作為血小板腺苷二磷酸受體拮抗劑的2－氨基羰基喹啉化合物的製作方法

2023-05-28 02:48:16 2

專利名稱：作為血小板腺苷二磷酸受體拮抗劑的2－氨基羰基喹啉化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及喹啉衍生物、它們作為血小板腺苷二磷酸受體拮抗劑的用途、含有它們的組合物和它們的製備方法。
背景技術：
在止血的維持以及血栓形成和血栓栓塞的發病機制中，血小板與凝血物和血纖蛋白溶解系統相互作用。血小板快速粘附於損傷的血管組織，並釋放多種前血栓形成(prothrombotic)因子、趨化因子和致有絲分裂因子，其目的在於促進止血與傷口癒合。血小板在動脈血栓形成中也起著重要作用，動脈血栓形成在心血管疾病患者中死亡和失能的常見原因。血小板抑制劑已成功地用於冠狀、腦和外周血管病患者中動脈血栓形成的二級預防。
血管壁損傷後，血小板通過與von Willebrand因子(vWf)和膠原蛋白結合而粘附於暴露的內皮下膜。這促使血小板的形狀由圓盤形狀變成具有偽足的圓形，這加強了血小板粘附和凝集。血小板凝集的最後共同途徑是血纖蛋白原受體(GPIIb-IIIa)的活化。結果，血漿中存在的二聚血纖蛋白原分子可以結合併連接血小板一起形成聚集體。
活化的血小板分泌它們的顆粒成分，它們中的許多直接作用於包括血小板本身在內的血細胞以及內皮。血小板含有幾種類型的分泌顆粒。緻密的顆粒含有腺苷二磷酸(「ADP」)、三磷酸腺苷(「ATP」)和5-羥色胺。α-顆粒含有幾種血小板特異性蛋白(血小板因子4和β-凝血細胞球蛋白)、生長因子(PDGF、TGF-β、EGF和ECGF)和凝血因子(血纖蛋白原、因子V和vWf)。血小板還分泌生物活性的花生四烯酸產物。熟知的是TxA2，其通過產生TxA2的環加氧酶的不可逆失活而被阿斯匹林抑制。
許多刺激物，如凝血酶、膠原蛋白、ADP和血栓烷A2(TxA2)通過結合於它們的細胞表面受體而活化血小板。這些受體中大多數為G-蛋白偶聯的受體。已證明在血小板活化中G-蛋白的活化為必需事件。例如，來自Gq-/-小鼠的血小板不響應凝血酶、膠原蛋白、ADP或TxA2而凝結(Offermans，S.等人，Nature(1998)，Vol.389，No.11，pp.183-185)。許多下遊信號事件已得到闡明，包括磷脂酶-C(PLC)和蛋白激酶C的活化、細胞內鈣濃度的增加、cAMP水平的降低和酪氨酸磷酸化。
ADP在血小板活化中起著關鍵作用。ADP不僅引起血小板的一級凝集，而且也是通過其他激動劑如凝血酶和膠原蛋白活化後的二級凝集的原因。血小板緻密顆粒中含有很高濃度的ADP，當血小板被活化時ADP釋放，以加強血小板凝集。
ADP誘導的血小板活化在維持正常止血中起著重要作用。幾種先天性出血疾病與血小板ADP受體數量下降和ADP誘導的血小板凝集不足有關。患有由於核苷酸貯存和/或它們從血小板緻密顆粒中分泌缺陷引起的」貯存池病」的患者由於缺乏ADP所致的放大效應而具有削弱的血小板相應膠原蛋白和其他刺激物的凝集。
ADP誘導的血小板活化在血栓形成的引發和蔓延中也起著重要作用。已經證明給予ADP在大鼠和小鼠腸繫膜微靜脈中引發血栓形成。相反，已證明ADP去除酶顯著降低血小板在膠原蛋白上的沉積，並抑制大鼠腸繫膜微動脈和微靜脈中雷射誘導的血栓形成，這支持ADP在血栓形成中介導血小板募集中的理論。血小板中幾種ADP誘導的早期信號事件已得到描述。這些包括自由胞質鈣瞬時升高、通過Gi2活化抑制腺苷酸環化酶、通過活化Na+/H+交換使細胞溶質pH升高以及血小板結合位點暴露於不依賴蛋白激酶C的血纖蛋白原。雖然這些信號事件共同是血小板凝集的原因，它們各自的具體作用仍然是正在進行的研究的主題。
ADP誘導的血小板活化的當前模型涉及兩種G-蛋白偶聯的嘌呤(purinergic)受體，其中之一與磷脂酶C途徑(P2Y1)的活化有關，而另外一個與腺苷酸環化酶(P2YAC)的抑制有關。由於以下幾個原因，P2YAC是血小板ADP受體拮抗劑的最佳靶。首先，P2YAC主要對血小板具有特異性。第二，ADP誘導的凝集需要其。第三，它在維持凝血酶或膠原蛋白誘導的凝集中起著重要作用。最後，它是抗凝集藥物如氯吡格雷和噻氯匹定的分子靶。已證明這兩種藥物都在各種血栓形成模型中有效。然而，已證明氯吡格雷為緩慢起效的血小板凝集的不可逆抑制劑。類似地，也已證明作為ADP誘導的血小板凝集的強力拮抗劑，ATP類似物AR-C67085和AR-C69931MX在血栓形成模型中有效，目前正在進行臨床研究。所有這些發現均表明，ADP是動脈血栓形成的關鍵介質，因此是抗血栓形成幹預的極好的靶。
當比較目前的口服血小板抑制劑如阿斯匹林、氯吡格雷和噻氯匹定的性質時，很顯然，雖然目前的口服血小板抑制劑相對安全，但是它們在患有潛在血管疾病的患者中在預防血栓形成併發症方面僅中度有效。顯然，在本領域中需要有效的、選擇性的、可逆的、口服活性的血小板ADP受體(P2YAC)抑制劑。

發明內容
本發明的化合物為血小板ADP受體P2YAC的拮抗劑，因此用於治療以血栓形成活性為特徵的病症，並因此在治療和預防血栓形成中用作抗血栓藥。因此，一方面，本發明涉及選自下式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽 其中m和n獨立地為1-4；R1為氫、烷基、羧基烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳氧基烷基羰基、羧基烷基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、環烷基羰基、滷烷氧基羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基羰基或雜環基羰基；R2為氫、烷基、芳基、芳烷基、烷基磺醯基烷基、芳烷氧基烷基、羥基烷基、氨基烷基、滷烷基磺醯基氨基烷基、羧基烷硫基烷基、烷氧基羰基烷硫基烷基、羧基烷基、(羧基)(羥基)烷基、羧基烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、芳烷氧基羰基氨基烷基、烷氧基羰基烷基氨基羰基烷基、羧基烷基氨基羰基烷基、(烷氧基羰基烷基)(烷基)氨基羰基烷基、(羧基烷基)(烷基)氨基羰基烷基或雜環基烷基；R3為芳基或芳氧基，它們各自獨立地任選被選自下組的一個或多個取代基取代烷基、滷素、滷烷基、氰基、硝基、四唑基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7、-R8-N(R7)C(O)OR9、-R8-N(R7)-S(O)2-R7和-R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7；或者R3為芳烷基或芳烷氧基，其中該芳烷基或芳烷氧基取代基中的烷基任選被選自下組的一個或多個取代基取代滷素、氰基、硝基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7和R9-N(R7)C(O)OR9，並且該芳烷基或芳烷氧基取代基中的芳基獨立地任選被選自下組的一個或多個取代基取代烷基、滷素、滷烷基、氰基、硝基、四唑基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7、-R8-N(R7)C(O)OR9、-R8-N(R7)-S(O)2-R7和-R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7；每個R4獨立地選自氫、烷基、烷氧基、芳烷氧基、滷素、滷烷基、滷烷氧基、羥基、氰基、烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基、硝基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基烷基氨基、烷基羰基氨基、二(烷基羰基)氨基、羥基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、二烷基氨基烷氧基和雜環基烷氧基；每個R5獨立地選自氫、烷基、羥基烷基、芳烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基；R6為氫、烷基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基；每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基；每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；且每個R9為氫、烷基、芳烷基或滷烷基；該化合物為單一的立體異構體、單個立體異構體的混合物或者為外消旋混合物。
在另一方面，本發明為選自下式(II)的化合物或其藥學可接受的鹽 其中m和n獨立地為1-4；
R1為氫、烷基、羧基烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳氧基烷基羰基、羧基烷基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、環烷基羰基、滷烷氧基羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基羰基或雜環基羰基；R2為氫、烷基、芳基、芳烷基、烷基磺醯基烷基、芳烷氧基烷基、羥基烷基、氨基烷基、滷烷基磺醯基氨基烷基、羧基烷硫基烷基、烷氧基羰基烷硫基烷基、羧基烷基、(羧基)(羥基)烷基、羧基烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、芳烷氧基羰基氨基烷基、烷氧基羰基烷基氨基羰基烷基、羧基烷基氨基羰基烷基、(烷氧基羰基烷基)(烷基)氨基羰基烷基、(羧基烷基)(烷基)氨基羰基烷基或雜環基烷基；R3為任選被選自下組的一個或多個取代基取代的雜芳基烷基、滷素、滷烷基、氰基、硝基、四唑基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7、-R8-N(R7)C(O)OR9、-R8-N(R7)-S(O)2-R7和-R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7；或者R3為雜芳基烷氧基，其中該雜芳基烷氧基取代基中的烷氧基任選被選自下組的一個或多個取代基取代滷素、氰基、硝基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7和R9-N(R7)C(O)OR9，並且該雜芳基烷氧基取代基中的雜芳基獨立地任選被選自下組的一個或多個取代基取代烷基、滷素、滷烷基、氰基、硝基、四唑基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7、-R8-N(R7)C(O)OR9、-R8-N(R7)-S(O)2-R7和-R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7；每個R4獨立地選自氫、烷基、烷氧基、芳烷氧基、滷素、滷烷基、滷烷氧基、羥基、氰基、烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基、硝基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基烷基氨基、烷基羰基氨基、二(烷基羰基)氨基、羥基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、二烷基氨基烷氧基和雜環基烷氧基；每個R5獨立地選自氫、烷基、羥基烷基、芳烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基；R6為氫、烷基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基；每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基；每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；且每個R9為氫、烷基、芳烷基或滷烷基；該化合物為單一的立體異構體、單個立體異構體的混合物或者為外消旋混合物。
另一方面，本發明涉及用於治療患有以血栓形成活性為特徵的病症的哺乳動物的藥物組合物，該組合物包含藥學可接受的賦形劑和如上定義的式(I)的化合物或式(II)的化合物。
另一方面，本發明涉及以血栓形成活性為特徵的病症的治療方法，該方法包括給予患有以血栓形成活性為特徵的病症的哺乳動物治療有效量的如上定義的式(I)或式(II)的化合物。
具體實施例方式
定義除非另有說明，本說明書和所附權利要求中使用的以下術語具有所指明的含義「烷基」指直鏈或支鏈烴鏈基，它只由碳原子和氫原子組成，無不飽和性，具有1-8個碳原子，它通過單鍵連接到分子的其餘部分上，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等等。除非在說明書中另有說明，對於以下定義的含有取代的烷基的基團，取代可發生在烷基的任何一個碳上。
「亞烷基鏈」指直鏈或支鏈二價烴鏈，它只由碳和氫組成，無不飽和性，並且具有1-8個碳原子，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、正亞丁基等等。
「烷基羰基」指式-C(O)-Ra的基團，其中Ra為如上定義的烷基，例如乙醯基、乙基羰基、正丙基羰基等等。
「烷基羰基氨基」指式-N(H)-C(O)-Ra的基團，其中Ra為如上定義的烷基，例如乙醯氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基等等。
「烷硫基」指式-S-Ra的基團，其中Ra為如上定義的烷基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基等等。
「烷基磺醯基烷基」指式Ra-S(O)2-Ra的基團，其中每個Ra獨立地為如上定義的烷基，例如甲基磺醯基甲基、2-甲基磺醯基乙基、2-乙基磺醯基丙基等等。
「烷氧基」指式-ORa的基團，其中Ra為如上定義的烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、1，1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)等等。
「烷氧基羰基」指式-C(O)ORa的基團，其中Ra為如上定義的烷基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基等等。
「烷氧基羰基烷基」指式-Ra-C(O)ORa的基團，其中每個Ra獨立地為如上定義的烷基，例如甲氧羰基甲基、(1，1-二甲基乙氧基)羰基甲基、2-(甲氧羰基)乙基等等。
「烷氧基羰基氨基羰基」指式-C(O)-N(H)-C(O)ORa的基團，其中Ra為如上定義的烷基，例如甲氧羰基氨基羰基、乙氧羰基氨基羰基、正丙氧羰基氨基羰基等等。
「烷氧基烷氧基烷基羰基」指式-C(O)-Ra-O-Ra-O-Ra的基團，其中每個Ra獨立地為如上定義的烷基，例如2-(乙氧基)乙氧基甲基羰基、3-(2-(正丁氧基)乙氧基)丙基羰基等等。
「烷氧基羰基烷基」指式-Ra-C(O)ORa的基團，其中每個Ra獨立地為如上定義的烷基，例如甲氧羰基甲基、2-(乙氧羰基)乙基、2-(甲氧羰基)丙基等等。
「烷氧基羰基烷氧基」指式-O-Ra-C(O)ORa的基團，其中每個Ra獨立地為如上定義的烷基，例如甲氧羰基甲氧基、2-(乙氧羰基)乙氧基、2-(甲氧羰基)丙氧基等等。
「烷氧基羰基烷基羰基」指式-C(O)-Ra-C(O)ORa的基團，其中每個Ra獨立地為如上定義的烷基，例如甲氧羰基甲基羰基、2-(乙氧羰基)乙基羰基、2-(甲氧羰基)丙基羰基等等。
「烷氧基羰基烷基氨基羰基烷基」指式-Ra-C(O)-N(H)-Ra-C(O)ORa的基團，其中每個Ra獨立地為如上定義的烷基，例如甲氧羰基甲基、2-(乙氧羰基)乙基氨基羰基甲基、2-(2-(甲氧羰基)丙基氨基羰基)丙基等等。
「烷氧基羰基烷硫基烷基」指式-Ra-S-Ra-C(O)ORa的基團，其中每個Ra獨立地為如上定義的烷基，例如甲氧羰基甲硫基甲基、2-(乙氧羰基)乙硫基甲基、2-(2-(甲氧羰基)丙硫基)丙基等等。
「烷氧基羰基烷氧基羰基烷基」指式-Ra-C(O)-O-Ra-C(O)ORa的基團，其中每個Ra獨立地為如上定義的烷基，例如甲氧羰基甲氧基、2-(乙氧羰基)乙氧基羰基甲基、3-(2-(甲氧羰基)丙氧基羰基)丙基等等。
「(烷氧基羰基烷基)(烷基)氨基羰基烷基」指式-Ra-C(O)-N(Ra)-Ra-C(O)ORa的基團，其中每個Ra獨立地為如上定義的烷基，例如(甲氧羰基甲基)(甲基)氨基羰基甲基、2-((乙氧羰基甲基)(甲基)氨基羰基)乙基等等。
「氨基」指式-NH2基團。
「氨基烷基」指式-Ra-NH2的基團，例如氨基甲基、2-氨基甲基、2-氨基丙基等等。
「氨基羰基」指-C(O)NH2基團。
「氨基羰基烷氧基」指式-O-Ra-C(O)NH2的基團，例如氨基羰基甲氧基、2-(氨基羰基)乙氧基、2-(氨基羰基)丙氧基等等。
「氨基羰基烷基」指式-Ra-C(O)NH2的基團，例如氨基羰基甲基、2-(氨基羰基)乙基、2-(氨基羰基)丙基等等。
「芳基」指苯基或萘基。除非說明書中另有說明，術語「芳基」或前綴「芳」(如在「芳烷基」中)指包括任選被選自下組的一個或多個取代基取代的芳基烷基、滷素、滷烷基、氰基、硝基、四唑基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7、-R8-N(R7)C(O)OR9、-R8-N(R7)-S(O)2-R7、-R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7，其中每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基，每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈，而每個R9為氫、如本文定義的烷基、芳烷基或滷烷基。
「芳烷基」指式-RaRb的基團，其中Ra為如上定義的烷基，其被Rb取代，Rb為如上定義的芳基，例如苄基。Ra基團可任選被選自下組的一個或多個取代基取代滷素、氰基、硝基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7和-R9-N(R7)C(O)OR9，其中每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基，每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈，而每個R9為氫、如本文定義的烷基、芳烷基或滷烷基。Rb基團可任選被選自下組的一個或多個取代基取代烷基、滷素、滷烷基、氰基、硝基、四唑基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7、-R8-N(R7)C(O)OR9、-R8-N(R7)-S(O)2-R7、-R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7，其中每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基，每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈，而每個R9為氫、如本文定義的烷基、芳烷基或滷烷基。
「芳氧基」指式-ORb的基團，其中Rb為如上定義的任選取代的芳基，例如苯氧基。
「芳基羰基」指式-C(O)-Rb的基團，其中Rb為如上定義的任選取代的芳基，例如苯基羰基、(4-乙醯氨基苯基)羰基、(2-甲氧基苯基)羰基等等。對於R1，優選的芳基羰基為其中Rb基團任選被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代的那些基團乙醯氨基、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基、滷烷氧基、烷氧基和烷基。
「芳氧基羰基」指式-C(O)ORb的基團，其中Rb為如上定義的任選取代的芳基，例如苯氧羰基。
「芳氧基烷基羰基」指式-C(O)ORbRa的基團，其中Ra為如上定義的烷基，其被Rb取代，Rb為如上定義的任選取代的芳基，例如苯氧基甲基羰基、(2-苯氧基乙基)羰基等等。
「芳烷氧基」指式-ORe的基團，其中Re為如上定義的任選取代的芳烷基，例如苄氧基、3-苯基丙氧基等等。
「芳烷氧基烷基」指式-Ra-ORe的基團，其中Ra為如上定義的烷基，而Re為如上定義的任選取代的芳烷基，例如苄氧基甲基、2-(苄氧基)乙基、2-(苄氧基)丙基等等。
「芳烷氧基羰基」指式-C(O)ORe的基團，其中Re為如上定義的任選取代的芳烷基，例如苄氧羰基等等。
「芳烷氧基羰基烷基」指式-Ra-C(O)ORe的基團，其中Ra為如上定義的烷基，而Re為如上定義的任選取代的芳烷基，例如苄氧羰基甲基、2-(苄氧羰基)乙基、3-((萘-2-基)氧)羰基)丙基等等。
「芳烷氧基羰基氨基烷基」指式-Ra-N(H)-C(O)ORe的基團，其中Ra為如上定義的烷基，而Re為如上定義的任選取代的芳烷基，例如苄氧羰基氨基甲基、2-(苄氧羰基氨基)乙基、2-(苄氧羰基氨基)丙基等等。
「羧基」指-C(O)OH基團。
「羧基烷基」指式-Ra-C(O)OH的基團，其中Ra為如上定義的烷基，例如羧基甲基、2-羧基乙基、2-羧基丙基等等。
「羧基烷氧基」指式-O-Ra-C(O)OH的基團，其中Ra為如上定義的烷基，例如羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-羧基丙氧基等等。
「羧基烷基羰基」指式-C(O)-Ra-C(O)OH的基團，其中Ra為如上定義的烷基，例如2-羧基乙基羰基、羧基甲基羰基、3-羧基丙基羰基等等。
「羧基烷基氨基」指式-N(H)-Ra-C(O)OH的基團，其中Ra為如上定義的烷基，例如羧基甲基氨基、2-羧基乙基氨基、3-羧基丙基氨基等等。
「羧基烷基氨基羰基烷基」指式-Ra-C(O)-N(H)-Ra-C(O)OH的基團，其中每個Ra獨立地為如上定義的烷基，例如羧基甲基氨基羰基甲基、2-(羧基甲基氨基羰基)乙基、2-(2-羧基乙基)氨基羰基)乙基、3-(2-羧基乙基)氨基羰基)丁基等等。
「羧基烷硫基烷基」指式-Ra-S-Ra-C(O)OH的基團，其中每個Ra獨立地為如上定義的烷基，例如羧基甲硫基甲基、(1-羧基乙基)硫甲基、2-((1-羧基丙基)硫)乙基等等。
「羧基烷氧基烷基」指式-Ra-O-Ra-C(O)OH的基團，其中每個Ra獨立地為如上定義的烷基，例如2-(羧基甲氧基)乙基、(2-羧基乙氧基)甲基、3-(2-羧基丙氧基)丙基等等。
「羧基烷氧基羰基烷基」指式-Ra-C(O)-O-Ra-C(O)OH的基團，其中每個Ra獨立地為如上定義的烷基，例如羧基甲氧羰基甲基、2-(羧基甲氧羰基)乙基、2-((2-羧基乙氧基)羰基)丙基等等。
「環烷基」指穩定的3-10元單環或雙環飽和基團，它僅由碳原子和氫原子組成，例如環丙基、環丁基、環丁基、環己基、十氫化萘基等等。除非說明書中另有說明，術語「環烷基」包括任選被選自下組的一個或多個取代基取代的環烷基烷基、滷素、滷烷基、氰基、硝基、四唑基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7、-R8-N(R7)C(O)OR9、-R8-N(R7)-S(O)2-R7、-R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7，其中每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基，每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈，而每個R9為氫、如本文定義的烷基、芳烷基或滷烷基。
「環烷基羰基」指式-C(O)-Rc的基團，其中Rc為如上定義的環烷基，例如環丁基羰基、環丙基羰基等等。對於R1，優選的環烷基羰基為其中Rc基團任選被苯基取代的基團。
「(羧基)(羥基)烷基」指式-Ra(OH)-C(O)OH的基團，其中Ra為如上定義的烷基，其被如本文定義的羥基和羧基取代，例如1-羧基-3-羥基丙基、2-羧基-4-羥基丁基、1-羧基-5-羥基戊-2-基等等。
「(羧基烷基)(烷基)氨基羰基烷基」指式-Ra-C(O)-N(Ra)-Ra-C(O)OH的基團，其中每個Ra獨立地為如上定義的烷基，並且其中氮原子被Ra基團和-Ra-C(O)OH取代，例如(羧基乙基)(乙基)氨基羰基甲基、2-((2-羧基乙基)(甲基)氨基羰基)乙基等等。
「氰基」指-C≡N基團。
「二烷基氨基」指式-N(Ra)-Ra的基團，其中每個Ra獨立地為烷基，例如二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等等。
「二烷基氨基羰基」指式-C(O)-N(Ra)-Ra的基團，其中每個Ra獨立地為烷基，例如二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、甲基(乙基)氨基羰基等等。
「二烷基氨基烷基」指式-Ra-N(Ra)-Ra的基團，其中每個Ra獨立地為如上定義的烷基，例如二甲基氨基甲基、2-(二乙基氨基)乙基、3-(甲基(乙基)氨基)丙基等等。
「二烷基氨基烷氧基」指式-O-Ra-N(Ra)-Ra的基團，其中每個Ra獨立地為如上定義的烷基，例如二甲基氨基甲氧基、2-(二乙基氨基)乙氧基、3-(甲基(乙基)氨基)丙氧基等等。
「二(烷基羰基)氨基」指式-N(C(O)-Ra)-C(O)-Ra的基團，其中每個Ra獨立地為如上定義的烷基，例如二(乙醯基)氨基、二(乙基羰基)氨基等等。
「滷素」指溴、氯、碘或氟。
「滷烷基」指如上定義的烷基，其被一個或多個如上定義的滷素基團取代，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等等。
「滷烷基磺醯基氨基烷基」指式-Ra-N(H)-S(O)2Rf的基團，其中每個Ra為如上定義的烷基，而Rf為如上定義的滷烷基，例如2-(三氟甲氧基磺醯氨基)乙基、3-(三氟甲氧基磺醯氨基)丙基等等。
「滷烷氧基」指式-ORf的基團，其中Rf為如上定義的滷烷基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、3-溴-2-氟丙氧基、1-溴甲基-2-溴乙氧基等等。
「滷鏈烯氧基」指式-ORg的基團，其中Rg為如上定義的滷鏈烯基，例如1，2-二氟乙烯氧基、3-溴-2-氟丙-1-烯氧基、1，2-二溴乙烯氧基等等。
「滷烷氧基羰基」指式-C(O)ORf的基團，其中Rf為如上定義的滷烷基，例如三氟甲氧基羰基、二氟甲氧基羰基、三氯甲氧基羰基、2，2，2-三氟乙氧基羰基、1-氟甲基-2-氟乙氧基羰基、3-溴-2-氟丙氧基羰基、1-溴甲基-2-溴乙氧基羰基等等。
「羥基」指-OH基團。
「羥基烷基」指被羥基取代的如上定義的烷基，例如羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、3-羥基丁基等等。
「雜環基」指穩定的3-15元環基團，它由碳原子和1-5個選自氮、氧和硫的雜原子組成。對於本發明的目的，雜環基可以是單環、雙環或三環系統，它可以包括稠環或橋環系統；並且雜環基中的氮、碳或硫原子可任選被氧化；氮原子可任選被季銨化；並且雜環基可以為芳香性的或者部分或完全飽和的。雜環基可以在任何雜原子或碳原子處連接於主要結構上從而生成穩定的化合物。這種雜環基的實例包括但不限於氮雜_基、吖啶基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並吡喃基、苯並吡喃酮基、苯並呋喃基、苯並呋喃酮基、苯並噻吩基、咔唑基、噌啉基、十氫異喹啉基、二氧戊環基、呋喃基、呋喃酮基(furanonyl)、異噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、茚滿基、吲嗪基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、萘啶基、噁二唑基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜_基、噁唑基、噁唑烷基、環氧乙烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎寧環基、異喹啉基、噻唑基、噻唑烷基、噻二唑基、三唑基、四唑基、四氫呋喃基、三嗪基、四氫吡喃基、噻吩基、噻嗎啉基(thiamorpholinyl)、噻嗎啉基亞碸和噻嗎啉基碸。除非說明書另有說明，術語「雜環基」包括如上定義的雜環基團，其任選被選自下組的一個或多個取代基取代烷基、滷素、滷烷基、氰基、硝基、四唑基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7、-R8-N(R7)C(O)OR9、-R8-N(R7)-S(O)2-R7、-R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7，其中每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基，每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈，而每個R9為氫、如本文定義的烷基、芳烷基或滷烷基。
「雜芳基」指如上定義的雜環基，其中該雜環基是部分或完全芳香性的。
「雜環基烷基」指式-Ra-Rh的基團，其中Ra為如上定義的烷基，而Rh為如上定義的雜環基，例如咪唑-3-基甲基、三唑-3-基甲基、2-四唑基乙基等等。對於R2，優選的雜環基烷基為其中Rh選自咪唑基(任選被羧基烷基取代)、吲哚基、三唑基和四唑基的那些基團。
「雜環基烷氧基」指式-O-Ra-Rh的基團，其中Ra為如上定義的烷基，而Rh為如上定義的雜環基，例如1-四唑基乙氧基、環氧乙烷基甲氧基等等。對於R3，優選的雜環基烷氧基為其中Rh選自環氧乙烷基或四唑基的那些基團。對於R4，優選的雜環基烷氧基為其中Rh為吡咯烷基(任選被獨立地選自羥基和羧基的一個或多個取代基取代)。
「雜芳基烷氧基」指如上定義的雜環基烷氧基，其中雜環基為部分或完全芳香性的。
「雜環基羰基」指式-C(O)-Rh的基團，其中Rh為如上定義的雜環基，例如呋喃-2-基羰基、哌啶-4-基羰基、噻吩-2-基羰基、嗎啉-4-基羰基等等。對於R1，優選的雜環基羰基為其中Rh選自呋喃基、噻吩基、哌啶基、嗎啉基和吡啶基(任選被獨立地選自羥基、滷素和烷基的一個或多個取代基取代)的那些基團。
「一烷基氨基」指式-N(H)-Ra的基團，其中Ra為如上定義的烷基，例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基等等。
「一烷基氨基羰基」指式-C(O)-N(H)-Ra的基團，其中Ra為如上定義的烷基，例如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基等等。
「哺乳動物」包括人和家畜，如貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、馬、兔等等。
「硝基」指-NO2基團。
如本文所用，「本領於一般技術人員已知的方法」可通過各種參考書和資料庫查詢獲得。詳細描述用於本發明的化合物的製備的反應物的合成或提供描述該製備的文章引用的合適的參考書和論文包括例如「Synthetic Organic Chemistry」，John Wiley Sons，Inc.，NewYork；S.R.Sandler等人，「Organic Functional Group Preparations」，2nd Ed.，Academic Press，New York，1983；H.O.House，「ModernSynthetic Reactions」，2nd Ed.，W.A.Benjamin，Inc.Menlo Park，Calif.1972；T.L Gilchrist，「Heterocyclic Chemistry」，2nd Ed.，JohnWiley Sons，New York，1992；J.March，「Advanced OrganicChemistryReactions，Mechanisms and Structure」，4th Ed.，Wiley-Interscience，New York，1992。具體和類似的反應物也可通過在大多數公共和大學圖書館中可用的美國化學會的Chemical AbstractService製備的已知化學品目錄中查詢獲得，也可以通過在線資料庫查詢獲得(可以聯繫美國化學會，Washington D.C.以獲得更詳細資料)。已知但商品目錄中沒有的化學品可由定製化學合成實驗室製備，其中許多標準化學品供應實驗室(例如以上列出的那些)提供定製合成服務。
「前藥」指可以在生理條件下或通過溶劑分解轉化成本發明的生物活性化合物的化合物。因此，術語「前藥」指本發明的化合物的藥學可接受的代謝前體。當給予有需要的患者時，前藥可以是沒有活性的，但它在體內轉化成本發明的活性化合物。前藥通常在體內快速轉化，產生本發明的母體化合物，例如通過在血液中水解而轉化。前藥化合物通常提供在哺乳動物機體中的溶解性、組織相容性或延遲釋放的優點(參見Bundgard H.，Design of Prodrugs(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier，Amsterdam))。
在Higuchi，T.等人的「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」，A.C.S.Symposium Series，Vol.14中，和在Edward B.Roche編著的「Bioreversible Carriers in Drug Design」，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987中提供了前藥的討論，本文引用這兩篇文獻的全部內容作參考。
術語「前藥」也包括任何共價結合的載體，當將這種前藥給予哺乳動物個體後，它在體內釋放本發明的活性化合物。本發明的化合物的前藥可以如下製備修飾本發明的化合物中存在的官能團，修飾的方式為使得該修飾在常規操作中或在體內被裂解成本發明的母體化合物。前藥包括這樣的本發明的化合物，其中羥基、氨基或巰基結合於任何基團，當將本發明的化合物的前藥給予哺乳動物個體時，所述基團裂解，分別形成自由羥基、自由氨基或自由巰基。前藥的實例包括但不限於，本發明的化合物中醇和氨官能團的乙酸酯/鹽、甲酸酯/鹽和苯甲酸酯/鹽衍生物等等。
「穩定的化合物」和「穩定的結構」指這樣的化合物，其在從反應混合物中分離至有用純度和配製成有效制療藥物的過程中足夠穩固不被破壞。
「任選的」或「任選」指隨後描述的事件或環境可發生或不發生，並且該敘述包括其中所述事件或環境發生的情況和其中其不發生的情況。例如「任選取代的芳基」指這樣的芳基，其可被取代或未被取代，該敘述包括取代的芳基和沒有取代的芳基。
「藥學可接受的鹽」包括酸和鹼加成鹽。
「藥學可接受的酸加成鹽」指保留游離鹼的生物有效性和性質的那些鹽，這些鹽是不是生物學或其他方面不期望的，它用無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有機酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等形成。
「藥學可接受的鹼加成鹽」指保留游離酸的生物有效性和性質的那些鹽，這些鹽不是生物學或其他方面不期望的。這些鹽由無機鹼或有機鹼加成於游離酸而製備。衍生自無機鹼的鹽包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。優選的無機鹽為銨、鈉、鉀、鈣和鎂鹽。衍生自有機鹼的鹽包括但不限於伯胺、仲胺、叔胺、包括天然存在的取代胺在內的取代胺、環狀胺和鹼性離子交換樹脂的鹽，如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二環己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、hydrabamine、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺樹脂等等。特別優選的有機鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽鹼和咖啡因。
「治療有效量」指當將本發明的化合物給予有需要的人時，對於以血栓形成活性為特徵的病症，足以實現如下定義的治療的量。構成「治療有效量的」本發明的化合物的量將隨化合物、病症及其嚴重性、要治療的人的年齡而變，但可由本領域一般技術人員根據其知識和本公開內容常規地確定。
如本文所用，「治療」包括治療哺乳動物，優選人的病症，該病症以血栓形成活性為特徵，並且包括(i)預防人中出現該病症，特別是當所述的人易患該病症但還沒有被診斷為患有之時；(ii)抑制該病症，即抑制其發展；或者(iii)緩解該病症，即導致該病症消退。
在以上定義中，式中使用括號用於保存空間。因此，式中括號的使用表明括號內的基團直接連接於括號前的原子。例如，術語「(羧基)(羥基)烷基」定義為式-Ra(OH)-C(O)OH的基團。該式可如下繪製 還可以理解，本發明的某些化合物或其藥學可接受的鹽可以以異構形式存在，並可以異構形式被分離，包括互變異構形式、順式或反式異構體。另外，本發明的某些化合物或其藥學可接受的鹽可含有一個或多個不對稱中心，因此可以出現對映異構體、非對映異構體和其他按照絕對立體化學定義的立體異構形式，如(R)-或(S)-。本發明包括所有這些可能的異構體以及它們的外消旋和旋光純形式。旋光(R)-和(S)-異構體可用手性合成子或手性試劑通過本領域一般技術人員已知的方法進行製備，或用常規技術進行拆分。當本文描述的化合物含有烯屬雙鍵或其他幾何不對稱中心時，除非另有說明，該化合物包括E和Z幾何異構體。
本文所用的命名法為I.U.P.A.C.命名系統的修飾形式，其中本發明的化合物在本文中命名為喹啉基團的衍生物。
在本文中命名為2-[1S-(4-(甲氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉。除非另有說明，化合物名稱包括任何單一的立體異構體、對映異構體、外消旋物或它們的混合物。
本發明的化合物的效用本發明的化合物作為血小板ADP受體P2YAC的可逆性選擇性拮抗劑起作用。因此，該化合物用於治療以具有血栓形成活性為特徵的病症。具體而言，該化合物用作血小板活化、凝集和脫粒的抑制劑，抗血栓藥或用於治療或預防不穩定的咽峽炎、冠狀血管成形術(PTCA)、心肌梗死、perithrombolysis、動脈粥樣硬化的原發性動脈血栓形成I併發症如血栓形成性或栓賽性中風、外周血管疾病、有或沒有溶栓的心肌梗死、由於動脈粥樣硬化疾病中幹預如血管成形術引起的動脈併發症、動脈內膜切除術、支架放置、冠狀和其他血管移植手術、手術或機械損傷如事故或手術創傷後的組織搶救的血栓形成性併發症、包括皮膚和肌瓣在內的再造手術、具有瀰漫性血栓形成/血小板消耗成分的病症如彌散性血管內凝血、血栓形成性血小板減少性紫癜、溶血性尿毒症症候群、septicernia的血管形成性併發症、成人呼吸窘迫症候群、抗磷脂症候群、肝素誘導的血小板減少和先兆子癇/子癇，或者靜脈血栓形成如深部靜脈血栓形成、靜脈閉塞性疾病、血液病如包括血小板增多症在內的骨髓增生性疾病；或者用於預防機械誘導的體內血小板活化，如心肺轉流術(預防小血栓栓塞)，機械誘導的體外血小板活化，如用於血液製品，例如血小板濃縮物的保存，或者諸如在腎透析和血漿去除術中的短路閉塞，繼發於血管損傷/炎症如血管炎、動脈炎、腎小球腎炎、炎性腸病和器官移植排斥的血栓形成，諸如偏頭痛、雷諾氏現象、粥樣斑塊形成/進展、血管狹窄/再狹窄和哮喘的病症，其中在該疾病過程中涉及血小板衍生的因子。
式(I)的化合物也用作標準化合物或參比物，例如，在關於血小板ADP受體P2YAC抑制的測試或測定中作為質量標準或對照。這些化合物可以以商品試劑盒塞形式提供，例如用於關於血小板ADP受體P2YAC的藥學研究。例如，式(I)的化合物可用作測定中的參比物，從而對其已知活性與具有未知活性的化合物進行比較。這將確保試驗者準確進行測定，並為比較提供基礎，特別是如果測試化合物為參比物的衍生物。當開發新的測定或方案時，式(I)的化合物可用於測試它們的有效性。
本發明的化合物的測試化合物抑制稱作P2YAC受體的血小板腺苷二磷酸受體的能力及其生物效應可在多種體外(in vitro)、體外(ex vivo)和體內測定中測試。例如，化合物結合於P2YAC受體的能力可通過類似於Gachet，C.等人，Br.J.Haemotol.(1995)，Vol.91，pp.434-444和Mills，D.C.B.，Thromb.Haemost.(1996)，Vol.76，No.6，pp.835-856中描述的方法和通過以下實施例4中描述的方法測定。化合物抑制ADP誘導的血小板凝集的能力可通過類似於R.G.Humphries，Br.J.Pharm.(1995)，Vol.115，pp.1110-1116和Method in Enzymology，Vol.169，p.3中描述的方法和以下實施例5中描述的方法測定。化合物抑制體內或體外(ex vivo)血栓形成的能力可通過類似於J.M.Herbert，Cardiovasc.DrugReviews(1993)，Vol.11，No.2，pp.180-198或J.D.Folts，Circulation(1976)，Vol.54，No.3，p.365中描述的方法或通過以下實施例6中描述的方法測定。這些測定的結果清楚地證明，本發明的化合物為血小板腺苷二磷酸受體的功能性拮抗劑，因此用於抑制血小板凝集和血栓形成。
本發明的化合物的給藥純品形式的或在適當的藥物組合物中的本發明的化合物或其藥學可接受的鹽的給藥可經用於提供類似效用的藥物的給藥的任何普遍使用的給藥模式進行。因此，給藥可以是例如口服、經鼻、腸胃外、局部、經皮或直腸給藥，可以為固體、半固體、凍乾粉末或液體劑型的形式，例如片劑、栓劑、丸劑、軟的彈性和硬明膠膠囊、散劑、溶液劑、混懸劑或氣霧劑等等，優選適於準確劑量簡單給藥的劑型。該組合物將包含常規的藥物載體或賦形劑和作為活性劑的本發明的化合物，另外還可以包含其他藥用試劑、藥物、載體、輔劑等等。
一般而言，取決於欲採用的給藥模式，該藥學可接受的組合物將含有約1-99重量％的本發明的化合物或其藥學可接受的鹽和99-1重量％的合適的藥物賦形劑。該組合物優選含有5-75重量％的本發明的化合物或其藥學可接受的鹽，其餘為合適的藥物賦形劑。
優選的給藥途徑為口服，採用方便的每日劑量方案，該方案可以根據要治療的病症的嚴重程度調節。對於這種口服給藥，含有本發明的化合物或其藥學可接受的鹽的藥學可接受的組合物通過摻入任何通常使用的賦形劑，如藥物級甘露糖醇、乳糖、澱粉、預膠凝澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素醚衍生物、葡萄糖、明膠、蔗糖、檸檬酸鹽、棓酸丙酯等等製備。這種組合物採用溶液劑、混懸劑、片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、延遲釋放製劑等等的形式。
這種組合物優選採用膠囊劑、囊片劑或片劑的形式，因此還含有稀釋劑如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣等等；崩解劑如交聯羧甲纖維素鈉(croscarmellose sodium)或其衍生物；潤滑劑如硬脂酸鎂等等；以及粘合劑如澱粉、阿拉伯樹膠、聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、纖維素醚衍生物等等。
本發明的化合物或其藥學可接受的鹽還可以配製成栓劑，例如使用置於載體中的約0.5％至約50％的有效成分，所述載體緩慢在體內溶解，例如聚氧乙烯二醇和聚乙二醇(PEG)，例如PEG 1000(96％)和PEG 4000(4％)。
液體藥學可給藥的組合物可以例如如下製備將一種或多種本發明的化合物(約0.5％至約20％)或其藥學可接受的鹽以及任選的藥物輔劑溶解、分散等在載體，例如水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等中，由此形成水溶液或懸浮液。
如果需要，本發明的藥物組合物還可含有少量輔助物質，如潤溼劑或乳化劑、pH緩衝劑、抗氧化劑等等，例如檸檬酸、失水山梨糖醇單月桂酸酯、油酸合三乙醇胺、丁化羥基甲苯等。
本領域技術人員已知或將會清楚製備這種劑型的實際方法，例如參見Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.，(Mack PublishingCompany，Easton，Pennsylvania，1990)。在任何情況下，依據本發明的教導，要給予的組合物將含有對於治療以血栓形成活性為特徵的病症而言治療有效量的本發明的化合物或其藥學可接受的鹽。
本發明的化合物或其藥學可接受的鹽以治療有效量給藥，所述治療有效量將取決於多種因素，包括採用的具體化合物的活性；化合物的代謝穩定性與作用時間；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥方式和時間；排洩速度；藥物組合；特定病症的嚴重性；以及進行治療的主體。一般而言，本發明的化合物或其藥學可接受的鹽的治療有效每日劑量為每日每千克體重約0.14mg至約14.3mg，優選約0.7mg至約10mg，最優選約1.4mg至約7.2mg。例如，對於70kg的人，本發明的化合物或其藥學可接受的鹽的給藥劑量範圍為每日約10mg至約1.0，優選約50mg至約700mg，最優選約100mg至約500mg。
優選實施方案以上在發明內容中所述的本發明的化合物中，特別優選幾組化合物。
以上在發明內容中所述的式(I)的化合物中，優選的化合物組為如下化合物組，其中m為1；n為1或2；R1為氫、芳基、芳烷基或烷氧基羰基；R2為氫、羧基烷基、烷氧基羰基烷基或芳烷氧基羰基烷基；R3為任選被選自下組的一個或多個取代基取代的芳基烷基、滷素、滷烷基、氰基、硝基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7和R8-N(R7)C(O)OR9；每個R4獨立地選自氫、烷基、烷氧基、芳烷氧基、滷素、滷烷基、滷烷氧基、羥基、氰基、烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基、硝基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基烷基氨基、烷基羰基氨基、二(烷基羰基)氨基、羥基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、二烷基氨基烷氧基和雜環基烷氧基；
R5為氫；R6為氫或烷基；每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基；每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；且R9為氫、烷基、芳烷基或滷烷基。
在這一優選的化合物組中，優選的化合物亞組為這樣的化合物亞組，其中m為1；n為1或2；R1為氫或烷氧基羰基；R2為氫、羧基烷基、烷氧基羰基烷基或芳烷氧基羰基烷基；R3為任選被選自羧基或烷氧基羰基的一個或多個取代基取代的芳基；每個R4獨立地選自氫、烷基、滷素或滷烷基；R5為氫；且R6為氫。
在這一優選的化合物亞組中，優選的化合物為在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(3-羧基)苯基喹啉。
式(I)的化合物的另一個優選的化合物組為這樣的化合物組，其中m為1；n為1或2；R1為氫、芳基、芳烷基或烷氧基羰基；R2為氫、羧基烷基、烷氧基羰基烷基或芳烷氧基羰基烷基；R3為任選被選自下組的一個或多個取代基取代的芳氧基烷基、滷素、滷烷基、氰基、硝基、四唑基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7、-R8-N(R7)C(O)OR9、-R8-N(R7)-S(O)2-R7和-R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7；每個R4獨立地選自氫、烷基、烷氧基、芳烷氧基、滷素、滷烷基、滷烷氧基、羥基、氰基、烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基、硝基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基烷基氨基、烷基羰基氨基、二(烷基羰基)氨基、羥基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、二烷基氨基烷氧基和雜環基烷氧基；R5選自氫、烷基、羥基烷基、芳烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基；R6為氫、烷基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基；每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基；每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；且R9為氫、烷基、芳烷基或滷烷基。
在這一優選的化合物組中，優選的化合物亞組為這樣的化合物亞組，其中m為1；n為1或2；R1為氫或烷氧基羰基；R2為氫、羧基烷基、烷氧基羰基烷基或芳烷氧基羰基烷基；R3為任選被選自下組的一個或多個取代基取代的芳氧基烷基、四唑基、-R8-C(O)OR7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)-S(O)2-R7和-R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7；每個R4獨立地選自氫、烷基、滷素或滷烷基；R5為氫；R6為氫；每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基；且每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈。
在這一優選的化合物亞組中，優選的化合物選自下組化合物在2，2，2-三氟-1，1-乙二醇中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(3-羧基)苯氧基喹啉；在2，2，2-三氟-1，1-乙二醇中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(2-羧基)苯氧基喹啉；在2，2，2-三氟-1，1-乙二醇中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(2-氨基-5-羧基)苯氧基喹啉；在2，2，2-三氟-1，1-乙二醇中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(4-羧基)苯氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(3-羧甲基)苯氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(3-(1-氨基-1-羧基)甲基)苯氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(3-(2-氨基-2-羧基)乙基)苯氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(2-甲基-5-羧基)苯氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(5-羧基-2-二乙氨基甲基)苯氧基喹啉；在2，2，2-三氟-1，1-乙二醇中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(3-四唑-5-基)苯氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(3-三氟甲基磺醯氨基)苯氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-7-甲基-4-(3-羧基)苯氧基喹啉。
式(I)的化合物的另一個優選的化合物組為這樣的化合物組，其中
m為1；n為1或2；R1為氫、芳基、芳烷基或烷氧基羰基；R2為氫、羧基烷基、烷氧基羰基烷基或芳烷氧基羰基烷基；R3為芳烷基，其中該芳烷基取代基中的烷基任選被選自下組的一個或多個取代基取代滷素、氰基、硝基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7和-R9-N(R7)C(O)OR9，並且該芳烷基取代基中的芳基獨立地任選被選自下組的一個或多個取代基取代烷基、滷素、滷烷基、氰基、硝基、四唑基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7、-R8-N(R7)C(O)OR9、-R8-N(R7)-S(O)2-R7和-R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7；每個R4獨立地選自氫、烷基、烷氧基、芳烷氧基、滷素、滷烷基、滷烷氧基、羥基、氰基、烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基、硝基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基烷基氨基、烷基羰基氨基、二(烷基羰基)氨基、羥基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、二烷基氨基烷氧基和雜環基烷氧基；R5選自氫、烷基、羥基烷基、芳烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基；R6為氫、烷基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基；每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基；每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；且R9為氫、烷基、芳烷基或滷烷基。
式(I)的化合物的另一個優選的化合物組為這樣的化合物組，其中m為1；n為1或2；
R1為氫、芳基、芳烷基或烷氧基羰基；R2為氫、羧基烷基、烷氧基羰基烷基或芳烷氧基羰基烷基；R3為芳烷氧基，其中該芳烷基取代基中的烷基不任選被取代，並且該芳烷氧基取代基中的芳基任選被選自下組的一個或多個取代基取代烷基、滷素、滷烷基、氰基、硝基、四唑基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7、-R8-N(R7)C(O)OR9、-R8-N(R7)-S(O)2-R7和-R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7；每個R4獨立地選自氫、烷基、烷氧基、芳烷氧基、滷素、滷烷基、滷烷氧基、羥基、氰基、烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基、硝基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基烷基氨基、烷基羰基氨基、二(烷基羰基)氨基、羥基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、二烷基氨基烷氧基和雜環基烷氧基；R5選自氫、烷基、羥基烷基、芳烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基；R6為氫、烷基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基；每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基；每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；且R9為氫、烷基、芳烷基或滷烷基。
在這一優選的化合物組中，優選的化合物亞組為這樣的化合物亞組，其中m為1；n為1或2；R1為氫、芳基、芳烷基或烷氧基羰基；R2為氫、羧基烷基、烷氧基羰基烷基或芳烷氧基羰基烷基；R3為芳烷氧基，並且該芳烷氧基取代基中的芳基任選被選自下組的一個或多個取代基取代烷基、滷素、滷烷基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2和-R8-N(R7)2；
每個R4獨立地選自氫、烷基、烷氧基、滷素或滷烷基；R5為氫；R6為氫；每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基；且每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈。
在這一優選的化合物亞組中，優選的化合物選自下組化合物2-[(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基甲基]氨基羰基-4-苄氧基喹啉；2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-苄氧羰基丙基]氨基羰基-4-苄氧基喹啉；2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-苄氧基喹啉；2-[1-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-苄氧羰基丙基]氨基羰基-4-苄氧基-8-甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-苄氧基-8-甲氧基喹啉；2-[(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基甲基]氨基羰基-4-(4-甲氧羰基)苄氧基喹啉；2-[(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基甲基]氨基羰基-4-(4-羧基)苄氧基喹啉；2-[(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基甲基]氨基羰基-4-(3-甲氧羰基)苄氧基喹啉；2-[(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基甲基]氨基羰基-4-(3-羧基)苄氧基喹啉；2-[1S-(4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基)羰基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基]氨基羰基-4-苄氧基喹啉；和2-[1S-(4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-苄氧基喹啉；
式(I)的化合物的另一個優選的化合物組為這樣的化合物組，其中m為1；n為1或2；R1為氫、芳基、芳烷基或烷氧基羰基；R2為氫、羧基烷基、烷氧基羰基烷基或芳烷氧基羰基烷基；R3為芳烷氧基，其中該芳烷氧基取代基中的烷基任選被選自下組的一個或多個取代基取代滷素、氰基、硝基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7和-R9-N(R7)C(O)OR9，並且該芳烷氧基取代基中的芳基任選被選自下組的一個或多個取代基取代烷基、滷素、滷烷基、氰基、硝基、四唑基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7、-R8-N(R7)C(O)OR9、-R8-N(R7)-S(O)2-R7和-R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7；每個R4獨立地選自氫、烷基、烷氧基、芳烷氧基、滷素、滷烷基、滷烷氧基、羥基、氰基、烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基、硝基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基烷基氨基、烷基羰基氨基、二(烷基羰基)氨基、羥基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、二烷基氨基烷氧基和雜環基烷氧基；R5選自氫、烷基、羥基烷基、芳烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基；R6為氫、烷基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基；每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基；每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；且R9為氫、烷基、芳烷基或滷烷基。
在這一優選的化合物組中，優選的化合物亞組為這樣的化合物亞組，其中
m為1；n為1或2；R1為氫、芳基、芳烷基或烷氧基羰基；R2為氫、羧基烷基、烷氧基羰基烷基或芳烷氧基羰基烷基；R3為芳烷氧基，其中該芳烷氧基取代基中的烷基被-R8-C(O)OR7取代，並且該芳烷氧基取代基中的芳基任選被選自滷素和-R8-OR7的一個或多個取代基取代；每個R4獨立地選自氫、烷基、烷氧基、滷素、滷烷基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基；R5為氫；R6為氫；每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基；且每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈。
在這一優選的化合物亞組中，優選的化合物選自下組化合物2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基]氨基羰基-4-(1-苯基-1-甲氧羰基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(1-苯基-1-甲氧羰基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-7-氯-4-(1-羧基-1-苯基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-萘-1-基-1-羧基)甲氧基喹啉；在乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氯-8-氟-4-(1-甲氧羰基-1-苯基)甲氧基喹啉；在乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氯-8-氟-4-(1-羧基-1-苯基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-7-甲基-6-氟-4-(1-羧基-1-(2-氟)苯基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-7-甲基-4-(1-乙氧羰基-1-苯基)甲氧基喹啉；2-[(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基甲基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-7-甲基-6-氟-4-(1-羧基-1-(4-氯)苯基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-7-甲基-6-氟-4-(1-羧基-1-(3-甲氧基)苯基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6，8-二氟-4-(1-羧基-1-苯基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-二甲氨基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-7-氯-6-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-7-甲基-6-氯-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(1，1-二甲基乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-甲氧羰基丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(1，1-二甲基乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；
在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(甲氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(1，1-二甲基乙基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基)羰基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(苯基)哌嗪-1-基)羰基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；和在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(苯基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉。
以上在發明內容中所述的式(II)的化合物中，優選的化合物組為這樣的化合物組，其中m為1；n為1或2；R1為氫、芳基、芳烷基或烷氧基羰基；R2為氫、羧基烷基、烷氧基羰基烷基或芳烷氧基羰基烷基；R3為任選被選自下組的一個或多個取代基取代的雜芳基烷基、滷素、滷烷基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2和-R8-N(R7)2；每個R4獨立地選自氫、烷基、烷氧基、滷素、滷烷基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基；R5為氫；R6為氫；每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基；且
每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈。
在這一優選的化合物組中，優選的化合物為在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)喹啉。
式(II)的化合物的另一優選的組為這樣的化合物組，其中m為1；n為1或2；R1為氫、芳基、芳烷基或烷氧基羰基；R2為氫、羧基烷基、烷氧基羰基烷基或芳烷氧基羰基烷基；R3為雜芳基烷氧基，其中該雜芳基烷氧基取代基中的烷氧基任選被選自滷素和-R8-C(O)OR7的一個或多個取代基取代，並且該雜芳基烷氧基取代基中的雜芳基任選被選自下組的一個或多個取代基取代烷基、滷素、滷烷基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2和-R8-N(R7)2；每個R4獨立地選自氫、烷基、烷氧基、滷素、滷烷基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基；R5為氫；R6為氫；每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基；且每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈。
在這一優選的化合物組中，優選的化合物選自下組化合物在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(2-甲基噻唑-4-基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-甲氧羰基丙基]氨基羰基-4-(1-苯基-1-乙氧羰基-1-氯)甲氧基喹啉；
在三氟乙酸中的2-[1-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-7-甲基-6-氟-4-(1-羧基-1-噻吩-3-基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氯-7-甲基-4-(5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基喹啉；和在三氟乙酸中的2-[1-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氯-7-甲基-4-(2-甲基噻唑-4-基)甲氧基喹啉。
本發明化合物的製備根據以下反應路線中描述的方法製備本發明的化合物。可以理解，在以下反應路線中沒有具體製備的本發明的化合物可以通過類似的合成方法用適當取代的原料和試劑製備。還可以理解，在如下所述製備本發明的化合物的過程中，製備中所用的中間體化合物上的其他反應基(例如羥基、氨基或羧基)可根據需要通過合適的保護基進行保護，所述保護是在所需反應前用合適的保護基前體通過本領域一般技術人員已知的方法處理該中間體化合物而進行。然後可根據需要，通過本領域一般技術人員已知的方法，例如通過酸或鹼水解來去除保護基。在Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in OrganicSynthesis，2nd Ed.，1991，John Wiley Sons中詳細描述了這種保護基和方法。優選的氮保護基為「Boc」(叔丁氧羰基)和「CBZ」(苄氧羰基)。
本領域技術人員還會理解，雖然如以上在發明內容中所述的本發明的化合物的這種保護衍生物可能本身不具有藥理活性，但可以將它們給予患有以血栓形成活性為特徵的病症的哺乳動物，它們隨後在體內代謝形成具有藥理活性的本發明的化合物。因此，這種衍生物可被稱為「前藥」。本發明的化合物的所有前藥均包含在本發明的範圍內。
可以理解，在以下描述中，只有當所描述的分子式的取代基和/或變量的組合導致能通過本領域一般技術人員已知的方法分離的穩定的化合物是，才允許這種組合。瞬時化合物在括號中標出。
為了方便起見，以下只描述式(I)的化合物(其中R3為芳基、芳烷基、芳氧基或芳烷氧基)的製備。然而，任何本領域一般技術人員將理解，為了製備相應的式(II)的化合物，所有需要做的僅僅是用合適的化合物(如式(J)的化合物，其中R3a為雜芳基烷基)代替有關中間體(如式(J)的化合物)並相應調整實驗參數。
A.式(D)的化合物的製備式(D)的化合物為用於本發明的化合物的製備的中間體。它們可如以下反應路線1中所述製備，其中m、R1、R2、R5和R6如以上在發明內容中所述；PG為氮保護基；而R1a為氫(或者如果R1為氫，則R1a為氮保護基)反應路線1 式(A)和(B)的化合物可商購，例如可從Aldrich商購，或者可根據本領域一般技術人員已知的方法或本文描述的方法製備。
一般而言，式(D)的化合物如下製備首先在室溫下用摩爾量稍微過量的肽偶聯反應添加劑，如1-羥基苯並三唑(HOBT)，和摩爾量稍微過量的用於醯胺形成的偶聯劑，如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)，處理在非質子溶劑混合物，如四氫呋喃(THF)和二氯甲烷中的式(B)的化合物。向該混合物中加入摩爾量稍微過量的式(A)的化合物，其中R1a為氫，並將所得反應混合物在室溫下攪拌過夜。通過標準分離技術，如蒸發和萃取從反應混合物中分離式(C)的化合物。
根據PG的種類，然後將式(C)的化合物在標準氫化條件下還原，如用披鈀碳在氫氣下處理，或者在標準水解條件下處理，形成式(D)的化合物，通過過濾從反應混合物中分離式(D)的化合物。
或者，式(A)的化合物，其中R1為氫，R1a為氮保護基，可用適當取代的醯滷、氨基甲醯滷或異氰酸酯處理，得到相應的適當取代的式(A)的化合物，然後對該化合物進行標準脫保護處理以除去R1a氮保護基，接著使之與式(B)的化合物反應，形成式(C)和(D)的化合物，其中R1如以上在發明內容中所述。
B.式(H)的化合物的製備式(H)的化合物為式(I)的化合物製備中的中間體，它們可如以下反應路線2a中所述製備，其中n如以上在發明內容中所述；R4如以上在發明內容中所述；而R10為烷基或芳烷基反應路線2a 式(E)和(F)的化合物可商購，例如可從Aldrich商購，或者可根據本領域一般技術人員已知的方法製備。或者，式(G)和式(H)的化合物也可通過英國專利1,334,705中公開的方法製備。
一般而言，式(H)的化合物如下製備首先在室溫和攪拌下用等摩爾量的式(E)的化合物處理在質子溶劑，如甲醇中的式(F)的化合物約30分鐘至約1小時，優選約30分鐘。通過蒸發除去溶劑，形成殘餘物。
然後向加熱至約200℃至約250℃，優選約250℃的非質子極性溶劑，如二苯醚中加入該殘餘物，並使反應混合物的溫度在高溫下維持約30分鐘至1小時，優選約30分鐘，此時使反應混合物冷卻至室溫。收集所得沉澱並用預先加熱至低於沸點溫度的非質子極性溶劑，如乙醚洗滌，得到式(G)的化合物。例如通過將混合物溶於沸點溫度下的質子溶劑如甲醇中，然後使混合物冷卻至室溫並放置約1至約2天，優選2天，從而進一步純化，得到式(H)的化合物，通過標準技術從反應混合物中分離式(H)的化合物。
或者，可在標準醯化的條件下用以下結構的化合物處理如以上在反應路線1中製備的式(D)的化合物 形成本發明的其他化合物，上述化合物可商購，或者可通過本領域一般技術人員已知的方法製備。
用於製備本發明的化合物的中間體的優選製備方法在以下反應路線2b中描述，所述方法避免喹啉環上取代的不期望的區域異構體的形成，其中R4a為烷基、烷氧基、芳烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、二(烷基羰基)氨基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基或雜環基烷氧基；X為碘、氯或溴；而R10為烷基或芳烷基
反應路線2b 式(Fa)和式(E)的化合物可商購，或者可根據本領域一般技術人員已知的方法製備。
一般而言，式(Gb)的化合物如下製備首先在標準化學還原條件下，如在質子溶劑中用還原劑，如氯化錫(II)二水合物處理式(Fa)的化合物，形成式(Fb)的化合物，通過標準分離技術從反應混合物中分離式(Fb)的化合物。
然後在回流溫度下用摩爾量稍微過量的式(E)的化合物處理在質子溶劑如甲醇中的式(Fb)的化合物約2至約4小時，優選約4小時。然後濃縮反應混合物。將有機溶劑加熱至約240℃至約260℃的非沸點溫度，然後將該濃縮物加入該溶劑中。將混合物的溫度在該非沸點溫度下維持約10至20分鐘，優選約20分鐘。然後使反應混合物緩慢冷卻至室溫，並用有機溶劑稀釋。通過標準分離技術，如過濾從反應混合物中分離式(Ga)的化合物。
在標準水解條件下用水解劑處理式(Ga)的化合物，然後在標準還原條件如氫氣和披鈀碳下處理，形成式(Gb)的化合物。
然後可在隨後的反應路線中用式(Gb)的化合物代替式(H)的化合物來製備本發明的化合物。
C.式(Ia)的化合物的製備式(Ia)的化合物為本發明的化合物，其如以下反應路線3中所述製備，其中m、n、R1、R2、R4、R5和R6如以上在發明內容中所定義，R3a為芳基或芳烷基，而X為滷素反應路線3 通過本文公開的方法製備式(D)和(H)的化合物。式(J)的化合物可商購，例如可從Aldrich Co.商購，或者可根據本領域一般技術人員已知的方法製備。
一般而言，式(Ia)的化合物如下製備首先在標準Williamson合成條件下，如在非質子溶劑中的鹼的存在下，例如在N，N-二甲基甲醯胺(「DMF」)中的碳酸銫的存在下，在約室溫至約100℃的溫度下用等摩爾量的式(J)的化合物處理式(H)的化合物。將反應混合物攪拌約2小時至約10小時，優選約10小時，得到式(K)的化合物，然後在標準水解條件下處理式(K)的化合物，得到式(L)的化合物。
然後在室溫下用摩爾量稍微過量的肽偶聯反應添加劑，如1-羥基苯並三唑(「HOBT」)和摩爾量稍微過量的用於醯胺形成的偶聯劑，如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(「EDCI」)處理在非質子溶劑混合物，如二氯甲烷和DMF或二氯甲烷和三乙胺中的式(L)的化合物。然後向反應混合物中加入在非質子溶劑，如二氯甲烷中的等摩爾量的式(D)的化合物。在室溫下將反應混合物攪拌約4至約12小時，優選約12小時。然後通過標準分離技術，如溶劑蒸發、萃取和濃縮從反應混合物中分離式(Ia)的化合物。
如果需要，可將式(Ia)的化合物脫保護，得到相應的游離酸或游離胺衍生物。此外，式(Ia)的化合物，其中R1為氮保護基，如烷基羰基，可在標準酸水解條件下水解，得到相應的式(Ia)的化合物，其中R1為氫，然後用適當取代的醯滷、甲氨甲醯滷或異氰酸酯處理該化合物，得到適當取代R1的式(Ia)的化合物。
D.式(Ib)的化合物的製備式(Ib)的化合物為本發明的化合物，其如以下在反應路線4中所述製備，其中n、R1、R2、R4、R5和R6如以上在發明內容中所定義，R3a為芳基或芳烷基，而X為滷素
反應路線4 式(D)的化合物如本文所述製備，或者可根據本領域一般技術人員已知的方法製備。式(H)的化合物如本文所述製備，或者可根據本領域一般技術人員已知的方法，如英國專利1,334,705中公開的方法製備。
一般而言，式(Ib)的化合物如下製備首先在室溫下用摩爾量稍微過量的肽偶聯反應添加劑，如1-羥基苯並三唑(「HOBT」)和摩爾量稍微過量的用於醯胺形成的偶聯劑，如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(「EDCI」)處理在非質子溶劑混合物，如二氯甲烷和DMF中的式(H)的化合物的懸浮液。然後向反應混合物中加入在非質子溶劑如二氯甲烷中的等摩爾量的式(D)的化合物。在室溫下將反應混合物攪拌約4小時至約12小時，優選約6小時至約12小時。然後通過標準分離技術，如溶劑蒸發、萃取和濃縮從反應混合物中分離式(M)的化合物。
然後在標準Williamson合成條件下，如在非質子溶劑中的鹼，例如在乙腈DMF中的碳酸銫的存在下，在約室溫至約100℃的溫度下，用等摩爾量的式(J)的化合物處理式(M)的化合物。將反應混合物攪拌30分鐘至約10小時，優選約30分鐘。然後通過標準分離技術，如有機萃取和濃縮從反應混合物中分離式(Ib)的化合物。
如果需要，可在標準水解條件下處理式(Ib)的化合物，得到相應的游離胺或酸。
E.式(Ic)、(Id)和(Ie)的化合物的製備式(Ic)、(Id)和(Ie)的化合物為本發明的化合物，其如以下在反應路線5中所述製備，其中m、n、R1、R2、R4、R5和R6如以上在發明內容中所定義，X為滷素，R3b為芳基或芳烷基，而R3c為雜芳基
反應路線5 式(H)和(D)的化合物如本文所述製備，或者可根據本領域一般技術人員已知的方法製備。式(P)、(Q)和(R)的化合物可商購，例如可從Aldrich Chemical Co.商購，或者可根據本領域一般技術人員已知的方法製備。
一般而言，式(Ic)、(Id)和(Ie)的化合物如下製備首先在標準滷化條件下用滷化劑，如五氯化磷或三氯氧化磷處理式(H)的化合物。通過標準分離技術從反應混合物中分離式(N)的化合物。
然後在如本文所述的標準肽偶聯條件下，用式(D)的化合物處理式(N)的化合物，得到式(O)的化合物，通過標準分離技術從反應混合物中分離式(O)的化合物。
然後在鹼如碳酸銫的存在下，用式(P)的化合物處理在極性非質子溶劑，如DMSO中的式(O)的化合物。將所得反應混合物加熱至約40℃至約60℃，優選約60℃，保持約4小時至約16小時，優選約16小時。然後通過標準分離技術，如過濾和製備HPLC純化從反應混合物中分離式(Ic)的化合物。如果需要，可在標準水解條件下處理式(Ic)的化合物，進一步得到相應的游離酸或胺。
或者，將在極性非質子溶劑，如DMSO中的式(O)和式(Q)的化合物的混合物加熱至約80℃至105℃，優選約100℃，保持約6小時至約18小時，優選約18小時。然後通過標準分離技術，如反相HPLC純化從反應混合物中分離式(Id)的化合物。如果需要，可在標準水解條件下水解式(Id)的化合物，進一步得到相應的胺或酸。
或者，在標準硼酸/鈀偶聯條件下，用式(R)的化合物處理式(O)的化合物，得到相應的式(Ie)的化合物，通過標準分離技術從反應混合物中分離式(Ie)的化合物。如果需要，可在標準水解條件下水解式(Ie)的化合物，進一步得到相應的胺或酸。
或者，可以將式(Gb)的化合物代替式(H)的化合物用於以上反應路線中。
所有以上製備的以游離鹼或酸形式存在的本發明的化合物均可通過用適當的無機或有機鹼或酸處理而轉化成它們的藥學可接受的鹽。以上製備的化合物的鹽可通過標準技術轉化成它們的游離鹼或酸形式。
* * * * * *提供以下具體製備和實施例作為指導以幫助實施本發明，它們不限制本發明的範圍。
製備1式(D)的化合物A.向於四氫呋喃(「THF」)(400mL)和CH2Cl2(100mL)中的N-苄氧羰基-L-穀氨酸γ-叔丁酯(24.4g，72.3mmol)的溶液中加入1-羥基苯並三唑(「HOBT」)(10.7g，79.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(「EDCI」)(15.3g，79.5mmol)。5分鐘後，加入1-乙氧羰基哌嗪(11.7mL，79.5mmol)，並將反應物攪拌過夜。在真空下蒸發反應混合物，得到油狀物，將該油狀物溶於乙酸乙酯中，並用飽和NaHCO3、1M HaHSO4和鹽水洗滌。在真空下蒸發有機層，得到4-乙氧羰基-1-(1-氨基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基)羰基哌嗪(40.7g)油狀物，其不進一步純化而使用。向於甲醇(100mL)中的4-乙氧羰基-1-(1-(苄氧羰基)氨基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基)羰基哌嗪中加入10％Pd/C(1g)，並將混合物在50psi H2下振蕩過夜。過濾反應物並汽提得到4-乙氧羰基-1-(氨基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基)羰基哌嗪(25g，99％)，該化合物不進一步純化而使用；NMR(CDCl3)1.25(t，3)，1.43(s，9)，2.55(m，1)，1.90(m，1)，2.37(m，1)，2.55(m，1)，3.40-3.70(m，8)，3.80(m，1)，4.18(q，2)ppm。
B.以類似的方式，製備其他式(D)的化合物。
4-乙氧羰基-1-(氨基甲基)羰基哌嗪；4-乙氧羰基-1-(1-氨基-3-羧基丙基)羰基哌嗪；4-乙氧羰基-2-甲基-1-(氨基甲基)羰基哌嗪；4-乙氧羰基-3-甲基-1-(氨基甲基)羰基哌嗪；4-乙氧羰基-1-(1-氨基-5-((2-氯苄氧基)羰基氨基)戊基)羰基哌嗪；4-乙氧羰基-1-(1-氨基-(2-苄氧羰基)乙基)羰基哌嗪；4-乙氧羰基-1-(1-氨基-2-苯基乙基)羰基哌嗪；4-乙氧羰基-1-(1-氨基-2-甲基丙基)羰基哌嗪；4-乙氧羰基-1-(1-氨基-2-羧基乙基)羰基哌嗪；和
4-乙氧羰基-1-(1，5-二氨基戊基)羰基哌嗪。
C.或者，將N-苄氧羰基-L-穀氨酸γ-叔丁酯(34g，100mmol)和EDCI(22g，110mmol)、HOBT(15g，110mmol)在800mL含三乙胺(24mL，172mmol)的二氯甲烷中混合。將所得反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，然後加入1-乙氧羰基哌嗪(18g，120mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌15小時。然後用水、2N硫酸氫鈉和鹽水洗滌反應混合物，然後在真空下濃縮，得到油狀物，將其通過矽膠閃蒸柱色譜(乙酸酯/己烷＝1/1)純化，得到4-乙氧羰基-1-(1-(苄氧羰基)氨基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基)羰基哌嗪(40g)。將4-乙氧羰基-1-(1-(苄氧羰基)氨基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基)羰基哌嗪(40g)溶於200mL甲醇中，加入2g Pd/C(10％)，並在50psi下氫化1小時。常規收集(work up)得到4-乙氧羰基-1-(1-氨基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基)羰基哌嗪(25g)。
製備2式(G)的化合物A.向於甲醇(300mL)中的間甲苯胺(m-toludine)(20.0g，0.186mol)的溶液中滴加乙炔二羧酸二甲酯(26.42g，0.186mol)，將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。通過蒸發除去溶劑，並將殘餘物加入預熱到250℃的攪拌的二苯醚(150mL)中。30分鐘後，使混合物冷卻至室溫，收集所得沉澱，並用熱石油醚(1.5L)洗滌，得到5-甲基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉和7-甲基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉的混合物(27.0g)。將混合物溶於沸騰的甲醇(1.3L)中，並在室溫下放置兩天，得到(6.45g，16％)的7-甲基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉，NMR(DMSO-d6)2.40(s，3)，3.92(s，3)，6.56(s，1)，7.16(d，1)，7.68(s，1)，7.94(d，1)ppm。
B.以類似的方式製備以下其他式(G)的化合物8-甲氧基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；5-氨基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；5-硝基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；5-羧甲基氨基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；7-氯-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；5-二(乙醯基)氨基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；5-乙醯氨基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；5，7-二氯-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；6-氯-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；6-硝基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；6-氨基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；7-苄氧基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；4，7-二羥基-2-甲氧羰基喹啉；7-丙-1-氧基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；7-羧基甲氧基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；7-二乙氨基乙氧基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；7-甲氧基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；7-(2-(4-羥基-2-羧基吡咯烷基)乙氧基)-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；8-甲基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；6-二乙氨基甲基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；6-苄氧基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；4，6-二羥基-2-甲氧羰基喹啉；6-羧基甲氧基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；6-乙氧基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；6-甲氧基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；6-丙-2-氧基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；
7-氟-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；7-三氟甲基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；7-羥甲基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；7-氰基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；7-硝基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；6-羧基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；7-三氟甲氧基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；6-三氟甲氧基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；7-乙醯基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；5-乙氧羰基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；6-乙基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；7-羧基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；6-氨基羰基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；6，7-二甲氧基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；6-氯-7-甲基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；6-氟-7-甲基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；6-氟-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；6-氟-7-氯-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；7-溴-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；6，7-二甲基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；6-甲氧基-7-甲基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；6-甲氧基-7-氯-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；6-氯-8-氟-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；6，7-二氯-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；6，8-二氟-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；6，7-二氟-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；6-二甲氨基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；
5-氟-6-甲基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；6-甲基-7-氯-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；6-乙醯基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；6-甲硫基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；4，5-二羥基-2-甲氧羰基喹啉；7-乙基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；5-甲基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；5-羥基甲氧基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；5-(3-乙氧羰基丙氧基)-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉；和5-(3-羧基丙氧基)-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉。
製備3式(H)的化合物A.將7-甲基-4-羥基-2-甲氧羰基喹啉(6.45g，30.14mmol)懸浮在甲醇(150mL)和水(100mL)中，加入LiOH(3.08g，75.5mmol)，並在室溫下攪拌2小時。在真空下蒸發甲醇，並通過加入2N鹽酸結晶殘餘物。過濾所得固體，用水洗滌並乾燥，得到7-甲基-4-羥基-2-羧基喹啉(6.0g，98％)，NMR(DMSO-d6)2.40(s，3)，6.68(s，1)，7.22(d，1)，7.68(s，1)，7.96(d，1)。
B.以類似的方式製備以下其他式(H)的化合物8-甲氧基-4-羥基-2-羧基喹啉；5-氨基-4-羥基-2-羧基喹啉；5-硝基-4-羥基-2-羧基喹啉；5-羧甲基氨基-4-羥基-2-羧基喹啉；7-氯-4-羥基-2-羧基喹啉；5-二(乙醯基)氨基-4-羥基-2-羧基喹啉；5-乙醯氨基-4-羥基-2-羧基喹啉；
5，7-二氯-4-羥基-2-羧基喹啉；6-氯-4-羥基-2-羧基喹啉；6-硝基-4-羥基-2-羧基喹啉；6-氨基-4-羥基-2-羧基喹啉；7-苄氧基-4-羥基-2-羧基喹啉；4，7-二羥基-2-羧基喹啉；7-丙-1-氧基-4-羥基-2-羧基喹啉；7-羧基甲氧基-4-羥基-2-羧基喹啉；7-二乙氨基乙氧基-4-羥基-2-羧基喹啉；7-甲氧基-4-羥基-2-羧基喹啉；7-(2-(4-羥基-2-羧基吡咯烷基)乙氧基)-4-羥基-2-羧基喹啉；8-甲基-4-羥基-2-羧基喹啉；6-二乙氨基甲基-4-羥基-2-羧基喹啉；3-甲基-4-羥基-2-羧基喹啉；6-苄氧基-4-羥基-2-羧基喹啉；4，6-二羥基-2-羧基喹啉；6-羧基甲氧基-4-羥基-2-羧基喹啉；6-乙氧基-4-羥基-2-羧基喹啉；6-甲氧基-4-羥基-2-羧基喹啉；6-丙-2-氧基-4-羥基-2-羧基喹啉；7-氟-4-羥基-2-羧基喹啉；7-三氟甲基-4-羥基-2-羧基喹啉；7-羥甲基-4-羥基-2-羧基喹啉；7-氰基-4-羥基-2-羧基喹啉；7-硝基-4-羥基-2-羧基喹啉；2，6-二羧基-4-羥基喹啉；7-三氟甲氧基-4-羥基-2-羧基喹啉；
6-三氟甲氧基-4-羥基-2-羧基喹啉；7-乙醯基-4-羥基-2-羧基喹啉；5-乙氧羰基-4-羥基-2-羧基喹啉；6-乙基-4-羥基-2-羧基喹啉；2，7-二羧基-4-羥基喹啉；6-氨基羰基-4-羥基-2-羧基喹啉；6，7-二甲氧基-4-羥基-2-羧基喹啉；6-甲基-7-氯-4-羥基-2-羧基喹啉；6-氯-7-甲基-4-羥基-2-羧基喹啉；6-氟-7-甲基-4-羥基-2-羧基喹啉；6-氟-4-羥基-2-羧基喹啉；6-氟-7-氯-4-羥基-2-羧基喹啉；7-溴-4-羥基-2-羧基喹啉；6，7-二甲基-4-羥基-2-羧基喹啉；6-甲氧基-7-甲基-4-羥基-2-羧基喹啉；6-甲氧基-7-氯-4-羥基-2-羧基喹啉；6-氯-8-氟-4-羥基-2-羧基喹啉；6，7-二氯-4-羥基-2-羧基喹啉；6，8-二氟-4-羥基-2-羧基喹啉；6，7-二氟-4-羥基-2-羧基喹啉；6-二甲氨基-4-羥基-2-羧基喹啉；5-氟-6-甲基-4-羥基-2-羧基喹啉；6-乙醯基-4-羥基-2-羧基喹啉；6-甲硫基-4-羥基-2-羧基喹啉；4，5-二羥基-2-羧基喹啉；5-羥基甲氧基-4-羥基-2-羧基喹啉；7-甲基-4-羥基-2-羧基喹啉；
5-甲基-4-羥基-2-羧基喹啉；5-(3-乙氧羰基丙氧基)-4-羥基-2-羧基喹啉；和5-(3-羧基丙氧基)-4-羥基-2-羧基喹啉。
製備4式(Fb)、(Ga)和(Gb)的化合物A.向於乙醇(350mL)中的SnCl2.H2O(140g，0.62mol)的溶液中加入於乙醇(50mL)中的2，6-二氯-3-硝基甲苯(25g，0.12mol)的溶液。將反應混合物回流1小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶於水(100mL)中，用1N NaOH溶液調節pH至約pH12，並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌乙酸乙酯層，用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到2，6-二氯-3-氨基甲苯(21g，98％)；NMR(CDCl3)2.42(s，3)，6.62(d，1)，7.14(d，1)ppm。
B.向於甲醇(300mL)中的2，6-二氯-3-氨基甲苯(20.5g，0.11mol)的溶液中加入乙炔二羧酸二甲酯(15mL，0.12mol)，並將反應混合物回流2小時。在減壓下將反應混合物濃縮至黃色固體。將二苯醚(350mL)加熱至230-240℃，並向其中加入該黃色固體。將反應溫度在230-240℃維持20分鐘，使反應混合物緩慢冷卻至室溫，並用石油醚(1L)稀釋。過濾固體，並用熱乙酸乙酯洗滌，得到棕色固體2-(甲氧羰基)-4-氧代-6，8-二氯-7-甲基喹啉(28.5g，85％)；NMR(CDCl3)2.62(s，3)，4.04(s，3)，7.02(s，1)，8.24(s，1)ppm。
C.將2-(甲氧羰基)-4-氧代-6，8-二氯-7-甲基喹啉(28.5g，99.6mmol)懸浮在甲醇(1L)中，並向該溶液中加入於水(200mL)中的LiOH.H2O(20.5g，0.5mol)的溶液。將所得反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。向反應混合物中加入Pd/C(5.8g)，並在50psi氫氣下振蕩過夜。過濾反應混合物，在減壓下濃縮以除去甲醇，用水(300mL)稀釋，並通過2N HCl調節pH為pH3至pH4。通過過濾收集沉澱，用水洗滌並乾燥，得到白色固體2-羧基-4-氧代-7-甲基喹啉(20g，90％)；NMR(DMSO-d6)2.40(s，3)，6.60(s，1)，7.20(d，1)，7.68(s，1)，7.96(d，1)ppm。
D.或者，向於甲醇(400mL)中的4-氯-3-甲基苯胺(20.0g，0.141mol)的溶液中滴加乙炔二羧酸二甲酯(21.07g，0.148mol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。通過蒸發除去溶劑，並將殘餘物加入預熱到250℃的攪拌的二苯醚(300mL)中。30分鐘後，使混合物冷卻至室溫，收集所得沉澱，並用1L熱石油醚洗滌，得到2-甲氧羰基-6-氯-7-甲基-4-氧代喹啉和2-甲氧羰基-6-氯-5-甲基-4-氧代喹啉的灰色固體混合物(29.0g)。將混合物溶於沸騰的甲醇(1L)中並趁熱過濾。將收集的固體在1.2L甲醇中煮沸並趁熱過濾，得到(6.45g，16％)的2-甲氧羰基-6-氯-7-甲基-4-氧代喹啉1H NMR(DMSO-d6)2.41(s，3)，3.92(s，3)，6.58(s，1)，7.86(s，1)，7.96(s，1)ppm。
E.將2-甲氧羰基-6-氯-7-甲基-4-氧代喹啉(7.00g，28.00mmol)懸浮在300mL甲醇和100mL水中。加入氫氧化鋰(3.40g，90mmol)，並將反應物在室溫下攪拌2小時。在真空下蒸發甲醇，並通過加入2N鹽酸結晶產物。過濾固體，用水洗滌並乾燥，得到5.9g(88％)的2-羧基-6-氯-7-甲基-4-氧代喹啉1H NMR(DMSO-d6)2.40(s，3)，6.60(s，1)，7.84(s，1)，7.98(s，1)ppm。
製備5式(K)和(L)的化合物A.將2-羧基-4-羥基喹啉(5g，1.0eq.)溶於50mL DMF中。向溶液中加入碳酸銫(20g，2.3eq.)，並將所得反應混合物加熱至50℃保持20分鐘。加入苄基溴(10g，1eq.)。將所得反應混合物在50℃下攪拌1小時。然後將反應混合物傾入500mL冰水中，通過過濾收集沉澱，並在真空下乾燥，得到2-苄氧羰基-4-苄氧基喹啉(9.1g)。將2-苄氧羰基-4-苄氧基喹啉(9.0g)溶於50mL THF中，加入2N LiOH溶液(20mL)，並將所得反應混合物在室溫下攪拌2小時。然後在真空下除去溶劑，並通過加入2N NaHSO4將殘餘物酸化至pH3-4。收集白色沉澱，得到2-羧基-4-苄氧基喹啉(7.2g)，其不經進一步純化而使用。
B.以類似的方式製備其他式(K)和(L)的化合物。
製備6式(M)的化合物A.向於二氯甲烷DMF(350mL，2.5∶1)中的2-羧基-6-氯-7-甲基-4-氧代喹啉(7.5g，31.69mmol)的懸浮液中加入HOBT(5.13g，38mmol)和EDCI(7.25g，38mmol)，並將反應混合物攪拌10分鐘。加入於50mL二氯甲烷中的4-乙氧羰基-1-(1-氨基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基)羰基哌嗪(10.8g，31.64mmol)的溶液。將反應物在室溫下攪拌6小時。在真空下蒸發溶劑，並使殘餘物在乙酸乙酯和水之間分配。用乙酸乙酯萃取水層。用水、鹽水洗滌合併的有機層並濃縮，得到乳白色泡沫，通過閃蒸色譜(於二氯甲烷中的2％甲醇)純化之，得到2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基]氨基羰基-7-甲基-6-氯-4-羥基喹啉白色泡沫(14.4g，80％)。
B.以類似的方式製備其他式(M)的化合物。
C.或者，將2-羧基-4-羥基氧代喹啉(640mg，3.2mmol)、EDCI(674mg，3.5mmol)和HOBT(525mg，3.5mmol)在20mL含三乙胺(0.67mL，4.8mmol)的CH2Cl2中混合。將所得反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，然後加入4-乙氧羰基-1-(1-氨基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基)羰基哌嗪(1.1g，3.3mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌2小時。用水、2N NaHSO4和鹽水洗滌反應混合物，然後在真空下濃縮，得到油狀物，通過矽膠閃蒸柱色譜純化之，得到2-[1S-(4-乙氧羰基)哌嗪-1-基]羰基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基]氨基羰基-4-羥基喹啉(1.28g)。
D.或者，向於DMF(50mL)中的2-羧基-6-氯-8-氟-4-羥基喹啉(1.0g，4.14mmol)的溶液中加入二異丙基乙胺(3.0eq.，2.2mL)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入EDCI(1.2eq.，969mg)和HOBT(1.1eq.，628mg)，接著加入4-乙氧羰基-1-(1-氨基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基)羰基哌嗪(1.493g，1.05eq.)，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在真空下蒸發溶劑DMF，得到粗產品，將其溶於乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3、1M NaHSO4和鹽水洗滌之。蒸發有機層。用於二氯甲烷中的1％-3％甲醇進行閃蒸柱色譜，得到偶聯產品在乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基]氨基羰基-6-氯-8-氟-4-羥基喹啉(2.01g)。
製備7式(N)的化合物A.向20mL POCl3中加入2-羧基-7-甲基-4-羥基喹啉(2.5g，12.3mmol)和PCl5(11.5g，55mmol)。將混合物加熱至130℃保持3小時。使反應混合物冷卻並將其傾於冰上。用固體氫氧化鈉中和溶液並用固體KOH調節至pH11。過濾褐色沉澱，使之在250mL水中成漿狀，並用濃鹽酸調節至pH2。過濾所得固體並乾燥，得到2-羧基-7-甲基-4-氯喹啉(1.34g，50％)。
B.以類似的方式製備其他式(N)的化合物。
製備8式(O)的化合物A.將4-乙氧羰基-1-(1-氨基-3-(甲氧羰基)丙基)羰基哌嗪(0.97g，3.23mmol)、4-氯-2-羧基喹啉(0.67g，3.23mmol)、EDCI(0.68g，3.55mmol)和HOBT(0.48g，3.55mmol)的溶液混入30mL THF中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋反應物，並用水洗滌。濃縮有機層，得到黑色油狀物(0.87g)，用2∶1乙酸乙酯-己烷通過矽膠閃蒸色譜純化之，得到2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-(甲氧羰基)丙基]氨基羰基-4-氯喹啉(0.46g)。
B.將2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-(甲氧羰基)丙基]氨基羰基-4-氯喹啉(0.15g，0.313mmol)的溶液溶於5mL THF中，並加入LiOH(0.25M，1.9mL，0.47mmol)。將反應物攪拌2小時。將反應物濃縮至油狀物，用10％ HCl酸化，萃取入乙酸乙酯中並濃縮，得到純品2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-氯喹啉(167mg)1H NMR 1.20(t，3)，1.90(m，1)，2.05(m，1)，2.35(m，2)，3.35-3.60(m，8)，3.65(m，2)，4.05(q，2)，5.07(m，1)，7.95(m，1)，8.02(m，1)，8.23(s，1)，8.30(m，1)，8.98(m，1)ppm。
C.或者，在0℃下向於THF(50mL)中的2-羧基-7-甲基-4-氯喹啉(1.3g，5.9mmol)的溶液中加入N-甲基嗎啉(1.7mL，14.7mmol)，接著加入氯甲酸異丁酯(0.84mL，6.45mmol)。將反應物攪拌0.5小時，然後加入4-乙氧羰基-1-(1-氨基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基)羰基哌嗪(2.0g，5.9mmol)，並使反應物暖至室溫。水處理(wark-up)得到粗產品。通過矽膠閃蒸色譜(3∶2乙酸乙酯∶己烷)純化樣品，得到2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基]氨基羰基-7-甲基-4-氯喹啉(0.95g，30％)。
D.以類似的方式製備其他式(O)的化合物。
實施例1式(Ia)的化合物A.將2-羧基-4-苄氧基喹啉(800mg，1.0eq.)和EDCI(680mg，1.1eq.)、HOBT(520mg，1.1eq.)在25mL含三乙胺(1.0mL，3.2eq.)的CH2Cl2中混合。將所得反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，然後加入4-乙氧羰基-1-(1-氨基-3-(苄氧羰基)丙基)羰基哌嗪(1.0g，1.25eq.)。將所得反應混合物在室溫下攪拌12小時。然後用水、2N NaHSO4和鹽水洗滌反應混合物，然後在真空下濃縮，得到油狀物，通過矽膠閃蒸柱色譜純化之，得到2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-苄氧羰基丙基]氨基羰基-4-苄氧基喹啉(1.6g)。然後將50mg 2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-苄氧羰基丙基]氨基羰基-4-苄氧基喹啉溶於2mL甲醇和1mL水中，加入氫氧化鋰(10mg)，並將所得混合物在室溫下攪拌2小時。標準收集得到2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-苄氧基喹啉(30mg)。
B.以類似的方式製備以下其他式(Ia)的化合物2-[(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基甲基]氨基羰基-4-苄氧基喹啉；2-[(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基甲基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；2-[1-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-苄氧羰基丙基]氨基羰基-4-苄氧基-8-甲氧基喹啉；和2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-苄氧基-8-甲氧基喹啉。
實施例2式(Ib)的化合物A.將α-溴苯基乙酸甲酯(0.22g，1mmol)加入於10mLCH3CN/DMF(4∶1)中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基]氨基羰基-7-甲基-6-氯-4-羥基喹啉(0.42g，0.74mmol)和碳酸銫(0.48g，1.48mmol)的溶液中，並在40℃下攪拌30分鐘。過濾反應混合物，蒸發，將其溶於乙酸乙酯中，用水、鹽水洗滌並濃縮，得到2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基]氨基羰基-7-甲基-6-氯-4-(1-苯基-1-甲氧羰基)甲氧基喹啉微紅色油狀物(0.55g)。粗產品用於下一步驟。
B.於甲醇(5mL)中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基]氨基羰基-7-甲基-6-氯-4-(1-苯基-1-甲氧羰基)甲氧基喹啉(0.55g)的溶液通過與LiOH(3mL，0.25M)反應40分鐘而皂化。蒸發溶劑，並通過製備HPLC純化殘餘物，得到2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基]氨基羰基-7-甲基-6-氯-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉，為兩個純品非對映異構體(A)和(B)的白色固體(A 180mg，B 190mg)B的1H NMR(DMSO-d6)1.18(t，3)，1.20(s，9)，1.82(m，1)，2.0(m，1)，2.22(m，2)，2.54(s，3)，3.46(m，8)，4.04(q，2)，5.00(m，1)，6.38(s，1)，7.2(m，3)，7.45(s，1)，7.62(m，2)，8.04(s，1)，8.10(s，1)，8.86(d，1)ppm。
C.將於50％TFA-二氯甲烷(6mL)中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基]氨基羰基-7-甲基-6-氯-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉(190mg，0.23mmol)的溶液在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑，並通過製備HPLC純化，得到在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-7-甲基-6-氯-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉，其為白色固體TFA鹽(116mg，66％)1H NMR(DMSO-d6)1.12(t，3)，1.85(m，1)，2.05(m，1)，2.30(m，2)，2.55(s，3)，3.45(m，6)，3.65(m，2)，4.05(q，2)，5.02(m，1)，6.39(s，1)，7.45(m，3)，7.56(s，1)，7.69(d，2)，8.10(s，1)，8.20(s，1)8.88(d，1)ppm。
D.或者，將2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基]氨基羰基-4-羥基喹啉(100mg，1.0eq.)和碳酸銫(190mg，3.0eq.)在5mL DMF中混合，並加入α-溴苯基乙酸甲酯(66mg，1.5eq.)。將所得反應混合物在50℃下攪拌1小時。然後將混合物傾入50mL冰水中，用2×50mL乙酸乙酯萃取，並用3×30mL水，然後用鹽水洗滌有機相。通過閃蒸柱色譜(乙酸酯/gexane＝1/1)純化粗產物，得到2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基]氨基羰基-4-(1-苯基-1-甲氧羰基)甲氧基喹啉(120mg)，將其溶於2mL三氟乙酸中。將所得反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，然後在真空下濃縮。將殘餘油狀物溶於30mL乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，並在真空下乾燥，得到(90mg)。將於3mL甲醇中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(1-苯基-1-甲氧羰基)甲氧基喹啉(60mg)加入於2mL水中的15mg(3eq.)LiOH的溶液中。將所得反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後在真空下除去甲醇溶劑。用2N NaHSO2調節pH至pH3-4，並用2×20mL乙酸酯萃取，得到白色固體2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉(40mg)。
E.以類似的方式製備以下式(Ib)的化合物2-[1S-(4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基)羰基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基]氨基羰基-4-苄氧基喹啉；2-[1S-(4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-苄氧基喹啉；2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-7-氯-4-(1-羧基-1-苯基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-萘-1-基-1-羧基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-7-甲基-6-氟-4-(1-羧基-1-(2-氟)苯基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-7-甲基-4-(1-乙氧羰基-1-苯基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(2-甲基噻唑-4-基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-甲氧羰基丙基]氨基羰基-4-(1-苯基-1-乙氧羰基-1-氯)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6，8-二氟-4-(1-羧基-1-苯基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-7-氯-6-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-7-甲基-6-氟-4-(1-羧基-1-噻吩-3-基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氯-7-甲基-4-(5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氯-7-甲基-4-(2-甲基噻唑-4-基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-7-甲基-6-氟-4-(1-羧基-1-(4-氯)苯基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-7-甲基-6-氟-4-(1-羧基-1-(3-甲氧基)苯基)甲氧基喹啉；
2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-二甲氨基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(1，1-二甲基乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；2-[(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基甲基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基)羰基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(1，1-二甲基乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-甲氧羰基丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(1，1-二甲基乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(甲氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(1，1-二甲基乙基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(苯基)哌嗪-1-基)羰基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；和在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(苯基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉。
E.或者，將2-[(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基甲基]氨基羰基-4-羥基喹啉(100mg，1.0eq.)和碳酸銫(300mg，2.5eq.)在10mL DMF中混合。向溶液中加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(65mg，1.1eq.)，並將所得混合物在50℃下攪拌30分鐘。將反應混合物傾入200mL冰水中，用2×10mL乙酸乙酯萃取，並用3×100mL水，接著用鹽水洗滌有機相。通過閃蒸柱色譜純化粗品混合物，得到2-[(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基甲基]氨基羰基-4-(4-甲氧羰基)苄氧基喹啉(107mg)。向於4mL THF中的2-[(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基甲基]氨基羰基-4-(4-甲氧羰基)苄氧基喹啉(78mg)的溶液中加入於3mL水中的16mg LiOH的溶液。將所得反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著通過標準處理得到65mg 2-[(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基甲基]氨基羰基-4-(4-羧基)苄氧基喹啉。
F.以類似的方式製備以下式(Ib)的化合物2-[(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基甲基]氨基羰基-4-(3-甲氧羰基)苄氧基喹啉；和2-[(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基甲基]氨基羰基-4-(3-羧基)苄氧基喹啉。
G.或者，向NaH(53.0mg，2.20mmol)、DMF(8mL)的懸浮液中加入於DMF(2mL)中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基]氨基羰基-6-氯-8-氟-4-羥基喹啉(500mg，0.88mmol)的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。滴加於DMF(3mL)中的α-溴苯基乙酸甲酯(4eq.，831mg)的溶液，並將反應混合物在50℃下加熱過夜。在真空下蒸發溶劑DMF。用乙酸乙酯處理殘餘物，用水(2×)和鹽水洗滌，接著蒸發，並用於DCM中的1-2％甲醇進行閃蒸色譜，得到2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基]氨基羰基-6-氯-8-氟-4-(1-甲氧羰基-1-苯基)甲氧基喹啉(324mg)。然後在室溫下用TFA∶DCM(1∶1，1.8mL)將2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基]氨基羰基-6-氯-8-氟-4-(1-甲氧羰基-1-苯基)甲氧基喹啉(324mg，0.45mmol)處理4小時。蒸發、用DCM稀釋並重複蒸發，得到粗產品。用100％乙酸乙酯和(含有0.1％乙酸的)於乙酸乙酯中的3-5％甲醇進行閃蒸柱色譜，得到在乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氯-8-氟-4-(1-甲氧羰基-1-苯基)甲氧基喹啉(233mg)NMR(CD3OD)1.25(t，3)，1.99(m，1)，2.2(m，1)，2.45(m，2)，3.4-3.8(m，11)，4.16(q，2)，5.25(m，1)，6.38(s，1)，7.45(m，3)，7.68(m，4)，8.10(s，1)，9.05(m，1)ppm。
H.將2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氯-8-氟-4-(1-甲氧羰基-1-苯基)甲氧基喹啉(154mg，0.233mmol)加入THF∶H2O，3∶1，6.0mL和LiOH(4eq.)的混合物中。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。用1N HCl溶液調節pH至3.0，接著用乙酸乙酯萃取，蒸發溶劑後得到粗產品。用100％乙酸乙酯和(含有0.1％乙酸的)於乙酸乙酯中的5-10％甲醇進行閃蒸柱色譜，得到在乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氯-8-氟-4-(1-羧基-1-苯基)甲氧基喹啉(30mg)NMR(CD3OD)1.25(t，3)，1.99(m，1)，2.2(m，1)，2.45(m，2)，3.4-3.9(m，8)，4.16(q，2)，5.20(m，1)，6.35(s，1)，7.45-7.75(m，7)，8.05(s，1)，9.02(m，1)ppm。
實施例3式(Ic)、(Id)和(Ie)的化合物A.向於20mL DMSO中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基]氨基羰基-7-甲基-4-氯喹啉(475mg，0.87mmol)和碳酸銫(1.13g，4mmol)的混合物中加入3-羥基苯甲酸甲酯(160mg，1mmol)。將反應物在60℃下加熱過夜。過濾反應物，並通過製備HPLC純化，得到2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基]氨基羰基-7-甲基-4-(3-甲氧羰基)苯氧基喹啉(200mg，35％)。
B.將2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基]氨基羰基-7-甲基-4-(3-甲氧羰基)苯氧基喹啉(200mg，0.3mmol)溶於二氯甲烷和三氟乙酸的混合物(5mL，4∶1混合物)中，並攪拌3小時。將溶液蒸發至油狀物，並將其溶於甲醇(10mL)中。加入氫氧化鋰(3mL，0.25M)，並將溶液攪拌過夜。蒸發反應物，用TFA調節至pH＜7，並通過製備HPLC純化，得到在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-7-甲基-4-(3-羧基)苯氧基喹啉(25mg，15％)1H NMR(DMSO-d6)1.15(t，3)，1.80(m，1)，2.00(m，1)，2.55(s，3)，3.30-3.60(m，8)，4.05(q，)，4.95(m，1)，7.05(s，1)，7.61(m，2)，7.65(d，1)，7.75(s，1)，8.25(d，1)，8.91(d，2)ppm。
C.以類似的方式製備以下式(Ic)的化合物在2，2，2-三氟-1，1-乙二醇中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(3-羧基)苯氧基喹啉；在2，2，2-三氟-1，1-乙二醇中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(2-羧基)苯氧基喹啉；在2，2，2-三氟-1，1-乙二醇中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(2-氨基-5-羧基)苯氧基喹啉；在2，2，2-三氟-1，1-乙二醇中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(4-羧基)苯氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(3-羧甲基)苯氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(3-(1-氨基-1-羧基)甲基)苯氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(3-(2-氨基-2-羧基)乙基)苯氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(2-甲基-5-羧基)苯氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(5-羧基-2-二乙氨基甲基)苯氧基喹啉；在2，2，2-三氟-1，1-乙二醇中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(3-四唑-5-基)苯氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(3-三氟甲基磺醯氨基)苯氧基喹啉。
D.將2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-(甲氧羰基)丙基]氨基羰基-4-氯喹啉(0.15g，0.313mmol)和1，2，3，4-四氫異喹啉(0.15mmol)的溶液在3mL DMSO中混合，並加熱至100℃保持18小時。通過反相HPLC純化反應物。將產物溶於0.25M LiOH溶液中並攪拌6小時。通過反相HPLC純化，得到在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)喹啉，形成式(Id)的化合物。
E.以類似的方式製備其他式(Id)的化合物。
F.將2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基]氨基羰基-7-甲基-4-溴喹啉(10mg，0.17mmol)和3-羧基苯基硼酸(0.26mmol)、Pd(PPh3)(40mg)和2M碳酸鈉(217μL)的溶液在10mL甲苯-乙醇中混合，並在80℃下加熱過夜。通過反相HPLC純化反應物。將產物溶於10mL 1/1 TFA-二氯甲烷溶液中，並攪拌2小時。在真空下濃縮產物，得到在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(3-羧基)苯基喹啉。
G.以類似的方式製備其他式(Ie)的化合物。
實施例4受體結合研究使用人經洗滌的血小板和大鼠經洗滌的血小板，通過置換測定測試本發明的化合物結合血小板腺苷二磷酸(「ADP」)受體的能力。
方法採集一天後的(one day old)血小板濃縮物購自地方血庫。將血小板濃縮物在680g下旋轉10分鐘，並將所得團粒懸浮在補充有2％檸檬酸右旋糖(ACD)的改性Tyrode’s緩衝液(135mM NaCl、3.6mL KCl、1.8mM MgCl2、9mM HEPES、0.18mg/mL BSA、4.5mM葡萄糖，pH 6.6)中。將此血小板懸浮液在680g下旋轉10分鐘，並將最終的團粒再懸浮於血小板結合緩衝液(20mM Tris緩衝液，pH7.5，140mMNaCl、4mM KCl、2mM MgCl2、1mM EDTA、0.1％BSA、5mM葡萄糖、2μg/mL抑肽酶和2μg/mL亮抑肽酶)中。
如實施例13中所述從大鼠全血中分離血小板，最終的團粒再懸浮在血小板結合緩衝液中。將結合到大鼠血小板(每孔5×106)上的血小板數目標準化至結合到人血小板(每孔4-6×106)上的血小板數目。
通過在96孔板中混合[33P]-2-甲硫基-ADP(0.3-0.5nM)、測試化合物和經洗滌的血小板來引發結合反應。將反應物在室溫、持續振蕩下放置60分鐘，並通過快速過濾到96孔玻璃纖維(GFC)過濾平板上，接著用冰冷的50mM Tris緩衝液(pH7.5)洗滌5次而停止反應。通過閃爍計數測定結合到濾器上的[33P]-2-甲硫基-ADP的量。在10μM未標記的2-甲硫基-ADP存在下測定非特異性結合。採用單一濃度的[33P]-2-甲硫基-ADP(0.3nM)和不同濃度的測試化合物進行競爭研究。
結果當在本測定中測試時，本發明的化合物證明它們能夠抑制[33P]-2-甲硫基-ADP結合到人血小板ADP受體和大鼠血小板ADP受體上。
實施例5體外研究中ADP誘導的凝集使用人和大鼠經洗滌的血小板評價作為血小板ADP受體的功能性拮抗劑的本發明的化合物。
方法從健康、未服藥志願者採集人靜脈血，置入1/6體積3.2％酸/檸檬酸鹽/葡萄糖中。來自戊巴比妥鈉麻醉的大鼠的全血採集於腹主動脈，置入1/10體積3.8％酸/檸檬酸鹽/葡萄糖中。通過在800g下3-4次1.5分鐘間隔的離心製備富含血小板的血漿(PRP)，每次旋轉後移出PRP。或者，通過在100g下離心15分鐘進行一些PRP製備。通過在680g下離心15分鐘而從PRP製備經洗滌的血小板，並將血小板團粒再懸浮在補充有f.c.10％ ACD溶液的Tyrode′s緩衝液(137mMNaCl、2.7mM KCl、12mM NaHCO2、0.42mM NaH2PO、1mM MgCl2、2mM CaCl2、0.35％BSA、5.5mM葡萄糖、5mM HEPES，pH7.35)中。將血小板在這些酸性條件下共洗滌兩次，並通過在室溫和680g下離心15分鐘收集血小板團粒。將最終的血小板團粒以2×108個血小板/mL再懸浮於含有0.02單位/mL腺苷三磷酸雙磷酸酶的Tyrode′s緩衝液中。在研究前將此血小板懸浮液於37℃下至少放置30分鐘。
在37℃下於4通道血小板凝集計中測定ADP誘導的凝集的抑制。在1200rpm下攪拌血小板懸浮液(0.5mL)。在時間零點1分鐘內加入人血纖蛋白原(400μg)，接著在拮抗劑存在或不存在下預溫育2分鐘。隨著在人血小板中加入10或31.6μM ADP(亞最大響應)或在大鼠血小板中加入3或10μM ADP(亞最大響應)來誘導血小板凝集，並監測5分鐘。以Tyrode’s緩衝液作為對照，通過測定透光率(％T)的增加來對ADP誘導的凝集進行定量。使用4參數等式確定IC50值。
結果當在本測定中測試時，本發明的化合物證明它們能夠在體外在人和大鼠的經洗滌的血小板中抑制ADP誘導的血小板凝集。
實施例6功效測定在大鼠動脈-靜脈(A-V)短路模型中評價本發明的化合物對血栓形成的抑制。
方法用戊巴比妥鈉(65mg/kg i.p.)麻醉雄性Sprague-Dawley大鼠(350-400g，每組10-18隻)。左頸動脈和右頸靜脈各自用一段PE-50管(8cm，矽化處理)插入導管。麻醉50分鐘後，通過一段含有塗布有膠原蛋白(Horm，100μg/mL)的絲線(6-0絲結構，10cm)的短路管(Tygon S-50HL，6cm)連接動脈和靜脈導管(A-V短路)。允許血液流經A-V短路10分鐘。測定沉積在絲線上的血栓的量，以乾重計(24小時室溫下)。在A-V短路5分鐘前經頸靜脈導管注入本發明的化合物(1、3和10mg/kg)(以合適的鹽形式)或載體(於鹽水中的15％DMSO，1mg/kg)。在給藥前和A-V短路結束時立刻採集血樣(1mL)用於體外測定血小板凝集和本發明的化合物的血漿水平。
結果當在本測定中測試時，本發明的化合物證明它們能夠在大鼠A-V短路模型中以劑量依賴性模式抑制血小板凝集和血栓形成。血小板凝集和血栓形成的抑制均也與血漿藥物濃度的改變平行相關。因此，血栓形成的抑制與由本發明的化合物誘導的血小板凝集的抑制相關。
實施例7本實施例闡明用於口服給藥的含有本發明的化合物或其藥學可接受的鹽的代表性藥物組合物的製備A.成分重量％本發明的化合物20.0％乳糖 79.5％
硬脂酸鎂 0.5％混合以上成分，並分裝入硬殼明膠膠囊中，每個膠囊含有100mg，一個膠囊大約是整日劑量。
B.成分重量％本發明的化合物20.0％硬脂酸鎂 0.9％澱粉 8.6％乳糖 69.6％PVP(聚乙烯基吡咯烷) 0.9％除了硬脂酸鎂外，將以上成分混合，並用水作為造粒液體進行造粒。接著乾燥製劑，與硬脂酸鎂混合，並用合適的壓片機形成片劑。
C.成分本發明的化合物0.1g丙二醇20.0g聚乙烯400 20.0gPolysorbate 801.0g水足量至100mL將本發明的化合物溶於丙二醇、聚乙二醇400和Polysorbate 80中。接著在攪拌下加入足量的水，得到100mL溶液，過濾並裝瓶。
D.成分重量％本發明的化合物20.0％花生油78.0％Span 60 2.0％將以上成分熔融，混合併裝入軟的彈性膠囊中。
E.成分重量％本發明的化合物 1.0％甲基或羧甲基纖維素 2.0％
0.9％鹽水足量至100mL將本發明的化合物溶於纖維素/鹽水溶液中，過濾並裝瓶備用。
實施例8本實施例闡明用於非胃腸給藥的含有本發明的化合物或其藥學可接受的鹽的代表性藥物製劑的製備成分本發明的化合物 0.02g丙二醇 20.0g聚乙二醇400 20.0gPolysorbate 80 1.0g0.9％鹽水足量至100mL將本發明的化合物溶於丙二醇、聚乙二醇400和Polysorbate 80中。然後在攪拌下加入足量0.9％鹽水溶液，得到100mL靜脈注射溶液，將其過濾通過0.2m膜濾器並在無菌條件下包裝。
實施例9本實施例闡明栓劑形式的含有本發明的化合物或其藥學可接受的鹽的代表性藥物組合物的製備成分重量％本發明的化合物 1.0％聚乙二醇1000 74.5％聚乙二醇4000 24.5％將各成分一起熔融，並在蒸汽浴上混合，然後傾入含有總重量為2.5g的模具中。
實施例10本實施例闡明用於吹入的含有本發明的化合物或其藥學可接受的鹽的代表性藥物製劑的製備成分重量％微粉化的本發明的化合物1.0％微粉化的乳糖 99.0％研磨各成分，混合，並包裝在裝有定量給藥泵的吹藥器中。
實施例11本實施例闡明噴霧形式的含有本發明的化合物或其藥學可接受的鹽的代表性藥物製劑的製備成分重量％本發明的化合物0.005％水89.995％乙醇 10.000％將本發明的化合物溶於乙醇中，並與水混合。然後將製劑包裝在裝有定量給藥泵的噴霧器中。
實施例12本實施例闡明氣霧劑形式的含有本發明的化合物或其藥學可接受的鹽的代表性藥物製劑的製備成分重量％本發明的化合物0.10％拋射劑11/12 98.90％油酸 1.00％將本發明的化合物分散在油酸和拋射劑中。然後將所得混合物傾入裝有計量閥的氣霧劑容器中。
雖然已參考其具體實施方案對本發明進行了描述，但本領域技術人員應該理解，在不背離本發明的真正精神和範圍的情況下可進行各種修改並且等價物可被替換。另外，可進行許多改進以使特殊的情況、材料、物質組成、方法、方法步驟適應本發明的目的、實質和範圍。所有這些修飾都包括在所附的權利要求的範圍內。
權利要求
1.式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽 其中m和n獨立地為1-4；R1為氫、烷基、羧基烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳氧基烷基羰基、羧基烷基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、環烷基羰基、滷烷氧基羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基羰基或雜環基羰基；R2為氫、烷基、芳基、芳烷基、烷基磺醯基烷基、芳烷氧基烷基、羥基烷基、氨基烷基、滷烷基磺醯基氨基烷基、羧基烷硫基烷基、烷氧基羰基烷硫基烷基、羧基烷基、(羧基)(羥基)烷基、羧基烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、芳烷氧基羰基氨基烷基、烷氧基羰基烷基氨基羰基烷基、羧基烷基氨基羰基烷基、(烷氧基羰基烷基)(烷基)氨基羰基烷基、(羧基烷基)(烷基)氨基羰基烷基或雜環基烷基；R3為芳基或芳氧基，它們各自任選被選自下組的一個或多個取代基取代烷基、滷素、滷烷基、氰基、硝基、四唑基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7、-R8-N(R7)C(O)OR9、-R8-N(R7)-S(O)2-R7和-R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7；或者R3為芳烷基或芳烷氧基，其中該芳烷基或芳烷氧基取代基中的烷基任選被選自下組的一個或多個取代基取代滷素、氰基、硝基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7和R9-N(R7)C(O)OR9，並且該芳烷基或芳烷氧基取代基中的芳基獨立地任選被選自下組的一個或多個取代基取代烷基、滷素、滷烷基、氰基、硝基、四唑基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7、-R8-N(R7)C(O)OR9、-R8-N(R7)-S(O)2-R7和-R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7；每個R4獨立地選自氫、烷基、烷氧基、芳烷氧基、滷素、滷烷基、滷烷氧基、羥基、氰基、烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基、硝基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基烷基氨基、烷基羰基氨基、二(烷基羰基)氨基、羥基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、二烷基氨基烷氧基和雜環基烷氧基；每個R5獨立地選自氫、烷基、羥基烷基、芳烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基；R6為氫、烷基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基；每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基；每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；且每個R9為氫、烷基、芳烷基或滷烷基；該化合物為單一的立體異構體、單個立體異構體的混合物或者為外消旋混合物。
2.權利要求1的化合物，其中m為1；n為1或2；R1為氫、芳基、芳烷基或烷氧基羰基；R2為氫、羧基烷基、烷氧基羰基烷基或芳烷氧基羰基烷基；R3為任選被選自下組的一個或多個取代基取代的芳基烷基、滷素、滷烷基、氰基、硝基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7和-R8-N(R7)C(O)OR9；每個R4獨立地選自氫、烷基、烷氧基、芳烷氧基、滷素、滷烷基、滷烷氧基、羥基、氰基、烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基、硝基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基烷基氨基、烷基羰基氨基、二(烷基羰基)氨基、羥基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、二烷基氨基烷氧基和雜環基烷氧基；R5為氫；R6為氫或烷基；每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基；每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；且R9為氫、烷基、芳烷基或滷烷基。
3.權利要求2的化合物，其中m為1；n為1或2；R1為氫或烷氧基羰基；R2為氫、羧基烷基、烷氧基羰基烷基或芳烷氧基羰基烷基；R3為任選被選自羧基或烷氧基羰基的一個或多個取代基取代的芳基；每個R4獨立地選自氫、烷基、滷素或滷烷基；R5為氫；且R6為氫。
4.權利要求4的化合物，其為在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(3-羧基)苯基喹啉。
5.權利要求1的化合物，其中m為1；n為1或2；R1為氫、芳基、芳烷基或烷氧基羰基；R2為氫、羧基烷基、烷氧基羰基烷基或芳烷氧基羰基烷基；R3為任選被選自下組的一個或多個取代基取代的芳氧基烷基、滷素、滷烷基、氰基、硝基、四唑基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7、-R8-N(R7)C(O)OR9、-R8-N(R7)-S(O)2-R7和-R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7；每個R4獨立地選自氫、烷基、烷氧基、芳烷氧基、滷素、滷烷基、滷烷氧基、羥基、氰基、烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基、硝基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基烷基氨基、烷基羰基氨基、二(烷基羰基)氨基、羥基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、二烷基氨基烷氧基和雜環基烷氧基；R5選自氫、烷基、羥基烷基、芳烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基；R6為氫、烷基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基；每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基；每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；且R9為氫、烷基、芳烷基或滷烷基。
6.權利要求5的化合物，其中m為1；n為1或2；R1為氫或烷氧基羰基；R2為氫、羧基烷基、烷氧基羰基烷基或芳烷氧基羰基烷基；R3為任選被選自下組的一個或多個取代基取代的芳氧基烷基、四唑基、-R8-C(O)OR7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)-S(O)2-R7和-R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7；每個R4獨立地選自氫、烷基、滷素或滷烷基；R5為氫；R6為氫；每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基；且每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈。
7.權利要求6的化合物，其選自下組化合物在2，2，2-三氟-1，1-乙二醇中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(3-羧基)苯氧基喹啉；在2，2，2-三氟-1，1-乙二醇中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(2-羧基)苯氧基喹啉；在2，2，2-三氟-1，1-乙二醇中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(2-氨基-5-羧基)苯氧基喹啉；在2，2，2-三氟-1，1-乙二醇中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(4-羧基)苯氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(3-羧甲基)苯氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(3-(1-氨基-1-羧基)甲基)苯氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(3-(2-氨基-2-羧基)乙基)苯氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(2-甲基-5-羧基)苯氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(5-羧基-2-二乙氨基甲基)苯氧基喹啉；在2，2，2-三氟-1，1-乙二醇中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(3-四唑-5-基)苯氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(3-三氟甲基磺醯氨基)苯氧基喹啉；和在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-7-甲基-4-(3-羧基)苯氧基喹啉；
8.權利要求1的化合物，其中m為1；n為1或2；R1為氫、芳基、芳烷基或烷氧基羰基；R2為氫、羧基烷基、烷氧基羰基烷基或芳烷氧基羰基烷基；R3為芳烷基，其中該芳烷基取代基中的烷基任選被選自下組的一個或多個取代基取代滷素、氰基、硝基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7和-R9-N(R7)C(O)OR9，並且該芳烷基取代基中的芳基獨立地任選被選自下組的一個或多個取代基取代烷基、滷素、滷烷基、氰基、硝基、四唑基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7、-R8-N(R7)C(O)OR9、-R8-N(R7)-S(O)2-R7和-R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7；每個R4獨立地選自氫、烷基、烷氧基、芳烷氧基、滷素、滷烷基、滷烷氧基、羥基、氰基、烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基、硝基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基烷基氨基、烷基羰基氨基、二(烷基羰基)氨基、羥基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、二烷基氨基烷氧基和雜環基烷氧基；R5選自氫、烷基、羥基烷基、芳烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基；R6為氫、烷基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基；每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基；每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；且R9為氫、烷基、芳烷基或滷烷基。
9.權利要求1的化合物，其中m為1；n為1或2；R1為氫、芳基、芳烷基或烷氧基羰基；R2為氫、羧基烷基、烷氧基羰基烷基或芳烷氧基羰基烷基；R3為芳烷氧基，其中該芳烷基取代基中的烷基不任選被取代，並且該芳烷氧基取代基中的芳基任選被選自下組的一個或多個取代基取代烷基、滷素、滷烷基、氰基、硝基、四唑基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7、-R8-N(R7)C(O)OR9、-R8-N(R7)-S(O)2-R7和-R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7；每個R4獨立地選自氫、烷基、烷氧基、芳烷氧基、滷素、滷烷基、滷烷氧基、羥基、氰基、烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基、硝基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基烷基氨基、烷基羰基氨基、二(烷基羰基)氨基、羥基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、二烷基氨基烷氧基和雜環基烷氧基；R5選自氫、烷基、羥基烷基、芳烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基；R6為氫、烷基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基；每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基；每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；且R9為氫、烷基、芳烷基或滷烷基。
10.權利要求9的化合物，其中m為1；n為1或2；R1為氫、芳基、芳烷基或烷氧基羰基；R2為氫、羧基烷基、烷氧基羰基烷基或芳烷氧基羰基烷基；R3為芳烷氧基，並且該芳烷氧基取代基中的芳基任選被選自下組的一個或多個取代基取代烷基、滷素、滷烷基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2和-R8-N(R7)2；每個R4獨立地選自氫、烷基、烷氧基、滷素或滷烷基；R5為氫；R6為氫；每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基；且每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈。
11.權利要求10的化合物，其選自下組化合物2-[(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基甲基]氨基羰基-4-苄氧基喹啉；2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-苄氧羰基丙基]氨基羰基-4-苄氧基喹啉；2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-苄氧基喹啉；2-[1-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-苄氧羰基丙基]氨基羰基-4-苄氧基-8-甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-苄氧基-8-甲氧基喹啉；2-[(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基甲基]氨基羰基-4-(4-甲氧羰基)苄氧基喹啉；2-[(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基甲基]氨基羰基-4-(4-羧基)苄氧基喹啉；2-[(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基甲基]氨基羰基-4-(3-甲氧羰基)苄氧基喹啉；2-[(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基甲基]氨基羰基-4-(3-羧基)苄氧基喹啉；2-[1S-(4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基)羰基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基]氨基羰基-4-苄氧基喹啉；和2-[1S-(4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-苄氧基喹啉。
12.權利要求1的化合物，其中m為1；n為1或2；R1為氫、芳基、芳烷基或烷氧基羰基；R2為氫、羧基烷基、烷氧基羰基烷基或芳烷氧基羰基烷基；R3為芳烷氧基，其中該芳烷氧基取代基中的烷基被選自下組的一個或多個取代基取代滷素、氰基、硝基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7和-R9-N(R7)C(O)OR9，並且該芳烷氧基取代基中的芳基任選被選自下組的一個或多個取代基取代烷基、滷素、滷烷基、氰基、硝基、四唑基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7、-R8-N(R7)C(O)OR9、-R8-N(R7)-S(O)2-R7和-R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7；每個R4獨立地選自氫、烷基、烷氧基、芳烷氧基、滷素、滷烷基、滷烷氧基、羥基、氰基、烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基、硝基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基烷基氨基、烷基羰基氨基、二(烷基羰基)氨基、羥基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、二烷基氨基烷氧基和雜環基烷氧基；R5選自氫、烷基、羥基烷基、芳烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基；R6為氫、烷基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基；每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基；每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；且R9為氫、烷基、芳烷基或滷烷基。
13.權利要求12的化合物，其中m為1；n為1或2；R1為氫、芳基、芳烷基或烷氧基羰基；R2為氫、羧基烷基、烷氧基羰基烷基或芳烷氧基羰基烷基；R3為芳烷氧基，其中該芳烷氧基取代基中的烷基被-R8-C(O)OR7取代，並且該芳烷氧基取代基中的芳基任選被選自滷素和-R8-OR7的一個或多個取代基取代；每個R4獨立地選自氫、烷基、烷氧基、滷素、滷烷基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基；R5為氫；R6為氫；每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基；且每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈。
14.權利要求13的化合物，其選自下組化合物2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基]氨基羰基-4-(1-苯基-1-甲氧羰基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(1-苯基-1-甲氧羰基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-7-氯-4-(1-羧基-1-苯基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-萘-1-基-1-羧基)甲氧基喹啉；在乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氯-8-氟-4-(1-甲氧羰基-1-苯基)甲氧基喹啉；在乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氯-8-氟-4-(1-羧基-1-苯基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-7-甲基-6-氟-4-(1-羧基-1-(2-氟)苯基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-7-甲基-4-(1-乙氧羰基-1-苯基)甲氧基喹啉；2-[(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基甲基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-7-甲基-6-氟-4-(1-羧基-1-(4-氯)苯基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-7-甲基-6-氟-4-(1-羧基-1-(3-甲氧基)苯基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6，8-二氟-4-(1-羧基-1-苯基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-二甲氨基4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-7-氯-6-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-7-甲基-6-氯-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(1，1-二甲基乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-甲氧羰基丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(1，1-二甲基乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(甲氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(1，1-二甲基乙基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基)羰基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(苯基)哌嗪-1-基)羰基-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉；和在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(苯基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氟-7-甲基-4-(1-苯基-1-羧基)甲氧基喹啉。
15.用於治療患有以血栓形成活性為特徵的病症的哺乳動物的藥物組合物，該組合物包含藥學可接受的賦形劑和式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽 其中m和n獨立地為1-4；R1為氫、烷基、羧基烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳氧基烷基羰基、羧基烷基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、環烷基羰基、滷烷氧基羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基羰基或雜環基羰基；R2為氫、烷基、芳基、芳烷基、烷基磺醯基烷基、芳烷氧基烷基、羥基烷基、氨基烷基、滷烷基磺醯基氨基烷基、羧基烷硫基烷基、烷氧基羰基烷硫基烷基、羧基烷基、(羧基)(羥基)烷基、羧基烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、芳烷氧基羰基氨基烷基、烷氧基羰基烷基氨基羰基烷基、羧基烷基氨基羰基烷基、(烷氧基羰基烷基)(烷基)氨基羰基烷基、(羧基烷基)(烷基)氨基羰基烷基或雜環基烷基；R3為芳基或芳氧基，它們各自獨立地任選被選自下組的一個或多個取代基取代烷基、滷素、滷烷基、氰基、硝基、四唑基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7、-R8-N(R7)C(O)OR9、-R8-N(R7)-S(O)2-R7和-R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7；或者R3為芳烷基或芳烷氧基，其中該芳烷基或芳烷氧基取代基中的烷基任選被選自下組的一個或多個取代基取代滷素、氰基、硝基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7和R9-N(R7)C(O)OR9，並且該芳烷基或芳烷氧基取代基中的芳基獨立地任選被選自下組的一個或多個取代基取代烷基、滷素、滷烷基、氰基、硝基、四唑基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7、-R8-N(R7)C(O)OR9、-R8-N(R7)-S(O)2-R7和-R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7；每個R4獨立地選自氫、烷基、烷氧基、芳烷氧基、滷素、滷烷基、滷烷氧基、羥基、氰基、烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基、硝基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基烷基氨基、烷基羰基氨基、二(烷基羰基)氨基、羥基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、二烷基氨基烷氧基和雜環基烷氧基；每個R5獨立地選自氫、烷基、羥基烷基、芳烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基；R6為氫、烷基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基；每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基；每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；且每個R9為氫、烷基、芳烷基或滷烷基；該化合物為單一的立體異構體、單個立體異構體的混合物或者為外消旋混合物。
16.以血栓形成活性為特徵的病症的治療方法，該方法包括給予患有以血栓形成活性為特徵的病症的哺乳動物治療有效量的式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽 其中m和n獨立地為1-4；R1為氫、烷基、羧基烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳氧基烷基羰基、羧基烷基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、環烷基羰基、滷烷氧基羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基羰基或雜環基羰基；R2為氫、烷基、芳基、芳烷基、烷基磺醯基烷基、芳烷氧基烷基、羥基烷基、氨基烷基、滷烷基磺醯基氨基烷基、羧基烷硫基烷基、烷氧基羰基烷硫基烷基、羧基烷基、(羧基)(羥基)烷基、羧基烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、芳烷氧基羰基氨基烷基、烷氧基羰基烷基氨基羰基烷基、羧基烷基氨基羰基烷基、(烷氧基羰基烷基)(烷基)氨基羰基烷基、(羧基烷基)(烷基)氨基羰基烷基或雜環基烷基；R3為芳基或芳氧基，它們各自獨立地任選被選自下組的一個或多個取代基取代烷基、滷素、滷烷基、氰基、硝基、四唑基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7、-R8-N(R7)C(O)OR9、-R8-N(R7)-S(O)2-R7和-R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7；或者R3為芳烷基或芳烷氧基，其中該芳烷基或芳烷氧基取代基中的烷基任選被選自下組的一個或多個取代基取代滷素、氰基、硝基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7和R9-N(R7)C(O)OR9，並且該芳烷基或芳烷氧基取代基中的芳基獨立地任選被選自下組的一個或多個取代基取代烷基、滷素、滷烷基、氰基、硝基、四唑基、-R8-OR7、-R9-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7、-R8-N(R7)C(O)OR9、-R8-N(R7)-S(O)2-R7和-R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7；每個R4獨立地選自氫、烷基、烷氧基、芳烷氧基、滷素、滷烷基、滷烷氧基、羥基、氰基、烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基、硝基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基烷基氨基、烷基羰基氨基、二(烷基羰基)氨基、羥基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、二烷基氨基烷氧基和雜環基烷氧基；每個R5獨立地選自氫、烷基、羥基烷基、芳烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基；R6為氫、烷基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基；每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基；每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；且每個R9為氫、烷基、芳烷基或滷烷基；該化合物為單一的立體異構體、單個立體異構體的混合物或者為外消旋混合物。
17.式(II)的化合物或其藥學可接受的鹽 其中m和n獨立地為1-4；R1為氫、烷基、羧基烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳氧基烷基羰基、羧基烷基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、環烷基羰基、滷烷氧基羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基羰基或雜環基羰基；R2為氫、烷基、芳基、芳烷基、烷基磺醯基烷基、芳烷氧基烷基、羥基烷基、氨基烷基、滷烷基磺醯基氨基烷基、羧基烷硫基烷基、烷氧基羰基烷硫基烷基、羧基烷基、(羧基)(羥基)烷基、羧基烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、芳烷氧基羰基氨基烷基、烷氧基羰基烷基氨基羰基烷基、羧基烷基氨基羰基烷基、(烷氧基羰基烷基)(烷基)氨基羰基烷基、(羧基烷基)(烷基)氨基羰基烷基或雜環基烷基；R3為任選被選自下組的一個或多個取代基取代的雜芳基烷基、滷素、滷烷基、氰基、硝基、四唑基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7、-R8-N(R7)C(O)OR9、-R8-N(R7)-S(O)2-R7和-R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7；或者R3為雜芳基烷氧基，其中該雜芳基烷氧基取代基中的烷氧基任選被選自下組的一個或多個取代基取代滷素、氰基、硝基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7和R9-N(R7)C(O)OR9，並且該雜芳基烷氧基取代基中的雜芳基獨立地任選被選自下組的一個或多個取代基取代烷基、滷素、滷烷基、氰基、硝基、四唑基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7、-R8-N(R7)C(O)OR9、-R8-N(R7)-S(O)2-R7和-R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7；每個R4獨立地選自氫、烷基、烷氧基、芳烷氧基、滷素、滷烷基、滷烷氧基、羥基、氰基、烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基、硝基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基烷基氨基、烷基羰基氨基、二(烷基羰基)氨基、羥基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、二烷基氨基烷氧基和雜環基烷氧基；每個R5獨立地選自氫、烷基、羥基烷基、芳烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基；R6為氫、烷基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基；每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基；每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；且每個R9為氫、烷基、芳烷基或滷烷基；該化合物為單一的立體異構體、單個立體異構體的混合物或者為外消旋混合物。
18.權利要求17的化合物，其中m為1；n為1或2；R1為氫、芳基、芳烷基或烷氧基羰基；R2為氫、羧基烷基、烷氧基羰基烷基或芳烷氧基羰基烷基；R3為任選被選自下組的一個或多個取代基取代的雜芳基烷基、滷素、滷烷基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2和-R8-N(R7)2；每個R4獨立地選自氫、烷基、烷氧基、滷素、滷烷基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基；R5為氫；R6為氫；每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基；且每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈。
19.權利要求18的化合物，其為在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)喹啉。
20.權利要求17的化合物，其中m為1；n為1或2；R1為氫、芳基、芳烷基或烷氧基羰基；R2為氫、羧基烷基、烷氧基羰基烷基或芳烷氧基羰基烷基；R3為雜芳基烷氧基，其中該雜芳基烷氧基取代基中的烷氧基任選被選自滷素和-R8-C(O)OR7的一個或多個取代基取代，並且該雜芳基烷氧基取代基中的雜芳基獨立地任選被選自下組的一個或多個取代基取代烷基、滷素、滷烷基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2和-R8-N(R7)2；每個R4獨立地選自氫、烷基、烷氧基、滷素、滷烷基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基；R5為氫；R6為氫；每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基；且每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈。
21.權利要求20的化合物，其選自下組化合物在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-4-(2-甲基噻唑-4-基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-甲氧羰基丙基]氨基羰基-4-(1-苯基-1-乙氧羰基-1-氯)甲氧基喹啉；在三氟乙酸中的2-[1-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-7-甲基-6-氟-4-(1-羧基-1-噻吩-3-基)甲氧基喹啉；2-[1S-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氯-7-甲基-4-(5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基喹啉；和在三氟乙酸中的2-[1-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)羰基-3-羧基丙基]氨基羰基-6-氯-7-甲基-4-(2-甲基噻唑-4-基)甲氧基喹啉。
22.用於治療患有以血栓形成活性為特徵的病症的哺乳動物的藥物組合物，其包含藥學可接受的賦形劑和式(II)的化合物或其藥學可接受的鹽 其中m和n獨立地為1-4；R1為氫、烷基、羧基烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳氧基烷基羰基、羧基烷基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、環烷基羰基、滷烷氧基羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基羰基或雜環基羰基；R2為氫、烷基、芳基、芳烷基、烷基磺醯基烷基、芳烷氧基烷基、羥基烷基、氨基烷基、滷烷基磺醯基氨基烷基、羧基烷硫基烷基、烷氧基羰基烷硫基烷基、羧基烷基、(羧基)(羥基)烷基、羧基烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、芳烷氧基羰基氨基烷基、烷氧基羰基烷基氨基羰基烷基、羧基烷基氨基羰基烷基、(烷氧基羰基烷基)(烷基)氨基羰基烷基、(羧基烷基)(烷基)氨基羰基烷基或雜環基烷基；R3為任選被選自下組的一個或多個取代基取代的雜芳基烷基、滷素、滷烷基、氰基、硝基、四唑基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7、-R8-N(R7)C(O)OR9、-R8-N(R7)-S(O)2-R7和-R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7；或者R3為雜芳基烷氧基，其中該雜芳基烷氧基取代基中的烷氧基任選被選自以下基團的一個或多個取代基取代滷素、氰基、硝基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7和R9-N(R7)C(O)OR9，並且該雜芳基烷氧基取代基中的雜芳基獨立地任選被選自下組的一個或多個取代基取代烷基、滷素、滷烷基、氰基、硝基、四唑基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7、-R8-N(R7)C(O)OR9、-R8-N(R7)-S(O)2-R7和-R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7；每個R4獨立地選自氫、烷基、烷氧基、芳烷氧基、滷素、滷烷基、滷烷氧基、羥基、氰基、烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基、硝基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基烷基氨基、烷基羰基氨基、二(烷基羰基)氨基、羥基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、二烷基氨基烷氧基和雜環基烷氧基；每個R5獨立地選自氫、烷基、羥基烷基、芳烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基；R6為氫、烷基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基；每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基；每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；且每個R9為氫、烷基、芳烷基或滷烷基；該化合物為單一的立體異構體、單個立體異構體的混合物或者為外消旋混合物。
23.以血栓形成活性為特徵的病症的治療方法，該方法包括給予患有以血栓形成活性為特徵的病症的哺乳動物治療有效量的式(II)的化合物或其藥學可接受的鹽 其中m和n獨立地為1-4；R1為氫、烷基、羧基烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳氧基烷基羰基、羧基烷基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、環烷基羰基、滷烷氧基羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基羰基或雜環基羰基；R2為氫、烷基、芳基、芳烷基、烷基磺醯基烷基、芳烷氧基烷基、羥基烷基、氨基烷基、滷烷基磺醯基氨基烷基、羧基烷硫基烷基、烷氧基羰基烷硫基烷基、羧基烷基、(羧基)(羥基)烷基、羧基烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、芳烷氧基羰基氨基烷基、烷氧基羰基烷基氨基羰基烷基、羧基烷基氨基羰基烷基、(烷氧基羰基烷基)(烷基)氨基羰基烷基、(羧基烷基)(烷基)氨基羰基烷基或雜環基烷基；R3為任選被選自下組的一個或多個取代基取代的雜芳基烷基、滷素、滷烷基、氰基、硝基、四唑基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7、-R8-N(R7)C(O)OR9、-R8-N(R7)-S(O)2-R7和-R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7；或者R3為雜芳基烷氧基，其中該雜芳基烷氧基取代基中的烷氧基任選被選自下組的一個或多個取代基取代滷素、氰基、硝基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7和R9-N(R7)C(O)OR9，並且該雜芳基烷氧基取代基中的雜芳基獨立地任選被選自下組的一個或多個取代基取代烷基、滷素、滷烷基、氰基、硝基、四唑基、-R8-OR7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-N(R7)2、-R8-N(R7)C(O)R7、-R8-N(R7)C(O)OR9、-R8-N(R7)-S(O)2-R7和-R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7；每個R4獨立地選自氫、烷基、烷氧基、芳烷氧基、滷素、滷烷基、滷烷氧基、羥基、氰基、烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基、硝基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基烷基氨基、烷基羰基氨基、二(烷基羰基)氨基、羥基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、二烷基氨基烷氧基和雜環基烷氧基；每個R5獨立地選自氫、烷基、羥基烷基、芳烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基；R6為氫、烷基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基；每個R7為氫、烷基、芳基、芳烷基或滷烷基；每個R8為鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；且每個R9為氫、烷基、芳烷基或滷烷基；該化合物為單一的立體異構體、單個立體異構體的混合物或者為外消旋混合物。
全文摘要
式(I)的化合物用作血小板腺苷二磷酸抑制劑，其中m、n、R
文檔編號A61P7/02GK1747732SQ200380109663
公開日2006年3月15日 申請日期2003年12月9日 優先權日2002年12月11日
發明者朱迪·布賴恩特, 布拉德·巴克曼, 伊馬杜爾·伊斯蘭, 拉朱·莫漢, 麥可·莫裡西, 魏國平, 許維, 袁沈東 申請人:舍林股份公司