取代苯甲酸的製作方法

2023-05-31 11:41:31

專利名稱：取代苯甲酸的製作方法
技術領域：
本發明涉及下式化合物及R為氫時與鹼所形成的藥用鹽
式中R為氫，低級烷基，-(CH2)2N(R3)2或-CH2COOCR3，其中R3為低級烷基;R1為CH3(CH2)n-，其中n為9-17，或R4(CH2)p-，其中p為2-18和R4為1-或2-萘氧基，2，3-或3，4-二羥基苯基，2，3-或3，4-二苄氧基本基，苯基，苯氧基，或取代苯基或苯氧基，其中取代基選自羥基，苄氧基，甲基亞磺醯基，甲基磺醯基或苯基;R2為R4(CH2)p-，1-金剛烷基-CO-或二苯基甲基-CO-。
式Ⅰ化合物為潛在的磷脂酶A2(PLA2)抑制劑，因此可用於治療牛皮癬，腸炎，哮喘，變態反應，關節炎，皮炎，痛風，肺病，心機局部缺血，以及創傷引起的發炎，如脊髓損傷等疾病。
本發明目的是式Ⅰ化合物及其藥用鹽和作為治療活性物質的應用，這些化合物的製備方法，含這些化合物的藥劑及其製備方法，以及式Ⅰ化合物及其藥用鹽在治療或預防疾病或提高健康水平，尤其是在治療或預防牛皮癬，腸炎，哮喘，變態反應，關節炎，皮炎，痛風，肺病，心機局部缺血，以及創傷引起的發炎，如脊髓損傷等疾病方面的應用。
本文中通用術語的以下定義，不管是單獨應用，還是組合應用，都是適用的。
本文中單獨或組合應用的「低級烷基」指1-7碳，優選1-4碳直鏈或支鏈飽和烴基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，二甲基乙基，新戊基，戊基和庚基等。
優選式Ⅰ化合物可含有以下四種取代形式中的任何一種形式
式中R，R1和R2定義同上。
更優選式Ⅰ化合物為在1，3，5或1，2，3，優選在1，3，5位取代的化合物;R1為CH3(CH2)n-，其中n為9-17;R2為1-金剛烷基-CO-，二苯基甲基-CO-，或R4(CH2)p-，其中p為3-10和R4為2，3-或3，4-二羥基苯基或取代苯氧基，其中取代基選自羥基，苄氧基，甲基亞磺酸基;而R定義同上。
最優選式Ⅰ化合物為在1，3，5位取代的化合物;R1為CH3(CH2)n-，其中n為9-17;R2為R4(CH2)p-，其中p為3-8和R4為2，3-二羥基苯基或取代苯氧基，其中取代基選自苄氧基或羥基，而R為氫。
本發明優選化合物為3-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸3-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]苯甲酸3-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸3-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸3-(癸氧基)-5-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]苯甲酸3-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸3-(十八烷氧基)-5-(2，2-二苯基-1-氧代乙氧基)苯甲酸3-(十八烷氧基)-5-[(三環[3.3.1./3，7/]癸-1-基羰基)氧基]苯甲酸3-(十八烷氧基)-5-(3-苯氧基丙氧基)苯甲酸3-[[3-(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸3-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸3-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯3-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯3-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]苯甲酸甲酯
2-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-3-(十八烷氧基)苯甲酸。
本發明其它化合物舉例如下3-[3-(4-羥基苯氧基丙氧基]-5-(辛氧基)苯甲酸3-(十二烷氧基)-5-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]苯甲酸3-(己基癸氧基)-5-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]苯甲酸3-[4-(4-羥基苯氧基)丁氧基]-5-(辛氧基)苯甲酸3-[[8-(4-羥基苯氧基)辛基]氧基]-5-(辛氧基)苯甲酸3-[3-(3-羥基苯氧基)丙氧基]-5-(辛氧基)苯甲酸3-[3-(4-苯基苯氧基)丙氧基]-5-(辛氧基)苯甲酸2-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-3-(十四烷氧基)苯甲酸2-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-3-(十六烷氧基)苯甲酸2-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-3-(癸氧基)苯甲酸2-[3-(2-羥基苯氧基)丙氧基]-3-(十四烷氧基)苯甲酸2-[3-(2-羥基苯氧基)丙氧基]-3-(十八烷氧基)苯甲酸2-[[6-(4-羥基苯氧基)己基]氧基]-3-(十四烷氧基)苯甲酸2-[[8-(4-羥基苯氧基)辛基]氧基]-3-(十四烷氧基)苯甲酸2-[[6-(2-羥基苯氧基)己基]氧基]-3-(十四烷氧基)苯甲酸2-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]-3-(十八烷氧基)苯甲酸2-[3-(2，3-二羥基苯基)丙氧基]-3-(十八烷基)苯甲酸2-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]-3-(十四烷氧基)苯甲酸2-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]-3-(癸氧基)苯甲酸3-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]-5-(十二烷氧基)苯甲酸3-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]-5-十六烷氧基)苯甲酸3-[3-(2，3-二羥基苯基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸3-[4-(2，3-二羥基苯基)丁氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸3-[[5-(2，3-二羥基苯基)戊]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸3-[[8-(2，3-二羥基苯基)辛基]氧基]-5-(十六烷氧基)苯甲酸3-[[6-(3，4-二羥基苯基)己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸3-[[6-(3，4-二羥基苯基)己基]氧基]-5-(癸氧基)苯甲酸3-[[6-(3，4-二羥基苯基)己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸3-[十四烷氧基)-5-(2，2-二苯基-1-氧代乙氧基)苯甲酸3-(癸氧基)-5-(2，2-二苯基-1-氧代乙氧基)苯甲酸3-(十四烷氧基)-5-[(三環[3.3.1/3，7/]癸-1-基羰基)氧基]苯甲酸3-(癸氧基)-5-[(三環[3.3.1/3，7/]癸-1-基羰基)氧基]苯甲酸。
本發明式Ⅰ化合物及其藥用鹽可用以下方法製成，該方法中包括a)為製成下式化合物
Ⅰa式中R1a和R2a相同，為R4(CH2)p-，R5為低級烷基和R4和p定義同上，在鹼存在下將下式化合物
與相應烷基滷化反應，或b)為製成下式化合物
式中R1a和R2a的定義同上，將式Ⅰa化合物水解，或將下式化合物催化加氫
式中R1a和R2a定義同上，或c)為製成下式化合物
式中R1b和R2b不同，定義如以上R1和R2，而R5定義同上，在鹼存在下將下式化合物
式中R1，R2和R5定義同上，與相應烷基或醯基滷反應，或d)為製成下式化合物
式中R1b和R2c不同，定義如以上R1和R2，但R2c為1-金剛烷基-CO-或二苯基甲基-CO-以外的基團，
將下式化合物水解
e)為製成下式化合物
式中R1b和R2b定義同上，將下式化合物催化加氫
Ⅵ式中R1b和R2b定義同上，或f)為製成下式化合物
式中R1和R2定義同上，而R6為低級烷基，-(CH2)2N(R3)2或-CH2OOCR3，其中R3定義同上，在鹼存在下將下式化合物
式中R1和R2定義同上，與低級烷基滷，二低級烷基氨基乙基滷或低級烷酸滷代甲基酯反應，或g)為製成式Ⅰ中R1和/或R2為R4(CH2)p-，其中p定義同上和R4為2，3-或3，4-二羥基苯基或由羥基取代的苯基或苯氧基的化合物，將式Ⅰ中R1和/或R2為R4(CH2)p，其中p定義同上和R4為2，3-或3，4-二苄氧基苯基或由苄氧基取代的苯基或苯氧基的化合物去苄基化，或h)將式Ⅰ中R為氫的式Ⅰ化合物與含非毒性陽離子的鹼反應而轉化成其藥用鹽。
上述工藝步驟的反應條件在以下所示反應式1-3中作了詳細說明。
式Ⅱ，Ⅳ，Ⅴ和Ⅵ的化合物和相應的烷基/醯基滷為已知化合物或可接製備已知化合物的類似方法得到。
反應式Ⅰ
式中R1a和R2a相同，為R4(CH2)p-，其中R4和p定義同上，而R5為低級烷基。
在反應式1中，在溶劑如丙酮，DMF或其混合物中於56-100°下並在鹼如鹼金屬碳酸鹽存在下經過量相應烷基滷處理而可將式Ⅱ已知化合物轉化成式Ⅰa相應的二烷基化化合物。在溶劑如甲醇中並必要時加二噁烷以提高溶解度的條件下25-65℃用鹼金屬氫氧化物進行加鹼水解而可將所得式Ⅰa酯轉化成式Ⅰb相應酸。在溶劑如THF或乙酸乙酯中於催化劑如鈀存在下並在標準條件如搖蕩和氫氣氛下催化氫解也可將式Ⅲ化合物轉化成式Ⅰb化合物。
反應式2
式中R1b和R2b不同，定義如以上R1和R2，而R5也如上述，R1b和R2c不同，定義如以上R1和R2，但R2c為1-金剛烷基-CO-或二苯基甲基-CO-以外的基團。
在反應式2中，在上述相同反應條件下經烷基滷處理而可將式Ⅳ或Ⅴ化合物轉化成式Ⅰc相應化合物。式Ⅳ化合物用1-金剛烷醯氯或二苯基乙醯氯處理可得到式Ⅰc中R2為1-金剛烷基-CO-或二苯基甲基-CO-的相應化合物。最後，在溶劑如甲醇中並必要時加二噁烷以提高溶解度的條件下25-65°用鹼金屬氫氧化物進行式Ⅰc化合物加鹼水解。在溶劑如THF或乙酸乙酯中於催化劑如鈀存在下並在標準條件如搖蕩和氫氣氛下催化氫解也可將式Ⅵ化合物轉化成式Ⅰd化合物。式Ⅵ中R2為1-金剛烷基-CO-或二苯基甲基-CO-時，必須經催化氫解將式Ⅰc化合物轉化成式Ⅰd化合物。
另一方面，R2可緊隨R1引入。
可按已知方法將式Ⅰb和Ⅰd酸轉化成相應前體酯Ⅰ，R為-(CH2)2N(R3)2或-CH2OOCR3。例如，在溶劑如丙酮或DMF中25-80°下並在叔胺如三乙胺或N，N-二異丙基乙基胺存在下用二低級烷基氨基乙基滷(如二乙基氨基乙基氯)或低級烷酸滷代甲基酯(如乙酸氯甲基酯)處理式Ⅰd化合物可得相應酯Ⅰ，R分別為-(CH2)2N(R3)2或-CH2OOCR3。
另外，可在溶劑如DMF中於25-100℃下並在鹼金屬碳酸氫鹽存在下經相應低級烷基滷，優選低級烷基碘處理而可將式Ⅰb和Ⅰd酸轉化成式Ⅰa和Ⅰc中R5為低級烷基的酯。
反應式3
式中R，R1和p定義同上和Bn為苄基。
若式Ⅰ中R1或R2含苄氧取代基，就可按反應式3將該化合物(式Ii或Ik)分別轉化為相應羥基衍生物Ij和Il。這可在上述標準條件下催化氫解完成。
在溶劑如丙酮，DMF或其混合物中56-100°下並在鹼如鹼金屬碳酸鹽存在下用等摩爾量相應烷式滷處理式Ⅱ已知化合物可製成式Ⅳ或Ⅴ的單烷基化化合物。
本發明還涉及式Ⅰ化合物含酸官能團時形成的鹽，如在R為氫時，這些化合物本身易與鹼成鹽。含羧基的式Ⅰ化合物的鹽可通過與含非毒性藥用陽離子的鹼反應而得到。一般來說，本發明可用能夠與羧酸成鹽並且其藥理性質不會引發生理副作用的任何鹼。
適宜鹼例子包括鹼金屬和鹼土金屬氫氧化物和碳酸鹽等，如氫氧化鈣，氫氧化鈉，碳酸鈉和碳酸鉀等，氨，伯，仲和叔胺，如單烷基胺，二烷基胺，三烷基胺，如甲基胺，二乙基胺和三乙胺等，含氮雜環，如哌啶等。這樣形成的鹽量為式Ⅰ中R為氫的相應化合物官能當量並且本專業人員可以清楚地看出本發明所包括的鹽種類僅僅由用於形成相應鹽的鹼應為無毒的和生理上允許的這一標準限制。
以下說明式Ⅰ化合物作為磷脂酶A2(PLA2)抑制劑的有效活性。
式Ⅰ化合物為磷脂酶A2(PLA2)抑制劑，因此可用於治療牛皮癬，腸炎，哮喘，變態反應，關節炎，皮炎，痛風，肺病，心機局部缺血，以及創傷引起的發炎，如脊髓損傷等疾病。
體外抑制HSF-PLA2的試驗該試驗中所用PLA2為從人體滑液得到的細胞外酶(HSF-PLA2)。
HSF-PLA2活性試驗為文獻所述試驗方法的改進[文獻見Franson R.，Dobrow R.，Weiss，J.，Elsbach P.，和Weglick W.B.，J.Lipid Res.，19，18-23(1978)]，該試驗用過量[1-14C]-油酸鹽標記的E.Coli底物在最終濃度20000dpm/ml下進行。這相當於18.2mM的細胞膜磷脂磷和2×109壓熱E.coli/ml。為HSF-PLA2抑制劑試驗確定的優化條件說明如下。總體積為0.5ml的反應混合物一般具有以下最終組成底物(20000dpm/ml);酶(0.1%HSF，v/v);2mM CaCl2;150mM Na+;50mM HEPES鈉緩衝液，pH7.3;以及1%二甲亞碸(DMSO，用於溶解試驗抑制劑);其中存在或不存在抑制劑。加HSF-PLA2引發反應，兩份混合物樣品在13×100mm玻璃管中37℃搖蕩30分鐘。加2.5ml氯仿-甲醇(1-1.5，v/v)終止反應。再加0.5ml氯仿和1ml水後混合而從停止反應的混合物中萃取脂質。離心分離後，下層氯仿相轉入更小玻璃管中並使溶劑隨氮氣流蒸發至幹。萃取的脂質剩餘物再溶於50ml含氯仿-甲醇(9/1，v/v)的載體油酸(0.2mg/ml)的溶液中。全部脂質萃取物塗到預活化(110℃30分鐘)矽膠-浸漬玻璃纖維薄層色譜片(ITLC類型SG片，來自Gelman Scienes Inc.，Ann Arbor，Mich.)，其中用己烷-乙酸(100/1，v/v)作展開劑。這種TLC系統迅速(6分鐘)將酶促釋放的產物14C-油酸從未反應14C-磷脂底物中拆分出來。未反應脂質經短時間放在碘蒸汽中就會保留在層析儀上。油酸區(Rf值0.95)和磷脂區(初始)切下後碎成小片，用2ml乙醇-水(80/20，v/v)和15ml Aquasol搖蕩並進行放射性計數。在每一次試驗中進行不存在HSF-PLA2的底物對比培養。用這種低對照值校正人體滑液的PLA2活性。不存在抑制劑時，這些優化條件導致約18%的底物水解(經＜2%底物空白樣校正)。優化試驗條件下在混合人體滑液中的PLA2比活性為49.2nmol釋放的[1-14C]-油酸/小時/mg。IC50(達到50%PLA2活性抑制的試驗化合物μM濃度)用每一試驗化合物測得，結果列在表Ⅰ和Ⅱ中。
巴豆油誘發的鼠耳水腫試驗巴豆油誘發的鼠耳水腫試驗為典型的刺激物誘發的接觸性皮炎試驗，已用於經過表面給藥評價PLA2抑制劑。該試驗按以下文獻所述方法進行Weirich，E.G.，Longauer，J.K and Kirkwood，A.A.Arch Dermatol.Res.259141-149，1977Tubaro，A.，Dri，P.，Delbello，G.，Zilli，C.and Della Loggia，R.Agents and Actions，17347-349，1985。
巴豆油中主要活性成分為腫瘤啟動子12-O-十四烷醯基佛波醇-13-乙酸酯(TPA)，據報導給鼠皮膚表面投放TPA可使表皮PGE2形成量增加並且會使表皮細胞膜PLA2活性提高。消炎痛為前列腺素合成抑制劑，可防止TPA引起的表皮PGE2量增加以及TPA誘發的表皮細胞鳥氨酸脫羧酶。而且，給鼠皮膚表面投放PGE2可對抗消炎痛對TPA激發的細胞增生的抑制作用。總起來看，這些數據表明，巴豆油引起的鼠耳水腫試驗是表面評價PLA2抑制劑的有效模型。
25μl的1%巴豆油溶液[溶於吡啶/水/乙醚的5/20/75混合物(巴豆油載體)中]塗在3-4周齡雄性CD-1鼠(8隻/組)的右耳外側上。試驗化合物以各種濃度直接溶於1%巴豆油溶液中後共同塗抹。對比動物右耳塗25μl巴豆油載體。6小時用6mm皮膚環鋸(Roboz，Washington DC)從動物右耳上去除活組織檢查鑽孔器並確定耳鑽溼重。該活組織檢查鑽重量為耳發炎，主要是水腫的測量手段。測定數據以相對於對比組的抑制百分比表示。
代表性式Ⅰ化合物在巴豆油引起的耳水腫試驗中的體內活性列在下表Ⅰ中。
對比組與治療組平均水腫值統計分析用Student′s試驗進行。在下表中載體處理的(對比)動物與平均值之間變化的明顯程度如下＊p＜0.05，＊＊p＜0.01，＊＊＊p＜0.005，ns/不明顯。
表Ⅰ巴豆油誘發的HSF-PLA2鼠耳水腫(1mg)實施例號 名稱 抑制% 抑制%3,5-雙[3-(1,1'-聯苯基-4-基氧基)6 ]丙氧基]苯甲酸 50(3μM) NT3,5-雙[2-(1-萘氧基)乙氧基]苯甲酸12 67(10μM) NT3-(十八烷氧基)-5-(2,2-二苯基-1-14b 氧代乙氧基)苯甲酸 50(0.3μM) 71***3-(十八烷氧基)-5-[(三環[3.3.1/3,7/]癸15b -1-基羰基)氧基]苯甲酸 86(5μM) 81***3-[2-(2-萘氧基)乙氧基]-5-(十八烷氧基)13c 苯甲酸 77(10μM) NT3-(十八烷氧基)-5-(3-苯氧基丙氧基)16b 苯甲酸 50(1.4μM) 81***3-[[6-(2,3-二羥基苯基)已基]氧基]-5-17b (十八烷氧基)苯甲酸 50(1.1μM) 76***3-[[3-(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-5-23 (十八烷氧基)苯甲酸 NT 62***3-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-5-24 (十八烷氧基)苯甲酸 37(1μM) 84***
TPA誘發的鼠耳水腫試驗TPA誘發的鼠耳水腫試驗為典型的刺激物誘發的接觸性皮炎試驗，已在以下對比文獻中作了說明J.M.Young，B.M.Wagner and D.A.Spires，J.Invest.Dermatology 80，48-52(1983)。
對於該試驗，將10μl12-O-十四烷醯基佛波醇-13-乙酸酯(TPA)溶於吡啶∶水∶乙醚(20∶5∶75)載體中，然後塗在3-4周齡CD-1鼠(8隻動物/組)的右耳外側。試驗化合物也溶於相同載體中，塗TPA之前30分鐘將10μl塗在相同耳的內側。塗TPA之後6小時去除耳鑽孔器(6mm)，稱重後試驗髓過氧化酶(MPO)活性，其方法已在以下對比文獻中作了說明P.P.Bradley，D.A.Priebat，R.D.Christensen and G.Rothstein，J.Invest.Dermatology 78，206-209(1982)。該耳活組織檢查鑽溼重量為耳水腫的測量手段，在耳鑽中MPO活性值為中性白細胞浸入的指示值。測定數據以藥物處理動物相對於對比組的抑制百分比表示。
代表性式Ⅰ化合物在TPA引發的鼠耳水腫試驗中的體內活性列在下表Ⅱ中。
表ⅡTPAHSF-PLA2誘發的鼠耳水腫實施例號 名稱 抑制% (1mg)抑制%17b 3-[[6-(2,3-二羥基苯基)已基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸 50(1.1μM) 55***(0.3mg)20 3-[3-[4-(甲基亞磺醯基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸 72(10μM) 43***3-[3-[4-(甲基亞磺醯基)苯氧基]丙氧基]-5-21 (十八烷氧基)苯甲酸 86(10μM) 42***3-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-5-24 (十八烷氧基)苯甲酸 37(1μM) 58***(0.3mg)3-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-5-26 (十八烷氧基)苯甲酸甲酯 2(10μM) 42***3-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]28 -5-(十四烷氧基)苯甲酸 87(10μM) 52**3-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-5-29 (十四烷氧基)苯甲酸 75(10μM) 57**3-(癸氧基)-5-[3-[4-(苯基甲氧基)31 苯氧基]丙氧基]苯甲酸 61(10μM) NT3-(癸氧基)-5-[3-(4-羥基苯氧基)32 丙氧基]苯甲酸 50(8.8μM) 58***(0.3mg)3,5-雙[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基)33 丙氧基]苯甲酸 54(10μM) 54**34 3,5-雙[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]苯甲酸 5(10μM) 43**35b 3-[[6-(4-羥基苯氧基)已基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸 94(10μM) 46**3-[3-(2-羥基苯氧基)丙氧基]-5-36b (十八烷氧基)苯甲酸 91(10μM) 47***(0.3mg)5-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)38 苯氧基]丙氧基]苯甲酸 79(10μM) 27**(0.3mg)
2-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-5-39 (十八烷氧基)苯甲酸 93(10μM) 45**4-(十八烷氧基)-2-[3-(4-(苯基甲氧基)41 苯氧基]丙氧基]苯甲酸 55(10μM) 17ns2-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-4-42 (十八烷氧基)苯甲酸 79(10μM) 31*3-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)44 苯氧基]丙氧基]苯甲酸 91(10μM) 62***2-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]3-55 (十八烷氧基)苯甲酸 93(10μM) 48***(0.3mg)3-[[6-(2,3-二羥基苯基)已基]氧基]-5-47 (十四烷氧基)苯甲酸甲酯 17(10μM) 44***3-[[6-(2,3-二羥基苯基)已基]氧基]-5-49 (十四烷氧基)苯甲酸 88(10μM) 61***(0.3mg)3-(癸氧基)-5-[[6-(2,3-二羥基苯基)已基]51 氧基]苯甲酸甲酯 22(10μM) 55***(0.3mg)3-(癸氧基)-5-[[6-(2,3-二羥基苯基)已基]53 氧基]苯甲酸 74(20μM) 58***(0.3mg)3-(癸氧基)-5-[[6-(2,3-二羥基苯基)已基]氧基]56 苯甲酸2-(二乙基氨基)乙基酯-鹽酸鹽 NT 57**57 3-(癸氧基)-5-[[6-(2,3-二羥基苯基)已基]氧基]苯甲酸(乙醯氧基)甲基酯 NT 52***(0.1mg)
本發明以下代表性化合物在TPA鼠耳試驗中以0.3mg進行表面試驗時可抑制髓過氧化物酶(MPO)實施例號 名稱 抑制%17b 3-[[6-(2,3-二羥基苯基)已基]氧基]-5- 94(十八烷氧基)苯甲酸24 3-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基) 70苯甲酸32 3-(癸氧基)-5-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基] 72苯甲酸45 2-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-3-(十八烷氧基) 62苯甲酸49 3-[[6-(2,3-二羥基苯基)已基]氧基]-5- 61(十四烷氧基)苯甲酸53 3-(癸氧基)-5-[[6-(2,3-二羥基苯基)已基] 89氧基]苯甲酸用本發明代表性化合物和鼠進行試驗以確定其抑制因注入蛇毒磷脂酶A2誘發的急性發炎反應的能力。在磷脂酶A2投放前1小時給每組7隻Lewis鼠(～200gm)組腹膜內或口服用試驗化合物。試驗化合物溶於DMSO中進行腹膜內給藥並溶於或懸浮於Labrafil M-1944CS中進行口服。在0小時，將5μg(10單位)來自Naja naja毒(Sigma Chem.Co.)並溶於0.1ml無熱原質的鹽水中的純化磷脂酶A2從足底下注入右後爪以引起發炎反應。在注入磷脂酶A2前夕和注入磷脂酶A2後0.5，2和4小時在水體積描記器中在爪浸到外踝時測量右後爪體積(ml)。用注射後得到的讀數減去0時讀數即可計算出爪水腫。再計算載體處理對照組的水腫體積變化%而確定試驗化合物的活性。
試驗了本發明舉例化合物3-(十八烷氧基)-5-(2，2-二苯基-1-氧代乙氧基)苯甲酸在PLA2以30mg/kgip量注射PLA2後2小時測定時達到29%水腫抑制百分比。
鼠的角叉菜膠誘發爪水腫用鼠的角叉菜膠誘發爪水腫試驗測試本發明代表性化合物以確定其抑制這種急性發炎反應的能力。在角叉菜膠投放前1小時給每組7隻Lewis鼠(～200gm)組腹膜內或口服用試驗化合物。試驗化合物溶於DMSO中進行腹膜內給藥並溶於或懸浮於Labrafil M-1944CS中進行口服。在0小時，將0.1ml溶於無熱原質的鹽水中的1%角叉菜膠從足底下注入右右爪以引起發炎反應。在注入角叉菜膠的前夕和注入角叉菜膠後1，2和4小時在水體積描記器中在爪浸到外踝時測量右後爪體積(ml)。用注射後得到的讀數減去0時讀數即可計算出爪水腫。再計算載體處理對照組的水腫體積變化%而確定試驗化合物的活性。對比組和治療組的平均爪水腫值的體積分析可按Student′s試驗進行。
以30mg/kgip量試驗了3-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸，在角叉菜膠注射後2小時測定的水腫抑制百分比為55%＊。
乙酸誘發的鼠結腸炎文獻中已說明了乙酸誘發的鼠結腸炎生物試驗，這方面可參見J.E.Krawisz et al.，Amer.J.Proc.Gastro.Col.Rec.Surg.3111-18(1980)和P.Sharon and W.F.Stenson，Gastroenterology 88，55-63(1985)以及86，453-460(1984)。乙酸誘發的結腸炎特徵是發炎細胞移入結腸內，這些細胞在黏膜中的數量由髓過氧化物酶(這些細胞的標記酶)的活性測定。所需正活性通過乙酸引起大量髓過氧化物酶的減少而表示。雄性鼠(Spra gue-Dawley)重150-300g，每天兩次，一共兩天用載體(水或DMSO)或懸浮在水中或溶於DMSO中並口服給藥的試驗抑制化合物進行預處理。在第3天，給動物投藥劑量與前天相同，用metofane麻醉，並用注射器將2ml 2.5%乙酸注入結腸腔中，緊接著是3ml空氣和由3ml磷酸鹽緩衝鹽水組成的衝洗液(乙酸在腔中存在足夠時間，以在不產生嚴重壞死或不可恢復損傷的情況下引起發炎)。約16小時後以相同量給動物服用第二劑試驗化合物。在乙酸處理後24小時，將動物處死。結腸黏膜經手術取下並在pH6含水緩衝液中用Tissumizer或類似裝置使其均化後用鄰苯二胺作為chromagen而測定均化液中的髓過氧化物酶，方法已見於A.Voller，D.E.Bidwell and A.Bartlett，"The Enzyme Linked Immunosorbent Assay(ELISA)"，Zoological Soc.，London，1979，p.29-30。對比動物用載體和鹽水代替乙酸進行預處理。
本發明代表性化合物的測試數據如下3-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸以10mg/kg口服時的髓過氧化物酶抑制百分比為56±17%。
在實施本發明時，式Ⅰ化合物或其鹽投藥劑量和給藥頻率取決於待服用具體式Ⅰ化合物或鹽的效力和活性周期及給藥途徑以及待治療哺乳動物病情嚴重程度和性質及年齡等。用於實施本發明的式Ⅰ化合物或其鹽的口服劑量可為10mg-約2.0g/天，優選約50mg-約1g/天，即可作成單一劑型，也可作成分裝劑型。對於表面用藥，用於實施本發明的式Ⅰ化合物或其鹽在表面用組合物中的用量為約1-10%，優選為約2-5%。
式Ⅰ化合物或其鹽或含有效治療量式Ⅰ化合物或其藥用鹽的組合物可按本專業已知的方法給藥。因此，式Ⅰ化合物或其鹽既可單獨給藥，又可與其它藥劑如抗阻胺，介體釋放抑制劑，甲基黃嘌呤，β-興奮劑或止喘甾族化合物如去氫可的松或去氫化可的松並用，可口服，腸胃外給藥，直腸給藥或吸入給藥，如製成氣溶膠，微粉或噴霧液。對於口服給藥，這些化合物可製成適當用藥劑型，如片，膠囊，例如混用滑石，澱粉，乳糖或其它惰性成分，即藥用載體，或水溶液，懸浮液，酏劑或含水醇溶液，例如混用糖或其它甜味劑，香料，色素，增稠劑及其它常見藥用賦形劑。對於腸胃外給藥，這些化合物用藥劑型為溶液或懸浮液，例如用該用藥方式常見的賦形劑和載體製成水或花生油懸浮液。對於氣溶膠給藥，這些化合物可溶於適當藥用溶劑，如乙醇或可混溶溶劑的組合物中，並且可與藥用推進劑混用。這些氣溶膠組合物包裝在加壓容器中備用，該容器中裝有可放出該受壓組合物的氣溶膠閥。優選的是，氣溶膠閥為計量閥，即可加壓而釋放出有效治療用的預定量氣溶膠組合物。對於表面用藥，這些化合物可方便地以軟膏，酊劑，乳膏，溶液，洗液，噴霧液和懸浮液形式用藥。優選應用軟膏和乳膏以及溶液。這些表面用藥製劑可將式Ⅰ化合物作為活性成分與常用於這些製劑並適宜於表面處理的一或多種非毒性惰性固體或液體載體混合而得到。
以下實施例詳細說明本發明。說明書及實施例中所列所有溫度為攝氏度。熔點用Thomas Hoover毛細管熔點測定裝置得到，未經校正。所有化合物的特徵均用Varian XL-200和XL-400譜儀進行的質子磁共振譜以及用VG ZAB-1F或VG 70E-HF質譜儀進行的電子碰撞或快速原子轟擊質譜表示的。製備性高壓液相色譜(HPLC)用Waters Associates Prep LC 500A在矽膠Prep-Pak500柱上進行。除另有說明而外，萃取物用無水硫酸鎂乾燥。
實施例13，5-雙(3-苯基丙氧基)苯甲酸甲酯1.68g(0.01mol)3，5-二羥基苯甲酸甲酯，3.4ml(0.022mol)3-溴丙基苯和2.8g(0.02mol)碳酸鉀在50ml無水DMF中的混合物攪拌並100°加熱18小時。減壓去除溶劑後剩餘物酸化並用乙酸乙酯萃取產物。乾燥萃取物濃縮至幹，剩餘物經150g矽膠層析(10%乙酸乙酯-己烷)提純而得3.0g油狀3，5-雙(3-苯丙氧基)苯甲酸甲酯。nmr和質譜與結構一致。
實施例23，5-雙(3-苯基丙氧基)苯甲酸3.0g(7.4mmol)3，5-雙(3-苯丙氧基)苯甲酸甲酯和15ml(15mmol)1N NaOH在100ml甲醇和40ml二烷中的溶液回流攪拌16小時。減去除去溶劑，剩餘物酸化後用乙酸乙酯萃取產物。乾燥萃取物濃縮而得油，用甲醇-水結晶而得2.56g(mp107-109°)3，5-雙(3-苯基丙氧基)苯甲酸。C25H26O4分析計算C76.90，H6.71;實測C76.42，H6.77。
實施例3a)4-(3-溴丙氧基)-1，1-聯苯
6g(0.035mol)4-苯基苯酚，11ml(0.11mol)1，3-二溴丙烷和7.5g(0.054mol)碳酸鉀在100ml丙酮中的混合物回流攪拌18小時。減壓除去溶劑後剩餘物用乙酸乙酯萃取。萃取物濃縮而得固體，經HPLC提純(10%乙醚-己烷)而得5.5g(mp60-63°)4-(3-溴丙氧基)-1，1-聯苯。結構得到nmr和質譜證實。
b)3，5-雙[3-(1，1′-聯苯-4-苯氧基]苯甲酸甲酯0.79g(4.7mmol)3，5-二羥基苯甲酸甲酯，3.0g(10.3mmol)4-(3-溴丙氧基)-1，1-聯苯，1.55g(10.3mmol)碘化鈉和3.9g(28mmol)碳酸鉀在80ml無水丙酮和40mlDMF中的混合物回流攪拌39小時。減壓除去溶劑，將水加入剩餘物中後用氯仿萃取產物。乾燥萃取物濃縮而得固體，經90g矽膠層析提純(氯仿)而得1.5g(收率54%，mp142-145°)3，5-雙[3-1，1′-聯苯-4-基氧基)丙氧基]苯甲酸甲酯。C38H36O6分析計算C77.53，H6.16;實例C77.48，H5.83。
實施例4按實施例3b的方法將3，5-二羥基苯甲酸甲酯與2-(3-溴丙氧基)-1，1-聯苯反應而得3，5-雙[3-(1，1′-聯苯-2-基氧基)丙氧基]苯甲酸甲酯(mp77-79°)。C38H36O6分析計算C77.53，H6.16;實測C77.31，H6.15。
實施例5按實施例3b的方法將3，5-二羥基苯甲酸甲酯與3-(3-溴丙氧基)-1，1-聯苯反應而得3，5-雙[3-(1，1′-聯苯-3-基氧基)丙氧基]苯甲酸甲酯油狀物。結構得到nmr和質譜證實。
實施例6
3，5-雙[3-(1，1′-聯苯-4-基氧基)丙氧基]苯甲酸1.5g(2.55mmol)3，5-雙[3-(1，1′-聯苯-4-基氧基)丙氧基]苯甲酸甲酯和15ml(15mmol)1N NaOH在45ml甲醇和40ml二噁烷中的溶液回流攪拌6小時。反應混合物減壓濃縮後剩餘物酸化並將產物過濾和乙酸乙酯重結晶而得1.3g(收率89%，mp186-187°3，5-雙[1，1′-聯苯-4-基氧基)丙氧基]苯甲酸。C37H34O6分析計算C77.33，H5.96;實測C77.28，H5.90實施例7按實施例6的方法將3，5-雙[3-(1，1′-聯苯-2-基氧基)丙氧基]苯甲酸甲酯加鹼水解而得3，5-雙[3-(1，1′-聯苯-2-基氧基)丙氧基]苯甲酸(mp110-113°)。nmr和質譜與結構一致。
實施例8按實施例6的方法將3，5-雙[3-(1，1′-聯苯-3-基氧基)丙氧基]苯甲酸甲酯加鹼水解而得3，5-雙[3-(1，1′-聯苯-3-基氧基)丙氧基]苯甲酸(mp65-69°)。nmr和質譜與結構一致。
實施例93，5-雙[2-[2-(萘氧基)乙氧基]苯甲酸甲酯0.90g(5.3mmol)3，5-二羥基苯甲酸甲酯，2.95g(11.8mmol)2-(2-溴己氧基)萘，1.8g(11.8mmol)碘化鈉和3g(21.7mmol)碳酸鉀在80ml丙酮和25ml DMF中的混合物回流攪拌40小時。減壓去除溶劑後向剩餘物中加水，產物用乙酸乙酯萃取。乾燥萃取物濃縮而得固體，再用乙酸乙酯重結晶而得1.6g(收率59%，mp，132-137°)3，5-雙[2-[2-(萘氧基)乙氧基]苯甲酸甲酯。C32H28O6分析計算C75.58，H5.55;實測C75.19，H5.44。
實施例10按實施例9的方法將3，5-二羥基苯甲酸甲酯與1-(2-溴乙氧基)萘反應而得3，5-雙[2-(1-萘氧基)乙氧基]苯甲酸甲酯(mp132-137°)。C32H28O6分析計算C75.58，H5.55;實測C75.19，H5.44。
實施例113，5-雙[2-[2-(萘氧基)乙氧基]苯甲酸1.6g(3.15mmol)3，5-雙[2-萘氧基)乙氧基]苯甲酸甲酯和15ml(15mmol)1N NaOH在45ml甲醇和20ml二噁烷中的溶液回流攪拌2小時。常規處理後THF-乙酸乙酯重結晶而得1.2g(收率77%，mp205-207°)3，5-雙[2-[2-(萘氧基)乙氧基]苯甲酸。C31H26O6分析計算C75.29，H5.30;實測C74.60，H5.26。
實施例12按實施例11的方法將3，5-雙[2-(1-萘氧基)乙氧基]苯甲酸甲酯加鹼水解而得3，5-雙[2-(1-萘氧基)乙氧基]苯甲酸(mp213-215°)。C31H26O6分析計算C74.29，H5.30;實測C74.58，H5.36。
實施例13a)3-羥基-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯30g(0.123mol)35-二羥基苯甲酸苯甲酯，40.9g(0.123mol)1-溴十八烷，17g(0.123mol)無水碳酸鉀在500ml丙酮和10mlDMF中的混合物回流攪拌25小時。反應混合物過濾並將濾液減壓濃縮而得固體。剩餘物用水處理並用二氯甲烷萃取產物。乾燥萃取物減壓濃縮而得固體，再經HPLC提純(1%乙酸乙酯-二氯甲烷)而得22g(收率36%，mp72-75°)3-羥基-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯。結構得到nmr和質譜證實。
b)3-[2-(2-萘氧基)乙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯2.0g(4mmol)3-羥基-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯，1.05g(4.2mmol)2-(2-溴乙氧基)萘，0.6g(4mmol)碘化鈉和1.1g(8mmol)碳酸鉀在60ml丙酮和15ml DMF中的混合物回流攪拌49小時。溶劑減壓去除後向剩餘物中加水並將產物過濾。經二氯甲烷-甲醇重結晶而得1.7g(mp62-65°)3-[2-(2-萘氧基)乙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯。C44H58O5分析計算C79.24，H8.77;實測C78.90，H8.93。
c)3-[2-(2-萘氧基)乙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸1.74g3-[2-(2-萘氧基)乙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯和1g10%鈀/炭的混合物在Parr氫化器中54psi初始氫氣壓下搖蕩17小時。常規處理後用甲醇-水重結晶而得1.18g(mp93-94°)3-(2-(2-萘氧基]乙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸。C37H52O5分析計算C77.04，H9.09;實測C76.81，H9.22。
實施例14a)3-(十八烷氧基)-5-(2，2-二苯基-1-氧代乙氧基)苯甲酸苯甲基酯將溶於20ml二氯甲烷中的二苯基乙醯氯[2.0g(4.7mmol)二苯基乙酸與亞硫醯(二)氯反應而得到]攪拌滴加入2.0g(4.0mmol)3-羥基-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯和1.1ml(8mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷中的冰冷卻的溶液。反應混合物在冰浴冷卻條件下攪拌1小時，室溫攪拌20小時後用1N HCl和NaHCO3溶液洗滌。乾燥後減壓去除溶劑並經50g矽膠層析提純粗產物(10%乙酸乙酯-己烷)而得2.5g(mp47-49°)3-(十八烷氧基)-5-(2，2-二苯基-1-氧代乙氧基)苯甲酸苯甲酯。nmr和質譜與結構一致。
b)3-(十八烷氧基)-5-(2，2-二苯基-1-氧代乙氧基)苯甲酸2.5g3-(十八烷氧基)-5-(2，2-二苯基-1-氧代乙氧基)苯甲酸苯甲酯和0.5g10%鈀/炭在75ml THF中的混合物在氫氣氛下攪拌直到5小時後停止進料。催化劑過濾分離後濾液減壓濃縮成固體，再經甲醇-水重結晶而得2.0g(mp82-86°)3-(十八烷氧基)-5-(2，2-二苯基-1-氧代乙氧基)苯甲酸。C39H52O5分析C77.96，H8.72;實測C77.63，H8.79。
實施例15a)3-(十八烷氧基)-5-[(三環[3.3.1./3，7/]癸-1-基羰基)氧基]苯甲酸苯甲酯將1-金剛烷醯氯(0.067g)在1ml二氯甲烷中的溶液加入0.153g3-羥基-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯和0.09ml三乙胺在10ml二氯甲烷中的攪拌溶液。反應混合物室溫攪拌17小時後用1N HCl和NaHCO3溶液洗滌。乾燥後減壓除去溶劑並用20g矽膠層析提純粗產物(10%乙酸乙酯-己烷)而得0.163g3-(十八烷氧基)-5-[(三環[3.3.1./3，7/]癸-1-基羰基)氧基]苯甲酸苯甲酯油狀物。nmr和質譜證實了該結構。
b)3-(十八烷氧基)-5-[(三環[3.3.1./3，7/]癸-1-基羰基)氧基]苯甲酸
0.16g3-(十八烷氧基)-5-[(三環[3.3.1./3，7/]癸-1-基羰基)氧基]苯甲酸苯甲酯和0.029g 10%鈀/炭在15mlTHF中的混合物在Parr氫化器中54psi氫氣壓下進行搖蕩直到2小時後停止進料。常規處理後用甲醇-水重結晶而得0.10g(mp44-47°)3-(十八烷氧基)-5-[(三環[3.3.1./3，7/癸-1-基羰基)氧基]苯甲酸。
C36H56O5分析計算C76.01，H9.92;實測C76.15，H10.21。
實施例16a)3-(十八烷氧基)-5-(3-苯氧基丙氧基)苯甲酸苯甲酯12g(0.024mol)3-羥基-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯，6ml(0.038mol)3-苯氧基丙基溴，3.6g(0.024mol)碘化鈉和10g(0.072mol)碳酸鉀在400ml丙酮和80mlDMF中的混合物回流攪拌46小時。反應混合物過濾後濾液減壓濃縮至幹。向剩餘物中加水並用乙酸乙酯萃取產物。乾燥萃取物減壓濃縮而得油，再經HPLC提純(5%乙酸乙酯-己烷)。純積份組合後用己烷研磨並過濾而得14.6g(收率96%，mp46-47°)3-(十八烷氧基)-5-(3-苯氧基丙氧基)苯甲酸苯甲酯。結構得到了nmr和質譜的證實。C41H58O5分析計算C78.05，H9.27;實例C77.89，H9.03。
b)3-(十八烷氧基)-5-(3-苯氧基丙氧基)苯甲酸14.6g 3-(十八烷氧基)-5-(3-苯氧基丙氧基)苯甲酸苯甲酯和3g 10%鈀/炭的混合物在氫氣氛中室溫下搖蕩2小時。過濾除去催化劑並將濾液濃縮成固體，再用乙醚-己烷重結晶而得11.8g(收率95%，mp79-81°)3-(十入烷氧基)-5-(3-苯氧基丙氧基)苯甲酸。C34H52O5分析計算C75.52，H9.69;實測C75.09，H9.80。
實施例17a)3-[[6-[2，3-雙(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯1.5g(3mmol)3-羥基-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯，1.6g(3.4mmol)1-(6-溴己基)2，3-雙(苯基甲氧基)苯[M.Caarson，R.J.Han and R.A.LeMahieu，US 5025036(1991)]，0.45g(3mmol)碘化鉀和0.84g(6mmol)碳酸鉀在40ml丙酮和10ml DMF中的混合物回流攪拌47小時。溶劑減壓去除後剩餘物經HPLC提純(5%乙酸乙酯-己烷)而得2.0g(收率77%)3-[[6-[2，3-雙(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯油狀物。nmr譜證實了該結構。
b)3-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸2.0g3-[[6-[2，3-雙(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯和0.5g10%鈀/炭在100mlTHF中的混合物在氫氣氛下攪拌直到5小時後停止進料。常規處理後用己烷研磨粗產物而得1.2g(收率88%，mp92-94°)3-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸。C37H58O6分析計算C74.21，H9.76;實測C74.27，H9.55。
實施例18a)3-[(4-甲硫基)苯氧基]丙基溴10g4-(甲基巰基)苯酚，72ml 1，3-二溴丙烷和30g碳酸鉀在150ml丙酮和25ml DMF中的混合物回流攪拌24小時。常規處理後經HPLC提純(2%乙酸乙酯-己烷)而得5.6g(收率30%，mp33-75°)3-[(4-甲硫基)苯氧基]丙基溴。C10H13BrOS分析計算C45.99，H5.02，Br30.59，S12.28;實測C46.08，H4.89，Br30.86，S12.07。
b)3-[(4-甲基亞磺醯基)苯氧基]丙基溴10分鐘內將1.65g(7.66mmol)高碘酸鈉在10ml水中的溶液滴加入2.0g(7.66mmol)3-[(4-甲硫基)苯氧基]丙基溴在100ml甲醇中的溶液。反應混合物室溫攪拌4天。減壓除去溶劑後向剩餘物中加水並用乙酸乙酯萃取產物。乾燥萃物濃縮而得油，再用己烷研磨並過濾而得1.93g(收率91%，mp＜30°)3-[(4-甲基亞磺醯基)苯氧基]丙基溴。C10H13BrO2S分析計算C43.33，H4.73，Br28.83，S11.59;實測C42.70，H4.74，Br28.81，S11.53。
c)3-[3-[4-(甲基亞磺醯基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯0.8g(1.9mmol)3-羥基-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯，0.63g(2.28mmol)3-[(4-甲基亞磺醯基)苯氧基]丙基溴和1g(7.2mmol)碳酸鉀在40ml丙酮和10ml DMF中的混合物回流攪拌24小時。常規處理後用乙酸乙酯重結晶而得0.8g(收率68%，mp86-88°)3-[3-[4-(甲基亞磺醯基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基苯甲酸甲酯。C36H56SO6分析計算C70.07，H9.15，S5.20;實測C69.85，H9.24，S4.94。
實施例19a)3-[4-甲基磺醯基)苯氧基]丙基溴在冰浴中冷卻條件下分批將2.9g 80%3-氯過苯甲酸攪拌加入2.0g(7.66mmol)3-[(4-甲硫基)苯氧基]丙基溴在75ml二氯甲烷中的溶液。室溫下攪拌4天後，加入1.5g80%3-氯過苯甲酸並持續攪拌24小時。反應混合物過濾後濾液用NaHCO3溶液洗滌。乾燥萃取物濃縮得固體，再用乙醚-己烷重結晶而得1.98g(收率93%，mp91-93°)3-[(4-甲基磺醯基)苯氧基]丙基溴。C10H13BrO3S計算C40.97，H4.47;Br27.26，S10.94;實測C40.885，H4.38，Br27.56，S10.64。
b)3-[3-[4-(甲基碘醯基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯0.8g(1.9mmol)3-羥基-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯，0.668g(2.28mmol)3-[(4-甲基磺醯基)苯氧基]丙基溴和1g(7.6mmol)碳酸鉀在40ml丙酮和10ml DMF中的混合物回流攪拌24小時。常規處理後用乙酸乙酯重結晶而得1.1g(收率92%，mp101-102°)3-[3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯。C56SO7分析計算C68.32，H8.92，S5.07;實測C68.22，H9.12，S4.85。
實施例203-[3-[4-(甲基亞磺醯基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸如同上述實施例將3-[3-[4-(甲基亞磺醯基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯加氫氧化鈉水解而得到3-[3-[4-(甲基亞磺醯基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸(收率88%，mp77-80°)。C35H54O6SC69.73，H9.03，S5.23;實測C69.86，H9.20，S5.24。
實施例21
3-[3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸如同上述實施例將3-[3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯加氫氧化鈉水解而得到3-[3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸(收率77%，mp110-111°)。C35H54O7S分析計算C67.93，H8.80，S5.18;實測C67.93，H8.90，S5.29。
實施例22a)3-羥基-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯5.0g(0.03mol)3，5-二羥基苯甲酸甲酯，9.9g(0.03mol)1-溴十八烷和4.1g(0.03mol)碳酸鉀在100ml丙酮和5mlDMF中的混合物回流攪拌24小時。減壓去除溶劑並將剩餘物與乙酸乙酯一起攪拌後過濾除去無機鹽。濾液濃縮至幹，剩餘物與500ml二氯甲烷一起攪拌後過濾除去剩下的3，5-二羥基苯甲酸甲酯。濾液濃縮後經300g矽膠層析提純(5%乙酸乙酯-甲苯)而得到4.07g(收率33%，mp93-94°)3-羥基-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯。
b)3-[(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙基溴10g(0.05mol)4-苄氧苯酚，51ml(0.5mol)1，3-二溴丙烷和20.7g(0.15mol)碳酸鉀在150ml丙酮中的混合物回流攪拌24小時。溶劑和過量的1，3-二溴丙烷減壓去除後剩餘物用甲醇結晶而得到10g(收率63%，mp53-56°)3-[(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙基溴。
c)3-[[3-(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯4.0g(9.5mmol)3-羥基-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯，3.05g(9.5mmol)3-[(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙基溴，1.43g(9.5mmol)碘化鈉和2.67g(19mmol)碳酸鉀在100ml丙酮和25mlDMF中的混合物回流攪拌43小時。常規處理後用二氯甲烷重結晶而得到4.85g(收率77%，mp75-77°)3-[[3-(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-5-[十八烷氧基)苯甲酸甲酯。C42H60O6分析計算C76.33，H9.15;實測C76.04，H9.09。
實施例233-[[3-(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸3-[[3-(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯加氫氧化鈉水解而得到3-[[3-(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸(收率99%，mp99-101°)。C41H58O6分析計算C76.12，H9.04;實測C75.92，H9.02。
實施例243-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸0.30g3-[[3-(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸和0.1g10%鈀/炭在25mlTHF中的混合物在氫氣氛下攪拌直到2小時後停止進料。常規處理後用乙醚-己烷重結晶而得到0.217g(收率84%，mp92-95°)3-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸。C34H52O6分析C73.35，H9.41;實測C73.07，H9.43。
實施例25a)3-羥基-5-[3-(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯
2.0g(11.9mmol)3，5-二羥基苯甲酸甲酯，3.8g(11.9mmol)3-[(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙基溴和1.7g(12.3mmol)碳酸鉀在40ml丙酮和2mlDMF中的混合物回流攪拌24小時。減壓除去溶劑並將剩餘物與二氯甲烷一起攪拌後過濾。濾液濃縮成固體，再用二氯甲烷-甲醇重結晶而得1.77g(mp134-136°)3，5-雙[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯。濾液濃縮成固體後經20g矽膠(230-400目)提純(10%乙酸乙酯-己烷)而得到1.47g(收率30%，mp120-122°)3-羥基-5-[3-[4-苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯。C24H24O6分析計算C70.58，H5.92;實測C70.86，H5.72。
b)3-(十八烷氧基)-5-[3-[4-苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯11g(27mmol)3-羥基-5-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯，9.9g(29.6mmol)1-溴十八烷和7.5g(55mmol)碳酸鉀在225mlDMF中的混合物攪拌並且80°加熱30小時。溶劑減壓除去後剩餘物經300g矽膠層析提純(10%乙酸乙酯-己烷)而得到15.7g(收率88%，mp76-77°)3-(十八烷氧基)-5-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯。
實施例263-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯0.40g3-(十八烷氧基)-5-[3-[4-苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯和0.1g10%鈀/炭在25mlTHF中的混合物在氫氣氛中攪拌4小時。常規處理後經12g矽膠(230-400目)層析提純(20%乙酸乙酯-己烷)而得到0.177g(收率51%，mp85-88°)3-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯。C35H54O6分析計算C73.65，H9.54;實測C73.81，H9.73。
實施例273-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯1.0g(2.45mmol)3-羥基-5-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯，0.73ml(2.69mmol)1-溴十四烷和0.7g(4.9mmol)碳酸鉀在20ml無水DMF中的混合物攪拌並80°加熱22小時。常規處理後經30g矽膠層析提純(10%乙酸乙酯-己烷，組合純積份用甲醇研磨並過濾而得到1.37g(收率93%，mp69-70°)3-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯。
實施例283-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸3-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯加氫氧化鈉水解而得3-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸(收率96%，mp77-79°)。C37H50O6分析計算C75.22，H8.53;實測C74.90，H8.62。
實施例293-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸如上述實施例將3-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸催化氫解而得3-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸(收率92%，mp91-93°)。C30H44O6分析計算C71.97，H8.86;實測C72.08，H9.00。
實施例303-(癸氧基)-5-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯1.0g(2.45mmol)3-羥基-5-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯，0.6ml(2.69mmol)1-溴癸烷和0.7g(4.9mmol)碳酸鉀在20mlDMF中的混合物80°攪拌24小時。常規處理後用乙醚-己烷重結晶而得到1.25g(收率93%，mp68-70°)3-(癸氧基)-5-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯。
實施例313-(癸氧基)-5-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸3-(癸氧基)-5-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯加氫氧化鈉水解而得到3-(癸氧基)-5-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸(收率95%，mp107-109°)。C33H42O6分析C74.13，H7.92;實測C73.97，H8.16。
實施例323-(癸氧基)-5-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]苯甲酸3-(癸氧基)-5-[3-[4-苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸催化氫解而得到3-(癸氧基)-5-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]苯甲酸(收率77%，mp106-109°)。C26H36O6分析計算C70.24，H8.16;實測C70.10，H8.14。
實施例333，5-雙[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸1.5g(2.3mmol)3，5-雙[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯(實施例46製成)和1.2ml(7.2mmol)6N NaOH在25ml甲醇和10ml二噁烷中的溶液在氬氣壓下回流攪拌19小時。溶劑減壓除去，剩餘物酸化後用乙酸乙酯萃取產物。乾燥萃取物濃縮而得固體，再經丙酮-己烷重結晶而得到1.37g(收率93%，mp139-140°)3，5-雙[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸。C39H38O8分析計算C73.80，H6.03;實測C73.69，H6.20。
實施例343，5-雙[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]苯甲酸3，5-雙[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸在常規條件下催化氫解而得到3，5-雙[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]苯甲酸(收率94%，mp160-162°)。C25H26O8分析計算C66.07，H5.77;實測C65.94，H5.64。
實施例35a)3-(十八烷氧基)-5-[[6-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]己基]氧基]苯甲酸苯甲酯0.60g(1.2mmol)3-羥基-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯，0.46g(1.27mmol)6-[(4-苯基甲氧基)苯氧基]己基溴和0.3g(2.17mmol)碳酸鉀在20ml丙酮和1mlDMF中的混合物回流攪拌21小時。常規處理後經40g矽膠(230-400目)層析提純(5%乙酸乙酯-己烷)而得0.7g(收率74%，mp60-62°)3-(十八烷氧基)-5-[[6-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]己基]氧基]苯甲酸苯甲酯。
b)3-[[6-(4-羥基苯氧基)己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸3-(十八烷氧基)-5-[[6-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]己基]氧基]苯甲酸苯甲酯催化氫解而得3-[[6-(4-羥基苯氧基)己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸(mp104-105°)。C37H58O6分析計算C74.21，H9.76;實測C74.24，H9.98。
實施例36a)3-(十八烷氧基)-5-[3-[2-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸苯甲酯0.6g(1.2mmol)3-羥基-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯，0.3g(2.17mmol)3-[(2-苯基甲氧基)苯氧基]丙基溴和0.3g(2.17mmol)碳酸鉀在20ml丙酮和1ml DMF中的混合物回流攪拌23小時。常規處理後經40g矽膠(230-400目)層析提純(5%乙酸乙酯-己烷)而得0.6g(收率67%，mp49-50°)3-(十八烷氧基)-5-[3-[2-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸苯甲酯。
b)3-[3-(2-羥基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸3-(十八烷氧基)-5-[3-[2-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸苯甲酯催化氫解而得到3-[3-(2-羥基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸(mp75-77°)。C34H52O6分析C73.35，H9.41;實測C73.16，H9.66。
實施例37a)2-羥基-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯1g(5.95mmol)2，5-二羥基苯甲酸甲酯，1.98g(5.95mmol)1-溴十八烷和0.825g(5.95mmol)碳酸鉀在20ml丙酮和1ml DMF中的混合物回流攪拌20小時。常規處理後經HPLC提純(1%乙酸乙酯-己烷)而得到1.8g(收率72%，mp61-64°)2-羥基-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯。
b)5-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基)丙氧基]苯甲酸甲酯1g(2.4mmol)2-羥基-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯，0.85g(2.6mmol)3-[(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙基溴和0.65g(4.7mmol)碳酸鉀在40ml丙酮和7ml DMF中的混合物回流攪拌48小時。常規處理後經乙酸乙酯-己烷重結晶而得到1.2g(收率76%，mp81-83°)5-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯。C42H60O6分析計算C76.12，H9.04;實測C75.96，H9.23。
實施例385-(十八烷氧基)-2-[3-[4-苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸5-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯加氫氧化鈉水解而得到5-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸(mp93-95°)。C41H58O6分析計算C76.12，H9.04;實測C75.96，H9.23。
實施例392-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸5-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸催化氫解而得到2-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸(mp98-100°)。C34H52O6分析計算C73.35，H9.41;實測C73.16，H9.42。
實施例40a)2-羥基-4-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯1g(5.95mmol)2，4-二羥基苯甲酸甲酯，1.98g(5.95mmol)1-溴十八烷和0.825g(5.95mmol)碳酸鉀在20ml丙酮和2ml DMF中的混合物回流攪拌40小時。常規處理後經HPLC提純(1%乙酸乙酯-己烷)而得2-羥基-4-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯(mp61-64°)b)4-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯1g(2.4mmol)2-羥基-4-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯，0.9g(2.8mmol)3-[(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙基溴和1.2g(8.7mmol)碳酸鉀在40ml丙酮和10mlDMF中的混合物回流攪拌44小時。常規處理後經30g矽膠層析提純(10%乙酸乙酯-己烷)而得到1.3g(mp68-70°)4-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯。
實施例414-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基)丙氧基]苯甲酸4-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯加氫氧化鈉水解而得到4-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸(收率88%，mp102-104°)。C41H58O6分析計算C76.12，H9.04;實測C76.08，H9.16。
實施例42
2-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-4-(十八烷氧基)苯甲酸4-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸催化氫解而得到2-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-4-(十八烷氧基)苯甲酸(收率62%，mp97-100°)。C34H52O6分析C73.35，H9.41;實測C73.40，H9.54。
實施例43a)2-羥基-3-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯1.0g(5.95mmol)2，3-二羥基苯甲酸甲酯，1.98g(5.95mmol)1-溴十八烷和0.825g(5.95mmol)碳酸鉀在20ml丙酮和4mlDMF中的混合物回流攪拌40小時。常規處理後經40g矽膠(230-400目)層析提純(50%甲苯-己烷)而得到0.40g(收率16%，mp57-60°)2-羥基-3-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯。結構由nmr和質譜得到證實。
b)3-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯0.40g(0.95mmol)2-羥基-3-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯，0.365g(1.14mmol)3-[(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙基溴和0.60g(4.35mmol)碳酸鉀在20ml丙酮和5mlDMF中的混合物回流攪拌44小時。常規處理後經30g矽膠(230-400目)層析提純(10%乙酸乙酯-己烷)而得到0.50g(收率79%，mp43-45°)3-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯。
實施例443-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸
3-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸甲酯加氫氧化鈉水解而得到3-(十八烷氧基)-2-[3-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸(收率76%，mp75-76°)。C41H58O6分析計算C76.12，H9.04;實測C75.88;H9.25。
實施例452-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-3-(十八烷氧基)苯甲酸3-(十八烷氧基)-2-[3-(4-苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯甲酸催化氫解而得到2-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-3-(十八烷氧基)苯甲酸(收率77%，mp81-83°)。C34H52O6分析C73.35，H9.441;實測C73.27，H9.47實施例46a)3-羥基-5-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯10g(0.06mol)3，5-二羥基苯甲酸甲酯，16.2ml(0.06mol)1-溴十四烷和8.2g(0.06mol)碳酸鉀在200ml丙酮和20mlDMF中的混合物在氬氣氛下回流攪拌24小時。常規處理後，粗產物用熱的二氯甲烷研磨並過濾。濾液減壓濃縮後固體剩餘物用二氯甲烷-甲醇重結晶而得到3，5-二烷基化產物。濾液濃縮後剩餘物經HPLC提純(15%乙酸乙酯-己烷)而得到7.3g(收率34%，mp92-94°)3-羥基-5-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯。nmr譜與結構一致。
b)3-[[6-[2，3-雙(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯1.5g(4.1mmol)3-羥基-5-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯，2.3g(5.1mmol)1-(6-溴己基)-2，3-雙(苯基甲氧基)苯，1.1g(8.2mmol)碳酸鉀和0.6g(4.1mmol)碘化鈉在50ml丙酮和15mlDMF中的混合物在氬氣氛中回流攪拌32小時。常規處理後，粗產物經二氯甲烷-甲醇結晶而得到2.8g(收率93%，mp56-58°)3-[[6-[2，3-雙(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯。C48H64O6分析C78.22，H8.75;實測C77.99，H8.66。
實施例473-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯1.0g3-[[6-[2，3-雙(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯和0.4g10%鈀/炭在100mlTHF中的混合物在氫氣氛中攪拌直到3.5小時後停止進料。常規處理後，粗產物用己烷研磨並過濾而得到0.65g(收率86%，mp77-79°)3-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯。C34H52O6分析計算C73.35，H9.41;實測C73.53，H9.29。
實施例483-[[6-(2，3-雙(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸1.78g(2.3mmol)3-[[6-[2，3-雙(苯基甲氧基]己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯和1.2ml(7.2mmol)6N NaOH在75ml甲醇和25ml二噁烷中的溶液在氬氣中回流攪拌20小時。常規處理後，得到1.67g(mp75-77°)3-[[6-[2，3-雙(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸。
實施例49
3-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸1.66g3-[[6-[2，3-雙(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸和0.3g10%鈀/炭在75mlTHF中的混合物在氫氣氛中攪拌直到4小時後停止進料。常規處理後用己烷研磨並過濾得到1.14g(收率91%，mp92-94°)3-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸。C33H50O6分析計算C73.03，H9.29;實測C73.05，H9.21。
實施例50a)3-(癸氧基)-5-羥基苯甲酸甲酯10.0g(0.05mmol)3，5-二羥基苯甲酸甲酯，12.3ml(0.06mol)1-溴癸烷和8.2g(0.06mol)碳酸鉀在200ml丙酮和20mlDMF中的混合物在氬氣氛下回流攪拌24小時。常規處理後經HPLC提純(15%乙酸乙酯-己烷)而得到7.3g(收率34%，mp92-94°)3-(癸氧基)-5-羥基苯甲酸甲酯。nmr譜與結構一致。
b)3-(癸氧基)-5-[[6-[2，3-(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]苯甲酸甲酯1.5g(4.86mmol)3-(癸氧基)-5-羥基苯甲酸甲酯，2.2g(4.86mmol)1-(6-溴己基)-2，3-雙(苯基甲氧基)苯，1.3g(9.7mmol)碳酸鉀和0.73g(4.86mmol)碘化鈉在50ml丙酮和15mlDMF中的混合物回流攪拌48小時。常規處理後，粗產物經HPLC提純(10%乙酸乙酯-己烷)而得到2.47g(收率75%，mp45-46°)3-(癸氧基)-5-[[6-[2，3-雙(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]苯甲酸甲酯。C44H56O6分析計算C77.61，H8.29;實測77.68，H8.41。
實施例513-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]苯甲酸甲酯0.7g(3-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-雙(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]苯甲酸甲酯甲酯和0.3g10%鈀/炭的混合物在氫氣氛中攪拌直到4.5小時後停止進料。常規處理後，粗產物用己烷研磨並過濾而得到0.45g(收率87%，mp71-72°)3-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]苯甲酸甲酯。C30H44O6分析計算C71.97，H8.86;實測C71.97，H9.03。
實施例523-(癸氧基)-5-[6-[[2，3-雙(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]苯甲酸1.75g(2.57mmol)3-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-雙(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]苯甲酸甲酯1.3ml(7.8mmol)6N NaOH在75ml甲醇和25ml二噁烷中的溶液在氬氣氛下回流攪拌24小時。常規處理而得到3-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-雙(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]苯甲酸。nmr和質譜與結構一致。
實施例533-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]苯甲酸1.7g3-(癸氧基)-5-[[6-[2，3-雙(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]苯甲酸和0.3g10%鈀/炭的混合物在氫氣氛中攪拌直到2.5小時後停止進料。常規處理後粗產物用己烷研磨並過濾而得到1.13g(收率91%，mp86-88°)3-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基苯]甲酸。C29H42O6分析計算C71.58，H8.70;實測C71.70，H8.72。
實施例543-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯0.15g(0.25mmol)3-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸，0.05g(0.6mmol)碳酸氫鈉和0.64ml(10mmol)甲基碘在3ml DMF中的混合物攪拌並40°加熱5天。另加入0.32ml甲基碘和0.05g碳酸氫鈉後40℃持續加熱6小時。減壓除去溶劑後剩餘物用乙酸乙酯萃取，該萃取物用水洗滌。乾燥萃取物濃縮成油後經4g矽膠層析提純(25%乙酸乙酯-己烷)而得到0.104g(收率68%，mp82-84°)3-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯。C36H60O6分析計算C74.47，H9.87;實測C74.35，H9.82。
實施例553-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯0.30g(0.54mmol)3-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸，0.14g(1.62mmol)碳酸氫鈉和0.67ml(10.8mmol)甲基碘在5ml DMF中的混合物攪拌並40°加熱48小時。溶劑減壓除去後剩餘物用乙酸乙酯萃取，該萃取物用水洗滌。乾燥萃取物濃縮成固體後用己烷研磨並過濾而得0.298g(收率97%，mp88-90°)3-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯。C35H54O6分析計算C73.63，H9.54;實測C73.44，H9.45。
實施例563-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]苯甲酸2-(二乙基氨基)乙基酯-鹽酸鹽0.5g(0.75mmol)3-(癸氧基)-5-[[6-[2，3-雙[苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]苯甲酸在20mlDMF中的溶液中氬氣氛下80°加熱並攪拌滴加0.2g(1.5mmol)2-二乙基氨基乙基氯在5ml DMF中的溶液。反應混合物攪拌並80℃加熱3小時。同時再加入0.2g2-二乙基氨基乙基氯。80℃持續加熱45小時後減壓除去溶劑。剩餘物中的加飽和NaHCO3溶液並用乙酸乙酯萃取產物。乾燥萃取物濃縮成黃色油，再經40g230-400目矽膠層析提純(50%乙酸乙酯-己烷)而得到0.25g(收率44%)3-(癸氧基)-5-[[6-[2，3-雙(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]苯甲酸2-(二乙基氨基)乙基酯油狀物。0.25g 3-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-雙(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]苯甲酸2-(二乙基氨基)乙基酯和0.1g10%鈀/炭在15mlTHF中的混合物氫氣氛下室溫攪拌5小時後停止進料。常規處理後得到題示化合物游離鹼，再將其溶於二氯甲烷中並用0.32ml 3NHCl的乙醇溶液進行處理。減壓除去溶劑，剩餘物用乙醚研磨並過濾分離產物而得到0.13g(mp89-91°)3-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]苯甲酸2-(二乙基氨基)乙基酯-鹽酸鹽。C35H55NO611HCl分析計算C67.56，H9.07，N2.25，Cl5.70;實測C67.57，H8.94，N2.17，Cl5.50。
實施例573-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]苯甲酸(乙醯氧基)甲基酯0.5g(0.75mmol)3-(癸氧基)-5-[[6-[2，3-雙(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]苯甲酸，0.25g(2.25mmol)乙酸氯甲基酯，0.23g(1.5mmol)碘化鈉和0.31ml(2.25mmol)三乙胺在15ml丙酮和5ml DMF中的混合物氬氣氛下回流攪拌19小時。減壓除去溶劑。剩餘物中加NaHCO3溶液並用乙酸乙酯萃取產物。乾燥萃取物濃縮成油，再經HPLC提純(10%乙酸乙酯-己烷)，而得0.13g3-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-雙(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]苯甲酸(乙醯氧基)甲基酯油狀物。0.13g 3-(癸氧基)-5-[[6-[2，3-雙(苯基甲氧基)苯基]己基]氧基]苯甲酸(乙醯氧基)甲基酯和0.1g10%鈀/炭在15ml乙酸乙酯中的混合物氫氣下攪拌3.5小時後停止進料。常規處理而得到0.07g3-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]苯甲酸(乙醯氧基)甲基酯油狀物。結構得到了nmr和質譜的證實。
實施例60o/w乳膏，5%成分 wt.%化合物A 5.0礦脂(和)羊毛脂(和)羊毛脂醇 5.0油酸異癸酯 1.0棕櫚酸辛酯 1.0己二酸二異丙酯 1.0Cetearyl醇(和)Ceteareth 20(Promulgen D) 5.0鯨蠟醇 1.0硬脂醇 1.0Steareth-10(Brij 76) 1.0Steareth-20(Brij 78) 1.0淨化水 74.0防腐劑 q.s.
1.將礦脂，羊毛脂和羊毛脂醇混合物，油酸異癸酯，棕櫚酸辛酯，己二酸二異丙酯，cetearyl醇和cetereth20混合物，鯨蠟醇，硬脂醇，steareth-10和steareth-20加熱到70-80℃。混合直到所有成分熔融和溶解。
2.將淨化水加熱到70-80℃。將水溶性防腐劑加到熱水中並混合直到溶解。
3.將油溶性防腐劑加入脂相(第1步)中。混合直到溶解。
4.將藥物溶解在第3步所得的脂相中。充分混合直到藥物溶解。
5.增加第2步到第4步。均化直到形成均勻乳液。
6.繼續攪拌乳液並冷卻到室溫。
實施例61親水軟膏5%成分 wt%化合物A 5.0礦脂(和)羊毛脂醇(Amerchol CAB) 10.0羊毛脂酸異丙酯(Amerlate P) 2.0礦脂 25.0鯨蠟醇 2.0硬脂醇 2.0Steareth -10(Brij-76) 2.0Steareth -20(Brij-78) 2.0Methyl Gluceth -20(Glucam E-20) 5.0淨化水 42.0防腐劑 q.s.
1.將礦脂和羊毛脂醇混合物，羊毛脂酸異丙酯，礦脂，鯨蠟醇，硬脂醇，steareth-10，steareth-20和methyl glyceth-20加熱到70-80℃。混合直到所有成分熔融和溶解。
2.將淨化水加熱到70°-80℃。將水溶性防腐劑加入熱水中並混合直到溶解。
3.將油溶性防腐劑加入第1步的脂相中。混合直到溶解。
4.將藥物溶於第3步所得的脂相中。充分混合直到藥物溶解。
5.增加第2步至第4步。均化直到形成均勻乳液。
6.繼續攪拌並冷卻到室溫。
實施例62軟膏(無水)5.0%成分 wt.%化合物A 5.0白礦脂 38.0礦物油，70vis. 10.0脫水山梨糖醇倍半油酸酯(Arlacel 83) 5.0礦脂(和)羊毛脂醇(Amerchol CAB) 15.0羊毛脂酸異丙酯(AAmerlate P) 6.0礦物油(和)羊毛脂醇(Amerchol L101) 10.0乙醯化羊毛脂(Modulan) 10.0石蠟 2.0防腐劑 q.s.
1.白礦脂，礦物油，脫水山梨糖醇倍半油酸酯，礦脂和羊毛脂醇混合物，羊毛脂酸異丙酯，礦物油和羊毛脂醇混合物，乙醯化羊毛脂和石蠟加熱到70°-80℃。混合直到所有組分熔融和溶解。
2.將第1步的混合物冷卻到50℃並加防腐劑。混合直到溶解。
3.將藥物加入第2步。充分混合直到藥物溶解。
4.將第3步的物料冷卻到室溫，同時攪拌。
權利要求
1.下式化合物及在R為氫時與鹼所形成的藥用鹽
式中R為氫，低級烷基，-(CH2)2N(R3)2或-CH2OOCR3，其中R3為低級烷基；R1為CH3(CH2)n-，其中n為9-17，或R4(CH2)p-，其中p為2-18和R4為1-或2-萘氧基，2，3-或3，4-二羥基苯基，2，3-或3，4-二苄氧基苯基，苯基，苯氧基，或取代苯基或苯氧基，其中取代基選自羥基，苄醯基，甲基亞磺醯基，甲基磺醯基或苯基；R2為R4(CH2)p-，1-金剛烷基-CO-或二苯基甲基-CO-。
2.如權利要求1所述的化合物，其中R4為2，3-或3，4-二苄氧基苯基以外的基團。
3.如權利要求1所述的化合物，其中取代形式為
4.如權利要求1或2所述的化合物，其中在1，3，5或1，2，3位取代;R1為CH3(CH2)n-，其中n為9-17;R2為1-金剛烷基-CO-，二苯基甲基-CO-，或R4(CH2)p-，其中p為3-10和R4為2，3-或3，4-二羥基苯基或取代苯氧基，其中取代基選自羥基，苄氧基，甲基亞磺酸基。
5.如權利要求1或2所述的化合物，其中在1，3，5位取代;R1為CH3(CH2)n-，其中n為9-17;R2為R4(CH2)P-，其中p為3-8和R4為2，3-二羥基苯基或取代苯氧基，其中取代基選自苄氧基或羥基，而R為氫。
6.如權利要求1所述的化合物，其中該化合物為3-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸。
7.如權利要求1所述的化合物，其中該化合物為3-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]苯甲酸。
8.如權利要求1所述的化合物，其中該化合物為3-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸3-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸3-(癸氧基)-5-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]苯甲酸3-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸
9.如權利要求1所述的化合物，其中該化合物為3-(十八烷氧基)-5-(2，2-二苯基-1-氧代乙氧基)苯甲酸3-(十八烷氧基)-5-[(三環[3.3.1./3，7/]癸-1-基羰基)氧基]苯甲酸3-(十八烷氧基)-5-(3-苯氧基丙氧基)苯甲酸3-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯3-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯3-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]-5-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯3-(癸氧基)-5-[[6-(2，3-二羥基苯基)己基]氧基]苯甲酸甲酯2-[3-(4-羥基苯氧基)丙氧基]-3-(十八烷氧基)苯甲酸。
10.如權利要求1-9中任一項所述化合物用作治療活性物質。
11.如權利要求1-9中任一項所述化合物作為PLA2抑制劑用於治療牛皮癬，腸炎，哮喘，變態反應，關節炎，皮炎，痛風，肺病，心機局部缺血，以及創傷引起的發炎，如脊髓損傷等疾病。
12.如權利要求1-9中任一項所述的化合物製備方法，其中包括a)為製成下式化合物
式中R1a和R2a相同，為R4(CH2)p-，R5為低級烷基和R4和p定義同上，在鹼存在下將下式化合物
與相應烷基滷反應，或b)為製成下式化合物
式中R1a和R2a的定義同上，將式Ⅰa化合物水解，或將下式化合物催化加氫
式中R1a和R2a定義同上，或c)為製成下式化合物
式中R1b和R2b不同，定義如以上R1和R2，而R5定義同上，在鹼存在下將下式化合物
式中R1，R2和R5定義同上，與相應烷基或醯基滷反應，或d)為製成下式化合物
式中R1b和R2c不同，定義如以上R1和R2，但R2c為1-金剛烷基-CO-或二苯基甲基-CO-以外的基團，將下式化合物水解
式中R1b，R2c和R5定義同上，或e)為製成下式化合物
式中R1b和R2b定義同上，將下式化合物催化加氫
式中R1b和R2b定義同上，或f)為製成下式化合物
Ⅰg式中R1和R2定義同上，而R6為低級烷基，-(CH2)2N(R3)2或-CH2OOCR3，其中R3定義同上，在鹼存在下將下式化合物
Ⅰh式中R1和R2定義同上，與低級烷基滷，二低級烷基氨基乙基滷或低級烷酸滷代甲基酯反應，或g)為製成式Ⅰ中R1和/或R2為R4(CH2)P-，其中p定義同上和R4為2，3-或3，4-二羥基苯基或由羥基取代的苯基或苯氧基的化合物，將式Ⅰ中R1和/或R2為R4(CH2)p，其中p定義同上和R4為2，3-或3，4-二苄氧基苯基或由苄氧基取代的苯基或苯氧基的化合物去苄基化，或h)將式Ⅰ中R為氫的化合物與含非毒性陽離子的鹼反應而轉化成其藥用鹽。
13.含如權利要求1-9中任一項所述的化合物和藥用惰性賦形劑的藥劑。
14.如權利要求13所述的抑制PLA2的藥劑用於治療或預防牛皮癬，腸炎，哮喘，變態反應，關節炎，皮炎，痛風，肺病，心機局部缺血，以及創傷引起的發炎，如脊髓損傷等疾病。
15.如權利要求1-9中任一項所述的化合物用於治療或預防疾病。
16.如權利要求1-9中任一項所述的化合物作為PLA2抑制劑用於治療牛皮癬，腸炎，哮喘，變態反應，關節炎，皮炎，痛風，肺病，心機局部缺血，以及創傷引起的發炎，如脊髓損傷等疾病。
17.如權利要求1-9中任一所述的化合物用於製造抑制PLA2並進而治療牛皮癬，腸炎，哮喘，變態反應，關節炎，皮炎，痛風，肺病，心機局部缺血，以及創傷引起的發炎，如脊髓損傷等疾病的藥劑。
全文摘要
本發明涉及式I化合物及R為氫時與鹼所形成的藥用鹽。式中R為氫，低級烷基，-(CH
文檔編號C07C315/04GK1092059SQ93120858
公開日1994年9月14日 申請日期1993年12月7日 優先權日1992年12月8日
發明者M·卡森, 韓李如珍, R·A·勒馬約, V·S·麥迪遜 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司