸、精氨酸、組氨酸等。特別優選的有機無毒性鹼是L-胺基酸類如L-賴氨酸和L-精氨酸、氨丁三醇、^乙基葡糖胺和N-甲基葡糖胺。當本發明化合物包含相對鹼性的官能團時，能在無溶劑或在適合的惰性溶劑中通過將中性形式的所述化合物與足夠量的所需酸接觸得到酸加成鹽。可藥用酸加成鹽的實例包括衍生自無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、單氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等的那些鹽，以及衍生自對無毒有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸等的那些鹽。還包括胺基酸的鹽如精氨酸鹽等，以及有機酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的鹽(參見，例如，Berge，S.M.等人，"PharmaceuticalSalts(藥用鹽)"，JournalofPharmaceuticalScience,1977，66，1_19;B皿dgaard，H.編車茸，DesignofProdrugs(前藥設計)(ElsevierSciencePublishers,阿姆斯特丹1985))。本發明某些特定化合物既包含鹼性官能團和又包含酸性官能團，使得所述化合物可以轉化為鹼加成鹽或酸加成鹽。可以通過使鹽與鹼或酸接觸並以常規方式分離母體化合物來再生中性形式的化合物。化合物的母體形式與各種鹽形式在某些物理性質如在極性溶劑中的溶解度方面不同，但是對於本發明的目的而言，鹽等價於化合物的母體形式。除鹽形式外，術語"可藥用衍生物"還包括前體藥物形式的化合物。本文所述的化合物的"前體藥物"是在生理條件下易於發生化學變化從而提供本發明的化合物的那些化合物。此外，在體外環境中，前體藥物也能通過化學或生物化學方法被轉化成本發明的化合物。例如，當被放置在具有適宜酶或化學試劑的透皮貼劑儲庫中時，前體藥物可以被緩慢轉化成本發明的化合物(參見Bundgaard，H.編輯，DesignofProdrugs(前藥設計)(ElsevierSciencePublishers,阿姆斯特丹1985))。"可藥用酯"是指在酯鍵的水解後保持羧酸或醇的生物學有效性和性質、且不是生物學或其他方面不希望的那些酯。如前體藥物一樣對可藥用酯的描述參見上述Bundgaard，H.。這些酯一般由相應的羧酸和醇形成。通常，酯的形成可以經由常規合成技術完成(參見，例如，MarchAdvancedOrganicChemistry(高等有機化學)，第三版，第1157頁(JohnWiley&Sons，紐約1985)和該文所引用的參考文獻，以及Mark等人，EncyclopediaofChemicalTechnology(化學技術百科全書)，(1980)JohnWiley&Sons，紐約)。酯的醇組分通常包括(i)可以或不可以包含一個或多個雙鍵且可以或不可以包含支鏈碳的C2-C12脂肪醇；或(ii)C廠C^芳族或雜芳族醇。本發明還涉及既是如本文所述的酯同時又是其可藥用酸加成鹽的那些組合物的應用。"可藥用醯胺"是指在醯胺鍵的水解後保持羧酸或胺的生物學有效性和性質、且不是生物學或其他方面不希望的那些酯。如前體藥物一樣對可藥用醯胺的描述參見上述B皿dgaard，H.，編輯。這些醯胺一般由相應的羧酸和胺形成。通常，醯胺的形成可以經由常規合成技術完成。參見，例如，March等人，AdvancedOrganicChemistry(高等有機化學)，第三版，第1152頁(JohnWiley&Sons，紐約1985)，以及Mark等人，EncyclopediaofChemicalTechnology(化學技術百科全書)，(JohnWiley&Sons，紐約1980)。本發明還涉及既是如本文所述的醯胺同時又是其可藥用酸加成鹽的那些組合物的應用。術語"可藥用衍生物"還包括以非溶劑化物形式以及溶劑化物形式存在的本發明化合物，包括水合物形式。通常，溶劑化物形式等價於非溶劑化物形式，且旨在將其包括在本發明的範圍內。本發明的某些化合物可以以多種晶形或無定形形式存在。通常，對於本發明所涉及的應用而言，所有物理形式都是等價的，且旨在將其包括在本發明的範圍內。本發明的某些化合物具有不對稱碳原子(手性中心)或雙鍵；旨在將外消旋物、非對映體、幾何異構體和單個異構體(例如，單獨的對映體)全都包括在本發明的範圍內。本發明化合物還可在一個或多個構成該類化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可以用放射性同位素例如氚fH)、碘-125(1251)或碳-14("C)對化合物進行放射性標記。不管是否為放射性的，本發明的化合物的所有同位素變型都被包括在本發明的範圍內。對於本文目的，"生物學性質"是指本發明化合物直接或間接實現的體內效應器或抗原的功能或活性，其通常由體外試驗證明。效應器功能包括受體或配體結合、任何酶活性或酶調節活性、任何載體結合活性、任何激素活性、在促進或抑制細胞與細胞外基質或細胞表面分子粘著中的任何活性、或任何的結構上的作用。抗原功能包括擁有能夠與出現的針對性抗體反應的表位或抗原位點。術語"療法"或"治療"是指個體如哺乳動物中疾病或病症的治療，其包括預防或防護以避免疾病或病症，即使得臨床症狀不形成；抑制疾病或病症，即阻止或抑制臨床症狀的發展；和/或緩解疾病或病症，即使臨床症狀消退。本文中使用的術語"預防"是指預防性治療有需要的患者。預防性治療可以通過對處在罹患疾病危險下的個體提供適當劑量的治療劑來實現，從而實質上防止疾病的發作。本領域技術人員會理解在人類藥物中，不可能總能將"預防"和"抑制"區分開，因為最終誘發的事件可能是未知的、潛伏的，或直至所述事件出現之後，患者是不確定的。因此，用於本文的術語"預防"旨在作為"治療"的一個要素以包括本文定義的"預防"和"抑制"。用於本文的術語"防護"意在包括"預防"。術語"治療有效量"是指將本發明的鹽施用於需要本文所定義的治療的個體時，足以實現所述治療方法的本發明的鹽的量，本發明的鹽通常作為藥物組合物施用。治療有效量會根據被治療的個體和疾病狀況、個體的重量和年齡、疾病狀況的嚴重性、選擇的特定化合物、隨後的給藥方案、施用時間安排和施用方式等而變化，這些都可以由本領域的普通技術人員容易地決定。本文中使用的術語"病症"是指使用的本發明的化合物、組合物和方法所針對的疾病狀態。本文所用的術語"ADP-介導的疾病或病症"等是指以低於或高於正常ADP活性為特徵的疾病或病症。ADP-介導的疾病或病症是其中ADP的調節導致對基礎病症或疾病的某些作用(例如，ADP抑制劑或拮抗劑在至少一些患者中導致患者健康的一定程度的改善)的疾病或病症。本文中使用的術語"血液樣品"是指採自個體的全血，或任何血液成分，包括血漿或血清。在本發明的化合物中，與四個不相同的取代基鍵合的碳原子是不對稱的。因此，化合物可以以其非對映體、對映體或其混合物的形似存在。本文所述的合成可以使用消旋物、對映體或非對映體作為起始原料或中間體。得自上述合成的非對映體產物可通過色譜法或結晶法分離，或通過本領域已知的其他方法分離。同樣地，可使用相同的技術或通過本領域已知的其他方法分離對映體產物的混合物。每一個不對稱碳原子，當其存在於本發明的化合物中時，可以是兩種構型(R或S型)中的一種，二者都包括在本發明的範圍內。II.游離酸化合物式(II)化合物包括具有下式結構的化合物formulaseeoriginaldocumentpage18III.游離酸化合物的製備流程1闡明了製備某些式I和II化合物的的方法，其中Ar是亞苯基。流禾呈1formulaseeoriginaldocumentpage18式II化合物可以通過本領域技術人員已知的方法通過還原2-硝基_苯甲酸甲酯化合物1得到苯胺2來製備。(還參見公開的專利申請US2002/077486)。例如，一種還原硝基的方法可以通過氫化反應進行。該氫化反應用適合的催化劑(例如，10XPd/C或Pt(s)/C)在氫氣中且在適合的溶劑中(一般在醇中、優選地在乙醇中)在室溫下進行。用適當取代的異氰酸芳基酯處理化合物2(方法A)得到中間體脲3a。或者，可以通過用三光氣在鹼如三乙胺或二異丙基乙胺的存在下、在惰性溶劑如THF、二氯甲烷和MeCN中、在適合的溫度下、優選在2(TC下處理化合物2，隨後用被取代的苯胺進行處理來形成脲3a(方法B)。通過方法A或方法B製備的通常未經進一步純化的脲3a可以進行加熱或經鹼(如N-甲基嗎啉(NMM)或聚苯乙烯-NMM(PS-NMM))誘導的關環反應以得到喹唑啉二酮4a。可將化合物4a的硝基通過本領域技術人員已知的方法還原來得到游離氨基。例如，還原的方法可以通過氫化反應用適合的催化劑(例如，10%披鈀碳)在適合的溶劑、通常是在醇中進行。磺醯基脲連接基團的形成可以通過以下步驟完成用被取代的噻吩-2-磺醯胺、N，N'-二琥珀醯亞胺基碳酸酯和四甲基胍在二氯甲烷中預混合的溶液處理被還原的產物苯胺5a，隨後用二氯甲烷中的TFA在室溫下處理來得到式II的磺醯基脲。或者，可以通過將苯胺5a和5-氯-噻吩-2-磺醯基氨基甲酸乙酯在適合的溶劑中反應而形成磺醯基脲連接基團，所述溶劑非限制性地包括甲苯、乙腈、1，4-二噁烷和匿SO。流程2闡明了作為選擇的製備式II化合物的方法，其中例如L1是滷素、烷基磺酸基、滷代烷基磺酸基和芳基磺酸基。流禾呈2formulaseeoriginaldocumentpage19可以通過用三光氣或氯甲酸對硝基苯基酯在鹼如三乙胺和/或二異丙基乙胺的存在下、在惰性溶劑如THF、二氯甲烷和/或MeCN中、在適合的溫度、通常在約2(TC處理化合物2，隨後用被適當保護的苯胺處理來製備脲3b(方法B)。通常未經進一步處理的脲3b可以經鹼誘導的關環反應得到中間體喹唑啉二酮4b。可以使用適合所使用的保護基團的標準技術來除去化合物4b的保護基團。例如可以通過用在二噁烷中的4NHC1處理化合物4b來除去B0C保護基團。然後通過在約12(TC用在匿S0中的甲胺處理以置換化合物5b的C-7氟而得到苯胺5c。目標磺醯基脲II的製備可以通過用5-氯-噻吩-2-磺醯基氨基甲酸乙酯在適合的溶劑如二甲亞碸、二噁烷和/或乙腈中加熱處理苯胺5c來完成。用酸或鹼處理本發明的化合物可以分別形成可藥用酸加成鹽和可藥用鹼加成鹽，其各自如本文所定義。包括本文所定義的本領域已知的多種無機和有機酸和鹼可以用於影響向鹽的轉化。流程3闡明了作為選擇的製備式II化合物的方法，其中例如L1是滷素、烷基磺酸基、滷代烷基磺酸基和芳基磺酸基且M是K。流禾呈3formulaseeoriginaldocumentpage20可以通過用氯甲酸對硝基苯基酯在惰性溶劑如THF、二氯甲烷和/或MeCN中、在適合的溫度、通常在約2(TC處理化合物2，隨後用被適當保護的苯胺處理來製備喹唑啉二酮5b(方法B)。然後通過在約12(TC用在匿S0中的甲胺處理以置換化合物5b的C-7氟而得到苯胺5c。目標磺醯基脲II的製備可以通過用5-氯-噻吩_2-磺醯基氨基甲酸乙酯在適合的溶劑如二甲亞碸、二噁烷和/或乙腈中加熱處理苯胺5c來完成。依據本發明，式(I)化合物可以被進一步處理以形成可藥用鹽，例如I.用酸或鹼處理本發明的化合物可以分別形成可藥用酸加成鹽或可藥用鹼加成鹽，其各自如上文所定義。包括本文所定義的本領域已知的多種無機和有機酸和鹼可以用於影響向鹽的轉化。式II化合物可以使用本領域已知的通常的分離和純化技術進行分離，所述技術包括，例如色譜法和重結晶法。IV.式I的鹽的製備依據本發明的一個實施方案，可以對式II化合物進行進一步處理以形成可藥用鹽。用酸或鹼處理本發明的化合物可以分別形成可藥用酸加成鹽或可藥用鹼加成鹽，其各自如上文所定義。這些鹽優選地提供需要的結晶度、熱、水解和吸溼穩定性及純度。包括本文所定義的本領域已知的多種無機和有機酸和鹼可以用於影響向鹽的轉化。在一個實施方案中，所述鹽非限制性地包括鈉和鉀鹽。在另一個實施方案中，所述鹽非限制性地包括鈣、卜賴氨酸、銨、鎂丄-精氨酸、氨丁三醇、^乙基葡糖胺和N-甲基葡糖胺鹽。本領域技術人員會識別可用於製備可用於本發明的包含式I化合物的鹽的其他的鹼。還可理解能將本發明的鹽容易地轉化為本發明的其他鹽。進行了本領域技術人員所知道的測試以評價所述鹽的熱和水解穩定性。這些測試在下文有更充分的論述。多種方法可用於上文所述鹽的製備且為本領域技術人員所知。例如，式II化合物與一個或多個摩爾當量的所需鹼在不溶解所述鹽的溶劑或溶劑混合液中或在溶劑如水中反應，然後通過蒸發、蒸餾或凍幹除去溶劑。或者，可以將式II化合物通過離子交換樹脂而形成所需鹽，或可以使用相同的通用方法將產物的一種鹽形式轉化為另一種。可以依據幾種不同工藝中的任何一種以克的規模(lkg)製備式I的鹽。多種溶劑可以被用於如上文所述的本發明方法，所述溶劑非限制性地包括非極性的、非質子性的溶劑如四氫呋喃(THF)、乙醚、二甲氧基甲烷、二噁烷、己烷、甲基叔丁基醚、庚烷和環己烷。此外，脲的形成可以在1(TC以下進行。本領域技術人員會認識到本發明的方法能使用多種其他溶劑、試劑和反應溫度來實施。使用本發明的方法可以以50%以上的收率製備式I的鹽。在一些情況下，可以以65%以上的收率製備式I化合物。在其它情況下可以以75%以上的收率製備式I化合物。本領域技術人員會認識到式I的鹽可以經由其他化學工藝以克和千克的規模來製備。本發明還提供式(I)化合物的可藥用的同分異構體、水合物和溶劑化物。式(I)化合物還可以以不同的異構形式和互變異構形式存在，其包括所述異構體和互變異構體的可藥用鹽水合物和溶劑化物。例如，雖然本發明提供的一些化合物是每分子式II化合物具有兩分子水的二水合物，本發明還提供了為無水、半水合物、一水合物、三水合物、倍半水合物等形式的化合物。IV.本發明結晶固體和無定形的實施方案和它們的製備本發明還提供了結晶固體和/或無定形的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代_1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲的鹽和它們製備方法，及包含這些形式的藥物組合物。這些鹽具有以下通式formulaseeoriginaldocumentpage21其中M是選自以下的離子鈣、L-賴氨酸、銨、鎂、L-精氨酸、氨丁三醇、N-乙基葡糖胺和N-甲基葡糖胺。在其他實施方案中，M選自鈉或鉀。相同化合物的不同結晶形狀能影響到一種或多種不同的物理性質，如穩定性、溶解度、熔點、堆密度、流動性質、生物利用|#坐/又寸。在用於製備活性藥物成分(API)的方法的開發中，有兩個因素非常重要雜質分布與化合物的晶體形態學。最初的分離和結晶操作結果顯示[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲佔99.6%。優選地API具有低於0.2X的雜質水平並處於熱力學最穩定結晶固體形式。分離和結晶操作表明有[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲的鉀鹽的無定形相和至少四種結晶固體形式(稱為A、B、C和D型)，[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲的鈉鹽的無定形相和至少三種結晶固體形式(稱為A、B和C型)，[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲的鈣鹽的至少兩種結晶固體形式(稱為A和B型)，[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲的銨鹽的至少兩種結晶固體形式(稱為A和B型)，[4-(6-氟-7-甲基氨基_2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲的L-賴氨酸鹽的至少一種結晶固體形式(稱為A型)，[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲的鎂鹽的至少一種結晶固體形式(稱為A型)，[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲的氨丁三醇鹽的至少一種結晶固體形式(稱為A型)，以及[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲的L-精氨酸鹽、N-乙基葡糖胺鹽和N-甲基葡糖胺鹽的至少一種無定形形式。可以通過幾種技術中一種或多種描述本發明的固體形式，所述技術包括X射線粉末衍射、拉曼光譜、IR光譜和熱分析法。此外，這些技術的組合可以用於描述本發明。例如，一個或多個X射線粉末衍射圖結合一個或多個拉曼光譜可以用於描述本發明的一種或多種固體形式，在某方面將其與其它固體形式區別開。儘管整個衍射圖或光譜表徵了形式，但不需要只依靠整個衍射圖或光譜來表徵固體形式。製藥領域的普通技術人員認可可使用衍射圖或光譜的一部分來表徵固體形式，條件是所述部分將被表徵的固體形式與其它固體形式區別開。因而，一個或多個X射線粉末衍射圖可以單獨地用於表徵固體形式。同樣的，一個或多個IR光譜或拉曼光譜也可以單獨地用於表徵固體形式。上述表徵通過比較各形式中的X-射線、拉曼和IR數據以決定特徵峰來完成。在所述表徵中還可以結合來自其他技術的數據。因而，可以依賴一個或多個X射線粉末衍射圖及例如拉曼或IR數據以表徵一種形式。例如，如果用一個或多個X-射線衍射峰表徵一種形式，則還可以考慮拉曼或IR數據表徵該形式。考慮拉曼數據有時是有幫助的，例如在藥物製劑中。通過使用不同的結晶條件分離多晶型物。對於鉀鹽，(1)從甲醇中結晶粗的溼-濾餅並將其乾燥以除去溶劑後分離結晶形式A，(2)從EtOH/UO結晶或通過用甲醇研磨來形成結晶固體B型，(3)通過在水中研磨或混懸B型形成結晶固體C型，或通過在環境條件下在水中混懸無定形鉀鹽，其在16小時內轉化為C型。從THF中的KOH結晶還可以形成D型。將鉀鹽混懸於甲醇中，然後加熱直至觀測到成為澄清溶液。隨後冷卻並分離得到的結晶固體，並在室溫下減壓乾燥，得到結晶固體鉀鹽A型。A型是單鉀鹽2.5水合物。B型是單鉀鹽半水合物。圖14和2分別顯示結晶固體A型的DSC圖和X-射線粉末衍射圖。[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽A型的差示掃描量熱法(DSC)確定無水鹽在23『C熔化。記錄了大的分解峰，起始溫度約300°C。在X射線粉末衍射圖中，在約9.5和25.5處的峰為該圖的主要特徵(對X射線粉末衍射圖的理論的論述參見H.P.Klug和L.E.Alexander,J.Wiley，"X-射線衍射方法〃，紐約(1974))。相對於B型，在約9.5°29和25.5°2e處的峰表徵了A型，因為B型在A型的兩個峰的0.2。29內沒有峰，0.2°29為X射線粉末衍射峰近似精確度的兩倍。由於在任何給定的X射線粉末衍射圖中的峰的典型偏差為約O.2°2e，所以當選擇峰來表徵多晶型物時，選擇離另一多晶型物的峰至少兩倍於所述數值(即，0.4°e)的峰。因此，在一個具體的多晶型物x射線圖中，與另一種多晶型物中的峰相差至少o.4。e的峰可被認為是能單獨或與另外的峰一起用於表徵該多晶型物的峰。表1和2確定了A型和B型的主要峰。從列表可看出，當取一個小數位時，在約25.5°2e(在表中為25.478°2e)處的峰，與B型中的任何峰的距離大於0.2。29。因此在約25.5°29處的峰可用於區分A型和B型。在約9.5。29(在表l中為9.522°2e)的峰是圖2的A型X射線粉末衍射圖中的最強峰，並且與B型中的任何峰相距大於0.2°29。因此在約9.5°29和25.5°2e處的A型的峰將A型與B型區分開。在該方法的這一階段分離的固體形式相對每一分子鹽含有約2.5分子的水。表1鉀鹽A型的XRPD峰(°29)和強度^列表數據，從圖2b得出。強度(％)角(。2-e)d值(A)100.09.5229.2804935.025.4783.4931724.228.7643.1011022.527.1753.2787720.119.0904.6452915.222.9773.8674414.424.6303.6115513.823.9873.7068012.315.5305.7010412.318.5184.7875112.118.1464.884829.516.2235.459128.913.2196.692298.721.0404.218836.816.9295.233045.64.82218.3111(]表2鉀鹽B型的XRPD峰Ctableseeoriginaldocumentpage24在XRPD圖中，優選取向能影響峰強度，且在-情況下，優選取向對較低角的影響最顯著。優選取向使該區域內的一些峰減弱(或增強)。固體形式中晶體習性沒有明顯地差異；已經觀察了各種形式，包括針狀、刀片形、片形和不規則形狀粒子的各種習性。圖16和3分別顯示另一個結晶固體的DSC圖和X-射線粉末衍射圖。當除去殘留水時可以觀測到這些結果。在DSC圖中，在約286t:的吸熱起始是顯著的，因為脫水的A型在246t:熔化。在X射線粉末衍射圖中，相對於A型而言，在約20.3°2e和25.1°29的兩個峰也表徵了B型，因為A型在離B型的這兩個特徵峰的0.2°29(X射線粉末衍射峰近似精度)之內沒有峰(參見表1和2)。從列表可看出，當取一個小數位時，在約20.3。29和25.1°2e(在表中分別為20.328°29和25.087°2e)處的峰，與A型中的任何峰的距離大於0.2°2e。因此在約20.3。2e和25.T2e處的峰能用於區分B型和A型。鉀鹽C和D型圖25和20分別顯示另一種結晶固體C型的DSC圖和X-射線粉末衍射圖。在DSC圖中，在約56t:的吸熱起始是顯著的。圖29和26-27別顯示另一種結晶固體D型的DSC圖和X-射線粉末衍射圖。在約132t:的吸熱起始是顯著的。因而在一個實施方案中，本發明提供了被稱為C型和D型的新結晶形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽。因而在一個實施方案中，本發明提供了結晶固體形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽，包括基本上純的形式，其提供了以下幾項中至少一項(i)基本上與圖26或27—致的X射線粉末衍射圖和(ii)基本上與圖29—致的DSC掃描圖；該結晶固體形式在本文中被稱為D型。在另一個實施方案中，本發明提供了結晶固體形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽，包括基本上純的形式，其提供了在約56t:的DSC吸熱起始點；該結晶固體形式在本文中被稱為C型。因而在一個實施方案中，本發明提供了結晶固體形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽，包括基本上純的形式，其提供了以下幾項中至少一項(i)基本上與圖20b—致的X射線粉末衍射圖；禾口(ii)基本上與圖25—致的DSC圖；該結晶固體形式在本文中被稱為C型。在另一個實施方案中，本發明提供了結晶固體形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽，包括基本上純的形式，其提供了在約132t:的DSC吸熱起始點；該結晶固體形式在本文中被稱為D型。在另一個實施方案本發明提供了無定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽。鈉鹽A、B和C型圖33和30分別顯示另一個結晶固體A型的DSC圖和X_射線粉末衍射圖。在DSC圖中，在約162t:的吸熱起始是顯著的。圖36顯示另一個結晶固體B型的X-射線粉末衍射圖。圖20a顯示另一個結晶固體C型的X-射線粉末衍射圖。因而在一個實施方案中，本發明提供了被稱為A型、B型和C型的新結晶形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鈉鹽。因而在一個實施方案中，本發明提供了結晶固體形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鈉鹽，包括基本上純的形式，其提供了以下幾項中至少一項(i)基本上與圖30—致的X射線粉末衍射圖；禾口(ii)基本上與圖33—致的DSC圖；該結晶固體形式在本文中被稱為A型。在另一個實施方案中，本發明提供了結晶固體形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4_氧代-1，4-氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鈉鹽，包括基本上純的形式，其提供了在約162t:的DSC吸熱起始點；該結晶固體形式在本文中被稱為A型。因而在一個實施方案中，本發明提供了結晶固體形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鈉鹽，包括基本上純的形式，其提供了(i)基本上與圖36—致的X射線粉末衍射圖。因而在一個實施方案中，本發明提供了結晶固體形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鈉鹽，包括基本上純的形式，其提供了以下幾項中至少一項(i)基本上與圖20a—致的X射線粉末衍射圖；該結晶固體形式在本文中被稱為C型。在另一個實施方案中，本發明提供了結晶固體形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鈉鹽，包括基本上純的形式，其提供了在約8(TC的DSC吸熱起始點；該結晶固體形式在本文中被稱為C型。f丐鹽A型圖42和38分別顯示另一個結晶固體A型的DSC圖和X_射線粉末衍射圖。在DSC圖中，在約125t:的吸熱起始是顯著的。因而在一個實施方案中，本發明提供了被稱為A型的新結晶形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲*丐鹽。因而在一個實施方案中，本發明提供了結晶固體形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲牽丐鹽，包括基本上純的形式，其提供了以下幾項中至少一項(i)基本上與圖38—致的X射線粉末衍射圖；禾口(ii)基本上與圖42—致的DSC圖；該結晶固體形式在本文中被稱為A型。在另一個實施方案中，本發明提供了結晶固體形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲*丐鹽，包括基本上純的形式，其提供了在約125t:的DSC吸熱起始點；該結晶固體形式在本文中被稱為A型。氨丁三醇鹽A型圖47和43分別顯示另一個結晶固體A型的DSC圖和X_射線粉末衍射圖。在DSC圖中，在約165t:的吸熱起始是顯著的。因而在一個實施方案中，本發明提供了被稱為A型的新結晶形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩_2-基-磺醯基脲氨丁三醇鹽。因而在一個實施方案中，本發明提供了結晶固體形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲氨丁三醇鹽，包括基本上純的形式，其提供了以下幾項中至少一項(i)基本上與圖43—致的X射線粉末衍射圖；禾口(ii)基本上與圖47—致的DSC圖；該結晶固體形式在本文中被稱為A型。在另一個實施方案中，本發明提供了結晶固體形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲氨丁三醇鹽，包括基本上純的形式，其提供了在約165t:的DSC吸熱起始點；該結晶固體形式在本文中被稱為A型。半銨鹽A和B型圖53和48分別顯示另一個結晶固體A型的DSC圖和X_射線粉末衍射圖。在DSC圖中，在約146t:的吸熱起始是顯著的。圖58和54分別顯示另一個結晶固體B型的DSC圖和X_射線粉末衍射圖。在DSC圖中，在約183t:的吸熱起始是顯著的。因而在一個實施方案中，本發明提供了被稱為A型和B型的新結晶形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲半銨鹽。因而在一個實施方案中，本發明提供了結晶固體形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲半銨鹽，包括基本上純的形式，其提供了以下幾項中至少一項(i)基本上與圖48—致的X射線粉末衍射圖；禾口(ii)基本上與圖53—致的DSC圖；該結晶固體形式在本文中被稱為A型。在另一個實施方案中，本發明提供了結晶固體形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲半銨鹽，包括基本上純的形式，其提供了在約146t:的DSC最大吸熱峰；該結晶固體形式在本文中被稱為A型。因而在一個實施方案中，本發明提供了結晶固體形式得到[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲半銨鹽，包括基本上純的形式，其提供了以下幾項中至少一項(i)基本上與圖54—致的X射線粉末衍射圖；禾口(ii)基本上與圖58—致的DSC圖；該結晶固體形式在本文中被稱為B型。L-賴氨酸鹽A型圖59顯示無定形形式的X-射線粉末衍射圖。因而在一個實施方案中，本發明提供了無定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲L-賴氨酸鹽。因而在一個實施方案中，本發明提供了無定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲L-賴氨酸鹽，包括基本上純的形式，其提供了基本上與圖59—致的X射線粉末衍射圖；該無定形形式在本文被稱為無定形。鎂鹽A型圖61顯示無定形形式的X-射線粉末衍射圖。因而在一個實施方案中，本發明提供了被稱為A型的新結晶形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鎂鹽。因而在一個實施方案中，本發明提供了結晶固體形式[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鎂鹽，包括基本上純的形式，其提供了基本上與圖61—致的X射線粉末衍射圖；該結晶固體形式在本文中被稱為A型。L-精氨酸鹽無定形形式圖64顯示無定形形式的X-射線粉末衍射圖。因而在一個實施方案中，本發明提供了無定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲L-精氨酸鹽。因而在一個實施方案中，本發明提供了無定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲L-精氨酸鹽，包括基本上純的形式，其提供了基本上與圖64—致的X射線粉末衍射圖；該無定形形式在本文被稱為無定形。N-乙基葡糖胺鹽無定形形式圖66顯示顯示無定形形式的X-射線粉末衍射圖。因而在一個實施方案中，本發明提供了無定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲N-乙基葡糖胺鹽。因而在一個實施方案中，本發明提供了無定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲N-乙基葡糖胺鹽，包括基本上純的形式，其提供了基本上與圖66—致的X射線粉末衍射圖；該無定形形式在本文被稱為無定形。N-甲基葡糖胺鹽無定形形式圖67顯示無定形形式的X-射線粉末衍射圖。因而在一個實施方案中，本發明提供了無定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲N-甲基葡糖胺鹽。因而在一個實施方案中，本發明提供了無定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲N-甲基葡糖胺，包括基本上純的形式，其提供了基本上與圖67—致的X射線粉末衍射圖；該無定形形式在本文被稱為無定形。[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽的結晶形式A是2.5水合物，其在相對溼度20-90%之間在25t:是穩定的，但在相對溼度20至0%之間在25t:脫水。已發現鉀鹽的A型與鈉鹽的無定形形式穩定性相當。在高溫(40°C)和高的相對溼度(75%RH)的穩定性加速實驗中一周後，觀察到任一種鹽形式的化學純度沒有改變。鉀鹽結晶A型的優點是與鈉鹽的無定形形式相比吸溼性較低，鈉鹽在40%RH下吸收>15%w/w的水。K鹽均如此？A型和B型對何穩定？鉀鹽的B型是半水合物且不吸溼。鉀鹽的B型在較長時段後仍保持較好的物理性質和操作性質。藥物劑型物理性質的改善既增強了醫師和患者的對其的接受性還增加了治療成功的可能性。本發明的其它實施方案包括[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲基及其鹽的不同結晶固體形式及無定形形式的混合物。該混合物包括含有選自A型、B型、C型、D型和無定形形式的至少一種固體形式或至少兩種固體形式的組合物。可以使用本文所述的任何技術來檢測在所述組合物中固體形式的存在。檢測可以定性、定量或半定量進行，正如固態分析領域的技術人員對這些術語所使用和理解的那樣進行。對於這些分析，可使用包括參考標準的標準分析技術。另外，所述方法可包括使用如最小二乘法連同光譜學分析技術的技術。這些技術還可用於本發明的藥物組合物中。V.本發明結晶固體形式和無定形形式的製備此外，本發明涉及用於製備[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀和鈉鹽結晶固體形式和無定形形式的方法。本發明化合物的結晶固體形式和無定形形式可以通過下文所述的各種方法製備。可以利用其它的眾所周知的結晶方法以及上述方法的變型。在本發明另外的實施方案中提供了結晶固體A型的[4-(6-氟-7_甲基氨基_2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽，其通過以下幾項中的至少一項獲得(i)從選自乙醇、甲醇及其組合的至少一種溶劑中使[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽結晶，並乾燥，使得晶體包含一些溶劑；(ii)在選自乙醇、甲醇及其組合的至少一種溶劑中通過加熱使[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽重結晶；在約5(TC至-1(TC的溫度下結晶，並乾燥，直至晶體包含至少約0.05%的溶劑。(iii)力B熱[4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲與四氫呋喃中的氫氧化鈉或乙醇鈉；在約5(TC至25t:的溫度下結晶，並乾燥，直至晶體包含至少約0.05%的溶劑。在本發明的另一個實施方案中提供了結晶固體B型的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽，其通過以下幾項中的至少一項獲得(i)在乙醇和水的溶劑組合中加熱[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽；在約5(TC至-l(TC的溫度下結晶，並乾燥，直至晶體包含至少約0.05%的有機溶劑。(ii)從乙醇和水的組合溶劑中使[4-(6_氟-7-甲基氨基_2，4-二氧代_1，4_二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽結晶，並乾燥，使得晶體包含至少約0.05%的有機溶劑。(iii)在異丙醇中或乙腈和水的溶劑組合中的氫氧化鉀或乙醇鉀中加熱[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻29吩_2-基-磺醯基脲；在約5(TC至4°C的溫度下結晶，並乾燥，直至晶體包含至少約0.05%的有機溶劑。在本發明的另一個實施方案中提供了結晶固體C型的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽，其通過以下的至少一項獲得(i)用水中的1.15當量的乙醇鉀處理[4-(6-氟-7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲；並在5(TC加熱達2小時，隨後冷卻至4t:並乾燥。在本發明的另一個實施方案中，通過在異丙醇中研磨並乾燥提供了無定形形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽。在本發明的另一個實施方案中提供了無定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鈉鹽，其通過以下幾項中至少一項獲得(i)在選自異丙醇、乙腈、乙醇及其組合的至少一種溶劑中加熱[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鈉鹽；並在約5(TC至-l(TC的溫度下結晶；(ii)從選自異丙醇、乙腈、乙醇及其組合的至少一種溶劑中使[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鈉鹽結晶；禾口(iii)在5(TC加熱[4-(6-氟-7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲與在四氫呋喃或異丙醇中的氫氧化鈉，隨後冷卻至25°C，過濾並乾燥，得到鈉鹽A型。此外，本發明涉及上文所述的用於製備[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀和鈉鹽的結晶固體形式和無定形形式的方法。結晶固體或無定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲可以通過下文在實施例中進一步描述的各種方法來製備。實施例闡明但不限制本發明的範圍。結晶固體或無定形形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲可以使用本領域已知的常規的分離和純化技術分離，所述技術包括例如色譜法和其他方法，以及上述方法的變型方法。在配製[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽以製備速釋珠的過程中，即，採用溼法制粒，隨後進行擠出、滾制和乾燥，得到的珠的溶出緩慢且不完全。所述珠的XRPD圖在補償背景信號後與[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽B型(初始API形式或游離酸的已知形式)的不一致。進行了使用研缽和研棒的研磨實驗來模擬溼法制粒情況。用35%或90%的水將[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩_2-基_磺醯基脲鉀鹽的B型研磨大概10分鐘，然後在4(TC烘箱中乾燥過夜。用90%的水研磨的樣品的XRPD結果得到一個完全不同的XRPD圖，其與所述珠中的API的形式的XRPD圖是一致的。用35%的水研磨的樣品得到與B型相似的XRPD圖。所述樣品還進行了TGA和DSC測定。用75%的水研磨B型10-20分鐘並進行分析，給出了XRPD數據，其表明API已轉化為無定形形式。將該樣品在室溫儲存1個月後再進行XRPD分析。根據XRPD的結果判斷，材料已轉化為C型。該結果表明B型向C型的轉化可能經由無定形相進行。已發現將API與Tox配方的稀釋劑(即0.5%甲基纖維素和0.1M磷酸鈉緩衝液，PH7.4)研磨後，藥物顆粒變得非常粘稠，並且在轉移和給藥期間快速沉澱。重複所述操作，還發現所述懸浮顆粒快速聚結並形成團塊，所述團塊變得難以再分散。進行研究以確定不引起聚結和固態轉化的介質和操作方法。發現通過從所述配方中除去0.5%甲基纖維素，能解決不可逆的聚結問題。另外，如果首先僅採用乾燥研磨來減小API的粒度，隨後快速將API分散於水性的0.IM磷酸鹽緩衝液而不施加顯著的機械應力，則API的固體形式能保持為B型達至少6小時。通過用90%w/w以上的水反覆研磨，隨後在4(TC的烘箱中乾燥至少2小時來製備另外的大量C型。在製備的不同階段，對API的固體狀態進行DSC和TGA測定。在實施例中提供了製備本發明鹽的無定形和結晶形式其他方法。VI.藥物組合物可將本發明的式(I)的鹽配製成藥物組合物。因此，本發明還提供了用於預防或治療哺乳動物中血栓形成、特別是涉及血小板聚集的那些病理學狀況的藥物組合物，其包含治療有效量的式(I)的鹽或其可藥用鹽(各自如上文所述)以及可藥用的載體或物質。優選地，本發明的藥物組合物包含有效抑制哺乳動物特別是人的血小板聚集、更優選ADP依賴性聚集的量的式(I)的鹽或其形式。可藥用的載體或物質包括本領域已知的那些並且描述如下。本發明的藥物組合物可通過將式(I)的鹽與生理學可接受的載體或物質混合來製備。本發明的藥物組合物還可以包含賦形劑、穩定劑、稀釋劑等，並且可以以緩釋製劑或延時釋放製劑的形式提供。用於治療用途的可接受的載體、物質、賦形劑、穩定劑、稀釋劑等是藥學領域中公知的，並且在例如Remington'sPharmaceuticalSciences(藥學)，MackPublishingCo.，編輯A.R.Gennaro(1985)中描及。這些物質在所用劑量和濃度下對於接受者是無毒的，並且包括緩衝劑如磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽和其他有機酸鹽，抗氧化劑如壞血酸，低分子量(約IO個殘基以下)的肽如聚精氨酸，蛋白質如血清清蛋白、明膠或免疫球蛋白，親水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，胺基酸如甘氨酸、穀氨酸、天冬氨酸或精氨酸，單糖、二糖和其他碳水化合物，包括纖維素或其衍生物、葡萄糖、甘露糖或糊精，螯合劑如EDTA，糖醇如甘露醇或山梨醇，抗衡離子如鈉和/或非離子型表面活性劑如吐溫或聚乙二醇。本發明另外的實施方案包括[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲、其鹽和包括本文所公開的治療有效量的鹽的結晶和無定形形式在內的各形式的藥物組合物。至少一種所述形式的所述的量可以是治療有效量或可以不是治療有效量。這種藥物組合物可以是固體口服組合物的形式，如片劑或膠囊劑，或吸入用乾粉劑。溼法制粒是用於製備固體口服藥物劑型的重要方法。鉀鹽的C型是在溼法制粒過程中產生的一種獨特的形式。C型的存在阻礙了經滾制的珠的溶出，所述珠包含C型直至珠被物理破碎。所述被阻礙的溶出可能是由於在該特定製劑中C型與賦形劑之間特殊的相互作用。用不同賦形劑的組合物可實現改善的或至少等同的溶出性質。可藥用載體本發明的鹽的診斷應用通常採用製劑如溶液劑或混懸劑。在血栓形成性病症的應對中，本發明的鹽可以以組合物形式使用，如用於口服施用的片劑、膠囊劑、錠劑或酏劑，栓劑，可注射施用的滅菌溶液劑或混懸劑等，或被引入到成型製品內。可以向需要所述治療的個體(典型地是哺乳動物個體)施用將提供最佳效果的、適合劑量的本發明化合物。施用劑量和方法會依據不同個體而變化，且會依據以下因素而定治療的哺乳動物種類、其性另U、體重、飲食、同時服用的藥物、總體臨床狀態、所使用的特定鹽、使用這些鹽的特定用途，和藥物領域那些技術人員會認識到的其他因素。用於本發明的膠囊可以使用常規且已知的包膠囊技術來製備，如在Stroud等人，U.S.專利5，735，105中所描述的。膠囊通常是具有足以將含適合劑量的活性物質的藥用溶液組合物裝入其內的直徑和長度的通常為圓筒狀的空心殼。膠囊外殼可以包含增塑劑、水、明膠、改性澱粉、樹膠、角叉菜膠和其混合物。本領域的技術人員會鑑別哪種構成是適合的。除活性物質外，用於本發明的片劑可以包含本領域技術人員認可的填充劑、粘合劑、壓縮劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、水、滑石粉和其他成分。片劑可以是均一的，片芯是單層，或具有多層以實現優選的釋放性質。在一些實例中，本發明的片劑可以進行包衣，如包腸溶衣。本領域技術人員會鑑別可用於本發明片劑的其他賦形劑。用於本發明的錠劑包含適當量活性物質以及任何填充劑、粘合劑、崩解劑、溶劑、增溶劑、甜味劑、著色劑和本領域技術人員鑑別為所需的任何其它成分。本發明的錠劑被設計為與患者的嘴接觸時溶解和釋放活性物質。本領域技術人員會鑑別可用於本發明的其他遞送方法。通過將具有所需純度的鹽與生理學可接受的載體、賦形劑、穩定劑等混合製備本發明鹽的製劑用於儲存或施用，且可以以緩釋或延時釋放製劑被提供。用於治療用途的可接受的載體或稀釋劑在製藥領域眾所周知，且在例如，Remington'sPharmaceuticalSciences(藥學)，MackPublishingCo.，(A.R.Ge麗ro編輯1985)中述及。所述物質在所使用的劑量和濃度下對接受者是無毒的，並且包括緩衝劑如磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽和其他有機酸鹽，抗氧化劑如壞血酸，低分子量(約10個殘基以下)的肽如聚精氨酸，蛋白質如血清清蛋白、明膠或免疫球蛋白，親水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，胺基酸如甘氨酸、穀氨酸、天冬氨酸或精氨酸，單糖、二糖和其他碳水化合物，包括纖維素或其衍生物、葡萄糖、甘露糖或糊精，螯合劑如EDTA，糖醇如甘露醇或山梨醇，抗衡離子如鈉，和/或非離子型表面活性劑如吐溫或聚乙二醇。用於治療施用的本發明鹽的製劑必須是無菌的。無菌通過經無菌膜如0.2微米膜過濾或通過其他常規方法容易地實現。製劑通常會以低壓凍幹的形式儲存或作為水溶液儲存。本發明製劑的pH通常在3至11之間、更優選5至9且最優選7至8。應理解上述某種賦形劑、載體或穩定劑的使用會導致形成環狀多肽鹽。儘管優選的施用途徑是通過注射，但也考慮其他的施用方法如靜脈內(推注和/或輸注)、皮下、肌內、結腸、直腸、經鼻或腹膜內施用，其使用多種劑型如栓劑、植入的小球或小圓筒(smallcylinder)、氣霧劑、口服製劑32(如片劑、膠囊劑和錠劑)和局部製劑如軟膏劑、滴劑和皮膚貼片。預期將本發明的無菌物引入成形製品如植入物中，其可使用惰性物質如可生物降解的聚合物或合成矽酮類，例如矽橡膠、矽酮橡膠或其他市售的聚合物。本發明的鹽還可以以脂質體遞送系統的形式施用，如小單層脂質體、大單層脂質體和多層脂質體。脂質體能由多種脂質如膽固醇、硬脂醯胺或磷脂醯膽鹼形成。本發明的鹽還可通過使用鹽分子偶聯的抗體、抗體片段、生長因子、激素或其他靶向部分遞送。本發明鹽還可以與作為可靶向的藥物載體的適合的聚合物偶聯。所述聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、妣喃共聚物、聚羥基_丙基_甲基丙烯醯胺_苯酚、聚羥基乙基_天冬醯胺_苯酚、或被棕櫚醯基取代的聚環氧乙烷_聚賴氨酸。此外，本發明鹽可以偶聯於一類生物可降解聚合物，所述聚合物可用於實現藥物的控制釋放，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚e-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛類、聚二氫吡喃類、聚腈基丙烯酸酯、和水凝膠類的交聯或兩親嵌段共聚物。聚合物和半滲透性的聚合物基質可以被形成成型製品，如瓣膜、支架、管、假體等。給藥通常，約0.5至500mg本發明的鹽或鹽的混合物與生理學可接受的介質、載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩定劑、著色劑、矯味劑等混合，如所公認的藥學實踐所要求的那樣。這些組合物中活性成分的量為使得獲得在指明範圍內的適當劑量的量。預期常規的劑量範圍是約0.001mg/kg至約1000mg/kg，優選約0.01mg/kg至約100mg/kg，且更優選約0.10mg/kg至約20mg/kg。本發明的化合物可以每日一次或幾次施用，且也可以使用其他給藥方案。VII.治療/施用方法A.預防和治療以不希望的血栓形成為特徵的病症本發明的預防或治療哺乳動物的血栓形成的方法包括對哺乳動物特別是人施用治療有效量的單獨的或作為如上所述的本發明藥物組合物的一部分的式(I)化合物。本發明的式(I)化合物和包含式(I)鹽的藥物組合物適於單獨或作為多組分治療方案的一部分用於預防或治療心血管疾病，特別是那些血栓形成相關的疾病。例如，本發明的化合物或藥物組合物可以用作用於任何血栓形成、特別是血小板依賴性血栓形成性適應症的藥物或治療劑，所述病症非限制性地包括急性心肌梗死，不穩定型心絞痛，慢性穩定型心絞痛，短暫性腦缺血發作，中風，外周血管疾病，子癇前期/子癇，深部靜脈血栓形成，栓塞，彌散性血管內凝血和血栓性血小板減少性紫癜，在侵入性操作後發生的血栓形成性和再狹窄性併發症，所述侵入性操作例如血管成形術、頸動脈內膜切除術、CABG(冠狀動脈旁路移植)手術後、血管移植術、支架放置和血管內裝置與假體的插入，以及與遺傳素質或癌症有關的高凝狀態。在另一組實施方案中，適應症選自包括血管成形術和/或支架放置的經皮冠脈介入(PCI)、急性心肌梗死(AMI)、不穩定型心絞痛(USA)、冠狀動脈疾病(CAD)、短暫性腦缺血發作(TIA)、中風、外周血管疾病(PVD)、冠脈旁路手術、頸動脈內膜切除術。本發明的化合物和藥物組合物還可以作為多組分治療方案的一部分與其他治療劑或診斷劑結合用於預防或治療哺乳動物的血栓形成。在某些優選實施方案中，本發明的化合物或藥物組合物可與其它的通常根據公認的醫療實踐被開具用於這些病症的化合物共同施用，所述其它化合物為例如抗凝劑、溶栓劑或其他抗血栓藥，包括血小板凝集抑33製劑、組織纖溶酶原激活劑、尿激酶、尿激酶原、鏈激酶、肝素、阿司匹林或華法林或抗炎劑(非甾體抗炎藥、環加氧酶II抑制劑)。共同施用還可以允許使用減少劑量的抗血小板劑和溶栓劑，並因此使潛在的出血副作用最小化。本發明的化合物和藥物組合物還可以以協同方式起作用，用於防止在成功的溶栓治療後的再閉塞和/或減少再灌注時間。本發明的化合物和藥物組合物可用於體內，通常用於哺乳動物，如靈長類(例如人)、羊、馬、牛、豬、狗、貓、大鼠和小鼠，或可以用於體外。本發明的化合物或藥物組合物的如上文所定義的生物學性質可容易地通過本領域所公知的方法進行表徵，例如通過內體試驗評價抗血栓形成效應，以及對止血和血液學參數的影響。本發明的化合物和藥物組合物可以為溶液或混懸液的形式。在血栓形成性病症的應對中，本發明的化合物和藥物組合物還可以是例如以下的形式口服用片齊U、膠囊劑或酏劑，栓劑，可注射施用的滅菌溶液或混懸劑等，或被引入到成型製品內。可以向需要使用本發明的化合物和藥物組合物進行治療的個體(典型地是哺乳動物個體)施用能提供最佳功效的劑量。施用劑量和方法會依據不同個體而變化，且會依據以下因素而定治療的哺乳動物種類、其性別、體重、飲食、同時服用的藥物、總體臨床狀態、所使用的特定式(I)鹽、所使用化合物或藥物組合物的特定的用途，以及藥物領域那些技術人員會認識到的其他因素。B.治療有效量用於治療施用的式(I)化合物或包含本發明的化合物的藥物組合物的製劑必須是無菌的。無菌通過經無菌膜如0.2微米膜過濾或通過其他常規方法容易地實現。製劑通常會以固體形式，優選以凍幹形式儲存。儘管優選的施用途徑是口服，但本發明的式(I)化合物或藥物組合物的製劑還可以通過以下途徑施用注射、靜脈內(推注和/或輸注)、皮下、肌內、結腸、直腸、經鼻、透皮或腹膜內施用。可以使用多種劑型，其非限制性地包括栓劑、植入的小球或小圓筒、氣霧劑、口服製劑和局部製劑如軟膏劑、滴劑和皮膚貼片。本發明的式(I)化合物和藥物組合物還可以被引入成型體或製品如植入物中，其可使用惰性物質如可生物降解的聚合物或合成矽酮類，例如矽橡膠、矽酮橡膠或其他市售的聚合物。本發明的化合物和藥物組合物還可以以脂質體遞送系統的形式施用，如小單層脂質體、大單層脂質體和多層脂質體。脂質體能由多種脂質如膽固醇、硬脂醯胺或磷脂醯膽鹼形成。治療有效劑量可以通過體外或體內方法確定。對於各種特定的本發明的化合物或藥物組合物，可進行單獨測定以確定所需的最佳劑量。治療有效劑量的範圍將受施用途徑、治療目的和患者病症的影響。對於通過皮下針進行的注射而言，可假定劑量被遞送進入體液中。對於其他施用途徑，必須根據藥理學領域公知的方法單獨測定每種化合物的吸收效率。因此，治療學家有必要根據需要調整劑量和改變施用途徑以獲得最佳的治療效果。有效劑量水平的測定，即，實現所需結果所必須的劑量水平的測定，可由本領域技術人員容易地確定。通常，化合物的施用在較低劑量水平開始，然後劑量水平逐漸增加，直到實現所需效果。有效劑量水平的測定，即，實現所需結果，即血小板ADP受體抑制所必需的劑量水平的測定，可由本領域技術人員容易地確定。通常，本發明的化合物或藥物組合物的施用在較低劑量水平下開始，然後劑量水平逐漸增加，知道實現所需效果。本發明的化合物和組合物可以以約0.01至1000mg/kg劑量範圍內的有效量口服施用，每天給藥一次或分幾次給藥。如果在本發明的藥物組合物中使用可藥用的載體，則通常將約5至500mg的式(I)的鹽與如公認的藥學實踐所述的可藥用的載體混合，所述可藥用的載體非限制性包括生理學可接受的介質、載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩定劑、著色劑、矯味劑等。這些組合物中活性成分的量為使得獲得在指明範圍內的適當劑量的量。C.施用通常將治療性化合物液體製劑置於帶有無菌入口的容器中，例如具有可由皮下注射針剌入的塞子的靜脈內給藥用溶液袋或小瓶。可被引入到片劑、膠囊劑、錠劑等中的常規的輔助劑為粘合劑如阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠，和賦形劑如微晶纖維素，崩解劑如玉米澱粉或藻酸，潤滑劑如硬脂酸鎂，甜味劑如蔗糖或乳糖，或矯味劑。當劑型為膠囊劑時，除了上述材料外，其還可以包含液體載體如水、鹽水或脂肪油。其它的各種類型的材料可以用作劑量單位物理形式的包衣或用作改性劑。注射用無菌組合物可根據常規的藥學實踐來配製。例如，可能需要活性化合物在介質如油或合成脂肪介質如油酸乙酯中或在脂質體中溶解或懸浮。可根據公認的藥學實踐引入緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑等。D.組合治療本發明化合物還可以與其他治療劑或診斷劑組合使用。在某些優選實施方案中，本發明的化合物可與其他的通常根據公認的醫療實踐被開具用於這些病症的化合物共同施用，所述其他化合物為例如抗凝劑、溶栓劑或其他抗血栓藥，包括血小板凝集抑制劑、組織纖溶酶原激活劑、尿激酶、尿激酶原、鏈激酶、肝素、阿司匹林或華法林。本發明的化合物還可以以協同方式起作用，用於防止在成功的溶栓治療後的再閉塞和/或減少再灌注時間。這些化合物還可允許降低所使用的溶栓劑的劑量，因而最小化潛在的出血性副作用。這些化合物還可以用於體內，通常用於哺乳動物體內，如靈長類(例如人)、羊、馬、牛、豬、狗、貓、大鼠和小鼠，或者用於體外。應該理解的是，上文的討論、實施方案和實施例僅僅代表某些優選方案的詳細說明。對本領域普通技術人員顯而易見的是可進行各種變型和等價改變而不脫離本發明的主旨和範圍。上文所討論或引用的所有專利、期刊文章和其他文獻被引入本文作為參考。給出以下製備方法和實施例使得本領域技術人員能夠更清楚地理解和實踐本發明。不應認為它們限制本發明的範圍，而其僅僅是說明性的和代表性的。VIII.實施例除非另有說明，本說明書通篇所使用的縮寫具有以下含義35埃A%總面積百分比aq.含水/水性AcN，ACN乙腈n-BuOAc乙酸正丁酯s-BuOAc乙酸仲丁酯約cm釐米CIPh氯苯酚d雙峰DCE二氯乙烷DCM二氯甲烷DIPE二異丙基醚匪A二曱基乙醯胺DMF二甲基甲醯胺DS藥物DSC差示掃描量熱法EDTA乙二胺四乙酸Et20乙醚EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇tableseeoriginaldocumentpage37tableseeoriginaldocumentpage38通用方法在製備這些化合物中使用的原料和試劑通常得自商業供應商，如AldrichChemicalCo.，或通過本領域技術人員已知方法根據如以下的參考文獻中所述的方法製備FieserandFieser，sReagentsforOrganicSynthesis(有機合成試劑)；Wiley&Sons:紐約，1967-2004，笫1-22巻；Rodd'sChemistryofCarbonCompounds(碳化合物化學)，ElsevierSciencePublishers，1989，第1-5巻和增刊；和OrganicReactions(有機反應)，Wiley&Sons:紐約，2005，第1_65巻。下列合成反應流程僅僅是說明一些能合成本發明化合物的方法，並且能對這些合成反應流程進行各種變型，並且是對閱讀了本申請中公開內容的本領域技術人員的提示。如果需要，可以使用常規方法分離和純化合成反應流程中的原料和中間體，所述方法非限制性地包括過濾法、蒸餾法、結晶法、色譜法等。這些材料可以使用常規手段包括物理常數和光譜數據進行表徵。除非有相反說明，否則本文所述的反應優選在惰性氣氛中，在大氣壓力下，在約-78t:至約15(TC的反應溫度範圍內進行，優選反應溫度範圍為約0t:至約125t:，最優選且方便地在約室溫(或環境溫度)下進行，例如，在約2(TC至約75°CT。就下述的實施例而言，使用本文所述的方法或本領域公知的其他方法合成本發明的化合物。化合物和/或中間體採用帶有2695分離模塊(Milford，Mass.)的WatersAlliance色譜分離系統通過高效液相色譜法(HPLC)進行表徵。分析柱是得自MerckKGaA(Darmstadt，德國)的C-18SpeedRODRP-18E柱。或者，使用具有WatersAcquityUPLCBEHC-182.lmmX15mm柱的WatersUnity(UPLC)系統進行表徵。使用梯度洗脫，通常從5X乙腈/95X水開始，並且對於Alliance系統在5分鐘內逐步增加到95X乙腈，對於Acquity系統在1分鐘內逐步增加到95%乙腈。所有溶劑含有0.1%三氟乙酸(TFA)。通過檢測在220或254nm處的紫外線(UV)吸收檢測化合物。HPLC溶劑來自EMDChemicals,Inc.(Gibbstown，NJ)。在某些情況下，通過使用玻璃矽膠板如例如EMD矽膠602.5cmX7.5cm板的薄層色譜法(TLC)檢測純度。在紫外光下可容易地用肉眼觀察到TLC結果，或者通過使用公知的碘蒸氣和其他各種染色技術。在使用乙腈/水作為流動相的一個或兩個Agilent1100系列LCMS儀器上進行質譜分析。一個系統使用作為改性劑的TFA並且以陽離子模式檢測[報告值以MH+、(M+1)或(M+H)+表示]，另一個系統使用甲酸或乙酸銨並且以陽離子模式檢測[報告值以MH+、(M+l)或(M+H)+表示]和陰離子模式檢測[報告值以M—、(M-l)或(M-H)—表示]。對一些化合物用Varian400MHzNMR(PaloAlto，加利福尼亞州)進行核磁共振(NMR)分析。波譜的參比是TMS或已知的溶劑化學位移。本發明的一些化合物的純度通過元素分析(RobertsonMicrolit，MadisonNJ.)在LaboratoryDevicesMel-T卿裝置(Holliston，Mass.)上測定熔點。使用購自TeledyneIsco，(Lincoln,NE)的Sql6x或Sgl00c色譜分離系統和預裝矽膠柱進行製備性分離。或者，將化合物和中間體經過使用矽膠(230-400目)填料的快速柱色譜純化，或經使用C-18反相柱的HPLC純化。用於Isco系統和快速柱色譜的常規溶劑是二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、丙酮、羥胺水溶液和三乙胺。用於反相HPLC的常規溶劑是含有O.1%三氟乙酸的不同濃度的乙腈和水。用於固體形式的儀器和方法詳述l.FT紅外光譜(FTIR)在裝有UniversalATR取樣入口並運行SpectrumV5.0.1軟體的Perkin-ElmerSpectrumOne上檢測樣品。解析度設定為4cm—、在4000cm—1至400cm—1範圍收集16次掃描。對照和分析軟體Spectrumv5.0.1。[O333]2.差示掃描量熱法(DSC)在裝有50位自動取樣器的TAInstrumentsQ1000上，或在裝有34位自動取樣器的MettlerInstrumentDSC823e型上收集DSC數據(熱分析圖)。這兩個儀器的能量和溫度校準標準是經過檢定的銦。這兩個儀器的使用方法是將樣品以10°C/分鐘的速率從l(TC加熱至250°C。對樣品保持氮氣吹掃淨化，對於TAInstrument氮氣速率為約30至50ml/分鐘，對於MettlerInstrument氣氣速率為50ml/分鐘。除非另有說明，使用0.5至3mg的樣品，並且將所有樣品密封在鋁鍋中，鍋蓋上留有針孔。TAInstrument的控制軟體是-AdvantageQseriesv2.2.0.248，ThermalAdvantageRelease4.2.1。且TAInstrument的分析軟體是-UniversalAnalysis2000v4.IDBuild4.1.0.16。MettlerDSC的控制和分析軟體是:STAREv.9.01。3.熱重分析(TGA)在具有16為自動取樣器的TAInstrumentQ500TGA上，或在裝有34位自動取樣器的MettlerInstrumentTGA/SDTA851e型上採集TGA數據(熱分析圖)。使用經過檢定的鎳基熱電偶校準TAInstrument溫度，Mettlerlnstr咖ent使用的是經過檢定的銦。這39兩個儀器的使用方法是將樣品以10°C/分鐘的速率從環境溫度加熱至350°C。以約60至100ml/分鐘對樣品保持氮氣吹掃淨化。當使用TAInstrument時，通常將5_30mg的各樣品裝載到預配衡鉑坩堝和開口鋁DSC盤中。控制軟體是-AdvantageQseriesv2.2.0.248，ThermalAdvantageRelease4.2.1.，分析軟體是-UniversalAnalysis2000v4.IDBuild4.1.0.16。當使用MettlerInstrument時，通常將5_10mg樣品裝入開口鋁盤中。該儀器的軟體(儀器控制和數據分析)是STAREv.9.01。4.XRPD(X射線粉末衍射)BrukerAXSC2GADDS衍射儀在BrukerAXSC2GADDS衍射儀上採集樣品的X射線粉末衍射圖，衍射儀使用CuKa輻射(40kV，40mA)、自動XYZ階段、用於自動樣品定位的雷射視頻顯微鏡和HiStar二維區域檢測器。X-射線光路由單一的G6bel多層鏡結合0.3mm的真空準直儀組成。光束髮散度，即樣品上X-射線束的有效大小為約4mm。使用樣品與檢波器距離為20cm的e-e連續掃描方式，得到3.2。-29.7°的有效2e範圍。樣片的典型曝光時間是120秒。環境條件使用未經研磨的原樣粉末，將在環境條件下運行的樣品製備成扁片試樣。將約l-2mg的樣品輕輕地壓到玻璃載玻片或矽晶片上以獲得壓扁面。單晶XRD(SCXRD)在BrukerAXSIKSMARTCCD衍射儀或裝有OxfordCryosystemsCryostream冷卻裝置的Bruker-NoniusK即paCCD上採集數據。使用SHELXS或SHELXD程序解析結構，並用作為BrukerAXSSHELXTL套件一部分的SHELXL程序精修。除非另有說明，對連接於碳的氫原子採用幾何加氫方式定位，並可用各向同性位移參數精修。在差值傅立葉綜合法中定位連接於雜原子的氫原子並用各向同性位移參數自由精修。5.重量分析蒸氣吸附(GVS)研究使用由CFRSorp軟體控制的HidenIGASorp水分吸附分析器得到吸附等溫線。通過Huber再循環水浴使樣品溫度保持在25°C。通過混合乾濕氮氣流控制溼度，氮氣總流速為250ml/分鐘。通過將校準的VaisalaRH探測器(動態範圍為0_95%RH)放置在樣品旁測量相對溼度。通過微量天平(精確度士0.001mg)不間斷檢測作為％RH函數的樣品的重量變化(質量弛豫(massrelaxation))。通常在環境條件下將10-20mg樣品放入配衡的網眼不鏽鋼籃中。在40%RH和25°C(常規的室內條件)下裝載或卸載樣品。如下文所述地完成吸溼等溫線(2次掃描給出1個完整循環)。在25t:在10%RH期間經0-90%RH完成標準等溫線。tableseeoriginaldocumentpage41軟體使用最小二乘法和質量弛豫模型來預測漸進值。在選擇下一個％RH之前，所測定的質量弛豫值必須在軟體預測的值的5%之內。最小平衡時間設定為1小時，最大平衡時間設定為4小時。在完成等溫線後回收樣品，並通過XRPD再進行分析。6.'HNMR用裝備有自動取樣器的Bruker400MHz採集波譜數據。除非經另有說明，樣品在d6-DMS0中製備。7.純度分析使用ChemStation軟體v9在裝備有二極體陣列檢測器的AgilentHPllOO系統上進行純度分析。tableseeoriginaldocumentpage42tableseeoriginaldocumentpage438偏光顯微鏡檢查(PLM)在使用帶有用於攝像的數字攝像機的LeicaLM/匿偏光顯微鏡上研究樣品。將少量的各樣品放到載玻片上，用浸鏡用油包埋並用蓋玻片蓋上，儘可能的分離單個的顆粒。用適合的放大倍數和局部偏振光觀測樣品，其配合A假色過濾器。[O364]9熱臺顯微鏡檢查(HSM)使用LeicaLM/DM偏光顯微鏡聯合Mettler-ToledoMTFP82HT熱臺和用於攝像的數字攝像機來實現熱臺顯微鏡檢查。將少量的各樣品放到載玻片上，儘可能的分離單個的顆粒。用適合的放大倍數和局部偏振光觀測樣品，其配合A假色過濾器，同時將樣品從環境溫度常規地以10-20°C/分鐘進行加熱。10.通過KarlFischer進行水分測定使用HydranalCoulomatAG試劑並用氬氣吹掃淨化，在MettlerToledoDL39庫侖計上測量各樣品的含水量。將稱量過的樣品引入到在鉑TGA盤上的管中，其連接翻口塞以避免進入水。每次使用約lOmg樣品，並重複測定一次。[O368]11.水溶解度通過將足夠的化合物混懸於0.25ml水中得出該化合物的母體游離形式的最大終濃度>10mg.m1—1，從而測定水溶解度。將該混懸液在25t:平衡24小時，然後測量pH。然後將該混懸液經由玻璃纖維C過濾器過濾至96孔板中。然後按101的係數稀釋該濾液。比照在匿S0中的約0.lmg.ml—1的標準溶液，通過HPLC定量。注射不同體積的標準的、稀釋的和未稀釋的樣品溶液。採用由與標準進樣中的主要峰的保留時間相同的峰的積分測定的峰面積來計算溶解度。如果在濾板中有足夠的固體，採集XRPD圖。tableseeoriginaldocumentpage4412.離子色譜法使用ICNet軟體v2.3在Metrohm861AdvancedCompactIC上採集數據。將樣品製備為在水中的1000ppm儲備液。當樣品溶解度低時，使用適合的溶劑如DMSO。在測試前用適合的溶劑將樣品稀釋至50ppm或100卯m。通過與被分析的離子的已知濃度的標準溶液比較來完成定量。tableseeoriginaldocumentpage44tableseeoriginaldocumentpage45步驟1-製備5-氯噻吩-2-磺醯氯formulaseeoriginaldocumentpage45以下方法由C.A.Hunt等人.J.Med.Chem.1994，37，240-247所述方法修改得到。在裝備有機械攪拌器、空氣冷凝器、滴液漏鬥和防潮管的三頸圓底燒瓶內加入氯磺酸(240mL，3.594mol)。在攪拌下，經約45分鐘的時間，分批加入PC15(300g，1.44mol，0.40當量)。添加過程中，劇烈釋放大量的HCl氣，但是混合液的溫度沒有顯著增加(<40°C)。等到加入所有的PCl5，得到幾乎澄清的淺黃色溶液，只有少量PCl5固體小片漂浮在混懸液中。將其攪拌直至氣體釋放停止(0.5小時)。然後將反應容器在冰中冷卻，經1.0小時的時間通過滴液漏鬥添加2-氯-噻吩(66.OmL，O.715mol)。隨著最初添加幾滴2-C1-噻吩，混合液變為暗紫色，等到加入所有的噻吩後，形成了暗紫色的溶液。在添加期間，以較慢速率持續放出HC1氣。然後在室溫攪拌反應混合液過夜。然後經0.5小時的時間，將混合液(暗紫色澄清溶液)滴加入碎冰(3L)中。一旦添加到冰上，紫色瞬時消失；將無色的稀薄乳狀液在室溫下機械攪拌約15小時。然後用CH2C12萃取該混合液(3X300mL)。將合併的CH2C12-萃取液用水(1X200mL)、飽和的NaHC03(lX250mL)、鹽水(1X100mL)洗滌，經乾燥(Na2S04)，並在旋轉蒸發儀上濃縮，得到淺黃色膠狀的粗產物，其具有固化傾向，得到半固體物質。然後通過高真空蒸餾(bpll0-112°/12mm)純化，得到135.20g(88%)無色/淺黃色半固體狀的標題化合物。步驟2-5-氯噻吩-2-磺醯胺formulaseeoriginaldocumentpage46H20-THF(95:5)(用濃HCI酸化)以下方法由C.A.Hunt等人.J.Med.Chem.1994，37，240-247所述方法修改得到。在裝備有機械攪拌器的三頸圓底燒瓶內加入濃NH40H(500mL，148.50gNH3，8.735molNH3，13.07當量NH3)。將燒瓶在冰中冷卻，並經0.5小時的時間分批加入5-氯噻吩-2-磺醯氯(145.Og，0.668mol)(其是低熔點固體，將其通過加熱熔融，然後通過寬口徑聚乙烯吸管方便的添加)。磺醯氯在反應燒瓶中立即固化。在加入所有的磺醯氯後，將含有磺醯氯的燒瓶用THF(25mL)衝洗，將其也轉移到反應容器中。然後在室溫下將該濃稠懸浮液攪拌約20小時。此時反應混合液仍然是混懸液，但是具有不同的質地。然後將該混合液在冰中冷卻，用1120(1.5L)稀釋，並用濃HCl酸化至pH約3。使用布氏漏鬥收集固體產物，用冷水衝洗，並風乾，得到白色固體狀的標題化合物，103.0g(78%)。MS(M-H):196.0;198.0。步驟3-5-氯噻吩-2-基磺醯基氨基甲酸乙酯formulaseeoriginaldocumentpage46Cs2C03,THF0。C至室溫，36h向裝備機械攪拌器、滴液漏鬥的2-L的3-頸圓底燒瓶中加入磺醯胺(60.0g，303.79,1)和THF(900mL)中的Cs2C03(200g，613.83,1,2.02當量)。在冰中冷卻澄清的溶液，經約30分鐘的時間加入氯甲酸乙酯(70.0mL，734.70,1,2.418當量)，然後將濃稠的懸浮液在室溫下攪拌約36小時。然後將該混合液用水(200mL)稀釋，得到澄清的無色溶液，將其在旋轉蒸發儀上濃縮至三分之一的體積。然後將其用EtOAc(250mL)稀釋，在冰中冷卻，用6NHC1酸化至pH約l。將雙相混合液轉移至分液漏鬥，分層，用2X75mLEtOAc再次萃取水層。將合併的有機萃取物用水/鹽水(2X50mL)、鹽水(1X50mL)洗滌，經Na2S04乾燥並濃縮，得到淺色油狀的標題化合物。將其經矽膠短柱過濾純化。將粗產物置於在EtOAc中的燒結漏鬥上的矽膠短柱，然後用EtOAc(l升)洗脫。濃縮EtOAc濾液，得到白色固體狀的標題化合物8，71.28g(87%)。MS(M-H):268.0;270.0HNMR(DMSO):S7.62(d，1H)，7.25(d，1H)，4.10(q，2H)，1.16(t，3H)。實施例2:「4-(6-氟-7-甲某氨某-2,4-二氧代_1,4_二氡_2H_喹唑啉-3-某)-苯某]-5-氯-噻吩-2-某-磺醯某脲(7a)的合成步驟1formulaseeoriginaldocumentpage47將苯胺1OH畫R(DMS0):7.58(dd，1H)，6.72(dd，1H)，3.77(s，3H);6.0g，32.085,1)置於500mL的圓底燒瓶，並加入20%在甲苯中的光氣(175mL，332.50,1，10.36當量)。然後在室溫下將得到的有些粘稠的混懸液進行磁力攪拌過夜，得到澄清的無色溶液。取出一個等分試樣後，用氬氣吹乾，用甲醇淬滅，通過RP-HPLC/MS分析，顯示沒有未反應的苯胺1，完全形成異氰酸酯2a和/或氨基甲醯氯2b，如其氨基甲酸甲酯所分析的。首先通過旋轉蒸發，再在高真空下濃縮，得到6.76g(99X收率)自由流動的無色固體狀的異氰酸酯2a和/或氨基甲醯氯2b。步驟2formulaseeoriginaldocumentpage47在500mL的圓底燒瓶中加入在DMF(100mL)中的N-Boc-l，4-亞苯基二胺(6.22g，29.866mmol，1.20當量)。注入三乙胺(5.30mL，38.025mmol，1.52當量)。然後經15分鐘的時間將澄清的暗棕色溶液通過滴加異氰酸酯2a(5.30g，24.88mmol)和/或氨基甲醯氯2b的DMF(50mL)溶液來處理。添加完成後，得到微混濁的混合物，將其在室溫下攪拌過夜。對一個等分試樣進行分析，用Me0H淬滅後，顯示沒有未反應的異氰酸酯，完全形成脲3a和喹唑啉-l，3-二酮4a，比率為約2.5:1。MS(M-H):388.0。然後經5分鐘的時間通過注射器滴加DBU(3.75mL，25.07,1，ca.1.0當量)，得到澄清的暗褐色溶液。將其在室溫下攪拌3.0小時得到混濁的混合液。HPLC分析顯示沒有脲3a，完全形成喹唑啉-1，3_二酮4a。將該反應混合液在旋轉蒸發儀上濃縮，得到固體狀的粗產物。在高真空下將其乾燥，然後用(^2(:12/1120(5:1)研磨，得到8.40g幾乎是白色固體狀的4a(收率87%)。丄HNMR(DMS0):S9.39(s，1H)，7.68(dd，1H)，7.45(d，2H)，7.03(m，2H)，6.98(dd，1H)，1.48(s，9H)。步驟3formulaseeoriginaldocumentpage48將N-Boc-苯胺4a(4.0g，10.28mmo1)置於圓底燒瓶中，並加入在二噁烷中的4NHC1(50.OmL，200mmo1，19.40當量)。將濃稠的幾乎未溶劑化的混懸液在室溫下攪拌5.0小時。HPLC顯示沒有原料，完全形成苯胺5a。然後將該混合液在旋轉蒸發儀濃縮，得到粗產物。將由此獲得的固體用CH^l2研磨，得到3.22g幾乎白色固體狀的純品5a(收率96%)。MS(M-H):290.3。丄HNMR(DMSO):S11.75(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.32(m，4H)，7.21(dd，1H)。步驟4formulaseeoriginaldocumentpage48將二氟化合物5a(1.0g，3.072mmol)置於螺旋帽密封管中。加入DMSO(20mL)，隨後加入甲胺(2.0M在THF中)(15.0mL，30mmo1，9.76當量)，得到澄清的溶液。然後將其在油浴加熱至ll(TC達3小時。HPLC顯示沒有未反應的5a，完全形成5b。然後將該混合液冷卻至室溫，將所有的MeNH2和THF蒸發，並用100mL水稀釋殘餘物以沉澱5b。在室溫下攪拌約2小時後，經布氏漏鬥過濾收集白色固體，並用H^(100mL)衝洗，風乾。對該固體進行HPLC分析顯示其是純的並且沒有任何的DBU。將該固體通過用Et20研磨進一步純化，然後用CH2Cl2研磨，如以上對該苯胺的反應路線中所述，得到875mg標題化合物(95%收率)。MS(M+1)301.2HNMR(DMSO):S11.10(s，1H)，7.36(d，1H)，6.78(d，2H)，6.75(m，1H)，6.56(d，2H)，6.20(d，1H)，5.18(d，2H)，2.76(d，3H)。步驟5-l-(5-氯噻吩-2-基磺醯基)-3-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)苯基)脲(6a)的合成formulaseeoriginaldocumentpage49將包含苯胺(5a，16.0g，53.33,1)和磺醯基_氨基甲酸乙酯(8，28.77g，106.66mmo1，2.0當量)在CH3CN(1300mL)中的反應混合液加熱至回流達36小時。在此期間，該反應混合液一直為濃稠的混懸液。HPLC分析顯示為完全反應，且未反應的苯胺〈1%。將該濃稠混懸液冷卻至室溫，並經布氏漏鬥過濾。用CH^N(3X40mL)進一步衝洗白色的固體產物。對濾液的HPLC顯示僅有痕量的所需產物存在，大部分為過量的氨基甲酸酯。然後將粗產物用CH2Cl2(400mL)研磨，通過布氏漏鬥過濾收集幾乎白色的固體產物(6a):收率，25.69g(92%)。MS(M+1):524.0;526.0。丄HNMR(DMSO):S11.20(s，1H)，9.15(s，1H)，7.68(d，1H)，7.42(d，2H)，7.36(d，1H)，7.26(m，1H)，7.16(d，2H)，6.78(m，1H)，6.24(d，1H)，2.78(d，3H).實施例3:「4-(6-氯-7-甲某氨某_2,4_二氧代_1,4_二氡_2H_喹唑啉-3-某)-苯某]-5-氯-噻吩-2-某-磺醯某脲(6b)如對實施例2(步驟1-5)的所述來合成實施例3中的化合物，不同之處在於從2_氨基-5-氯-4-氟苯甲酸甲酯起始，所述原料通過用Pt(S)C還原2-硝基-5-氯-4-氟苯甲酸甲酯得到。實施例4:「4-(6_氟-7-甲基氨基_2，4-二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基V5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲(6a)和鉀鹽(7a)的合成formulaseeoriginaldocumentpage50將2-氨基-4，5-二氟苯甲酸甲酯(2)(38kg，1.0eq)和二氯甲烷(560kg，8X，ACS>99.5%)裝入PP1-R1000反應器(2000LGL反應器)中。將該反應混合液攪拌5分鐘。將氯甲酸4-硝基苯基酯(49.lkg，1.2當量)裝入PP1-R2000反應器(200L)中，隨後加入二氯甲烷(185kg)，並將內容物攪拌5分鐘。將200L反應器加壓後，將氯甲酸4-硝基苯基酯溶液轉移至含(2)的二氯甲烷溶液的2000L反應器中。將該反應混合物在氮氣吹掃下加熱至40±5°C(回流)達3小時。示例性的TLC分析證實反應完成(反應過程中的TLC，沒有化合物(2)殘留；99:1的CHClfMeOH)。將該溶液冷卻至3(TC並在真空下蒸餾掉460kg的二氯甲烷。向2000L反應器中裝入520kg己烷，將反應器的內容物冷卻至0±5°C，並攪拌4小時。經襯有一片T-515LFTypar濾紙和一片Mel-Tuf1149-12濾紙的GFNutsche過濾器過濾獲得的固體。用20kg己烷洗滌濾餅，並在35t:真空乾燥直至達到恆重。移出乾燥產物(70.15kg)，收率98%。產物通過^NMR和TLC分析證實。的合成步驟2.3-(4-氨基苯基)-6，7-二氟喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮鹽酸鹽，化合物5bTHF,EI3N(0.1當量)步驟233NHBocNaOMeMeOHNHBoc4NHCI二嗯烷,2'HCI分子量389.354bC"H10CIF2N3O2分子量325.705b向PP1-R1000(2000LGL反應器)反應器中加入3a(64.4kg，1.Oeq)、無水四氫呋喃(557kg)和三乙胺(2.2kg，0.1當量)。用四氫呋喃(10kg)衝洗2000LGL反應器的裝料管路。將反應器的內容物攪拌25分鐘，在此期間獲得完全的溶液。向PP1-R2000(200LHP反應器)反應器中加入N-Boc-對亞苯基二胺(38kg，1.0當量)、四氫呋喃(89kg)，並攪拌30分鐘直至獲得完全的溶液。將200LHP反應器的內容物轉移至含化合物3a的2000LGL反應器中，並在65士5t:加熱2小時。通過HPLC監測，在確認原料3a消失後認為反應完成(在過程中的規格<1%)。將2000LGL反應器的內容物冷卻至20士5t:，然後經20分鐘的時間裝入甲醇鈉(25X的甲醇溶液，41.5kg，1.05當量)，使溫度保持在3(TC以下。用四氫呋喃(10kg)衝洗裝料管路。將內容物在25士5t:攪拌4小時。反應過程中的HPLC分析證實了當保留在反應混合液中的化合物3b的量<1%時該反應完成。向該反應混合液中加入工藝過濾水(500kg)並在真空下將2000LGL反應器內容物蒸餾到潔淨的200LGL接收器中，直至蒸餾出300kg溶劑。使用GLNutsche過濾器將得到的固體過濾，用工藝過濾水洗滌，直至固體化合物4b的顏色成為白色到淺灰色。向2000LGL反應器中加入溼的化合物4b濾餅、二噁烷(340kg)，並將內容物攪拌1小時。經鋪有一片T-515LFTypar濾紙的GLNutsche過濾器過濾得到的可過濾固體。將固體濾餅吹乾達2小時，然後將二噁烷(200kg)51加入2000LGL反應器中。將內容物攪拌10分鐘，然後經3小時的時間加入含4NHC1的二噁烷(914kg)，並將內部溫度保持3(TC以下。用另外的二噁烷(10kg)清洗裝料管路，將反應器的內容物在25士5t:攪拌6小時。通過HPLC監測化合物4b轉化為化合物5b反應的完成(過程中對照化合物4b99.7%，105kg)。在22t:(19-25°C)將反應器內容物攪拌15分鐘，關閉所有剩餘閥後，在200LHP反應器上抽成可獲得的最大真空。使用剛才形成的真空，以使內部溫度保持在25士5t:的速率將甲胺(在無水乙醇中33%wt%，37.2kg)加入200LHP反應器中，在加料期間保持氮氣層在試劑溶液上。在用二甲亞碸(5kg)衝洗加料管路後，關閉200LHP反應器冷凝器閥，並將反應器內容物加熱至110士5t:。將反應器的內容物在110士5t:下攪拌至少5小時。5小時40分鐘後進行的反應過程中的HPLC顯示化合物5b的含量為0.09%，表明反應完全(過程中的檢驗規格為《1%)。將200LHP反應器的內容物冷卻至25士5t:。當200L反應器冷卻時，關閉PP1-R1000反應器(2000LGL反應器)的所有閥，並向其中加入工藝過濾水(550kg)。經15分鐘的時間將200LHP反應器的內容物轉移至2000LGL反應器中，隨後將加料管路用工藝過濾水(50kg)衝洗。在5士5t:將2000LGL反應器的內容物攪拌2小時。在真空下經鋪有Mel-Tuf1149-12濾紙的PPF200(GLNutsche過濾器)過濾得到的可過濾的固體。取出溼的濾餅，並將其轉移至帶有Dupont氟碳化合物薄膜(Kind100A)的預襯真空盤中。將特定的烘箱用紙(KAVON992)壓在含該溼化合物5c的真空盤上，並將其轉移至真空烘箱盤式乾燥器中。將爐溫設為55°C，並將化合物5c乾燥至恆重達12小時。取出產物5c(12.70kg)，收率76.5%(預期收率85-95%)。HPLC顯示純度98.96%，並且^NMR證實化合物5c的結構。'HNMR(DMSO):S11.10(s，1H)，7.36(d，1H)，6.78(d，2H)，6.75(m，1H)，6.56(d，2H)，6.20(d，1H)，5.18(d，2H)，2.76(d，3H)。步驟4.5-氯_N-(4-(6-氟_7_(甲基氨基)_2，4_二氧代_1，2_二氫喹唑啉-3(4H)-基)苯基氨基甲醯基)噻吩-2-磺醯胺52formulaseeoriginaldocumentpage53向PP1-R2000(200LHP反應器)反應器中加入6(20.7kg，1.0當量)、5-吩_2-基磺醯基氨基甲酸乙酯(37.5kg，2.0當量，>95%)、二甲亞碸(>99%，75kg)，並攪拌15分鐘。在抽成可獲得的最大真空的同時，將200LHP反應器(編號PP1-R2000)加熱至65士5t:達15小時。從反應器中取出示例性樣品用於HPLC分析，反應過程中的HPLC表明在反應混合液中殘留<0.9%的化合物5c(對反應完成而言的反應過程中標準為化合物6a<1%)。向800L反應器(編號PP5-R1000)中加入工藝過濾水(650kg)，然後將200LHP內容物轉移到800L反應器中，同時保持內部溫度在25t:以下，用二甲亞碸(15kg)衝洗200LHP反應器，並轉移至800L反應器中，然後在5士5t:攪拌2小時。在真空下通過過濾器PP-F2000將形成的固體過濾至200LGL接受器中，並將濾餅用工藝過濾水(60kg)衝洗。取該溼濾餅的示例性樣品，並進行HPLC分析，如果化合物6a的純度<95%(過程中對照<95%)，則需要用二氯甲烷研磨。向800LGL反應器中加入所有的溼化合物6a、二氯甲烷(315kg)，並將內容物攪拌3小時。在真空下將固體經襯有一片T515LFTYPAR濾紙的GLNutsche過濾器過濾。用二氯甲烷(50kg)衝洗濾餅，並將濾餅用8±7磅/平方英寸的氮氣吹乾達15分鐘。將濾餅轉移至帶有Dupont氟碳化合物薄膜(Kind100A)的預襯真空盤中。然後放入至設定在6(TC的真空烘箱盤式乾燥器中達12小時。分離乾燥的化合物6a(33.6kg，93X收率)，HPLC分析純度為93.5%，及磺醯胺為4.3%。^NMR確定了化合物6a的結構。丄HNMR(DMSO):S11.20(s，1H)，9.15(s，1H)，7.68(d，1H)，7.42(d，2H)，7.36(d，1H)，7.26(m，1H)，7.16(d，2H)，6.78(m，1H)，6.24(d，1H)，2.78(d，3H).步驟5.(5-氯噻吩-2-基磺醯基)(4-(6-氟-7-(甲基氨基)_2，4_二氧代_1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)苯基氨基甲醯基)醯胺鉀鹽，7aformulaseeoriginaldocumentpage53向800LGL反應器(編號PP5-R1000)中加入乙腈(134kg)、WFI品質的水(156kg)，並將內容物攪拌5分鐘。向其中加入化合物6a(33.6kg，1.0當量)，且該反應混合液在此時是混懸液。以使內部溫度保持在3(TC以下的速率向該混懸液中加入氫氧化鉀(4.14kg，1.15當量，>85%)的水溶液(WFI水，35kg)。用WFI品質的水(2kg)衝洗加料管路，隨後將800LGL反應器內容物加熱至50士5t:達1小時。然後將內容物經袋形過濾器熱過濾、然後經七筒(sevencartridge)0.2ym增澤過濾器(polishfilter)過濾以清洗HDPE筒。在整個過濾過程中保持熱過濾系統以避免物質從溶液中損失。將800LGL反應器套冷卻至25士5t:，然後繼續衝洗反應器。用預混合的乙腈(8.5kg)和WFI品質的水(10kg)的溶液衝洗800LGL反應器，通過過濾系統進入標記為7a熱過濾的圓筒。使用壓力容器將800LGL反應器用WFI品質的水(20kg)衝洗，隨後用丙酮(20kg)衝洗，然後用氮氣(3±2磅/平方英寸)吹乾。關閉800GL反應器的底閥，並抽成20士10英寸Hg的真空。然後打破真空，並向反應器中加入標記為7a熱過濾的圓筒中的內容物。將800LGL反應器(編號PP5-R1000)內容物冷卻至20士5t:，然後使用增澤過濾器(PP-PF09)向反應器中加入甲醇(373kg，>99%)，同時保持內部溫度在30°C以下。將800GL反應器(編號PP5-R1000)的內容物冷卻至15±5°C，隨後在該溫度下將內容物攪拌12小時。在此期間，通過潔淨的過濾裝置(PP-F1000)將可過濾的固體過濾到潔淨的200LGL接收器(PPR-04)中，隨後將反應器加壓。在過濾器/接收器上抽成20士10英寸Hg的真空，並過濾內容物。將濾餅用甲醇(30kg)洗滌，用8士7磅/平方英寸的氮氣吹乾達10分鐘。在裝入7a的溼濾餅前，將真空烘箱盤式乾燥器溫度設定為80°C。將溼濾餅轉移至帶有Dupont氟碳化合物薄膜KindIOOA的預襯真空盤中，並用特定烘箱用紙(KavonMelTuf紙)壓在含有溼的產物7a的真空盤上。將盤轉移至真空烘箱盤式乾燥器內。將溼的7a乾燥至恆重(恆重的定義是，當在相隔至少1小時後託盤指數具有在士50g內的相同重量)。分析示例性樣品的殘餘溶劑(對於API的殘餘溶劑規格)，並且其滿足該規格。在一盤WFI品質的水的存在下，使最終的API與水(5-6%)平衡達12小時，然後徹底翻轉，並再放置12小時，並最終進行KF分析(5.5%的含水量)。將化合物7鉀鹽(21.80kg，60.6X收率)轉移至雙層加厚塑膠袋中，並儲存於防洩漏第二容器中。HPLC顯示7a純度為99.7X，且111NMR證實了7a的結構。^NMR(DMSO):11.14(s，1H)，8.60(s，1H)，7.48(m，2H)，7.35(d，1H)，7.22(d，1H)，6.95(m，3H)，6.75(m，1H)，6.22(d，1H)，2.78(d，3H)。實施例5:藥理學試驗通過以下體外試驗測定本發明的各化合物的藥理學活性I.體外ADP介導的血小板聚集的抑制L使用人富血小板血漿(PRP)或洗滌的人血小板在96孔微量滴定板測定法(大致參見Jantzen，H.M.等人(1999)Thromb.Hemost.81:111-117中的操作)或標準比色池透光率集合度測定法中評價本發明的化合物對ADP-誘導的人血小板聚集的影響。為了製備用於聚集測定法的人富血小板血漿，將來自不使用藥物的健康志願者的人靜脈血採集到O.38%檸檬酸鈉(0.013M，終濃度為pH7.0)中。通過在室溫下於160xg下離心全血20分鐘來製備富血小板血漿(PRP)。取出PRP層，轉移到一根新試管中，如果必要，通過貧血小板血漿(PPP)調整血小板計數以獲得3Xl8個血小板/ml的血小板濃度。PPP是通過將(取出PRP後)剩餘的血樣在800xg下離心20分鐘製備的。隨後可以將該PRP製備物在96-孔板或標準比色池集合度測定法中用於聚集測定法。為了製備洗滌的血小板，將來自不使用藥物的健康志願者的人靜脈血採集到包含54PGl2的ACD(85mM擰檬酸鈉，lllmM葡萄糖，71.4mM擰檬酸)中(包含終濃度為0.2yMPGI2的1.25ml的ACD;PGI2得自Sigma，St.Louis，Mo.)。通過在室溫下於160xg下離心20分鐘來製備富血小板血漿(PRP)。通過將PRP在730xg下離心10分鐘並將血小板沉澱物重新混懸於包含lU/ml腺苷三磷酸雙磷酸酶(V級，Sigma，St.Louis，Mo.)的CGS(13mM檸檬酸鈉，30mM葡萄糖，120mMNaCl;2mlCGS/10ml初始血量)中來製備洗滌的血小板。在37"C下孵育15分鐘後，通過在730xg下離心10分鐘來收集血小板並將其以3X108個血小板/ml的濃度重新混懸於包含O.1%牛血清白蛋白、1慮CaCljPlmMMgCl2的H印es-Tyrode緩衝液(10mMH印es，138mMNaCl，5.5mM葡萄糖，2.9mMKC1，12mMNaHC03，pH7.4)中。將該血小板混懸液在371:下保持>45分鐘，然後用於聚集測定法。1對於比色池透光率集合測定法而言，在96孔V-底板中在100%匿SO中製備供試化合物的系列稀釋液(l:3)(比色池中匿S0終濃度為0.6X)。在開始聚集反應前，將供試化合物(3iU在匿SO中的系列稀釋液)與PRP—起預孵育30-45秒，所述聚集反應在ChronoLog集合度計中在37。C下通過向490yLPRP中加入激動劑(5或10yMADP)來進行。在一些情況中，透光率集合度測定法是用490iU洗滌的血小板(如上所述那樣製得的)在37。C下進行的，通過加入5iiMADP和0.5mg/ml人纖維蛋白原(AmericanDiagnostics，Inc.，GreenwicH，Conn.)來開始聚集。對聚集反應記錄5分鐘，通過5分鐘測定期內出現的最大聚集與基礎聚集程度的差來確定最大聚集程度。計算聚集抑制，即，在存在抑制劑情況下觀察到的最大聚集，將其與不存在抑制劑的情況相比。用Prism軟體(Gr即hPad，SanDiego，CA)通過非線性回歸分析來獲得IC5。。1與Frantantoni等人，Am.J.Clin.Pathol.94,613(1990)所述操作類似地，也用微量滴定板振蕩器和讀板器在96孔平底微量滴定板中測定對ADP依賴性聚集的抑制。所有步驟都是在室溫下進行的。對於使用富血小板血漿(PRP)的96-孔板聚集而言，0.2ml/孔的總反應體積包括180ii1PRP(3X108個血小板/ml，見上)、6ii1位於20XDMS0中的供試化合物的系列稀釋液或緩衝液(對於對照孔而言)和10ill20XADP激動劑溶液(100iiM)。然後用微量滴定板讀數器(Softmax，MolecularDevices,MenloPark,Calif.)在450nm下測定樣品的0D，產生0分鐘讀數。然後將板在微量滴定板振蕩器上攪動5分鐘，在讀板器上獲得5分鐘讀數。由與t=0分鐘時相比t=5分鐘時在450nm的0D的降低來計算聚集，將其表示為針對未聚集對照樣品的變化校正後ADP對照樣品的降低X。用非線性回歸分析獲得IC5。。對於使用洗滌的血小板進行的96-孔板聚集而言，0.2ml/孔的總反應體積在H印es-Tyrodes緩衝液/0.1%BSA中包括4.5X107個腺苷三磷酸雙磷酸酶_洗滌的血小板、0.5mg/ml人纖維蛋白原(AmericanDiagnostica，Inc.，GreenwicH、Conn.)、位於0.6%匿SO中的供試化合物的系列稀釋液(對於對照孔而言為緩衝液)。在室溫下預孵育5分鐘後，加入ADP至2i！M的終濃度，其誘導次最大聚集。向一套對照孔中加入緩衝液而非ADP(ADP-對照)。然後用微量滴定板讀數器(Softmax，MolecularDevices,MenloPark，Calif.)在450nm下測定樣品的0D，產生0分鐘讀數。然後將板在微量滴定板振蕩器上攪動5分鐘，在讀板器中獲得5分鐘數。由與t=0分鐘時相比t=5分鐘時在450nm的OD的降低來計算聚集，將其表示為針對未聚集對照樣品的變化校正後ADP對照樣品的降低％。用非線性回歸分析獲得IC5。。II.「3H]2-MeS-ADP與血小板結合的抑制1.用放射件配體結合測l定法測l定候詵分子抑制「3Hl2-MeS-ADP與血小板卜.P2Y12別本齢隨力利用該測定法來測定該類化合物抑制[3H]2-MeS-ADP與全血小板結合的效力。在下面II(3)所述的條件下，[3H]2-MeS-ADP的結合僅僅是由於這種配體與P2Y12受體的相互作用，因為在該測定法中測量的所有特異性結合均可與P2Y12拮抗劑競爭(即，通過用過量P2Y12拮抗劑競爭來將特異性結合降低至背景水平，當將P2^拮抗劑與血小板製備物一起預孵育時，無結合競爭)。[3H]2-MeS-ADP結合實驗是用在醫院血庫中通過標準操作採集的過期的人血小板按照常規進行的。如下製備腺苷三磷酸雙磷酸酶-洗滌的過期血小板(如果沒有另外指明，所有步驟在室溫下進行)將過期的血小板混懸液用1體積CGS稀釋並通過在1900xg下離心45分鐘來使血小板沉澱。將血小板沉澱物以3-6X109個血小板/ml的密度重新混懸於包含1U/ml腺苷三磷酸雙磷酸酶(V級，Sigma，St.Louis，Mo.)的CGS中，在37。C下孵育15分鐘。在730xg下離心20分鐘後，將沉澱物以6.66X108個血小板/ml的濃度重新混懸於包含0.1%BSA(Sigma，St.Louis，Mo.)的H印es-Tyrode緩衝液中。在血小板靜止>45分鐘後，進行結合實驗。1或者，用如第I部分(體外ADP-介導的血小板聚集的抑制)中所述那樣製得的新鮮的人血小板進行結合實驗，不同的是將血小板以6.66X108個血小板/ml的濃度重新混懸於包含0.1%BSA(Sigma，St.Louis，Mo.)的H印es-Tyrode緩衝液中。新鮮和過期的血小板獲得了十分相似的結果。1調節了使用氚標記的有效激動劑配體[3H]2-MeS-ADP的血小板ADP受體結合測定法(ARB)(Jantzen，H.M.等人(1999)Thromb.Hemost.81:111-117)來適合96-孔微量滴定形式。在具有O.1%BSA和0.6%DMS0的0.2mlH印es-Tyrode緩衝液的測定體積中，將1X108個腺苷三磷酸雙磷酸酶_洗滌的血小板在96孔平底微量滴定板中與供試化合物的系列稀釋液一起預孵育5分鐘，然後加入lnM[3H]2-MeS-ADP([3H]2-甲硫基腺苷_5'-二磷酸，銨鹽；比活度20-50Ci/mmole，通過AmershamLifeScience,Inc.，ArlingtonHeights,111.或NENLifeScienceProducts,Boston,Mass.的委託合成獲得)。在不存在供試化合物的情況下測定總結合。用於非特異性結合的樣品可包含10yM未標記的2-MeS-ADP(RBI，Natick，Mass.)。在室溫下孵育15分鐘後，通過迅速過濾分離出未結合的放射性配體並利用96-孔細胞收集器(Minidisc96，SkatronInstruments,Sterling,Va.)和8X12GF/C玻璃纖維Filtermat(PrintedFiltermatA，1450Microbeta，WallacInc.，Gaithersburg，Md.)用冰冷的(4-8°C)結合洗滌緩衝液(10mMH印espH7.4，138mMNaCl)洗滌兩次。在閃爍計數器(Microbeta1450，Wallaclnc.，Gaithersburg，Md.)中測定Filtermat上血小板結合的放射活性。通過從總結合中減去非特異性結合來確定特異性結合，將存在供試化合物情況下的特異性結合表示為不存在供試化合物稀釋液情況下特異性結合％的形式。用56非線性回歸分析來獲得ic5。。在下表中，PRP試驗中的活性提供如下+++，IC5。<10iim;++，10iim<IC5(<30iim。ARB試驗中的活性提供如下+++，IC50<0.05ym;++，0.05ym<IC50<0.5ym.表3:tableseeoriginaldocumentpage57實施例6:「4-(6-氟-7-甲某氨某_2,4_二氧代_1,4_二氡_2H_喹唑啉-3-某)-苯某]-5-氯-噻吩-2-某-磺醯某脲鉀鹽(9a)(f定形形式)的合成formulaseeoriginaldocumentpage57將游離酸磺醯脲(7.0g，13.365mmol)混懸於THF/H20(55:22mL，約2.5:l)，通過經約5分鐘的時間滴加2MK0H(7.70mL，15.40mmol，1.15當量)來處理。添加結束後，形成澄清的溶液。但是，在小於5分鐘的時間之後，有固體析出，且該反應混合液變成了濃稠的混懸液。將其在油浴中加熱至5(TC，將得到的澄清的粘稠淺棕色溶液保持在在溫度下達O.5小時。一旦冷卻至室溫，就析出了標題化合物(9a)。將該混合液用i-PrOH(250mL，3倍於初始反應體積)稀釋，在室溫下攪拌3小時，然後經布氏漏鬥過濾，得到白色固體形式的標題化合物(9a)。將其在真空烘箱中在8(TC乾燥，得到7.20g(96X)的無定形固體。MS(負掃描):521.7;523.7。實施例7:磺醯脲(7a)向其鈉鹽(10a)的轉化formulaseeoriginaldocumentpage58將l-(5-氯噻吩-2-基磺醯基)-3-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)_2，4_二氧代_1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)苯基)脲(3.0g，5.728,1)7a混懸於CH3CN/H20(1:1;70mL)中，通過滴加2NNaOH(2.90mL，5.80mmol)進行處理。在約15分鐘內，形成澄清的溶液。攪拌1.0小時後，將目前是淺棕色的溶液凍幹，得到無定形固體狀的粗產物10a。MS(負掃描)522.0;524.0。輔你l8臭條白勺髓蹄艦劃勺燃將鈉鹽10a混懸於異丙醇(lOOmL)中，並回流約45分鐘，然後經熱過濾得到黃褐色的固體，通過HPLC分析其主要是標題化合物。將該固體混懸於CH^N:EtOH(l:2)(lOOmL)中，並回流45分鐘，然後經熱過濾得到2.54g黃褐色固體狀的標題化合物10a(通過分析型HPLC(長柱)測定其純度為99.7%)。將濾液用EtOH稀釋直至ACN:EtOH的比率變為l:3，並將其在室溫下放置過夜。析出另外一批標題化合物，得到10a固體210mg(通過分析型HPLC(長柱)測定其純度為99.7%)。實施例9:「4_(6-氟-7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲的鹽篩選初步篩選向在3mL各種溶劑中的20mg[4_(6_氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲中加入在lmL溶劑中的1.1當量的鹼。將混合液振蕩2小時，並將溶液蒸發至其一半的體積以嘗試析出鹽。結果見下表4中，其中顯示了用於篩選的各鹼。在THF中的溶液很快蒸發為固體，且將其經XRPD分析。來自THF的大多數樣品為無定形油狀固體，將其在5(TC/環境溫度下放置以陳化。向任何未通過蒸發形成固體的溶液中加入作為反溶劑的IPA以誘導固體析出。將含有IPA的未析出的樣品放置以蒸發。如下表5中所示，溶液生成一些固體和一些油狀物。在5(TC/環境溫度下將油狀物/乳狀液和不透明的液體以8小時的周期放置以陳化，達數周。顯微鏡檢查和XRPD結果顯示一些樣品是晶體的，但缺乏固體意味著不能獲得清楚的衍射圖。然後過濾固體樣品(結晶和無定形)，乾燥然後分析以確定它們的純度、結晶度和穩定性。經力NMR分析固體以確定鹽形成，並通過離子色譜法和TGA分析以獲得各鹽的化學計量。表4:初步鹽篩選tableseeoriginaldocumentpage59tableseeoriginaldocumentpage60tableseeoriginaldocumentpage61tableseeoriginaldocumentpage62tableseeoriginaldocumentpage63tableseeoriginaldocumentpage64鹽形式的放大實驗使用上文所述的方法以lOOmg規模進行一些鹽形式的第二次評價，結果總結在表6和各圖中。表6:放大實驗的表徵tableseeoriginaldocumentpage65tableseeoriginaldocumentpage66tableseeoriginaldocumentpage67放大。通過^NMR確定所有的樣品為鹽。鈉鹽均與A型一致，其確證了從THF溶劑系統中獲得A型的重現性。IPA/乙醇鈉方法有時得到B型，但是放大實驗後的粉末圖與A和B型均不同。鈉鹽顯示出良好的溶解度但在40°C/75%RH達3天時不穩定。得自THF的鈉鹽的表徵力NMR:所見的化學位移，確定鹽形成。殘留溶劑水、IPA、THF。通過HPLC確定純度為99.6A%離子色譜法。酸鹼比率為i:0.92。當考慮溶劑含量進行調整時，酸鹼i:1.02，gp，單鹽。溶解度。溶解度=>10mg/ml游離鹼當量。澄清溶液的pH(在25。C振蕩24小時後)=8.76。樣品為澄清的溶液，所以對於通過XRPD分析來說沒有殘餘物。得自IPA的鈉鹽的表徵力NMR:所見的化學位移，確定鹽形成。殘留溶劑水、IPA、THF。通過HPLC確定純度為99.0A%離子色譜法。酸鹼比率為i:0.92。當考慮溶劑含量進行調整時，酸鹼i:i.ii，gp，單鹽。溶解度。溶解度=>10mg/ml游離鹼當量。澄清溶液的pH(在25。C振蕩24小時後)=9.06。樣品為澄清的溶液，所以對於通過XRPD分析來說沒有殘餘物。f丐鹽的表徵力NMR:所見的化學位移，確定鹽形成。殘留溶劑水、IPA。通過HPLC確定純度為98.8A%離子色譜法。酸鹼比率為i:0.76。當考慮溶劑含量進行調整時，酸鹼1:0.84。溶解度。溶解度=0.04mg/ml游離鹼當量。飽和溶液的pH(在25。C振蕩24小時後)=7.36殘餘物的XRPD顯示新的XRPD圖。氨丁三醇鹽的表徵力NMR:所見的化學位移，確定鹽形成。氨丁三醇游離酸的比率為1.07:1，即，具有輕微過量的氨丁三醇的單鹽。殘留溶劑水、IPA。通過HPLC確定純度為98.7A%溶解度。溶解度=2.4mg/ml游離鹼當量。飽和溶液的pH(在25。C振蕩24小時後)=8.90殘餘物的XRPD顯示新的XRPD圖(樣品幾乎變為無定形)。得自IPA的銨鹽的表徵力NMR:所見的化學位移，確定鹽形成。殘留溶劑水、IPA。通過HPLC確定純度為98.1A%離子色譜法。酸鹼比率為i:0.52。當考慮溶劑含量進行調整時，酸鹼是1:0.56，即半鹽。溶解度。溶解度=2.3mg/ml游離鹼當量。飽和溶液的pH(在25。C振蕩24小時後)=8.80.殘餘物的XRPD顯示新的XRPD圖，其與銨鹽B型的相似。得自水的銨鹽的表徵^NMR:所見的化學位移，確定鹽形成。殘留溶劑水。通過HPLC確定純度為98.1A%離子色譜法。酸鹼比率為i:o.50。當考慮溶劑含量進行調整時，酸鹼是1:0.56，即半鹽。溶解度。溶解度=1.9mg/ml游離鹼當量。飽和溶液的pH(在25。C振蕩24小時後)=8.08殘餘物的XRPD顯示XRPD圖沒有改變。實施例9:通討重結晶製備鉀鹽的多晶型物A型重結晶通過首先加熱至回流來溶解，然後冷卻至室溫來析出沉澱，能將粗產物從Me0H或Me0H/Et0H(3:1)中重結晶。從MeOH中重結晶將1.0g鉀鹽混懸於MeOH(150mL)中，並加熱至回流達0.5小時，得到幾乎澄清的溶液。然後經布氏漏鬥進行熱過濾。將澄清濾液在室溫靜置，析出白色固體。將其攪拌過夜，然後經布氏漏鬥過濾收集。將該固體產物用EtOH(2X4.0mL)衝洗，並在真空烘箱中8(TC乾燥20小時，得到740mg的無色固體。將母液濃縮到其原始體積的約三分之一得到更多的標題化合物。從EtOH/MeOH中重結晶將1.0g鉀鹽混懸於EtOH/MeOH的溶劑混合物(1:3)(200mL)中，加熱回流0.5小時，生成幾乎澄清的溶液。然後將其經布氏漏鬥進行熱過濾。將澄清濾液在室溫下放置析出無色固體。將其經布氏漏鬥過濾收集。將該固體產物用EtOH衝洗，並在真空烘箱中在8(TC乾燥20小時，得到白色固體。將母液濃縮到其原始體積的約三分之一得到更多的標題化合物。從MeOH中重結晶B型將[4_(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽(C5009，500mg)加入至100ml的圓底燒瓶中，並加入甲醇(67ml)。將混懸液在磁力攪拌下加熱至回流達30分鐘。因為沒有溶解，所以經l小時的時間再加入兩批的甲醇(20ml)。仍然沒有溶解，且達到了容器的限制。將該混懸液冷卻至環境溫度，然後在真空下過濾，並將固體(第l批)在烘箱中在真空下在45t:乾燥。將一部分母液(約20ml)在真空下濃縮至乾燥(第2批)，並將剩餘母液濃縮至約30ml。在幾分鐘內，可以觀測到燒瓶變的非常冷，且許多析出固體析出(第3批)。這表明該溶液在濃縮前是不飽和的。所有3個批次的XRPD分析顯示，只有第3批准確地類似於A型的粉末圖。推測第1批和第2批是處於B型和C型之間過渡的固體，因為顯示第1批包含是B型特徵性的5.229峰，且第2批沒有B型的峰，但兩者都不具有A型的4.82e峰。來自第3批的液體的單晶體證實A型是2.5水合物，其中一個分子的水配位於鉀，且1.5分子的水通過氫鍵與各個[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽部分結合。認為氫鍵結合的水移動的容易程度決定了是否可觀察到在4.82e的峰。結構詳述見於下文第IO部分中。實施例10:通過重結晶製備鉀鹽的B型重結晶通過首先加熱至回流來溶解，然後冷卻至室溫來析出沉澱，能將粗產物從EtOH/H20(91:9)或小體積的MeOH中重結晶。從EtOH/H20中重結晶1.0g鉀鹽混懸於EtOH(190mL)中，並加熱至回流。向該濃稠混懸液中滴加H20(18.OmL)，生成澄清的無色溶液。冷卻至室溫後，析出白色固體狀的標題化合物。經布氏漏鬥過濾收集固體，並用EtOH(2X4.0mL)衝洗。將其在真空烘箱中在8(TC乾燥20小時，得到650mg的無色固體。將母液濃縮到其原始體積的約三分之一得到更多的標題化合物。從小體積的MeOH中大規模重結晶將6.6g鉀鹽混懸於MeOH(30mL)中，並加熱至回流達5小時，固體沒有完全溶解於該體積的甲醇中。冷卻後，將該固體過濾，並用iPrOH衝洗。將該固體在真空烘箱中在8(TC乾燥20小時，得到6.2g的無色固體，對其特徵分析後顯示為B型。已顯示B型對溼度和溫度相當穩定。將API暴漏在75%RH/40°C的條件下多達6個月後，其固體狀態沒有變化。實施例11:鉀鹽的B型的多晶研究研究[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽的B型形成多晶型物的傾向。使B型(半水合物)在一系列的溶劑(純的和混合液)成為漿體。溶劑的選擇基於它們的可藥用性，還基於一系列的官能團和極性，如醇類、醚類和酯類。為促使水合物形成，還選擇含水混合液。所使用的溶劑在表7中詳述。表7環境溫度下的多晶實驗tableseeoriginaldocumentpage70tableseeoriginaldocumentpage71將約50mg[4_(6-氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代-1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽的B型混懸於10個體積的表7中詳述的溶劑中，並在環境溫度下攪拌2小時。觀察到2-甲氧基乙醇是溶解鉀鹽的唯一溶劑。將該混懸液在在真空下過濾，且通過XRPD分析。大多數的固體保持了B型，丙酮/水1:1的混合液導致固體形式細微地變化。在四氫呋喃/水l:l的混合液中生成所述細微不同的形式和B型的混合物。向所有的B型樣品中，再加入五個體積的適合的溶劑的等分試樣，並將混懸液在5(TC攪拌4小時，然後冷卻至室溫達4小時。在總共24小時的時間內重複該循環，然後將該混懸液在真空下過濾，並通過XRPD分析。結果在表8中詳述。表8加熱循環多晶實驗tableseeoriginaldocumentpage72在固體形式中觀察到的改變與B型只有略微不同。因為這個原因，將不同的相歸類為各個族而不給出明確的形式名稱，直至進一步的分析確定它們是不同的。為表徵這些物質，採用了一系列技術(DSC、VTXRPD和^NMR)。族1的鑑定族1的粉末圖是所有被分離的族中與B型最匹配的。僅存在的不同似乎由於解析度的降低(可能是由於所使用的設備)。為證實是該情況，進行熱分析。DSC顯示B型原料在比族1樣品略低的溫度熔化。為推斷這是否由於雜質，對兩個樣品進行純度分析。純度分析測定族1純度為99.8面積％，且B型原料純度為99.9%。因此純度被排除在造成不同的原因之外。決定進行VTXRPD實驗以推斷去溶劑化相是什麼。然而，當再分析時，該固體完全轉化為B型。因此沒有再研究族l。族2的鑑定標為族2的相從許多所使用的溶劑系統中分離。為推斷所述相是否為水合物，進行熱分析。DSC實驗顯示由室溫至約102t:的吸熱峰，推測其與去溶劑化有關。然後該去溶劑化相在28rC熔化。KarlFischer分析證實了3.4%的水含量，其相當於1.1摩爾。為獲得用於穩定性研究的另外的樣品，將另一個等分試樣的原混懸液過濾。然而，XRPD顯示特徵性的5.22e峰，表明該樣品正在變化為B型。進行DSC實驗以確定熔點，因為熔點從28rC幾乎降低至B型的熔點279t:，所以顯示該樣品是B型和一水合物的混合物。族3的鑑定該固體形式分離自2_MeOEtOH/H20(l:1)，在另外一個實驗中產生的單晶也是如此分離的。將該單晶體結構解析為半2_甲氧基乙醇溶劑化物半水合物，且發現從數據計算的粉末圖與B型的實際的圖非常相似。該結構顯示水分子位於鉀的配位層。但是，2_甲氧基乙醇通過氫鍵相互作用。認為2-甲氧基乙醇能進入和離開該結構而不引起其任何改變，即導致去溶劑化的溶劑化物，因而粉末圖相似。族4的鑑定標為族4的固體是該形式的所分離的唯一固體。DSC分析表明來自寬範圍的吸熱峰的去溶劑化，所述吸熱峰開始於25t:至約130°C。在該轉變後，掃描圖為典型的無定形相的掃描圖。猜測該鹽是否實際上是去溶劑化為無定形相的溶劑化物。為證實這一猜測，進行了VT-XRPD實驗。通過多晶篩選確定B型(半水合物)顯示進一步水合或溶劑化的傾向。還注意到，當被2_甲氧基乙醇進一步溶劑化時，所述溶劑填充了通道(下文詳述)。2-甲氧基乙醇/水結晶作用因為，已推斷2_甲氧基乙醇是除了二甲基亞碸外溶解[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽的唯一的溶劑，所以使用2-甲氧基乙醇和水作為共溶劑進行大量重結晶。進行下列的反應表9tableseeoriginaldocumentpage74沒有引起結構上顯著的變化，因此進行粉末圖(VTXRPD)，並通過111NMR再分析該固體。已推斷2_甲氧基乙醇/水組合不能產生除半水合物8型的2_甲氧基乙醇溶劑化物之外的任何形式。由於其被認為是II類(ICH指南)溶劑，所以排除其為潛在的重結晶溶劑，且因此其殘留水平限制為50ppm。由[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲游離酸形成鉀鹽選擇在多晶篩選中引起與B型細微不同的溶劑和含水溶劑組合作為用於從游離酸生成鉀鹽的反應溶劑。進行了下列實驗表10實驗觀測和結果tableseeoriginaldocumentpage75將四個混懸液在真空下過濾並風乾。然後進行XRPD分析。當出現棕色油狀物時，一周後丟棄得自二噁烷/水的樣品。充分表徵給出新的粉末圖的得自二噁烷的固體，推斷其為1，4-二噁烷溶劑化物，其中[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲具有2當量溶劑。進行的實驗顯示當由B型(乾燥微弱結合的溶劑成為半水合物)開始時，固體進一步水合成為一水合物或與某些溶劑溶劑化。所述溶劑填充通道，因此當所述溶劑分子空出該空隙時，其不引起結構上的改變。因為這個原因，需要除單獨的XRPD之外的技術以推斷分離出的實際形式。對B型的進一步開發而言，必須確定該物質已被充分乾燥為半水合物。沒有鑑定出無水形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽。實施例12:通討源法制粒製備鉀鹽的C型當進行溼法制粒時，確認B型的固相有改變。因而使用研缽和研棒將[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩_2-基_磺醯基脲鉀鹽的B型與75%和90%w/w水研磨，隨後在4(TC加熱過夜，結果轉化為無定形形式或新形式——[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽的C型。C型具有與[4-(6-氟-7-甲基氨基_2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽的A型和B型不同的XRPD和DSC性質。該新形式還來自以下的溼法制粒過程將API與賦形劑在低速剪切制粒機中混合，隨後擠壓並滾制，所述賦形劑包括Avicel、三醯基檸檬酸酯(triacylcitrate)和水。此外，當在環境溫度下儲存，或冷藏(2_8°C)較長的時間(即3天)時，可能在含水漿體中製備該新的形式。該樣品(主要是指C型)通過陽離子色譜法表徵以證實鉀鹽是完整的。測定證實相對於[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲具有0.92當量的鉀，將其用從TGA推斷出的溶劑含量來校正。隨後鑑定該新的C型為[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲的半_鉀鹽。表11C型的水溶度測定tableseeoriginaldocumentpage76以800mg的規模和90%體積的水，將B型在玻璃研缽中與含有磷酸鹽緩衝液(pH7.4，由H3P04和KOH製備)和DI水的90%體積的水研磨5至10分鐘。研磨後通過XRPD再次分析樣品。表12人工研磨實驗tableseeoriginaldocumentpage77結論為如果充分研磨B型來破壞晶格且無定形相是在存在水的情況下，則其可能水合為C型。為獲得B型和C型相對穩定性的進一步的信息，進行了許多實驗，其涉及1:1的固體混合物。定性的相對穩定性研究研究A型(二水合物)與B型和C型的相對穩定性。對B型和C型進行的定性的相對穩定性研究將約l:1比率的B型和C型在瑪瑙研缽中一起輕微研磨，並獲得粉末圖。對該混合物進行下列實驗。表13相對穩定性實驗tableseeoriginaldocumentpage77這些結果支持無定形鉀鹽結晶為C型。得自B型的C型為推論是否有強有效的方法將B型轉化為C型，使用不同批次的[4-(6-氟_7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽進行一系列的實驗。各批次間的不同為粒子大小。確立各實驗，將混懸液過濾並用水洗滌，結果在表14中詳述。表14實驗過程和結果tableseeoriginaldocumentpage78進行的九個實驗中，證實八個為B型或B型和C型的混合物，且一個得到具有滿足用於衍射的品質的單晶。晶體結構解析為水合的半鉀鹽。水合的水平難以確證，原因是所述水保持在通道中而易於去溶劑化。目前認為在充分佔用的情況下，存在3mol水(參加下文詳述)。對A型和C型進行的定性的相對穩定性研究將約1:1比率的A型和C型在瑪瑙研缽中一起輕微研磨，並獲得粉末圖。表15相對穩定性實驗tableseeoriginaldocumentpage78tableseeoriginaldocumentpage79tableseeoriginaldocumentpage80結構解析採用直接法，採用全矩陣最小二乘法修正F2，權重w—1=o2(F。2)+(0.1000P)2+(0.0000P)，其中P=(F。2+2Fe2)/3，各向異性位移參數，無吸收校正。所有數據的最終wR2={E[w(F。2-Fc2)2]/E[w(F。2)2]1/2}=0.1808，7073個衍射點中F值為F。>4o(F。)的常規&=0.0567，基於所有數據和721個參數的計算獲得S=1.154。最終的△/o(最大值)值為0.003，A/o(平均值)值為0.000。表18[4-(6-氟-7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉_3_基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽2.5水合物的單晶結構(A型)tableseeoriginaldocumentpage81結構解析採用直接法，採用全矩陣最小二乘法修正F2，權重w—1=o2(F。2)+(0.1000P)2+(0.0000P)，其中P=(F。2+2Fe2)/3，各向異性位移參數，無吸收校正。所有數據的最終wR2={E[w(F。2-Fe2)2]/E[w(F。2)2]1/2}=0.2072，4777個衍射點中F值為F。>4o(F。)的常規&=0.0636，基於所有數據和678個參數的計算獲得S=1.493。最終的A/o(最大值)值為O.Ol，A/o(平均值)值為0.001。表19[4-(6-氟-7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉_3_基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽的半_鉀鹽水合物(C型)的單晶結構tableseeoriginaldocumentpage82結構解析採用直接法，採用全矩陣最小二乘法修正F2，權重w—1=o2(F。2)+(0.1500P)2+(3.5000P)，其中P=(F。2+2Fe2)/3，各向異性位移參數，無吸收校正。所有數據的最終wR2E[w(F。2-Fr2)2]/E[w(F。2)2]1/2!0.2571,2459個衍射點中F值為F。>4o(F。)的常規&=0.0778，基於所有數據和368個參數的計算獲得S=1.069。最終的A/o(最大值)值為0.004，A/o(平均值)值為0.000。最終差分圖(differencem即)在+1.143和-0.685e.A;3之間。實施例14:通過重結晶製備鉀鹽的多晶型物D型^NMR:化學位移確定鹽形成。殘留溶劑水、IPA、THF。通過HPLC確定純度為98.8A%.離子色譜法。酸鹼比率為i:o.89。當考慮溶劑含量進行調整時，酸鹼為i:i.o即單鹽。熱力學水溶解度。溶解度=2.7mg/ml游離鹼當量。飽和溶液的pH(在25。C振蕩24小時後)=9.36。殘餘物的XRPD顯示新的XRPD圖。方法在室溫下將40個體積的THF加入lOOmg的游離酸中。然後將其加熱至50°C達2小時，並在4t:緩慢冷卻。過濾固體，並在真空烘箱中在25t:乾燥。通過離子色譜法證實該固體為單鉀鹽。儘管為清楚理解的目的通過具體說明和實施例詳細地描述了上述本發明，但本領域技術人員可以理解的是，可在本發明的範圍內進行某些改變和改進。另外，將本文提供的每篇文獻的全部內容引入本文作為參考，其引入程度如同將各參考文獻單獨引入本文作為參考。權利要求包含式I化合物和選自鈉、鉀、鈣、L-賴氨酸、銨、鎂、L-精氨酸、氨丁三醇、N-乙基葡糖胺和N-甲基葡糖胺的離子的鹽F2008800226049C00011.tif2.權利要求1的鹽，其中離子是鉀。3.權利要求1的鹽，其中離子是鈉。4.權利要求1的鹽，其中離子是鈣。5.權利要求l的鹽，其中離子是L-賴氨酸。6.權利要求1的鹽，其中離子是銨。7.權利要求1的鹽，其中離子是鎂。8.權利要求l的鹽，其中離子是L-精氨酸。9.權利要求1的鹽，其中離子是氨丁三醇。10.權利要求1的鹽，其中離子是N-乙基葡糖胺。11.權利要求1的鹽，其中離子是N-甲基葡糖胺。12.結晶固體C型的下式的鹽formulaseeoriginaldocumentpage2其通過以下幾項中至少一項表徵(i)基本上與圖20b—致的X射線粉末衍射圖；禾口(ii)基本上與圖25中所顯示的DSC圖一致的DSC圖。13.權利要求12的結晶固體C型的鹽，其通過基本上與圖24—致的X射線粉末衍射圖而表徵。14.權利要求12的結晶固體C型的鹽，其通過在約56t:的DSC吸熱起始點而表徵。這是實情，儘管吸熱顯示了脫水作用，但因為加熱改變了樣品，所以剩餘產物不再是C型。這對於在本專利中所有的水合的物質都相同。15.結晶固體D型的下式的鹽formulaseeoriginaldocumentpage2其通過以下幾項中至少一項表徵(i)基本上與圖26或27—致的X射線粉末衍射圖；禾口(ii)基本上與圖29中所顯示的DSC圖一致的DSC圖。16.權利要求15的結晶固體D型的鹽，其通過基本上與圖26—致的X射線粉末衍射圖而表徵。17.權利要求15的結晶固體D型的鹽，其通過在約5fC和在約132t:的DSC吸熱現象起始點而表徵。18.結晶固體A型的下式的鹽formulaseeoriginaldocumentpage3其提供以下幾項中至少一項(i)基本上與圖30—致的X射線粉末衍射圖；禾口(ii)基本上與圖33—致的DSC圖。19.權利要求18的結晶固體A型的鹽，其通過基本上與圖30—致的X射線粉末衍射圖而表徵。20.權利要求18的結晶固體A型的鹽，其通過在約33t:、97t:和162°C的DSC吸熱現象而表徵。21.結晶固體B型的下式的鹽formulaseeoriginaldocumentpage3其提供以下幾項中至少一項(i)基本上與圖35—致的X射線粉末衍射圖；禾口(ii)基本上與圖36—致的TGA圖。22.權利要求21的結晶固體B型的鹽，其通過基本上與圖35—致的X射線粉末衍射圖而表徵。23.結晶固體C型的下式的鹽formulaseeoriginaldocumentpage3其提供以下中至少一項(i)基本上與圖20a—致的X射線粉末衍射圖。24.結晶A型的權利要求23的鹽，其提供了基本上與圖20a—致的X射線粉末衍射圖。25.權利要求23的結晶固體C型的鹽，其通過在約8(TC的DSC吸熱起始點而表徵。26.結晶固體A型的下式的鹽formulaseeoriginaldocumentpage4其提供以下幾項中至少一項(i)基本上與圖38—致的X射線粉末衍射圖；禾口(ii)基本上與圖42—致的DSC圖。27.具有晶形的權利要求26的鹽，其提供了基本上與圖38—致的X射線粉末衍射圖。28.權利要求26的結晶固體A型的鹽，其通過在約125t:的DSC吸熱起始點而表徵。29.結晶固體A型的下式的鹽formulaseeoriginaldocumentpage4其提供以下幾項中至少一項(i)基本上與圖43—致的X射線粉末衍射圖；禾口(ii)基本上與圖47—致的DSC圖。30.具有無定形形式的權利要求29的鹽，其提供了基本上與圖43—致的X射線粉末衍射圖。31.權利要求29的結晶固體A型的鹽，其通過在約166t:的DSC吸熱起始點而表徵。32.以上權利要求中任意一項的鹽，其是經分離並純化的形式。33.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求l的化合物和可藥用介質或載體。34.權利要求33的藥物組合物，其中組合物中的化合物是至少一種固體形式。35.權利要求34的藥物組合物，其中組合物選自固體口服組合物、片劑、膠囊劑、錠劑和吸入用乾粉劑。36.權利要求35的藥物組合物，其中固體口服組合物是片劑、膠囊劑或錠劑。37.權利要求33的藥物組合物，其中所述治療有效量是對抑制哺乳動物血小板聚集有效的量。38.權利要求37的藥物組合物，其中所述血小板聚集是血小板ADP-依賴性聚集。39.權利要求38的藥物組合物，其中所述哺乳動物是人。40.權利要求33的藥物組合物，其中所述化合物是結合於血小板ADP受體的[3H]2-MeS-ADP的有效抑制劑。41.權利要求33的藥物組合物，其中組合物是固體口服組合物。42.權利要求33的藥物組合物，其中組合物是片劑、膠囊劑或錠劑。43.權利要求33的藥物組合物，其中組合物是氣霧劑或吸入式乾粉劑。44.權利要求33的藥物組合物，其中組合物是適於輸注、注射或透皮遞送的形式。45.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求l的化合物和另外的治療劑。46.依據權利要求45的藥物組合物，其中所述另外的治療劑用於治療選自以下的病症或障礙血栓形成，急性心肌梗死，不穩定型心絞痛，慢性穩定型心絞痛，短暫性腦缺血發作，中風，外周血管疾病，子癇前期/子癇，深部靜脈血栓形成，栓塞，彌散性血管內凝血和血栓性血小板減少性紫癜，在由血管成形術、頸動脈內膜切除術、CABG(冠狀動脈旁路移植)手術後、血管移植術、支架放置和血管內裝置、假體的插入引起的侵入性操作後發生的血栓形成性和再狹窄性併發症，以及與遺傳素質或癌症有關的高凝狀態。47.用於預防或治療哺乳動物中以不希望的血栓形成為特徵的病症的藥物組合物，其包含可藥用載體和治療有效量的權利要求1的鹽。48.製備式I的鹽的方法formulaseeoriginaldocumentpage5其包括在形成式I的鹽的條件下將鹼與式II化合物或其鹽接觸formulaseeoriginaldocumentpage5349.權利要求48的方法，其中所述條件包括在l(TC以下的溫度實施該方法。50.權利要求48的方法，其中式I的鹽的收率至少為50%。51.權利要求48的方法，其中式I的鹽的收率至少為65%。52.權利要求48的方法，其中式I的鹽的收率至少為75%。53.權利要求48的方法，其中以克的規模或千克的規模製備式I的鹽。54.用於預防或治療哺乳動物中血栓形成和血栓形成相關病症的方法，其包括向哺乳動物施用治療有效量的權利要求1的鹽的步驟。55.用於預防或治療哺乳動物中至少部分由ADP-誘導的血小板聚集介導的病症或障礙的方法，其包括以下步驟向需要該治療的哺乳動物施用治療有效量的權利要求1的組合物或其可藥用鹽。56.用於抑制血液樣品凝結的方法，其包括將所述樣品與所述鹽即權利要求1的鹽接觸的步驟。57.權利要求55的方法，其中所述哺乳動物易患或罹患心血管疾病。58.權利要求57的方法，其中所述心血管疾病選自以下疾病的至少一種急性心肌梗死，不穩定型心絞痛，慢性穩定型心絞痛，短暫性腦缺血發作，中風，外周血管疾病，子癇前期/子癇，深部靜脈血栓形成，栓塞，彌散性血管內凝血和血栓性血小板減少性紫癜，在由血管成形術、頸動脈內膜切除術、CABG(冠狀動脈旁路移植)手術後、血管移植術、支架放置、支架內血栓形成與血管內裝置和假體的插入引起的侵入性操作後發生的血栓形成性和再狹窄性併發症，以及與遺傳素質或癌症有關的高凝狀態。59.權利要求54的方法，其中化合物經口服、胃腸外或局部施用。60.權利要求54的方法，其中化合物與第二種治療劑組合施用。61.權利要求60的方法，其中患者是人。62.權利要求60的方法，其中第二種治療劑可用於治療選自以下的病症或障礙急性心肌梗死，不穩定型心絞痛，慢性穩定型心絞痛，短暫性腦缺血發作，中風，外周血管疾病，子癇前期/子癇，深部靜脈血栓形成，栓塞，彌散性血管內凝血和血栓性血小板減少性紫癜，在由血管成形術、頸動脈內膜切除術、CABG(冠狀動脈旁路移植)手術後、血管移植術、支架放置和血管內裝置、假體的插入引起的侵入性操作後發生的血栓形成性和再狹窄性併發症，以及與遺傳素質或癌症有關的高凝狀態。63.依據權利要求60的方法，其中所述化合物與選自以下的第二種治療劑組合施用抗血小板化合物、抗凝劑、纖溶劑、抗炎化合物、降膽固醇劑、質子泵抑制劑、降血壓劑、5-羥色胺阻滯劑和硝酸酯類(即硝酸甘油)。64.依據權利要求63的方法，其中所述第二種治療劑是選自以下的抗血小板化合物GPIIB-IIIa拮抗劑、阿司匹林、磷酸二酯酶III抑制劑和血栓烷A2受體拮抗劑。65.依據權利要求63的方法，其中所述第二種治療劑是選自以下的抗凝劑凝血酶抑制劑、香豆定、肝素和Lovenox⑧以及fXa抑制劑。66.依據權利要求63的方法，其中所述第二種治療劑是選自以下的抗炎化合物非甾類抗炎劑、環加氧酶_2抑制劑和類風溼性關節炎藥。67.預防繼發性缺血事件發生的方法，其包括向患有原發性缺血事件的患者施用治療有效量的權利要求1的鹽與可藥用載體。68.依據權利要求67的方法，其中所述原發性和/或繼發性缺血事件選自心肌梗死、穩定型或不穩定型心絞痛、經皮冠脈介入和/或支架放置後的急性再閉塞、再狹窄、外周血管球囊血管成形術和/或支架放置、血栓形成性卒中、短暫性腦缺血發作、可逆的缺血性神經功能障礙和間歇性跛行。69.依據權利要求67的方法，其中所述原發性和/或繼發性缺血事件選自包括血管成形術和/或支架放置的經皮冠脈介入(PCI)、急性心肌梗死(AMI)、不穩定型心絞痛(USA)、冠狀動脈疾病(CAD)、短暫性腦缺血發作(TIA)、中風、外周血管疾病(PVD)、冠脈旁路手術、頸動脈內膜切除術。70.用於製備藥物組合物的方法，其包括將治療有效量的權利要求1的鹽與可藥用介質或載體混合。全文摘要本發明提供了式(I)的鹽的新的磺醯基脲鹽及其多晶型物形式。各種形式的所述化合物是有效的血小板ADP受體抑制劑，且可用於各種藥物組合物，且對預防和/或治療心血管疾病、特別是血栓形成相關疾病特別有效。本發明還提供了用於製備所述化合物和形式的方法，和用於預防或治療哺乳動物中血栓形成和血栓形成相關病症的方法，其包括施用治療有效量的式(I)的鹽或其可藥用形式的步驟。文檔編號A61K31/517GK101720324SQ200880022604公開日2010年6月2日申請日期2008年5月2日優先權日2007年5月2日發明者A·潘迪,E·夏普,J·王,L·J·凱甘,M·尼爾德,W·黃申請人:波託拉醫藥品公司