含有r－和s－對映體分離部分的劑型的製作方法
2023-06-12 06:15:06 4
專利名稱：含有r－和s－對映體分離部分的劑型的製作方法
技術領域：
本發明涉及手性藥物的新藥物劑型的發現。
一些手性藥物的不同對映體具有不同的治療特性、和/或作用機理並且在一些情況下，它仍需要一起服用兩種對映體。但是，當不同對映體的藥物動力學特性不同時，例如由於代謝它們的速率的差異，在開始給藥後隨著時間的變化不同對映體之間的比例發生變化，這導致了藥物功效的下降。在任何時間對映體的實際比例取決於許多因素，並且如果不同劑型提供不同對映體比例，對映體的實際比例可能還要複雜。現已觀察到了維拉帕米不同對映體的功效，例如參見Longstreth，J.A.Clin.Pharmacol.(1993)18(第二版)315-336和Gupta等，Eur.J.Pharm.Biopharm.(1996)42(1)74-81。
按照本發明，藥物劑型含有主要是手性藥物的單一(+)-對映體的一部分和主要是該藥物單一的(-)-對映體的另外分離的部分，而不是維拉帕米，其中在使用時，不同對映體從該劑型中以不同的速率釋放。
當人體以不同速率吸收、代謝、分布或分泌手性藥物的不同對映體時，可以把從該劑型中的釋放速率理想地在整個給藥期間安排成保持它們的初使比例，或者是50∶50或者是非消旋比例。通過按這種方式操作不同對映體的給藥，使得對靶向器官所需的對映體的存在理想化，由此增加整個給藥過程中藥物的臨床功效。
本發明對於具有不同功效、不同作用模式、不同選擇性如對受體或酶或者不同毒性的手性藥物的單個對映體給藥也是有益的。
本發明對相應的具有副作用但該副作用僅存在於藥物兩種對映體中的一種的手性藥物給藥也是有益的。在這種情況下，對引起副作用的對映體具有不同的釋放率是理想的，儘管這將取決於副作用的性質。
兩種對映體度具有有效藥理輸入並且其中通過這些對映體的釋放率來實現臨床優點的手性藥物的例子包括華法林、曲馬朵、米安色林、卡維地洛、西酞普蘭、多巴酚丁胺、氨魯米特、阿夫唑嗪、塞利洛爾、西沙必利、丙吡胺、非諾多泮、氟卡尼、羥氯喹、異環磷醯胺、拉貝洛爾、美西律、普羅帕酮、替加氟、特拉唑嗪、硫辛酸、硫噴妥和扎考必利。並且優選華法林和曲馬朵，最佳為曲馬朵。
本發明涉及任何劑型，其中手性藥物的兩個對映體可是物理上能分離的或間隔的從而能夠實現不同對映體的不同釋放。這種分離或間隔可以是大規模的，例如把不同的對映體攙和到同時或隨後給藥的分離劑型中，即作為一個藥劑盒，或者不同對映體的分離是小規模的，例如把不同對映體放於相同劑型中，儘管它們的物理分離是充分混合的，或者有時候為中間兩部分。
在該申請的內容中，幾乎是單一的對映體一般指的是一種對映體超過另外一種對映體至少70％(重量)，並且優選超過至少80％，最佳為90％或更高。進一步，對映體的非消旋比率指的是存在兩種對映體，或者(-)-對映體的存在量超過(+)-對映體，或者相反。
通過本發明的劑型可以實現手性藥物的不同對映體的許多釋放曲線。例如，可以設計一種劑型使得一種對映體中速釋放而另一種對映體持續或控制釋放。在這種情況下，中速釋放我們指的是在劑型給藥後馬上或在一個短暫的延遲之後，通常不超過5到10分鐘發生相應對映體的釋放，並且通常持續一段時期長達1到2小時。持續或控制釋放一般我們指的是在該劑型給藥後，延遲相應對映體的釋放至少1小時並且經常更長，例如2小時或更多小時。在整個治療期間，持續或控制釋放可以是不變的或可變的。
本發明的劑型可以被設計為對映體中一種的釋放快於另一種，或者在另一種之前，這取決於被治療的病情或患者的類型。理想的是在特殊時期例如一天至少8小時，優選一天至少12小時，最佳一天24小時在靶向組織保持分離對映體的固定比率。所保持的比率可以是50∶50，或者是一種非消旋比，其中(+)-對映體的量大於(-)-對映體的量，或者相反。
在整個治療期間，或者至少該期間的一部分內，其他的選擇可以改變兩種對映體的比率。例如，能夠安排對映體中的一種或者兩種的釋放變化，從而使得(+)-對映體的相應比例或者(-)-對映體的相應比例隨著時間增加或減少。例如通過對各對映體使用許多不同的釋放包衣可以實現後者。
如上所述，本發明在曲馬朵和華法林的給藥方面具有特殊的用途。把曲馬朵配製為消旋物用作具有類阿片特性的高效止痛藥。該消旋物和單一的對映體的功效和安全性已經用對婦科患者使用靜脈內控制患者止痛的隨機雙盲試驗進行了研究(參見Grond，s，等，疼痛(1995)62(3)313-320)。儘管在產生止痛方面(+)-曲馬朵顯示出較強的作用，但它同時也產生了較多的噁心和嘔吐。因為該消旋物比(-)-曲馬朵具有更強的功效並且比(+)-曲馬朵的副作用更小，作者得出結論該消旋物更適合臨床應用。在另外一個試驗中，顯示出了在曲馬朵的各對映體之間存在互補和協同作用的抗感受傷害反應(參見Raffa，R.B.等，J Pharmacol.Exp.Ther.(1993)267(1)331-340)。該對映體對類阿片受體和在抑制血清素的再攝入和去甲腎上腺素的再攝入具有不同的功效。所以表現出曲馬朵的兩種對映體都對止痛效果起作用。因此，有可能通過本發明所包含的劑型使得以不同速率控制各對映體的給藥更容易，這樣能夠導致甚至更有用的止痛而沒有其他副作用。
曲馬朵給藥的一種優選劑型是一種這樣的劑型，其中(-)-曲馬朵為中速釋放形式而(+)-曲馬朵為持續或控制釋放形式。在這種情況下，可以這樣一種方式控制(+)-曲馬朵的釋放速率，即減少認為與該對映體相關的噁心和/或頭暈的不利副作用。
對抗凝血藥華法林的情況來說，當前是將其配製為消旋物用於臨床使用，(S)-(-)-和(R)-(+)-的對映體都具有所需要的血凝血酶原過少的活性，其中(S)-華法林更有效(參見，Hyneck，M.等，在藥物設計和合成中的手性(1990)，第17-18頁，由C.Brown編輯，倫敦學術出版社出版)。但是，以這種形式即作為消旋物在所需抗凝血作用起效前延遲幾天使得華法林的使用變得複雜化。這樣，一旦治療開始，必須仔細監控從而達到給藥量不足和給藥超量之間的平衡；給藥超量會導致出血並且有時會致命。這種作用是由對白蛋白結合具有不同親和力的華法林的各對映體產生的，並且各對映體是通過不同通道代謝的，這些通道反過來將影響相應的清除率。所以，各對映體的分離製劑或者各對映體分離的單一製劑的給藥可以實現更好控制的治療方案。
對通過各種途徑如口腔、直腸、經皮、鼻腔、肺和注射(皮下或靜脈)來說，能夠設計許多不同類型的劑型。
申請人未決申請號WO 97/33570描述了一種劑型，它是以不同速率釋放維拉帕米的單個對映體，並且上述藥物中的任一藥物可以使用這些劑型中的一種。
例如，一種類型的劑型含有膠囊，該膠囊中包括兩種類型的具有不同釋放速率的多微粒，一種含有(+)-對映體而另外一種含有(-)-對映體。這種多微粒能夠用常規方法中的任何一種製備，這些方法包括擠壓球化法、高速剪切制粒法、六點間隔顆粒法等。使用任何常規控制釋放機理例如基質(侵蝕擴散)、包衣或滲透能夠實現從多微粒中釋放不同對映體的速率。這種類型的劑型適合於口服和直腸使用。
另一類劑型含有兩種片，即作為一種組合的產品(藥劑盒)，一種片包括(+)-對映體而另外一種片包括(-)-對映體，兩種片具有不同的釋放速率。使用常規控制釋放技術能夠達到所需要的效果。例如，可以使用兩種具有不同釋放包衣或基質的片，或者兩種具有不同泵入速率的滲透泵片。然後把這些片依次給藥或者將它們填入膠囊中同時給藥。
又一類劑型含有滲透泵片，該片含有不同的兩部分，一般為兩層，一部分包括並以一種速率泵入(+)-對映體，而另外一部分包括並以另外一種速率泵入(-)-對映體。
又一類劑型含有一種雙層片，一層包括(+)-對映體而另外一層包括(-)-對映體，對應的各對映體的兩層具有不同的釋放速率。常規的控制釋放技術能夠用來實現所需的效果。
雙層片的一個例子可以在外層含有(-)-曲馬朵作起始治療，從片心釋放(+)-曲馬朵來提供持續的治療。雙層片的另外一例是在外層的(S)-華法林作為開始治療，而片心中的(R)-曲馬朵作為持續治療。在不同片劑中能夠使用各對映體的不同百分比從而對個體滴定劑量。
另一類劑型包括包衣壓片，其中片芯包括(+)-和(-)-對映體，片心周圍的殼包括另外一種(+)-和(-)-對映體，對各對映體來說片心和殼具有不同的釋放速率。
另一類劑型包括緊貼患者皮膚放置的貼片，該貼片分兩種不同的部分，一部分包括(+)-對映體而另外一部分包括(-)-對映體，對各對映體來說兩部分具有不同的釋放速率。或者，使用兩個分離的貼片，即作為一種組合產品(藥劑盒)，一種貼片包括(+)-對映體而另一種貼片包括(-)-對映體，兩種貼片具有不同的釋放速率。
又一類劑型包括聚合物植入體，它包括兩個不同的部分，一部分包括(+)-對映體而另一部分包括(-)-對映體，對各對映體來說兩部分具有不同的釋放速率。或者，使用兩種分離的聚合物植入體，即作為一種組合的產品(藥劑盒)，一種植入體包括(+)-對映體而另一種植入體包括(-)-對映體，兩種植入體具有不同的釋放速率。
另一類劑型包括氣霧劑，它分兩類具有不同釋放速率的微粒，一類包括(+)-對映體而另外一類包括(-)-對映體。或者，使用兩種分離的氣霧劑，一種包括對映體之一，即作為一種組合產品(藥劑盒)，每種氣霧劑的微粒具有不同的釋放速率。
又一類劑型可以是通過注射給藥。這類劑型中，通過脂質體或微顆粒可以實現不同對映體的不同釋放速率。
在本發明中，當把兩種對映體分開給藥有效時，必須以一種對預期的患者無害的形式提供它們。如果以鹽的形式提供它們，優選兩種鹽應當都穩定和不吸溼。
本發明的劑型能夠用於治療這些疾病，即通常服用手性藥物，特別是使患者傾向於不利的副作用或者患者會因暴露給不利的副作用而冒一定的危險。
現在通過下列實施例更詳細地說明本發明。實施例下面是使用一臺普通的測試設備(Instron floor model，Instron Limited，High Wycombe，United Kingdom)以1mm/分鐘的壓速，200MPa的片壓和8mm的平面衝製備片劑。
在崩解測試儀(Erweka GmbH，Heusenstam德國)按照BP使用37℃±0.2K的水測定該片的崩解性。使用USP XXIII攪棒法(藥物試驗，德國，漢堡)在37℃±0.5K和攪棒速度為100rpm使用1000ml的蒸餾水測定該片的溶解曲線。用220nm波長的聯機UV(Phillips PU8620，德國漢堡)測定藥物(+)-或(-)-鹽酸曲馬朵的溶出量。
在附圖中，圖4■表示(+)-曲馬朵鹽酸鹽而
表示(-)-曲馬朵鹽酸鹽。實施例1用200MPa片壓把50.0mg(+)-或(-)-曲馬朵鹽酸鹽、46.5mg微晶纖維素鈉，3.0mg交聯羧甲纖維素鈉和0.5mg硬脂酸鎂的混合粉末製成中速釋放的片劑。在30分鐘監控崩解。
圖1，用y-軸顯示了溶媒中各對映體的濃度，描述了中速釋放片的藥物釋放。所觀察到的溶解曲線確保了該藥物的快速藥物利用度。實施例2用200MPa片壓把50.00mg(+)-或(-)-曲馬朵鹽酸鹽、119.15mg羥丙基甲基纖維素(HPMC)和0.85mg硬脂酸鎂的混合粉末製成控制釋放的片劑。在7小時期間監控崩解。
在圖2中，用y-軸顯示的溶媒中各對映體濃度，的溶解曲線和圖3中藥物釋放的百分數描述了該控制釋放片劑的藥物釋放。用該製劑實現了12小時的控制釋放。6小時後，(-)-對映體的釋放微快於(+)-對映體，在12小時達到了近100％的藥物釋放，而僅86％的(+)-對映體在12小時後釋放。6小時以下，兩種對映體的藥物釋放曲線非常相似。實施例3
用20MPa的片壓把實施例2中的壓制前的混合粉末形成一種控制釋放層來製備雙層片劑。然後，把含與在控制釋放層中的鹽酸曲馬朵對映體相反的對映體的實施例1中混合粉末填在控制釋放層表面，用200MPa的片壓壓製成整個片劑。
用一隻Chiralpak AD柱(洗脫劑為90％的戊烷，9.99％異丙醇、0.01％的二乙胺)通過對曲馬朵游離鹼的手性HPLC的分析得到雙層片各層的溶解曲線，其中在Chiralpak AD柱上(+)-曲馬朵有4.5分鐘的保留時間而(-)-曲馬朵有5.6分鐘的保留時間，並且在圖4中描述了各層的溶解曲線，其中y-軸表示溶媒中各對映體的濃度。
僅僅通過改變所用賦型劑的量並且在在當前情況中通過降低HPMC的量就可以實現控制釋放層的更短的釋放曲線。另外，如果需要增加的給藥量，則可增加片劑的直徑。
權利要求
1.藥物劑型，它含有一部分是手性藥物的單一(+)-對映體而不是維拉帕米，而在另外分離的部分中，是該藥物的單一的(-)-對映體，其中在使用時，不同的對映體是以不同的速率從該劑型中釋放出來的。
2.根據權利要求1的劑型，其中所述的手性藥物是任何藥物，該藥物不同的對映體可以被人體以不同的速率吸收、代謝、分布或分泌。
3.根據權利要求1或2的劑型，其中的手性藥物是任何藥物，該藥物不同的對映體都有不同的功效或不同的作用模式。
4.根據權利要求1或2的劑型，其中的手性藥物是任何具有不利的副作用且該副作用存在於兩種對映體中的一種的藥物。
5.根據前述權利要求的劑型，其中選擇不同對映體的釋放率使得靶向組織在一天至少8小時得到這些對映體的幾乎固定的比例。
6.根據權利要求5的劑型，其中在靶向組織中對映體的比例大約是50∶50。
7.根據權利要求5的劑型，其中在靶向組織中對映體的比例是非消旋的比例，即(+)-對映體與(-)-對映體相比過量。
8.根據權利要求5的劑型，其中在靶向組織的對映體的比例是非消旋的比例，即(-)-對映體與(+)-對映體相比過量。
9.根據權利要求1的劑型，其中至少一個對映體的釋放率隨時間變化。
10.根據權利要求9的劑型，其中(+)-對映體的釋放率隨著時間增加或減少。
11.根據權利要求1的劑型，其中(-)-對映體的釋放率隨著時間增加或減少。
12.根據權利要求1的劑型，其中(+)-對映體的釋放快於(-)-對映體的釋放。
13.根據權利要求1的劑型，其中(-)-對映體的釋放快於(+)-對映體的釋放。
14.根據前述任一權利要求的劑型，它包括膠囊，膠囊含有許多含有(+)-對映體的第一顆粒和許多含有(-)-對映體的第二顆粒，第一和第二顆粒具有各對映體的不同的釋放率。
15.根據權利要求1-13的任一劑型，它包括含有(+)-對映體的第一種片和含有(-)-對映體的第二種片，第一種和第二種片具有各對映體的不同的釋放率。
16.根據權利要求15的劑型，其中把第一種和第二種片包在一個膠囊中。
17.根據權利要求1-13的任一的劑型，它含有滲透泵的片，該片具有含有(+)-對映體的第一部分和含有(-)-對映體的第二部分，其中第一和第二部分具有各對映體的不同泵出率。
18.根據權利要求1-13的任一劑型，它含有雙層片，一層含有(+)-對映體而另一層含有(-)-對映體，兩層具有各對映體的不同釋放率。
19.根據權利要求1-13的任一劑型，它含有包衣壓片，該片片芯含有(+)-和(-)-對映體之一，而片芯周圍片殼含有(+)-和(-)-對映體的另一種。
20.根據權利要求1-13的任一劑型，它含有緊貼患者皮膚的貼片，該貼片具有含有(+)-對映體的第一部分和含有(-)-對映體的第二部分，其中第一和第二部分具有各對映體的不同釋放率。
21.根據權利要求1-13的任一劑型，它含有兩種貼片，兩個貼片都緊貼患者皮膚，一個貼片含有(+)-對映體而另一個貼片含有(-)-對映體，兩種貼片具有不同的釋放率。
22.根據權利要求1-13的任一劑型，它含有聚合物植入物，該植入物具有含有(+)-對映體的第一部分和含有(-)-對映體的第二部分，其中第一和第二部分具有各對映體的不同釋放率。
23.根據權利要求1-13的任一劑型，它含有兩種聚合物植入物，一個植入物含有(+)-對映體而另一個植入物含有(-)-對映體，兩種植入物具有不同的釋放率。
24.根據權利要求1-13的任一劑型，它含有一種包括兩組具有不同釋放率的微顆粒的氣霧劑，一組含有(+)-對映體而另外一組含有(-)-對映體。
25.根據權利要求1-13的任一劑型，它含有兩種氣霧劑，一種是含有(+)-對映體的微顆粒而另外一種是含有(-)-對映體的微顆粒，在兩種氣霧劑中的微顆粒具有各對映體的不同釋放率。
26.根據前面任一權利要求的劑型，其中手性藥物選自於華法林、曲馬朵、米安色林、卡維地洛、西酞普蘭、多巴酚丁胺和氨基乙哌啶酮。
27.根據權利要求26的劑型，其中的手性藥物是華法林。
28.根據權利要求26的劑型，其中的手性藥物是曲馬朵。
29.根據權利要求28的劑型，其中(-)-曲馬朵是中速釋放形式而(+)-曲馬朵是持續釋放形式。
30.根據權利要求28或29的劑型，它是一種雙層片，外層含有(-)-曲馬朵，片芯含有(+)-曲馬朵。
31.根據權利要求1到25的任一劑型，其中手性藥物選自於阿夫唑嗪、塞利洛爾、西沙必利、雙異丙吡胺、非諾多泮、氟卡尼、羥氯喹、異環磷醯胺、拉貝洛爾、美西律、普羅帕酮、替加氟、特拉唑嗪、硫辛酸、硫噴妥和扎考必利。
32.根據權利要求1-25的任一劑型，其中的手性藥物是任何具有不同選擇性的不同對映體的藥物。
33.根據權利要求1-25的任一劑型，其中的手性藥物是任何具有不同毒性的不同對映體的藥物。
34.根據權利要求1-27和31-33的任一劑型，其中的一個對映體是中速釋放形式而另外一個對映體是持續釋放形式。
35.手性藥物的幾乎單一的對映體在製備如前任一權利要求所定義的劑型的用途，該劑型用於治療通常以消旋形式給藥的疾病，患者或者傾向於不利的副作用或者因暴露給不利的副作用而冒危險。
全文摘要
藥物劑型,它含有在一部分中是手性藥物的單一的(+)－對映體而不是維拉帕米,而在另外分離的部分中,是該藥物的單一的(－)－對映體,其中在使用時,不同的對映體是以不同的速率從該劑型中釋放出來的。該劑型可用於兩種對映體都具有有效的藥效供給的手性藥物的給藥,其中臨床的優點可以通過控制這些對映體的釋放率來實現。這類藥物的例子包括尤其是曲馬朵和華法林。
文檔編號A61K9/20GK1251987SQ9880412
公開日2000年5月3日 申請日期1998年3月11日 優先權日1997年3月11日
發明者J·C·吉爾伯特, A·J·M·理查茲, H·J·巴茲利 申請人:達爾文發現有限公司