用於放射治療軟組織疾病的釷－227的製作方法

2023-06-08 16:18:36 2

專利名稱：用於放射治療軟組織疾病的釷－227的製作方法
技術領域：
本發明涉及一种放射治療的方法，更特別地該方法包括釷-227在治療軟組織疾病中的應用。
背景技術：
殺死特定細胞對於成功治療哺乳動物患者的各種疾病是必不可少的。典型例子是治療惡性疾病比如肉瘤和癌。但選擇性消滅某些細胞類型還在治療其它疾病尤其是增生性和腫瘤疾病中起關鍵作用。
目前最常用的選擇性治療方法是手術、化療和外束照射。然而，靶向的放射性核素療法是一種有前途並且不斷發展的領域，具有將高細胞毒性輻射釋放至有害細胞類型的潛力。目前批准供人使用的最普通形式的放射性藥物應用了β-發射和/或γ-發射放射性核素。但是，已對在治療中使用α-放射放射性核素產生了興趣，因為它們具有殺死更加特異性細胞的潛力。
在生理環境中，典型α放射體的輻射範圍通常小於100微米，等於幾個細胞的直徑。這使得這些放射源很適合腫瘤包括微轉移瘤的治療，因為輻射能很少將穿越靶細胞並因此可最小程度地損害周圍健康組織(參見Feinendegen等，Radiat Res148195-201(1997))。相反，β粒子在水中的射程為1mm或更長(參見Wilbur，Antibody Immunocon Radiopharm485-96(1991))。
與β粒子、γ射線和X-射線相比，α粒子的輻射能較高，通常是5-8MeV，或是β粒子的5至10倍以及γ射線能量的20倍或更多。因此，與γ和β射線相比，在非常短距離內沉積的大量能量賦予α-射線特別高的線性能量傳遞(LET)，高的相對生物效能(RBE)和低氧效應增強比(OER)(參見Hall，″Radiobiology for the radiologist″，Fifth edition，Lippincott Williams Wilkins，Philadelphia PA，USA，2000)。這就解釋了α放射的放射性核素的特殊細胞毒性並迫切需要提高對α放射的放射性核素分布的必要控制和研究水平以避免無法接受的副作用。
目前幾乎沒有α放射的放射性核素被認為適用於靶向分子療法(例如參見上述的Feinendegen和Wilbur)。為了確定具體的核素是否合適，必須謹慎地基於候選者的物理特性、化學性質以及衰變產物(即，它們的子體核素)的性質進行評價。屢見不鮮的是，在潛在治療的α-放射的放射性核素衰變時形成的子體核素仍是α放射體和/或當它們隨後衰變時進一步生成α放射的同位素。因此評價α放射體的治療壽命時，必需要考慮潛在的子體核素的性質。
下面的表1顯示了迄今為止在文獻中廣泛地被建議可能具有治療效能的α放射體的物理衰變性質。
表1
*半衰期迄今為止，主要的注意力集中於211At和213Bi並且已經在臨床免疫療法試驗中研究了這兩個核素。
所建議的幾种放射性核素具有短壽命，即半衰期低於12小時。這樣的短半衰期使得難以基於這些放射性核素使用商業方法製備並銷售放射性藥物。給藥短壽命核素還增加了輻射劑量的比例，其將在達到靶點之前在體內放射。
在這方面，兩個壽命較長的核素223Ra和225Ac具有良好的半衰期。這兩個放射性核素均具有短壽命的子體產物(母體和子體總共發射四個α粒子)，如果母體和子體的衰變在同處發生就可生成強α級聯。但是，如果，子體核素不包含在目標區內，那麼這些核素有可能會向健康組織內釋放大量的破壞性輻射。還有一個重要的基本問題是，α衰變後的子體核素的反衝是高能的。(以大約2％的光速釋放氦原子核賦予了殘留子體核素相當大量的動量)。
α-放射的反衝能將在很多情況下導致子體核素從母體的衰變位置釋放。這些反衝能足以破裂許多子體核素，使其從本可以保持該母體的化學環境中放出，例如其中該母體與配體比如螯合劑相絡合。即使其中的子體在化學上與相同配體相容，即可與相同配體絡合，也可能發生上述情況。同樣地，如果子體核素是氣體，特別是稀有氣體比如氡或在化學上與配體不相容，這種釋放的影響將會更大。當子體核素的半衰期有若干秒時，它們可以擴散離開並進入血液系統，不受保持其母體的配位劑限制。這些游離的放射性子體因此能引起不希望的全身毒性。
最近錒-225已引起人們的注意；但是對該核素的研究已經受到原料的低利用率妨礙。已顯示225Ac可以與單克隆抗體相連並用於瞄向包含抗原的組織。但是迄今為止，研究顯示225Ac標記抗體在動物試驗中是高毒性的。
已被提及作為醫學上α放射體療法的其它候選核素包括224Ra和226Ra(T1/2＝1600年)，其在上世紀早期廣泛應用但後來由於負面的長期效果(包括骨癌)而被拋棄。這兩個鐳核素具有氡子核，其是氣體且快速地擴散遠離母體核素所佔據的位點。而且普遍缺乏合適的聯結物將鐳連接於分子靶向劑。此外，從輻射安全和汙染危害觀點看，226Ra的極長半衰期是非常嚴重的問題。
大部份α-放射的放射性核素因此通常被認為是不適合的，因為不適當的半衰期或因為它們的衰變產物被認為與醫學應用不相容，例如因為子體核素是親骨的(參見Mausner，Med Phys20，503-509(1993))。因此，例如，鐳，作為鈣類似物，是特別強的骨-靶向物且如果在體內由227Th釋放已知其子體核素223Ra(參見Muller，Int J Radiat Biol 20233-243(1971))將在骨骼中不良積聚從而可以預期明顯的骨髓毒性。
根據Feinendegen等(″Alpha-emitters for medical therapy″SecondBiAnnual Workshop，Toronto，June 1998，US Dept.of Energy Report No.DOE/NE-0116)，存在兩個治療性候選放射性核素，其通過至少三個α放射子體而衰變。這兩個放射性核素是225Ac和223Ra。在動物模型內使用錒-225(T1/2＝10.0天)放射免疫綴合物的治療研究已表明6.3kBq的注射劑量(假定平均動物體重為25g，大約為250kBq/kg)可有力地改善帶有散布的淋巴瘤異種移植物的小鼠的存活率。錒-225系釋放四種α粒子，該系中最初的三個α放射體的半衰期低於5分鐘，而該系中最後一個α放射體，鉍-213的半衰期為46分鐘。
文獻中尚未記載證明223Ra抗腫瘤效果的體內數據。該核素的優點在於短壽命的子體，即來自219Rn(T1/2＝3.96秒)的子體在數秒內釋放兩個以上α粒子，同時，該系中的最後一個α放射體，211Bi，除了在211Pb(T1/2＝36.1分鐘)之後，半衰期為2.17分鐘且可擴散遠離223Ra。但是，該四個α放射體中的三個將在母體核素近處與223Ra以及225Ac一起衰變。這與227Th完全相反，其子體放射四個α粒子，所有均在11.4天半衰期的223Ra子體之後。223Ra子體的長半衰期可能導致這些子體與母體227Th核素相比幾乎完全改變了位置，並由此導致難以控制這四個α放射的位置且因此導致不良副作用的高發生率。
但是，近來已建議釷-227作為治療放射性核素(參見WO01/60417和WO02/05859)，條件是所用的載體系統使得子體核素保留在封閉環境。在一個例子中，將該放射性核素置於脂質體內，脂質體的較大體積(與反衝距離相比)有助於將子體核素保留在脂質體內。在第二個例子中，使用了該放射性核素的親骨性絡合物，其滲入骨基質中並由此限制了子體核素的釋放。這些都可能是非常有利的方法，但在一些情況下給藥脂質體可能並不合適，在許多軟組織疾病中無法以礦化基質包圍放射性核素從而保留子體同位素。
在缺乏保留釷-227的鐳子體的具體方法的情況下，關於鐳毒性的公開的已有資料表明不能使用釷-227作為治療藥物，因為從釷-227衰變獲得療效所需的劑量將導致高毒性以及由於鐳子體衰變可能導致致死劑量，即沒有治療窗帶。
因此非常需要開發對於軟組織的其它放射性核素治療，其允許使用α放射體治療惡性和非惡性疾病而不引起無法接受的副作用，尤其是骨髓毒性。
本發明者現已出乎意料地發現釷-227存在治療窗帶，可給藥患者(通常為哺乳動物)治療有效量的靶向釷-227放射性核素而不生成足以引起不可接受骨髓毒性量的鐳-223。
發明概要從一方面看，本發明因此提供了一種治療哺乳動物患者(優選人或犬患者)軟組織疾病的方法，所述方法包括給藥所述患者治療有效量的釷-227和絡合劑的靶向軟組織絡合物，其中所述量使得在體內由所給藥的釷-227核衰變生成可接受非骨髓毒性量的鐳-223。
從另一方面看，本發明提供了釷-227用於製備藥物的用途，該藥物包含用於軟組織疾病治療方法中的釷-227和絡合劑的靶向軟組織絡合物。
從另一方面看，本發明提供了一種藥物組合物，包括釷-227和絡合劑的靶向軟組織絡合物，與至少一種藥學載體或賦形劑。
從另一方面看，本發明還提供了釷-227和絡合劑的靶向軟組織絡合物。
為了區別非放射活性的釷絡合物，應理解本文所要求保護的釷絡合物以及其組合物包括高於天然相對豐度的釷-227，例如至少超過20％。這並未影響本發明方法的定義，其中明確要求了治療有效量的釷-227。
從另一方面看，本發明還提供了用於根據本發明方法的試劑盒，所述試劑盒包釷-227和絡合劑的靶向軟組織絡合物的溶液以及將所述溶液用於根據本發明方法的說明書。
從另一方面看，本發明還提供了用於根據本發明方法的試劑盒，所述試劑盒包含可絡合釷離子的絡合劑；其中所述絡合劑不是靶向軟組織的絡合劑，一種靶向軟組織的化合物，任選還有一種連接化合物，可與所述絡合劑綴合從而得到靶向軟組織絡合物；以及製備釷-227和絡合劑的靶向軟組織絡合物，和任選所述絡合物在根據本發明的方法中應用的說明書。
附圖簡單說明

圖1表明由於釷-227衰變放射活性隨時間下降，以及給藥根據本發明釷-227絡合物後由於鐳-223衰變放射活性隨時間增加。
發明詳述本文中的「靶向軟組織」意指所討論的物質，當為釷絡合物形式時，用以將釷移至需要其放射活性衰變的軟組織位點。這可依靠絡合劑組分連接於疾病感染細胞或疾病感染細胞的周邊細胞上存在的細胞表面標記物(例如，受體)(例如，在疾病細胞表面較健康細胞表面表達更多的蛋白或在生長期或複製期較靜息期在細胞表面表達更多的蛋白)，或依靠連接於其它軟組織結合試劑的組分(此時，其它試劑將首先給藥，作為釷絡合物的「探針(parthfinder)」)。可替換地，可靶向與靶細胞相關但不直接與其相連的抗原。這樣的抗原通常存在於靶細胞之間的基質內，這樣被疾病組織所包圍。例如基質抗原比如細胞粘合素，其與腦瘤相關但表達在細胞間基質內。可直接靶向這樣的基質抗原或具有初步結合試劑，如上所述。
本文所用的術語「軟組織」是指不含「硬」礦化基質的組織。具體地，本文所用的軟組織可以是除骨組織以外的任何組織。因此，本文所用的「軟組織疾病」是指在本文所用的「軟組織」中發生的疾病。本發明特別適用於治療癌症和「軟組織疾病」，因此包含在任何「軟」(即，非礦化的)組織中發生的癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病(lukemias)、淋巴瘤和混合型癌，以及該組織的其它非癌性疾病。癌性「軟組織疾病」包括在軟組織中發生的實體瘤以及轉移性和微轉移性腫瘤。實際上，軟組織疾病可包含軟組織的初級實體瘤以及同一患者的至少一種轉移瘤。另一方面，「軟組織疾病」僅由實體瘤或僅由成為骨骼疾病的初級瘤轉移所組成。
如本文所用，術語「可接受的非骨髓毒性」用於表明，最重要的是，所生成的鐳量通常不足以直接導致患者死亡。但是，本領域技術人員清楚骨髓損壞量(以及致死反應的概率)將是該治療可接受的副作用，其將根據所治療疾病的類型、治療方案的目標以及患者的預後而顯著不同。儘管對於本發明的優選患者是人類，但其它哺乳動物特別是狗將受益於本發明的應用。可接受的骨髓損壞水平還將反應患者種屬。可接受的骨髓損壞水平通常在治療惡性疾病中將高於非惡性疾病中。一種公知的骨髓毒性水平的測量方法是嗜中性白細胞計數，在本發明中，可接受的非骨髓毒性的223Ra量通常是受控制的量，以至最低點(最低值)的嗜中性白細胞組分不低於治療前計數的10％。優選地，可接受的非骨髓毒性的223Ra量將是最低點處嗜中性白細胞組分至少為20％的量，且更優選至少30％。最優選最低點嗜中性白細胞組分至少40％。
此外，包含227Th的化合物可用於高劑量方案，其中所生成的223Ra的骨髓毒性通常是不可耐受的，此時包括幹細胞支持或類似的康複方法。在此情況下，嗜中性白細胞計數在最低點可降至10％以下且異常地將降至5％或如果必要低於5％，假定採取合適的預防措施並隨後得到幹細胞支持。本領域已知這樣的技術。
釷-227相對易於製備，可從被中子照射的226Ra間接製備，其將包含227Th的母體核素，即，226Ac(TI/2＝22年)。錒-227可以相當容易地從226Ra靶標分離並用作227Th的發生器。必要時，該過程可放大至工業規模，因此可避免供應的難題，該難題存在於大多數其它被視為分子靶向放射治療候選物的α放射體中。
釷-227經由鐳-223衰變。在這種情況下，該初級子體的半衰期為11.4天。從純227Th源，在開始幾天內只生成中等量的鐳。但是223Ra的潛在毒性高於227Th，因為α粒子從223Ra發射後幾分鐘內從短壽命子體中又發射三個α粒子(參見下表2，其闡明了釷-227衰變系)表2
部分因為生成了有潛在害處的衰變產物，釷-227(TI/2＝18.7天)未被廣泛地接受可用於α粒子療法。
本發明人最早確定了釷-227可以以足以提供所需療效的量給藥，而不產生大量的鐳-223以致引起無法耐受的骨髓抑制。
假定主要是釷-227而非其子體引起腫瘤細胞殺死作用，通過與其它α放射體相比可確立該同位素的可能治療劑量。例如，對於砹-211，在動物中的治療劑量通常為2-10MBq/每千克。通過校正半衰期和能量，釷-227相應的劑量至少為36-200kBq/每千克體重。這將設定227Th量的低限，給藥該量將產生預期療效。該算法假定砹和釷的相對保留時間。然而，顯然釷的18.7天半衰期很可能導致該同位素在衰變之前多數已清除了。因此，該計算劑量通常被視為最低有效量。以術語完全保留的227Th(即，227Th不從體內清除)表達的治療劑量通常至少為18或25kBq/kg，優選至少為36kBq/kg且更優選至少75kBq/kg，例如100kBq/kg或更高。較大量的釷預期具有更好療效，但如果產生不可耐受的副作用則不能給藥。同樣地，如果釷以具有短的生物半衰期的形式(即，在從體內清除之前仍保有該釷的半衰期)給藥，那麼達到療效需要較大量的放射同位素，因為大量的釷在其衰變之前將被清除。然而，所生成的鐳-223的量將相應減少。當該同位素完全保留時，上述給藥釷-227的量易於與具有較短生物半衰期的等價物劑量相關。下面的實施例1和2中給出了這樣的算法。
例如，假定在靶點處的保留可忽略，可計算相當於具體的完全保留劑量的227Th的計算量。在這種情況下Dret=DaddTTh((TBio)-1+(TTh)-1)]]>其中Dadd是給藥劑量；Dret是等價的，完全保留劑量；TTh是227Th的物理半衰期(18.7天)；且TBio是所給藥的釷絡合物的生物半衰期。
由此可方便地估算釷絡合物的最低有效劑量。此外，生物半衰期不必使用釷絡合物的放射活性形式就可以測定。
如果放射性標記化合物釋放子體核素，可行的話，知曉這些放射性子體核素的最終結果是很重要的。對於227Th，主要的子體核素是223Ra，因為其親骨性正處於臨床評價中。鐳-223快速地離開血液，並或者濃集於骨骼或者通過腸和腎途徑排洩(參見Larsen，J Nucl Med 43(5，Supplement)160P(2002))。因此，於體內由227Th釋放的鐳-223可能對健康的軟組織影響程度不大。在Müller於Int.J.Radiat.Biol.20233-243(1971)中對溶解的檸檬酸鹽形式227Th分布的研究中，發現由227Th生成的223Ra易於重新分布於骨中或被排洩。已知的223Ra毒性，特別是對於骨髓，因此可能是在體內使用227Th時的限制性因素。
本發明人已確定227Th絡合物(例如螯合絡合物)在227Th衰變後釋放223Ra(參見下面的實施例6)。這可能是由核反衝、或不相容的螯合或各因素的結合而引起的。這與本領域所接受的α放射體所需的性質(例如參見Feinendegen等1998，同上)相反，即作為一個重要的安全特性α放射體化合物應在母體螯合物中保留任何放射性子體核素。
根據本領域目前可得的數據，鐳-223的最大耐受劑量預期在39至113kBq/kg範圍內(參見下面的實施例7)。本領域公認必需採用現實且保守的子體同位素毒副作用估計(例如參見Finendagen(1998)，同上)，由此認為可接受鐳-223最大為39kBq/kg。當使用任何高於此的劑量，可預期鐳將導致患者死亡，這當然一定不能接受。
223Ra在體內的生成將隨著227Th的停留時間而改變。當100％保留時，1kBq的227Th將生成大量的223Ra原子，相當於注射1.6kBq劑量的完全保留的223Ra。由此，39kBq/kg鐳-223的最大耐受劑量相當於給藥24.4kBq/kg完全保留的227Th。這顯著低於最低預期的36kBq/kg治療劑量，其也是基於完全保留作出的估計(參見如上討論)。如果釷的保留降低，所給藥的每單位釷將生成較少的鐳，但釷的有效性將相應降低，因此其劑量必需升高。由此，根據本領域現有證據預期足以提供治療效果的227Th最低量將高於預期引起致死骨髓毒性的量。因此，無法看出給藥227Th存在治療窗帶。
重要的是，本發明人現已確定，事實上在人類患者中可給藥並耐受至少200kBq/kg的223Ra劑量。這些數據示於下面的實施例8中。因此，現在可以完全出乎預料地看出，給藥哺乳動物患者治療有效量的227Th(比如高於36kBq/kg)確實存在治療窗帶，而不存在所預期的該患者將遭受不可接受的嚴重甚至致死骨髓毒性的危險。
227Th生成223Ra的量將取決於放射性標記化合物的生物半衰期。理想的情況將是使用快速腫瘤吸收的絡合物，包括進入腫瘤細胞，強烈的腫瘤保留且在正常組織中生物半衰期短。但是，生物半衰期低於理想值的絡合物也是有效的，只要223Ra的劑量維持在可耐受的水平。在體內生成的223Ra的量將是釷給藥量以及釷絡合物保留時間的因素。本領域普通技術人員可輕易地計算在任何特定情況中生成的鐳-223的量，下面的實施例1和2中給出了例示性的計算。227Th的最大給藥量將由體內生成的鐳的量決定，且必需低於將產生無法耐受水平的副作用尤其是骨髓毒性的量。該量通常將低於300kBq/kg，特別是低於200kBq/kg且最優選低於170kBq/kg(例如低於130kBq/kg)。
因此，在本發明的方法中，釷絡合物合意地以釷-227劑量為18至400kBq/kg體重給藥，優選36至200kBq/kg，(比如50至200kBq/kg)，更優選75至170kBq/kg，特別是100至130kBq/kg。釷的劑量、絡合劑以及給藥路線合意地將使得在體內生成的鐳-223的劑量低於300kBq/kg，更優選低於200kBq/kg，更加優選低於150kBq/kg，特別是低於100kBq/kg。上述劑量水平優選是227Th的完全保留劑量，但考慮到一些227Th將在衰變前從體內清除，也可以是給藥劑量。
當227Th絡合物的生物半衰期短(例如低於7天，特別是低於3天)時，可能需要非常大的給藥劑量以提供等效保留劑量。因此，根據上文所述的公式，例如，150kBq/kg完全保留劑量相當於以711kBq/kg的劑量給藥的半衰期為5天的絡合物。通過使用該公式，可由該絡合物的生物清除率計算任何上述保留劑量的等效給藥劑量。
由於一個227Th核衰變提供一個223Ra原子，227Th的保留和治療活性將與患者所忍受的223Ra劑量直接相關。
在簡化的算法中，假定在靶組織內沒有明顯的保留，體內生成的223Ra可與227Th的給藥量相關。那麼227Th的最大耐受劑量可表達為1.65DaddTTh((TBio)-1+(TTh)-1)MaxRa]]>其中TBio是227Th絡合物的生物半衰期；TTh是227Th的物理半衰期(18.7天)；Dadd是所給藥的227Th絡合物活性(kBq/kg)；且Max Ra是如本文所述的可接受的非-骨髓毒性量的223Ra(kBg/kg)；在一個優選實施方案中，本發明因此提供了治療哺乳動物患者軟組織疾病的方法，所述方法包括給藥所述患者治療有效量的釷-227和絡合劑的靶向軟組織絡合物，其中所述量是由下式I計算的Dadd，以至在體內通過所給藥的釷-227核衰變生成可接受的非-骨髓毒性量DRa的鐳-223；Dadd=DRaTTh((TBio)-1+(TTh)-1)1.65---(I)]]>其中TBio是所述釷-227和絡合劑的靶向軟組織絡合物的生物半衰期；TTh是227Th的物理半衰期(18.7天)；Dadd是所給藥的227Th絡合物活性(kBq/kg)；且DRa是223Ra可接受的非-骨髓毒性量，例如75至200kBg/kg。
通過已知技術使用非放射活性釷或例如通過使用非常低水平的釷-227聯合非-放射活性釷測量特徵性γ放射可測量任一特殊釷-227和絡合劑的軟組織靶向絡合物的生物半衰期。根據該公式，例如可看出，從生物半衰期為10天的釷-227和絡合劑的軟組織靶向絡合物通過[100×18.7×(10-1+18.7-1)]/1.65＝173kBq/kg的給藥劑量生成了100kBg/kg的非骨髓毒性劑量的223Ra。
除非可有利地應用其性質，顯然需要使患者接觸最小量的223Ra子體同位素。但是，為了允許給藥足夠的227Th，必需生成一定量的鐳。該量將足以允許給藥治療有效量的227Th，並一般將高於考慮到預期的223Ra骨髓毒性先前所認為的最大可接受量(參見下面實施例7和8以及前面的討論)。特別地，在體內生成的鐳-223的量通常將高於40kBq/kg，例如高於60kBq/Kg。有時，體內生成的223Ra必需高於80kBq/kg，例如高於100或115kBq/kg。
在適當載體溶液中的釷-227標記的絡合物可靜脈內、腔內(例如腹腔內)、皮下、經口或局部給藥，可一次施用或用於分次施用方案(fractionatedapplication regimen)中。
該絡合物將優選以溶液通過胃腸外途徑給藥，特別是靜脈內或腔內途徑給藥。優選地，本發明的組合物將配製成胃腸外給藥的無菌溶液。
本發明方法和產物中的釷-227可單獨使用或與其它治療形式聯合使用，所述治療形式包括外科手術、外粒子束放射治療、化療、其它放射性核素、或者組織溫度調節等等。這形成了本發明方法的進一步優選的實施方案。在一個特別優選的實施方案中，患者還接受了幹細胞治療從而減少鐳-223誘導的骨髓毒性作用。
根據本發明，227Th可與靶向絡合劑絡合。典型地，其分子量為100g/mol至幾百萬g/mol，且優選對於疾病-相關受體和/或適宜的前-給藥受體(例如生物素或抗生物素蛋白)具有親和力，所述受體在給藥227Th之前結合於靶向所述疾病的分子。適宜的靶向部分包括多肽和寡肽、蛋白、DNA和RNA片段、適體(aptamers)等，優選蛋白，例如抗生物素蛋白、strepatavidin、多克隆或單克隆抗體(包括IgG和IgM型抗體)或者蛋白或蛋白片段或構建物的混合物。特別優選抗體、抗體構建物(antibody constructs)、抗體片段(例如FAB片段)、片段構建物(例如單鏈抗體)或其混合物。
227Th與分子量通常低於10000g/mol的肽、胺基酸、甾類或非甾類激素、葉酸、雌激素、睪丸素、生物素或其它特異性結合化合物的治療性綴合物也適用於本發明。
由此將理解為該軟組織靶向絡合劑是雙功能劑一部分必需用於絡合釷離子，優選形成螯合絡合物，即該絡合物中釷是多重絡合；另一部分必需用作使該絡合物靶向所治療的軟組織的媒介物。該絡合部分可由一個或多個存在於靶向部分上的官能團或可通過化學處理引入靶向部分上的官能團組成。但通常該絡合部分直接或間接(例如通過連接部分)綴合於靶向部分。靶向放射藥物和靶向顯像試劑領域公知這樣的活性(例如治療或診斷活性)金屬-絡合部分-任選的連接部分-靶向部分，其可以以類似的方式選擇並構建釷。關於此點可參考例如″Handbook of Targeted Delivery of Imaging Agents″，Ed.Torchilin，CRC Press，1995。
本發明中的釷-227將優選通過使用雙功能螯合劑與靶向分子綴合。螯合劑可以是環狀、直鏈或支鏈的。可特別參考聚氨聚酸螯合劑，其包含直鏈、環狀或支鏈的聚氮雜烷基(polyazaalkane)骨架，含有連接於骨架氮的酸性(例如羧烷基)基團。適宜的螯合劑例子包括DOTA衍生物比如對-異硫氰酸基苄基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸(p-SCN-Bz-DOTA)以及DTPA衍生物比如對-異硫氰酸基苄基-二亞乙基三胺五乙酸(pSCN-Bz-DTPA)，第一個是環狀螯合劑，後一個是線狀螯合劑。
對於本發明的釷而言，1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸衍生物是特別優選的螯合劑，但不知它們配位於四價金屬比如釷的能力。本發明人意想不到地發現儘管無法輕易地使用標準方法螯合釷與DOTA衍生物，DOTA衍生物與金屬一起加熱提供了有效地螯合，如下面實施例所顯示的。在另一方面，本發明因此提供了形成本發明或適用於本發明方法的絡合物的方法，包括一起加熱釷-227和1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸衍生物形成螯合的釷-227，隨後將該螯合的釷-227連接於靶向部分。可使用任何適宜的靶向部分，比如本文所述部分(如下)。
可在絡合部分綴合於靶向部分之前或之後進行絡合部分的金屬化。使用上述加熱方法，但是，優選在連接靶向部分之前配位金屬。
螯合劑優選為非膦酸酯分子，在本發明中227Th優選不與任何膦酸酯或其它骨-靶向基團相連。
通過螯合劑可連接於釷-227的靶向化合物的類型包括單克隆或多克隆抗體、生長因子、肽、激素以及激素類似物、葉酸和葉酸衍生物、生物素(botin)、抗生物素蛋白和抗生蛋白鏈菌素或其類似物。其它可能的載體是RNA、DNA或其片段、寡核苷酸、碳水化合物、脂質或通過將這樣基團與蛋白或不與蛋白結合的化合物等。
釷-227綴合於具有生物親和性的靶向部分，優選排除親骨劑、脂質體和葉酸綴合的抗體或抗體片段，從而為了治療目的照射軟組織。
本發明的釷-227標記分子可用於通過靶向疾病-相關受體而治療癌性或非癌性疾病。典型地，227Th的這樣的醫療應用將通過放射免疫療法用於治療癌性或非癌性疾病，基於通過螯合劑將227Th連接於抗體、抗體片斷或者抗體或抗體片斷構建物。227Th在根據本發明的方法和藥物中的應用特別適於治療任何形式的癌症以及風溼病(rheumatological disease)，尤其是皮膚癌、前列腺癌、宮頸癌或乳腺癌或炎性疾病比如關節炎或纖維組織炎。
本文所示的在體外使用釷標記單克隆抗體的試驗證明了釷-227可通過雙功能螯合劑連接於載體分子。其也證明了這樣的227Th免疫綴合物對於CD20抗原表達的人淋巴細胞系DAUDI顯示了特異的結合性質並證明了每個細胞可結合適當數目的227Th原子。因此，第一次說明使用227Th標記分子靶向受體是可行的。
應用釷-227的一個有意義的特徵是由於子體核素向內生長(ingrowth)輻射強度將隨著時間而增加，即，在吸收期和清除期釋放於正常器官的劑量可保持低水平。這由附圖的圖1舉例說明。如果在腫瘤中的保留時間高，劑量率將隨時間增加，由於子體核素向內生長，取決於子體核素的腫瘤保留時間。由於反衝能的困難，子體若要在靶點處有效保留，通常需要非常特殊的釋放方法，比如在脂質體中或使得放射性核素滲入礦化骨骼中。
如果負載227Th的分子在體內生物保留半衰期短，那麼釋放的223Ra量可減少，因為在高比例的227Th衰變成223Ra之前該放射性核素的大部分將被排除。但是根據本發明，需要增加227Th的量從而保持治療效果。在體內優選的生物半衰期低於7天，優選低於4天且特別優選低於2天。如果選擇絡合劑以致將227Th釋放入靶向細胞內，這將進一步增加特異的細胞毒性並降低放射活性子體的全身毒性，因為子體同位素至少部分保留於腫瘤位點。所有這些特徵拓寬了227Th的治療窗帶並由此構成了本發明的優選實施方案。
在本發明另一個實施方案中，同時患軟組織和骨骼疾病的患者可通過給藥釷而經受227Th和在體內生成的223Ra的治療。在這一特別有利的方面，額外的治療性組分來源於靶向骨骼疾病的可接受非骨髓毒性量的223Ra。在該治療方法中，227Th通常通過其適當的靶向用於治療原發和/或轉移的軟組織癌症，由227Th衰變所生成的223Ra用於治療同一患者的骨骼疾病。該骨骼疾病可能是由原發的軟組織癌症向骨骼的轉移，或可能是原發疾病而對軟組織的治療則是對抗轉移的癌症。
有時，軟組織和骨骼疾病可能不相關(例如，附加治療風溼性軟組織疾病患者的骨骼疾病)本文提到的文獻作為參考引用。
現將通過下面非限制性實施例舉例說明本發明。
實施例背景假定一般地，患者的腫瘤組織重量與體重相比是低的，即使在腫瘤內的釷絡合物具有有效的濃度和保留時間，通常1％或更低的釷將到達人體內的腫瘤組織。因此可基於釷絡合物的全身清除率估計軟組織接觸。因此在實施例1和2中忽略了腫瘤靶向效果，其顯示了相對於所給藥的227Th量生物半衰期對體內生成的223Ra量的影響。
材料乙酸銨(AmAc)，L-抗壞血酸(AscA)，二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)，乙二胺四乙酸(EDTA)，碳酸鈉(Na2CO3)，碳酸氫鈉(NaHCO3)，乙酸四甲基銨(TMAA，90％純度)得自Aldrich(Milwaukee，WI，USA)，除非另有說明，純度超過99％。2-(對-異硫氰酸基苄基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷(NCS-DOTA)得自Macrocyclics，Dallas，TX，USA。牛血清白蛋白(BSA)和albumine牛組分V得自Sigma，St.Louis，MO，USA。磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)，胎牛血清(FBS)和含有glutamax的RPMI 1640培養基得自Gibco，Paisley，Scotland，UK。所提供的RPMI 1640培養基中含有15％FBS，青黴素和鏈黴素。陰離子交換材料得自Bio-Rad Laboratories，Hercules，CA，USA。Mabthera(rituximab)得自F.Hoffmann-La Roche AG，Basel，Switzerland。所用細胞系是購自EuropeanCollection of Cell Cultures(ECACC)，Salisbury，UK的CD20陽性淋巴癌DAUDI。
實施例1.給藥全身保留半衰期為12小時的釷標記化合物後計算體內生成的223Ra。
227Th的有效半衰期(假定保留在腫瘤中的227Th部分可以忽略)為1/T1/2有效＝1/T1/2物理+1/T1/2生物→T1/2有效＝0.487天。在體內衰變的227Th部分等於T1/2有效/T1/2物理＝0.0262，其相應於每注射100kBq的227Th生成6.1×109個223Ra原子。每100kBq(起始的)227Th的子體核素的毒性成分大概相當於4.3kBq的223Ra的釷-223劑量。0.0262的所給藥的釷衰變相當於每給藥100kBq的227Th完全保留的2.6kBq。
實施例2.給藥全身保留半衰期為4天的釷標記化合物後估算體內生成的223Ra。
如實施例1中計算，T1/2有效＝3.3天機體清除。這相當於0.176的Th原子部分在體內衰變。這相應於每100kBq的227Th生成4.1×1010個223Ra原子。每注射100kBq227Th的子體核素的毒性成分應大概相當於29kBq的223Ra注射劑量。具有這一生物半衰期時，給藥100kBq的227Th相當於完全保留了17.6kBq。
實施例3227Th的製備從子體生長兩周的227Ac混合物中選擇性分離釷-227，向該Ac混合物(其已被蒸發至幹)中加入0.25ml 7M的HNO3，並通過陰離子交換柱稀釋溶液。該柱內徑為2mm長度30mm，包含大約70mg AG-1X 8陰離子交換樹脂(Biorad Laboratories，Hercules，CA，USA)(硝酸鹽形式)。該柱經2-4ml 7M的HNO3洗滌以除去227Ac、223Ra和Ra子體而保留227Th。隨後使用幾毫升12MHCl從柱中反萃取(strip)227Th。最後，蒸發HCl至幹並將227Th重新溶解於0.2M HCl中。
實施例4.釷-227標記的雙功能螯合劑NCS-DOTA除非另有說明，所用化學品來自Aldrich(Milwaukee，WI，USA)且純度為99％或更高。在半克小瓶中，向100μl227Th的0.2M HCl溶液中加入含有25μlp-SCN-苄基-DOTA(10mg/ml)(Macrocyclics Inc，Dallas，TX，USA)、20μl L-抗壞血酸(150mg/ml)和50μl乙酸四甲基銨(300mg/ml)(90％純度)，pH約為5.5。該反應混合物在振蕩器/恆溫箱(Thermomixer Comfort，Eppendorf AG，Hamburg，Germany)中於55℃反應1小時。(這通常將導致定量洗脫227Th，通過0.5ml Sephadex C-25柱，用2.5ml 0.9％NaCI溶液，同時223Ra(未絡合)幾乎定量保留在柱上。還在含有227Th的對照試驗中證明了，在不含螯合劑的「反應」溶液中，227Th和223Ra均有＞90％保留在柱上。)。未純化的227Th-p-SCN-苄基-DOTA反應產物用於標記rituximab。
實施例5227Th放射免疫綴合物(RIC)的製備經過兩步方法進行標記，第一步為227Th和螯合劑結合(如實施例4所述)。第二步為將放射活性螯合劑偶聯於抗體。將該反應溶液(實施例4)加入到200μl rituximab(10mg/ml，MabtheraF.Hoffmann-La Roche AG，Basel，Switzerland)中，並通過加入約100μl 1M的Na2CO3/NaHCO3將該反應溶液調整到pH～9。反應溶液在振蕩器(Thermomixer Comfort，Eppendorf AG，Hamburg，Germany)上於35℃輕微混合1h。此後，加入飽和硼酸鹽(十水四硼酸鈉，來自Fluka)溶液中的50μl 10mM的二亞乙基三胺五乙酸(DTPA，Fluka Chemie AG Buchs，Neu-Ulm，Germany)和200μl 0.2M氨基乙酸並繼續溫育5分鐘。此後，將該反應混合物轉移至Sephadex G-25PD 10柱中並使用含1％BSA(Gibco，Paisley，Scotland，UK)的PBS(Albumin，Bovine Fraction V，Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO，USA)溶液洗脫。以每份～0.6ml收集洗脫液，於劑量定標器(dose calibrator)(CRC-127R，Capintec，Ramsey，NJ，USA)上計數，並在進一步使用各級分之前，使用γ波譜(GEM15-P detector andGammavision 5.20soft-ware，both from EG G Ortec，Oak Ridge，TN USA)分析相當於蛋白洗脫液級分以確定227Thγ波譜與223Raγ波譜。可分別使用如下的γ峰227Th236.0keV(11.6％豐度)，256.3keV(7.4％)，329.9keV(2.8％)。223Ra154.2keV(6.0％)，269.4keV(13.6％)，323.9keV(3.7％)。使用相當於約50％的蛋白洗脫液(經PD-10柱洗脫125I-標記的rituximab而證實)的級分6和7，因為它們基本上不含223Ra。級分8和9包含較大量的223Ra，表明在這些級分中蛋白和較小分子之間有顯著重疊(當在PD-10柱上重新純化，這兩個級分從新的洗脫液中得到的227Th約為6和7級分的50％，證明存在227Th-rituximab)。基於在Ge-檢測器上測量PD-10洗脫級分，計算總標記收率約為12％。還顯示了於8℃存儲了5天的舊製劑，可在PD-10柱上容易地純化227Th-抗體綴合物從而除去227Th衰變所形成的223Ra。由此表明227Th可通過雙功能螯合劑連接於靶向分子並純化分離掉子體產物。存儲時，所生成的子體產物223Ra從螯合劑釋放並通過使用凝膠過濾/大小排阻純化，可再生純227Th-抗體綴合物。
實施例6227Th標記抗體與DAUDI人淋巴瘤細胞結合DAUDI細胞購自European Collecion of Cell Cultures(ECACC)，Salisbury，UK，根據供應商的說明使用培養基和Gibco的添加劑(Paisley，Scotland，UK)並使用500ml培養瓶(Cell Star，Greiner Bio-One GmbH，Firickenhausen，Germany)使其生長。DAUDI細胞(每0.7ml PBS中2×107個細胞)用於在體外研究227Th標記的rituximab。作為非特異性結合的對照，使用經40μg未標記的rituximab預飽和(封閉)15分鐘的DAUDI細胞。向測定管(聚苯乙烯培養測試管，12×75mm，Elkay，Shrewsbury，MA，USA)中分別加入相當於1.3，5.3或26μg/ml的227Th標記的rituximab。使用未封閉和封閉的細胞在各濃度水平重複進行試驗。於8℃溫育2小時。溫育後，計算細胞懸浮液的放射活性(Crystal II Multidetector，Packard Instrument Company Inc.Downers Grove，IL，USA)，並使用2ml 1％BSA(Albumin，Bovine Fraction V，Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO，USA)的PBS(Gibco，Paisley，Scotland，UK)溶液洗滌細胞並於200rpm離心(Centrifuge 5810R，Eppendorf AG，Hamburg，Germany)5分鐘。重複洗滌/離心兩次。此後，計數細胞沉澱的放射活性。結果(重複試驗的各均值)示於下表3中。
表3
結果顯示227Th標記的rituximab特異性結合於DAUDI細胞。平均地，RIC對於未封閉細胞的結合是封閉細胞的約12倍。此外，每個細胞結合若干治療相關的227Th原子。
由此，使用適用於連接抗體、肽和維生素等的雙功能螯合劑，可製備227Th標記的RIC，其具有特異性結合若干治療相關的227Th原子於腫瘤細胞的能力。
實施例7根據現有文獻計算223Ra毒性由於缺乏鐳-223和鐳-224的人體毒性數據，使用鐳-224在狗體內的公開數據，如下得到223Ra的計算放射毒性。224Ra和223Ra的衰變系(包括子體核素的衰變)均導致每個鐳原子放射四個α粒子。與子體相平衡的223Ra和224Ra每次轉化的總α粒子劑量分別約為26.3和27.1MeV，因此，是很相當的。224Ra的半衰期為3.62天，223Ra為11.43天。這意味著，考慮到α粒子能量和半衰期的差異，並假定放射性核素長期生物保留(即，由放射性核素的物理半衰期控制清除)，每注射一個活性單位，223Ra的骨劑量約為224Ra的3.1倍。這是有效的假定，因為Ra是Ca類似物且易於滲入骨骼。
使用224Ra或223Ra治療後受到強烈影響的血細胞類型可認為是嗜中性白細胞。公開的在成年狗中進行的224Ra生物效果研究數據(參見Muggenburg，Radiat Res146171-186，(1996))顯示單次靜脈內注射給藥350kBq/每千克體重(kBq/kg)，嗜中性白細胞數目大幅降低至120甚至更低，如下表4所示。
表4
350kBq/kg時，在一些患者中發生由骨髓破壞引起的血惡液質導致的死亡(8隻狗中的三隻)。由此假定在狗中224Ra最大耐受劑量在120至350kBq/kg之間。換成223Ra，如上所述，相應地為39-113kBq/kg的223Ra。假定狗和人具有相似的血液毒性，預期人體內達到最大耐受劑量為39至113kBq/kg範圍內的223Ra。一般地，在兩個不同物種間比較數據時必須謹慎。但是，狗和人在輻射引發的骨髓毒性方面非常相似(參見Hall，″Radiobiology for theradiologist，″Lippincott Williams Wilkins，Philadelphia，PA，USA，2000)，由此將預期這一算法將有效地計算223Ra在人體內的最大耐受劑量。
實施例8223Ra在人體內的實驗室研究在乳腺癌或前列腺癌患者的I期研究中，作為單一劑量給藥37，74，130，170和200kBq/kg劑量水平的223Ra。監測嗜中性白細胞部分作為血液毒性的敏感指標。結果示於下表5中。
表5
由此令人驚奇地發現在人體內可耐受高劑量水平，並顯示可釋放較先前預計明顯更高的放射劑量223Ra於骨表面而不引起不良的血液學毒性。
實施例9223Ra在人體內的進一步實驗室研究經劑量測量校準至高精確度進行了實施例8的試驗。於46，93，163，213和250kBq/kg的223Ra測量劑量水平作為單一劑量給藥，還引入了多劑量方案。
患者和研究標準三十一位骨轉移患者，其中10位由乳腺癌轉移21位由前列腺癌轉移，均編入IA期和IB期試驗。前列腺癌患者為60至85歲，體重在50至120kg範圍內。他們的疾病均發展成激素難治型(hormone refractory)。乳腺癌患者為40至70歲，體重為50至95kg。她們均發展為第二激素治療和/或化療。主要目標是評價223Ra的安全性和耐受性。
隨訪隨訪期8周。
劑量水平和治療方案在單一注射試驗中使用如下平均劑量水平46，93，163，213和250-kBqkg-1體重(b.w.)。每一劑量水平包括五位患者。包括15位前列腺癌患者和10位乳腺癌患者。
在重複注射方案中，包括6位前列腺癌患者。
三位患者預定接受5次給藥，在三周間隔各給藥50kBq kg-1b.w.，三位患者接受2次給藥，在六周間隔各給藥125kBq kg-1b.w.
血液清除在注射後不同時間點抽取大約1ml血液並用於放射活性測量以確定單次注射方案中包括的25位患者的血液清除曲線。測定各血液樣品重量並計算每ml血液的計數率(假定1ml血液等於1g)。在NaI井型計數器中測量放射活性。假定血液中起始活性為100％且總血液重量為體重的7％，計算注射後即刻的活性水平。該數據代表生物數據，即，在注射時間和測量時間之間調整放射活性衰變。
放射性核素的生成由227Ac/227Th生成鐳-223並使用Ac-樹脂固定227Ac和227Th進行純化，如W00040275中所述。在進一步使用前通過γ波譜測定產品濃縮物，即溶解的223RaCl2的放射性核素純度。經無菌處理得到223Ra在NaCI和檸檬酸鈉中的濃縮物。調節等滲性、pH和活性濃度，保持樣品以進行病原和熱原試驗，並將終產物裝入無菌小瓶中，隨後使用可刺入注射器的密閉橡膠膜封口。將該小瓶置於鉛容器中並運送至醫院。
副作用在該研究劑量逐步升高部分中沒有觀察到劑量-限制性毒性。
發生可逆轉的骨髓抑制，注射後2-3周出現最低點並在隨訪期間恢復。25位患者中有兩位出現最大為3級的嗜中性白細胞減少。即使在兩個最高的劑量水平，血小板僅顯示了1級毒性。一般地，增加劑量水平具有較高的骨髓抑制趨勢，但該作用不明顯。很少觀察到副作用，在最高劑量水平，五位患者中四位發生噁心，其是最常見的副作用。在所有劑量組中觀察到可逆轉的1級和2級腹瀉，對藥物反應良好，總共大約50％的患者出現腹瀉。在最高劑量組中五位患者有四位出現嘔吐。在其它劑量組中沒有觀察到嘔吐。
重複注射方案50×5方案中的三位患者沒有經受任何與重複治療相關的其它毒性。由於分次給藥，血液學曲線較劑量為五次給藥之和的單次給藥平滑。
與223Ra不相關的副作用在重複給藥方案中，在125×2方案中只有一位患者實際上給藥第二劑量。兩位沒有接受後續劑量的患者中，一位由於發展為肝轉移而死亡，另一位因為先前的心臟病復發而被認為不適於進一步治療。
骨髓毒性監測鐳-223對嗜中性白細胞組分、血小板、白細胞計數和血紅蛋白的作用從而對血液學毒性進行廣泛測量。對於嗜中性白細胞和白細胞的作用最為明顯，表明這些細胞是骨髓毒性的敏感標記物。結果表示為，在研究中表現出CTC毒性等級中特殊毒性水平的患者數目並列於下表6中。
表權利要求
1.一種治療哺乳動物患者軟組織疾病的方法，所述方法包括給藥所述患者治療有效量的釷-227和絡合劑的靶向軟組織絡合物，其中所述量使得在體內由所給藥的釷-227核衰變生成可接受的非骨髓毒性量的鐳-223。
2.權利要求1的方法，其中所述患者是人或犬。
3.權利要求1或2的方法，其中所述治療有效量為至少18kBq釷-227/每千克體重。
4.權利要求1至3任一項的方法，其中所述治療有效量為至少75kBq釷-227/每千克體重。
5.權利要求1至4任一項的方法，其中所述可接受的非骨髓毒性量低於300kBq鐳-223/每千克體重。
6.權利要求5的方法，其中所述可接受的非骨髓毒性量低於150kBq鐳-223/每千克體重。
7.權利要求1至6任一項的方法，其中所述絡合物包含連接於配體的螯合釷-227，所述配體選自抗體、抗體構建物、抗體片段、抗體片段構建物及其混合物。
8.權利要求1至7任一項的方法，其中所述軟組織疾病是惡性疾病。
9.權利要求8的方法，其中所述惡性疾病是選自癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤和混合型癌的疾病。
10.權利要求1至9任一項的方法，其中所述患者還接受對抗其中所生成的鐳-223的骨髓毒性的治療。
11.權利要求10的方法，其中為所述患者提供幹細胞治療。
12.一種治療哺乳動物患者軟組織疾病的方法，所述方法包括給藥所述患者治療有效量的釷-227和絡合劑的靶向軟組織絡合物，其中所述量是由下式I計算的Dadd，以致在體內由所給藥的釷-227核衰變生成可接受的非骨髓毒性量DRa的鐳-223；Dadd=DRaTTh((TBio)-1+(TTh)-1)1.65---(I)]]>其中TBio是所述釷-227和絡合劑的靶向軟組織絡合物的生物半衰期；TTh是227Th的物理半衰期(18.7天)；Dadd是給藥的227Th絡合物的活性(kBq/kg)；且DRa是223Ra可接受的非骨髓毒性量。
13.權利要求12的方法，其中DRa是200kBq/kg。
14.權利要求1至13任一項的方法與至少一種其它治療方式聯合，其它治療方式選自外科手術、外粒子束放射治療、化療、用除227Th以外的放射性核素的內放射性核素治療、和/或組織溫度調節。
15.一種藥物組合物，包括釷-227和絡合劑的靶向軟組織絡合物，與至少一種藥物載體或賦形劑。
16.一種釷-227和絡合劑的靶向軟組織絡合物。
17.權利要求16的絡合物，其中釷-227被1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸螯合。
18.一種製備權利要求17的絡合物的方法，包括一起加熱所述釷-227和所述1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸從而形成螯合的釷-227並隨後將所述螯合的釷-227連接於靶向部分。
19.一種用於權利要求1至14任一項的方法中的試劑盒，所述試劑盒包括釷-227和絡合劑的靶向軟組織絡合物的溶液以及將所述溶液用於所述方法的說明書。
20.一種用於權利要求1至14任一項的方法中的試劑盒，所述試劑盒包括可絡合釷離子的絡合劑；其中所述絡合劑不是靶向軟組織的絡合劑，一種靶向軟組織的化合物，任選一種連接化合物，可與所述絡合劑綴合從而得到靶向軟組織絡合物；以及製備釷-227和絡合劑的靶向軟組織絡合物，和任選所述絡合物在所述方法中應用的說明書。
全文摘要
本發明提供了一種治療哺乳動物患者(優選人或犬患者)軟組織疾病的方法，所述方法包括給藥所述患者治療有效量的釷－227和絡合劑的靶向軟組織絡合物，其中所述量使得在體內由所給藥的釷－227核衰變生成可接受的非骨髓毒性量的鐳－223。
文檔編號A61P35/00GK1805760SQ200480016329
公開日2006年7月19日 申請日期2004年4月15日 優先權日2003年4月15日
發明者羅伊·拉森, 奧伊文德·布魯蘭德 申請人:艾爾格塔公司