醫療植入物用的交聯型超高分子量聚乙烯的製作方法

2023-06-02 08:04:56

專利名稱：醫療植入物用的交聯型超高分子量聚乙烯的製作方法
技術領域：
本發明總體上涉及矯形外科植入物領域。具體而言，本發明涉及因超高分子量聚乙烯(UHMWPE)支撐組件磨損而產生的骨質溶解現象的預防和減輕方法。本發明公開了磨損顆粒的分離方法、製備低磨耗植入物的方法以及製備生物反應引致性降低的植入物的方法。本發明也包括這些方法所製備的植入物。
相關技術因為超高分子量聚乙烯(UHMWPE)有著一系列獨特的性能，所以它們在全關節成形術中常用作接合用負載承受表面。UHMWPE可提供韌性、低摩擦係數和生物相容性(Baker等人，1999)。全關節假體由多種金屬、陶瓷和聚合物組件組合而成，目前所存在的問題是使用壽命有限，而且UHMWPE的磨損是其限制因素。越來越多的證據表明，UHMPE所產生的磨屑可能是導致骨質溶解、鬆脫以及最終修復手術的主因。隨著人類預期壽命的逐步延長，這就驅使著我們必須顯著提高單個植入物的有效使用期限。驅使著我們改善UHMWPE耐磨性的另一個強大動力是，希望能在較為年輕的患者體內使用假體植入物。本發明公開了改善假體植入物長期磨損特性的方法，該植入物是由UHMWPE製成的。
當人關節因傷病而受損或損壞時，一般都需要進行外科手術置換術。金關節置換術包括模擬自然人關節的多個組件，一般包括(a)近球形陶瓷或金屬球，多由鈷鉻合金製成；(b)「主幹」固位體，一般植入附近長骨的核內；和(c)半球形窩，它的作用是代替髖臼杯並固定球形球體。
該半球形關節一般是金屬杯，它是通過機械固位體固定在關節窩中的，而且一般都墊以UHMWPE。因此，球可以在關節窩內實現旋轉、軸心轉動和接合，而主幹則藉由該球來實現軸心轉動和接合。
設計任何人體內植入裝置時遇到的一個問題是，必須避免有害的宿主生物反應。在採用某些合成材料時，可降低有害性宿主反應的機率。比如，合成UHMWPE植入物的免疫原性極低而且也是無毒的。但是，現有技術已知的是，UHMWPE組件的磨損和破壞會造成宿主細胞反應，這最終會導致修復手術。
對前人的工作研究表明，矯形外科植入物中UHMWPE的磨損會造成許多反應。首先有證據表明，由UHMWPE構成的植入物其周邊組織中含有許多極小的UHMWPE顆粒，其粒度範圍從亞微米到幾個微米。雖然人體似乎能夠耐受大的UHMWPE顆粒，即UHMWPE植入物的完整實體面，但人體很明顯無法耐受較小的UHMWPE顆粒。實際上，小UHMWPE顆粒會導致組織細胞反應，人體通過這些反應來試圖消除外來物質。在該過程中釋放的物質會導致磨屑誘發骨質溶解現象。這進而會導致固定失敗和假體鬆脫。
為了改善矯形外科植入物中UHMWPE的耐磨性，已提出過許多方法。雖然如此，許多新型關節用聚合物一般仍無法顯著降低其磨耗，而且很多時候發現它們還不如常規的聚乙烯。在旨在改善UHMWPE磨損性能的近期工作中，採用了特殊的壓力/溫度加工技術、表面處理技術、高模量纖維複合材料形成技術以及電離輻照或化學藥劑交聯技術。以下將對其中一些工作加以匯總。
溫度/壓力處理技術為了提高UHMWPE的物理性能和耐磨性(比如美國專利5,037,928和5,037,938)，採用了特殊的熱和壓力處理技術。比如，「hipping法」(高溫等壓壓制技術)所製得的材料據說幾乎不含熔融缺陷，結晶度、密度、剛性、硬度、屈服強度和耐蠕變性、耐氧化性能以及耐疲勞性能均有所提高。但是，臨床研究表明，經「Hipping法」處理的UHMWPE與常規UHMWPE相比耐磨性要差。之所以耐磨性較差，是因為剛性提高了，剛性提高會在接合過程中造成接觸應力的提高(Livingston等人，Trans.ORS，22，141-24，1997)。
也提出過後壓固溫度和壓力處理技術，比如固體相壓縮模塑法(Zachariades，美國專利5,030,402)。Zachariades採用了固態加工技術使UHMWPE鏈進一步壓固和取向。但是，仍未改善矯形外科植入物的耐磨性。
表面處理技術針對UHMWPE組件表面，許多人都嘗試通過提高UHMWPE組件表面光滑度和/或潤滑性能的方法來降低磨耗。來自Howmedica的一個研究小組採用了熱壓制技術來熔融接合表面，並從UHMWPE組件表面上消除機加工痕跡，這樣可避免粗機加工痕跡「形成溝槽」。但是，由於晶體形態轉變劇烈的區域中因接合而誘發的應力也很高，因此該改良技術會導致脫層現象並且會加劇磨損。(Bloebaum等人，Clin.Orthop.269，120-127，1991)。
Andrade等人(美國專利4,508,606)提出，使溼的疏水性聚合物表面氧化，可降低滑動摩擦力。優選的方法包括對表面施用射頻輝光放電。採用該技術，可通過改變氣體等離子體曝露時間及改變氣體組成來改變表面化學狀態。該發明的目的是處理導管，以降低導管在潤溼狀態時的表面摩擦性能。Farrar(WO 95 212212)也提出了類似的方法，採用氣體等離子體處理法來交聯UHMWPE表面，由此來提高其耐磨性。但是，沒有一種等離子體處理法具有實際應用價值，因為任何所預期的性能益處都很有可能隨著關節的連接而磨耗殆盡了。
複合材料技術因為蠕變可能是UHMWPE磨損的一個誘因，所以研究人員還向聚乙烯基質中引入了高模量纖維，以降低其塑性變形。美國專利4,055,862公開了「聚合物-碳型聚乙烯複合材料」，但該複合材料會因為脫層而迅速失效。最近，Howmedica報導了PET/碳纖維複合材料，經過1000萬次循環後，其髖模擬器磨損結果比常規聚乙烯低99％(Polineni，V.K.等人，J.44thAnnual ORS，49，1998)。
交聯技術在不存在氧的情況下，電離輻射對UHMWPE的主要影響是使其發生交聯(Rose等人，1984，Streicher等人，1988)。UHMWPE發生交聯時，可在聚合物鏈之間形成共價鍵，該共價鍵可抑制單個聚合物鏈的冷流(蠕變)。但是，如果不通過交聯或其它重組形式進行終止的話，輻照過程中產生的自由基可能會永久存在。而且，反應中間體會不斷地生成和消耗。這些自由基種無論在任何時候(比如，輻照、擱置老化或體內老化過程中)與分子氧或任何其它活性氧化劑接觸，都會發生氧化反應。過度氧化會導致分子量降低，繼而會影響物理性能，包括耐磨性。
為了減輕γ射線消毒後的氧化作用，一些矯形外科產品製造商採取了許多辦法以在促進交聯並減輕氧化作用的條件下輻照其材料。這些技術包括在各個加工階段中均採用惰性氣體氣氛、採用真空包裝、並且進行後消毒熱處理。以下給出的是這些技術的具體實例。
Howmedica發明了許多方法來減輕與加工有關的UHMWPE氧化現象，即，在加工過程中持續使用惰性氣體(參見美國專利5,728,748、5,650,485、5,543,471、5,414,049和5,449,745)。這些專利還描述了對聚合物進行熱退火，以減少或消除自由基。但是，這些專利所要求的退火溫度(室溫至135℃)不會使UHMWPE完全熔融。
Johnson Johnson在歐洲專利申請(EP 0737481 A1)中公開了真空包裝法，之後再進行輻照消毒，以促進交聯並減輕短期和長期氧化降解作用。其包裝環境含有惰性氣體和/或氫，以「淬滅」自由基。該交聯/消毒方法據稱可增強UHMWPE的耐磨性(Hamilton，J.V.等人，Scientific Exhibit，64thAAOS Meeting，February 1997；Hamilton，J.V.等人，Trans 43rdORS，1997)。
Biomet的WO 97/29787公開了在耐氧容器中對假體組件進行γ射線輻照的方法，該容器部分填充了能夠與自由基結合的氣體(比如氫氣)。
Oonishi/Mizuho Medical Company-Japan和來自Mizuho MedicalCompany的其它研究人員於1971年開始通過γ射線輻照法交聯PE(聚乙烯)供其SOM髖植入物之用。自從那時起，他們研究過寬泛系列的消毒劑量對UHMWPE力學、熱和磨耗性能的影響，劑量最高達1,000兆拉德(MRad)。他們還研究了不同界面材料對磨耗的影響，並且發現氧化鋁或氧化鋯關節頭在經200MRad輻照的UHMWPE墊上可獲得最低的磨損速率(Oonishi，H.等人，Radiat.Phys.Chem.，39(6)，495，1992；Oonishi，H.等人，Mat.SciMaterialsin Medicine，7，753-63，1996；Oonishi，H.等人，J.Mat.SciMaterials inMedicine，8，11-18，1997)。
Massachusetts General Hospital/Massachusetts Institute ofTechnology(MGH/MIT)採用輻照(特別是電子束)處理法使UHMWPE交聯。同未消毒的對照樣相比，這些處理方法使髖組件的模擬器磨損速率降低了80～95％(比如參見WO 97/29793)。該技術可使得UHMWPE達到高度交聯；但是，交聯度取決於受輻照的UHMWPE是處於固態還是熔融狀態。 Massachusetts General Hospital/Massachusetts Institute of Technology(MGH/MIT)還公開了在約1MRad以上的劑量下交聯UHMWPE，劑量優選大於約20MRad，以減少細顆粒的生成(美國專利5,879,400)。他們公開到，未輻照的針的磨損速率為8mg/百萬次循環，而輻照過的(20MRad)UHMWPE針的速率為0.5mg/百萬次循環。
Orthopaedic Hospital/University of Southern California公開了多個專利申請，這些專利申請旨在利用先輻照後熱處理的方法來提高UHMWPE髖組件的耐磨性，該熱處理比如是再熔融法或退火法(參見美國專利6,228,900；和WO 98/01085)。所公開的UHMWPE的輻照過程是在1-100MRad，更優選在5-25MRad，最優選在5-10MRad下進行的。公開了在多個輻射劑量下所得到的磨損速率。採用該方法可令UHMWPE的交聯過程更為完善，使得其物理性能超過ASTM的限度。
McKellop等人的美國專利6,165,220公開了在1-25MRad，更優選在1-15MRad，並且最優選在10MRad下交聯UHMWPE。給出了在5、10或15MRad劑量下交聯的UHMWPE的氧化圖。他們並沒有提到磨損顆粒的粒度或數目。
BMG的歐洲申請(EP 0729981 A1)公開了一種獨特的加工方法，其目的是降低人造關節中所用的UHMWPE的摩擦力和磨耗性。該方法涉及在低劑量下輻照UHMWPE，以形成少數幾個交聯點。輻照之後對熔融材料進行雙軸壓縮處理，以實現分子和微晶取向。BMG材料在針-盤磨耗性能方面表現出顯著的降低效果，但是該降低效果並不如高度交聯型UHMWPE那樣顯著(Oka，M.等人，「最新改良型UHMWPE的耐磨性」，Trans.5thWorld Biomaterials Congress，520，1996)。
Saum等人的美國專利6,017,975公開了在0.5-10MRad，更優選在1.5-6MRad下交聯UHMWPE，以改善其耐磨性。他們測定了劑量最高至5MRad的磨損速率，但是並沒有提到磨損顆粒的粒度和數目。還參見相關申請Saum等人的美國專利6,242,507和Saum等人的美國專利6,316,158，他們先將UHMWPE壓片預熱，以提高其斷裂延伸率，然後輻照之。
Yamamoto等人公開了對交聯型超高分子量聚乙烯磨損顆粒的磨損模式和形態的分析方法。該超高分子量聚乙烯是在0-150MRad的γ射線輻照下交聯的。Yamamoto等人稱，杯表面的原纖維粒度和磨屑粒度均與γ射線的輻射劑量成比例下降(Yamamoto等人，Trans 6thWorld Biomaterials Congress，485，2000)。
對於這些方法而言，重要的是在輻照過程中或輻照之後對聚合物進行熱退火處理，使自由基(輻照過程中產生的)發生複合和/或生成交聯度更高的材料。還原或淬滅自由基是極其重要的，因為減少自由基可大大減弱UHMWPE的老化現象。
B.化學交聯技術同輻射交聯技術類似，也研究了UHMWPE的化學交聯技術作為提高耐磨性的方法。化學交聯法在提供交聯益處的同時可避免電離輻照法的降解性影響。
Salvoey等人的美國專利6,281,264公開了UHMWPE的交聯方法，特別是化學交聯法，以提高矯形外科產品的耐磨性(歐洲專利申請EP 0722973 A1)，這是因為交聯後導致結晶度降低而帶來的效果。而且，據說UHMWPE在交聯後需要進行退火處理，使其尺寸穩定(即，使聚合物預先收縮)。但是，化學交聯反應所產生的殘餘物卻是個常見問題，而且可能會助長長期氧化降解作用。
因此，本發明的目的是提供矯形外科植入物用UHMWPE的處理方法，以改善UHMWPE的長期磨損特性。
本發明的另一個目的是提供活體內矯形外科植入物用UHMWPE的處理方法，以改善原位植入物的性能。
在公開的臨床文獻中已知的是，矯形外科植入物支撐關節所產生的細(微米和亞微米級)磨屑可在宿主體內引起巨噬細胞介導反應，最終會造成植入物的無菌鬆脫而需要修復手術。一般而言，支撐對(couple)由軟質材料——超高分子量聚乙烯(UHMWPE)——對硬質材料——金屬或陶瓷接合的組合體構成。在該軟硬支撐對中，在磨損方面出問題的主要是該軟質UHMWPE材料。因此，改善UHMWPE的耐磨性預期可減少接合過程中顆粒狀細磨屑的生成。
雖然有關的現有技術清楚地闡述了顆粒狀磨屑在細胞介導級聯反應中的作用，該級聯反應最終可導致無菌鬆脫和修復手術，但是僅預期了重量分析耐磨性改善與顆粒狀磨屑數目降低之間的一對一關係。現有技術清楚或隱含地假設到，重量分析磨損的降低會令磨損顆粒的生成量隨之減低。現有技術所公開的內容並不一定會將磨損顆粒生成量降低至所需的程度。
現有技術告訴我們，提高交聯能量對應於重量分析磨耗的降低。現有技術假設這對應於磨損顆粒數目的減少。還假設這對應於對所生成的磨屑的生物反應性減弱，這有可能是錯的。本發明人發現，重量分析磨耗的降低並不一定與顆粒數目降低有關聯，因此可能與生物反應性降低無關。本發明證明，交聯能量劑量與磨損顆粒生成量之間沒有一一對應關係(continuum)。
現有技術沒能在髖模擬器測試中在吸收輻射劑量與磨屑生成量之間建立起關係。在可容許的劑量範圍內，從5MRad(重量分析磨耗顯著降低)至15MRad(從材料強度角度而言可容許的上限)，10MRad劑量已表明可滿足降低磨屑生成量的要求。
最近，Green等人(Green等人，2000)發現，較小的UHMWPE顆粒(0.24μm)在比大顆粒(0.45μm和1.71μm)低的體積含量下就可在活體內產生骨再吸收活性。該證據表明，較小的磨損顆粒可能會比較大的顆粒引致更大的巨噬細胞反應。因此，必須充分表徵矯形外科支撐對所產生的較小磨屑，以精確地預測巨噬細胞反應。這對於新型的支撐材料而言是尤其重要的，比如交聯型UHMWPE，據Bhambri等人(Bhambri等人，1999)報導，在進行髖模擬器測試時，該材料所產生的磨屑比常規UHMWPE墊所產生的要小(平均直徑小於0.1μm)。
因為已發現細胞對磨屑的反應除其它因素以外還與顆粒數目和粒度有關，因此一種新型矯形外科支撐材料的出現必須為磨損顆粒參數的精確描述所支持。本發明指出，孔徑不超過0.05μm的濾膜可確保精確描述顆粒特性並表徵由交聯UHMWPE構成的假體在活體內的生物反應。
在本發明之前，還尚未有一種精確的方法能夠預測活體內產生的UHMWPE磨損顆粒的數目和粒度。現有技術假設提高輻射劑量會造成活體內的耐磨性降低。但是，現有技術中所用的這些方法採用的是大孔徑(0.2μm或更大)濾器，因此，許多更小的顆粒因通過濾器而不被檢測到。結果就忽略了大量的因UHMWPE磨損而生成的磨損顆粒，而且更遭的是，這些顆粒也未被現有技術的分析方法所考慮。
發明概述因此，本發明的目的是提供與預防和減輕因超高分子量聚乙烯(UHMWPE)磨損而產生的骨質溶解現象有關的方法和醫療植入物。
本發明的一個實施方案是從體內用超高分子量聚乙烯(UHMWPE)醫療植入物分離磨損顆粒的方法，包含以下這些步驟交聯UHMWPE；將UHMWPE進行退火處理；將UHMWPE機加工成植入物；對該植入物進行磨損測試，以產生磨損顆粒；獲取磨損顆粒；採用孔徑為0.05μm或更小的濾器過濾這些顆粒。在其它實施方案中，濾器的孔徑為0.04μm或更小、0.03μm或更小、0.02μm或更小，或者0.01μm或更小。在某些實施方案中，濾器的孔徑小於0.2μm，包括孔徑約為0.19μm、約為0.18μm、約為0.17μm、約為0.16μm、約為0.15μm、約為0.14μm、約為0.13μm、約為0.12μm、約為0.11μm、約為0.10μm、約為0.09μm、約為0.08μm、約為0.07μm或者約為0.06μm。機加工可在交聯之前進行。交聯可採用電磁輻射或高能亞原子微粒進行。交聯可採用γ射線輻射、電子束輻射或者x射線輻射進行。在本發明其它實施方案中，交聯可採用化學交聯法進行。輻射交聯可以在大於5但小於或等於15兆拉德(MRad)的劑量下進行，或者其劑量大於5但小於或等於10兆拉德(MRad)。退火操作可在熔融階段中進行。在本發明進一步的實施方案中，退火操作可在惰性或環境氣氛下進行。退火操作可以在低於或等於150℃下進行。交聯處理足以形成反式亞乙烯基指數(trans-vinylene index)大於或等於0.10或者大於約0.15且小於約0.20的植入物。在本發明其它實施方案中，退火操作在約150℃以下且約140℃以上進行，而且交聯處理足以形成反式亞乙烯基指數大於或等於0.10或者大於約0.15且小於約0.20的植入物。在另一個實施方案中，退火操作可在147℃下進行。交聯處理足以形成反式亞乙烯基指數大於或等於0.10或者大於約0.15且小於約0.20的植入物。在本發明另一實施方案中，退火操作可在140℃下進行。交聯處理足以形成反式亞乙烯基指數大於或等於0.10或者大於約0.15且小於約0.20的植入物。在本發明的其它實施方案中，退火操作可在約141℃、約142℃、約143℃、約144℃、約145℃、約146℃、約147℃、約148℃或者約149℃下進行。磨損測試可在關節模擬器上進行。關節模擬器可模擬人類的髖關節或膝關節。在其它實施方案中，本發明可用於體內的其它關節，比如指關節、踝關節、肘關節、肩關節、頜關節或脊柱關節。磨損測試也可以在活體內進行。獲取操作可採用酸消化法、鹼消化法或者酶催消化法進行。植入物的聚合物結構的層厚度可以是約300以上。
本發明另一個實施方案是製備磨損顆粒數目降低的體內用UHMWPE醫療植入物的方法，該方法包含以下這些步驟交聯UHMWPE；將UHMWPE進行退火處理；然後將UHMWPE機加工成植入物；其中數目發生降低的磨損顆粒的直徑最大為0.2μm。在其它實施方案中，測定磨損顆粒數目時所用的濾器其孔徑為0.05μm或更小、0.04μm或更小、0.03μm或更小、0.02μm或更小，或者0.01μm或更小。在某些實施方案中，濾器的孔徑小於0.2μm，包括孔徑約為0.19μm、約為0.18μm、約為0.17μm、約為0.16μm、約為0.15μm、約為0.14μm、約為0.13μm、約為0.12μm、約為0.11μm、約為0.10μm、約為0.09μm、約為0.08μm、約為0.07μm或者約為0.06μm。機加工可在交聯之前進行。交聯可採用電磁輻射或高能亞原子微粒進行。交聯可採用γ射線輻射、電子束輻射或者x射線輻射進行。在本發明其它實施方案中，交聯可採用化學交聯法進行。輻射交聯可以在大於5但小於或等於15兆拉德(MRad)的劑量下進行，或者其劑量大於5但小於或等於10兆拉德(MRad)。退火操作可在熔融階段中進行。在本發明進一步的實施方案中，退火操作可在惰性或環境氣氛下進行。退火操作可以在低於或等於150℃下進行。交聯處理足以形成反式亞乙烯基指數大於或等於0.10或者大於約0.15且小於約0.20的植入物。在本發明其它實施方案中，退火操作在約150℃以下且約140℃以上進行，而且交聯處理足以形成反式亞乙烯基指數大於或等於0.10或者大於約0.15且小於約0.20的植入物。在另一個實施方案中，退火操作可在147℃下進行。交聯處理足以形成反式亞乙烯基指數大於或等於0.10或者大於約0.15且小於約0.20的植入物。在本發明另一實施方案中，退火操作可在140℃下進行。交聯處理足以形成反式亞乙烯基指數大於或等於0.10或者大於約0.15且小於約0.20的植入物。在本發明的其它實施方案中，退火操作可在約141℃、約142℃、約143℃、約144℃、約145℃、約146℃、約147℃、約148℃或者約149℃下進行。磨損測試可在關節模擬器上進行。關節模擬器可模擬人類的髖關節或膝關節。在其它實施方案中，本發明可用於體內的其它關節，比如指關節、踝關節、肘關節、肩關節、頜關節或脊柱關節。磨損測試也可以在活體內進行。獲取操作可採用酸消化法、鹼消化法或者酶催消化法進行。植入物的聚合物結構的層厚度可以是約300以上。
本發明還一個實施方案是降低巨噬細胞對體內用UHMWPE醫療植入物的反應的方法，該方法包含以下這些步驟對UHMWPE進行磨損顆粒分析；然後在使每100萬次髖模擬器循環的顆粒數目達到最低的劑量下交聯UHMWPE，其中採用孔徑為0.05μm或更小的濾器來測定存在的顆粒數目。在其它實施方案中，濾器的孔徑為0.04μm或更小、0.03μm或更小、0.02μm或更小，或者0.01μm或更小。在某些實施方案中，濾器的孔徑小於0.2μm，包括孔徑約為0.19μm、約為0.18μm、約為0.17μm、約為0.16μm、約為0.15μm、約為0.14μm、約為0.13μm、約為0.12μm、約為0.11μm、約為0.10μm、約為0.09μm、約為0.08μm、約為0.07μm或者約為0.06μm。
本發明還另一個實施方案是降低巨噬細胞對體內用UHMWPE醫療植入物反應的方法，該方法包含在植入患者體內之前交聯UHMWPE，其中磨損顆粒的總體積以及磨損顆粒的總數目同常規UHMWPE相比均有所降低。交聯可採用電磁輻射或高能亞原子微粒進行。在本發明的實施方案中，交聯可採用γ射線輻射、電子束輻射、x射線輻射或者化學交聯法進行。在本發明的其它實施方案中，輻射交聯可以在大於5但小於或等於15兆拉德(MRad)的劑量下進行，或者其劑量大於5但小於或等於10兆拉德(MRad)。
本發明另一個實施方案是減輕體內用UHMWPE醫療植入物的骨質溶解現象的方法，該方法包含以下這些步驟交聯UHMWPE；將UHMWPE進行退火處理；將UHMWPE機加工成植入物；對該植入物進行磨損測試，以產生磨損顆粒；獲取磨損顆粒；採用孔徑為0.05μm或更小的濾器過濾這些顆粒；測定所生成的磨損顆粒的數目；然後選擇交聯用交聯劑量，使植入物每100萬次循環生成的磨損顆粒數小於約5×1012個。磨損顆粒的直徑為1.0μm或更小，或者其直徑優選小於0.2μm。在其它實施方案中，濾器的孔徑為0.04μm或更小、0.03μm或更小、0.02μm或更小，或者0.01μm或更小。在某些實施方案中，濾器的孔徑小於0.2μm，包括孔徑約為0.19μm、約為0.18μm、約為0.17μm、約為0.16μm、約為0.15μm、約為0.14μm、約為0.13μm、約為0.12μm、約為0.11μm、約為0.10μm、約為0.09μm、約為0.08μm、約為0.07μm或者約為0.06μm。機加工可在交聯之前進行。交聯可採用電磁輻射或高能亞原子微粒進行。交聯可採用γ射線輻射、電子束輻射或者x射線輻射進行。在本發明其它實施方案中，交聯可採用化學交聯法進行。輻射交聯可以在大於5但小於或等於15兆拉德(MRad)的劑量下進行，或者其劑量大於5但小於或等於10兆拉德(MRad)。退火操作可在熔融階段中進行。在本發明進一步的實施方案中，退火操作可在惰性或環境氣氛下進行。退火操作可以在低於或等於150℃下進行。交聯處理足以形成反式亞乙烯基指數大於或等於0.10或者大於約0.15且小於約0.20的植入物。在本發明其它實施方案中，退火操作在約150℃以下且約140℃以上進行，而且交聯處理足以形成反式亞乙烯基指數大於或等於0.10或者大於約0.15且小於約0.20的植入物。在另一個實施方案中，退火操作可在147℃下進行。交聯處理足以形成反式亞乙烯基指數大於或等於0.10或者大於約0.15且小於約0.20的植入物。在本發明另一實施方案中，退火操作可在140℃下進行。交聯處理足以形成反式亞乙烯基指數大於或等於0.10或者大於約0.15且小於約0.20的植入物。在本發明的其它實施方案中，退火操作可在約141℃、約142℃、約143℃、約144℃、約145℃、約146℃、約147℃、約148℃或者約149℃下進行。磨損測試可在關節模擬器上進行。關節模擬器可模擬人類的髖關節或膝關節。在其它實施方案中，本發明可用於體內的其它關節，比如指關節、踝關節、肘關節、肩關節、頜關節或脊柱關節。磨損測試也可以在活體內進行。獲取操作可採用酸消化法、鹼消化法或者酶催消化法進行。植入物的聚合物結構的層厚度可以是約300以上。可採用高倍顯微鏡法或自動式顆粒計數器法進行表徵，高倍顯微鏡法包括但不限於掃描電子顯微鏡法。
本發明另一個實施方案是減輕體內用UHMWPE醫療植入物的骨質溶解現象的方法，該方法包含以下這些步驟交聯UHMWPE；將UHMWPE進行退火處理；將UHMWPE機加工成植入物；對該植入物進行磨損測試，以產生磨損顆粒；獲取磨損顆粒；採用孔徑為0.05μm或更小的濾器過濾這些顆粒；測定顆粒總表面積或磨損顆粒數；然後選擇交聯劑量，使植入物每100萬次循環的顆粒總表面積小於約1.17m2。機加工步驟是在所述交聯之前進行的。在其它實施方案中，濾器的孔徑為0.04μm或更小、0.03μm或更小、0.02μm或更小，或者0.01μm或更小。在某些實施方案中，濾器的孔徑小於0.2μm，包括孔徑約為0.19μm、約為0.18μm、約為0.17μm、約為0.16μm、約為0.15μm、約為0.14μm、約為0.13μm、約為0.12μm、約為0.11μm、約為0.10μm、約為0.09μm、約為0.08μm、約為0.07μm或者約為0.06μm。
本發明還一個實施方案是降低巨噬細胞對體內用UHMWPE醫療植入物反應的方法，該方法包含以下這些步驟交聯UHMWPE；在宿主體內模擬使用之；然後採用孔徑為0.05μm的濾器來測定血清中的磨損顆粒，其中直徑小於0.2μm的磨損顆粒的數目比常規UHMWPE要低。在其它實施方案中，濾器的孔徑為0.04μm、0.03μm、0.02μm，或者0.01μm。在某些實施方案中，濾器的孔徑小於0.2μm，包括孔徑約為0.19μm、約為0.18μm、約為0.17μm、約為0.16μm、約為0.15μm、約為0.14μm、約為0.13μm、約為0.12μm、約為0.11μm、約為0.10μm、約為0.09μm、約為0.08μm、約為0.07μm或者約為0.06μm。機加工可在交聯之前進行。交聯可採用電磁輻射或高能亞原子微粒進行。交聯可採用γ射線輻射、電子束輻射或者x射線輻射進行。在本發明其它實施方案中，交聯可採用化學交聯法進行。輻射交聯可以在大於5但小於或等於15兆拉德(MRad)的劑量下進行，或者其劑量大於5但小於或等於10兆拉德(MRad)。退火操作在低於或等於150℃下進行。在本發明其它實施方案中，退火操作在約141℃、約142℃、約143℃、約144℃、約145℃、約146℃、約147℃、約148℃或者約149℃下進行。磨損測試可在關節模擬器上進行。關節模擬器可模擬人類的髖關節或膝關節。在其它實施方案中，本發明可用於體內的其它關節，比如指關節、踝關節、肘關節、肩關節、頜關節或脊柱關節。
本發明還一個實施方案是體內用交聯型UHMWPE醫療植入物，同經常規處理的UHMWPE相比，它的骨質溶解現象(或巨噬細胞反應)得到減輕，因為進行耐磨性測試時該植入物每100萬次循環的顆粒數目小於5×1012個。
本發明另一個實施方案是磨損顆粒數目降低的體內用UHMWPE醫療植入物，該植入物是通過以下這些步驟產生的交聯UHMWPE；將UHMWPE進行退火處理；將UHMWPE機加工成植入物；對該植入物進行磨損測試，以產生磨損顆粒；獲取磨損顆粒；採用孔徑為0.05μm或更小的濾器過濾這些磨損顆粒；測定磨損顆粒的數目；然後選擇交聯植入物的交聯劑量，使所生成的磨損顆粒數小於約5×1012個/100萬次循環。在所生成的磨損顆粒中，數目發生降低的顆粒的直徑為0.2μm或更小。在其它實施方案中，濾器的孔徑為0.04μm或更小、0.03μm或更小、0.02μm或更小，或者0.01μm或更小。機加工可在交聯之前進行。交聯可採用電磁輻射或高能亞原子微粒進行。交聯可採用γ射線輻射、電子束輻射或者x射線輻射進行。在本發明其它實施方案中，交聯可採用化學交聯法進行。輻射交聯可以在大於5但小於或等於15兆拉德(MRad)的劑量下進行，或者其劑量大於5但小於或等於10兆拉德(MRad)。退火操作可在熔融階段中進行。在本發明進一步的實施方案中，退火操作可在惰性或環境氣氛下進行。退火操作可以在低於或等於150℃下進行。交聯處理足以形成反式亞乙烯基指數大於或等於0.10或者大於約0.15且小於約0.20的植入物。在本發明其它實施方案中，退火操作在約150℃以下且約140℃以上進行，而且交聯處理足以形成反式亞乙烯基指數大於或等於0.10或者大於約0.15且小於約0.20的植入物。在另一個實施方案中，退火操作可在147℃下進行。交聯處理足以形成反式亞乙烯基指數大於或等於0.10或者大於約0.15且小於約0.20的植入物。在本發明另一實施方案中，退火操作可在140℃下進行。交聯處理足以形成反式亞乙烯基指數大於或等於0.10或者大於約0.15且小於約0.20的植入物。在本發明的其它實施方案中，退火操作可在約141℃、約142℃、約143℃、約144℃、約145℃、約146℃、約147℃、約148℃或者約149℃下進行。磨損測試可在關節模擬器上進行。關節模擬器可模擬人類的髖關節或膝關節。在其它實施方案中，本發明可用於體內的其它關節，比如指關節、踝關節、肘關節、肩關節、頜關節或脊柱關節。磨損測試也可以在活體內進行。獲取操作可採用酸消化法、鹼消化法或者酶催消化法進行。植入物的聚合物結構的層厚度可以是約300以上。在本發明另一實施方案中，可採用高倍顯微鏡法或自動式顆粒計數器法進行表徵。在本發明進一步的實施方案中，可採用掃描電子顯微鏡法或自動式顆粒計數器法進行表徵。
本發明一個實施方案提供了全關節假體，它包含由交聯型UHMWPE構成的支撐表面，該UHMWPE每100萬次循環生成的磨損顆粒小於約5×1012個；以及由陶瓷構成的反向支撐表面。該支撐表面和反向支撐表面直接接合，並且通過結合而產生磨損顆粒。陶瓷反向支撐表面包含氧化鋯。本發明的磨損顆粒分析法可預測全關節假體在活體內的磨耗並且可以反映出提供支撐表面所需的交聯劑量。本發明的關節假體包括但不限於，髖關節、膝關節、指關節、踝關節、肘關節、肩關節、頜關節或脊柱關節。
本說明書中單複數形式未指定的詞既可以指的是其單數也可以指的是其複數形式。在與「包含」一詞搭配使用時，本發明權利要求中單複數形式未指定的詞既可以指的是其單數也可以指的是其複數形式。本文中所用的「其它」指的是至少另外一個或更多個。
從以下的詳細說明中可以清楚地了解本發明的其它目的、特點和優點。但應該知道的是，以下的詳細說明和具體實施例僅是以舉例說明的方式給出的，所反映的只是本發明的優選實施方案，因為本領域熟練人員很容易從該詳細說明出發對本發明做出許多屬於本發明精神和範圍之內的改變和修改。
附圖簡述以下的附圖構成了本發明說明書的一部分，其作用是進一步說明本發明的某些方面。參照以下的一個或多個附圖，加上本文所給出的具體實施方案的詳細說明，可以更好地理解本發明

圖1.(a)消化和過濾去離子水與(b)消化和過濾膝關節模擬器血清的10,000倍SEM顯微照片。
圖2.經模擬器測試的脛骨植入物其單位視野內顆粒數目-UHMWPE實測磨耗曲線圖。
圖3.經模擬器測試的脛骨植入物其單位視野內平均顆粒體積(VFIELD)-UHMWPE磨耗曲線圖。
圖4.從血清中回收的顆粒、HDPE對照材料以及KBr背景的Fourier變換紅外光譜。
圖5.從髖模擬器血清中分離然後經0.2μm孔徑濾膜回收的磨屑的掃描電子顯微照片。
圖6.從髖模擬器血清中分離然後經0.05μm孔徑濾膜回收的磨屑的掃描電子顯微照片。
圖7.經0.2μm孔徑濾膜回收的顆粒的粒度分布圖。
圖8.經0.05μm孔徑濾膜回收的顆粒的粒度分布圖。
圖9.採用0.2μm過濾時每100萬次循環所產生的顆粒。
圖10.採用0.05μm過濾時每100萬次循環所產生的顆粒。
圖11.從血清提取的UHMWPE顆粒的SEM顯微照片。
圖12.顆粒數目-粒度直方圖。
圖13.顆粒體積-粒度直方圖。
圖14.經γ射線輻照然後經退火處理的UHMWPE的反式亞乙烯基指數。
圖15.對頂CoCr和氧化鋯股骨頭測試的140-XLPE墊的累積重量分析磨耗-循環次數計數。
圖16.對頂CoCr和氧化鋯股骨頭測試的140-XLPE墊所生成的磨損顆粒的典型SEM顯微照片。
圖17.140-XLPE墊每個測試循環所產生的顆粒的平均數目。
圖18.對頂CoCr股骨頭測試的C-PE墊、147-XLPE墊和140-XLPE墊每個循環所生成的磨損顆粒數目與顆粒直徑的曲線圖。
圖19.對頂氧化鋯股骨頭測試的C-PE墊、147-XLPE墊和140-XLPE墊每個循環所生成的磨損顆粒數目與顆粒直徑的曲線圖。
圖20.對頂光滑CoCr(A)、光滑氧化鋯(B)和粗糙化CoCr(C)股骨頭接合的C-PE墊所生成的磨損顆粒的SEM顯微照片。
圖21.對頂光滑CoCr(A)、光滑氧化鋯(B)和粗糙化CoCr(C)股骨頭接合的10-XLPE墊所生成的磨損顆粒的SEM顯微照片。
發明詳述定義本文所用的「退火」一詞指的是加熱某一樣品，比如UHMWPE，然後將該樣品冷卻。在交聯過程中或交聯後，比如γ輻射交聯，對樣品進行熱退火操作，可使自由基(γ輻射過程中產生的)發生複合和/或形成交聯度更高的材料。
本文所用的「表徵磨損顆粒」一語指的是測定磨損顆粒的粒度、形狀、數目和含量。它包括但不限於，使用顯微鏡法比如掃描電子顯微鏡法或自動式顆粒計數器法。
本文所用的「降低或提高」一詞指的是某一參數與常規(未交聯)聚乙烯的同一參數相比有所降低或提高。
本文所用的「劑量」一詞指的是樣品比如UHMWPE所吸收的輻射量。
本文所用的「重量分析」一詞指的是失重的測量。
本文所用的「活體內」一詞指的是被實驗者體內，優選人類被實驗者體內所進行的活動。
本文所用的「層厚度」一詞指的是交替狀非晶態和晶態區域的層深。層厚度(1)是採用如下公式計算得到的，它是聚合物中假想層結構的計算厚度l＝(2·σe·Tm0)/(ΔH·(Tm0-Tm)·ρ)其中σe是聚乙烯的末端自由表面能(2.22×10-6cal/cm2)，ΔH是聚乙烯晶體的熔融熱(69.2cal/g)，ρ是晶態區域的密度(1.005g/cm3)，而Tm0則是聚乙烯全整晶體的熔點(418.15K)。
本文所用的「巨噬細胞反應」一詞指的是可能會造成植入物骨質溶解的有害反應。
本文所用的「醫療植入物」一詞指的是機體的合成置換裝置及其全部組件。
本文所用的「兆拉德(MRad)」一詞指的是經輻照法處理的材料其單位質量所吸收的能量的度量單位(吸收劑量)。輻射劑量的誤差是±10％。1兆拉德相當於10千戈瑞(kGy)。本文所用的術語「輻射」可以與術語「輻照」互換使用。
本文所用的「骨質溶解」一詞指的是骨再吸收現象。
本文所用的「反式亞乙烯基指數(TVI)」基於反式亞乙烯基單元(TVU)的含量，有證據表明對於聚乙烯而言這些單元在低劑量水平下與所吸收的輻射劑量成線性關係。可利用TVU含量及所獲得的TVI來確定UHMWPE的交聯度。可用它來確定UHMWPE交聯過程中所接收到的絕對劑量水平。計算TVI時，將反式亞乙烯基965Gm-1振動下的面積歸一化為1900cm-1振動下的面積。
本文所用的「超高分子量聚乙烯」一詞指的是分子量大於1.75百萬的聚乙烯。
本文所用的「磨屑」一詞指的是因關節組件，特別是因支撐表面與反向支撐表面相互接合而產生的顆粒，該詞可以與術語「磨損顆粒」和「顆粒狀碎屑」互換使用。
本文所用的「耐磨性」一詞指的是材料抵抗因接合而致的物理性能改變的性能。
本文所用的「磨損測試」一詞指的是使關節組件接合。磨損測試包括在水、關節液或任何潤滑劑中進行測試。
交聯型超高分子量聚乙烯(UHMWPE)和植入物可作為機體各個部分的假體之用，比如機體中的關節組件。比如在髖關節中，植入物組件可以是假體髖臼杯(舉例說明見前)，或者杯的嵌入物或墊，或者十字頭(trunnion)支撐組件(比如位於modular頭和幹之間的組件)。在膝關節中，它們可以是假體脛骨坪(股脛關節)、髕骨鈕(髕股關節)，以及十字頭或其它支撐組件，這將取決於人造膝關節的具體設計。比如在半月板支撐型膝中，UHMWPE的上下表面均可以進行表面交聯，即與金屬或陶瓷表面對頂接合的那些表面。在踝關節中，它們可以是假體距骨表面(脛距關節)和其它支撐組件。在肘關節中，它們可以是假體橈肱關節、尺肱關節以及其它支撐組件。在肩關節中，它們可以用於盂肱關節和其它支撐組件中。在脊柱中，它們可以用於椎間盤置換術和脊柱關節置換術中。還可以將它們製造成顳下頜關節(頜)和指關節。以上僅僅是例舉性質的，並不旨在構成任何限制。本說明書多數情況下分別以UHMWPE和髖臼杯植入物作為UHMWPE和植入物的例子。但要知道的是，本發明適用於大體上所有的PE；和大體上所有的植入物。
骨質溶解現象是全髖置換術(THR)中常見的長期併發症(Harris，1995)，並且已發現與超高分子量聚乙烯(UHMWPE)髖臼墊所產生的磨屑有關(Amstutz等，1992；Schmalzried等人，1992；Willert等人，1990；和Goldring等人，1983)。雖然尚未完全弄清假體周圍組織對磨屑的反應，但據信巨噬細胞對顆粒狀磨屑的反應是骨質溶解中的一個重要因素(Goodman等人，1998；Jasty等人，1994；Chiba等人，1994；和Jiranek等人，1993)。有充分的證據表明，細胞對磨屑的反應除了其它因素以外，還取決於顆粒的數目、形狀、粒度、表面積以及材料的化學性質(Green等人，1998；Gonzalez等人，1996；和Shanbhag等人，1994)。因此，新型支撐材料比如交聯型UHMWPE的出現必須為所生成磨損顆粒的數目、粒度分布、表面積以及體積的精確描述所支持。
為了從假體周圍組織和關節模擬器血清中分離出UHMWPE磨損顆粒，已開發出了許多方法。常用的方法涉及在強酸或鹼中消化組織或血清樣品，然後以孔徑為0.2μm的濾膜過濾消化產物(McKellop等人，1995；Campbell等人，1995；和Niedzwiecki等人，1999)。掃描電子顯微鏡(SEM)可用來確定濾膜上沉積的顆粒的數目、粒度和形狀。此前對從THR患者假體周圍組織和從髖模擬器血清中回收的顆粒所作的分析表明，顆粒的粒度分布眾數與濾膜孔徑(0.2μm)處於同一水平或者較之要低(McKellop等人，1995)。因此，相當大量的直徑小於0.2μm的顆粒可能已通過濾器孔而未在分析過程中被檢測到。因此，可以假設THR支撐組件所產生的一部分UHMWPE顆粒被經由0.2μm濾膜過濾磨屑的顆粒分析法所低估。
在本發明中，對三類材料進行了髖模擬器測試(1)常規(未輻照)UHMWPE(C-PE)、(2)經5MRad的γ射線輻射交聯的UHMWPE(5-XLPE)和(3)經10MRad的γ射線輻射交聯的UHMWPE(10-XLPE)。從已公開的文獻可知，5-XLPE和10-XLPE預期比C-PE的耐磨性要強，輻射劑量越大則增強的程度就越大。重量分析法表明，在迄今為止所進行的15百萬次循環的周期內，該預期趨勢均是成立的。但在對顆粒狀磨屑進行分析時發現，5-XLPE材料在經過約5百萬次循環後開始生成比C-PE更多的磨屑。而10-XLPE材料在整個測試周期內所產生的磨屑均較少。交聯對顆粒的粒度有影響。如果能降低顆粒的總體積以及所有粒度顆粒的數目，則是很理想的了。
UHMWPE的交聯人造關節的磨損過程是一個多向過程。交聯是採用高劑量輻射進行的。如果不存在氧的話，交聯是電離輻射對UHMWPE的主要影響(Rose等人，1984、Streicher等人，1988)。UHMWPE的交聯可在聚合物鏈之間生成共價鍵，這些共價鍵可防止單個聚合物鏈發生冷流(蠕變)。交聯型UHMWPE表現出較低的磨損速率，這是因為聚合物鏈形成了網絡，而網絡對多向運動則更為穩定。如果在高於150℃的溫度下進行輻照，就會形成均勻的永久性分子間網絡。通過輻射曝露UHMWPE，可使在聚乙烯鏈內的碳-碳以及碳-氫鍵發生斷裂。這類輻射包括但不限於，高能亞原子微粒、γ射線、電子束或x射線輻射。已知γ輻照可打斷聚合物鏈並生成自由基，這些自由基可與環境或關節液中的氧發生反應。氧化反應可進一步引發鏈斷裂，以致在聚合物表面附近形成脆變區域(Buchanan等人，1998，Materials Congress1998，第148頁)。輻射交聯步驟中所產生的自由基如果發生氧化則會導致分子量下降，繼而改變物理性能，包括耐磨性。輻射交聯步驟中所生成的自由基主要包括烷基和烯丙基型自由基的混合體。但是，如果存在氧的話，也會形成少量的過氧自由基。為了減少過氧自由基的生成，該過程優選在真空下進行或者在惰性氣體比如氬的存在下進行。這些自由基可通過添加抗氧化劑的方式或者經再熔融處理而除去。在再熔融法中，將植入物預熱以提高鏈的活動性，從而讓自由基能夠發生複合或終止。總的工業方法是對經過再熔融的聚合物片材進行輻照。從經過再熔融的片材機加工得到植入物，然後再消毒之。
現有技術告訴我們，交聯UHMWPE可改善材料的耐磨性，交聯方法有許多種，包括高能束(γ射線、電子束、x射線等)輻射法，或者化學法，比如採用可在樣品中引致自由基形成的化學交聯性化合物。雖然交聯型UHMWPE的臨床應用最早報導於1970年代，但直到1990年代中期才通過解剖學關節(髖和膝)模擬器測試法來說明交聯型UHMWPE增強的耐磨性。現有文獻和技術提供了許多方法可使UHMWPE發生不同程度的交聯，並使其在關節模擬器測試中表現出不同的耐磨性改善效果。
本發明包括所有形式的交聯、所有溫度下的交聯、有或無惰性環境存在情況下的交聯、以及有或無自由基清除劑存在下的交聯。交聯可以在植入物成型(機加工)之前或之後進行。
巨噬細胞反應和骨質溶解植入物後期失效的主要原因是植入物引起的骨質溶解以及髖置換物的無菌鬆脫。骨質溶解是骨質的再吸收作用，在此情況下是由於與聚乙烯磨屑的反應所致。據信植入物所產生的絕大部分磨損顆粒都是亞微米級粒度的。在修復手術中對患者組織進行檢查表明，含有巨噬細胞和多核巨細胞(破骨細胞，可視為特異化巨噬細胞)的假體周圍假膜與聚乙烯顆粒有關。磨屑刺激巨噬細胞產生骨質溶解介體，後者可造成植入物的無菌鬆脫。巨噬細胞所產生的介體包括IL-1β、IL-6、TNFα、GM-CSF、PGE2以及酶比如膠原酶。IL-6刺激破骨細胞的生成，因此可刺激骨質的再吸收。IL-1β刺激祖代細胞的繁殖和成熟而形成破骨細胞。IL-1β還刺激破骨細胞，使破骨細胞成熟而形成多核骨再吸收細胞。THNα在此情況下與IL-1β的功能差不多(Green等人，1998)。破骨細胞的褶皺邊緣釋放出可溶解蛋白質和礦物質的酸和水解酶。破骨細胞通過合成蛋白質而成骨。破骨細胞分泌膠原酶，後者可促使破骨細胞的活化。破骨細胞產生可調節骨生長和分化的TGFβ、IGF1、IGF2、PDGF、IL1、FGF、TNFα(Pathology，Rubin，第二版1994；Essential Medical Physiology，Johnson，1992)。聚乙烯磨屑的生物活性取決於現有顆粒的粒度和數目(Matthews等人，2000 Biomaterials，第2033頁)。Matthews等人發現，粒度為0.24、0.45以及1.7μm的顆粒其生物活性最高。該發現基於經10、1.0、0.4和0.1μm孔徑濾器過濾磨屑而獲得的細胞研究結果。磨屑與供體巨噬細胞一同培養，然後測定介體的生成量。採用以下公式計算磨屑的比生物活性(SBA)SBA＝[B(r)×C(c)]0.1-1.0μm+[B(r)×C(c)]1-10μm+[B(r)×C(c)]10-100μm其中B(r)是給定顆粒粒度的生物活性函數，而C(c)是給定顆粒粒度下磨屑的體積含量。泛函生物活性(FBA)是磨屑體積與SBA的乘積(Fisher等人，2000 46thORS Meeting)。
磨損分析方法矯形外科支撐組件的關節模擬器磨損測試再現了活體內的磨損機理。鑑定臨床磨損機理重現性時常用的方法是對比實驗室樣品磨屑與回收樣品磨屑(McKellop等人，1995)。可採用Campbell等人提供的方法從回收假體周圍組織和模擬器測試血清中分離出UHMWPE磨屑。該方法已被廣泛接受，它採用鹼消化血清、離心分離和密度梯度法來分離UHMWPE磨屑。但是，該方法需要消耗很多人力而且成本很高。從模擬器測試血清中分離UHMWPE磨屑的一種替代性方法包括採用酸處理和真空過濾法來分離顆粒(Scott等人，2000)。然後將獲取的磨屑包埋、鍍金，接著通過掃描電子顯微鏡(SEM)進行分析。SEM可用來測定顆粒的數目、粒度和形狀。可以將磨屑的FTIR光譜與對照物質進行對比，以確定磨屑的種類。
重量分析測量法也可以通過重量分析法來定義和測量耐磨性，方法是在測試期間按固定的時間間隔測量UHMWPE組件的失重。重量分析法提供了測試之前與之後的重量變化情況。重量分析磨損速率定義為模擬器每百萬次循環的毫克數。它提供了由磨損表面產生的磨屑總質量的度量。該方法在磨損顆粒粒度和數目方面沒有給出任何信息。如果材料吸收流體，則該方法就不精確了。UHMWPE並不吸收流體。以前認為，重量分析法測得的磨耗降低體現了顆粒生成量的下降。因此，此前就假設過，失重下降與磨耗降低和顆粒特性降低有關。因此預期骨質溶解現象也會減輕。磨損總質量與顆粒數目之間沒有任何可預知的關係。這一點可通過如下方程式進行說明 其中N是顆粒數目。比如，如果交聯作用降低了單個顆粒的平均體積，那麼單位體積的總磨耗就會生成數目更多的顆粒。另一方面，如果交聯作用提高了平均顆粒體積，那麼單位體積的總磨耗就會產生較少的顆粒。因此，顆粒粒度決定著單位體積總磨耗所產生的顆粒數目。重量分析法無法測量單個顆粒參數，比如粒度、體積和數目。因此，重量分析法是有局限性的，它無法測量和評價單個顆粒的這些特性。
關節模擬器關節模擬器包括髖關節模擬器、膝關節模擬器和其它關節模擬器。在髖模擬器的一種用法中，將UHMWPE髖臼墊與CoCrMo頭對頂接合。市售的髖臼墊是從柱塞擠出的UHMWPE經機加工得到的，而且消毒時採用的是環氧乙烷。將這些墊插入Ti-6A1-4V髖臼殼中，然後對頂直徑32mm的CoCr股骨頭進行測試。在12臺位(station)髖模擬器上在生理負載和運動條件(Bergmann等人，1993；Johnston和Schmidt，1969；和ISO/CD 14242-1.2)下測試這些支撐對。測試周期從1百萬次到30百萬次循環不等，循環頻率為1Hz，代表在人類宿主體內正常使用1～30年。測試潤滑劑是牛血清，它含有0.2％疊氮化鈉和20mM EDTA。測試血清每經過約500,000次循環就更換一次。
實施例以下實施例旨在舉例說明本發明的優選實施方案。本領域熟練人員需要明白的是，以下實施例中所公開的技術內容代表著本發明人所研發的技術，這些技術在實施本發明時效果很好，因此可視為構成了實施本發明時的優選模式。但是，本領域熟練人員應該知道的是，根據本發明所公開的內容，可對本文所公開的特定實施方案作出許多改變，而且仍會獲得同樣或類似的結果，這些改變都不會背離本發明的思想、精神和範圍。更具體而言，某些在化學和生理上均相關的藥劑很明顯可替代本文所述的藥劑，而且也會獲得同樣或類似的結果。本領域熟練人員所知道的所有這些類似的替代方案和修改方案都被視為屬於由附錄權利要求所定義的本發明精神、範圍和思想之內的。
實施例1.從關節模擬器血清中分離UHMWPE磨屑時採用的酸消化法的效能判定對如下樣品進行顆粒分離法處理(1)去離子水；(2)未經測試的胎牛血清；(3)在37℃下經有機矽管路泵送1星期的去離子水；和(4)從AMTI膝模擬器四個獨立臺位獲得的模擬器測試血清。獲取約500,000次循環時的膝模擬器血清，它含有1～20mgUHMWPE磨屑(通過測定UHMWPE脛骨植入物的失重而測得)。向40ml37％鹽酸中添加樣品，每個樣品各10ml。在溶液中加入磁力攪拌棒，然後在50℃下以350rpm攪拌約1h。此時取出1ml溶液，然後將其加入100ml甲醇中。然後通過0.2μm孔徑聚碳酸酯濾膜過濾該溶液。將濾膜固封在顯微鏡金屬柱上、鍍金然後採用掃描電子顯微鏡(SEM)成象。在10,000倍下進行圖象分析，以確定汙染水平(「空白」樣品1～3)，並將所觀察到的磨耗與顆粒計數密度相關聯(模擬器測試血清)。對於每個模擬器測試樣品，至少要分析500個顆粒和20個視野，然後以單位視野內的平均顆粒數目表示顆粒計數密度。另外，將成象全部顆粒所需的視野數除以樣品中已分析顆粒的總體積，計算出單位視野內的平均顆粒體積(VFIBLD)。採用以下方程式估測每個顆粒的體積V顆粒＝4/3π(ECR)3，其中ECR是與受測結構面積相同的圓的半徑。
曾經輸送過消化去離子水樣品的濾膜其典型的SEM圖象見圖la。10,000倍放大時，濾膜上未發現任何顆粒，表明該方案所用的反應劑中不存在汙染物。在輸送消化的未測試血清時，濾膜的外觀與此類似，表明血清中的蛋白質已完全被HCl所消化。將經由有機矽管路泵送的水樣品進行過濾，其結論也是不存在顆粒。這說明，關節模擬器中循環輸送血清所用的管路，其有機矽屑釋放量很不明顯。膝模擬器消化血清中所出現的顆粒狀材料由兩種主要結構形態構成，即球狀體和原纖維(圖1b)。
圖象定量分析表明，單位視野內的顆粒數目與模擬器測試血清樣品的UHMWPE測試磨耗(圖2)二者之間的相關性很強(R2＝0.997)。單位視野內的平均顆粒體積與UHMWPE測試磨耗(圖3)也有很強的相關性(R2＝0.983)。
實施例2.髖模擬器樣品和參數從柱塞擠出的GUR 1050 UHMWPE(Poly-Hi Solidur，Ft.Wayne，IN)經機加工得到市售的髖臼墊，並採用環氧乙烷消毒之。將這些墊插入Ti-6A1-4V(ISO 5832)髖臼殼中，然後對頂直徑32mm的CoCr股骨頭進行測試(ASTM F799)。在12臺位AMTI(Watertown，MA)髖模擬器上在生理負載和運動條件(Bergmann等人，1993；Johnston和Schmidt，1969；和ISO/CD 14242-1.2)下測試這些支撐對(n＝3)。以1Hz的循環頻率測試12百萬次循環。測試潤滑劑是牛血清(Hyclone Laboratories，Logan，UT)，它含有0.2％疊氮化鈉和20mM EDTA。測試血清每經過約500,000次循環就更換一次。
實施例3.UHMWPE顆粒的分離在12百萬次循環測試過程中獲取到8個血清樣品。每個血清樣品的測試間隔(以循環次數表示)見表1。將每個樣品收集在含有攪拌棒的錐形瓶中，並且在350rpm下攪拌過夜。然後將10ml血清添加到40ml 37％鹽酸中，並且在50℃下攪拌1h。向100ml甲醇中加入1ml消化溶液，然後通過0.2μm孔徑的聚碳酸酯濾膜過濾之。每個血清樣品取同樣的消化物，然後通過0.05μm孔徑濾膜進行過濾。
表1.從髖模擬器獲取的血清樣品數據血清樣本測試間隔NF*NF*NC8(106) NC9(106)(106次循環) (0.2μm) (0.05μm)(0.2μm)(0.05μm)孔徑 孔徑 孔徑孔徑濾器)濾器) 濾器) 濾器)10.580-1.06449.6 157.5 2.7 8.724.021-4.46148.2 173.5 2.9 10.538.006-8.62854.7 117.9 2.3 5.149.228-9.71749.2 98.5 2.7 5.4510.289-10.837 47.8 137.3 2.3 6.7610.289-10.837 44.7 105.3 2.2 5.1711.369-11.972 64.9 102.8 2.9 4.5811.369-11.972 54.6 117.1 2.4 5.2平均 51.7 126.2 2.6 6.4標準偏差 6.3 27.4 0.2 2.2*單位視野內的平均顆粒數目(放大倍數為10,000)記為NF。
§每個循環所產生的平均顆粒數目計為NC。
實施例4.粒度和數目的表徵將每個濾膜固封在鋁柱上、鍍金，然後採用SEM(S360，Leica，Inc.，Deerfield，IL)進行觀察。拍攝10,000放大倍數下的圖象，然後將其傳送到數字成象系統中(eXLII，Oxford Instruments，Ltd.，England)。每個濾膜至少分析20個視野。根據每個顆粒的投影面積(A)計算出顆粒直徑(DP)。該參數基於圓結構，並且按如下進行計算DP＝2(A/π)1/2(1)對於每個濾膜而言，測定單位視野內的平均顆粒數目(NF)，然後按照如下計算出每個測試循環所產生的顆粒數目(NC)NC＝NF(A濾器/A視野)d/c (2)其中A濾器＝濾膜面積＝962mm2；A視野＝視野面積＝9.0×10-5mm2；d＝稀釋比＝2500；而c＝測試循環次數。
針對每種濾膜，將來自不同消化物的數據匯總在一起。顆粒直徑數據以平均值、中值、眾數和標準偏差表示。每個循環的顆粒數目以平均值和標準偏差表示。對於在0.2μm和0.05μm孔徑濾膜上沉積的顆粒，確定二者之間平均顆粒參數的顯著性差異(ANOVA；α＝0.05)。採用Kruskal-Wallis試驗來確定兩種濾膜之間中值顆粒直徑的顯著性差異。
實施例5.顆粒分離方法的重現性就該研究工作中所用的酸消化/真空過濾法而言，在測試磨損體積(經重量分析法測定)與全關節模擬器(Scott等人，2000)回收顆粒體積之間發現了很強的線性關係。對於經0.05μm孔徑濾膜過濾的消化物，就以下每個參數而言，發現不同觀察者之間的重現性處於平均值±10％的範圍之內(i)每個測試循環所產生的顆粒數目；和(ii)平均顆粒直徑(表2)。
表2.磨損顆粒數據，體現出從髖模擬器獲取的兩個血清樣品在不同觀察者之間的重現性血清樣本平均顆粒直徑 平均顆粒直徑NF*NF*(μm) (μm)觀察者1 觀察者2觀察者1 觀察者2A123.6±20.8123.8±45.00.11±0.120.12±0.14B76.3±12.0 78.1±21.2 0.20±0.290.22±0.32*單位視野內的顆粒平均數目(放大倍數為10,000)計為NF。
實施例6.顆粒種類的確認為了確定來自三個血清樣品的磨屑的種類，採用了Fourier變換紅外光譜法(FTIR)。在每種情況下，將約1mg顆粒從濾膜轉移到KBr片上，然後採用安裝了紅外顯微鏡的FTIR分光計(FTS165分光計，UMA250顯微鏡，Bio-Rad Laboratories，Hercules，CA)對其進行鑑定。將從血清中分離出來的顆粒的FTIR光譜與市售HDPE粉末進行對照(Shamrock Technologies Inc.，Newark，NJ)。
實施例7.現有的磨損顆粒分析法低估了假體支撐組件所產生的顆粒數目在解剖學髖模擬器上使UHMWWPE墊對頂CoCrMo頭最多接合12百萬次循環。定期獲取血清樣品，然後處以經過確證的酸消化法(Scott等人，2000)。通過0.2μm或0.05μm孔徑濾膜真空過濾時採用的是相同的消化物。對每個薄膜孔徑測定其顆粒數目和粒度分布的相對差異。
採用Fourier變換紅外光譜法(FTIR)和掃描電子顯微鏡法來表徵回收顆粒。從髖模擬器血清中回收的顆粒其FTIR光譜與對照HDPE材料的光譜類似並且與UHMWPE的光譜一致，因為它們的大峰都位於2917、2850、1470和721cm-1附近(圖4)(Painter等人，1982)。發現外來的峰和谷與KBr片的峰位置相應。未發現任何雜質痕跡，比如濾膜材料、來自血清循環管路的碎屑、或者未消化的蛋白質。
SEM分析表明，回收的磨損顆粒在兩種濾膜上均呈均勻分布(圖5和6)。幾乎未觀察到顆粒聚集現象。沉積在0.2μm和0.05μm孔徑濾膜上的磨損顆粒絕大多數都是亞微級的而且外觀呈圓形。在兩種濾膜上偶爾會觀察到長形原纖維(長度為3～10μm)。通過從全部8個血清樣品匯總得到的數據可知，在0.2μm和0.05μm孔徑濾膜上成象的顆粒，其總數目分別為8272和20197。沉積在0.2μm和0.05μm孔徑濾膜上的顆粒，其粒度分布情況分別見圖7和圖8。從0.2μm和0.05μm孔徑濾膜回收的磨損顆粒在空間上均勻分布。顆粒聚集現象很少。因為每個顆粒與其它顆粒都界限分明而且在濾膜上均勻分布，所以取樣誤差極小，在測定顆粒數目和粒度分布情況時則更為精確。
對於0.2μm孔徑濾膜上分離的顆粒，粒度分布平均值(0.23μm)比指定膜的孔徑大，而中值(0.19μm)則較該指定的孔徑要小。粒度分布的峰值(眾數)遠比0.2μm要小，為0.13μm。在所測得的顆粒中，佔總數目一半以上(52.2％)的顆粒其直徑比濾膜孔徑0.2μm小。對於0.05μm孔徑濾膜上沉積的顆粒，平均(0.19μm)直徑和中值平均(0.18μm)直徑均遠大於指定膜的孔徑。在粒度分布曲線中未出現單個的峰，絕大多數顆粒都在0.08～0.25μm之間均勻分布。在所測得的顆粒中，只有佔總數目2.8％的顆粒其直徑比濾膜孔徑0.05μm小。0.05μm濾膜上沉積的顆粒，其平均直徑和中值直徑遠比0.2μm孔徑濾膜上的顆粒要小(p＜0.001)。
0.05μm孔徑濾膜上所含的磨損顆粒數目比0.2μm濾膜要多(表1)。通過0.05μm孔徑濾膜的血清消化物，每個循環所產生的平均顆粒數目為6.4×106±2.2×106，而通過0.2μm孔徑濾膜過濾的消化物為2.6×106±0.2×106。該差異在統計上是很顯著的(p＝0.002)。
採用0.2μm孔徑濾膜時，會低估每百萬次循環所生成的磨損顆粒數目，對於常規UHMWPE和5MRad劑量交聯的UHMWPE均是如此(圖9和圖10)。
如果從消化髖模擬器血清分離UHMWPE磨屑時採用的是真空過濾法，那麼回收顆粒的數目和粒度分布就與濾膜的孔徑有很大關係了。很大一部分磨損顆粒可自由地通過0.2μm孔徑濾膜的孔隙。以0.2μm孔徑濾膜過濾消化血清時會低估該數目，還有粒度較小的顆粒的表面積和體積。以0.05μm孔徑濾膜過濾消化血清，就可分離出相當大一部分的小粒度顆粒並分析之。在通過0.2μm孔徑濾膜過濾消化物時，整個消化和過濾程序要花費約75min。而通過0.05μm孔徑濾膜過濾消化物時，整個程序僅增加了5min，而且不會顯著增加材料和設備成本。程序操作時間雖然有所增加但很划算，因為從髖模擬器血清回收的顆粒其數目及粒度分布與所用的濾膜孔徑有很大關係。已發現小磨損顆粒在很大程度上影響著巨噬細胞對磨屑的反應。這就突出了採用較小孔徑(≤0.05μm)濾膜分離和表徵由新型矯形外科支撐材料所生成的磨屑的重要性。
實施例8.經解剖學髖模擬器測試的常規和交聯型UHMWPE的磨損顆粒分析目前已開發出了許多種不同形式的交聯型UHMWPE，這些UHMWPE的髖模擬器重量分析磨耗均有明顯下降(McKellop等人，1999；Muratoglu等人，1999)，並已在臨床上取得應用，以減輕因顆粒而引起的骨質溶解現象。一般認為，重量分析法所測得的磨耗降低體現了顆粒生成量的降低。通過對比一種常規的UHMWPE和兩種不同的交聯型UHMWPE，來研究重量分析磨損體積與磨損顆粒特性(粒度、表面積和體積)之間的關係。
對以下材料進行10百萬次循環的解剖學髖模擬器(AMTI，Watertown，MA)測試(i)常規UHMWPE(C-PE)、(ii)5MRad交聯的UHMWPE(5-XPE或5-XLPE)和(iii)10MRad交聯的UHMWPE(10-XPE或10-XLPE)。以柱塞擠出的GUR1050材料(PolyHi Solidur，Ft.Wayne，IN)作為所有測試的起始材料。在γ輻射劑量5和10MRad下進行交聯(SteriGenics，Gurnee，IL)，然後進行熱退火(150℃下2h)和緩慢冷卻。從棒料機加工得到髖臼墊(直徑32mm)，然後對其進行環氧乙烷消毒。在測試之前，將5-XPE和10-XPE墊在70℃和5個大氣壓的氧氣下人工老化3個星期(Sanford等人，1995)。在100％牛血清中對頂32mm直徑的CoCrMo頭進行髖模擬器測試(各組均為n＝3)。定期中斷測試，以進行重量測試和更換血清。採用之前確認過的酸消化/真空過濾方案(Scott等人，2000)從測試血清中獲取磨損顆粒。以掃描電子顯微鏡(SEM)在1,000和20,000放大倍數下表徵沉積在0.05μm孔徑濾膜上的顆粒。至少對20個隨機的非重疊視野以及100個顆粒成象，以確保所檢測到的顆粒代表每個血清樣品中的整個顆粒群體。測定每種材料的平均顆粒直徑，並且計算出每百萬次循環結束時的以下參數(i)顆粒數目，(ii)顆粒表面積，以及(iii)磨屑生成體積。計算顆粒直徑、表面積和體積時假設顆粒是球形結構。採用ANOVA和Duncan多重級差檢驗法確定各種材料之間平均顆粒直徑、顆粒數目、顆粒表面積以及磨屑生成體積的顯著性差異(α＝0.05)。
重量分析磨損速率隨著交聯輻射劑量的增加而降低。C-PE的磨損速率為36.9mg/百萬次循環，5-XPE則下降為9.0mg/百萬次循環，而10-XPE則進一步下降為-1.1mg/百萬次循環(表3)。從SEM顯微照片可知，C-PE顆粒主要是亞微級球體，偶爾會出現一些長度為5～10μm的原纖維(圖11)。5-XPE和10-XPE顆粒主要是亞微級球體(圖11)。
除了重量分析磨損速率最大以外，C-PE材料表現出最大的顆粒直徑、表面積和磨屑生成體積(每對組合均為p＜0.05，見表3)。顆粒直徑以及顆粒的表面積和體積隨著交聯輻射劑量的增加而增大。5-XPE材料生成的顆粒數目最多，每百萬次循環所產生的顆粒數目是C-PE的兩倍(表3)。10-XPE材料每百萬次循環所產生的顆粒數目還不到C-PE的一半。
表3.受測材料的重量分析磨損速率、顆粒直徑、表面積、體積和數目平均值±95％置信區間
根據我們在解剖學髖模擬器中所做的測試，提高交聯輻射劑量會獲得耐磨性更強的聚乙烯，這與之前的報導一致(McKellop等人，1999；Muratoglu等人，1999)。顆粒的表面積和體積隨著輻射劑量的增加而降低。顆粒粒度(直徑)也隨著輻射劑量的增加而降低。由於粒度分布情況不同，每種測試材料的重量分析磨耗與顆粒數目之間存在著特有的關係。該結果表明，在與C-PE材料對比時，5-XPE材料重量分析磨耗的降低並不能反映出顆粒數目的下降。
10-XPE墊的磨損失重比測試過程中產生的流體吸收量要小。結果10-XPE墊顯示出負增重。但是，顆粒分析表明，產生了少量的、但體積仍可測量的磨損顆粒。因此，磨損顆粒分析可為高度交聯型UHMWPE產生的顆粒體積和數目提供更為直接的度量，並且在低磨耗材料的重量分析測試中用做補充。
巨噬細胞對顆粒狀磨屑的反應據信是骨質溶解中的一個重要因素。有充分的證據表明，除了其它因素以外，細胞反應與顆粒數目、粒度、表面積和材料化學性質有關(Shanbhag等人，1997；Green等人，1998；和Gonzalez等人，1996)。對比常規UHMWPE和交聯型UHMWPE，可觀察到在顆粒數目、粒度和表面積方面的差異。因此，由於顆粒特性不同，對這三種材料顆粒形式的生物反應是不同的。
實施例9.與UHMWPE顆粒接觸的巨噬細胞其介體的生成量採用Green等人，1998的方法分離巨噬細胞。將人類巨噬細胞與不同濃度的常規UHMWPE、經5MRad交聯的UHMWPE和經10MRad交聯的UHMWPE一起培養。將顆粒添加到1％瓊脂糖中然後倒入盤中。所用的顆粒濃度為1百萬次循環時所檢測到的顆粒濃度的0、1、2、5和10倍。以脂多糖作為正對照。然後將巨噬細胞加在盤的頂部，並且在37℃下培育24h。通過ELISA法測量巨噬細胞在每個顆粒濃度下的IL1-α和TNF-α生成量。採用配對的單克隆抗體測定IL1-α，並且採用改良型雙抗體夾層法測量TNF-α。
實施例10.常規UHMWPE和交聯型UHMWPE其顆粒粒度與顆粒數目和體積的關係目前已開發出了多種不同形式的交聯型UHMWPE，這些UHMWPE的髖模擬器重量分析磨耗均有明顯下降(McKellop等人，1999；Muratoglu等人，1999；和Essner等人，2000)。雖然重量分析法為磨損表面所生成的磨屑總量提供了度量，但是並不能給出有關單個顆粒的任何信息。本研究工作的目的是直接測定髖模擬器測試過程中生成的UHMWPE顆粒的數目、粒度分布和體積分布。在該研究工作中，對比了一種常規的UHMWPE和兩種不同的交聯型UHMWPE。
對以下材料進行15百萬次循環的解剖學髖模擬器(AMTI，Watertown，MA)測試(i)常規UHMWPE(C-PE)、(ii)經5MRad交聯的UHMWPE(5-XPE)和(iii)經10MRad交聯的UHMWPE(10-XPE)。以柱塞擠出的GUR 1050材料(PolyHi Solidur，Ft.Wayne，IN)作為所有測試的起始材料。在γ輻射劑量5和10MRad下進行交聯(SteriGenics，Gurnee，IL)，然後進行熱退火和緩慢冷卻。從棒料機加工得到髖臼墊(直徑32mm)，然後對其進行環氧乙烷消毒。在測試之前，將5-XPE和10-XPE墊在70℃和5個大氣壓的氧氣下人工老化3個星期(Sanford等人，1995)。在100％牛血清中對頂32mm直徑的CoCrMo頭進行髖模擬器測試(各組均為n＝3)。定期中斷測試，以進行重量測試和更換血清。採用之前確認過的酸消化/真空過濾方案(Scott等人，2000)從測試血清中獲取磨損顆粒。以掃描電子顯微鏡(SEM)在1,000和20,000放大倍數下表徵沉積在0.05μm孔徑濾膜上的顆粒。至少對20個隨機的非重疊視野以及100個顆粒成象，以確保所檢測到的顆粒代表每個血清樣品中的整個顆粒群體。對於每個檢測顆粒，根據顆粒的投影面積計算出等效圓直徑和球體體積。對於每種材料條件，測定每個測試循環(N)所產生的顆粒平均數目。還繪製了以下的分布曲線(i)顆粒數目-直徑曲線；和(ii)顆粒總體積-直徑曲線。將顆粒總體積計算成每個規定顆粒直徑區間內所含的各個顆粒體積的總和。採用ANOVA和Duncan分析法測試各種材料條件之間顆粒生成速率的顯著性差異。
重量分析磨損速率隨著交聯輻射劑量的增加而降低。C-PE的平均磨損速率±95％置信區間為36.9mg±0.5/百萬次循環，5-XPE則下降為9.0±0.6mg/百萬次循環，而10-XPE則進一步下降為-0.5±0.2mg/百萬次循環。從SEM顯微照片可知，C-PE、5-XPE和10-XPE顆粒的主要形態相同——都是亞微級顆粒(圖11)。C-PE顆粒偶爾會出現一些長度為5～10μm的原纖維(圖11)。
5-XPE材料每個循環所生成的顆粒數目最多(N＝11.1×106±2.5×106)，每個循環所產生的顆粒比C-PE材料多78％(N＝6.2×106±1.1×106)(p＜0.01)。10-XPE墊(N＝2.2×106±0.2×106)每個循環所產生的顆粒比C-PE墊少65％(p＜0.01)。
三種材料條件下的顆粒數目-粒度分布曲線見圖12。顆粒總體積-粒度分布曲線見圖1 3。因為三種材料在整個測試期間生成的顆粒數目和顆粒體積都不同，所以分布情況以絕對數字而非百分頻率表示。5-XPE墊生成的直徑小於0.2μm的顆粒，其數目和體積比C-PE墊要多。超過0.2μm時，C-PE顆粒的數目和體積都比5-XPE顆粒大。當C-PE墊和10-XPE墊生成的顆粒直徑小於0.125μm時，這些顆粒的數目和體積均相當。超過0.125μm時，C-PE顆粒的數目和體積比10-XPE要大。
根據我們在解剖學髖模擬器中所做的測試，提高交聯輻射劑量會降低重量分析磨耗，這與之前的報導一致(McKellop等人，1999；Muratoglu等人，1999)。提高輻射劑量還會影響顆粒的粒度分布，從而在每種測試材料的重量分析磨耗與顆粒數目之間建立起特定的關係。結果表明，在與C-PE材料對比時，5-XPE材料重量分析磨耗的降低並不能反映出顆粒數目的下降。
活體內細胞培養研究表明，除了其它因素以外，巨噬細胞反應與顆粒的形態、粒度、數目和體積含量有關(Shanbhag等人，1997；Green等人，1998；和Gonzalez等人，1996)。常規UHMWPE和兩種交聯型UHMWPE材料所產生的顆粒有著類似的形態結構。但是，三種材料在顆粒數目和體積分布方面存在著差異。當直徑小於0.2μm時，5-XPE材料產生的顆粒數目和體積最大。超過0.2μm時，C-PE材料產生的顆粒數目和體積最大。在每個粒度區間中，10-XPE顆粒的數目和體積比C-PE顆粒的小或者與之相等。最近的細胞培養研究表明，較小的UHMWPE顆粒(0.24μm)在較低的體積含量下(10μm3/巨噬細胞)即可產生骨再吸收活性，而較大的顆粒(0.45μm和1.71μm)在100μm3/巨噬細胞的體積含量下才產生骨再吸收活性(Green等人，2000)。因為三種受測材料的顆粒形式有著不同的粒度分布，所以這些材料所產生的磨屑的生物反應也是不同的。
實施例11.層厚度採用TA Instruments 2910示差掃描量熱儀(DSC)測定層厚度值。測試按照ASTM D 3417進行。從以下材料的芯部取5個樣品，每個重約2.5mg(i)經10MRad劑量γ射線輻照然後在147℃下退火的GUR 1050 UHMWPE棒料(XL-147)；和(ii)經10MRad劑量γ射線輻照然後在140℃下退火的GUR 1050 UHMWPE棒料(XL-140)。
將樣品捲曲放進鋁坩堝中，然後放入DSC室中。以流率約30ml/min的氮氣連續吹掃DSC室。對照樣品是空的鋁坩堝。DSC循環包括在30℃下平衡2min，然後以10℃/min的速率加熱到150℃。
將對應於吸熱峰的溫度記為熔點(Tm)。按如下計算層厚度(1)l＝(2·σe·Tm0)/(ΔH·(Tm0-Tm)·ρ)其中σe是聚乙烯的末端表面自由能(2.22×10-6cal/cm2)，ΔH是聚乙烯晶體的熔融熱(69.2cal/g)，ρ是晶態區域的密度(1.005g/cm3)，而Tm0則是聚乙烯全整晶體的熔點(418.15K)。
XL-147和XL-140材料的平均層厚度值分別為369.0和346.9 (表4，表5)。
表4.XL-147(147℃退火，10MRad XLPE)樣品 熔點 層厚度(℃) ()1 138.33982 137.43523 137.93764 137.73655 137.5354平均值137.8369.0標準偏差0.419.1
表5.XL-140(140℃退火，10MRad XLPE)樣品 熔點層厚度(℃)()1 138.07 3852 136.68 3213 136.89 3294 136.72 3225 137.92 3771 37.26346.9標準偏差0.68 31.5實施例12.反式亞乙烯基指數就聚乙烯而言，發現反式亞乙烯基單元(TVU)含量在低劑量水平(＜40MRad)的情況下與所吸收的輻射劑量成線性關係(Lyons等人，1993)。因此，TVU含量可用來確定UHMWPE的交聯程度。
對以下材料測定其反式亞乙烯基含量(i)經2.5MRad劑量γ射線輻照然後在150℃下退火的GUR 1050 UHMWPE棒料(γ-2.5)；(ii)經5MRad劑量γ射線輻照然後在150℃下退火的GUR 1050 UHMWPE棒料(γ-5)；(iii)經10MRad劑量γ射線輻照然後在147℃下退火的GUR 1050 UHMWPE棒料(γ-10-147)；和(iv)經10MRad劑量γ射線輻照然後在140℃下退火的GUR 1050 UHMWPE棒料(γ-10-140)。每種材料機加工出一個矩形試樣(63.50×12.70×6.35mm)，然後用鏟式超薄切片機和金剛石刀片切出200～250μm厚的樣品。採用安裝了UMA 500紅外顯微鏡的Bio-Rad FTS 25分光計測試每個切片的IR光譜。每個光譜的正方形取樣面積為200μm2×200μm2。將反式亞乙烯基965cm-1振動下的面積歸一化為1900cm-1振動下的面積，以此來計算反式亞乙烯基指數(TVI)。每種材料的平均TVI取四次測量的平均值，這四次測量的深度分別為距離試樣表面0.5、1.0、1.5和2.0mm。
每種材料的平均TVI值見圖14。發現TVI值隨著輻射劑量的提高而增大。
實施例13.140～150℃退火對交聯型UHMWPE磨耗性能的影響製備140-XLPE時，先輻照UHMWPE，然後在正常溫度140℃(138～142℃範圍之內)下退火。採用本發明的磨損分析法在解剖學髖模擬器上對頂CoCr頭和氧化鋯頭測試140-XLPE墊的磨耗性能，循環次數約為5百萬次。測定兩個接合組合的重量分析磨耗和顆粒生成速率。將這些結果與常規(非交聯)UHMWPE(C-UHMWPE)的結果以及對頂CoCr頭和氧化鋯頭測試的147℃退火XLPE(147-XLPE)的結果進行對比。
測定受測墊的累積質量變化情況，並且採用浸泡空白樣來修正流體吸收。將質量數據除以UHMWPE的密度0.93g/cm3而轉化成體積數據。線性回歸累積磨損體積-循環計數曲線，以測定每種條件下的聚集體積磨損速率。把與各組整套數據擬合的直線的斜率作為聚集磨損速率。
按實施例3所述對血清樣品進行顆粒分離操作和分析。總共獲取並分析了30個血清樣品。
在放大倍數20,000和10,000下表徵顆粒。每個血清樣品至少分析20個視野。採用全自動數字式成象系統(eXL II Analyzer，OxfordInstruments Ltd.，Oak Ridge，TN)檢測每個視野內所含的顆粒。根據灰度水平閾值定義每個顆粒的邊緣，並通過數字成象軟體計算投影面積。根據每個顆粒的投影面積，計算出顆粒直徑(DP)、表面積(AP)和體積(VP)。
DP＝2(投影面積/π)1/2(1)AP＝πDP2(2)VP＝(πDP3)/6 (3)對於每個支撐對，匯總來自所有血清獲取物的數據，並且確定所生成顆粒的數目分布與顆粒直徑的函數關係。測定每個視野內檢測到的顆粒總數，並且計算每個血清樣品單位視野內的顆粒平均數目(NF)和每個測試循環所產生的顆粒數目(NC)。
根據對頂CoCr和氧化鋯頭測試140-XLPE墊的原始質量測量結果，以此來測定重量分析磨耗。磨損數據匯總在表6中。累積磨耗與測試循環在兩種條件下的函數關係以圖表的形式表示在圖15中。對頂CoCr頭和氧化鋯頭測試時，140-XLPE墊在測試結束時均顯示出負增重(負的重量分析磨耗)。淨增重起因於以下兩個因素(i)測試墊所吸收的流體質量大於浸泡空白樣所吸收的質量，導致測試墊產生淨增重；和(ii)測試墊因吸收流體而造成的淨增重大於因磨損而造成的淨失重。對頂CoCr頭測試的140-XLPE墊在前2百萬次測試循環中表現出因吸收流體而導致的增重趨勢，然後在剩下的3百萬次測試循環中表現出失重趨勢。對頂氧化鋯頭測試的140-XLPE墊在整個測試過程中均表現出增重趨勢。聚集磨損速率和95％置信區間為140-XLPE/CoCr磨損速率為0.2±0.7mm3/百萬次循環(±95％)。
對頂CoCr頭測試的140-XLPE墊、147-XLPE墊和C-UHMWPE墊的聚集重量分析磨損速率匯總在表7中。140-XLPE墊的聚集重量分析磨損速率比147-XLPE墊的大(0.2對比-2.0mm3/百萬次循環；p＜0.0001)；但是，兩種墊所表現出來的聚集重量分析磨損速率均大大低於C-UHMWPE墊(36.4mm3/百萬次循環；p＜0.0001)。
表8匯總了對頂氧化鋯測試的140-XLPE墊、147-XLPE墊和C-UHMWPE墊的重量分析磨損速率。140-XLPE墊與147-XLPE墊的重量分析磨損速率相等(-1.8mm3/百萬次循環和-1.7mm3/百萬次循環；p＝0.55)並且均大大低於C-UHMWPE墊(28.8mm3/百萬次循環；p＜0.0001)。
通過140-XLPE磨損顆粒的SEM顯微照片評價磨損顆粒形態，結果見圖16。對頂CoCr頭和氧化鋯股骨頭測試時，由墊所產生的磨屑其主要形態呈圓形並且是亞微級的。長形原纖維在C-UHMWPE(或C-PE)墊磨損顆粒中偶爾可以看到，但是在XLPE墊所產生的顆粒中卻看不到了。
140-XLPE墊/氧化鋯支撐對在整個測試過程中產生的顆粒均比140-XLPE墊/CoCr支撐對少(圖17)。兩個支撐對的平均顆粒生成速率如下140-XLPE墊/CoCr生成2.5×106±0.4×106個顆粒/循環(±標準偏差)；而140-XLPE墊/氧化鋯生成1.5×106±0.6×106個顆粒/循環(±標準偏差)。
對頂CoCr頭測試的140-XLPE墊、147-XLPE墊和C-UHMWPE墊的顆粒生成速率匯總在表7中。140-XLPE墊和147-XLPE墊的顆粒生成速率在統計上是相等的(分別為2.5×106個顆粒/循環對比2.2×106個顆粒/循環；p＝0.50)，比C-UHMWPE墊的顆粒生成速率低約70％(p＜0.0001)(8.0×106個顆粒/循環)。
表8給出的是對頂氧化鋯頭測試的140-XLPE墊、147-XLPE墊和C-UHMWPE墊的顆粒生成速率。140-XLPE墊和147-XLPE墊的顆粒生成速率是相等的(分別為1.5×106個顆粒/循環對比1.3×106個顆粒/循環；p＝0.50)，比C-UHMWPE墊的顆粒生成速率低約75％(6.1×106個顆粒/循環)。
採用直方圖來評價顆粒粒度分布。對頂CoCr頭測試時各個墊的顆粒生成數目與顆粒直徑的函數關係見圖18。140-XLPE墊和147-XLPE墊在每個粒度區間內產生的顆粒數目均比C-UHMWPE墊要少。圖19表示的是對頂氧化鋯頭測試時各個墊的顆粒生成數目與顆粒直徑的函數關係。140-XLPE墊和147-XLPE墊在每個粒度區間內產生的顆粒數目仍然比C-UHMWPE墊要少。
表6.140℃退火的XLPE墊的累積體積磨耗(mm3)與循環次數的函數關係
表7.對頂CoCr頭測試的C-UHMWPE墊和XLPE墊的累積磨耗、顆粒生成速率和平均顆粒直徑
表8.對頂氧化鋯頭測試的C-UHMWPE墊和XLPE墊的累積磨耗、顆粒生成速率和平均顆粒直徑
實施例14.在陶瓷反向支撐表面上接合的交聯型UHMWPE(XLPE)支撐組件的耐磨性得到增強本發明的交聯型UHMWPE(XLPE)經γ射線輻照後發生交聯並增強了耐磨性。但是，電離輻射曝露會產生自由基，這些自由基可與空氣中的氧結合，隨著時間的發展會導致氧化性降解和變脆。進行完輻射交聯步驟(即，輻照步驟)之後，在比材料最高熔融溫度高的正常溫度147℃下對XLPE材料進行退火處理，以淬滅自由基並提高耐氧化降解性。從本發明可以看出，在經髖模擬器測試時，該方法製造的XLPE墊比常規的非交聯型墊產生更小的重量分析磨耗和更少的磨損顆粒數。據報導，在比最高熔融溫度稍低的140℃下進行退火時，可有效地淬滅XLPE材料在輻照過程中產生的自由基，由此賦予其氧化穩定性(參見美國專利5,414,049)，但是並沒有給出磨損特性。
對頂CoCr頭測試的140-XLPE墊的聚集重量分析磨損速率比147-XLPE墊的大(分別為0.2mm3/百萬次循環對比-2.0mm3/百萬次循環；p＜0.0001)；但是，140-XLPE墊的聚集重量分析磨損速率卻大大(p＜0.0001)低於C-UHMWPE墊(36.4mm3/百萬次循環)。140-XLPE墊和147-XLPE墊的平均顆粒生成速率在統計上是相等的(分別為2.5×106個顆粒/循環對比2.2×106個顆粒/循環；p＝0.50)，比C-UHMWPE墊的平均顆粒生成速率低(p＜0.0001)約70％(8.0×106個顆粒/循環)。140-XLPE墊和147-XLPE墊在每個粒度區間內產生的顆粒數目均比C-UHMWPE墊要少。
對頂氧化鋯頭測試時，140-XLPE墊與147-XLPE墊的重量分析磨損速率相等(-1.8mm3/百萬次循環和-1.7mm3/百萬次循環；p＝0.55)並且均大大低於C-UHMWPE墊(28.8mm3/百萬次循環；p＜0.0001)。140-XLPE墊和147-XLPE墊的平均顆粒生成速率是相等的(分別為1.5×106個顆粒/循環對比1.3×106個顆粒/循環；p＝0.50)，比C-UHMWPE墊的平均顆粒生成速率低(p＜0.0001)約75％(6.1×106個顆粒/循環)。140-XLPE墊和147-XLPE墊在每個粒度區間內產生的顆粒數目均比C-UHMWPE墊要少。
對頂CoCr頭和氧化鋯股骨頭測試時，140-XLPE和147-XLPE磨損顆粒的主要形態相同，基本上都呈圓形並且是亞微級的。長形原纖維在C-UHMWPE墊顆粒中偶爾可以看到，但是在XLPE墊所產生的顆粒中卻看不到了。
10MRad XLPE(10-XPE，或者與10-XLPE互換使用)墊經140℃退火後，其磨損量和顆粒數目均大大低於常規的非交聯墊。在對頂CoCr股骨頭和氧化鋯股骨頭接合時，即可表現出這些磨耗降低效果。而且，140℃退火的XLPE與147℃退火的XLPE有著類似的顆粒特性，因為兩種材料在每個粒度範圍內的顆粒數目均比C-UHMWPE墊要低。這是特別重要的，因為已發現巨噬細胞在活體內對磨屑的反應與粒度分布和顆粒數目有關(Green等人，1998；Gonzalez等人，1996；Shanbhag等人，1994；Green等人，2000)。因為140-XLPE墊在整個顆粒粒度範圍內生成的顆粒數目比C-UHMWPE少，所以以140-XLPE對頂CoCr頭和氧化鋯頭使用時預期會減輕活體內的炎症反應。
實施例15.交聯型UHMWPE(XLPE)在磨蝕條件下的磨屑通過採用預先粗糙化的股骨頭(McKellop，1999)或在測試血清中添加氧化鋁磨料(Laurent，2000)的方法，還測試過多種形式的XPE，以改善磨蝕模擬條件下的體積磨耗。這些研究工作很重要，因為已知CoCr頭在活體內會變得粗糙，致使聚乙烯墊加速磨耗(Jasty，1994；Hall，1997)。減輕磨蝕條件影響的一個方法是採用陶瓷頭(氧化鋁或氧化鋯)，它們比CoCr頭更耐刮擦(Fenollosa，2000)。但是，迄今為止仍未報導過與XPE配對的陶瓷頭的髖模擬器數據。另外，尚未進行過對C-PE墊和XPE墊在磨蝕條件下釋放的磨損顆粒的分析工作。本研究工作報導了對頂C-PE和10MRad交聯UHMWPE(10-XPE)測試的、經預先刮擦的CoCr頭和氧化鋯陶瓷頭的髖模擬器重量分析數據和磨損顆粒數據。
在解剖學髖模擬器(AMTI，Watertown，MA)上測試C-PE(未輻照)和10MRad(γ射線輻照，150℃熱退火)交聯UHMWPE(10-XPE)32mm墊，共5百萬次循環。兩種墊對頂(1)光滑的CoCr，(2)粗糙化CoCr，和(3)光滑的氧化鋯進行測試。採用了未經稀釋的α-級分牛血清。為了獲得臨床觀察到的多向刮擦效果(Jasty，1994)，使股骨頭在離心滾筒拋光機中撞擊聚合物斜筒絲和100目氧化鋁粉磨料，以製造粗糙化的股骨頭。以幹涉儀(Wyko RST Plus，Veeco，Plainview，NY)測定股骨頭的粗糙度值，結果如下(i)光滑CoCr頭(Ra＝0.02±0.01μm；Rpk＝0.02±0.01μm)；(ii)光滑氧化鋯頭(Ra＝0.01±0.01μm；Rpk＝0.02±0.01μm)；和(iii)粗糙化CoCr頭(Ra＝0.17±0.01μm；Rpk＝0.47±0.03μm)。粗糙化股骨頭的平均Ra值處於回收CoCr頭經幹涉法測得的臨床報導數據範圍之內(參見Bauer，1994)。氧化鋯頭沒有經過粗糙化，因為它們在對頂UHMWPE杯接合時很少出現活體內粗糙化現象(Minikawaw，1998)。
本研究工作中測試的頭/墊對的重量分析磨損速率見表9。10-XPE墊在對頂所有頭測試時均表現出比C-PE低得多(p＜0.01)的重量分析磨耗。在所測試的6個頭/墊對中，每個對所生成的顆粒的SEM顯微照片見圖20(C-PE)和21(10-XPE)。對頂所有類型的股骨頭測試的C-PE墊，其磨屑主要是亞微級的並且呈圓形，偶爾可見最長為5μm的原纖維。10-XPE對頂光滑CoCr頭和氧化鋯頭測試時所產生的顆粒狀磨屑幾乎全部是亞微級的並且呈圓形。只在對頂粗糙化CoCr頭測試時，10-XPE墊的原纖維生成量才被察覺。顆粒生成速率見表9。10-XPE墊在對頂光滑CoCr頭和氧化鋯頭測試時所生成的磨損顆粒比C-PE墊少(p＜0.01)。但是，在對頂粗糙化CoCr頭測試時，C-PE(10.5個顆粒/106次循環)和10-XPE(8.9個顆粒/106次循環)在顆粒生成速率方面的差異就不太顯著了(p＝0.17)。
Muratoglu等人，1999報導到，高度交聯型UHMWPE在潔淨條件下的重量分析磨耗不明顯。但是，還報導過磨耗不明顯不一定就意味著沒有磨損顆粒生成(Scott等人，2001)。對頂粗糙化CoCr頭測試時，10-XPE在臨床上常見的條件下表現出明顯的重量分析磨耗(19.0mm3/百萬次循環)，而且顆粒生成速率與C-PE的速率在統計上並沒有區別。對頂耐刮擦性氧化鋯陶瓷頭測試時，10-XPE墊的重量分析磨耗不明顯而且其顆粒生成速率也比所有其它墊/頭對的要低。另外，在對頂氧化鋯頭測試時，C-PE墊的磨耗也較低。
該髖模擬器研究表明，如果頭經過類似於活體內所觀察到的方式刮擦過，那麼高度交聯型UHMWPE在對頂CoCr頭測試時，其磨損性能優勢就沒有了。雖然10-XPE在刮擦條件下的重量分析磨耗仍比C-PE低得多，但其顆粒生成速率在統計上卻是相等的。這些數據表明，採用比CoCr硬度更高並且更耐刮擦的反向支撐表面比如陶瓷頭是有益的，因為這樣就可保持XPE優異的磨損性能。而且，在磨蝕條件下氧化鋯頭是CoCr頭切實可行的候選，即使經過長期使用，氧化鋯頭也能獲得更低的磨耗和顆粒生成速率。
表9.6個支撐對的平均重量分析磨損速率、顆粒生成速率和等效圓直徑(ECD)
注95％置信區間在括號中給出。
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權利要求
1.從體內用超高分子量聚乙烯(UHMWPE)醫療植入物分離磨損顆粒的方法，包含以下這些步驟交聯UHMWPE；將UHMWPE進行退火處理；將UHMWPE機加工成植入物；對該植入物進行磨損測試，以產生磨損顆粒；獲取磨損顆粒；然後採用孔徑為0.05μm或更小的濾器過濾這些顆粒。
2.權利要求1的方法，其中所述退火在150℃或150℃以下進行。
3.權利要求1的方法，其中所述退火在約150℃以下並且在約140℃以上進行。
4.權利要求1的方法，其中所述退火在147℃下進行。
5.權利要求1的方法，其中所述退火在140℃下進行。
6.權利要求2、3、4或5任意一項的方法，其中交聯處理足以形成反式亞乙烯基指數大於或等於0.10的植入物。
7.權利要求2、3、4或5任意一項的方法，其中交聯處理足以形成反式亞乙烯基指數大於約0.15且小於約0.20的植入物。
8.製備磨損顆粒數目降低的體內用UHMWPE醫療植入物的方法，該方法包含以下這些步驟交聯UHMWPE；將UHMWPE進行退火處理；然後將UHMWPE機加工成植入物；其中數目發生降低的磨損顆粒的直徑為0.2μm或更低。
9.權利要求1或權利要求8的方法，其中所述機加工步驟是在所述交聯之前進行的。
10.權利要求1或權利要求8的方法，其中所述交聯是採用電磁輻射、高能亞原子微粒、γ輻射、電子束輻射、x射線輻射或化學交聯化合物進行的。
11.權利要求1或權利要求8的方法，其中所述交聯是採用γ輻射進行的。
12.權利要求1或權利要求8的方法，其中所述交聯是採用劑量大於5但小於或等於15兆拉德(MRad)的輻射進行的。
13.權利要求1或權利要求8的方法，其中所述交聯是採用劑量大於5但小於或等於10兆拉德(MRad)的輻射進行的。
14.權利要求1或權利要求8的方法，其中所述退火是在惰性環境或環境氣氛下進行的。
15.權利要求1或權利要求8的方法，其中所述磨損測試是在關節模擬器上進行的。
16.權利要求15的方法，其中所述關節模擬器模擬的是髖關節或膝關節。
17.權利要求1或權利要求8的方法，其中所述磨損測試是在活體內進行的。
18.權利要求1或權利要求8的方法，其中所述獲取步驟是採用酸消化法、鹼消化法或酶催消化法進行的。
19.權利要求1或權利要求8的方法，其中所述獲取步驟是採用酸消化法進行的。
20.權利要求1或權利要求8的方法，其中所述植入物其聚合物結構的層厚度大於約300。
21.權利要求8的方法，其中所述退火在150℃或150℃以下進行。
22.權利要求8的方法，其中所述退火在約150℃以下並且在約140℃以上進行。
23.權利要求8的方法，其中所述退火在147℃下進行。
24.權利要求8的方法，其中所述退火在140℃下進行。
25.權利要求21、22、23或24任意一項的方法，其中交聯處理足以形成反式亞乙烯基指數大於或等於0.10的植入物。權利要求21、22、23或24任意一項的方法，其中交聯處理足以形成反式亞乙烯基指數大於約0.15且小於約0.20的植入物。降低巨噬細胞對體內用UHMWPE醫療植入物的反應的方法，該方法包含以下這些步驟對UHMWPE進行磨損顆粒分析；然後在使每100萬次髖模擬器循環的顆粒數目達到最低的劑量下交聯UHMWPE，其中採用孔徑為0.05μm或更小的濾器來測定存在的顆粒數目。
26.降低巨噬細胞對體內用UHMWPE醫療植入物的反應的方法，該方法包含在植入患者體內之前交聯UHMWPE，其中磨損顆粒的總體積以及磨損顆粒的總數目同常規UHMWPE相比均有所降低。
27.權利要求27或權利要求28的方法，其中所述交聯是採用電磁輻射、高能亞原子微粒、γ輻射、電子束輻射、x射線輻射或化學交聯化合物進行的。
28.權利要求27或權利要求28的方法，其中所述交聯是採用γ輻射進行的。權利要求27或權利要求28的方法，其中所述交聯是採用劑量大於5但小於或等於15兆拉德(MRad)的輻射進行的。減輕體內用UHMWPE醫療植入物的骨質溶解現象的方法，該方法包含以下這些步驟交聯UHMWPE；將UHMWPE進行退火處理；將UHMWPE機加工成植入物；對該植入物進行磨損測試，以產生磨損顆粒；獲取磨損顆粒；採用孔徑為0.05μm或更小的濾器過濾這些顆粒；測定磨損顆粒數目；然後選擇交聯劑量，使植入物每100萬次循環所生成的磨損顆粒數小於約5×1012個。
29.權利要求32的方法，其中磨損顆粒的直徑為0.2μm或更小。
30.減輕體內用UHMWPE醫療植入物的骨質溶解現象的方法，該方法包含以下這些步驟交聯UHMWPE；將UHMWPE進行退火處理；將UHMWPE機加工成植入物；對該植入物進行磨損測試，以產生磨損顆粒；獲取磨損顆粒；採用孔徑為0.05μm或更小的濾器過濾這些顆粒；測定顆粒總表面積；然後選擇交聯劑量，使植入物每100萬次循環的顆粒總表面積小於約1.17m2。
31.權利要求32或權利要求34的方法，其中所述交聯是採用電磁輻射、高能亞原子微粒、γ輻射、電子束輻射、x射線輻射或化學交聯化合物進行的。
32.權利要求32或權利要求3 4的方法，其中所述交聯是採用γ輻射進行的。
33.權利要求32或權利要求34的方法，其中所述交聯是採用劑量大於5但小於或等於15兆拉德(MRad)的輻射進行的。
34.權利要求32或權利要求34的方法，其中所述交聯是採用劑量大於5但小於或等於10兆拉德(MRad)的輻射進行的。
35.權利要求32或權利要求34的方法，其中所述退火是在惰性環境或環境氣氛下進行的。
36.權利要求32或權利要求34的方法，其中所述退火在150℃或150℃以下進行。
37.權利要求32或權利要求34的方法，其中所述退火在約150℃以下並且在約140℃以上進行。
38.權利要求32或權利要求34的方法，其中所述退火在147℃下進行。
39.權利要求32或權利要求34的方法，其中所述退火在140℃下進行。
40.權利要求32或權利要求34的方法，其中交聯處理足以形成反式亞乙烯基指數大於或等於0.10的植入物。
41.權利要求32或權利要求34的方法，其中交聯處理足以形成反式亞乙烯基指數大於約0.15且小於約0.20的植入物。
42.權利要求32或權利要求34的方法，其中所述磨損測試是在關節模擬器上進行的。
43.權利要求46的方法，其中所述關節模擬器模擬的是髖關節或膝關節。
44.權利要求32或權利要求34的方法，其中所述磨損測試是在活體內進行的。
45.權利要求32或權利要求34的方法，其中所述獲取步驟是採用酸消化法、鹼消化法或酶催消化法進行的。
46.權利要求32或權利要求34的方法，其中所述獲取步驟是採用酸消化法進行的。
47.權利要求32或權利要求34的方法，其中所述植入物其聚合物結構的層厚度大於約300。
48.降低巨噬細胞對體內用UHMWPE醫療植入物的反應的方法，該方法包含以下這些步驟交聯UHMWPE；在宿主體內模擬使用之；然後採用孔徑為0.05μm的濾器來測定血清中的磨損顆粒，其中直徑小於0.2μm的磨損顆粒的數目比常規UHMWPE要低。
49.權利要求52的方法，其中所述交聯是採用電磁輻射、高能亞原子微粒、γ輻射、電子束輻射、x射線輻射或化學交聯化合物進行的。
50.權利要求52的方法，其中所述交聯是採用γ輻射進行的。
51.權利要求52的方法，其中所述交聯是採用劑量大於5但小於或等於15兆拉德(MRad)的輻射進行的。
52.權利要求52的方法，其中所述交聯是採用劑量大於5但小於或等於10兆拉德(MRad)的輻射進行的。
53.權利要求52的方法，其中所述退火在約150℃或150℃以下進行。
54.權利要求52的方法，其中所述模擬測試是在關節模擬器上進行的。
55.權利要求58的方法，其中所述關節模擬器模擬的是髖關節或膝關節。
56.體內用交聯型UHMWPE醫療植入物，同經常規處理的UHMWPE相比，它的骨質溶解現象得到減輕，因為在進行耐磨性測試時每100萬次循環的顆粒數目小於5×1012個。
57.磨損顆粒數目降低的體內用UHMWPE醫療植入物，該植入物是通過以下這些步驟產生的交聯UHMWPE；將UHMWPE進行退火處理；將UHMWPE機加工成植入物；對該植入物進行磨損測試，以產生磨損顆粒；獲取磨損顆粒；採用孔徑為0.05μm或更小的濾器過濾這些顆粒；測定磨損顆粒的數目；然後選擇交聯劑量，使植入物每100萬次循環生成的磨損顆粒數小於約5×1012個。
58.權利要求61的方法，其中磨損顆粒的直徑為0.2μm或更小。
59.權利要求61的植入物，其中所述機加工步驟是在所述交聯之前進行的。
60.權利要求61的植入物，其中所述交聯是採用電磁輻射、高能亞原子微粒、γ輻射、電子束輻射、x射線輻射或化學交聯化合物進行的。
61.權利要求61的植入物，其中所述交聯是採用γ輻射進行的。
62.權利要求61的植入物，其中所述交聯是採用劑量大於5但小於或等於15兆拉德(MRad)的輻射進行的。
63.權利要求61的植入物，其中所述交聯是採用劑量大於5但小於或等於10兆拉德(MRad)的輻射進行的。
64.權利要求61的植入物，其中所述退火在150℃或150℃以下進行。
65.權利要求61的植入物，其中所述退火在約150℃以下並且在約140℃以上進行。
66.權利要求61的植入物，其中所述退火在147℃下進行。
67.權利要求61的植入物，其中所述退火在140℃下進行。
68.權利要求68、69、70或71任意一項的方法，其中交聯處理足以形成反式亞乙烯基指數大於或等於0.10的植入物。
69.權利要求68、69、70或71任意一項的方法，其中交聯處理足以形成反式亞乙烯基指數大於約0.15且小於約0.20的植入物。
70.權利要求61的植入物，其中所述磨損測試是在活體內進行的。
71.權利要求61的植入物，其中所述獲取步驟是採用酸消化法、鹼消化法或酶催消化法進行的。
72.權利要求61的植入物，其中所述獲取步驟是採用酸消化法進行的。
73.權利要求61的植入物，其中所述植入物其聚合物結構的層厚度大於約300。
74.一種全關節假體，它包含由交聯型UHMWPE構成的支撐表面，該UHMWPE每100萬次循環生成的磨損顆粒小於約5×1012個；以及由陶瓷構成的反向支撐表面。
75.權利要求78的假體，其中陶瓷反向支撐表面包含氧化鋯。
全文摘要
本發明涉及因超高分子量聚乙烯(UHMWPE)磨損而產生的骨質溶解現象的預防和減輕方法。本發明公開了磨損顆粒的分離方法、製備與常規UHMWPE相比磨耗下降的植入物的方法以及製備生物反應引致性比常規UHMWPE低的植入物的方法。本發明也包括這些方法所製備的植入物。
文檔編號A61F2/30GK1503682SQ02808733
公開日2004年6月9日 申請日期2002年2月25日 優先權日2001年2月23日
發明者M·L·斯科特, S·C·賈尼, M L 斯科特, 賈尼 申請人:史密夫和內修有限公司