作為α7NACHR調節劑的雜芳基衍生物的製作方法與工藝

2023-06-28 20:23:36

作為α7NACHR調節劑的雜芳基衍生物
技術領域：
本發明涉及通式I所示的新化合物，其互變異構形式、立體異構體、類似物、前藥、同位素標記的類似物、N氧化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽、多晶型物、溶劑化物、光學異構體、包合物(clathrate)、共晶體、與合適治療藥物的組合物、含有它們的藥物組合物，製備上述化合物的方法及其作為菸鹼型乙醯膽鹼受體α7亞單元(α7nAChR)調節劑的用途。
背景技術：
：膽鹼能神經傳導主要由神經遞質乙醯膽鹼(ACh)介導，為經由中樞和自主神經系統(起作用)的人體生理功能的主要調節劑。ACh作用於存在於所有自主神經節、神經肌肉接頭和中樞神經系統的神經元上的突觸。現已在腦中鑑定了兩類截然不同的ACh靶受體，即，毒蕈鹼類(mAChR)和煙酸類(nAChR)，形成了執行其記憶功能和其他重要生理功能的受體的重要成分。神經元菸鹼型ACh受體(NNR)屬於配體門控離子通道(LGIC)類，包含五種亞基(α2-α10,β2-β4)，以異源五聚體(hetoropentameric)(α4β2)或同源五聚體(homopertameric)(α7)構型排列(PatersonD等,Prog.Neurobiol.,2000,61,75-111)。α4β2和α7nAChR構成哺乳動物大腦中表達的主要亞型。由於在大腦的學習和記憶區、海馬體和大腦皮層大量表達，α7nAChR已成為主要治療靶點(RubboliF等，Neurochem.Int.,1994，25，69-71)。尤其是，具有高鈣離子滲透性的α7nAChR負責神經遞質的釋放以及神經傳遞的激活和抑制的後續調節(AlkondonM等,Eur.J.Pharmacol.,2000,393,59-67;Dajas-BailadorF等,TrendsPharmacol.Sci.,2004,25,317-324)。此外，高Ca2+離子內流也通過改變基因表達來影響記憶的長期增強作用(BitnerRS等,J.Neurosci.,2007,27,10578-10587;McKayBE等,Biochem.Pharmacol.,2007,74,1120-1133)。最近幾項研究已證實α7nAChR在神經過程中的作用，如注意力、記憶力和認知力(MansvelderHD等,Psychopharmacology(Berl),2006,184,292-305;ChanWK等,Neuropharmacology,2007,52,1641-1649;YoungJW等,Eur.Neuropsychopharmacol.,2007,17,145-155)。與α7nAChR蛋白CHRNA7相關的基因多態性涉及精神分裂症、相關的神經生理門控障礙和產生的認知障礙的遺傳傳遞(FreedmanR等,Biol.Psychiatry,1995,38,22-33;TsuangDW等,Am.J.Med.Genet.,2001,105,662-668)。此外，α7nAChR敲除和反義寡核苷酸處理小鼠的臨床前研究已經顯示注意力受損和認知力欠缺，從而強調了α7nAChR在認知上的作用(CurzonP等,Neurosci.Lett.,2006,410,15-19；YoungJW等,Neuropsychopharmacology.,2004,29,891-900)。此外，藥物阻斷α7nAChR削弱記憶力，而其激活提高臨床前齧齒動物模型的記憶力，說明α7nAChR作為認知增強的靶點(HashimotoK等,Biol.Psychiatry,2008,63,92-97)。感覺缺陷紊亂的病理大腦功能已與菸鹼膽鹼能傳遞，特別是通過α7受體的傳遞相關(FreedmanR等,Biol.Psychiatry,1995,38,22-33；TsuangDW等,Am.J.Med.Genet.,2001,105,662-668；CarsonR等,Neuromolecular,2008,Med.10,377-384；LeonardS等,Pharmacol.Biochem.Behav.,2001,70,561-570；FreedmanR等,Curr.PsychiatryRep.,2003,5,155-161；CannonTD等,Curr.Opin.Psychiatry,2005,18,135-140)。據認為，感知信息的缺陷前注意加工(pre-attentionprocessing)是精神分裂症和相關神經紊亂(neuropsychiatricdisorders)中認知分裂的基礎(LeiserSC等,Pharmacol.Ther.,2009,122,302-311)。基因連鎖研究(GeneticLinkageStudies)追溯到一些情感的、注意力、焦慮和精神病性的紊亂共享α7基因座(LeonardS等,Pharmacol.Biochem.Behav.,2001,70,561-570；SuemaruK等,NipponYakurigakuZasshi,2002,119,295-300)。長期以來，類膽鹼能和穀氨酸能的內穩態的紊亂被認為是許多神經疾病(包括痴呆)的致病因素(NizriE等,DrugNewsPerspect.,2007,20,421-429)。痴呆是一種嚴重的、漸進的、多因素的認知紊亂，其影響記憶力、注意力、語言和解決問題的能力。菸鹼ACh受體，特別是α7和αβ1-42的相互作用被認為是阿耳茨海默病的上遊致病因素，老年痴呆症的一個主要致病因素(WangHY等,J.Neurosci.,2009,29,10961-10973)。而且，痴呆中CHRNA7的基因多態性被認為與路易小體(lewybodies)(DLB)和皮克病(Pick’sdisease)相關(FeherA等,Dement.Geriatr.Cogn.Disord.,2009,28,56-62)。nAChRs(特別是α7受體)的疾病調養潛能(diseasemodificationpotential)已通過提高神經元存活和預防神經退行性疾病而應用於阿爾茨海默病(AD)和帕金森病(PD)的疾病調養(Wang等.2009；NageleRG等,Neuroscience,2002,110,199-211；JeyarasasingamG等,Neuroscience,2002,109,275-285)。另外，α7nAChR在大腦中誘導激活抗凋亡(BCL-2)和抗炎通路在神經退行性疾病中具有神經保護作用(MarreroMB等,Brain.Res.,2009,1256,1-7)。已知包含多巴胺的腹側被蓋區(VTA)和背外側被蓋核(LDT)神經元表達菸鹼ACh受體，尤其是α4、α3、β2、β3、β4亞基(KuzminA等,Psychopharmacology(Berl),2009,203,99-108)。基因候選方法已經鑑定到菸鹼ACh受體，α4β2和α3β4對於尼古丁上癮具有強機制性關聯(mechanisticlink)(WeissRB等,PLoSGenet.,2008,4,e1000125)。特別研究了α7nAChR在大麻上癮中的推定作用(SolinasM等,J.Neurosci.,2007,27,5615-5620)。瓦倫尼克林(Varenicline)是4β2部分激動劑，在減少吸菸成癮和預防復發中，展現了較安非他酮(buproprion)更好的療效(EbbertJO等,Patient.Prefer.Adherence,2010,4,355-362)。在腦幹的下行抑制通路中，α4β2nAChR存在高親和力尼古丁結合位點，已經引起人們對菸鹼ACh受體激動劑，如地棘蛙素(epibatidine)的鎮痛性能的關注(DeckerMW等,Expert.Opin.Investig.Drugs,2001,10,1819-1830)。一些新的進展已經開啟了利用菸鹼調節劑治療疼痛的領域(RowbothamMC等,Pain,2009,146,245-252)。對菸鹼ACh受體適當修飾可提供疼痛相關病情的治療方法。α7nAChR的另一個關鍵作用是調節促炎性細胞因子(pro-inflammatorycytokines)，例如中樞神經系統中的白介素(IL)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和高遷移率族蛋白(HMGB-1)產生的能力。因此，證實了其在疼痛疾病中的抗炎和鎮痛作用(DamajMI等,Neuropharmacology,2000,39,2785-2791)。此外，有人提出「膽鹼能抗炎通路」通過神經和體液途徑調節局部和全身性炎症以及神經免疫作用(Gallowitsch-PuertaM等,LifeSci.,2007,80,2325-2329；Gallowitsch-PuertaandPavlov2007；Rosas-BallinaM等,Mol.Med.,2009,15,195-202；Rosas-BallinaM等,J.Intern.Med.,2009,265,663-679)。菸鹼ACh受體，尤其是α7型的選擇性調節劑，如GTS-21，減輕內毒素暴露後的細胞因子產生和IL-1β。而且，應理解，α7nAChR在關節炎發病機理和治療關節炎症的潛在治療策略中發揮重要作用(WestmanM等,Scand.J.Immunol.,2009,70,136-140)。α7nAChR也被推定在重度膿毒症、內毒素休克和全身炎症中有作用(JinY等(2010)Int.J.Immunogenet.,LiuC等,Crit.Care.Med.,2009,37,634-641)。血管生成是細胞存活的重要生理過程，在病理上對癌症增殖是重要的；其涉及幾種非神經菸鹼ACh受體，尤其是α7、α5、α3、β2、β4(AriasHR等,Int.J.Biochem.Cell.Biol.,2009,41,1441-1451；HeeschenC等,J.Clin.Invest.,2002,110,527-536)。也研究了菸鹼ACh受體在宮頸癌的產生、肺癌的發生和暴露於吸菸人群中的小兒肺疾病中的作用(Calleja-MaciasIE等,Int.J.Cancer.,2009,124,1090-1096；SchullerHM等,Eur.J.Pharmacol.,2000,393,265-277)。已經表徵了一些α7nAChR激動劑，部分激動劑的特徵在於在臨床和臨床前研究中的療效。在精神分裂症患者的Ib期研究中，已證實α7nAChR激動劑EVP-6124顯著提高感知處理和認知生物標記(EnVivoPharmaceuticalspressrelease2009,Jan12)。在PⅡ期臨床試驗中，α7nAChR激動劑GTS-21(DMXB-假木賊鹼(Anabaseine))在改善精神分裂症的認知功能障礙和抑制內毒素誘導TNF-α釋放中已顯示出療效(OlincyA等,Biol.Psychiatry,2005,57(8,Suppl.),Abst44；OlincyA等,Arch.Gen.Psychiatry,2006,63,630-638；GoldsteinR等,Acad.Emerg.Med.,2007,14(15,Suppl.1),Abst474)。臨床前研究中，α7nAChR激動劑CP-810123顯示預防東莨菪鹼誘發的痴呆和抑制苯丙胺引起的聽覺誘發電位(O'DonnellCJ等,J.Med.Chem.,2010,53,1222-1237)。SSR-180711A也是α7nAChR激動劑，在臨床前研究中，其提高學習和記憶力，以及保護MK-801/莨菪鹼誘導的記憶喪失和前脈衝抑制(RedrobeJP等,Eur.J.Pharmacol.,2009,602,58-65；DunlopJ等,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2009,328,766-776；PichatP等,Neuropsychopharmacology,2007,32,17-34)。在臨床前研究中，SEN-12333在被動迴避試驗中抵禦莨菪鹼誘發的健忘症(RoncaratiR等,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2009,329,459-468)。在大鼠中進行的社會識別任務中，α7nAChR激動劑AR-R-17779顯示改善作用(VanKM等,Psychopharmacology(Berl),2004,172,375-383)。α7nAChR激動劑ABBF在大鼠的莫裡斯迷宮任務中提高社會認知記憶和工作記憶(BoessFG等,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2007,321,716-725)。已證實，選擇性的α7nAChR激動劑TC-5619在精神分裂症的認知功能障礙和陰性和陽性症狀動物模型中具有療效(HauserTA等,Biochem.Pharmacol.,2009,78,803-812)。不直接刺激靶受體，強化或加強ACh的內源性膽鹼能神經遞質的另一種策略是α7nAChR的正變構調節(PAM)(AlbuquerqueEX等,AlzheimerDis.Assoc.Disord.,2001,15Suppl1,S19-S25)。一些PAM已被表徵，儘管是在發現的臨床前階段。A-86774是α7nAChRPAM，其在精神分裂症臨床前模型中通過顯著減少T：C比來提高DBA/2小鼠感覺門控(FaghihR等,J.Med.Chem.,2009,52,3377-3384)。XY-4083是α7nAChRPAM，其使得標準化DBA/2小鼠的感覺門控障礙和在8臂徑向迷宮中的記憶獲得正常化，而不改變受體脫敏動力學特徵(NgHJ等,Proc.Natl.Acad.Sci.,U.S.A.,2007,104,8059-8064)。PNU-120596是另一PAM，其極大改變α7nAChR脫敏動力學特徵同時抵禦MK-801所致前脈衝抑制的幹擾。NS-1738是另一個PAM，其在社會認同的動物模型中顯示出體內療效和在莫裡斯迷宮任務中顯示有空間記憶獲得(TimmermannDB等,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2007,323,294-307)。此外，如下一些專利/公布的申請公開了菸鹼ACh受體的變構調節劑的療效，強調了它們的治療潛力：US20060142349、US20070142450、US20090253691、WO2007031440、WO2009115547、WO2009135944、WO2009127678、WO2009127679、WO2009043780、WO2009043784、US7683084、US7741364、WO2009145996、US20100240707、WO2011064288、US20100222398、US20100227869、EP1866314、WO2010130768、WO2011036167、US20100190819。技術實現要素：本發明一方面提供了通式(I)所示的化合物，其互變異構形式、立體異構體、類似物、前藥、同位素取代的類似物、代謝物、藥學上可接受的鹽、多晶型物、溶劑化物、光學異構體、包合物、共晶體，它們與合適藥物的組合以及含有它們的藥物組合物。因此，本發明還提供了一種藥物組合物，含有如本文所定義的通式(I)所示的化合物，其互變異構形式、立體異構體、類似物、前藥、同位素取代的類似物、代謝物、藥學上可接受的鹽、多晶型物、溶劑化物、光學異構體、包合物和共晶體，以及藥學上常用載體、稀釋劑等，用於治療和/或預防以下疾病或失調或病症：如阿爾茨海默病(AD)、輕度認知障礙(MCI)、老年性痴呆、血管性痴呆、帕金森病痴呆症、注意力缺失症、注意力不足過動症(ADHD)、路易體相關的痴呆、愛滋病痴呆綜合症(ADC)、皮克病、唐氏綜合症相關的痴呆症、亨廷頓病、創傷性腦損傷(TBI)相關的認知障礙、中風相關的認知下降、中風後神經保護、精神分裂症相關的認知和感覺門控障礙、躁鬱症相關的認知障礙、抑鬱症相關的認知障礙、急性疼痛、手術後的疼痛、慢性疼痛、炎症、炎性疼痛、神經性疼痛、戒菸、傷口癒合相關的新血管生長需要、皮膚移植血管形成相關的新血管生長需要、缺乏循環、關節炎、類風溼關節炎、牛皮癬、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、結腸袋炎、炎症性腸疾病、腹腔疾病、牙周炎、結節病、胰腺炎、器官移植排斥反應、器官移植相關的急性免疫疾病、器官移植相關的慢性免疫疾病、感染性休克、中毒性休克綜合症、敗血症症候群、抑鬱症、類風溼性脊椎炎。本發明還提供了一種藥物組合物，包含如本文所定義的通式(I)所示的化合物，其互變異構形式、立體異構體，類似物、前藥、同位素取代的類似物、代謝物、藥學上可接受的鹽、多晶型物、溶劑化物、光學異構體、包合物和共晶體，以及藥學上常用的載體、稀釋劑等，用於治療和/或預防以下疾病或失調或病症：分類或診斷為主要或次要的認知障礙，或因神經退行性病變引起的疾病。本發明還提供了一種方法，所述方法將本文定義的式I化合物與用於治療注意力不足過動症、精神分裂症和其它認知障礙，例如如阿耳茨海默氏病、帕金森氏痴呆症、血管性痴呆或與路易體、外傷性腦損傷相關的痴呆症的藥物組合施用或作為這些藥物的輔助劑施用。本發明還提供了一種方法，所述方法將本文定義的式I化合物與乙醯膽鹼酯酶抑制劑、用於神經退行性疾病的疾病調養藥物或生物製劑、多巴胺能藥物、抗抑鬱藥、典型的或非典型的抗精神病藥物組合施用或作為這些藥物的輔助劑施用。本發明還提供了本文定義的式Ⅰ化合物在製備用於治療選自下組的疾病或失調或病症的藥物中的用途：分類或診斷為主要或次要的認知障礙，或因神經退行性病變引起的疾病。本發明還提供了本文定義的式I化合物在製備用於治療選自下組的疾病或失調或病症的藥物中的用途：注意力不足過動症、精神分裂症、認知障礙、阿爾茨海默病、帕金森痴呆症、血管性痴呆或與路易體和創傷性腦損傷相關的痴呆。本發明還提供了一種如本文定義的式I化合物的用途，與乙醯膽鹼酯酶抑制劑、用於神經退行性疾病的疾病修飾藥物或生物製劑、多巴胺能藥物、抗抑鬱劑，或典型的或非典型的抗精神病藥物組合施用或作為輔劑施用。具體實施方式本發明涉及新穎的通式(I)化合物，其互變異構形式、立體異構體、類似物、前藥、同位素取代的類似物、代謝物、亞碸化合物、N-氧化物、藥學上可接受的鹽、多晶型物、溶劑化物、光學異構體、包合物，共晶體，它們與合適藥物的組合和含有它們的藥物組合物。其中，式I化合物中，Z選自下組：–S-、-O-和-N(Ra)-；Ra選自下組：氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環基；R1選自下組：任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環烷基、任選取代的雜環基；R2選自下組：氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、滷素、全滷代烷基、任選取代的環烷基、氰基、硝基、(R7)(R8)N-、R7aC(=O)N(R7)-、(R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-、R7aOC(=O)NR9-、R7aSO2N(R8)-、R7A1-和R7aC(=O)-；R3選自下組：任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的雜環基、(R7)(R8)N-、(R7)N(OR8)-和R7A1-，其中，所述任選取代的環烷基和任選取代的雜環基各自是任選成環的或任選橋聯的。[R4]m為m個重複的R4基團，各R4獨立選自下組：滷素、氰基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的雜烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜環基、R7aC(=O)-、R7aSO2-、R7A1-、(R7a)C(=O)N(R9)-、(R7)(R8)N-、(R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-；其中，m＝0至3；或兩個R4基團和與它們連接的碳原子共同構成任選取代的5至6元環系，該環系任選含有1至4個選自下組的雜原子/基團：–N-、-S-、-O-、-C(=O)-和-C(=S)-；R5和R6各自獨立地選自下組：氫、R7aC(=O)-、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基；或R5和R6與和它們連接的氮原子共同構成任選取代的飽和/不飽和的3至10元雜環系，該環系含有1至3個選自下組的雜原子/基團：–S-、-N-、-O-、-C(=O)-和-C(=S)-；其中，R7、R8、和R9各自獨立地選自下組：氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環烷基和任選取代的雜環基；A1選自下組：O和S；R7a選自下組：任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環烷基和任選取代的雜環基；其中，術語"任選取代的烷基"是指未取代的或被1至6個獨立地選自下組的取代基所取代的烷基：氧基、滷素、硝基、氰基、芳基、雜芳基、環烷基、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；術語"任選取代的烯基"是指未取代的或被1至6個獨立地選自下組的取代基所取代的烯基：氧基、滷素、硝基、氰基、芳基、雜芳基、環烷基、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；術語"任選取代的炔基"是指未取代的或被1至6個獨立地選自下組的取代基所取代的炔基：氧基、滷素、硝基、氰基、芳基、雜芳基、環烷基、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；術語"任選取代的雜烷基"是指未取代的或被1至6個獨立地選自下組的取代基所取代的雜烷基：氧基、滷素、硝基、氰基、芳基、雜芳基和環烷基；術語"任選取代的環烷基"是指未取代的或被1至6個獨立地選自下組的取代基所取代的環烷基：氧基、滷素、硝基、氰基、芳基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；術語「任選取代的芳基」是指(i)未取代的或被1至3個獨立地選自下組的取代基所取代的芳基：滷素、硝基、氰基、羥基、C1至C6烷基、C2至C6烯基、C2至C6炔基、C3至C6環烷基、C1至C6全滷代烷基、烷基-O-、烯基-O-、炔基-O-、全滷代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全滷代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-，含有1至2個選自下組的雜原子的3至6元雜環基：N、O和S，其中，所述3至6元雜環基任選地被烷基、烯基、炔基或烷基-C(=O)-取代；或(ii)所述取代或未取代的芳基環任選地與環烷基環或含有1至3個選自S、O、N雜原子的雜環基環通過單鍵稠和，其中，所述環烷基環或雜環基環任選地被氧基、烷基、烯基、炔基、或烷基-C(=O)-取代；術語「任選取代的雜環基"是指(i)未取代的或環碳被1至6個獨立選自下組取代基所取代的雜環基團：氧基、滷素、硝基、氰基、芳基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；(ii)環氮任選地被一個或多個選自下組的取代基所取代的雜環基團：雜芳基、烷基、烯基、炔基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10aOC(=O)-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-和未取代的或被1至3個獨立地選自下組的取代基所取代的芳基：滷素、烷基、烯基、炔基、氰基或硝基；術語"任選取代的雜芳基"是指未取代的或被1至3個獨立地選自下組的取代基所取代的雜芳基團：滷素、硝基、氰基、羥基、C1至C6烷基、C2至C6烯基、C2至C6炔基、C3至C6環烷基、C1至C6全滷代烷基、烷基-O-、烯基-O-、炔基-O-、全滷代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全滷代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-，和含有1至2個選自N、O和S雜原子的3至6元雜環，其中，該雜環任選地被1至4個選自下組的取代基所取代：烷基、烯基、炔基或烷基-C(=O)-；術語「任選取代的5至6元環系」是指未取代的或被1至3個選自下組的取代基所取代的5至6元環系：氧基、滷素、硝基、氰基、芳基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；術語「任選取代的飽和/不飽和的3至10元雜環系」是指未取代的或被1至3個選自下組取代基所取代的飽和/不飽和的3至10元雜環系：氧基、滷素、硝基、氰基、芳基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；其中，R10選自下組：氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基；且R10a選自下組：烷基、烯基、炔基、全滷代烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基。只要已說明結構中原子數範圍(例如C1-12、C1-8、C1-6、或C1-4烷基、烷基氨基等)，可預期落在上述範圍內的任何子區間的或單個數量的碳原子也可使用。因而，例如，就本文所引的任意化學基團(如烷基、烷基氨基等)而言，述及1-8碳原子(例如C1-C8)、1-6個碳原子(例如C1-C6)、1-4個碳原子(例如C1-C4)、1-3個碳原子(例如C1-C3)或2-8個碳原子(例如C2-C8)的範圍合適地包括並具體記載了1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、和/或12個碳原子，以及其任何子區間(例如1-2個碳原子、1-3個碳原子、1-4個碳原子、1-5個碳原子、1-6個碳原子、1-7個碳原子、1-8個碳原子、1-9個碳原子、1-10個碳原子、1-11個碳原子、1-12個碳原子、2-3個碳原子、2-4個碳原子、2-5個碳原子、2-6個碳原子、2-7個碳原子、2-8個碳原子、2-9個碳原子、2-10個碳原子、2-11個碳原子、2-12個碳原子、3-4個碳原子、3-5個碳原子、3-6個碳原子、3-7個碳原子、3-8個碳原子、3-9個碳原子、3-10個碳原子、3-11個碳原子、3-12個碳原子、4-5個碳原子、4-6個碳原子、4-7個碳原子、4-8個碳原子、4-9個碳原子、4-10個碳原子、4-11個碳原子、和/或4-12個碳原子等，視情況而定)。本發明的一優選例是式Ia化合物；其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和m定義如上。本發明的另一優選例是式Ib化合物；其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra和m定義如上。本發明的另一優選例是式Ic化合物；其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和m定義如上。在本發明上述任一實施例中，R1具體選自下組：吡啶基、呋喃基、吲哚基、N-甲基異吲哚基、苯並呋喃基、哌嗪基、4-(4-氟苯基)哌嗪基、嗎啉基、二氫吲哚基、2-氧基二氫吲哚基、2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧(雜)芑基、苯並吡喃基、或苯基，任選地被含有1至2個選自下組取代基所取代：滷素、環丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、二甲基氨基、單甲基氨基、叔丁基和4-甲基哌嗪基。在上述任一實施例中，R2具體選自下組：氫、甲基、二甲基氨基和二甲基氨基甲基。在上述任一實施例中，R3具體選自下組：甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、N-甲氧基-N-甲基氨基、N-(2-羥乙基)-N-丙基氨基、乙醯氨基甲基和哌啶基。在上述任一實施例中，R5和R6具體獨立地選自下組：氫和甲基，或R4和R5與和它們相連的氮原子共同構成哌啶環。在上述任一實施例中，m具體選自：0、1或2，以及R4為甲基，或兩個R4與和它們相連的碳原子共同構成六元碳環。在上述任一實施例中，Ra具體選自下組：氫、甲基、乙基和環丙基甲基。在本發明式I化合物的任一實施例中，R1選自下組：吡啶基、呋喃基、吲哚基、N-甲基異吲哚基、苯並呋喃基、哌嗪基、4-(4-氟苯基)哌嗪基、嗎啉基、二氫吲哚基、2-氧基二氫吲哚基、2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧(雜)芑基(dioxinyl)、苯並吡喃基和苯基，任選地被1至2個選自下組的取代基所取代：滷素、環丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、二甲基氨基、單甲基氨基和叔丁基、4-甲基哌嗪基；R2選自下組：氫、甲基、二甲基氨基和二甲基氨基甲基；R3選自下組：甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、N-甲氧基-N-甲基氨基、N-(2-羥乙基)-N-丙基氨基、乙醯基氨基甲基、哌啶基；R5和R6獨立地選自：氫和甲基，或R5和R6與和它們相連的氮原子共同構成哌啶環；m選自：0、1或2，以及R4為甲基或兩個R4與和它們相連的碳原子共同構成六元碳環；且Ra選自下組：氫、甲基、乙基和環丙基甲基。在上述任一實施例中，R1具體選自下組：4-氯苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氟苯基、4-環丙基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-甲苯基、4-叔丁基苯基、4-二甲基氨基苯基、3-氟苯基、苯基、4-乙基苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、哌嗪-1-基、4-(氟苯基)哌嗪基、嗎啉代、吡啶-4-基、吡啶-3-基、呋喃-3-基、1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、苯並呋喃-5-基、二氫吲哚-5-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基和2,3-二羥基苯並[b][1,4]二氧(雜)芑-6-基)。在上述任一實施例中，Z具體為S。式中通用術語定義如下；然而，所陳述的意思不應理解為限制了術語本身的範圍。本文所用的術語"烷基"是指含有1至20個碳原子的直鏈或支鏈的烴。較佳地，烷基鏈可含有1至10個碳原子。更佳地，烷基鏈可含有6個碳原子。烷基代表性例子包括，但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基和正己基。本文所用的術語「烯基」是指含有2至20個碳原子以及含有至少一個雙鍵的如上定義的『烷基』。本文所用的術語「炔基」是指含有2至20個碳原子以及含有至少一個三鍵的如上定義的『烷基』。如上定義的『烷基』、『烯基』或『炔基』可任選地被獨立選自下組的一個或多個取代基所取代：氧基、滷素、硝基、氰基、芳基、雜芳基、環烷基、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-、(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；其中，R10選自：氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基；A1選自：S和O；以及R10a選自：烷基、烯基、炔基，全滷代烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基。如本文所用，術語「全滷代烷基」是指如上定義的烷基，其中所述烷基中的所有氫原子被滷素所取代。全滷代烷基的示例有三氟甲基、五氟乙基等。如本文所用，術語「雜烷基」是指雜原子修飾的『烷基』，其中，CH2基團被–O-、-S-、-S(O2)-、-S(O)-、-N(Rm)-、Si(Rm)Rn-修飾(或代替)，其中，Rm和Rn獨立地選自：氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環基。故該基團包括諸如CH3-S-、CH3-CH2-O-、CH3-O-CH2-、CH3-S-CH2-、CH3-N(Rm)-CH2-、CH3-Si(Rm)Rn-CH2-等連接基團(linkages).如本文所用，術語「環烷基"是指含有3至14個碳原子的單環、雙環或三環非芳香環系，較佳地，含有3至6個碳原子的單環環烷基環。單環環系的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、和環辛基。雙環環系由橋聯單環環系示例，其中，單環的兩個不相鄰碳原子通過亞烷基橋連接。雙環環系的代表性示例包括，但不限於：二環[3.1.1]庚烷、二環[2.2.1]庚烷、二環[2.2.2]辛烷、二環[3.2.2]壬烷、二環[3.3.1]壬烷和二環[4.2.1]壬烷、二環[3.3.2]癸烷、二環[3.1.0]己烷、二環[410]庚烷、二環[3.2.0]庚烷、八氫-1H-茚。三環環系由雙環環系示例，其中，雙環的兩個不相鄰的碳原子通過鍵連接或亞烷基橋連接。三環環系的代表性例子包括，但不限於：三環[3.3.1.03.7]壬烷和三環[3.3.1.13.7癸烷(金剛烷)。術語環烷基還包括螺環系，其中，一個環在一個碳原子上成環，示例有：螺環[2.5]辛烷、螺環[4.5]癸烷、螺環[二環[4.1.0]庚烷-2,1'-環戊烷]、六氫-2'H-螺環[環丙烷-1,1'-戊搭烯]。如本文上述定義，環烷基可任選地被一個或多個獨立選自下組的取代基所取代：氧基、滷素、硝基、氰基、芳基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-、(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；其中，R10選自：氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基；A1選自：S和O；且R10a選自：烷基、烯基、炔基、全滷代烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基。術語"芳基"是指單價單環、雙環或三環芳香烴環系。芳基的例子包括苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基、薁基(azulenyl)等。芳基還包括部分飽和的二環和三環芳香烴，例如四氫萘。所述芳基還包括與雜芳環或雜環稠和的芳基，例如2,3-二氫-苯並[1,4]二氧(雜)芑-6-基、2,3-二氫-苯並[1,4]二氧(雜)芑-5-基、2,3-二氫-苯並呋喃-5-基、2,3-二氫-苯並呋喃-4-基、2,3-二氫-苯並呋喃-6-基、2,3-二氫-苯並呋喃-6-基、2,3-二氫-1H-吲哚-5-基、2,3-二氫-1H-吲哚-4-基、2,3-二氫-1H-吲哚-6-基、2,3-二氫-1H-吲哚-7-基、苯並[1,3]二氧雜環戊烯-4-基(dioxol-4-yl)、苯並[1,3]二氧雜環戊烯-5-基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、2,3-二氫苯並噻吩-4-基、2-氧基二氫吲哚-5-基。如上定義，芳基可任選地被一個或多個獨立地選自下組的取代基所取代：滷素、硝基、氰基、羥基、C1至C6烷基、C2至C6烯基、C2至C6炔基、C3至C6環烷基、C1至C6全滷代烷基、烷基-O-、烯基-O-、炔基-O-、全滷代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全滷代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-，含有1至2個選自N、O或S的雜原子的、任選地被烷基、烯基、炔基或烷基-C(=O)取代的3至6元雜環基。術語"雜芳基"是指具有1-4個選自O、N或S的環雜原子的5-14元單環、雙環或三環環系，其餘環原子為碳(具有適當的氫原子，除非另有說明)，其中，環系中至少一個環為芳香的。雜芳基可任選地被一個或多個取代基所取代。在一優選例中，雜芳基中各環的0、1、2、3或4個原子可被取代基取代。雜芳基的例子包括吡啶基、1-氧基-吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑啉基、噁二唑基、咪唑基，噻唑基，異噁唑基，喹啉基，吡唑基，異噻唑基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，三唑基，噻二唑基，異喹啉基，苯並噁唑啉基、苯並呋喃基、吲哚嗪基、咪唑並吡啶基、四唑基、苯並咪唑基、苯並三唑基、苯並噻二唑基、苯並噁二唑基、吲哚基、重氮吲哚基,咪唑並吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯[2,3]嘧啶基、吡唑[3,4]嘧啶基、和苯並(b)噻吩基、2,3-噻二唑基、1H-吡唑[5,1-c]-1,2,4-三唑基、吡咯[3,4-d]-1,2,3-三唑基、環戊基三唑基、3H-吡咯[3,4-c]異噁唑基等。如上定義，雜芳基可任選地被一個或多個獨立地選自下組的取代基所取代：滷素、硝基、氰基、羥基、C1至C6烷基、C2至C6烯基、C2至C6炔基、C3至C6環烷基、C1至C6全滷代烷基、烷基-O-、烯基-O-、炔基-O-、全滷代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全滷代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-，含有1至2個選自N、O或S的雜原子的、任選地被烷基、烯基、炔基或烷基-C(=O)-取代的3至6元雜環基。如本文所用，術語"雜環基"或"雜環基的"，是指『環烷基』的一個或多個碳原子被-O-、-S-、-S(O2)-、-S(O)-、-N(Rm)-、-Si(Rm)Rn-替代，其中，Rm和Rn獨立地選自：氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環基。雜環基可通過雜環內的任何碳原子或氮原子與母體化合物部分連接。單雜環代表性的例子包括，但不限於：氮雜環丁基、氮雜環庚烷基、氮雜環丙烯基、二氮雜環庚烷基、1,3-二氧雜環己基(dioxanyl)、1,3-二氧雜環戊基(dioxolanyl)、1,3-二硫雜環戊基、1,3-二硫雜環己基(dithianyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噁二唑基(oxadiazolinyl)、噁二唑烷基(oxadiazolidinyl)、噁唑啉基(oxazolinyl)、唑烷基(oxazolidinyl)、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基(pyrazolinyl)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、吡咯啉基(pyrrolinyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、四氫呋喃基、四氫噻吩基(tetrahydrothienyl)、噻二唑啉基(thiadiazolinyl)、噻二唑烷基(thiadiazolidinyl)、噻唑啉基(thiazolinyl)、噻唑烷基(thiazolidinyl)、硫代嗎啉基、1.1-二氧代硫代嗎啉基(硫代嗎啉碸thiomorpholinesulfone)、硫代吡喃基(thiopyranyl)和三唑烷基(trithianyl)。二環雜環基包括，但不限於：1,3-苯並二氧雜環戊烯基、1,3-苯並二硫雜環戊烯基、2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己烯基、2,3-二氫-1-苯並呋喃基、2,3-二氫-1-苯並噻吩基、2,3-二氫-1H-吲哚基和1,2,3,4-四氫喹啉基。術語雜環基還包括橋聯雜環系，如重氮二環[3.2.1]辛烷(azabicyclo[3.2.1]octane)、重氮二環[3.3.1]壬烷(azabicyclo[3.3.1]nonane)等。雜環基團環碳原子可任選地被一個或多個獨立地選自下組的取代基所取代：氧基、滷素、硝基、氰基、芳基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-、(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；其中，R10選自：氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基；A1選自：S和O；R10a選自：烷基、烯基、炔基、全滷代烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基。雜環基團環氮原子還可任選地被選自下組的取代基取代：芳基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10aOC(=O)-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-；其中，R10選自：氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基；且R10a選自：烷基、烯基、炔基、全滷代烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基。術語『氧基』是指與母體基團連接的二價氧(=O)。例如，與碳連接的氧基形成羰基，環己烷上取代有氧基形成環己酮等。術語『成環的(annulated)』是指所研究的環系通過該環系的碳原子或通過該環系的鍵與另一個環成環，例如稠環系或螺環系的情況。術語『橋聯的(bridged)』是指所研究的環系包含具有1至4個亞甲基單元的亞烷基橋，連接兩個非相鄰的環原子。如本文上述描述的化合物，其立體異構體、外消旋體、藥學上可接受的鹽，其中，該通式I化合物選自：1.4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。2.4-(5-(2-氯苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。3.4-(5-(3-氯苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。4.4-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。5.4-(5-(4-環丙基苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。6.4-(4-甲基-2-丙醯基-5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-基)苯磺醯胺。7.4-(5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。8.4-(5-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。9.4-(4-甲基-2-丙醯基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩-3-基)苯磺醯胺。10.4-(4-甲基-2-丙醯基-5-(4-甲苯基)噻吩-3-基)苯磺醯胺。11.4-(5-(4-(叔丁基)苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。12.4-((5-(4-二甲基氨基)苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。13.4-(5-(3-氟苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。14.4-(4-甲基-5-苯基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。15.4-(5-(3-乙氧基苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。16.4-(5-(4-乙基苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。17.4-(5-(3,4-二氯苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。18.4-(5-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。19.4-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。20.4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。21.4-(5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。22.4-(4-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。23.4-(5-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。24.4-(4-甲基-5-嗎啉代-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。25.4-(4-甲基-2-丙醯基-5-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯磺醯胺。26.4-(4-甲基-2-丙醯基-5-(吡啶-3-基)噻吩-3-基)苯磺醯胺。27.4-(5-(呋喃-3-基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。28.4-(5-(1H-吲哚-5-基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。29.4-(4-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。30.4-(5-(苯並呋喃-5-基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。31.4-(5-(二氫吲哚-5-基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。32.4-(4-甲基-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。33.4-(5-(4-氯苯基)-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。34.4-(5-(4-氯苯基)-4-(二甲基氨基)-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。35.4-(5-(4-氯苯基)-4-((二甲基氨基)甲基)-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。36.5-(4-氯苯基)-N,N,4-三甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-甲醯胺。37.5-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-甲醯胺。38.5-(4-氯苯基)-N-(2-羥乙基)-4-甲基-N-丙基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-甲醯胺。39.4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-(哌啶-1-羰基)噻吩-3-基)苯磺醯胺。40.4-(2-乙醯基-5-(4-氯苯基)-4-甲基噻吩-3-基)苯磺醯胺。41.4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)-2-甲基苯磺醯胺。42.4-甲基-5-(2-氧基二氫吲哚-5-基)-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯。43.4-甲基-5-(2-氧基二氫吲哚-5-基)-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯。44.4-(4-甲基-5-(4-甲基氨基苯基)-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。45.4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)-N,N-二甲基苯磺醯胺。46.4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)-N-甲基苯磺醯胺。47.4-(5-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺。48.1-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-(哌啶-1-基磺醯基)苯基)噻吩-2-基)丙-1-酮49.4-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-2-丙醯基-1H-吡咯-3-基)苯磺醯胺。50.5-(4-氯苯基)-N,N,1,4-四甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺。51.4-(5-(4-氯苯基)-1-乙基-4-甲基-2-丙醯基-1H-吡咯-3-基)苯磺醯胺。52.4-(5-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-4-甲基-2-丙醯基-1H-吡咯-3-基)苯磺醯胺。53.4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙醯基-1H-吡咯-3-基)苯磺醯胺。54.4-(5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-2-丙醯基-1H-吡咯-3-基)苯磺醯胺。55.4-(5-(4-甲氧基苯基)-1,4-二甲基-2-丙醯基-1H-吡咯-3-基)苯磺醯胺。56.4-(2-丁醯基-5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)苯磺醯胺。57.4-(5-(2,4-二氯苯基)-1,4-二甲基-2-丙醯基-1H-吡咯-3-基)苯磺醯胺。58.4-(5-(2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧(雜)芑-6-基)-1,4-二甲基-2-丙醯基-1H-吡咯-3-基)苯磺醯胺。59.5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)噻吩-2-羧酸乙酯。60.5-(4-氯苯基)-3-(4-氨基磺醯基苯基)呋喃-2-羧酸乙酯本發明的另一方面中，通式I化合物通過下述方法製備，式中所有的符號定義如上。然而，本發明不限於這些方法；該化合物還可採用文獻中描述的結構相關化合物的製備工藝來製備。流程1顯示了製備式Ia化合物的製備方法。式Ia化合物可從式VI化合物製得，其中，R1、R2、R4、R5、R6和m如通式Ia中所描述，式VI化合物可轉化為相應的醯氯，採用合成有機化學中的標準方法，或優選通過在二氯甲烷和DMF中與草醯氯反應後，在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，與N,O-二甲羥胺鹽酸鹽反應，從而得到式VII化合物。式VII化合物與格氏試劑R3MgX1反應，其中，R3選自：任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、可任選成環的或任選橋連的任選取代雜環基，以及X1為滷素，從而得到式Ia化合物，其中，R3選自：任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、可任選成環的或任選橋連的任選取代的雜環基，且R5和R6與通式Ia中定義相同。式VII化合物和R3MgX1反應可按照如J.Med.Chem.,2009,52,3377的文獻所給出的工藝進行。式VI化合物，其中，R5=R6=氫，可在二氯甲烷和DMF中採用草醯氯轉化為醯氯，然後與N,O-二甲羥胺鹽酸鹽在三乙胺存在下在二氯甲烷中反應得到式VIIa化合物，其可如上所述與R3MgX1反應進一步轉化為式Ia化合物。式VI化合物或可與(R7)(R8)NH、(R7)(OR8)NH或R7OH反應，其中，R7和R8如式Ia或I中R3的定義，從而得到式Ia化合物，其中，R5和R6同式I或Ia中定義，以及R3選自下組：(R7)(R8)N-、(R7)(OR8)N-和R7O-，其中，R7和R8如式Ia或I中R3的定義。根據本領域技術人員已知的將羧酸轉化為醯胺和酯的條件實施該反應。可在溶劑(例如DMF、THF、諸如氯仿和二氯甲烷等滷代烴、諸如二甲苯、苯、甲苯或其組合等的芳香烴)的存在下，在合適的鹼(如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等)存在下，在0-50℃的溫度下，採用諸如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳醯二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、1,3-二環己基碳二亞胺(DCC)等試劑和諸如1-羥基-7-重氮苯並三唑(HOAT)、羥基苯並三唑水合物(HOBT)等輔助劑進行該反應。在鹼存在下或使用文獻給出的合適條件，進一步將R5和R6為氫的式Ia化合物與選自R5L1和R6L1(其中，L1為滷素或–B(OH)2)的試劑反應，製得式Ia化合物，其中，R1、R2和R3如式I或Ia化合物中定義，R5和R6如式I或Ia中定義但不包括氫，所述文獻如Tetrahedronletters2005,46(43),7295-7298,Tetrahedronletters2003,44(16),3385-3386,US2003236413,SyntheticCommunications2009,39(12),2082-2092,Tetrahedronletters2010,51(15),2048-2051,Tetrahedronletters2008,49(18),2882-2885,和J.Amer.Chem.Soc.2005,127(36),12640-12646。流程2顯示了由式II化合物製備式VI化合物的方法以及由式VIII化合物製備式VI化合物的替代方法。式VI化合物，其中，R1如通式Ia化合物中定義，R2選自：任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、全滷代烷基、任選取代的環烷基、R7A1-和R7aC(=O)-，可由通式II代表的化合物製得，其中，Ak為烷基基團，R1為任選取代的、任選稠和的芳基；任選取代的、任選稠和的雜芳基；其中，芳基和雜芳基包括稠和環系，其中的芳基或雜芳基環與飽和環系稠和；且R2選自：任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、全滷代烷基、任選取代的環烷基、R7A1-和R7aC(=O)-。式II化合物按照如US5608082和WO2007092751的文獻描述的工藝依次製備。在任意的流程1或2後續步驟中，可通過常用的基團轉化方法相互轉化R2覆蓋的基團。滷代式II化合物得到式III化合物，其中，L為滷素，其它符號與之前式II化合物的定義相同。滷代可在合成有機化學的常用條件(採用諸如溴、三溴化磷、氯化溴、三溴化鋁、碘化氫/碘、氯化碘、碘代琥珀醯亞胺、碘/硫酸和氯代琥珀醯亞胺等滷代劑)下進行。發明人可在氯化鋅的存在下採用溴實施溴化反應。上述步驟得到的式III化合物與式IV化合物進行Suzuki偶聯反應，式IV中，R4、R5、R6和m與式Ia或I化合物中定義相同，從而得到式V化合物，其中，符號R1和R2與式II化合物中定義相同，且R4、R5、R6和m與通式Ia或I中定義相同。Suzuki偶聯反應可在不同偶聯條件下，採用本領域熟知的溴酸和溴酯進行。較佳地，在諸如磷酸鉀或碳酸鉀等鹼和如四(三苯基膦)鈀等鈀催化劑存在下，在水、乙醇、甲醇和甲苯的混合物中，在50℃或更高溫度下，進行Suzuki偶聯反應。反應中使用的硼酸可通過本領域熟知的方法製備，水解相應的硼酸酯。硼酸酯通常市售可得。另外，這類硼酸酯也可通過將合適的碘化合物或溴化合物與烷基鋰(如丁基鋰)反應後與硼酸酯反應製得，或通過本領域熟知的方法製備(EP1012142；N.Miyaura和A.Suzuki的綜述文章,Chem.Rev.,1995,95,2547)。酯水解式V化合物製得式VI化合物，其中，R1、R2、R4、R5、R6和m與式V化合物中定義相同。可採用合成有機化學中常用的或本領域熟知的標準工藝，與諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等試劑，在諸如水、乙醇、THF等或其混合物的溶劑中進行酯水解。較佳地，氫氧化鈉水溶液和乙醇用於該反應。或者，式VI化合物可由式VIII化合物製備，其中，R2選自下組：任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、全滷代烷基、任選取代的環烷基、R7A1-和R7aC(=O)-；Ak為烷基；且Z1為溴或氨基，如下。在Sandmayer’s反應常用的條件下，通過將氨基基團(所述氨基化合物市售可得)轉化為相應的溴基團獲得Z1為溴的式VIII化合物。這涉及將相應的氨基化合物與亞硝酸鹽(如叔丁基亞硝酸鹽等)重氮化反應，然後進行滷素交換，與滷代銅，優選溴化銅(II)反應可容易地進行該反應。Z1為溴的式VIII化合物與式IV化合物進行Suzuki偶聯反應，得到化合物IX，其中，符號R2與上述式VIII化合物定義的相同，且R4、R5、R6和m與通式Ia中定義相同。溴化式IX化合物得到式X化合物。可在合成有機化學常用條件下，利用溴化劑進行溴化反應。發明人採用溴進行溴化反應。式X化合物與R1B(OH)2進行Suzuki偶聯反應，其中，R1如通式Ia中所定義，碳原子上具有連接點，從而得到式V化合物，其中，所有符號R2、R4、R5、R6和m與式IX中定義相同和R1如式Ia中定義，碳原子上具有連接點。式V化合物酯水解為式VI化合物可按上述相同的工藝和反應條件進行。然後，採用流程1所述的工藝將獲得的式VI化合物轉化為式Ia化合物。在製備式V化合物階段，也可以在後續步驟中，R2涵蓋的基團可引入或相互轉化，以得到式Ia化合物涵蓋的所需基團。流程3顯示了由式XI的二溴化合物(式XI中，Ak為烷基基團)製備式VI化合物的方法，式VI中，R2選自下組：(R7)(R8)N-、R7aC(=O)N(R7)-、(R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-、R7aOC(=O)N(R9)-、R7aSO2N(R7)-、氰基、硝基和滷素。式VI化合物，其中，R2選自：(R7)(R8)N-、R7aC(=O)N(R7)-、(R7)(R8)NC(=O)N(R9)-、R7aOC(=O)N(R9)-、R7aSO2N(R7)-、氰基、硝基和滷素，可如下起始由式XI的二溴化合物製備。化合物XI可按J.Chem.Soc.PerkinTrans.:OrganicandBioorganicchemistry(有機和生物有機化學)(1972-1999),1973,第1766–1770頁提供的工藝製備。硝化式XI化合物得到化合物XII，硝基還原為氨基後得到式XIII化合物。硝化及其進一步還原反應可在合成有機化學已知或常用步驟的條件進行。發明人採用了硝酸進行硝化反應，採用了鐵粉和乙酸進行還原反應。式XIII化合物還與選自R7L、R8L、R9L的試劑反應，其中，R7、R7a、R8和R9如前定義但不為氫，以及L為滷素，和/或與選自下組的試劑反應：R7aC(=O)L、R7aN=C=O、R7aN=C=S和(R7)(R8)NC(=O)L、R7aA1C(=O)L和R7aSO2L，其中，R7、R7a和R8如通式Ia前述定義，且L為滷素，從而得到R2為(R7)(R8)N-、R7aC(=O)N(R7)-、(R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-、R7aOC(=O)NR9-、R7aSO2N(R7)-、R7A1-或R7aC(=O)-的式XIV化合物。在合適的鹼(諸如鹼金屬醇鹽或三乙胺)存在下或採用鋁醯胺[Tetrahedron60(2004)3439-43]，在如甲苯的非極性有機溶劑或如四氫呋喃的極性溶劑中，通過與胺(R7)(R8)NH反應，方便地將式XIV化合物中R2(R2為R7aOC(=O)NR9-)轉化為(R7)(R8)NC(=O)N(R9)-。式XIV化合物或式XII化合物與硼酸『R1B(OH)2』進行Suzuki偶聯反應，式中，R1與通式Ia定義相同，在選自磷酸鉀、碳酸鉀等的鹼和四三苯基膦鈀的鈀催化劑存在下，在選自：水、乙醇、甲醇、甲苯，及其任意比例的混合物中，在標準Suzuki偶聯反應條件下，得到式XV化合物，其中，R1與通式Ia中定義相同且R2為(R7)(R8)N-、R7aC(=O)N(R7)-、(R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-、R7aOC(=O)NR9-、R7aSO2N(R7)-、R7A1-、R7aC(=O)-或硝基。然後將式XV化合物與式IV化合物進行Suzuki偶聯反應，得到式V化合物，式V中，R1、R4、R5、R6和m與通式Ia中定義相同，且R2為(R7)(R8)N-、R7aC(=O)N(R7)-、(R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-、R7aOC(=O)NR9-、R7aSO2N(R7)-、R7A1-、R7aC(=O)-或硝基。Suzuki偶聯反應可按照前述相同的步驟進行。通過應用上述步驟還可將式V化合物轉化為式VI化合物。式V化合物，其中，R2為硝基，通過已知的功能基團轉化方法還可將所述化合物的硝基轉化為氰基或滷素。流程4顯示了由式XI二溴化合物(式XI中，Ak為烷基基團)製備式VI化合物的方法，式VI中，R2為氫。首先，式XI化合物與硼酸『R1B(OH)2』通過Suzuki偶聯反應耦合得到式XVI化合物，其中，R1與通式Ia中定義相同，碳原子上具有連接點，然後將式XVI化合物與式IV化合物進行Suzuki偶聯反應得到式V化合物，式V中，R2為氫。通過前述步驟，將式V化合物轉化為式VI化合物，式VI中，R1、R4、R5、R6和m與通式Ia中定義相同且R2為氫。在式V化合物的另一優選例中，符號R1、R5、R6和m與通式Ia中定義相同；R4選自下組：滷素、氰基、R7aSO2-、R7A1-、(R7a)C(=O)N(R9)-、(R7)(R8)N-和(R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-；Ak與式II化合物中定義相同；且R2為甲基，溴化得到式XVII化合物(流程5)。式XVII化合物中，符號R1、R5、R6和m與通式Ia中定義相同；且R4選自下組：滷素、氰基、R7aSO2-、R7A1-、(R7a)C(=O)N(R9)-、(R7)(R8)N-和(R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-；Ak如式II化合物中定義且L為溴，式XVII化合物與(R10)NH2、(R10)(烷基)NH或R10A1H反應，其中，R10與式I和/或Ia化合物中定義相同，再經進一步酯水解得到式VI化合物，其中，R2為被(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-或R10A1-取代的烷基(例如甲基)。按前述相同的步驟和反應條件，由式VI化合物合成式Ia化合物。若式V化合物中R5=R6=氫，則磺醯胺基團需用合適的保護基保護，如N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛，以得到式XVIII化合物，然後其可與(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-或R10A1H反應，式XVIII中，R10與式I和/或Ia化合物中定義相同。或者，可依據如下流程6提供的路線，從通式(a)代表的化合物起始製備式Ia化合物，其中，所有取代基與通式中定義相同，除了R2選自：氫或任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、全滷代烷基、任選取代的環烷基、氰基、硝基、(R7)(R8)N-、R7aC(=O)N(R7)-、(R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-、R7aOC(=O)NR9-、R7aSO2N(R8)-、R7A1-或R7aC(=O)-。式(a)化合物和式(f)化合物採用如Bioorganicchemistry,22,387-394(1994)的文獻描述的步驟製備。用N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛保護式(a)化合物得到式(b)化合物，其中，符號R2選自：氫或任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、全滷代烷基、任選取代的環烷基、氰基或硝基。保護可採用如EP1790640等文獻提供的步驟進行。發明人在DMF的存在下，採用了N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛進行保護。在如碳酸鉀、叔丁基鉀等鹼的存在下，在如丙酮等溶劑中，將式(b)化合物與二硫化碳和二溴甲烷反應，形成式(c)所示的二硫雜環丁烷環。式(c)化合物進一步與R1-H反應得到式(d)化合物，其中，R1為雜環『A』，氮原子上具有連接點；即其中，A為任選取代的3至10元雜環環系，含有1至3個如S、N、O、C(=O)或C(=S)的雜原子/基團；其中，雜環可任選地與環烷基、雜環基、芳基或雜芳基環系進一步成環。式(d)化合物進一步環化得到式(e)化合物。發明人通過在如碳酸鉀等鹼存在下，將化合物(d)與碘乙酸乙酯反應進行成環反應。水解式(e)化合物得到式VI化合物，式VI中，R1選擇為通過氮原子連接的雜環，R2、R4和m如通式Ia或I前述定義，Ak為烷基。該水解可利用如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等試劑，在如乙醇或THF等溶劑中，通過合成有機化學常用的或本領域熟知的標準步驟進行。較佳地，採用氫氧化鈉水溶液和乙醇進行水解。通過前述工藝，獲得的式VI化合物進一步轉化式Ia化合物，其中，R1為通過氮原子相連的雜環。式Ia化合物中，R2為硝基，採用已知的功能基團轉化方法將所述化合物的硝基進一步轉化為(R7)(R8)N-、R7aC(=O)N(R7)-、(R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-、R7aOC(=O)NR9-、R7aSO2N(R8)-。如果磺醯胺功能團的氮上具有非氫取代基，可按照式(a)化合物轉化為式VI化合物中描述的化學方法，將式(f)化合物類似地轉化為式VI化合物，然而，這樣的轉化不需要如流程6中所示的保護磺醯胺官能團。根據本發明的另一特徵，通式Ib化合物按如下流程7描述的方法製備，其中，所有符號定義如前。可從通式(ii)所示化合物製備式Ib化合物，其中R1、R2和Ra與通式I或Ib定義相同，Rb為烷基或-O-烷基；可依次通過採用如TetrahedronLetters2005,46,4539-4542,WO2005105789,TetrahedronLetters2010,51,1693-1695；J.Org.Chem.2009,74(2),903-905;OrganicLetters2007,9(25),5191-5194;Tetrahedron2006,62,8243-8255的文獻所描述的步驟或本領域熟知的方法。在任一的流程7後續步驟中，可通過相關領域技術人員所知的常規的功能基團轉化方法，將R2所涵蓋的基團引入或轉化成合適的基團。當Rb=O-烷基或烷基且其它符號與通式Ib或I中定義相同時，式(ii)化合物經溴化可得到式(iii)化合物。可採用如溴、N-溴代琥珀醯亞胺、三溴化磷等溴化劑，在按照文獻已知步驟的條件下進行溴化(Synlett2002,7,1152-1154)。所有符號與通式Ib或I前述定義的相同，式(iii)化合物與式IV化合物進行Suzuki偶聯反應，其中，R4、R5、R6和m與通式Ib或I中定義相同，得到式(v)化合物。Rb為烷基的式(v)化合物即為R3選擇為烷基基團的式Ib化合物。Suzuki偶聯反應可用本領域熟知的硼酸或硼酸酯在合適的偶聯條件下進行。較佳地，在水、乙醇、甲醇和甲苯的混合物中，在如磷酸鉀、碳酸鉀等鹼和四三苯基膦鈀的鈀催化劑存在下，在約50℃或更高的溫度下，進行所述偶聯反應。本反應中採用的硼酸可通過本領域熟知的方法製備，例如，通過水解相應的硼酸酯。硼酸酯通常市售可得。另外，這樣的硼酸酯(boronate)也可通過將合適的碘或溴化合物與如丁基鋰的烷基鋰化合物反應後與硼酸酯(borateester)反應製得或通過本領域熟知的方法製備(WO200530715;EP1012142;N.Miyaura和A.Suzuki的綜述文章,Chem.Rev.1995,95,2547)。Rb=O-烷基時，酯水解式(v)化合物得到式(vi)化合物，其中，R1、R2、R4、R5、R6和m與通式(iii)和(iv)化合物前述定義相同。可與如氫氧化鈉、氫氧化劑、氫氧化鋰等試劑，在如乙醇、THF等溶劑中，採用合成有機化學中常用的或本領域所熟知的標準步驟進行酯水解。較佳地，氫氧化鈉水溶液和乙醇用於該反應。根據將羧酸轉化為醯胺所已知的條件，式(vi)化合物，其中，所有符號與前述定義相同，被轉化為式(vii)所示的相應醯胺。優選地，在DMF中，採用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、苯並三唑水合物(HOBT)等試劑，與N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽和三乙胺實施該反應。對於R4=R5=氫的式(vii)化合物，應先保護磺醯胺基團，再進行後續反應步驟，以製備式Ib化合物。可在本領域技術人員已知的條件下，或採用OrganicPreparationsandProceduresInternational2002,37(5),545-549提供的教導，對磺醯胺基團進行保護。發明人在DMF中，採用了N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛進行保護，得到式(viii)化合物。將式(viii)化合物或磺醯胺基團不需要保護的式(vii)化合物與格氏試劑R3MgX1反應得到式Ib化合物，其中，R3選自下組：任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基和任選取代的雜環基，其中，所述任選取代的環烷基和任選取代的雜環基任選各自成環或橋連(bridged)，且X1為滷素。該反應可在本領域技術人員已知的合適條件下或採用J.Med.Chem.,2009,52,3377提供的教導進行。或者式(vi)化合物與(R7)(R8)NH、(R7)N(OR8)H或R7A1H反應，其中，R7和R8如通式Ib或I中R3定義，從而得到式Ib化合物，其中，R5和R6與通式I或Ib中前述定義相同，且R3選自下組：(R7)(R8)N-、(R7)N(OR8)-和R7A1-，其中，R7和R8如通式Ib或I中R3定義。根據本領域技術人員已知的羧酸轉化為醯胺和酯的條件進行該反應。可在合適的溶劑(如DMF、THF、如氯仿和二氯甲烷等滷代烴、如二甲苯、苯、甲苯、或其組合等芳香烴)存在下，在如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等合適的鹼存在下，在0-50℃溫度下，採用如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、1,3-二環己基碳二亞胺(DCC)等試劑以及如1-羥基-7-重氮苯並三唑(HOAT)、羥基苯並三唑水合物(HOBT)等輔助劑進行該反應。通過在鹼的存在下或採用技術文獻提供的合適的條件，與相應的烷基滷代物、烯基滷代物、炔基滷代物、醯基滷代物或酸酐、芳基滷代物或硼酸反應，可將R5和/或R6為氫的式Ib化合物轉化為R5和/或R6與通式Ib中定義的相同但不包括氫的式Ib化合物。式Ic化合物也可通過採用合適的起始原料和上述為式Ia和Ib化合物提供的化學方法製備。術語『室溫』表示在約20℃至40℃之間的任意溫度，除非說明書中特別指出。可採用已知的方式獲得純形式的本發明中間體和化合物，例如，通過真空蒸除溶劑和重結晶從合適的溶劑中得到的殘留物，如戊烷、乙醚、異丙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或它們的組合，或應用純化方法中的一種，如合適支持材料(如鋁或矽膠)的柱層析(如快速柱層析)，採用如二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、甲醇、丙酮和它們的組合作為洗脫液。也可使用製備型LC-MS方法純化上文所述的分子。式I化合物的鹽可通過將化合物溶解於合適的溶劑中獲得，例如，在如甲基氯或氯仿的含氯烴或如乙醇或異丙醇的低分子量脂肪醇中，然後如BergeS.M.等「PharmaceuticalSalts,areviewarticle「藥物鹽綜述」刊於JournalofPharmaceuticalsciences「藥學雜誌」第66卷,第1-19頁(1977)」和handbookofpharmaceuticalsaltsproperties,selection,anduse「藥物鹽特性、選擇和使用手冊」P.H.EinrichStahlandCamilleG.wermuth,Wiley-VCH(2002)中所述，用所需的酸或鹼處理。Remington’sPharmaceuticalSciences《雷明頓藥物科學》,第18版.,MackPublishingCompany,伊斯頓,賓夕法尼亞州,1990,第1445頁和JournalofPharmaceuticalScience,66,219(1977)提供了合適的鹽的清單。例如，它們可以是鹼金屬鹽(例如鈉或鉀)、鹼土金屬鹽(例如鈣)或銨鹽。本發明化合物或其組合物可能以藥學上可接受的酸加成鹽、鹼中和和加成鹽施用，這些鹽通過與無機酸反應形成，如鹽酸、氫溴酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸和磷酸，以及與有機酸反應形成，如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸；或與無機鹼反應形成，如氫氧化鈉、氫氧化鉀。可用至少一個化學計量的適合酸處理鹼化合物來實現向鹽的轉化。通常將游離鹼溶解在惰性有機溶劑中，如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇、甲醇等，然後加入溶在類似溶劑中的酸。在合適溫度(例如在0℃和50℃之間)維持該混合物。所得的鹽自然析出或用更低極性溶劑帶出。可通過立體定向合成或用光學活性胺、酸或複合物形成劑，和通過分離結晶或柱層析分離不對稱鹽/複合物拆分手性化合物來製備本發明的式I化合物的立體異構體。術語"前藥"表示化合物的衍生物，當對恆溫動物(例如人)施用該衍生物時，該衍生物轉化為化合物(藥物)。本發明化合物的酶促和/或化學水解切割的方式使得批准的藥物形式(母體羧酸藥物)得到釋放，而分裂出的一個或多個部分維持無毒或經代謝而生成無毒代謝產物。例如，可用如甲基或乙基酯化羧酸基團得到酯。將酯施用給一對象時，該酯被酶促或非酶促、還原性、氧化性或水解性裂解，從而露出陰離子基團。可用經裂解可露出中間體化合物的部分(例如酸基甲酯)來酯化陰離子基團，隨後中間體化合物分解得到活性化合物。可在化合物的分離和純化期間原位製備前藥，或將純化的化合物與合適的衍生劑分別反應來製備。例如，可在催化劑存在下，用羧酸處理將羥基轉化為酯基。可裂解的醇前藥部分的示例包括：取代或未取代的、支化的或未支化的低級烷基酯，例如乙酯，低級烯基酯，二低級烷基氨基低級烷基酯，例如二甲基氨基乙酯，醯基氨基低級烷基酯，醯氧基低級烷基酯(例如新戊醯氧基甲酯)，芳酯，例如苯基酯，芳基-低級烷基酯，例如任選取代的苄基酯，例如被甲基、滷素或甲氧基取代的芳基和芳基-低級烷基酯，醯胺，低級烷基醯胺，二低級烷基醯胺，以及羥基醯胺。調節菸鹼膽鹼能受體，特別是α7，可在認知狀態、從預注意到注意以及隨後的工作、參考和識別記憶的範圍內提供療效。因此，本發明可用於治療和預防多種疾病狀況，包括以下的一種或多種疾病的組合：精神分裂症、類精神分裂症、精神分裂症的認知功能缺損、短期性精神失常、妄想性障礙、精神分裂情感性障礙、共有型精神病、偏執性人格障礙、精神分裂型人格異常、分裂型人格障礙、注意障礙症、多動症、抑鬱症、重度抑鬱症、創傷後應激障礙、廣泛性焦慮症、抽動穢語症候群、循環情感性精神障礙、輕鬱症、廣場恐懼症、恐慌症(有或無廣場恐懼症)、恐懼症(包括社交恐懼症)和雙相情感障礙(ThomsenMS等.,Curr.Pharm.Des.,2010,16,323-343;PengZZ等.,ZhonghuaYiXueYiChuanXueZaZhi,2008,25,154-158;YoungJW等,Eur.Neuropsychopharmacol.,2007,17,145-155;MartinLF等,Am.J.Med.Genet.,BNeuropsychiatr.Genet.,2007,144B,611-614;MartinLF等,Psychopharmacology(Berl),2004,174,54-64;FeherA等,Dement.Geriatr.Cogn.Disord.,2009,28,56-62;WilensTE等,Biochem.Pharmacol.,2007,74,1212-1223;VerboisSL等,Neuropharmacology,2003,44,224-233;SanbergPR等,Pharmacol.Ther.,1997,74,21-25)。膽鹼能系統特別是通過α7nAChR的系統似乎對外傷性腦損傷引起的精神疾病有影響。慢性尼古丁處理表現出相同的衰減。因此，本發明也可用於治療膽鹼能α7nAChR缺損帶來的外傷性腦損傷(BennounaM等,Encephale,2007,33,616-620;VerboisSL等,Neuropharmacology,2003,44,224-233)。調節菸鹼乙醯膽鹼受體，特別是α7亞型，也有助於補充如痴呆症中下調的膽鹼能受體的表達和傳輸，並且通過降低阿爾茨海默病和唐氏症候群中α7-αβ1-42的絡合程度和內在化來減緩疾病進展(NordbergA等,Neurotox.Res.,2000,2,157-165;HaydarSN等,Bioorg.Med.Chem.,2009,17,5247-5258;DeutschSI等,Clin.Neuropharmacol.,2003,26,277-283)。本發明可適當用於治療和預防多種疾病病情，所述疾病包括以下一種或多種疾病的組合：阿爾茨海默症引起的痴呆症、路易小體痴呆、唐氏症候群、頭部創傷、中風、低灌注、帕金森病、亨廷頓舞蹈症、朊病毒病、進行性核上性麻痺、放射治療、腦腫瘤、正常壓力腦積水、硬腦膜下血腫、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、維生素缺乏症、甲狀腺功能減退症、藥物、酒精、鉛、汞、鋁、重金屬、梅毒、萊姆病、病毒性腦炎、真菌感染和隱球菌病(ZhaoX等,Ann.N.Y.Acad.Sci.,2001,939,179-186;PerryE等,Eur.J.Pharmacol.,2000,393,215-222;HarringtonCR等,Dementia,1994,5,215-228;WangJ等,J.Neurosci.Res.,2010,88,807-815;DurisK等,Stroke2011,42(12),3530-6)。因此，本發明也可在神經變性疾病(如阿爾茨海默病和帕金森病)的早期識別後立即用作預防和預防措施。調節菸鹼乙醯膽鹼受體，特別是α4β2、α3β4和α7，可能對尼古丁、大麻成癮和預防復發的治療的開發產生影響。因此，本發明可用於預防和治療尼古丁成癮、大麻成癮以及尼古丁或大麻成癮的復發預防。此外，本發明也可提供一種替代療法，該療法用於無反應成癮患者，對戒癮療法具有難以忍受的副作用的患者，或那些需要長期維持治療的患者(KuzminA等,Psychopharmacology(Berl),2009,203,99-108;WeissRB等,PLoSGenet.,2008,4,e1000125;SolinasM等,J.Neurosci.,2007,27,5615-5620;EbbertJO等,Patient.Prefer.Adherence,2010,4,355-362)。本發明也可應用於治療和預防多種疼痛情況，包括一種或多種以下疾病所致的疼痛：外周神經系統(PNS)、糖尿病後神經痛(PDN)、皰疹後神經痛(PHN)、多發性硬化症、帕金森氏症、下腰痛、纖維肌痛、術後疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、單一神經病變、原發性側索硬化症、假性球麻痺、進行性肌麻痺、進行性延髓麻痺、脊髓灰質炎後期徵候群、糖尿病引發的多發性神經病變、急性發炎性脫髓鞘病變(格林-巴利症候群)、急性脊髓性肌萎縮症(韋德尼希-霍夫曼病)、次級神經退化(Donnelly-RobertsDL等,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1998,285,777-786;RowleyTJ等,Br.J.Anaesth.,2010,105,201-207;BruchfeldA等,J.Intern.Med.,2010,268,94-101)。本發明可用於治療和預防涉及TNF-α的過多炎症和疼痛相關狀態，從而緩解以下一種或多種疾病的症狀：類風溼關節炎、骨吸收類病、動脈粥樣硬化、炎症性腸疾病、克羅恩氏病、炎症、癌性疼痛、肌肉變性、骨關節炎、骨質疏鬆症、潰瘍性結腸炎、鼻炎、胰腺炎、脊柱炎、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、關節炎症、過敏症、缺血再灌注損傷、多發性硬化症、腦型瘧疾、膿毒性休克、組織排斥移植、腦外傷、中毒性休克症候群、皰疹病毒感染(HSV-1和HSV-2)、帶狀皰疹病毒感染、敗血症、發熱、肌痛、哮喘、葡萄膜炎(uveititis)、接觸性皮炎、肥胖相關疾病和內毒素血症(GiebelenIAT等,Shock,2007,27,443-447;PenaG等,Eur.J.Immunol.,2010,40,2580-2589)。因此，本發明進一步提供了一種藥物組合物，包含如本文上述定義的通式(I)化合物，其互變異構形式、立體異構體、類似物、前藥、同位素取代的類似物、代謝物、藥學上可接受的鹽、多晶型物、溶劑化物、光學異構體、包合物和共晶體，以及與常規的藥學上可接受的載體、稀釋劑等組合。藥學上可接受的載體(或賦形劑)優選為對本發明的化合物是化學惰性的，並且在使用條件下無有害的副作用或毒性。這樣的藥學上可接受的載體優選地包括生理鹽水(如0.9％的生理鹽水)，聚氧乙烯蓖麻油(是一種蓖麻油和乙烯氧化物的衍生物，來自Sigma化學公司，聖路易斯，密蘇裡州)(例如，5％聚氧乙烯蓖麻油/5％乙醇/90％生理鹽水，10％聚氧乙烯蓖麻油/90％生理鹽水，或50％聚氧乙烯蓖麻油/50％乙醇)，丙二醇(例如，40％丙二醇/10％乙醇/50％水)，聚乙二醇(例如，40％PEG400/60％生理鹽水)，和醇類(例如，40％乙醇/60％水)。優選的藥物載體是聚乙二醇，如聚乙二醇400，特別是包含40％PEG400和60％水或生理鹽水的組合物。載體的選擇部分取決於所選擇的特定化合物，以及用於施用該組合物的特定方法。因此，本發明藥物組合物有各種各樣的合適劑型。用於口服、噴霧、胃腸外、皮下、靜脈內、動脈內、肌內、腹膜內、直腸和陰道給藥的以下劑型僅僅為示例，而非限制性的。藥物組合物可以胃腸外給藥，例如，靜脈注射、動脈注射、皮下注射、皮內注射、鞘內注射或肌內注射。因此，本發明提供了用於胃腸外給藥的組合物，包括將本發明化合物溶解或懸浮在適合於胃腸外給藥的可接受載體中的溶液，該溶液包括等滲無菌的注射水溶液和非水溶液。總體而言，對胃腸外組合物的有效藥物載體的要求是本領域普通技術人員所熟知的。參見PharmaceuticsandPharmacyPractice「藥物和藥學實踐」，JBLippincott公司，費城，賓夕法尼亞州，Banker和Chalmers編，第238-250頁(1982年)，ASHPHandbookonInjectableDrugs「美國藥師協會手冊之注射藥物」，Toissel，第4版，第622-630頁(1986)。這樣的組合物包括含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和溶質的溶液，其中，所述溶質使製劑與預期接收者的血液等滲，以及水性和非水性的無菌懸浮液，該懸浮液可包括懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑和防腐劑。該化合物可在藥物載體中，在生理可接受的稀釋劑中施用，如無菌液體或液體混合物，包括水、鹽水、葡萄糖水溶液和有關的糖溶液，醇類，如乙醇、異丙醇(例如在局部施用)、或十六烷醇，二元醇，如丙二醇或聚乙二醇，二甲基亞碸，甘油縮酮，如2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-甲醇，醚類，如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或添加或不添加藥學上可接受的表面活性劑的乙醯化脂肪酸甘油酯，如肥皂或洗滌劑，助懸劑，例如果膠、卡波姆、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素，或乳化劑和其它藥物輔助劑。在胃腸外製劑中有用的油包括石油、動物油、植物油和合成油。在這樣的配方中有用的油的具體實例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、凡士林和礦物油。在胃腸外製劑中使用的合適脂肪酸包括油酸、硬脂酸和異硬脂酸。合適的脂肪酸酯的例子有油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。在胃腸外製劑中使用的合適皂類包括脂肪鹼金屬、銨鹽和三乙醇胺鹽，合適的洗滌劑包括(a)陽離子洗滌劑，例如二甲基二烷基滷化銨、烷基吡啶滷化物，(b)陰離子洗滌劑，例如烷基、芳基、烯烴磺酸鹽、烷基、烯烴、醚、單甘油酯硫酸鹽和磺基琥珀酸鹽，(c)非離子型洗滌劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸鏈烷醇醯胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物，(d)兩性洗滌劑，例如烷基-β-氨基丙酸鹽和2-烷基-咪唑啉季銨鹽，以及(e)它們的混合物。按溶液中本發明化合物的重量計，胃腸外製劑通常含有約0.5％或更少至約25％或更多的本發明化合物。可以使用防腐劑和緩衝劑。為了減少或消除在注射部位的刺激性，這類組合物可以含有一種或多種親水-親油平衡值(HLB)為約12至約17的非離子表面活性劑。在這樣的製劑中，表面活性劑的量通常在約5％至約15％(重量)的範圍內。合適的表面活性劑包括聚山梨醇酐脂肪酸酯，如失水山梨醇油酸酯和具有疏水基的乙烯基氧化物的高分子量加合物，由環氧丙烯與丙二醇縮合形成。胃腸外製劑可以存放於單位劑量或多劑量的密封容器中，如安瓿和小瓶中，並且可以存儲在冷凍乾燥(凍幹)的條件下，從而只需要在使用前加入無菌液體賦形劑，例如，水以供注射。可以通過無菌粉末，顆粒劑和片劑製備臨時的注射溶液和懸浮液。包括那些對透皮藥物釋放有用的外用製劑是本領域的技術人員所熟知的，在本發明中適用於皮膚。適用於口服給藥的製劑可以包括(a)液體溶液，如有效量的本發明的化合物溶解於稀釋劑中，例如水、生理鹽水或橙汁；(b)膠囊劑、香囊劑、片劑、錠劑和糖錠劑，各自含有預定量的固體或顆粒狀的本發明化合物；(c)粉末；(d)合適液體配製的混懸液，以及(e)合適的乳劑。液體製劑可包括稀釋劑，例如水和醇，例如乙醇、苄醇和聚乙烯醇，其中添加或未添加藥學上可接受的表面活性劑，懸浮劑或乳化劑的。膠囊形式可以是普通硬或軟殼明膠型，包含例如表面活性劑、潤滑劑和惰性填充劑，如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米澱粉。片劑形式可以包括以下的一種或多種：乳糖、蔗糖、甘露糖醇、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸、微晶纖維素、阿拉伯膠、明膠、瓜爾豆膠、膠態二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、硬脂酸和其它賦形劑、著色劑、稀釋劑、緩衝劑、崩解劑、潤溼劑、防腐劑、矯味劑和藥學上相容的賦形劑。錠劑的形式可以在調味劑，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中包含化合物成分，以及在惰性基質，如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠中含有本發明化合物的糖果錠劑，和除本發明的化合物之外包含此類本領域已知賦形劑的乳劑、凝膠等。可將本發明化合物單獨地或與其它合適的成分組合製成通過吸入給藥的氣霧劑。本發明的化合物或其差向異構體優選以精細分級的形式連同表面活性劑和推進劑一起提供。本發明化合物的典型百分比可以為約0.01％至約20％(重量)，優選為約1％至約10％(重量)。當然，表面活性劑必須是無毒的，並優選為可溶於推進劑中。代表性的這類表面活性劑為含有6至22個碳原子的脂肪酸酯或脂肪酸偏酯，如具有脂肪族多元醇或其環狀酐的己酸、辛酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞油酸、亞麻酸、膽酸(olesteric)和油酸。混合酯可以使用，例如混合的或天然的甘油酯。表面活性劑可以為組合物重量的約0.1％至約20％，優選為約0.25％至約5％。該組合物的餘量通常為推進劑。根據需要還可以包括載體，例如卵磷脂用於鼻腔給藥。這些氣霧劑可置於可接受的加壓推進劑中，如二氯二氟甲烷、丙烷、氮氣等。它們也可以製成用於非壓力製品，如在噴霧器或霧化器中的藥物。這樣的噴霧劑可用於噴灑黏膜。此外，本發明的化合物可以通過與各種基料，如乳化基料或水溶性基料混合製成栓劑。適合於陰道給藥的製劑可為陰道栓、衛生棉條、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑，除化合物成分以外，包含本領域已知合適的載體。在藥物製劑中的化合物濃度可以變化，例如，從小於約1％至約10％，到最高20％至50％或更多(重量)，並且可根據所選的給藥方式，主要通過流體體積和粘度進行選擇。例如，一種典型的用於靜脈注射的藥物組合物可以製成包含250毫升無菌林格氏溶液和100mg至少一種本發明的化合物。胃腸外給藥的本發明化合物的實際製備方法是本領域技術人員所熟知的或顯而易見的，並且更詳細地在例如，雷明頓藥物科學(第17版，Mack出版公司，伊斯頓，賓夕法尼亞州，1985)中描述。本領域普通技術人員將會理解，除了前述的藥物組合物以外，本發明的化合物可以配製成的包合配合物(inclusioncomplexe)，如環糊精包合配合物或脂質體。脂質體可用來將本發明化合物靶向於特定組織，如淋巴組織或癌性肝細胞。脂質體也可用於增加本發明化合物的半衰期。有許多方法可用於製備脂質體，如Szoka等,Ann.Rev.Biophys.Bioeng.,9,467(1980)和U.S.專利4,235,871、4,501,728、4,837,028和5,019,369中所描述的。在一優選例中，化合物或藥物組合物可用於治療和/或預防以下疾病或失調或病症：如阿爾茨海默病(AD)、輕度認知障礙(MCI)、老年性痴呆、血管性痴呆、帕金森病痴呆症、注意力缺失症、注意力不足過動症(ADHD)、路易體相關的痴呆、愛滋病痴呆綜合症(ADC)、皮克氏病、唐氏綜合症相關的痴呆症、亨廷頓病、創傷性腦損傷(TBI)相關的認知障礙、中風相關的認知下降、中風後的神經保護作用、精神分裂症相關的認知和感覺門控障礙、躁鬱症相關的認知障礙、抑鬱症相關的認知障礙、急性疼痛、手術後的疼痛、慢性疼痛、炎症、炎性疼痛、神經性疼痛、戒菸、傷口癒合相關的新血管生長需要、皮膚移植血管形成相關的新血管生長需要、缺乏循環、關節炎、類風溼關節炎、牛皮癬、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、結腸袋炎、炎症性腸疾病、腹腔疾病、牙周炎、結節病、胰腺炎、器官移植排斥反應、器官移植相關的急性免疫疾病、器官移植相關的慢性免疫疾病、感染性休克、中毒性休克綜合症、敗血症症候群、抑鬱症和類風溼性脊椎炎。在另一優選例中，所述藥物組合物可用於治療和/或預防以下疾病或失調或病症：分類或診斷為主要或次要的認知障礙，或因神經退行性疾病引起的疾病。本發明還提供了一種方法：將用於治療注意力不足過動症、精神分裂症和如阿耳茨海默病、帕金森痴呆症、血管性痴呆或與路易體、外傷性腦損傷相關的痴呆症等其它認知障礙的藥物與如本文定義的式I化合物組合施用或作為這些藥物的輔助劑施用。本發明還提供了一種方法：將乙醯膽鹼酯酶抑制劑、用於神經退行性疾病的疾病調養藥物或生物製劑、多巴胺能藥物、抗抑鬱藥、典型的或非典型的抗精神病藥物與如本文定義的式I化合物組合施用或作為這些藥物的輔助劑施用。因此，式I化合物可用於預防或治療由菸鹼乙醯膽鹼受體介導的疾病。可將治療有效量的此類化合物施用於患有該疾病或易患該疾病的對象。這些化合物特別適用於治療調節菸鹼乙醯膽鹼受體活性有治療益處的哺乳動物，其中，對患有這樣一種疾病或對該疾病敏感的患者施用治療有效量的式I化合物來實現該方法。本發明還提供了一種藥物組合物，包含如上定義的通式(I)所示的化合物，其互變異構形式、立體異構體、類似物、前藥、同位素取代的類似物、代謝物、藥學上可接受的鹽、多晶型物、溶劑化物、光學異構體、包合物和共晶體，以及藥學上常用的載體、稀釋劑等，以便用於本文上述方法中的任一種。本發明化合物的給藥劑量可足以治療本領域已知的疾病、病症或失調(參見,例如,《醫師案頭參考》(Physicians』DeskReference)(2004))。該化合物可採用如Wasserman等.,Cancer,36,第1258-1268頁(1975)和《醫師案頭參考》,第58版.,ThomsonPDR(2004)描述的技術施用。可由本領域普通技術人員已知的傳統的範圍確定技術測定合適的劑量和給藥方案。一般來說，以小於本發明化合物的最佳劑量的劑量開始治療。此後，漸漸增加劑量，直到達到該情況下的最佳效果。本發明的方法可涉及每kg個體體重施用約0.1μg至約50mg的至少一種本發明化合物。對於70kg的病人，更常採用約10μg至約200mg的本發明化合物的劑量，這取決於患者的生理反應。通過舉例但不限制本發明，本文所述的用於治療或預防上述疾病或病症的方法的藥學活性試劑的劑量可為每天約0.001至約1mg/kg患者體重，例如，每天約0.001mg、0.002mg、0.005mg、0.010mg、0.015mg、0.020mg、0.025mg、0.050mg、0.075mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、或1mg/kg體重。用於所述方法的本文所述藥學活性試劑的劑量可為每天約1至約1000mg/kg患者體重，例如每天約1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、0.020mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、500mg、750mg或1000mg/kg體重。根據實施例，本發明提供了治療、預防、改善和/或抑制菸鹼乙醯膽鹼受體調節的病症的方法，包括：施用式(I)化合物或其鹽。術語「治療」、「預防」、「改善」和「抑制」，以及由此產生並在本文所用的詞語並不一定意味著100％或完全的治療、預防、改善或抑制。而是本領域普通技術人員所視為的具有潛在的益處或治療效果的不同程度的治療、預防、改善或抑制。在此方面，本發明的方法可以對哺乳動物疾病提供任意量任意水平的治療、預防、改善或抑制。例如，可100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%或10%地減輕一種包含其症狀或病情的疾病。此外，本發明方法所提供的治療、預防、改善或抑制可以治療、預防、改善或抑制疾病(如癌症)的一種或多種的病情或症狀。在本發明的目的中，「治療」、「預防」、「改善」或「抑制」也包括延緩疾病或其症狀或病情的發作。在本發明中，術語「對象」包括「動物」，包括哺乳動物，例如但不限於：齧齒目如小鼠，兔形目如家兔。較佳地，所述哺乳動物來自食肉目，包括貓科動物(貓)和犬(狗)。更佳地，所述哺乳動物來自偶蹄目，包括牛(奶牛)和豬(豬)，或為奇蹄目，包括馬科動物(馬)。最佳地，所述哺乳動物為靈長目、懸猴類(Ceboids)或猿類(Simoids)(猴)、或類人猿(人和猿)。一類特別優選的哺乳動物為人類。以下為說明書中所使用的縮寫及其含義：ACh:乙醯膽鹼AD:阿爾茨海默病ADC:愛滋病痴呆症候群ADHD:過動症AIDS:獲得性免疫缺陷綜合症ARDS:急性呼吸窘迫症候群DCC:1,3-二環己基碳二亞胺DCE:二氯乙烷DCM:二氯甲烷DIPEA:二異丙基乙基胺DLB:路易氏體型失智症DMF:N,N-二甲基甲醯胺EDCI:1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽FLIPR:螢光成像板讀取器HATU:2-(1H-7-氮雜苯並三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯HBSS:漢克平衡鹽溶液HEPES:4-(2-羥乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸HMGB:高遷移率族蛋白HOAT:1-羥基-7-偶氮苯並三氮唑HOBT:羥基苯並三唑一水物HPLC:高效液相色譜法IL:白介素LDT:背外側被蓋核LGIC:配體門控離子通道MCI:輕度認知功能障礙NBS:N-溴代丁二醯亞胺NCS:N-氯代丁二醯亞胺NIS:N-碘代丁二醯亞胺NNRs:神經菸鹼乙醯膽鹼受體PAM:正變構調節PD:帕金森病PDN:糖尿病後神經痛PHN:皰疹後神經痛PMBO:對甲氧基苄氧基PNS:周圍神經系統TBI:外傷性腦損傷THF:四氫呋喃TLC:薄層色譜TMS:四甲基矽烷TNF-α:腫瘤壞死因子-αVTA:腹側被蓋區α7nAChR:菸鹼乙醯膽鹼受體α7子單元提供下列實施例以進一步描述本發明，因此無論如何不應理解為限制本發明的保護範圍。所有1HNMR光譜在說明的溶劑中測定，化學位移以內標四甲基矽烷(TMS)低場的δ單位計量，質子間耦合常數以赫茲(Hz)為計量。實施例1：製備4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基]苯磺醯胺(化合物1)步驟1：3-溴-5-(4-氯苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(1a)在25℃下，邊攪拌邊往5-(4-氯苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(按WO2007092751報導的方法製備，4.0g,15.0mmol)的氯仿(50ml)溶液中加入氯化鋅(2.06g,15.0mmol),然後在氮氣氣氛下滴加溴(2.64g,0.85ml,16.5mmol)。所得混合物在60-65℃下攪拌1.5小時。TLC監測反應過程。反應混合物冷卻至0℃，用水(30ml)淬滅。所得有機相經10%碳酸氫鈉水溶液(2x50ml)洗滌和無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸出有機相的溶劑，得粗產品，經矽膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含3%乙酸乙酯的正己烷洗脫，得到標題化合物(2.2g，42.53%)；MS:m/z345(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),3.9(s,3H),2.28(s,3H).通過適當改變反應物、反應條件和試劑量製備如下給出的化合物，製備方法與上述化合物『1a』的製備工藝類似。2a.3-溴-5-(2-氯苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯MS:m/z345(M+1)4a.3-溴-5-(4-氟苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯MS:m/z330(M+1)11a.3-溴-5-(4-叔丁基苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯MS:m/z368(M+1)17a.3-溴-5-(3,4-二氯苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯MS:m/z381(M+1)18a.3-溴-5-(2,4-二氯苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯MS:m/z381(M+1)19a.3-溴-5-(2,4-二氟苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯MS:m/z370(M+23)20a.3-溴-5-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯MS:m/z365(M+1)21a.3-溴-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯MS:m/z377(M+1)47a.3-溴-5-(3,4-二氟苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z384(M+23)步驟2：5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯在25℃下，在密封管中，往3-溴-5-(4-氯苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(化合物1a，2.2g,6.3mmol)的甲苯和醇(10：30ml)的溶液中加入4-氨基磺醯基苯硼酸(按EP1012142的方法製備，1.28g，6.3mmol)和碳酸鉀(1.76g，12.7mmol)，往反應混合物中通氮氣鼓泡15分鐘。氮氣下加入四三苯基膦鈀(0)(0.370g，0.318mmol)，約95-約100℃下加熱攪拌18小時。TLC監控反應過程。反應混合物冷卻至25℃，硅藻土過濾。濾液減壓濃縮，得粗產品，其經矽膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含40%乙酸乙酯的正己烷洗脫，得到標題化合物(1.3g，48%)。MS:m/z436(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.46-7.41(m,6H).4.89(bs,2H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),1.99(s,3H),1.9(t,J=7.2Hz,3H).通過適當改變反應物、反應條件和試劑量製備如下給出的化合物，製備方法與上述化合物『1b』的製備工藝類似。2b.5-(2-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z436(M+1),4b.5-(4-氟苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z420(M+1)11b.5-(4-(叔丁基)苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z458(M+1)17b.5-(3,4-二氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z470(M+1)18b.5-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z470(M+1)19b.5-(2,4-二氟苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z438(M+1)20b.5-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z454(M+1)21b.5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z466(M+1)47b.5-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z438(M+1)步驟3：5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸(1c)將5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物1b，1.9g，4.36mmol)懸浮於乙醇(40ml)中，在25℃下，用1NNaOH溶液(0.9ml)處理。50-55℃下加熱攪拌30-40分鐘。TLC監控反應過程。反應混合物減壓濃縮，所得殘留物經乙酸乙酯和水(100：50ml)的混合物稀釋。往所得的經稀釋的混合物中加入10%HCl水溶液，調節混合物的pH至5-6。水溶液用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸出有機相中的溶劑，得到標題化合物(1.72g，97%)；MS:m/z408(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ12.87(bs,1H),7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.56(bs,4H).7.5(d,J=8.4Hz,2H),7.45(s,2H),1.95(s,3H).通過適當改變反應物、反應條件和試劑量製備如下給出的化合物，製備方法與上述化合物『1c』的製備工藝類似。2c.5-(2-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸.MS:m/z408(M+1).4c.5-(4-氟苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸MS:m/z392(M+1).11c.5-(4-(叔丁基)苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸.MS:m/z430(M+1).17c.5-(3,4-二氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸.MS:m/z442(M+1).18c.5-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸MS:m/z442(M+1).19c.5-(2,4-二氟苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸.MS:m/z410(M+1).20c.5-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸.MS:m/z426(M+1).21c.5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸.MS:m/z438(M+1).47c.5-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸.MS:m/z410(M+1).步驟4：5-(4-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲基氨基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲醯胺(1d)在0℃下，將草醯氯(2.1g，1.4ml，16.2mmol)滴加至5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯苯基)噻吩-2-羧酸(化合物1c，2.2g，5.4mmol)的二氯甲烷(40ml)和DMF(0.8g，0.8ml，10.8mmol)的混合物中。所得混合物升至室溫，氮氣氣氛下，攪拌1.5小時。TLC監控反應過程。反應混合物減壓濃縮，直接用於下一步反應。這樣獲得的殘留物溶於乾燥的二氯甲烷(40ml)，並加入三乙胺(2.8g，3.9ml，27.0mmol)，隨後邊攪拌邊加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.06g，10.8mmol)。反應混合物室溫下攪拌2小時。TLC監控反應過程。反應混合物用水洗滌(2x20ml)，有機相經無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得粗產品。粗產品經矽膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含80%乙酸乙酯的正己烷洗脫，得到標題化合物(2.36g，86%)。MS:m/z506(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.14(s,1H),7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.42(bs,4H).7.37(d,J=8.4Hz,2H),3.68(s,3H),3.17(s,3H),3.13(s,3H),3.05(s,3H),1.98(s,3H).通過適當改變反應物、反應條件和試劑量製備如下給出的化合物，製備方法與上述化合物『1d』的製備工藝類似。2d.5-(2-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲氨基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲醯胺MS:m/z506(M+1)4d.3-(4-(N-((二甲氨基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-5-(4-氟苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲醯胺.MS:m/z490(M+1).11d.5-(4-(叔丁基)苯基)-3-(4-(N-((二甲氨基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲醯胺MS:m/z528(M+1).17d.5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-(N-((二甲氨基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲醯胺MS:m/z540(M+1).18d.5-(2,4-二氯苯基)-3-(4-(N-((二甲氨基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲醯胺.MS:m/z540(M+1).19d.5-(2,4-二氟苯基)-3-(4-(N-((二甲氨基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲醯胺MS:m/z508(M+1).20d.5-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-(N-((二甲氨基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲醯胺.MS:m/z524(M+1).21d.5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(4-(N-((二甲氨基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲醯胺.MS:m/z536(M+1).47d.5-(3,4-二氟苯基)-3-(4-(N-((二甲氨基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲醯胺.MS:m/z508(M+1).步驟5：製備4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物1)在25℃下，往5-(4-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲基氨基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲醯胺(化合物1d，2.3g，4.55mmol)的無水THF(40ml)中，滴加至格氏試劑(乙基溴化鎂，3.04g，22.8ml，22.77mmol)。70-75℃下加熱1小時。TLC監控反應過程。反應混合物冷卻至0℃，加飽和氯化銨溶液(40ml)淬滅，所得混合物用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸出乾燥有機相中的溶劑，得粗產品。粗產品經矽膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含30-35%乙酸乙酯的正己烷洗脫，得到標題化合物，經重結晶進一步純化：將該化合物1.1g溶於二氯甲烷(10ml)，通過慢慢加入二異丙醚析出。(0.89g,47%)。MS:m/z420(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.59(bs,4H).7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.45(s,2H),2.37(q,J=6.8Hz,2H),1.92(s,3H),0.88(t,J=6.8Hz,3H),適當改變反應物並依據上述製備步驟製備如下化合物。4-(5-(2-二氯苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物2)MS:m/z420(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.56-7.58(m,1H),7.43-7-47(m,7H),2.34(q,J=7.2Hz,2H),1.70(s,3H),0.89(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物4)MS:m/z404(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.56-7-64(m,4H),7.49(bs-與D2O交換,2H),7.36-7-40(m,2H),2.38(q,J=7.2Hz,2H),1.92(s,3H),0.89(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-((4-叔丁基)苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物11)MS:m/z442(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.42-7.49(m,6H),4.92(bs-與D2O交換,2H),2.56(q,J=7.2Hz,2H),1.97(s,3H),1.36(s,9H),1.06(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(3,4-二氯苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物17)MS:MS:m/z454(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.03(d,J=8.4Hz,2H),7.59(d,J=2.0Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.32(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),4.91(bs-與D2O交換,2H),2.52(q,J=7.2Hz,2H),1.95(s,3H),1.04(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物18)MS:MS:m/z454(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.04(d,J=8.4Hz,2H),7.53-7.54(m,1H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.32-7.42(m,2H),4.89(bs-與D2O交換,2H),2.55(q,J=7.2Hz,2H),1.76(s,3H),1.04(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物19)MS:m/z422(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.04(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.38-7.44(m,1H)6.98-7.04(m,2H),5.01(bs-與D2O交換,2H),2.54(q,J=7.2Hz,2H),1.83(s,3H),1.05(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物20)MS:m/z438(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.04(d,J=8.4Hz,2H),7.54(dd,J=6.8,2.4Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.35-7.38(m,1H),7.25(t,J=8.4Hz,1H),4.92(bs-與D2O交換,2H),2.54(q,J=7.2Hz,2H),1.94(s,3H),1.04(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物21)MS:m/z450(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=2.4Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=2.4Hz,1H),7.49(bs-與D2O交換,2H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),3.92(s,3H),2.35(q,J=7.2Hz,2H),1.91(s,3H),0.87(t,J=7.2Hz,3H).4-(2-乙醯基-5-(4-氯苯基)-4-甲基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物40)MS:m/z406(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.57-7.59(m,6H),7.50(bs-與D2O交換,2H),1.99(s,3H),1.93(s,3H).4-(5-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物47)MS:m/z422(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.03(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.25-7.33(m,3H),4.98(bs-與D2O交換,2H),2.52(q,J=7.2Hz,2H),1.94(s,3H),1.04(t,J=7.2Hz,3H).實施例2：製備4-(4-甲基-5-嗎啉-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物24)步驟1：製備N,N-二甲基-N』-((4-丙醯基苯基)磺醯基)甲脒(formimidamide)在室溫下，邊攪拌邊向2.2g(10.3mmol)4-丙醯基苯磺醯胺(根據BioorganicChemistry1994,22,387-394中所報導的步驟製備)的乙酸乙酯溶液中加入DMF(2.0ml)，接著滴加N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(1.36g,1.51ml,11.36mmol)，所得混合物在室溫下攪拌4小時，TLC監測反應過程。反應混合物減壓濃縮，得到固體產品，用二異丙基醚洗滌固體產品得到標題化合物(2.6g,94%)。MS:m/z269(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ8.25(s,1H),8.08(d,J=8.8Hz,2H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),3.15(s,3H),3.09(q,J=7.2Hz,2H),2.91(s,3H),1.08(t,J=7.2Hz,3H).步驟2：製備N』-((4-(2-(1,3-二硫雜環丁烷-2-亞基)丙醯基)苯基)磺醯基)-N,N-二甲基甲脒(24b)在0℃下，氮氣氣氛下，邊攪拌邊向N,N-二甲基-N』-((4-丙醯基苯基)磺醯基)甲脒(化合物24a,1.0g,3.73mmol)的乾燥THF溶液中加入叔丁醇鉀(0.837g,7.46mmol)。所得混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物冷卻至0℃，並在0℃下向冷卻的反應混合物中滴加二硫化碳(0.425g,0.34ml,5.59mmol)。所得反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。所得反應混合物冷卻至0℃，並在0℃下向冷卻的反應混合物中滴加二溴甲烷(1.3g,0.85ml,7.46mmol)。所得反應混合物在室溫下攪拌20小時。TLC監測反應過程。將反應混合物倒入冷水(50ml)中，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。用無水Na2SO4乾燥合併的有機相。減壓蒸除乾燥有機相中的溶劑，得到粗產品，其經矽膠(100-200目)柱層析法進一步純化，用含2％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(0.65g,49%)。MS:m/z357(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.13(s,1H),7.93(d,J=8.8Hz,2H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),4.16(s,2H),3.15(s,3H),3.04(s,3H),1.83(s,3H).步驟3：製備N,N-二甲基-N』-((4-(2-甲基-3-嗎啉基-3-硫代丙醯基)苯基)磺醯基)甲脒(24c)在室溫下，邊攪拌邊向N』-((4-(2-(1,3-二硫雜環丁烷-2-亞基)丙醯基)苯基)磺醯基)-N,N-二甲基甲脒(化合物24b,0.53g,1.48mmol)的甲苯溶液(20ml)的甲苯(20mL)溶液中加入嗎啉(0.39g,4.4mmol)。反應混合物在115-120℃下攪拌3小時。TLC監測反應過程。減壓濃縮反應混合物得到粗產品，其經矽膠(100-200目)柱層析法純化，用含2％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(0.191g,32.3%)。MS:m/z398(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ8.23(s,1H),7.85(brs,4H),5.19(q,J=6.4Hz,1H),3.5-4.0(m,8H),3.14(s,3H),2.91(s,3H),1.33(d,J=6.4Hz,3H).通過適當改變反應物、反應條件和試劑量製備如下給出的化合物，製備方法與上述化合物『24c』的製備工藝類似。22c.4-(3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-2-甲基-3-氧代丙硫醇)哌嗪-1-羧酸叔丁酯MS:m/z519(M+23)23c.N'-((4-(3-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基-3-硫代丙醯基)苯基)磺醯基)-N,N-二甲基甲脒MS:m/z491(M+1),步驟4：製備3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-4-甲基-5-嗎啉基噻吩-2-羧酸乙酯(24d)在室溫下，邊攪拌邊向N,N-二甲基-N』-((4-(2-甲基-3-嗎啉基-3-硫代丙醯基)苯基)磺醯基)甲脒(化合物24c,0.180g,0.45mmol)的乾燥丙酮(15ml)溶液中加入碳酸鉀(0.45g,3.17mmol)。所得混合物在55-60℃下攪拌2小時。反應混合物冷卻至0℃，並向其中滴加碘乙酸乙酯(0.097g,0.053ml,0.45mmol)。反應混合物在回流溫度下攪拌4小時。TLC監測反應過程。反應混合物升至室溫，並通過硅藻土墊過濾。硅藻土墊用丙酮(2x10ml)洗滌。減壓濃縮濾液得到粗產品，其經矽膠(100-200目)柱層析法純化，用含50-55％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(0.091g,43%)。MS:m/z466(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.19(s,1H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),4.10(q,J=7.2Hz,2H),3.87-3.84(m,4H),3.16(s,3H),3.07(s,3H),3.07-3.04(m,4H),1.88(s,3H),1.15(t,J=7.2Hz,3H).通過適當改變反應物、反應條件和試劑量製備如下給出的化合物，製備方法與上述化合物『24d』的製備工藝類似。22d.4-(4-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-5-(乙氧羰基)-3-甲基噻吩-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯MS:m/z565(M+1)23d.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-5-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)4-甲基-噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z559(M+1)步驟5：製備4-甲基-5-嗎啉基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸(24e)在25℃下，將3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-4-甲基-5-嗎啉基噻吩-2-羧酸乙酯(化合物24d,0.36g,0.77mmol)懸浮於乙醇(20ml)中，並與2NNaOH溶液(1.55ml)混合。將反應混合物加熱至95-100℃，並攪拌1小時。TLC監測反應過程。減壓濃縮所得反應混合物。所得殘留物用乙酸乙酯和水(30:15ml)的混合物稀釋。向其中加入10％HCl水溶液使pH至5和6之間。用乙酸乙酯(2x20ml)萃取水相。合併的有機相用無水Na2SO4乾燥。減壓蒸除乾燥有機相中的溶劑，得到標題化合物(0.196g,66%)。MS:m/z383(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ12.44(bs,1H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.42(s,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),3.75(t,J=4.8Hz,4H),2.98(t,J=4.4Hz,4H),1.79(s,3H).通過適當改變反應物、反應條件和試劑量製備如下給出的化合物，製備方法與上述化合物『24e』的製備工藝類似。22e.5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸MS:m/z482(M+1)23e.5-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)4-甲基--3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸MS:m/z476(M+1)步驟6：製備3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-5-嗎啉噻吩-2-甲醯胺(24f)在0℃下，向4-甲基-5-嗎啉基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸(化合物24e,0.19g,0.497mmol)的二氯甲烷(15ml)和DMF(0.073g,0.08ml,0.99mmol)混合溶液中滴加草醯氯(0.19g,0.13ml,1.49mmol)。所得混合物升至室溫，在氮氣氣氛下攪拌1.5小時。TLC監測反應過程。減壓濃縮反應混合物並直接用於下步反應。將所得殘留物溶於乾燥二氯甲烷(15ml)中，在0℃攪拌下，向其中依次加入三乙胺(0.251g,0.35ml,2.48mmol)，N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.098g,0.99mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。TLC監測反應過程。反應混合物用水洗(2x10ml)，所得有機相用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮得到粗產品。其經矽膠(100-200目)柱層析法進一步純化，用含1％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(0.127g,53%)。MS:m/z481(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.13(s,1H),7.89(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),3.86(brs,4H),3.65(s,3H),3.14(s,3H),3.13(s,3H),3.03-3.05(m,7H),1.85(s,3H).通過適當改變反應物、反應條件和試劑量製備如下給出的化合物，製備方法與上述化合物『24f』的製備工藝類似。22f.4-(4-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-5-(甲氧基(甲基)氨甲醯基)-3-甲基噻吩-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯MS:m/z580(M+1).23f.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-5-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲醯胺.MS:m/z574(M+1).步驟7：製備4-(4-甲基-5-嗎啉基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物24)25℃下，邊攪拌邊向3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-5-嗎啉噻吩-2-甲醯胺(化合物24f,0.120g,0.25mmol)的無水THF溶液(10ml)中滴加格氏試劑(乙基溴化鎂,0.17g,1.25ml,1.25mmol)，反應混合物在70-75℃加熱1小時。TLC監測反應過程。將反應混合物冷卻至0℃後，加入飽和氯化銨溶液(10ml)淬滅，所得混合物用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。合併的有機相用無水Na2SO4乾燥。減壓蒸除乾燥有機相中的溶劑，得到粗產品，其經矽膠(100-200目)柱層析法純化，用含40-45％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物，通過將0.056g該化合物溶於乙酸乙酯(1.0ml)中，並緩慢加入二異丙醚使其沉澱的方法對該標題化合物進一步純化，得到標題化合物(0.047g,48%)。MS:m/z395(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.46-7.48(m,4H),3.74-3.76(m,4H),3.00-3.03(m,4H),2.24(q,J=7.2Hz,2H),1.75(s,3H),0.83(t,J=7.2Hz,3H).適當改變反應物並根據上述步驟製備以下化合物。4-(4-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物22).MS:MS:m/z394(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),6.31(bs-與D2O交換,2H),2.84-2.89(m,8H),2.36(bs-與D2O交換,1H),2.16(q,J=7.2Hz,2H),1.63(s,3H),0.80(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物23).MS:m/z488(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.47-7.49(m,4H),7.00-7.10(m,4H),3.34-3.36(m,4H),3.24-3.26(m,2H),3.16-3.19(m,2H),2.24(q,J=7.2Hz,2H),1.78(s,3H),0.83(t,J=7.2Hz,3H).實施例3：製備4-(5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物7)步驟1：3-溴-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(7a)在室溫(25℃)下，在氮氣氣氛下，邊攪拌邊向溴化銅(II)(14.3g,64.0mmol)的乙腈(70ml)懸浮液中加入亞硝酸叔丁酯(7.83g,9.21ml,76.0mmol)。在20℃下，在2小時內，向該懸浮液中滴加3-氨基-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(10.0g,58.0mmol)的乙腈溶液(30ml)。反應混合物在25℃下攪拌2小時。TLC監測反應過程。然後反應混合物緩慢加至150ml2NHCl，並用乙酸乙酯(2x150ml)萃取。所得有機相用水(1x50ml)，鹽水(1x50ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥後減壓濃縮得到半固體狀粗產品(10.5g)，經矽膠(100-200目)柱層析法純化，用含7％乙酸乙酯的已烷洗脫，得到標題化合物(9.0g,65.55%)。MS:m/z236(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.19(s,1H),3.87(s,3H),2.24(s,3H).步驟2:4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯.(7b)在室溫(約25℃)攪拌下，在密封管中，在氮氣氣氛下，向3-溴-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(化合物7a,9.0g,38.0mmol)的乙醇和甲苯(100:30ml)的懸浮液中加入4-氨基磺醯基苯基硼酸(8.46g,42.0mmol)和碳酸鉀(10.57g,76.0mmol)。在室溫(約25℃)下，向該懸浮液中再通入氮氣15分鐘，並在25℃下加入四(三苯基膦)鈀(2.21g,1.9mmol)後，密封封管。反應混合物在105℃下攪拌15小時，TLC監測反應過程。過濾反應混合物，並用乙酸乙酯(2X100ml)洗滌。減壓濃縮有機相得到半固體狀的粗產品(11.2g)，其經矽膠(100-200目)柱層析法純化，用含50％乙酸乙酯的已烷洗脫，得到標題化合物(發現含有20%乙酯反式酯化產物)(8.8g,70.70%)。MS:m/z312(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.97(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.23(s,1H),4.91(bs-與D2O交換,2H)3.71(s,3H),2.20(s,3H).步驟3：5-溴-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(7c)在0℃下，邊攪拌邊向4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(化合物7b,8.80g,27.0mmol)的DCM(150ml)懸濁液中滴加溴(5.19g,1.67ml,32.0mmol)。反應混合物在25℃攪拌2小時，TLC監測反應過程。完全濃縮反應混合物後再次溶於DCM(250ml)中。所得有機相用水(2x50ml)，鹽水(1x50ml)洗滌，並用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到半固體狀粗產品(10.2g)，其經矽膠(100-200目)柱層析法純化，用含50％乙酸乙酯的已烷洗脫，得到標題化合物(發現含有20%乙酯反式酯化產物)(9.0g,82.34%)。MS:m/z391(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),4.93(bs-與D2O交換,2H),3.72(s,3H),1.95(s,3H).步驟4：5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯.(7d)在25℃下，向5-溴-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(化合物7c,3.0g,7.69mmol)的甲苯和乙醇(25:75ml)的混合溶液中加入4-甲氧基苯基硼酸(1.28g,8.46mmol)和碳酸鉀(3.18g,23.07mmol)。反應混合物通氮氣鼓泡15分鐘。在氮氣下，向其中加入四(三苯基膦)鈀(0.487g,0.422mmol)。在攪拌下，將反應混合物在95-100℃加熱1小時。通過TLC監測反應過程。將反應混合物冷卻至25℃並用硅藻土過濾。用乙酸乙酯洗滌(50ml)。濾液減壓濃縮得到粗產品，其經矽膠(100-200目)柱層析法純化，用含50％乙酸乙酯的已烷洗脫，得到標題化合物(發現含有20%乙酯反式酯化產物)(2.69g,84%)。MS:m/z418(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.41-7.46(m,4H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),4.96(bs-與D2O交換,2H),3.87(s,3H),3.73(s,3H),1.99(s,3H).通過適當改變反應物、反應條件和試劑量製備如下給出的化合物，製備方法與上述化合物『7d』的製備工藝類似。3d.5-(3-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.MS:m/z436(M+1).5d.5-(4-環丙基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.MS:m/z442(M+1).6d.4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)-5-(4-三氟甲基)苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.MS:m/z468(M-1).8d.5-(4-乙氧苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.MS:m/z446(M+1).9d.4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)-5-(4-三氟甲氧基)苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.MS:m/z486(M+1).10d.4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)-5-(p-甲苯基)噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z416(M+1).12d.5-(4-(二甲胺基)苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.MS:m/z445(M+1).13d.5-(3-氟苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.MS:m/z420(M+1).14d.4-甲基-5-苯基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z402(M+1).15d.5-(3-乙氧基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.MS:m/z446(M+1).16d.5-(4-乙基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z430(M+1).25d.4-甲基-5-(吡啶-4-基)-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z403(M+1).26d.4-甲基-5-(吡啶-3-基)-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z403(M+1).27d.5-(呋喃-3-基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z392(M+1).28d.5-(1H-吲哚-5-基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.MS:m/z441(M+1).29d.4-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z455(M+1).30d.5-(苯並呋喃-5基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.MS:m/z442(M+1).31d.5-(1-乙醯吲哚啉-5-基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z485(M+1).44d.5-(4-((叔丁氧羰基)甲基)氨基)苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z531(M+1).步驟5：5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸.(7e)將5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(化合物7d,3.02g,7.24mmol)懸浮於乙醇(50ml)中，在25℃下加入含有NaOH(1.44g,36.2mmol)的水溶液10ml。反應混合物加熱至50-55℃攪拌2小時。TLC監測反應過程。減壓濃縮反應混合物後，向所得殘留物中加入50ml水，混合物冰浴冷卻。接著向混合物中加入鹽酸水溶液(10%)使其pH值至5和6之間。接著混合物用乙酸乙酯(2x75ml)萃取。合併的有機相用無水Na2SO4乾燥。減壓蒸除溶劑得到產品(2.83g,97%)。MS:m/z404(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ12.85(bs-與D2O交換,1H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.45-7.50(m,4H).7.45(bs-與D2O交換,2H),7.07(d,J=8.4Hz,2H),3.81(s,3H),1.90(s,3H).通過適當改變反應物、反應條件和試劑量製備如下給出的化合物，製備方法與上述化合物『7e』的製備工藝類似。3e.5-(3-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸.MS:m/z408(M+1).5e.5-(4-環丙基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸.MS:m/z414(M+1).6e.4-甲基-3-(4--氨基磺醯基苯基)-5-(4-三氟甲基)苯基)噻吩-2-羧酸.MS:m/z442(M+1).8e.5-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸MS:m/z418(M+1).9e.4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)-5-(4-三氟甲氧基)苯基)噻吩-2-羧酸MS:m/z458(M+1).10e.4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)-5-(p-甲苯基)噻吩-2-羧酸MS:m/z388(M+1).12e.5-(4-(二甲胺基)苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸.MS:m/z417(M+1).13e.5-(3-氟苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸.MS:m/z392(M+1).14e.4-甲基-5-苯基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸.MS:m/z374(M+1).15e.5-(3-乙氧基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸MS:m/z418(M+1).16e.5-(4-乙基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸MS:m/z402(M+1).25e.4-甲基-5-(吡啶-4-基)-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸MS:m/z375(M+1).26e.4-甲基-5-(吡啶-3-基)-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸MS:m/z375(M+1).27e.5-(呋喃-3-基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸MS:m/z364(M+1).28e.5-(1H-吲哚-5-yl)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸MS:m/z413(M+1).29e.4-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸MS:m/z427(M+1).30e.5-(苯丙呋喃-5-基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸.MS:m/z414(M+1).31e.5-(1-乙醯吲哚啉-5-基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸MS:m/z457(M+1).44e.5-(4-((叔丁氧羰基)甲基)氨基)苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸MS:m/z503(M+1).步驟6:3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-N,4-二甲基噻吩-2-甲醯胺.(7f)在0℃下，將草醯氯(1.77g,1.2ml,13.9mmol)滴加至5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸(化合物7e,2.8g,6.94mmol)的二氯甲烷(75ml)和DMF(1.01g,1.1ml,13.89mmol)的混合物中。所得混合物升至室溫，氮氣氣氛下攪拌1.5小時。TLC監控反應過程。減壓濃縮反應混合物。將所得的殘留物溶於乾燥的二氯甲烷(75ml)，並加入三乙胺(2.8g，3.9ml，27.76mmol)，隨後邊攪拌邊加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.35g,13.89mmol)。反應混合物室溫下攪拌2小時。TLC監控反應過程。反應混合物用水洗滌(2x25ml)，所得有機相經無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得粗產品。粗產品經矽膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含80%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(2.73g,78%)。MS:m/z502(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.16(s,1H),7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),3.88(s,3H),3.70(s,3H),3.19(s,3H),3.17(s,3H),3.07(s,3H),2.00(s,3H).通過適當改變反應物、反應條件和試劑量製備如下給出的化合物，製備方法與上述化合物『7f』的製備工藝類似。3f.5-(3-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲醯胺MS:m/z506(M+1).5f.5-(4-(環丙基苯基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲醯胺MS:m/z512(M+1).6f.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-甲醯胺.MS:m/z540(M+1).8f.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-5-(4-乙氧基苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲醯胺MS:m/z516(M+1).9f.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-苯基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩-2-甲醯胺.MS:m/z556(M+1).10f.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-苯基)-5-(4-(p-甲苯基)噻吩-2-甲醯胺.MS:m/z486(M+1).12f.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-5-(4-(二甲胺基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲醯胺.MS:m/z515(M+1).13f.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-5-(3-氟苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲醯胺MS:m/z490(M+1).14f.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-5-苯基噻吩-2-甲醯胺.MS:m/z472(M+1).15f.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-5-(3-乙氧基苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲醯胺MS:m/z516(M+1).16f.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-5-(4-乙基苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲醯胺MS:m/z500(M+1).25f.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-5-(吡啶-4-基)噻吩-2-甲醯胺.MS:m/z473(M+1).26f.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-5-(吡啶-3-基)噻吩-2-甲醯胺.MS:m/z473(M+1).27f.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-5-(呋喃-3-基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲醯胺.MS:m/z462(M+1).28f.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-5-(1H-吲哚-5-基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲醯胺.MS:m/z511(M+1).29f.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲醯胺MS:m/z525(M+1).30f.5-(苯並呋喃-5-基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲醯胺MS:m/z512(M+1).31f.5-(1-乙醯吲哚啉-5-基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲醯胺MS:m/z555(M+1).44f.(4-(4-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-5-(甲氧基(甲基)氨甲醯基)-3-甲基噻吩-2-基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯MS:m/z601(M+1).步驟7:4-(5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物7)在25℃下，邊攪拌邊向3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-N,4-二甲基噻吩-2-甲醯胺(化合物7f,2.7g,5.8mmol)的無水THF(100ml)溶液中滴加格氏試劑(乙基溴化鎂,3.59g,26.8ml,26.94mmol)。反應混合物在約70至75℃下加熱1小時。TLC監測反應過程。反應混合物冷卻至0℃後，加入飽和氯化銨溶液(50ml)淬滅，用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。用無水Na2SO4乾燥合併的有機相。減壓蒸除乾燥有機相的溶劑得到粗產品，經製備HPLC純化得到標題化合物(0.84g,37%)。MS:m/z416(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.00(d,J=8.4Hz,2H),7.40-7.43(m,4H).6.97(d,J=8.4Hz,2H),4.87(bs-與D2O交換,2H),3.85(s,3H),2.53(q,J=7.2Hz,2H),1.93(s,3H),1.03(t,J=7.2Hz,3H).通過適當改變反應物並依據上述步驟製備以下化合物。4-(5-(3-氯苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物3)MS:m/z420(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.62(t,J=2.4Hz,1H),7.53-7-56(m,5H),7.49(bs-與D2O交換,2H),2.38(q,J=7.2Hz,2H),1.93(s,3H),0.88(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(4-環丙基苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物5)MS:m/z426(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=8.0Hz,2H).7.15(d,J=8.0Hz,2H),4.87(bs-與D2O交換,2H),2.55(q,J=7.2Hz,2H),1.91-1.97(m,4H),1.01-1.06(m,5H),0.75-0.78(m,2H).4-(4-甲基-2-丙醯基-5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物6)MS:m/z454(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.03(d,J=8.4Hz,2H),7.72(d,J=8.0Hz,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H).7.43(d,J=8.0Hz,2H),5.02(bs-與D2O交換,2H),2.54(q,J=7.2Hz,2H),1.97(s,3H),1.04(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物8)MS:m/z430(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.8Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),6.95(d,J=8.8Hz,2H),4.88(bs-與D2O交換,2H),4.08(q,J=6.8Hz,2H),2.54(q,J=7.2Hz,2H),1.93(s,3H),1.44(t,J=6.8Hz,3H),1.03(t,J=7.2Hz,3H).4-(4-甲基-2-丙醯基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物9)MS:m/z470(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.04(d,J=8.4Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.44(d,J=8.4Hz,2H).7.31(d,J=8.0Hz,2H),4.98(bs-與D2O交換,2H),2.55(q,J=7.2Hz,2H),1.95(s,3H),1.05(t,J=7.2Hz,3H).4-(4-甲基-2-丙醯基-5-(4-甲苯基)噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物10)MS:m/z400(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.49(bs-與D2O交換,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),2.33-2.36(m,5H),1.92(s,3H),0.87(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-((4-叔丁基)苯基)-4-甲基-2-丙醯噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物11)MS:m/z442(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.42-7.49(m,6H),4.92(bs-與D2O交換,2H),2.56(q,J=7.2Hz,2H),1.97(s,3H),1.36(s,9H),1.06(t,J=7.2Hz,3H).4-((5-(4-二甲胺基)苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物12)MS:m/z429(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.8Hz,2H).6.77(d,J=8.8Hz,2H),4.83(bs-與D2O交換,2H),3.03(s,6H),2.55(q,J=7.2Hz,2H),1.97(s,3H),1.05(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(3-氟苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物13)MS:m/z404(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.40-7.46(m,3H),7.26-7.29(m,1H),7.18-7.21(m,1H),7.09-7.14(m,1H),5.09(bs-與D2O交換,2H),2.55(q,J=7.2Hz,2H),1.96(s,3H),1.03(t,J=7.2Hz,3H).4-(4-甲基-5-苯基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物14)MS:m/z386(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.45-7.57(m,9H),2.36(q,J=7.2Hz,2H),1.93(s,3H),0.88(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(3-乙氧基苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物15)MS:m/z430(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.34(t,J=8.0Hz,1H),7.05(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.99(t,J=2.0Hz,1H),6.92(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),5.07(bs-與D2O交換,2H),4.06(q,J=7.2Hz,2H),2.53(q,J=7.2Hz,2H),1.95(s,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H),1.02(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(4-乙基苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物16)MS:m/z414(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.42(t,J=8.0Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),5.00(bs-與D2O交換,2H),2.72(q,J=7.6Hz,2H),2.54(q,J=7.2Hz,2H),1.96(s,3H),1.28(t,J=7.6Hz,3H),1.04(t,J=7.2Hz,3H).4-(4-甲基-2-丙醯基-5-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物25)MS:m/z387(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ8.71(d,J=8.4Hz,2H),7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.57-7.59(m,4H),7.50(bs-與D2O交換,2H),2.39(q,J=7.2Hz,2H),1.98(s,3H),0.88(t,J=7.2Hz,3H).4-(4-甲基-2-丙醯基-5-(吡啶-3-基)噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物26)MS:m/z387(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ8.77-8.78(m,1H),8.66(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.99-8.02(m,1H),7.94(d,J=8.8Hz,2H),7.54-7.58(m,3H),),7.50(bs-與D2O交換,2H),2.38(q,J=7.2Hz,2H),1.94(s,3H),0.88(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(呋喃-3-基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物27)MS:m/z376(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.8Hz,2H),7.68-7.69(m,1H),7.51(t,J=1.6Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),6.64-6.65(m,1H),4.88(bs-與D2O交換,2H),2.49(q,J=7.2Hz,2H),1.96(s,3H),1.02(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(1H-吲哚-5-基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物28)MS:m/z425(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ11.3(bs-與D2O交換,1H),7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.74-7.75(m,1H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.49(bs-與D2O交換,2H),7.45(t,J=2.8Hz,1H),7.27(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),6.52-6.53(m,1H),2.36(q,J=7.2Hz,2H),1.96(s,3H),0.85(t,J=7.2Hz,3H).4-(4-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物29)MS:m/z439(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.75(s,1H),7.56-7.58(m,3H),7.49(bs-與D2O交換,2H),7.43(d,J=2.8Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),6.52(d,J=2.8Hz,1H),3.83(s,3H),2.37(q,J=7.2Hz,2H),1.96(s,3H),0.88(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(苯丙呋喃-5-基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物30)MS:m/z426(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ8.10(s,1H),7.93(d,J=8.0Hz,2H),7.86(s,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.58(d,J=8.0Hz,2H),7.48(m,3H),7.05(s,1H),2.37(q,J=7.2Hz,2H),1.95(s,3H),0.89(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(吲哚啉-5-基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物31)MS:m/z427(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.99(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.23(s,1H),7.14-7.16(m,1H),6.66(d,J=8.0Hz,1H),5.72(bs-與D2O交換,2H),3.63(t,J=8.4Hz,2H),3.08(t,J=8.4Hz,2H),2.46(q,J=7.2Hz,2H),2.01(bs-與D2O交換,1H),1.93(s,3H),1.01(t,J=7.2Hz,3H).4-(4-甲基-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物32)MS:m/z484(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.04(d,J=8.4Hz,2H),5.04(bs-與D2O交換,2H),3.28-3.29(m,4H),2.74-2.75(m,4H),2.41(s,3H),2.33(q,J=7.2Hz,2H),1.88(s,3H),0.85(t,J=7.2Hz,3H).4-(4-甲基-5-(4-甲基氨基苯基)-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物44)MS:m/z415(M+1)1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.47(bs-與D2O交換,2H)7.31(d,J=8.4Hz,2H).6.63(d,J=8.4Hz,2H),6.11(q,J=4.8Hz-與D2O交換,1H),2.72(d,J=4.8Hz,3H),2.34(q,J=7.2Hz,2H),1.90(s,3H),0.87(t,J=7.2Hz,3H).實施例4：製備4-甲基-5-(2-氧代吲哚烷-5-基)-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(化合物42)和4-甲基-5-(2-氧代吲哚烷-5-基)-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物43)將4-甲氧基苯基硼酸替換為合適的硼酸或相似的試劑並按照與化合物7d類似的製備方法(實施例3的步驟4)製備化合物42和434-甲基-5-(2-氧代吲哚啉-5-基)-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(化合物42)MS:m/z443(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ10.60(bs-與D2O交換,1H),7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.40(bs-與D2O交換,2H),7.37-7.39(m,2H),6.94(d,J=8.0Hz,1H),3.64(s,3H),3.56(s,2H),1.96(s,3H).4-甲基-5-(2-氧代吲哚啉-5-基)-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物43)MS:m/z457(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ10.59(bs-與D2O交換,1H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.41(bs-與D2O交換,2H),7.37-7.39(m,2H),6.94(d,J=8.0Hz,1H),4.08(q,J=7.2Hz,2H),3.56(s,2H),1.96(s,3H),1.07(t,J=7.2Hz,3H).實施例5：製備4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(化合物45)4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)-N-甲基苯磺醯胺(化合物46)室溫下，向4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物1,0.50g,1.19mmol)的乙腈溶液(15ml)中加入K2CO3(0.25g,1.84mmol)並攪拌15分鐘。再加入碘甲烷(0.20g,0.08ml,1.42mmol)。所得混合物室溫下攪拌15小時。TLC監測反應過程。減壓濃縮反應混合物。濃縮物用水(20ml)稀釋。所得混合物用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮得到粗產品。所得粗產品其經矽膠(100-200目)柱層析法純化，用含40％乙酸乙酯的已烷洗脫，得到第一標題化合物(0.05g,9.38%)和第二標題化合物(0.045g,8.7%)。第一標題化合物：4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(化合物45)MS:m/z448(M+1)1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.60-7.65(m,6H),2.65(s,6H),2.32(q,J=7.2Hz,2H),1.94(s,3H),0.86(t,J=7.2Hz,3H).第二標題化合物：4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)-N-甲基苯磺醯胺(化合物46)MS:m/z434(M+1)1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.87(d,J=8.4Hz,2H),7.55-7.65(m,7H),2.46(d,J=4.8Hz,3H),2.34(q,J=7.2Hz,2H),1.93(s,3H),0.86(t,J=7.2Hz,3H).實施例6:製備4-(5-(4-氯苯基)-4-((二甲胺基)甲基)-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物35)步驟1：4-(溴甲基)-5-(4-氯苯基)-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.(35a)在25℃下，邊攪拌邊向5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物1b,4.0g,9.17mmol)的氯苯溶液(50ml)中加入NBS(1.77g,10.09mmol)和AIBN(1.65g,10.09mmol)。反應混合物在85℃攪拌4小時。TLC監測反應過程。反應混合物冷卻至室溫，在氯化鈉溶液(50ml)中淬滅。所得混合物用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。有機相用鹽水(1x50ml)洗滌後經硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮得到粗產品(4.0g)，粗產品經矽膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含40%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(2.8g,59.32%)。MS:m/z516(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.59-7.71(m,4H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.51(bs-與D2O交換,2H)4.29(s,2H),4.10(q,J=6.8Hz,2H),1.06(t,J=6.8Hz,3H).步驟2：4-(溴甲基)-5-(4-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(35b)在室溫(約25℃)下，在氮氣氣氛下，邊攪拌邊向4-(溴甲基)-5-(4-氯苯基)-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物35a,2.7g,5.24mmol)的乙酸乙酯懸濁液(30ml)中加入DMF(1.91g,2.01ml,26.2mmol)和N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(DMF-acetal)(0.69g,0.76ml,5.76mmol)。反應混合物在室溫(約25℃)下攪拌4小時。TLC監測反應過程。減壓濃縮反應混合物得到2.9g粗產品。所得粗產品經矽膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含1.5%甲醇的DCM洗脫，得到標題化合物(2.2g,73.82%)。MS:m/z571(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ8.23(s,1H)7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.62-7.75(m,4H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),4.29(s,2H),4.07(q,J=7.2Hz,2H),3.15(s,3H)2.94(s,3H),1.01(t,J=7.2Hz,3H).步驟3：5-(4-氯苯基)-4-((二甲胺基)甲基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.(35c)在0℃下，邊攪拌邊向4-(溴甲基)-5-(4-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物35b,2.20g,3.86mmol)的苯懸濁液(30ml)中滴加二甲胺(0.69g,7.6ml2MTHF溶液,15.4mmol)。反應混合物在室溫(約25℃)攪拌16小時。TLC監測反應過程。濃縮反應混合物得到半固體狀粗產品(2.38g)，所得粗產品經矽膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含1.2%甲醇的DCM洗脫，得到標題化合物(1.1g,53.39%)。MS:m/z534(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.16(s,1H),7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.39-7.42(m,4H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),3.15(s,3H),3.07(s,2H),3.04(s,3H),1.85(s,6H),1.13(t,J=7.2Hz,3H).步驟4：5-(4-氯苯基)-4-((二甲胺基)甲基)-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸(35d).將5-(4-氯苯基)-4-((二甲胺基)甲基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物35c,1.0g,1.87mmol)懸浮於乙醇(20ml)中，在25℃下加入含有NaOH(0.37g,9.36mmol)的水溶液2ml。反應混合物加熱至75℃攪拌2小時。TLC監測反應過程。減壓濃縮反應混合物，所得殘留物用水(5ml)稀釋，並用冰浴冷卻。接著向冷卻的混合物中加入10%鹽酸水溶液使其pH值在5和6之間。過濾所得固體，並減壓乾燥得到標題化合物(0.8g,94.78%)。MS:m/z451(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ12.85(bs-與D2O交換,1H),7.86(d,J=8.0Hz,2H),7.70(d,J=8.0Hz,2H)7.52-7.60(m,4H),7.49(bs-與D2O交換,2H),3.61(s,2H),1.97(s,6H).步驟5：5-(4-氯苯基)-4-((二甲胺基)甲基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲醯胺.(35e)在0℃下，將草醯氯(0.39g,0.26ml,3.1mmol)滴加至5-(4-氯苯基)-4-((二甲胺基)甲基)-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸(化合物35d,0.7g,1.55mmol)的二氯甲烷(25ml)和DMF(0.27g,0.24ml,3.10mmol)的混合物中。所得混合物升至室溫，氮氣氣氛下，攪拌1.5小時。TLC監控反應過程。減壓濃縮反應混合物，將所得的殘留物溶於乾燥的二氯甲烷(25ml)，冷卻至0℃，並加入三乙胺(0.94g,1.3ml,9.31mmol)，隨後邊攪拌邊加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.3g,3.1mmol)。反應混合物室溫下攪拌2小時。TLC監控反應過程。反應混合物用DCM(25ml)稀釋並用水洗滌(2x25ml)，所得有機相經無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得粗產品。所得粗產品經矽膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含6%甲醇的DCM洗脫，得到標題化合物(0.45g,52.81%)。MS:m/z549(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ8.28(s,1H),7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=8.0Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),3.63(s,3H),3.47(s,3H),3.38(s,2H),3.17(s,3H),3.09(s,3H),2.94(s,6H).步驟6：4-(5-(4-氯苯基)-4-((二甲胺基)甲基)-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物35)在25℃下，邊攪拌邊向5-(4-氯苯基)-4-((二甲胺基)甲基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲醯胺(化合物35e,0.4g,0.72mmol)的無水THF溶液(20ml)中滴加格氏試劑(乙基溴化鎂,0.48g,3.6ml1MTHF溶液,3.64mmol)，反應混合物在70-75℃加熱2小時。TLC監測反應過程。反應混合物冷卻至0℃後，加入飽和氯化銨溶液(15ml)淬滅，所得混合物用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。合併的有機相用無水Na2SO4乾燥。減壓蒸除乾燥有機相中的溶劑，得到粗產品，其經矽膠(100-200目)柱層析法純化，用含60％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(0.065g,19.28%)。MS:m/z463(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.99(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),4.95(bs-與D2O交換,2H),3.05(s,2H),2.51(q,J=7.2Hz,2H)1.85(s,6H),1.05(t,J=7.2Hz,3H)實施例7：製備4-(5-(4-氯苯基)-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物33)步驟1：3-溴-5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.(33a)在25℃下，向2.0g(6.36mmol)3,5-二溴噻吩-2-羧酸乙酯(根據J.Chem.Soc.PerkinTrans-1:OrganicandBioorganicChemistry(1972-1999),1973,1766-1770中所報導的步驟製備)的甲苯和水(35:2ml)的混合溶液中加入4-氯苯基硼酸[0.99g,6.36mmol]和碳酸鉀(1.76g,12.73mmol)，反應混合物通氮氣鼓泡15分鐘。在氮氣氣氛下，加入四(三苯基膦)鈀(0.37g,0.31mmol)。反應混合物在95-100℃加熱攪拌3小時。TLC監測反應過程。反應混合物冷卻至25℃並用硅藻土過濾。用乙酸乙酯(50ml)洗滌硅藻土餅。減壓濃縮所得濾液得到粗產品，其經快速柱層析法純化，用含6％乙酸乙酯的已烷洗脫，得到標題化合物(1.5g,68.18%)。MS:m/z347(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.26(s,1H),4.38(q,J=7.2Hz,2H),1.40(t,J=7.2Hz,3H).步驟2：5-(4-氯苯基)-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.(33b)在25℃下，向3-溴-5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物33a,1.45g,4.19mmol)的甲苯和乙醇(10:40ml)混合溶液中加入4-氨基磺醯基苯基硼酸(0.84g,4.19mmol)和碳酸鉀(1.16g,8.39mmol)，反應混合物通氮氣鼓泡15分鐘。在氮氣氣氛下，加入四(三苯基膦)鈀(0.24g,0.20mmol)。反應混合物在95-100℃加熱攪拌16小時。TLC監測反應過程。反應混合物冷卻至25℃並用硅藻土過濾。用乙醇(2x25ml)洗滌硅藻土餅。減壓濃縮所得濾液得到粗產品，其經矽膠(100-200目)柱層析法純化，用含50％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(1.35g,76.27%)。MS:m/z422(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.83-7.87(m,4H),7.68-7.70(m,3H),7.54(d,J=8.4Hz,2H).7.54(bs-與D2O交換,2H),4.19(q,J=7.2Hz,2H),1.17(t,J=7.2Hz,3H).步驟3：5-(4-氯苯基)-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸.(33c)將5-(4-氯苯基)-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物33b,1.3g,3.08mmol)懸浮於乙醇(30ml)中，在25℃下，加入含有NaOH(0.61g,15.4mmol)的水溶液3ml。反應混合物加熱至75℃攪拌3小時。TLC監測反應過程。減壓濃縮反應混合物後，所得殘留物用水(5ml)稀釋，並用冰浴冷卻。接著向冷卻的混合物中加入10%鹽酸水溶液使其pH值至5和6之間。所得混合物用乙酸乙酯(3x25ml)萃取。合併的有機相用無水Na2SO4乾燥，減壓蒸除乾燥有機相的溶劑得到標題化合物(1.10g,90.9%)。MS:m/z394M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ12.85(bs-與D2O交換,1H),7.81-7.86(m,4H),7.70-7.72(m,3H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.44(bs-與D2O交換,2H).步驟4：5-(4-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲醯胺.(33d)在0℃下，將草醯氯(0.70g,0.48ml,5.58mmol)滴加至5-(4-氯苯基)-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸(化合物33c,1.10g,2.79mmol)的二氯甲烷(30ml)和DMF(0.40g,0.43ml,5.58mmol)的混合物中。升至室溫，氮氣氣氛下，攪拌1.5小時。TLC監控反應過程。減壓濃縮反應混合物，將所得的殘留物溶於乾燥的二氯甲烷(30ml)，混合物冷卻至0℃，並加入三乙胺(1.69g,2.32ml,16.75mmol)，隨後邊攪拌邊加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.54g,5.58mmol)。反應混合物室溫下攪拌2小時。TLC監控反應過程。反應混合物用DCM(25ml)稀釋並用水洗滌(2x25ml)，有機相經無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得粗產品。粗產品經快速柱層析純化，用含0.8%甲醇的DCM洗脫，得到標題化合物(0.9g,65.69%)。MS:m/z492(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.14(s,1H),7.91(d,J=8.4Hz,2H),7.51-7.58(m,4H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.26(s,1H),3.65(s,3H),3.22(s,3H),3.13(s,3H),3.02(s,3H).步驟5：4-(5-(4-氯苯基)-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺.(化合物33)在25℃下，邊攪拌邊向5-(4-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲醯胺(化合物33d,0.5g,1.01mmol)的無水THF溶液(15ml)中滴加格氏試劑(乙基溴化鎂,0.67g,5.0ml1MTHF溶液,5.08mmol)，反應混合物在約70至約75℃加熱2小時。TLC監測反應過程。反應混合物冷卻至0℃後，加入飽和氯化銨溶液(10ml)淬滅，所得混合物用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。將合併的有機相用無水Na2SO4乾燥。減壓蒸除乾燥有機相中的溶劑，得到粗產品，其經矽膠(100-200目)柱層析法純化，用含40％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(0.06g,14.6%)。MS:m/z406(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.85(d,J=8.8Hz,2H).7.69-7.71(m,3H)7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.48(bs-與D2O交換,2H),2.58(q,J=7.2Hz,2H),0.95(t,J=7.2Hz,3H).實施例8：製備4-(5-(4-氯苯基)-4-(二甲胺基)-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物34)步驟1：3,5-二溴-4-硝基噻吩-2-羧酸乙酯.(34a)在室溫(約25℃)下，向5.0g(15.92mmol)3,5-二溴噻吩-2-羧酸乙酯(根據JCSPerkinTrans-1:OrganicandBioorganicChemistry(1972-1999),1973,1766-1770中所報導的步驟製備)滴加硫酸(27.6g,15.0ml,281.0mmol)。反應混合物冷卻至-5℃，並緩慢加入硝酸(2.0g,2.04ml,31.84mmol)。反應混合物在0℃攪拌1小時。TLC監測反應過程。將反應混合物倒入冰水(150ml)中，用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。合併的有機相用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮得到粗產品，其經矽膠(100-200目)柱層析法純化，用含2％乙酸乙酯的已烷洗脫，得到標題化合物(3.40g,59.54%)。MS:m/z359(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ4.40(q,J=7.2Hz,2H),1.40(t,J=7.2Hz,3H).步驟2：4-氨基-3,5-d二溴噻吩-2-羧酸乙酯(34b)向3,5-二溴-4-硝基噻吩-2-羧酸乙酯(化合物34a,10.0g,27.85mmol)的醋酸溶液(100ml)中加入鐵粉(7.77g,139.27mmol)。反應混合物在60℃加熱攪拌35分鐘，TLC監測反應過程。反應混合物冷卻至25℃。減壓蒸去乙酸，加入飽和碳酸氫鈉溶液使反應混合物的pH值至8和9之間。向所得混合物中加入乙酸乙酯(150ml)，過濾所得乳液並分離有機相。用乙酸乙酯(2x100ml)再次萃取保留的水相。合併的有機相用硫酸鈉乾燥後濃縮得到粗產品，經矽膠(100-200目)柱層析法純化，用含2％乙酸乙酯的已烷洗脫，得到標題化合物(6.00g,65.50%)。MS:m/z330(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ4.34(q,J=7.2Hz,2H),4.03(bs-與D2O交換,2H),1.36(t,J=7.2Hz,3H).步驟3：3,5-二溴-4-(二甲胺基)噻吩-2-羧酸乙酯(34c)在約-5℃下，向4-氨基-3,5-d二溴噻吩-2-羧酸乙酯(化合物34b,5.0g,15.19mmol)的DMF(25ml)溶液中分批加入NaH(60%懸浮於礦物油中)(1.82g,45.49mmol)。反應混合物在-5℃攪拌20分鐘。接著向反應混合物中加入碘甲烷(6.47g,2.83ml,45.59mmol)，並在-5℃繼續攪拌40分鐘。TLC監測反應過程。加入冷水(50ml)淬滅將反應混合物。所得混合物用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。合併的有機相用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮得到粗產品，其經快速柱層析法純化，用含2.5％乙酸乙酯的已烷洗脫，得到標題化合物(3.2g,58.97%)。MS:m/z358(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ4.33(q,J=7.2Hz,2H),2.89(s,6H),1.35(t,J=7.2Hz,3H).步驟4：3-溴-5-(4-氯苯基)-4-(二甲胺基)噻吩-2-羧酸乙酯.(34d)在25℃下，向3,5-二溴-4-(二甲胺基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物34c,3.0g,8.40mmol)的甲苯和乙醇(5ml:30ml)混合溶液中加入4-氯苯基硼酸[1.44g,9.24mmol]和碳酸鉀(2.32g,16.80mmol)。反應混合物通氮氣鼓泡15分鐘。在氮氣氣氛下，加入四(三苯基膦)鈀(0.48g,0.42mmol)。反應混合物在95-100℃加熱攪拌3小時。TLC監測反應過程。反應混合物冷卻至25℃並用硅藻土過濾。用乙酸乙酯洗滌(50ml)硅藻土餅。減壓濃縮濾液得到粗產品，經快速柱層析法純化，用含12％乙酸乙酯的已烷洗脫，得到標題化合物(2.5g,76.56%)。MS:m/z389(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.47(d,J=8.8Hz,2H),7.40(d,J=8.8Hz,2H)4.38(q,J=7.2Hz,2H),2.78(s,6H),1.40(t,J=7.2Hz,3H).步驟5：5-(4-氯苯基)-4-(二甲胺基)-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.(34e)在25℃下，向3-溴-5-(4-氯苯基)-4-(二甲胺基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物34d,2.20g,5.65mmol)的甲苯和乙醇(10ml:30ml)的混合溶液中加入4-氨基磺醯基苯基硼酸(1.25g,6.22mmol)和碳酸鉀(1.56g,11.30mmol)。反應混合物通氮氣鼓泡15分鐘。在氮氣氣氛下，加入四(三苯基膦)鈀(0.32g,0.28mmol)。反應混合物在95-100℃加熱攪拌16小時。TLC監測反應過程。將反應混合物冷卻至25℃並用硅藻土過濾。用乙醇洗滌(2x25ml)硅藻土餅。合併濾液減壓濃縮得到粗產品，經快速柱層析法純化，用含55％乙酸乙酯的已烷洗脫，得到標題化合物(2.0g,76.05%)。MS:m/z465(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.52-7.55(m,4H).7.44(bs-與D2O交換,2H),4.07(q,J=7.2Hz,2H)2.33(s,6H),1.07(t,J=7.24Hz,3H)步驟6：5-(4-氯苯基)-4-(二甲胺基)-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸.(34f)將5-(4-氯苯基)-4-(二甲胺基)-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物34e,2.00g,4.30mmol)懸浮於乙醇(30ml)中，在25℃下加入含有NaOH(0.86g,21.5mmol)的水溶液4ml。反應混合物加熱至75℃攪拌2小時。TLC監測反應過程。減壓濃縮反應混合物，所得殘留物用水(10ml)稀釋，並用冰浴冷卻。接著向冷卻的混合物中加入10%鹽酸水溶液使溶液pH值至約6。所得混合物用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。所得合併的有機相用無水Na2SO4乾燥。減壓蒸除乾燥有機相的溶劑得到標題化合物(1.60g,85.1%)。MS:m/z437(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ12.97(bs-與D2O交換,1H),7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.52-7.54(m,4H),7.44(bs-與D2O交換,2H),2.32(s,6H)步驟7：5-(4-氯苯基)-4-(二甲胺基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲醯胺.(34g)在0℃下，將草醯氯(0.58g,0.39ml,4.57mmol)滴加至5-(4-氯苯基)-4-(二甲胺基)-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸(化合物34f,1.00g,2.28mmol)的二氯甲烷(30ml)和DMF(0.33g,0.35ml,4.57mmol)的混合溶液中。將所得混合物升至室溫，氮氣氣氛下，攪拌1.5小時。TLC監控反應過程。減壓濃縮反應混合物，將所得的殘留物溶於乾燥的二氯甲烷(25ml)，冷卻至0℃，並加入三乙胺(1.38g,1.90ml,13.68mmol)，隨後邊攪拌邊加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.40g,4.57mmol)。反應混合物室溫下攪拌2小時。TLC監控反應過程。反應混合物用DCM(25ml)稀釋並用水洗滌(2x25ml)，所得有機相經無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得粗產品。所得粗產品經矽膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含1.6%甲醇的DCM洗脫，得到標題化合物(0.8g,65.35%)。MS:m/z535(M+1),1HNMR(DMSO400MHz):δ8.27(s,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.54(m,4H)7.44(d,J=8.4Hz,2H),3.62(s,3H),3.17(s,3H),3.08(s,3H),2.94(s,3H),2.34(s,6H).步驟8：4-(5-(4-氯苯基)-4-(二甲胺基)-2-丙醯基噻吩-3-基)苯磺醯胺.(化合物34)在25℃下，邊攪拌邊向5-(4-氯苯基)-4-(二甲胺基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲醯胺(化合物34g,0.5g,0.93mmol)的無水THF溶液(30ml)中滴加格氏試劑(乙基溴化鎂,0.62g,4.66ml1MTHF溶液,4.67mmol)，反應混合物在約70-75℃加熱2小時。TLC監測反應過程。反應混合物冷卻至0℃後，加入飽和氯化銨溶液(10ml)淬滅，所得混合物用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。合併的有機相用無水Na2SO4乾燥。減壓蒸除乾燥有機相中的溶劑，得到粗產品，其經矽膠(100-200目)柱層析法純化，用含40％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(0.27g,64.43%)。接著通過製備HPLC對標題化合物純化(0.135g,32.2%)。MS:m/z449(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.60-7.62(m,4H).7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.48(bs-與D2O交換,2H),2.32-2.36(s,8H),0.86(t,J=7.2Hz,3H).實施例9：5-(4-氯苯基)-N,N,4-三甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-甲醯胺.(化合物36)在0℃下，在氮氣氣氛下，向5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸(化合物1c,0.25g,0.61mmol)的乾燥THF溶液(15ml)中滴加二甲胺(0.055g,0.61ml2MTHF溶液,1.22mmol)。接著在0℃下，邊攪拌邊向反應混合物中加入HATU(0.26g,0.67mmol)和DIPEA(0.16g,0.21ml,1.24mmol)。混合物升溫至10℃並攪拌2小時。TLC監測反應過程。減壓濃縮反應混合物。用乙酸乙酯(30ml)稀釋所得濃縮物，並用飽和碳酸氫鈉溶液(2x15ml)和鹽水(1x15ml)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗產品，經快速柱層析法純化，用含25％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(0.06g,22.50%)。MS:m/z435(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.89(d,J=8.4Hz,2H),7.57(s,4H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.46(bs-與D2O交換,2H),3.61(m,3H),3.13(m,3H),2.11(s,3H).通過適當改變反應物並依據上述步驟製備以下化合物。5-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-甲醯胺(化合物37)MS:m/z451(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.58(s,4H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.43(bs-與D2O交換,2H),3.64(s,3H),3.09(s,3H),2.01(s,3H).5-(4-氯苯基)-N-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-丙基-3-(4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-甲醯胺(化合物38)MS:m/z493(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.87(d,J=8.4Hz,2H),7.55-7.57(m,4H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.45(bs-與D2O交換,2H),4.71(bs-與D2O交換,1H),3.25-3.30(m,4H),3.16-3.21(m,2H),2.11(s,3H),1.27-1.29(m,2H),1.02(d,J=6.0Hz,3H).4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-(哌啶-1-羰基)噻吩-3-基)苯磺醯胺(化合物39)MS:m/z475(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.89(d,J=8.4Hz,2H),7.56-7.60(m,4H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.46(bs-與D2O交換,2H),3.59-3.64(m,2H),3.12-3.16(m,2H),2.12(s,3H),1.22-1.27(m,6H).實施例10：製備4-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-2-丙醯基-1H-吡咯-3-基)苯磺醯胺(化合物49)步驟1：5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯.(49α)在0℃下，邊攪拌邊向氫化鈉(60%懸濁於礦物油中)(0.529g,13.22mmol)的DMF溶液(5ml)中加入5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(依據J.org.Chem.,2009,74(2),903-905,Org.Lett.2007,9(25),5191-5194中所報導的步驟製備，2.20g,8.81mmol)的DMF溶液(10ml)。接著向反應混合物中加入碘甲烷(1.88g,0.83ml,13.22mmol)，所得反應混合物在室溫下攪拌45分鐘。TLC監測反應過程。加入水(10ml)淬滅將反應混合物。所得混合物用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。合併的有機相用無水Na2SO4乾燥，減壓蒸除乾燥有機相的溶劑得到粗產品，其經矽膠(100-200目)柱層析法純化，用含15-20％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(1.9g,81.9%)。MS:m/z264(M+1)1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),6.48(s,1H),3.74(s,3H),3.67(s,3H),1.94(s,3H).步驟2：3-溴-5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(49β)在10℃下，邊攪拌邊向5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(化合物49α,1.85g,7.03mmol)的醋酸溶液(20ml)中滴加溴(1.69g,0.54ml,10.54mmol)。反應混合物在室溫攪拌15小時。TLC監測反應過程。減壓蒸去乙酸，將所得殘留物溶解於乙酸乙酯(150ml)中。所得混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)洗滌。接著用鹽水(50ml)洗滌。合併的有機相用無水Na2SO4乾燥。減壓蒸除乾燥有機相中的溶劑得到粗產品，經乙酸乙酯和已烷的混合物(10:90)洗滌得到標題化合物(2.1g,87.5%)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.20(d,J=8.4Hz,2H),3.88(s,3H),3.67(s,3H),1.94(s,3H).步驟3：5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯.(49γ)在25℃下，在密封管中，往3-溴-5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(化合物49β,2.0g,5.84mmol)的甲苯和乙醇(15:40ml)混合溶液中加入4-氨基磺醯基苯硼酸(1.41g,7.01mmol)和碳酸鉀(2.42g,17.52mmol)，反應混合物通氮氣鼓泡15分鐘。氮氣氣氛下加入四三苯基膦鈀(0)(0.349g,0.29mmol)，在約95-約100℃下攪拌加熱15小時。TLC監控反應過程。反應混合物冷卻至25℃並用硅藻土過濾。硅藻土餅用乙醇(100ml)和乙酸乙酯(50ml)洗滌。將合併的濾液減壓濃縮，得粗產品，經矽膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含40%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(1.7g,69.6%)。MS:m/z419(M+1),HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=8.8Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.8Hz,2H),4.86(bs,exchangewithD2O,2H),3.74(s,3H),3.58(s,3H),1.79(s,3H).步驟4：5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸.(49ε)將5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(化合物49γ,1.6g,3.82mmol)懸浮於乙醇(100ml)中，在0℃下加入含有NaOH(0.76g19.13mmol)的水溶液20ml。反應混合物加熱至80℃攪拌15小時。TLC監測反應過程。減壓濃縮反應混合物後，用稀釋的HCl處理，使混合物的pH值至6和7之間。所得混合物用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。合併的有機相用無水Na2SO4乾燥。減壓蒸除乾燥有機相的溶劑得到標題化合物(1.3g,84.4%)。MS:m/z405(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ11.89(bs,與D2O交換,1H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.31(bs,與D2O交換,2H),3.67(s,3H),1.77(s,3H).步驟5：5-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N,1,4-三甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺.(49φ)在室溫下，邊攪拌邊向5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(化合物49ε,0.800g,1.98mmol)的DMF(15ml)溶液中加入HOBT(0.333g,2.17mmol)，接著加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.386g,3.96mmol)。反應混合物冷卻至0℃，加入EDC(0.570g,2.97mmol)和三乙胺(0.80g,1.10ml,7.92mmol)。反應混合物在室溫下攪拌15小時。TLC監測反應過程。減壓濃縮反應混合物。將所得殘留物溶於乙酸乙酯(100ml)中，用飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)洗滌後接著用鹽水(20ml)洗滌。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮得到粗產品，經矽膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含50%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(0.680g,76.8%)。MS:m/z448(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.59(d,J=8.8Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.8Hz,2H),7.35(bs,與D2O交換,2H),3.43(s,6H),2.99(s,3H),1.96(s,3H).步驟6：5-(4-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-N,1,4-三甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺.(49ω)在室溫下，邊攪拌邊向5-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N,1,4-三甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(化合物49φ,0.650g,1.45mmol)的乙酸乙酯溶液(12ml)中依次加入DMF(0.65ml)和N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(DMFacetal)(0.207g,0.233ml,1.74mmol)。在氮氣氣氛下，反應混合物在室溫下攪拌15小時。TLC監測反應過程。過濾析出的產品，並用乙醚(10ml)洗滌得到標題化合物(0.600g,82.19%)。MS:m/z503(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ8.24(s,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),3.43(s,6H),3.15(s,3H),3.00(s,3H),2.92(s,3H),1.95(s,3H).步驟7：4-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-2-丙醯基-1H-吡咯-3-基)苯磺醯胺(化合物49)在25℃下，在氮氣氣氛下，邊攪拌邊向5-(4-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)苯基)-N-甲氧基-N,1,4-三甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(化合物49ω,0.400g,0.79mmol)的無水THF溶液(15ml)中滴加格氏試劑(乙基溴化鎂,0.531g,3.98ml,1MTHF溶液,3.98mmol)，反應混合物在約70-約75℃下加熱1小時。TLC監測反應過程。反應混合物冷卻至0℃後，加入飽和氯化銨溶液(10ml)淬滅，所得混合物用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。將合併的有機相用無水Na2SO4乾燥。減壓蒸除乾燥有機相中的溶劑，得到粗產品，其經製備HPLC純化得到標題化合物(0.070g,21.08%)。MS:m/z417(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),4.93(bs,與D2O交換,2H),3.69(s,3H),2.16(q,J=7.2Hz,2H),1.76(s,3H),0.93(t,J=7.2Hz,3H).實施例11：製備4-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-2-丙醯基-1H-吡咯-3-基)苯磺醯胺(化合物49)(替代方法)步驟1：1-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮(49a)將N，N-二甲基丙醯胺(3.24g,3.52ml,32.08mmol)冷卻至0-5℃。向其中緩慢滴加POCl3(4.9g,2.9ml,32.08mmol)。所得混合物在室溫(約25℃)下攪拌20分鐘。用1,2-二氯乙烷(60ml)稀釋反應混合物並冷卻至0℃。向冷卻的反應混合物中滴加2-(4-氯苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯(依據TetrahedronLetters46(2005)4539-4542中所給出的步驟製備,6.0g,29.17mmol)的1,2-二氯乙烷(60ml)溶液。反應混合物加熱回流30分鐘。TLC監測反應過程。所得混合物冷卻至室溫並用三水醋酸鈉溶液(21.8g,160.4mmol於45ml水中)稀釋。將所得混合物再次加熱回流30分鐘，分離兩相。水相用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合併的有機相用水(1×100ml)洗滌並用無水Na2SO4乾燥。減壓蒸除反應混合物的溶劑得到粗產品，其經矽膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含4-6%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(6.55g,85.8%)。MS:m/z262(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.45(d,J=8.8Hz,2H),7.24(d,J=8.8Hz,2H),6.89(s,1H),3.76(s,3H),2.83(q,J=7.6Hz,2H),2.02(s,3H),1.21(t,J=7.6Hz,3H).通過適當改變反應物、反應條件和試劑量製備如下給出的化合物，製備方法與上述化合物『49a』的製備工藝類似。54a.1-(5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮MS:m/z246(M+1),55a.1-(5-(4-甲氧基苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮MS:m/z258(M+1),56a.1-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丁-1-酮MS:m/z276(M+1),57a.1-(5-(2,4-二氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮MS:m/z297(M+1),58a.1-(5-(2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-6-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮.MS:m/z286(M+1),步驟2：1-(3-溴-5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮.(49b)在-78℃下，邊攪拌邊向1-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮(化合物49a,6.5g,24.83mmol)的THF溶液(100ml)中滴加N-溴代丁二醯亞胺的THF溶液(62.5ml)。所得反應混合物在-78℃攪拌5小時。反應混合物在3至4小時內緩慢升溫至25℃。TLC監測反應過程。減壓蒸除溶劑，所得殘留物與乙酸乙酯(200ml)混合。所得混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(1×100ml)洗滌後接著用水(1×100ml)洗滌。合併的有機相用無水Na2SO4乾燥。減壓蒸除乾燥有機相的溶劑得到粗產品，其經快速柱色譜層析純化，用含10%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(7.58g,90%)。MS:m/z342(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),3.67(s,3H),3.12(q,J=7.2Hz,2H),1.96(s,3H),1.21(t,J=7.2Hz,3H).通過適當改變反應物、反應條件和試劑量製備如下給出的化合物，製備方法與上述化合物『49b』的製備工藝類似。54b.1-(3-溴-5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮MS:m/z325(M+1).55b.1-(3-溴-5-(4-甲氧基苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮MS:m/z336(M+1),56b.1-(3-溴-5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丁-1-酮MS:m/z356(M+1),57b.1-(3-溴-5-(2,4-二氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮MS:m/z376(M+1),58b.1-(3-溴-5-(2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-6-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮MS:m/z365(M+1),步驟3：4-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-2-丙醯基-1H-吡咯-3-基)苯磺醯胺.(化合物49)在25℃下，在密封管中，往1-(3-溴-5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮(化合物49b,3.0g,8.81mmol)的甲苯和乙醇(15ml：45ml)溶液中加入4-氨基磺醯基苯硼酸((1.947g,9.69mmol)和碳酸鉀(2.43g,17.61mmol)，反應混合物通氮氣鼓泡15分鐘。氮氣氣氛下加入四三苯基膦鈀(0)(0.51g,0.44mmol)，反應混合物在約95-約95℃下攪拌加熱18小時。TLC監控反應過程。反應混合物冷卻至25℃，用硅藻土過濾。硅藻土餅用10%甲醇的二氯甲烷洗滌。將合併的濾液減壓濃縮，得粗產品，其經快速柱色譜層析純化，用含40%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(1.22g,33.2%)。MS:m/z417(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),5.11(bs,與D2O交換,2H),3.71(s,3H),2.17(q,J=7.2Hz,2H),1.75(s,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H).通過適當改變反應物並依據上述步驟製備以下化合物4-(5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-2-丙醯基-1H-吡咯-3-基)苯磺醯胺(化合物54)MS:m/z401(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.31-7.35(m,2H),7.21(t,J=8.4Hz,2H),4.98(bs-與D2O交換,2H),3.70(s,3H),2.18(q,J=7.2Hz,2H),1.74(s,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(4-甲氧基苯基)-1,4-二甲基-2-丙醯基-1H-吡咯-3-基)苯磺醯胺(化合物55)MS:m/z413(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),7.03(d,J=8.4Hz,2H),4.89(bs-與D2O交換,2H),3.88(s,3H),3.71(s,3H),2.18(q,J=7.2Hz,2H),1.76(s,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H).4-(2-丁醯基-5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)苯磺醯胺(化合物56)MS:m/z431(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.46-7.49(m,4H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),4.96(bs-與D2O交換,2H),3.71(s,3H),2.13(t,J=7.2Hz,2H),1.76(s,3H),1.45-1.52(m,2H),0.71(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(2,4-二氯苯基)-1,4-二甲基-2-丙醯基-1H-吡咯-3-基)苯磺醯胺(化合物57)MS:m/z452(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.39(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.26-7.28(m,1H),4.93(bs-與D2O交換,2H),3.64(s,3H),2.19(q,J=7.2Hz,2H),1.66(s,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-6-基)-1,4-二甲基-2-丙醯基-1H-吡咯-3-基)苯磺醯胺(化合物58)MS:m/z441(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.89(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),7.44(bs-與D2O交換,2H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.86-6.91(m,2H),4.30(s,4H),3.61(s,3H),2.12(q,J=7.2Hz,2H),1.71(s,3H),0.83(t,J=7.2Hz,3H).實施例12：製備4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙醯基-1H-吡咯-3-基)苯磺醯胺(化合物53)步驟1：1-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮.(53a)保持溫度在0到5℃之間，向預先冷卻的(0到5℃)的N,N二甲基丙醯胺(0.987g,1.073ml,9.76mmol)中滴加三氯氧磷(1.496g,0.896ml,9.76mmol)。然後所得反應混合物升至室溫(約25℃)並攪拌15分鐘。反應混合物用1,2-二氯乙烷(17ml)稀釋後，冷卻至0℃。接著向其中滴加2-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡咯(依據TetrahedronLetters46(2005)4539-4542中給出的步驟製備,1.7g,8.87mmol)的1,2-二氯乙烷(17ml)溶液。形成的反應混合物加熱回流30分鐘。TLC監測反應過程。反應混合物冷卻至室溫。向其中加入醋酸鈉(6.64g,48.8mmol)的水溶液14ml。所得反應混合物加熱回流30分鐘。分離所形成的兩相。水相用二氯甲烷(3×50ml)萃取。將合併的有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(1×50ml)洗滌後接著用水(1×50ml)洗滌。用無水Na2SO4乾燥有機相。減壓蒸除乾燥有機相的溶劑得到粗產品，其經快速柱色譜層析純化，用含10%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(1.82g,83%)。MS:m/z247(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ9.75(bs,與D2O交換,1H),7.47(d,J=8.8Hz,2H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),6.81(d,J=2.4Hz,1H),2.79(q,J=7.2Hz,2H),2.26(s,3H),1.21(t,J=7.2Hz,3H).步驟2：1-(3-溴-5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮.(53b)在約-78℃下，邊攪拌邊向1-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮(化合物53a,1.75g,7.06mmol)的THF溶液(40ml)中滴加N-溴代丁二醯亞胺(1.25g,7.06mmol)的THF溶液(20ml)。所得反應混合物在-78℃攪拌5小時。將反應混合物在3至4小時內緩慢升溫至25℃。TLC監測反應過程。減壓蒸除反應混合物中溶劑，向所得殘留物加入乙酸乙酯(200ml)。所得混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(1×50ml)洗滌後接著用水(1×50ml)洗滌。合併的有機相用無水Na2SO4乾燥。減壓蒸除乾燥有機相的溶劑得到粗產品，其經快速柱色譜層析純化，用含10%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(1.77g,77%)。MS:m/z327(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ9.67(bs,exchangeablewithD2O,1H)7.43(m,4H),3.05(q,J=7.2Hz,2H),2.21(s,3H),1.20(t,J=7.2Hz,3H).步驟3：4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙醯基-1H-吡咯-3-基)苯磺醯胺.(化合物53)在約25℃下，在密封管中，向1-(3-溴-5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮(化合物53b,1.0g,3.06mmol)的甲苯和乙醇(5:15ml)的混合溶液中加入4-氨基磺醯基苯硼酸(0.67g,3.37mmol)和碳酸鉀(1.26g,9.19mmol)，反應混合物通氮氣鼓泡15分鐘。在氮氣氣氛下，加入四(三苯基膦)鈀(0.17g,0.153mmol)。反應混合物在約95-95℃加熱攪拌18小時。TLC監測反應過程。反應混合物冷卻至25℃並用硅藻土過濾。用10%甲醇的二氯甲烷(3×25ml)洗滌硅藻土餅。減壓濃縮所得濾液得到粗產品，其經快速柱層析法純化，用含40％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(0.082g,6.65%)。MS:m/z403(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ11.83(bs,與D2O交換,1H)7.87(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.42(bs,與D2O交換,2H),2.40(q,J=7.2Hz,2H),1.91(s,3H),0.91(t,J=7.2Hz,3H).實施例13：4-(5-(4-氯苯基)-1-乙基-4-甲基-2-丙醯基-1H-吡咯-3-基)苯磺醯胺(化合物51)步驟1:2-(4-氯苯基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡咯.(51a)在0℃下，在氮氣氣氛下，邊攪拌邊向氫化鈉((0.23g,5.74mmol，60%分散於礦物油中)的20mlDMF懸濁液中滴加2-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡咯(依據TetrahedronLetters46(2005)4539-4542中所報導的步驟製備，1.0g,5.22mmol)的DMF溶液(10ml)。反應混合物在約0℃下攪拌30分鐘。接著向反應混合物中加入碘乙烷(0.89g,0.47ml,5.74mmol)並保持溫度在0℃。反應混合物在25℃下攪拌3小時。TLC監測反應過程。反應混合物用冷水(30ml)慢慢淬滅。所得混合物用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。合併的有機相用鹽水(1x30ml)洗滌並用Na2SO4乾燥，減壓濃縮乾燥有機相得到半固體狀粗產品(0.8g)，其經快速柱層析法純化，用含5％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(0.6g,52.3%)。MS:m/z220(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),6.71(d,J=2.8Hz,1H),6.10(d,J=2.8Hz,1H),3.83(q,J=7.2Hz,2H),2.05(s,3H),1.24(t,J=7.2Hz,3H).步驟2：1-(5-(4-氯苯基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮.(51b)保持溫度在約0到約5℃之間，向預先冷卻(0到5℃)的N,N二甲基丙醯胺(0.30g,0.27ml,3.00mmol)中滴加三氯氧磷(1.496g,0.896ml,9.76mmol)。所得反應混合物升至室溫(約25℃)後攪拌20分鐘。反應混合物用1,2-二氯乙烷(15ml)稀釋後，冷卻至0℃。接著向其中滴加2-(4-氯苯基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡咯(化合物51a,0.6g,2.73mmol)的1,2-二氯乙烷(15ml)溶液。將反應混合物加熱回流30分鐘。TLC監測反應過程。反應混合物冷卻至室溫。向其中加入醋酸鈉(1.23g,15.0mmol)的水溶液14ml。所得反應混合物加熱回流30分鐘。分離所形成的兩相。水相用二氯甲烷(3×30ml)萃取。將合併的有機相用水(1×30ml)洗滌並用無水Na2SO4乾燥。減壓蒸除乾燥有機相的溶劑得到粗產品，其經快速柱色譜層析純化，用含10%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(0.5g,66.4%)。MS:m/z276(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),6.90(s,1H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),2.85(q,J=7.2Hz,2H),1.95(s,3H),1.22(t,J=7.2Hz,3H),1.16(t,J=7.2Hz,3H).步驟3：1-(3-溴-5-(4-氯苯基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮.(51c)在約-78℃下，邊攪拌邊向1-(5-(4-氯苯基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮(化合物51b,0.5g,1.81mmol)的THF溶液(25ml)中滴加N-溴代丁二醯亞胺(0.35g,1.99mmol)的THF溶液(10ml)。所得反應混合物在約-78℃攪拌5小時。將反應混合物在3至4小時內緩慢升溫至25℃。TLC監測反應過程。減壓蒸除溶劑，向所得殘留物中加入乙酸乙酯(50ml)混合。將所得混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(1×30ml)洗滌後接著用水(1×30ml)洗滌。合併的有機相用無水Na2SO4乾燥。減壓蒸除乾燥有機相的溶劑得到粗產品，其經快速柱色譜層析純化，用含10%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(0.5g,78.0%)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),4.20(q,J=6.8Hz,2H),3.14(q,J=7.2Hz,2H),1.91(s,3H),1.22(t,J=7.2Hz,3H),1.12(t,J=6.8Hz,3H).步驟4：4-(5-(4-氯苯基)-1-乙基-4-甲基-2-丙醯基-1H-吡咯-3-基)苯磺醯胺.(化合物51)在約25℃下，在密封管中，向1-(3-溴-5-(4-氯苯基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮(化合物51c,0.5g,1.41mmol)的甲苯和乙醇(3:12ml)混合溶液中加入4-氨基磺醯基苯硼酸(0.34g,1.69mmol)和碳酸鉀(0.48g,3.52mmol)，反應混合物通氮氣鼓泡15分鐘。在氮氣氣氛下，加入四(三苯基膦)鈀(0.16g,0.14mmol)。反應混合物在約90-約95℃加熱攪拌18小時。TLC監測反應過程。反應混合物冷卻至25℃並用硅藻土過濾。用含10%甲醇的二氯甲烷(2x20ml)洗滌硅藻土餅。將所得濾液減壓濃縮得到粗產品，其經矽膠(100-200目)柱層析法純化，用含30-35％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(0.2g,32.9%)。MS:m/z431(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.47-7.49(m,4H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),4.94(bs-與D2O交換,2H),4.21(q,J=6.8Hz,2H),2.18(q,J=7.2Hz,2H),1.69(s,3H),1.16(t,J=6.8Hz,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H).類似地，通過適當改變反應物並實施上述步驟來製備以下化合物。4-(5-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-4-甲基-2-丙醯基-1H-吡咯-3-基)苯磺醯胺(化合物52)MS:m/z457(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.46-7.50(m,4H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),4.97(bs-與D2O交換,2H),4.14(q,J=6.8Hz,2H),2.20(q,J=7.2Hz,2H),1.72(s,3H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.86-0.87(m,1H),0.31-0.34(m,2H),-0.08--0.04(m,2H).實施例14：製備4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)-2-甲基苯磺醯胺.(化合物41)步驟1：3-(4-(N-(叔丁基)氨基磺醯基)-3-甲基苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(41a)在室溫(25℃)下，在氮氣氣氛下，在密封管中，邊攪拌邊向4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯(依據J.Org.Chem.,2010,75,3855-3858中所報導的步驟製備,1.2g,4.25mmol)的20mlTHF和4ml水混合的懸濁液中加入4-溴-N-(叔丁基)-2-甲基苯磺醯胺(依據Tetrahedron,2006,62,7902-7910中所報導的步驟製備,1.43g,4.68mmol)和碳酸鉀(2.25g,10.63mmol)。在室溫(25℃)下，繼續向該懸濁液中通氮氣15分鐘後，加入三苯基磷(0.056g,0.21mmol)和醋酸鈀(0.02g,0.08mmol)，封管反應。反應混合物在70℃攪拌20小時。TLC監測反應過程。過濾反應混合物後用乙酸乙酯(2X30ml)洗滌。減壓濃縮有機相得到粗產品，其經快速柱色譜層析純化，用含40%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(0.7g,43.10%)。MS:m/z382(M+1)1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.16-7.23(m,3H),4.52(bs-與D2O交換,1H),3.69(s,3H),2.70(s,3H),2.00(s,3H),1.27(s,9H).步驟2：5-溴-4-甲基-3-(3-甲基-4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(41b)在0℃下，邊攪拌邊向3-(4-(N-(叔丁基)氨基磺醯基)-3-甲基苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(化合物41a,0.70g,1.83mmol)的DCM(15ml)懸濁液中滴加溴(0.35g,0.11ml,2.2mmol)。反應混合物在25℃攪拌3小時，TLC監測反應過程。將反應混合物濃縮後再次加入DCM(50ml)。所得混合物用水(2x20ml)，鹽水(1x20ml)洗滌，並用硫酸鈉乾燥。減壓濃縮乾燥的有機相得到半固體狀粗產品(0.7g)，其經快速柱層析法純化，用含40％乙酸乙酯的已烷洗脫，得到標題化合物(0.63g,85.13%)。MS:m/z405(M+1]1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.17-7.23(m,2H),4.91(bs-與D2O交換,2H),3.73(s,3H),2.72(s,3H),1.95(s,3H).步驟3：5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.(41c)在25℃下，向5-溴-4-甲基-3-(3-甲基-4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(41b,0.62g,1.54mmol)的5ml甲苯和20ml乙醇的混合溶液中加入4-氯苯基硼酸[0.29g,1.85mmol]和碳酸鉀(0.43g,3.09mmol)。反應混合物中通氮氣鼓泡15分鐘。在氮氣氣氛下，加入四(三苯基膦)鈀(0.09g,0.08mmol)。反應混合物在約95-100℃加熱攪拌3小時。TLC監測反應過程。將反應混合物冷卻至25℃並用硅藻土過濾。用乙酸乙酯洗滌(20ml)硅藻土餅。減壓濃縮濾液得到粗產品，其經快速柱層析法純化，用含30％乙酸乙酯的已烷洗脫，得到標題化合物(0.53g,76.8%)。MS:m/z450(M+1)1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.09(d,J=8.4Hz,1H),7.41-7.46(m,4H),7.21-7.24(m,2H),4.88(bs-與D2O交換,2H),4.17(q,J=6.8Hz,2H),2.73(s,3H),1.99(s,3H),1.19(t,J=6.8Hz,3H).步驟4：5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸(41d)將5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(41c,0.6g,1.33mmol)懸浮於乙醇(20ml)中，在25℃下加入含有NaOH(0.1g,2.66mmol)的水溶液2ml。反應混合物加熱至75℃攪拌2小時。TLC監測反應過程。減壓濃縮反應混合物後，所得殘留物用水(5ml)稀釋後冰浴冷卻。接著向冷卻的混合物中加入鹽酸水溶液(10%)使其pH值至5和6之間。接著混合物用乙酸乙酯(2x35ml)萃取。合併的有機相用無水Na2SO4乾燥。減壓蒸除乾燥有機相中的溶劑得到產品標題化合物(0.53g,94%)。MS:m/z422(M+1)1HNMR(DMSO,400MHz):δ12.52(bs-與D2O交換,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.54-7.58(m,4H),7.46(bs-與D2O交換,2H),7.27-7.32(m,2H),2.62(s,3H),1.98(s,3H).步驟5：5-(4-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)-3-甲基苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲醯胺(41e)在0℃下，將草醯氯(0.47g,0.32ml,3.7mmol)滴加至5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-4-氨基磺醯基苯基)噻吩-2-羧酸(41d,0.52g,1.23mmol)的二氯甲烷(20ml)和DMF(0.18g,0.19ml,2.46mmol)的混合物中。所得混合物升至室溫，氮氣氣氛下，攪拌1.5小時。TLC監控反應過程。減壓濃縮反應混合物，將所得的殘留物溶於乾燥的二氯甲烷(20ml)，冷卻至0℃，並加入三乙胺(0.74g,1.03ml,7.39mmol)，隨後邊攪拌邊加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.24g,2.46mmol)。反應混合物室溫下攪拌2小時。TLC監控反應過程。反應混合物用DCM(20ml)稀釋並用水洗滌(2x10ml)，所得有機相經無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得粗產品。所得粗產品經矽膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含0.8%甲醇的DCM洗脫，得到標題化合物(0.34g,53%)。MS:m/z520(M+1)1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.15(s,1H),8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.43-7.44(m,4H),7.15-7.19(m,2H),3.70(s,3H),3.20(s,3H),3.16(s,3H),3.06(s,3H),2.70(s,3H),1.98(s,3H).步驟6：4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙醯基噻吩-3-基)-2-甲基苯磺醯胺.(化合物41)在25℃下，邊攪拌邊向5-(4-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺醯基)-3-甲基苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲醯胺(41e,0.33g,0.63mmol)的無水THF(20ml)溶液中滴加格氏試劑(乙基溴化鎂,0.42g,3.17ml,3.17mmol)。反應混合物在約70至75℃下加熱攪拌1小時。TLC監測反應過程。反應混合物冷卻至0℃後，加入飽和氯化銨溶液(10ml)淬滅反應混合物，混合物用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。用無水Na2SO4乾燥合併的有機相。減壓蒸除乾燥有機相的溶劑得到粗產品，經製備HPLC純化得到標題化合物(0.05g,18.1%)。MS:m/z434(M+1)1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.56-7.59(m,4H),7.51(bs-與D2O交換,2H),7.35-7.38(m,2H),2.64(s,3H),2.32(q,J=7.2Hz,2H),1.92(s,3H),0.87(t,J=7.2Hz,3H).實施例15：製備1-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-(哌啶-1-基磺醯基)苯基)噻吩-2-基)丙-1-酮(化合物48)步驟1：4-甲基-3-(4-(哌啶-1-基磺醯基)苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(48a)在室溫(25℃)下，在密封管中，在氮氣氣氛下，邊攪拌邊向3-溴-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(7a,3.5g,14.89mmol)的100ml乙醇和30ml甲苯的混合懸浮液中加入(4-(哌啶-1-基磺醯基)苯基)硼酸(依據US20060258670中報導的步驟製備,4.41g,16.38mmol)和碳酸鉀(5.15g,37.2mmol)。在室溫(25℃)下，向該懸浮液中通入氮氣15分鐘，並在約25℃加入四(三苯基膦)鈀(0.86g,0.74mmol)後，密封封管。反應混合物在105℃下攪拌15小時，TLC監測反應過程。將反應混合物過濾並用乙酸乙酯(2X50ml)洗滌。減壓濃縮合併的有機相得到粗產品，其經矽膠(100-200目)柱層析法純化，用含45％乙酸乙酯的已烷洗脫，得到標題化合物(3.5g,62.0%)。MS:m/z394(M+1)1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.68(s,1H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),4.06(q,J=6.8Hz,2H),2.93(t,J=4.2Hz,4H),1.98(s,3H),1.54-1.59(m,4H),1.36-1.39(m,2H),1.01(t,J=6.8Hz,3H).步驟2：5-溴-4-甲基-3-(4-(哌啶-1-基磺醯基)苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(48b)使用48a作為起始原料並依據實施例3中步驟3提供的步驟製備。MS:m/z473(M+1)步驟3：5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-(哌啶-1-基磺醯基)苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.(48c)使用48b和(4-氯苯基)硼酸作為反應物並依據實施例3中步驟4提供的步驟製備。MS:m/z504(M+1).步驟4：5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-(哌啶-1-基磺醯基)苯基)噻吩-2-羧酸(48d)使用48c作為起始原料並依據實施例3中步驟5提供的步驟製備。MS:m/z476(M+1).步驟-3：5-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-3-(4-(哌啶-1-基磺醯基)苯基)噻吩-2-甲醯胺(48e)使用48d作為起始原料並依據實施例3中步驟6提供的步驟製備。MS:m/z519(M+1)步驟-4：1-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-(哌啶-1-基磺醯基)苯基)噻吩-2-基)丙-1-酮(化合物48)使用48e作為起始原料並依據實施例3中步驟7提供的步驟製備。MS:m/z488(M+1)1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.84(d,J=8.0Hz,2H),7.63(d,J=8.0Hz,2H),7.46(m,4H),2.94(t,J=5.2Hz,4H),2.30(q,J=7.2Hz,2H),1.94(s,3H),1.52-1.55(m,4H),1.36-1.38(m,2H),0.86(t,J=7.2Hz,3H).實施例16：製備5-(4-氯苯基)-N,N,1,4-四甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(化合物50)在室溫下，邊攪拌邊向5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-3-(4-氨基磺醯基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(49ε,1.00g,2.47mmol)的DMF(15ml)溶液中加入HOBT(0.41g,2.72mmol)，接著加入二甲胺鹽酸鹽(0.40g,4.94mmol)。反應混合物冷卻至0℃，向其中加入EDC(0.71g,3.70mmol)和三乙胺(1.00g,1.37ml,9.88mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。TLC監測反應過程。減壓濃縮反應混合物。向所得殘留物中加入乙酸乙酯(100ml)中，用飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)洗滌後接著用鹽水(20ml)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮得到粗產品，其經矽膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含90%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(0.94g,88.1%)。MS:m/z432(M+1)1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.82(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.36(bs-與D2O交換,2H),3.40(s,3H),2.87(s,3H),2.56(s,3H),1.98(s,3H).實施例17：製備5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物59)步驟1：4-溴-5,6,7,8-四氫萘-1-磺醯氯(59a)在0℃下，邊攪拌邊向5-溴-1,2,3,4-四氫萘(依據WO2004/792中報導的步驟製備,10.0g,47.4mmol)的50ml氯仿中滴加氯磺酸(13.80g,7.93ml,118.00mmol)。將反應混合物升溫至約25℃並在該溫度下攪拌45分鐘。TLC監測反應過程。將反應混合物倒入冰水(50ml)中。所得化合物用氯仿(2X150ml)萃取。合併的有機相用硫酸鈉乾燥後濃縮得到標題化合物(12.0g,81.6%)，不經過進一步純化用於下一步。MS:m/z310(M+1)1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.81(d,J=8.8Hz,1H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),2.72-7.81(m,4H),1.83-1.89(m,4H).步驟2：4-溴-N-(叔丁基)-5,6,7,8-四氫萘-1-磺醯胺(59b)在0℃下，邊攪拌邊向4-溴-5,6,7,8-四氫萘-1-磺醯氯(59a,12.0g,38.8mmol)的150ml四氫呋喃懸濁液中滴加叔丁基胺[8.5g,12.32ml,116.0mmol)。反應混合物在約25℃攪拌2小時。TLC監測反應過程。向反應混合物中加入水(100ml)，所得化合物用乙酸乙酯(2X150ml)萃取。合併的有機相用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機相得到粗產品，其經矽膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含15%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(2.34g,17.4%)。MS:m/z347(M+1)1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H),4.53(bs-與D2O交換,1H),2.76-7.83(m,4H),1.80-1.85(m,4H),1.22(s,9H).步驟3：3-(4-(N-(叔丁基)氨基磺醯基)-5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(59c)在室溫(約25℃)下，在氮氣氣氛下，在密封管中，邊攪拌邊向4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯(依據J.Org.Chem.,2010,75,3855-3858中所報導的步驟製備,1.0g,3.54mmol)的20mlTHF和4ml水混合的懸濁液中加入4-溴-N-(叔丁基)-5,6,7,8-四氫萘-1-磺醯胺(59b,1.35g,3.90mmol)和碳酸鉀(0.75g,3.54mmol)。在室溫(約25℃)下，向該懸濁液通氮氣15分鐘後，加入三苯基磷(0.028g,0.10mmol)和醋酸鈀(0.016g,0.07mmol)，封管反應。反應混合物在約75℃攪拌20小時。TLC監測反應過程。過濾反應混合物後用乙酸乙酯(2X30ml)洗滌。減壓濃縮濾液得到粗產品，其經快速柱色譜層析純化，用含30%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(0.11g,7.7%)。MS:m/z422(M+1]1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.99(d,J=8.0Hz,1H),7.26(s,1H),6.98(d,J=8.0Hz,1H),4.43(bs-與D2O交換,1H),3.66(s,3H),3.23(t,J=6.4Hz,2H),2.21-2.43(m,2H),1.87(s,3H),1.69-1.81(m,4H),1.27(s,9H).步驟4：5-溴-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)噻吩-2-羧酸甲酯(59d)在約0℃下，邊攪拌邊向3-(4-(N-(叔丁基)氨基磺醯基)-5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(59c,0.10g,0.24mmol)的15ml二氯甲烷懸濁液中滴加溴(0.045g,0.015ml,0.28mmol)。反應混合物在約25℃攪拌2小時。TLC監測反應過程。濃縮反應混合物，向所得殘留物中加入20ml二氯甲烷。所得混合物用水(2x10ml)，鹽水(1x10ml)洗滌。有機相用硫酸鈉乾燥。減壓濃縮乾燥有機相得到粗產品，其經快速柱色譜層析純化，用含20%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(0.08g,67.4%)。MS:m/z445(M+1]1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.97(d,J=8.4Hz,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),4.43(bs-與D2O交換,2H),3.73(s,3H),3.22-3.28(m,2H),2.24-2.46(m,2H),1.69-1.82(m,7H).步驟5：5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物59)在25℃下，向5-溴-4-甲基-3-(4-氨基磺醯基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)噻吩-2-羧酸甲酯(59d,0.07g,0.16mmol)的1ml甲苯和4ml乙醇的混合溶液中加入4-氯苯基硼酸[0.027g,0.17mmol]和碳酸鉀(0.043g,0.31mmol)，反應混合物通氮氣鼓泡15分鐘。在氮氣氣氛下，加入四(三苯基膦)鈀(0.009g,0.008mmol)。將反應混合物在約95-約100℃加熱攪拌3小時。TLC監測反應過程。反應混合物冷卻至25℃並用硅藻土過濾。用10ml乙酸乙酯洗滌硅藻土餅。將所得的合併的濾液減壓濃縮得到粗產品，其經快速柱層析法純化，用含30％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(0.027g,35.0%)。MS:m/z490(M+1)1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.45(s,4H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),5.31(bs-與D2O交換,2H),4.10-4.20(m,2H),3.25-3.28(m,2H),2.51-2.57(m,1H),2.31-2.37(m,1H),1.78-1.90(m,7H),1.13(t,J=7.2Hz,3H).實施例18：製備5-(4-氯苯基)-3-(4-氨基磺醯基苯基)呋喃-2-羧酸乙酯(化合物60)步驟1：3-(4-氨基磺醯基苯基)呋喃-2-羧酸乙酯(60a)在室溫(25℃)下，在氮氣氣氛下，在密封管中，向3-溴呋喃-2-羧酸乙酯(依據EP1489077A1,2004中所報導的步驟製備,1.6gm,7.30mmol)的20ml甲苯和80ml乙醇(80ml:20ml)的混合懸濁液中加入4-氨基磺醯基苯基硼酸(1.76.gm,8.77mmol)和碳酸鉀(2.52gm,18.26mmol)，在室溫(約25℃)下，向懸濁液中通入氮氣15分鐘。在25℃下，加入四(三苯基膦)鈀(0.422gm,0.365mmol)，封管反應。反應混合物在100℃攪拌18小時。TLC監測反應過程。反應混合物過濾並用(2X100ml)乙酸乙酯洗滌。減壓濃縮合併的有機相得到半固體狀的粗產品(11.2gm)，其經矽膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含50％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(1.2g,55.60%)。MS:m/z296(M+1)1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.99(d,J=8.8Hz,2H),7.76(d,J=8.8Hz,2H),7.23(d,J=2.0Hz1H),6.65(d,J=2.0Hz,1H),4.85(bs-與D2O交換,2H),4.35(q,J=7.2Hz2H),1.33(t,J=7.2Hz,3H).步驟2：5-(4-氯苯基)-3-(4-氨基磺醯基苯基)呋喃-2-羧酸乙酯(化合物60)在25℃下，在密封管中，向3-(4-氨基磺醯基苯基)呋喃-2-羧酸乙酯(60a,0.3g,1.01mmol)的二甲基乙醯胺溶液中加入1-溴-4-氯苯(0..214g,1.11mmol)和碳酸鉀(0.199g,2.03mmol)。向反應混合物中通氮氣鼓泡15分鐘。在氮氣氣氛下，向反應混合物中加入醋酸鈀(II)(0.023gm,0.102mmol)，封管反應。反應混合物在150℃攪拌20小時。TLC監測反應過程。反應混合物冷卻至25℃並減壓濃縮。將殘留物溶於乙酸乙酯(30ml)中。所得溶液用水(2X10ml)洗滌並經硫酸鈉乾燥後，濃縮得到粗產品，其經快速柱色譜層析純化，用含50%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(0.040gm,9.70%)。MS:m/z406(M+1)1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.00(d,J=8.8Hz,2H),7.75-7.77(m,4H),7.43(d,J=8.8Hz,2H),6.85(s,1H),5.2(bs-與D2O交換,2H),4.35(q,J=7.2Hz2H),1.34(t,J=7.2Hz,3H).實施例19：藥理學篩選在天然表達α7nAChR的人IMR-32細胞中，採用基於細胞的實時動態分析方法測試化合物。用螢光成像板讀取器(FLIPR)測定胞內Ca2+水平的增長。用分析緩衝液(HBSS,pH7.4,20mMHEPES和10mMCaCl2)製備測試化合物和激動劑溶液。簡要地說，先以80,000至100,000細胞/孔的密度將細胞塗於多聚-D-賴氨酸包被的黑壁清底96孔微量滴定板(back-walledclear-bottom96-wellmicroplate)，在37℃/5%CO2下孵育40-48h，再進行實驗。為評價化合物介導的激動劑響應增強作用，從孔中除去生長培養基，在孔中加入200μl用分析緩衝液重建的FLIPR鈣4染料(分子裝置公司(MolecularDevices))。加載染料後，微量滴定板在37℃下孵育30分鐘，在室溫下孵育30分鐘，然後直接轉移至FLIPR。在起始的10至30秒內監測基線螢光，然後加入25μl測試化合物溶液，隨後監測最多10分鐘的螢光變化。然後，加入25μl激動劑溶液(PNU-282987,10μM)，並測試4分鐘內的螢光。(FaghihR.等.2009,J.Med.Chem.,52,3377–84.)通過將激動劑存在下測試化合物獲得的最大效果(最高-最低螢光)除以單用激動劑的效果來計算激動劑響應的化合物誘導增長倍數(PAM活性倍數)。將化合物濃度對PAM活性倍數製圖，用GraphPadPrism軟體5.0版計算化合物的EC50。在1μM濃度的活性倍數：活性低於5倍的化合物歸為A組，活性在5.1倍和15倍之間的化合物歸為B組，活性高於15倍的化合物歸為C組。如下表1提供了本發明化合物的活性倍數。表1當前第1頁1&nbsp2&nbsp3&nbsp