磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑的製作方法

2023-05-28 06:03:41 2

專利名稱：磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及有機化合物、其製備方法以及其作為藥物的應用。


發明內容
本發明第一方面提供了游離或鹽形式的式I的化合物，
其中 R1是任選地被滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-滷代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代的C1-C8-烷基羰基， 或R1是具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環， 或R1是任選地被C3-C15-碳環或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代的氨基羰基， 或R1是-CO-NRxRy，其中Rx和Ry和與其相連的氮一起形成一種任選地包含一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-至12-元N-雜環， 或R1是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-環烷基氨基羰基，二者均任選地在烷基上被滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羥基-取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-滷代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基-羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環或任選地被羥基取代的C1-C8-烷基氨基羰基所取代， 或R1是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-環烷基氨基羰基，二者均任選地被氨基羰基所取代，所述氨基羰基本身任選地被具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代， 或R1是氫； R2是C1-C3-烷基； Y是碳或氮；並且 當R1是未被取代的C1-C8-烷基羰基且Y是碳時，則 R3是滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-滷代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳環、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環或任選地被羥基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基， 且R4是氫、滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-滷代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳環、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環或任選地被羥基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基， 或者R3和R4各自獨立地是氫、滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基亞磺醯基、C1-C8-烷基磺醯基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-滷代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-醯基氨基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳環、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環、各自任選地被氨基、羥基、二(C1-C8-烷基氨基或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代的C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基，或任選地被具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代的C1-C8-烷氧基。
本說明書中所用的術語具有下面的含義 這裡所用的「任選地被...取代」指的是可以在一個或多個位置上被隨後所列的任何一個基團或基團的任何組合所取代的基團。
這裡所用的「氨基羰基」表示通過氮原子連接到羰基上的氨基。
這裡所用的「滷素」或「滷代」可以是氟、氯、溴或碘；其優選地是氟或氯。
這裡所用的「C1-C8-烷基」表示的是具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。C1-C8-烷基優選地是C1-C4-烷基。
這裡所用的「C3-C15-碳環基團」表示具有3至15個環碳原子的碳環基團，例如單環基團，可以是環脂族單環，如C3-C8-環烷基，例如環戊基、環己基、環庚基或環辛基，或者是芳族單環如苯基，或者是二環基團如二環辛基、二環壬基(包括茚滿基和茚基)和二環癸基(包括萘基)。該C3-C15-碳環基團優選地是C3-C10-碳環基團，例如環丙基、苯基或萘基。該C3-C15-碳環基團可以是被取代或未被取代的。優選的取代基包括滷素、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、滷代-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基磺醯基、-SO2NH2、C3-C15-碳環基團和具有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子的5-至12-元雜環基團。
這裡所用的「C3-C8-環烷基」指的是具有3至8個環碳原子的環烷基，例如單環基團如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基，其中的任何一種基團都可以被一個或多個，通常為一個或兩個C1-C4-烷基所取代，或者是二環基團如二環庚基或二環辛基。「C3-C8-環烷基」優選地是C3-C5-環烷基，即環丙基、環丁基或環戊基。
這裡所用的「C1-C8-烷硫基」指的是與-S-相連的上文所定義的C1-C8-烷基。C1-C8-烷硫基優選地是C1-C4-烷硫基，尤其是甲硫基。
這裡所用的「C1-C8-烷基亞磺醯基」指的是與-S(＝O)-相連的上文所定義的C1-C8-烷基。C1-C8-烷基亞磺醯基優選地是C1-C4-烷基亞磺醯基，尤其是甲基亞磺醯基。
這裡所用的「C1-C8-烷基磺醯基」指的是與-SO2-相連的上文所定義的C1-C8-烷基。C1-C8-烷基磺醯基優選地是C1-C4-烷基磺醯基，尤其是甲基磺醯基。
這裡所用的「C1-C8-烷氧基」指的是具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。C1-C8-烷氧基優選地是C1-C4-烷氧基。
這裡所用的「C1-C8-滷代烷基」指的是被一個或多個滷素原子，優選一個、兩個或三個滷素原子，優選氟或氯原子取代的上文所定義的C1-C8-烷基。C1-C8-滷代烷基優選地是被一個、兩個或三個氟或氯原子取代的C1-C4-烷基。
這裡所用的「氨基-C1-C8-烷基」和「氨基-C1-C8-烷氧基」指的是通過氮原子分別連接到上文所定義的C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基上的氨基。氨基-C1-C8-烷基和氨基-C1-C8-烷氧基分別優選地是氨基-C1-C4-烷基和氨基-C1-C4-烷氧基。
這裡所用的「羧基-C1-C8-烷基」和「羧基-C1-C8-烷氧基」指的是通過碳原子分別連接到上文所定義的C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基上的羧基。羧基-C1-C8-烷基和羧基-C1-C8-烷氧基分別優選地是羧基-C1-C4-烷基和羧基-C1-C4-烷氧基。
這裡所用的「C1-C8-烷基羰基」、「C1-C8-烷氧基羰基」和「C1-C8-滷代烷基羰基」分別指的是通過碳原子連接到羰基上的上文所定義的C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或C1-C8-滷代烷基。C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基和C1-C8-滷代烷基羰基分別優選地是C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基和C1-C4-滷代烷基-羰基。
這裡所用的「C1-C8-烷基氨基」、「二(C1-C8-烷基)氨基」和「C3-C8-環烷基氨基」分別指的是通過碳原子連接到氨基上的上文所定義的C1-C8-烷基和C3-C8-環烷基。二(C1-C8-烷基)-氨基中的C1-C8-烷基可以相同或不同。C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基和C3-C8-環烷基氨基分別優選地是C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基和C3-C5-環烷基氨基。
這裡所用的「C1-C8-烷基氨基羰基」、「二(C1-C8-烷基)氨基羰基」和「C3-C8-環烷基氨基-羰基」分別指的是通過氮原子連接到羰基的碳原子上的上文所定義的C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基和C3-C8環烷基氨基。C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)-氨基羰基和C3-C8-環烷基氨基羰基分別優選地是C1-C4-烷基氨基羰基、二(C1-C4-烷基)-氨基羰基和C3-C5-環烷基氨基羰基。
這裡所用的「二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基」和「二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基」分別指的是通過氮原子連接到C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基的碳原子上的上文所定義的二(C1-C8-烷基)氨基。二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基和二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基分別優選地是二(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基和二(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷氧基。
這裡所用的「C1-C8-醯基氨基」指的是被上文所定義的C1-C8-烷基羰基取代的氨基。C1-C8-醯基氨基優選地是C1-C4-醯基氨基，尤其是乙醯基氨基。
這裡所用的「包含至少一個選自氮、氧和硫的環雜原子的5-或6-元雜環」可以是例如呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、異三唑、四唑、噻二唑、異噻唑、噁二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、噁唑、異噁唑、吡嗪、噠嗪、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、嗎啉代、三嗪、噁嗪或噻唑。優選的雜環包括哌嗪、吡咯烷、嗎啉、咪唑、異三唑、吡唑、四唑、噻唑、噻二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、呋喃、噁唑、異噁唑、噁二唑和氮雜環丁烷。該5-或6-元雜環可以是未被取代或被取代的。優選的取代基包括滷素、氰基、氧代、羥基、羧基、硝基，C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺醯基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基和任選地被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基。尤其優選的取代基包括滷素、氧代、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷基磺醯基、C1-C4-烷基羰基和氨基羰基。
這裡所用的「任選地包含一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-至12-元N-雜環」可以是例如氮雜環丁烷、吡咯烷、咪唑烷、哌啶、哌嗪、嗎啉或四氫咪唑並吡啶。該5-至12-元N-雜環優選地是5-至9-元N-雜環。優選的5-至12-元N-雜環包括吡咯烷、嗎啉和四氫咪唑並吡啶。該5-至12-元N-雜環可以是未被取代或被取代的。優選的取代基包括滷素、氰基、氧代、羥基、羧基、硝基、C1-C8-烷基羰基、-SO2-CH3，和各自任選地被羧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基-羰基或各自任選地被羥基取代的C1-C5-烷基氨基羰基或二(C1-C4-烷基)氨基羰基取代的C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基。尤其優選的取代基包括羥基、-SO2-CH3和氨基羰基。
在本說明書和接下來的權利要求書中，除非特別說明，否則「包含(包括)」一詞應被理解為指的是包括所述的整數或步驟或一組整數或步驟，但是並不排除任何其它的整數或步驟或一組整數或步驟。
本發明第二方面提供了游離或鹽形式的式I的化合物，
其中 R1是任選地被滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-滷代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代的C1-C8-烷基羰基， 或R1是具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環， 或R1是任選地被C3-C15-碳環或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代的氨基羰基， 或R1是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-環烷基氨基羰基，二者均任選地在烷基上被滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-滷代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基-羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環所取代； R2是C1-C3-烷基； Y是碳或氮；並且 當R1是未被取代的C1-C8-烷基羰基且Y是碳時，則 R3是[不是氫]滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-滷代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳環、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環或任選地被羥基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基， 且R4是氫、滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-滷代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳環、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環或任選地被羥基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基， 或者R3和R4各自獨立地是氫、滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-滷代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳環、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環或任選地被羥基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基。
本發明優選的化合物包括如下游離或鹽形式的式I的化合物，其中 R1是任選地被二(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基羰基或C1-C8-烷氧基羰基取代的C1-C8-烷基羰基， 或R1是具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環， 或R1是-CO-NRxRy，其中Rx和Ry和與其相連的氮一起形成一種任選地包含一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-至12-元N-雜環， 或R1是在烷基上任選地被羥基、C1-C8-烷氧基、羥基-取代的C1-C8-烷氧基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基-羰基、C1-C8-烷氧基羰基、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環或任選地被羥基取代的C1-C8-烷基氨基羰基取代的C1-C8-烷基氨基羰基， 或R1是任選地被氨基羰基取代的C1-C8-烷基氨基羰基，所述氨基羰基本身任選地被具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代， 或R1是氫； R2是C1-C3-烷基； Y是碳或氮；並且 當R1是未被取代的C1-C8-烷基羰基且Y是碳時，則 R3是滷素、C1-C8-烷基或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環， 且R4是氫或C1-C8-烷基， 或者R3和R4各自獨立地是氫、滷素、氰基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基亞磺醯基、C1-C8-烷基磺醯基、C1-C8-烷基、C1-C8-醯基氨基、C3-C15-碳環、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環、各自任選地被氨基、羥基、二(C1-C8-烷基氨基或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代的C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基，或任選地被具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代的C1-C8-烷氧基。
本發明優選的化合物還包括如下游離或鹽形式的式I的化合物，其中 R1是C1-C8-烷基羰基或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環， 或R1是在烷基上任選地被C1-C8-烷氧基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代的C1-C8-烷基氨基羰基； R2是C1-C3-烷基； Y是碳或氮；並且 當R1是未被取代的C1-C8-烷基羰基且Y是碳時，則 R3是滷素、C1-C8-烷基或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環， 且R4是氫或C1-C8-烷基， 或者R3和R4各自獨立地是氫、滷素、C1-C8-烷基、C3-C8-環烷基、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環或任選地被羥基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基。
本發明尤其優選的化合物包括如下游離或鹽形式的式I的化合物，其中 R1是任選地被二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基羰基或C1-C4-烷氧基羰基取代的C1-C4-烷基羰基， 或R1是具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環， 或R1是-CO-NRxRy，其中Rx和Ry和與其相連的氮一起形成一種任選地包含一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-至9-元N-雜環， 或R1是在烷基上任選地被羥基、C1-C4-烷氧基、羥基-取代的C1-C4-烷氧基、二(C1-C4-烷基)氨基、二(C1-C4-烷基)氨基-羰基、C1-C4-烷氧基羰基、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環、任選地被羥基或被C1-C4-烷氧基取代的C1-C4-烷基氨基羰基取代的C1-C4-烷基氨基羰基， 或R1是任選地被氨基羰基取代的C1-C4-烷基氨基羰基，所述氨基羰基本身任選地被具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代， 或R1是氫； R2是C1-C3-烷基； Y是碳或氮；並且 當R1是未被取代的C1-C4-烷基羰基且Y是碳時，則 R3是滷素、C1-C4-烷基或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環， 且R4是氫或C1-C4-烷基， 或者R3和R4各自獨立地是氫、滷素、氰基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亞磺醯基、C1-C4-烷基磺醯基、C1-C4-烷基、C1-C4-醯基氨基、C3-C10-碳環、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環、各自任選地被氨基、羥基、二(C1-C4-烷基)氨基或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代的C1-C4-烷基氨基或二(C1-C4-烷基)氨基，或任選地被具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代的C1-C4-烷氧基。
本發明尤其優選的化合物還包括如下游離或鹽形式的式I的化合物，其中 R1是C1-C4-烷基羰基或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元N-雜環， 或R1是在烷基上任選地被C1-C4-烷氧基羰基、二(C1-C4-烷基)氨基羰基或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元N-雜環取代的C1-C4-烷基氨基羰基； R2是C1-C3-烷基； Y是碳或氮；並且 當R1是未被取代的C1-C4-烷基羰基且Y是碳時，則 R3是滷素、C1-C4-烷基或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元N-雜環， 且R4是氫或C1-C4-烷基， 或者R3和R4各自獨立地是氫、滷素、C1-C4-烷基、C3-C5-環烷基、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元N-雜環或任選地被羥基或二(C1-C4-烷基)氨基取代的C1-C4-烷基氨基。
式I所示的許多化合物能形成酸加成鹽，特別是可藥用的酸加成鹽。式I化合物可藥用的酸加成鹽包括無機酸例如氫滷酸如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸或氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸的鹽；和有機酸例如脂族單羧酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸，脂族羥基酸如乳酸、枸櫞酸、酒石酸或蘋果酸，二羧酸如馬來酸或琥珀酸，芳族羧酸如苯甲酸、對-氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸，芳族羥基酸如鄰-羥基苯甲酸、對-羥基苯甲酸、1-羥基萘-2-甲酸或3-羥基萘-2-甲酸和磺酸如甲磺酸或苯磺酸的鹽。這些鹽可以用已知的成鹽方法由式I的化合物來進行製備。
包含酸性基團例如羧基的式I的化合物還能與鹼，特別是可藥用的鹼如本領域公知的鹼形成鹽；適宜的該類鹽包括金屬鹽，特別是鹼金屬或鹼土金屬鹽如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或者與氨或可藥用的有機胺或雜環鹼如乙醇胺、苄胺或吡啶形成的鹽。這些鹽可以用已知的成鹽方法由式I的化合物來進行製備。
在下文的實施例中對特定的優選的式I化合物進行了描述。
本發明另一方面提供了一種製備游離或鹽形式的式I化合物的方法，其包括的步驟有 (i)(A)將式II的化合物
其中R2、R3、R4和Y的定義如上文所述並且X是滷素，與式III的化合物進行反應，
其中R1的定義如上文所述； (B)對於其中R3是具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元N-雜環的式I化合物的製備而言，將其中R1、R2、R4和Y的定義如上文所述且R3是氯或溴的式I化合物與式IV的化合物進行反應，
其中R5和R6一起形成具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元N-雜環； (C)對於其中R3是任選地被羥基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基的式I化合物的製備而言，將其中R1、R2、R4和Y的定義如上文所述且R3是氯或溴的式I化合物與式V的化合物進行反應， R7-NH2V 其中R7是任選地被羥基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基； (D)對於其中R1是任選地被滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-滷代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)-氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代的C1-C8-烷基羰基的式I化合物的製備而言，將式VI的化合物
其中R2、R3、R4和Y的定義如上文所述，與式VII的化合物或其成醯胺衍生物如醯滷或酸酐進行反應，
其中R1是任選地被滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-滷代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)-氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代的C1-C8-烷基羰基； (E)對於其中R1是任選地被滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羥基-取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-滷代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環或任選地被羥基取代的C1-C8-烷基氨基羰基取代的C1-C8-烷基氨基-羰基的式I化合物的製備而言，將其中R2、R3、R4和Y的定義如上文所述的式VI的化合物與式VIII的化合物進行反應， O＝C＝N-R8VIII 其中R8是任選地被滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羥基-取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-滷代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷氧基-羰基、C3-C15-碳環、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環或任選地被羥基取代的C1-C8-烷基氨基羰基取代的C1-C8-烷基； (F)對於其中R1是任選地被滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羥基-取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-滷代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環或任選地被羥基取代的C1-C8-烷基氨基羰基取代的C1-C8-烷基氨基-羰基的式I化合物的製備而言，將式IX的化合物
其中R2、R3、R4和Y的定義如上文所述並且T1是具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環，與式X的化合物進行反應， R9-NH2X 其中R9是任選地被滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羥基-取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-滷代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環或任選地被羥基取代的C1-C8-烷基氨基羰基取代的C1-C8-烷基； (G)對於其中R3是C1-C8-烷基亞磺醯基或C1-C8-烷基磺醯基的式I化合物的製備而言，分別將相應的C1-C8-烷硫基或C1-C8-烷基亞磺醯基進行氧化； (H)對於其中R3是任選地被氨基、羥基、二(C1-C8-烷基)氨基或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代的二(C1-C8-烷基)氨基的式I化合物的製備而言，將其中R3是C1-C8-烷基亞磺醯基或C1-C8-烷基磺醯基的相應化合物與其中Rm和Rn獨立地是任選地被氨基、羥基、二(C1-C8-烷基)氨基或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代的C1-C8-烷基的式Xa的化合物或其被保護的形式進行反應；
(I)對於其中R3是C1-C8-烷氧基的式I化合物的製備而言，將其中R3是C1-C8-烷基亞磺醯基的相應化合物與鹼金屬C1-C8-醇化物進行反應； (J)對於其中R3是被具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代的C1-C8-烷氧基的式I化合物的製備而言，將其中R3是C1-C8-烷基亞磺醯基的相應化合物與式Xb的化合物在存在鹼的情況下進行反應， HO-V-T2Xb 其中V是C1-C8-烷基且T2是具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環；或 (K)對於其中R3是氰基的式I化合物的製備而言，將其中R3是C1-C8-烷基磺醯基的相應化合物用鹼金屬氰化物進行還原；和 (ii)除去任何保護基團並回收所得的游離或鹽形式的式I的化合物。
過程變型(A)可以用用於製備氨基噻唑的已知方法或者類似方法，例如如下文實施例所述的方法來進行。滷素X優選地是溴。該反應可以在有機溶劑，例如醇如乙醇中進行。反應溫度可以為室溫至溶劑的回流溫度，但是方便地為約50℃至約70℃。
過程變型(B)可以用用於將滷化物與親核性N-雜環進行反應的已知方法或類似方法，例如如下文實施例中所述的方法來進行。該反應可以在有機溶劑，例如二甲基亞碸(DMSO)中進行。反應溫度可以為室溫至溶劑的回流溫度，但是方便地為約80℃至約150℃。可以通過常規加熱或微波輻射來達到該溫度。
過程變型(C)可以用用於將雜環滷化物與胺進行反應的已知方法或類似方法，例如如下文實施例中所述的方法來進行。該反應可以在有機溶劑，例如二甲基亞碸(DMSO)中來進行。反應溫度可以為室溫至溶劑的回流溫度，但是方便地為約80℃至約150℃。可以通過常規加熱或微波輻射來達到該溫度。
過程變型(D)可以用用於將胺與羧酸或其成醯胺的衍生物如醯滷或酸酐進行反應的已知方法或類似方法，例如如下文實施例中所述的方法來進行。該反應可以在有機溶劑，例如二氯甲烷(DCM)中進行。其優選地是在存在鹼，例如二異丙基乙基胺(DIPEA)的情況下進行。當將所說的胺與羧酸進行反應時，其優選地是在存在肽偶聯劑，例如1-羥基苯並三唑(HOBT)的情況下進行的。反應溫度可以為室溫至溶劑的回流溫度，但是方便地為約60℃至約80℃。
過程變型(E)可以用用於將胺與異氰酸酯進行反應的已知方法或類似方法，例如如下文實施例中所述的方法來進行。該反應可以在有機溶劑，例如DCM或二甲基甲醯胺(DMF)中，優選在存在鹼，例如二異丙基乙基胺(DIPEA)的情況下進行。反應溫度可以為室溫至溶劑的回流溫度，但是方便地為約50℃至約70℃。
過程變型(F)可以用將羰基二雜環中間體(例如當T是咪唑時的醯基咪唑)與胺反應形成脲的已知方法或類似方法，例如如下文實施例中所述的方法來進行。該反應可以在有機溶劑，例如二甲基甲醯胺(DMF)中進行。反應溫度可以為約10℃至約50℃，但是方便地為室溫。
過程變型(G)可以用用於將硫烷基氧化成亞磺醯基或將亞磺醯基氧化成磺醯基的已知方法或類似方法，例如如下文實施例中所述的方法來進行。所用的氧化劑優選是過苯甲酸，尤其是間-氯過氧苯甲酸(m-CPBA)。該反應方便地是在有機溶劑如二氯甲烷(DCM)中進行的。反應溫度可以為例如0至30℃，優選室溫。
過程變型(H)可以用用於將亞磺醯基或磺醯基與仲胺反應形成二(烷基)胺的已知方法或類似方法，例如如下文實施例中所述的方法來進行。該反應方便地是在有機溶劑如DMF中進行的。反應溫度可以為例如60至100℃，優選70至90℃。
過程變型(I)可以用用於將烷基亞磺醯基與鹼金屬醇化物反應形成烷氧基的已知方法或類似方法，例如如下文實施例中所述的方法來進行。所說的鹼金屬醇化物優選是醇化鈉。該反應方便地是在有機溶劑如甲醇中進行的。反應溫度可以為例如0至40℃，優選室溫。
過程變型(J)可以用用於將烷基亞磺醯基與取代的伯醇反應形成取代的烷氧基的已知方法或類似方法，例如如下文實施例中所述的方法來進行。該鹼優選是強鹼如氫化鈉。該反應方便地是在有機溶劑如DCM中進行的。反應溫度可以為例如60至80℃，但是優選地為約70℃。
過程變型(K)可以用用於將烷基磺醯基還原成氰基的已知方法或類似方法，例如如下文實施例中所述的方法來進行。所說的鹼金屬氰化物優選地是氰化鈉。該反應方便地是在有機溶劑如二甲基亞碸(DMSO)中進行的。反應溫度可以為例如40至60℃，但是優選地為約50℃。
可以用常規方式從反應混合物中回收游離或鹽形式的式I的化合物並對其進行純化。可以用常規方式，例如分級結晶，將異構體混合物分離成單個的異構體，例如對映異構體。
式II的化合物可以通過將其中R2、R3、R4和Y的定義如上文所述的式XI的化合物與滷化劑例如溴進行反應或用類似方法，例如如下文實施例中所述的方法來進行製備。

該反應可以在有機溶劑，例如二噁烷中進行。反應溫度可以為約0℃至約30℃，但是方便地為約10℃。
式III、IV和V的化合物可以通過商業途徑獲得或者可以用已知的方法來進行製備。
其中Y是碳或氮的式VI的化合物可以通過將其中R2、R3、R4和X的定義如上文所述並且Y是碳或氮的式II的化合物與硫脲進行反應或者用類似方法，例如如下文實施例中所述的方法或者如歐洲專利說明書EP117082A中所述的那樣來進行製備。該反應可以在有機溶劑，例如醇如乙醇中進行。反應溫度可以為室溫至溶劑的回流溫度，但是方便地為約50℃至約70℃。
其中Y是氮的式VI的化合物可以通過將其中R2、R3和R4的定義如上文所述的式XII的化合物與酸，例如三氟乙酸進行反應，或者用類似方法，例如如下文實施例中所述的方法來進行製備。

該反應可以在極性溶劑，例如水中進行。反應溫度可以為約0至100℃，但是優選地為約75℃。
式VII的化合物可以通過商業途徑獲得或者可以用已知方法來進行製備。
式VIII的化合物可以通過商業途徑獲得或者可以用已知方法來進行製備。
式IX的化合物可以通過將其中R2、R3、R4和Y的定義如上文所述的式VI的化合物與式XIII的化合物進行反應或者通過類似方法，例如實施例中所述的方法來進行製備，
其中各T1可以相同或不同並且是具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環。式XIII的化合物優選地是羰基二咪唑(CDI)。該反應可以在有機溶劑，例如二氯甲烷(DCM)中進行。反應溫度可以為20℃至約60℃，但是方便地為約40℃。
式X、Xa或Xb的化合物可以通過商業途徑獲得或者可以用已知方法來進行製備。
式XI的化合物可以通過商業途徑獲得或者可以通過用用於將烷基取代的芳族化合物與Weinreb醯胺進行反應的已知方法或類似方法，例如如下文實施例中所述的方法，將其中R3、R4和Y的定義如上文所述的式XIV的化合物
與鹼，如丁基鋰(n-BuLi)或二異丙基氨基鋰(LDA)進行反應，然後加入其中R2如上文所述的式XV的化合物(Weinreb醯胺)來進行製備。

該反應可以在有機溶劑，例如四氫呋喃(THF)中進行。反應溫度可以為-20℃至約10℃，但是方便地為約0℃。
或者，其中R3、R4和Y的定義如上文所述且R2是甲基的式XI的化合物可以用用於將烷基取代的芳族化合物與酯進行反應的方法或類似方法，例如如下文實施例中所述的方法，通過將其中R3、R4和Y的定義如上文所述的式XIII的化合物與鹼如丁基鋰(n-BuLi)或二異丙基氨基鋰(LDA)進行反應，然後加入乙酸乙酯來進行製備。該反應可以在有機溶劑，例如四氫呋喃(THF)中進行。反應溫度可以為-10℃至約10℃，但是方便地為約0℃。
式XII的化合物可以用WO 01/72745中所述的方法或類似方法，例如如下文實施例中所述的方法，通過將其中R2和R4的定義如上文所述的式XVI的化合物
與其中R3的定義如上文所述的式XVII的化合物反應來進行製備。

式XIII、XIIV和XV的化合物可以通過商業途徑獲得或者可以用已知方法來進行製備。
式XVI的化合物可以用WO 01/72745中所述的方法或類似方法，例如如下文實施例中所述的方法，通過將其中R2的定義如上文所述的式XVIII的化合物
與其中R4的定義如上文所述的式XIX的化合物進行反應來製備。

式XVII的化合物可以通過商業途徑獲得或者可以用已知方法來進行製備。
式XVIII的化合物可以用WO 01/72745中所述的方法或類似方法，例如如下文實施例中所述的方法，通過將其中R2的定義如上文所述的式XX的化合物
與2-硫脲或其被保護的形式(例如1-(4-甲氧基苄基)-2-硫脲)在存在吡啶的情況下在甲醇中進行反應來進行製備的。
式XIX和XX的化合物可以通過商業途徑獲得或者可以用已知方法來進行製備。
當涉及被保護的官能團或保護基時，可以根據官能團的性質對保護基進行選擇，例如可以如「有機合成中的保護基團(Protective Groups inOrganic Synthesis)」，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，John Wiley & SonsInc，第三版，1999所述那樣來進行選擇，該參考文獻還對適於用氫置換保護基團的方法進行了描述。
可以用常規方式將游離形式的式I的化合物轉化成鹽形式，反之亦然。可以以水合物或包含用於結晶的溶劑的溶劑化物的形式獲得游離或鹽形式的本發明的化合物。可以用常規方式從該反應混合物中回收式I的化合物並對其進行純化。可以以常規方式獲得異構體，如對映異構體，例如可以通過分級結晶或由相應的被不對稱取代的例如光學活性的起始原料開始通過不對稱合成來獲得。
式I的化合物以及其可藥用的鹽(在下文中有時也被稱為本發明的活性劑)可用作藥物。具體地講，它們表現出抑制磷脂醯肌醇3-激酶(PI3激酶)，尤其是γ同工型(p110γ)的作用，這些酶負責產生磷醯化的信號產物。可以在下面的試驗方法中證明式I化合物的抑制特性 Stoyanova，S.，Bulgarelli-Leva，G.，Kirsch，C.，Hanck，T.，Klinger，R.，Wetzker，R.，Wymann，M.P.(1997)「G-蛋白偶聯的PI 3-激酶γ的脂質-和蛋白激酶活性結構-活性分析以及與沃特曼寧的相互作用」，Biochem.J.，324489對表達與GST融合的PI3Kγ的不同片斷的杆狀病毒進行了描述。將人PI3Kγ的38-1102殘基亞克隆到轉移載體pAcG2T(Pharmingen)的BamH1和EcoR1位點中以產生一種缺乏PI3Kγ的前37個殘基的GST-PI3Kγ。為了表達該重組蛋白，將Sf9(Spodoptera frugiperda 9)昆蟲細胞以3X105至3X106個細胞/ml的密度按照常規方法維持在包含血清的TNMFH培養基(Sigma)中。以2X106的密度將Sf9細胞用人GST-PI3KγΔ34桿狀病毒以1的感染倍數(m.o.i.)感染72小時。通過在4℃下在1400g下離心4分鐘來收穫感染的細胞並將該細胞團在-80℃下冷凍。Sf9和Sf21細胞都可以獲得很好的結果。將Sf9細胞(1X109)重新懸浮於100ml冷的(4℃)溶胞緩衝液(50mM Tris-HCl pH 7.5，1％Triton X-100，150mM NaCl，1mM NaF，2mM DTT和蛋白酶抑制劑)中。將細胞在冰上培養30分鐘，然後將其在15000g下在4℃下離心20分鐘。將上清液樣品在4℃下通過親合色譜法用與穀胱甘肽偶聯的SEPHAROSETM瓊脂糖凝膠珠(得自Amersham Pharmacia Biotech)進行純化。所用細胞溶解產物/GST樹脂的比例為50∶1。首先對該GST樹脂進行預衝洗以除去乙醇防腐劑，然後用溶胞緩衝液對其進行平衡。加入細胞溶解產物(上清液)(通常為在50ml試管中的50ml溶解產物/1ml GST樹脂)並將其輕輕地在混合器上在4℃下迴旋2-3小時。通過用DENLEYTM離心機在4℃下在1000g下離心5分鐘來收集未結合的流出的樣品。將1ml包含結合物質的GST樹脂轉移到15ml FALCONTM離心管中以進行隨後的洗滌和洗脫步驟。首先，用15ml冰冷的洗滌緩衝液A(50mM Tris-HCl pH 7.5，1％Triton X-100，2mMDTT)進行連續3次洗滌循環(通過輕輕翻轉進行混合)，其間穿插著在4℃下以1000g離心5分鐘的步驟。最後一次洗滌步驟用15ml冰冷的洗滌緩衝液B(50mM Tris-HCl pH 7.5，2mM DTT)進行，然後將其在1000g下在4℃離心5分鐘。最後，將經過洗滌的GST樹脂用1ml冰冷的洗脫緩衝液(50mM Tris-HCl pH 7.5，10mM被還原型穀胱甘肽，2mM DTT，150mMNaCl，1mM NaF，50％乙二醇和蛋白酶抑制劑)洗脫4次，其間穿插著在4℃下以1000g離心5分鐘的步驟。將這些樣品等分並將其儲存在-20℃下。
建立一種用於測量三磷酸腺苷的末端磷酸根向磷脂醯肌醇轉移的體外激酶試驗。該激酶反應以閃爍親近測定法的形式在白色的96孔微量滴定板中進行。各孔包含10μl在5％二甲基亞碸中的試驗化合物和20μl測定混合物(40mM Tris，200mM NaCl，2mM乙二醇-氨基乙基-四乙酸(EGTA)，15μg/ml磷脂醯肌醇，12.5μM三磷酸腺苷(ATP)，25mM MgCl2，0.1μCi[33P]ATP)。通過加入20μl酶混合物(40mM Tris，200mM NaCl，2mM包含重組GST-p110γ的EGTA)來開始反應。將該板在室溫下培養60分鐘並通過向各孔中加入150μl WGA-珠停止溶液(40mM Tris，200mM NaCl，2mMEGTA，1.3mM乙二胺四乙酸(EDTA)，2.6μM ATP和0.5mg小麥胚芽凝集素-SPA珠(Amersham Biosciences)來終止反應。將該板密封，在室溫下培養60分鐘，在1200rpm下離心，然後將其用閃爍計數器計數1分鐘。通過加入10μl 5％二甲基亞碸(DMSO)來測定總活性，並且通過加入10μl50mM EDTA代替試驗化合物來測定非特異性活性。
下文實施例的化合物在上述試驗中具有低於0.5μM的IC50值。例如，實施例1、6、11、17、22、27、33、56、67、82、91、108、120和133的化合物分別具有0.075、0.165、0.093、0.106、0.050、0.017、0.073、0.127、0.016、0.164、0.025、0.005、0.008和0.057的IC50值。
考慮到其對磷脂醯肌醇3-激酶的抑制作用，游離或可藥用鹽形式的式I的化合物(在下文有時也被稱為「本發明的活性劑」)可用於治療由PI3激酶的活化所介導的病症，特別是炎性或過敏性病症。本發明的治療可以是對症治療或預防性治療。
因此，本發明的活性劑可用於治療炎性或阻塞性呼吸道疾病，從而例如減輕組織損害、呼吸道炎症、支氣管高反應性、重構或疾病發展。本發明適於治療的炎性或阻塞性呼吸道疾病包括各種類型或起因的哮喘，包括內源性(非過敏性)哮喘和外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運動誘發的哮喘、職業性哮喘和細菌感染後誘發的哮喘。哮喘的治療還應理解為包括對例如小於4歲或5歲的個體的治療，這些個體表現出喘鳴症狀且被診斷或可診斷為「喘鳴嬰兒(wheezy infants)」，這是一種已確立的醫學上十分關注的患者類別，目前通常鑑定為初期或早期哮喘。(為方便起見，將這種特定的哮喘疾病稱作「喘鳴嬰兒症候群」。) 哮喘治療中的預防功效可以通過例如急性哮喘或支氣管收縮這類症狀發作的頻率或嚴重程度的降低、肺功能的改善或呼吸道高反應性的改善而得到證實。這種功效可以進一步通過對其它對症療法的需求的減少而得到證實，所述的其它對症療法即用於或旨在用於在症狀發生時限制症狀發作或使其停止的療法，例如消炎藥(例如皮質類固醇)或支氣管擴張藥。預防哮喘的有益作用在傾向於「早間發作(morning dipping)」的個體中特別明顯。「早間發作」是一種公認的哮喘症候群，在相當大比例的哮喘中非常常見且特徵在於在例如約早上4至6點的幾小時之間哮喘發作，即哮喘在通常離任何預先給予的對症哮喘療法都相當遠的時間點發作。
本發明適於治療的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病和病症包括急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺病、氣管或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，其包括慢性支氣管炎或與之相關的呼吸困難、肺氣腫以及由於其它藥物療法、特別是其它吸入藥物療法導致的呼吸道高反應性加劇。本發明還適用於治療任何類型或起因的支氣管炎，包括例如急性支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、慢性支氣管炎或結核性支氣管炎。此外，本發明適用於治療的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何類型或起因的肺塵埃沉著病(無論是慢性的還是急性的，該疾病常伴隨有呼吸道阻塞且因反覆吸入塵埃引起，是一種炎性且通常為職業性的肺病)，例如包括礬土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鴕鳥毛塵肺、肺鐵末沉著病、矽肺、煙塵肺和棉塵肺。
考慮到本發明的活性劑的抗炎活性、特別是與抑制嗜酸性粒細胞活化有關的抗炎活性，本發明的活性劑還適用於治療與嗜酸性粒細胞有關的疾病，例如嗜酸性粒細胞增多，特別是與嗜酸性粒細胞有關的呼吸道疾病(例如包括嗜酸性粒細胞對肺組織的病態浸潤)，包括影響呼吸道和/或肺的嗜酸細胞過多症以及例如作為勒夫勒症候群、嗜酸細胞性肺炎、寄生蟲(特別是後生動物)感染(包括熱帶嗜酸性粒細胞增多症)、支氣管肺麴黴病、結節性多動脈炎(包括丘-施症候群)、嗜酸細胞肉芽腫的結果或與之同時發生的與嗜酸性粒細胞有關的呼吸道疾病和因藥物反應引起的侵害呼吸道的與嗜酸性粒細胞有關的疾病。
本發明的活性劑還可用於治療炎症或過敏性皮膚病，例如銀屑病、接觸性皮炎、特應性皮炎、斑禿、多形紅斑、皰疹樣皮炎、硬皮病、白癜風、變應性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、紅斑狼瘡、天皰瘡、後天性大皰性表皮鬆解和其它炎症或過敏性皮膚病。本發明的治療可以是對症治療或預防性治療。
本發明的活性劑還可用於治療其它疾病或病症，特別是涉及炎性成分的疾病或病症，例如用於治療眼睛的疾病和病症，如結膜炎、乾燥性角膜結膜炎和春季結膜炎、包括過敏性鼻炎在內的影響鼻部的疾病、和其中涉及自身免疫反應或者具有自身免疫性組分或病原學的炎性疾病，包括自身免疫性血液學病症(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、單純紅細胞性貧血和自發性血小板減少症)、全身性紅斑狼瘡、多軟骨炎、硬化病、韋格納肉芽腫、皮膚肌炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、斯-瓊氏症候群、自發性口炎性腹瀉、自身免疫性炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病)、內分泌性眼病、甲狀腺機能亢進、肉樣瘤病、牙槽炎、慢性超敏性肺炎、多發性硬化、原發性膽汁性肝硬變、葡萄膜炎(前葡萄膜炎和後葡萄膜炎)、乾燥性角膜結膜炎和春季角膜結膜炎、間質性肺纖維化、銀屑病關節炎和腎小球性腎炎(伴有和不伴有腎病症候群，例如包括特發性腎病症候群或微小病變腎病)。
可以用本發明的活性劑治療的其它疾病或病症包括膿毒性休克、類風溼性關節炎、骨關節炎、增殖性疾病如癌症、動脈粥樣硬化、移植後的同種異體移植物排斥、中風、肥胖、再狹窄、糖尿病，例如I型糖尿病(青少年糖尿病)和II型糖尿病、腹瀉疾病、局部缺陷/再灌注損傷、視網膜病，如糖尿病性視網膜病或高壓氧誘導的視網膜病、和特徵為眼內壓升高或眼睛的房水分泌的病症，如青光眼。
本發明的活性劑抑制炎性病症，例如氣管炎性疾病的效力可以在氣管炎症或其它炎性病症的動物模型，例如小鼠或大鼠模型中得到證明，例如可以用如Szarka等人，J.Immunol.Methods(1997)20249-57；Renzi等人，Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148932-939；Tsuyuki等人，J.Clin.Invest.(1995)962924-2931；和Cernadas等人(1999)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.201-8所述的模型來證明。
本發明的活性劑可用於製造治療由磷脂醯肌醇3-激酶誘導的疾病的藥物。本發明的活性劑更特定地可用於製造治療呼吸疾病、變態反應、類風溼性關節炎、骨關節炎、風溼病、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、膿毒性休克、增生性疾病如癌症、動脈粥樣硬化、移植後的同種異體移植物排斥、糖尿病、中風、肥胖或再狹窄的藥物。本發明的治療可以是對症治療或預防性治療。
本發明的活性劑還可用作用於與其它藥物如抗炎藥、支氣管擴張藥或抗組胺藥聯用的共同治療劑，特別是在治療諸如上文所述的那些阻塞性或炎性呼吸道疾病時，例如作為這類藥物的治療活性的增效劑或作為減少這類藥物的所需給藥量或潛在副作用的手段。可以將本發明的活性劑與其它藥物混合成固定的藥物組合物或可以在給予其它藥物的同時、之前或之後單獨給予。因此，本發明包括上文所述的本發明的活性劑與抗炎藥、支氣管擴張藥、抗組胺藥或鎮咳藥的組合，所說的本發明的活性劑和所說的藥物在相同或不同的組合物中。
所說的抗炎藥包括甾族化合物，特別是糖皮質激素如布地奈德、倍氯美松雙丙酸酯、丙酸氟替卡松、環索奈德或糠酸莫米松或在WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其是實施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中所述的物質)、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445、WO 03/072592中所述的甾族化合物、非甾族糖皮質激素受體激動劑如在WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO03/104195、WO 04/005229中所述的物質；LTB4拮抗劑如在US 5451700中所述的物質；LTD4拮抗劑如孟魯司特和扎魯司特；PDE4抑制劑如西洛司特(

GlaxoSmithKline)、羅氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶鹼(Almirall Prodesfarma)、PD189659(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、WO 04/000839和WO 04005258(Merck)、以及在WO 98/18796和WO03/39544中所述的物質；A2a激動劑如在EP 1052264、EP 1241176、EP409595A2、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266，WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774，WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368，WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、和WO 03/086408中所述的物質；A2b拮抗劑如在WO 02/42298中所述的物質；和β-2腎上腺素受體激動劑如舒喘寧(沙丁胺醇)、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅，並且尤其是福莫特羅以及其可藥用的鹽，和WO 00/75114的式I化合物(游離或鹽或溶劑化物形式)(該文件在這裡被引入作為參考)，優選其實施例的化合物，尤其是下式的化合物以及其可藥用的鹽、
以及WO 04/16601式I的化合物(游離或鹽或溶劑化物形式)。
所說的支氣管擴張藥包括抗膽鹼能劑或抗毒蕈鹼劑，特別是異丙託溴銨、氧託溴銨、噻託溴銨(tiotropium)鹽和CHF 4226(Chiesi)，但是也可以是WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US5171744、US 3714357和WO 03/33495中所述的物質。
所說的聯用治療性抗組胺物質包括鹽酸西替利嗪、對乙醯氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙嗪、氯雷他定、地洛他定、苯海拉明和鹽酸非索那定。
可以用本發明活性劑和甾族化合物、β-2激動劑、PDE4抑制劑或LTD4拮抗劑的組合來治療COPD或特別是哮喘。本發明的活性劑和抗膽鹼能劑或抗毒蕈鹼劑、PDE4抑制劑、多巴胺受體激動劑或LTB4拮抗劑的組合例如可用於治療哮喘或特別是COPD。
本發明的活性劑與抗炎藥的其它有用的組合是那些與趨化因子受體例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5的拮抗劑，特別是CCR-5拮抗劑如Schering-Plough拮抗劑SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda拮抗劑如N-[[4-[[[6，7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯並-環庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氫-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-aminium chloride(TAK-770)和US 6166037(特別是權利要求18和19)、WO 0066558(特別是權利要求8)和WO 0066559(特別是權利要求9)中所述的CCR-5拮抗劑的組合。
本發明的活性劑可以通過任何適宜途徑進行給藥，例如可以口服給藥，例如以片劑或膠囊的形式口服給藥；可以胃腸外給藥，例如靜脈內給藥；吸入給藥，例如用於治療炎性或阻塞性呼吸道疾病；鼻內給藥，例如用於治療過敏性鼻炎；局部給藥於皮膚，例如用於治療特應性皮炎；或直腸給藥，例如用於治療炎性腸疾病。
本發明還提供了一種包含游離或可藥用鹽形式的式I化合物並任選地包含可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。該組合物可包含共同治療劑，如上文所述的抗炎藥、支氣管擴張藥或抗組胺藥。該類組合物可以用常規稀釋劑或賦形劑以及蓋侖製劑領域已知的技術來進行製備。因此，口服劑型可包括片劑和膠囊。用於局部給藥的製劑可以採取乳膏、軟膏、凝膠或經皮傳遞系統，例如貼劑的形式。用於吸入的組合物可包括氣霧劑或其它可霧化的製劑或乾粉製劑。
當該組合物包括氣霧劑製劑時，其優選包含例如氫-氟-鏈烷烴(HFA)拋射劑如HFA134a或HFA227或這些物質的混合物，並且可包含一種或多種現有技術中已知的助溶劑如乙醇(最高20％重量)、和/或一種或多種表面活性劑如油酸或脫水山梨醇三油酸酯、和/或一種或多種增量劑如乳糖。當該組合物包括乾粉製劑時，其優選包含例如具有最大10微米粒徑的式I的化合物，並任選地包含具有所需粒度分布的稀釋劑或載體，如乳糖和有助於保護產品不會由於水分而使產品性能變差的化合物。當該組合物包括霧化製劑時，其優選包含例如溶解或懸浮於包含水、助溶劑如乙醇或丙二醇和穩定劑(其可以是表面活性劑)的載體中的式I的化合物。
本發明包括(A)可吸入形式，例如氣霧劑或其它可霧化組合物或可吸入微粒，例如微粉化形式的本發明的活性劑，(B)包含可吸入形式的本發明活性劑的可吸入的藥物；(C)包含可吸入形式的所說的本發明活性劑和吸入裝置的藥品；和(D)包含可吸入形式的本發明活性劑的吸入裝置。
在本發明的實踐中所用的本發明活性劑的劑量當然將隨著例如被治療的特定病症、所需的作用和給藥方式而變化。用於口服給藥的適宜日劑量一般為0.1至10mg/kg。
實施例 尤其優選的式I的化合物包括其中R1、Y、Ra和Rb如下面的表I所示的式XXI的化合物，其製備方法如下文所述。

該表還給出了質譜數據。這些實施例是游離形式。
表I



某些起始物質的製備 2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺) a)[2-(2-羥基-丁基氨基甲醯基)-乙基]-氨基甲酸苄酯 將包含Z-Beta-Ala-OH(9.0g，40.3mmol)、EDCI.HCl(10.0g，52.4mmol)、羥基苯並三唑(5.45g，40.3mmol)、三乙胺(7.3ml，52.4mmol)的混合物在DCM(150ml)中在0℃下攪拌30分鐘。一次向其中加入所有的1-氨基-2-丁醇(4.2ml，44.3mmol)並將其繼續攪拌1小時。將該反應混合物用水(150ml)稀釋並用二氯甲烷(2x150ml)進行萃取。將有機層合併，用MgSO4乾燥，過濾並將其真空濃縮，得到白色固體粗品。將該產物用矽膠色譜純化，用乙醇-乙酸乙酯(1∶10)洗脫，得到標題化合物。
b)[2-(2-氧代-丁基氨基甲醯基)-乙基]-氨基甲酸苄酯 在-78℃下，向進行著攪拌的草醯氯(2M DCM溶液)(13.35ml，26.5mmol)在無水DCM中的溶液中滴加DMSO(2.5ml，35.4mmol)。在攪拌15分鐘後，將該反應混合物用[2-(2-羥基-丁基氨基甲醯基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(步驟1)(6.5g，22.1mol)在無水DCM(40ml)中的溶液進行處理。在1小時後，向其中加入三乙胺(13ml)，在將其在-78℃下攪拌90分鐘後，使該反應混合物加溫至室溫。將該反應用DCM(100ml)稀釋並用HCl(1M，200ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)、水(200ml)和鹽水(200ml)進行洗滌。將有機部分用MgSO4乾燥，過濾並將其真空濃縮，得到白色固體形式的標題化合物。
c)[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯 向進行著攪拌的以聚合物為載體的三苯基磷雜環戊二烯(19.6g，58.9mmol)在DCM(250ml)中的懸浮液中加入碘(14.95g，58.9mmol)。在將其在室溫下攪拌10分鐘後，將該混合物用三乙胺(16.4ml，117.5mmol)，然後用[2-(2-氧代-丁基氨基甲醯基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(步驟2)(6.88g，23.5mmol)在DCM(50ml)中的溶液進行處理。將該反應混合物攪拌一整夜，然後用CeliteTM過濾材料過濾，用DCM(500ml)洗滌並在真空下除去溶劑，得到褐色固體形式的標題化合物。
d)2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺(鹽酸鹽) 將[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(步驟3)(0.41g，1.49mmol)、2M HCl(0.75ml)在乙醇(40ml)中的溶液在氫下在存在10％Pd/碳(0.041g)的情況下攪拌5小時。將該反應混合物過濾並將其真空濃縮，得到標題化合物。將其用三乙胺中和，得到2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺。
3-氨基-N，N-二甲基-丙醯胺 a)3-氨基-N，N-二甲基-丙醯胺 (2-二甲基氨基甲醯基-乙基)-氨基甲酸苄酯 向進行著攪拌的Z-Beta-Ala-OH(1.784g，8.0mmol)在二噁烷(20ml)中的冰冷(0℃)溶液中加入EDCI.HCl(2.145g，11.2mmol)、羥基苯並三唑(1.08g，8.0mmol)和三乙胺(1.56ml，11.2mmol)。在將其在0℃下攪拌30分鐘後，向其中加入二甲胺(0.397g，8.8mmol)並將其再繼續攪拌1小時。使該反應混合物加溫至室溫並在真空下除去溶劑。用矽膠快速柱色譜對該殘餘物粗品進行初步純化，用乙酸乙酯進行洗脫。將所合併的有機級分用水(3x20ml)、鹽水(1x50ml)進行洗滌並用MgSO4乾燥。在真空下除去溶劑，得到淡黃色固體形式的標題化合物。
b)3-氨基-N，N-二甲基-丙醯胺 向(2-二甲基氨基甲醯基-乙基)-氨基甲酸苄酯(0.9g，3.6mmol)在乙醇(35ml)中的溶液中加入10％Pd/碳(0.09g)。將該溶液在存在恆定氫氣流的情況下進行攪拌[與氫氧化鈉(4N)滌氣器相連]。將該反應混合物過濾並將其真空濃縮，得到淡黃色油狀物形式的標題化合物。
具體實施例的製備 實施例1 (4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-吡嗪-2-基-胺 1a)吡嗪-2-基-硫脲 將氨基吡嗪(2g，21.03mmol)溶解於乙醇(20ml)中並向其中滴加異氰酸苯甲醯酯(2.82ml)。將該混合物加熱至80℃並將其攪拌10分鐘，然後使之冷卻至室溫。在真空下除去溶劑並將所得的固體溶解於1M氫氧化鈉(30ml)中並將其在回流下加熱1小時。將所得的混懸液過濾並將固體用水和少量冷甲醇進行洗滌。將該固體真空乾燥，得到標題化合物，m.p.239-239.5℃，MH+(AP+)138(M+-NH3)。
所用的其它硫脲是通過商業途徑獲得的或者是用相似的方法由適宜的起始胺製得的。
1b)(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-吡嗪-2-基-胺 向進行著攪拌的1-吡啶-4-基-丙-2-酮(0.1g，0.812mmol)在二噁烷(7ml)中的溶液中滴加溴(0.029ml，0.569mmol)。在45分鐘後，在真空下除去溶劑並將該粗品溶解於乙醇(15ml)中。將該溶液用吡嗪-2-基-硫脲(0.125g，0.812mmol)進行處理並將該反應混合物在60℃下加熱3小時。在真空下除去溶劑並用矽膠色譜進行純化，用乙酸乙酯-甲醇洗脫，得到標題化合物。
實施例2 [5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺 2a)1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-2-酮 向進行著攪拌的冷卻至-78℃的二異丙基胺(14.22ml，101.43mmol)溶液中滴加丁基鋰(60ml)。對該反應混合物進行攪拌並使之在15分鐘內加溫至0℃，其後，向該進行著攪拌的溶液中加入2-氯-4-甲基吡啶。在1小時後，在45分鐘內向其中加入乙酸乙酯(18.88ml)和THF(78ml)，然後加入乙酸(11.4ml，193.2mmol)並將其繼續攪拌20分鐘。將該反應混合物真空濃縮並將該粗品用水(200ml)溶解。將該水性溶液用氯仿(3x300ml)萃取並將所合併的有機部分用水(200ml)、鹽水(200ml)進行洗滌，用MgSO4乾燥並在真空下除去溶劑，得到褐色油狀物形式的粗品。用矽膠色譜純化，用乙酸乙酯-己烷洗脫，得到標題化合物。
2b)[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺 按照與製備(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-吡嗪-2-基-胺的方法相似的方法並用1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-2-酮代替1-吡啶-4-基-丙-2-酮(1b)來製備標題化合物。
實施例3 3-{4-[4-甲基-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-5-基]-吡啶-2-基氨基}-丙-1-醇 將[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺(實施例2b，0.077g，0.254mmol)懸浮於3-氨基-丙醇(3ml)中並用微波加熱(ProlabosynthewaveTM s402微波爐)將其加熱至150℃。在1小時後，將該反應混合物真空濃縮並用水(50ml)稀釋。將該含水物用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。將所合併的有機提取物乾燥(MgSO4)並濃縮，得到標題化合物，通過過濾並用二氯甲烷重結晶將其純化。
實施例4 N，N-二乙基-N′-{4-[4-甲基-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-丙烷-1，3-二胺 標題化合物按照與實施例3的路線相同的路線通過用N，N-二乙基丙基胺代替3-氨基-丙醇來進行製備。
實施例5 [4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺 該化合物按照與實施例3的路線相同的路線通過用嗎啉代替3-氨基-丙醇來進行製備。
實施例6 [5-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺 將進行著攪拌的[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺(實施例2b，0.4g，1.32mmol)在DMSO(10ml)中的溶液用咪唑(0.18g，2.64mmol)，然後用碳酸銫(0.86g，2.64mmol)進行處理。將該反應混合物加熱至140℃加熱48小時，然後使之冷卻至室溫。將該混合物用水(100ml)稀釋並用乙酸乙酯(4x100ml)進行萃取。將有機物合併，用MgSO4乾燥並在真空下除去溶劑，得到黃色油狀物形式的粗品。用矽膠色譜純化，用乙酸乙酯-甲醇(9∶1)洗脫，得到標題化合物。
實施例7至9 這些化合物，即[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡啶-3-基-胺、[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-(1H-吡唑-3-基)-胺和N-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙醯胺分別是用實施例2的方法由1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-2-酮和適宜的硫脲來進行製備的。
實施例10 [5-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-(1H-吡唑-3-基)-胺 該化合物按照與實施例6的路線相同的路線通過用[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-(1H-吡唑-3-基)-胺(實施例8)代替[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺(實施例2)來進行製備。
實施例11 [4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-(1H-吡唑-3-基)-胺 該化合物按照與實施例5的路線相同的路線通過用[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-(1H-吡唑-3-基)-胺(實施例8)代替[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺(實施例2)來進行製備。
實施例12 [4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-吡啶-3-基-胺 該化合物按照與實施例5的路線相同的路線通過用[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡啶-3-基-胺(實施例7)代替[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺(實施例2)來進行製備。
實施例13 N-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙醯胺 13a)1-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-丙-2-酮 將進行著攪拌的1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-2-酮(1.6g，9.47mmol)在嗎啉中的溶液加熱至105℃加熱3天。在真空下除去嗎啉得到粗產物。用矽膠色譜純化，用1∶1的乙酸乙酯-己烷進行洗脫，得到標題化合物。
13b)4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽 該標題化合物是通過用1-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-丙-2-酮(13a)代替(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-吡嗪-2-基-胺(實施例1)和用N-乙醯基硫脲代替吡嗪-2-基-硫脲(1a)，用與製備(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-吡嗪-2-基-胺(實施例1)的方法相似的方法來進行製備的。
13c)N-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙醯胺 將進行著攪拌的4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽(13b)(0.035g，0.098mmol)和乙基二異丙基胺(0.034ml，0.196mmol)在乙酸酐(2ml)中的懸浮液加熱至75℃加熱2小時。將該反應混合物冷卻至室溫並在真空下除去溶劑。向其中加入乙酸乙酯並濾掉白色固態的副產物。將濾液真空濃縮，得到白色固體形式的標題化合物。
實施例14 3-{3-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸乙酯 向進行著攪拌的4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽(13b)(0.04g，0.112mmol)在DCM(3ml)中的懸浮液中加入乙基二異丙基胺(0.039ml，0.224mmol)從而得到一種溶液。然後，將該反應混合物用3-異氰酸根合丙酸乙酯(0.015ml，0.112mmol)處理並在密封的反應容器中，在攪拌的情況下將其加熱至60℃加熱5小時。將該溶液用DCM和鹽酸(30ml，1N HCl)稀釋並進行層分離。將水層的pH調至8/9並用乙酸乙酯(3x25ml)進行萃取。將有機物合併並乾燥(MgSO4)，過濾並將其真空濃縮，得到一種澄清的油狀物。用乙醚進行研磨，得到白色固體形式的標題化合物。
實施例15 4-{3-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲基}-丁酸乙酯 標題化合物是用與製備3-{3-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸乙酯(實施例14)的方法相似的方法，通過用4-異氰酸根合-丁酸乙酯代替3-異氰酸根合丙酸乙酯來進行製備的。
實施例16 [3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-脲基]-乙酸乙酯 將進行著攪拌的4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺(根據EP 117082A2中所述的方法製得的)(0.068g，3.56mmol)在DMF(5ml)中的溶液用異氰酸根合乙酸乙酯(0.043ml，3.916mmol)進行處理並將該溶液攪拌一整夜。在真空下除去溶劑並將該粗產物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之間進行分配。進行層分離並將水層用乙酸乙酯(2x50ml)進行萃取。將所合併的有機部分用水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並將其真空濃縮，得到一種油狀物。用乙酸乙酯研磨，得到標題化合物。
實施例17 3-[3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-脲基]-丙酸乙酯 該化合物是用與製備3-{3-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸乙酯(實施例14)的方法相似的方法，通過用4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺(參見實施例16)代替4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽(13b)來進行製備的。
實施例18 1-甲基-3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-脲 18a)咪唑-1-甲酸(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-醯胺 向進行著攪拌的羰基二咪唑(3.91g，24.2mmol)在DCM(150ml)中的溶液中一次加入所有的4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺(根據EP 1170812A2所述的方法製得的)(3.08g，16.1mmol)。將該混懸液在40℃下攪拌2.5小時，然後將該反應混合物濾出並用DCM洗滌，得到一種固體形式的標題化合物。
18b)1-甲基-3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-脲 將甲胺(0.030ml 40％w/w/水溶液，0.351mmol)加入到進行著攪拌的咪唑-1-甲酸(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-醯胺(18a)(0.1g，0.351mmol)在DMF(3ml)中的懸浮液中。將該反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後在真空下除去溶劑。將該粗產物溶解於THF/DMF(10∶1，3ml)中，使其通過一種以聚合物為載體的異氰酸酯樹脂(0.9g，1.1mmol/g填充量)並用THF進行洗滌。將該溶液真空濃縮並將殘餘物用乙酸乙酯和甲醇進行洗滌，得到標題化合物。
實施例19 N-[5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙醯胺 標題化合物是用與製備(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-吡嗪-2-基-胺(實施例1)的方法相似的方法，通過用1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-丙-2-酮代替該方法中的1-吡啶-4-基-丙-2-酮(1b)並用N-乙醯基硫脲代替吡嗪-2-基-硫脲(1a)來進行製備的。1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-丙-2-酮是根據Tetrahedron Letters，第25卷，第5期，第515-518頁，1984，(作者ClaudeErre等人)所述的方法來進行製備的。
實施例20 1-[5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲 20a)5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽 向進行著攪拌的1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-丙-2-酮(0.8g，4.9mmol)在二噁烷(20ml)中的冷卻至5-10℃的溶液中滴加在DCM(1ml)中的溴(0.25ml，4.9mmol)。在完全加入後，將該反應混合物真空濃縮並將粗產物溶解於乙醇(20ml)中。將該溶液用硫脲(0.373g，0.4.9mmol)進行處理並將該反應混合物在60℃下加熱30分鐘。將該混合物過濾並將黃色沉澱用乙醇、乙醚進行洗滌並將其真空乾燥，得到標題化合物。
20b)5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺 向進行著攪拌的5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽(3.29g，11mmol)在甲醇(30ml)中的溶液中加入甲醇鈉(2ml 30％的甲醇溶液，11mmol)。將所得的混合物用CeliteTM過濾材料過濾並真空濃縮，得到標題化合物。
20c)咪唑-1-甲酸[5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-醯胺 標題化合物是用與製備咪唑-1-甲酸(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-醯胺(實施例18a)的方法相似的方法，通過用5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺代替4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺來進行製備的。
20d)1-[5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲 標題化合物是用與製備1-甲基-3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-脲(實施例18b)的方法相似的方法，通過用咪唑-1-甲酸[5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-醯胺代替咪唑-1-甲酸(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-醯胺(實施例18a)並用2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺代替甲胺來進行製備的。2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺的製備如前所述。
實施例21至23 這些化合物，即1-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-脲、3-[3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-脲基]-丙酸叔丁酯和1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-脲是用與實施例18的方法相似的方法，用適宜的胺代替該實施例中的甲胺(18b)來進行製備的。
實施例24 N，N-二甲基-3-[3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-脲基]-丙醯胺 向進行著攪拌的咪唑-1-甲酸(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-醯胺(實施例18a)(0.15g，0.526mmol)在二噁烷(10ml)中的懸浮液中一次加入所有的3-氨基-N，N-二甲基-丙醯胺(0.046g，0.526mmol)。將該反應混合物加熱至回流加熱2小時。使該反應混合物冷卻至室溫並在真空下除去溶劑。用乙醚/乙酸乙酯進行研磨，得到淡黃色固體形式的標題化合物。
實施例25 N-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙醯胺 a)1-[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙酮 將進行著攪拌的3-氯-2，4-戊二酮(1.0g，7.43mmol)和1-(4-甲氧基苄基)-2-硫脲(1.46g，7.43mmol)在甲醇(10ml)中的懸浮液用吡啶(0.6ml)進行處理。將該反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後在真空下除去溶劑。將該殘餘物粗品用乙醚研磨，得到白色固體形式的標題化合物。
b)(E)-3-二甲基氨基-1-[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-丙烯酮 將進行著攪拌的1-[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙酮(25a)(1.0g，3.62mmol)在DMF∶DMA(10ml)中的懸浮液加熱至100℃加熱一整夜。將該反應混合物真空濃縮，得到一種褐色的油狀物，然後，將其用乙酸乙酯研磨，得到橙色固體形式的標題化合物。
c)(4-甲氧基-苄基)-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-胺 向進行著攪拌的(E)-3-二甲基氨基-1-[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-丙烯酮(25b)(0.585g，1.77mmol)和嗎啉代甲脒氫溴酸鹽(0.557g，2.65mmol)在2-甲氧基乙醇(10ml)中的懸浮液中加入氫氧化鈉(0.142g，3.54mmol)。將該反應混合物攪拌並將其加熱至115℃加熱12小時。在真空下除去溶劑並用乙酸乙酯研磨，得到一種淡橙色的固體。進一步用矽膠色譜進行純化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫，得到標題化合物。
d)4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基胺 將一種在三氟乙酸∶水(95∶5)(10ml)中包含(4-甲氧基-苄基)-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-胺(25c)(0.45g，1.13mmol)的溶液在75℃下加熱數天。在真空下除去溶劑並將該殘餘物粗品溶解於乙酸乙酯中。用2N氫氧化鈉將其pH調至12並進行層分離。將水層用乙酸乙酯(2x30ml)進行萃取。將有機部分合併並用鹽水(50ml)洗滌，用MgSO4乾燥並真空濃縮，得到褐色固體形式的標題化合物。
e)N-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙醯胺 將乙酸酐(3ml)加入到4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基胺(25d)(0.045g，0.162mmol)中並將該反應混合物加熱至60℃加熱1小時。在真空下除去溶劑並將殘餘物粗品溶解於乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)中。進行層分離並將有機層用碳酸鈉溶液、鹽水進行洗滌，用MgSO4乾燥並真空濃縮，得到一種褐色的油狀物。將該殘餘物粗品用矽膠色譜純化，用乙酸乙酯-己烷(3∶2)洗脫，得到標題化合物。
實施例26 1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲 a)咪唑-1-甲酸[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-醯胺 標題化合物是用與製備咪唑-1-甲酸(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-醯胺(實施例18a)的方法相似的方法，通過用4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基胺(25d)代替4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺(參見實施例16)來進行製備的。
b)1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲 標題化合物是用與製備1-甲基-3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-脲(實施例18b)的方法相似的方法，通過用咪唑-1-甲酸[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-醯胺(26a)代替咪唑-1-甲酸(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-醯胺(實施例18a)並用2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺代替甲胺來進行製備的。2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺的製備如實施例20d的步驟1-4所述。
實施例27 N-[5-(2-環丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙醯胺 標題化合物是用與製備N-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙醯胺(25e)的方法相似的方法，通過用鹽酸環丙烷甲脒代替嗎啉代甲脒氫溴酸鹽(25c)來進行製備的。
實施例28 N-[5-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙醯胺 標題化合物是用與製備N-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙醯胺(25e)的方法相似的方法，通過用鹽酸異丁脒代替嗎啉代甲脒氫溴酸鹽(25c)來進行製備的。
實施例29 N-[4-甲基-5-(2-甲基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙醯胺 標題化合物是用與製備N-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙醯胺(25e)的方法相似的方法，通過用鹽酸乙脒代替嗎啉代甲脒氫溴酸鹽(25c)來進行製備的。
實施例30 N-[4-甲基-5-(2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙醯胺 標題化合物是用與製備N-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙醯胺(25e)的方法相似的方法，通過用鹽酸煙脒(nicotinamidinehydrochloride)代替嗎啉代甲脒氫溴酸鹽(25c)來進行製備的。
尤其優選的式I的化合物還包括其中R1、Y、Ra和Rb如下面的表2所示的式XXI的化合物，其製備方法如下文所述。該表還給出了質譜數據。該實施例為游離形式。
表2











某些起始材料的製備 所用的縮寫如下CDI是1，1』-羰基二咪唑，DCM是二氯甲烷，DIPEA是二異丙基乙基胺，DMF是二甲基甲醯胺，THF是四氫呋喃，HPLC是高效液相色譜法，DMF-DMA是N，N-二甲基甲醯胺二甲縮醛，DMSO是二甲基亞碸，NMP是1-甲基-2-吡咯烷，HCl是鹽酸，TFA是三氟乙酸，m-CPBA是間-氯過苯甲酸。
(a)氨基噻唑中間體 下面式(A)的氨基噻唑中間體如下面的表3所示，其製備方法如下文所述。

表3 中間體AA 5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺 其製備如實施例20(b)所述。
中間體AB 5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺 AB1)1-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-2-酮 在5-10℃下，在45分鐘內將溴(1.36ml，26mmol)滴加到進行著攪拌的1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-2-酮(實施例2a，5.0g，29.5mmol)在二噁烷(150ml)中的溶液中。在20分鐘後，在室溫下在真空下除去溶劑，得到黃色固體形式的標題化合物。
AB2)5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺 將硫脲(1.8g，29.4mmol)加入到進行著攪拌的1-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-2-酮(7.3g，29.4mmol)在乙醇(150ml)中的溶液中。將該混合物在60℃下加熱3小時，然後使之冷卻至室溫並將其靜置18小時。在此期間沉澱出標題化合物的氫溴酸鹽，將其濾出並用乙醚進行洗滌。
中間體AC 4-甲基-5-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基胺 AC1)4，6-二甲基-2-甲硫基-嘧啶 將4，6-二甲基-嘧啶-2-硫醇(20g，142mmol)緩慢加入到氫氧化鈉(6.3g，156mmol)在乙醇(120ml)和水(60ml)中的溶液中。向其中滴加碘甲烷(9.8ml，156mmol)並將該混合物在室溫下攪拌1小時。在真空下除去溶劑並將殘餘物在乙醚(200ml)和水(200ml)之間進行分配。將該有機提取物乾燥(MgSO4)並除去溶劑，得到標題化合物。
AC2)1-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮 在氬氣下，在-78℃下將正-丁基鋰(1.6M的己烷溶液，67ml，107mmol)滴加到進行著攪拌的二異丙基胺(15ml，107mmol)在無水THF(90ml)中的溶液中。將其在-78℃至50℃下攪拌15分鐘後，將該混合物冷卻至-78℃並向其中滴加4，6-二甲基-2-甲硫基-嘧啶(15g，97.4mmol)在無水THF(45ml)中的溶液。將該反應在-78℃下攪拌2.5小時，然後向其中滴加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(10.4ml，97.4mmol)。使該反應在1小時內加溫至室溫，然後用飽和氯化銨水溶液(10ml)終止反應。將該混合物濃縮以除去大部分THF，然後將其在水(200ml)和DCM(200ml)之間進行分配。將有機萃取物分離出來，乾燥(MgSO4)並除去溶劑，得到標題化合物。通過1H NMR(CDCl3)觀察到該物質是一種酮和烯醇形式的混合物。
AC3)1-溴-1-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮 在30分鐘內，將溴(1.46ml，28.5mmol)加入到迅速攪拌中的1-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮(7.0g，35mmol)在二噁烷(100ml)中的冷溶液(5-10℃)中。使該反應加溫至室溫並在真空下除去溶劑，得到標題化合物，將其直接用於下一步。
AC4)4-甲基-5-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基胺 在60℃下，將硫脲(2.7g，35mmol)加入到進行著攪拌的1-溴-1-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮(AC3)在乙醇(100ml)中的溶液中。在30分鐘後，使該反應冷卻至室溫。在靜置18小時後，通過過濾分離出標題化合物的氫溴酸鹽並用乙醚對其進行洗滌。將該產物溶解於水中並向其中加入2M氫氧化鈉以使得標題化合物以游離鹼的形式沉澱出來。
中間體AD 5-(2-甲基亞磺醯基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺 在0℃下，將m-CPBA(純度為57-86％，6.0g，20-30mmol)一次全部都加入到迅速攪拌的4-甲基-5-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基胺(6.0g，23.8mmol)在無水二氯甲烷(200ml)中的溶液/懸浮液中。在加入(15分鐘)後，使該反應緩慢加溫至室溫。將該混合物小心加入到飽和碳酸氫鈉溶液(300ml)中，振搖，將有機層分離出來並乾燥(MgSO4)。這種第一次提取物包含1∶1的亞碸和碸的混合物。然後，將水相用氯仿進行分配以提取黃色固體形式的標題化合物。
中間體AE 4-甲基-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基胺 該物質用製備中間體AC時所概述的方法，用4-甲基-2-甲硫基-嘧啶代替第一步(AC1)中的4，6-二甲基-嘧啶-2-硫醇來進行製備。
中間體AF 5-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺 AF1)2，4，6-三甲基-嘧啶 該物質是按照Helvetica Chimica Acta，第64卷，第1期，第113-152頁，1981.(作者K.Burdeska，H.Fuhrer，G.Kabas和A.E.Siegrist)所述的方案來進行製備的。
AF2)1-溴-1-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮 該物質由2，4，6-三甲基-嘧啶按照用於由4，6-二甲基-2-甲硫基-嘧啶(AC1)製備1-溴-1-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮(AC3)的兩步法來進行製備。
AF3)5-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺 該物質是通過將1-溴-1-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮與硫脲按照製備中間體AC4所述的方法進行反應來進行製備的。
中間體AG 5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺 該化合物是用兩種不同的方法進行製備的 方法a 標題化合物是通過與製備N-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙醯胺(25e)的方法相似的方法，通過用鹽酸叔丁基脲代替嗎啉代甲脒氫溴酸鹽(25c)來進行製備的。
方法b AG1)2-叔丁基-4-甲基-嘧啶 按照Helvetica Chimica Acta，第64卷，第1期，第113-152頁，1981.(作者K.Burdeska，H.Fuhrer，G.Kabas和A.E.Siegrist)所述的方法，在60℃下，在2小時內將甲醇鈉(30％重量的甲醇溶液，28ml，146mmol)滴加到進行著攪拌的鹽酸叔丁基脲(10g，73mmol)和乙醯基乙醛二甲縮醛(10.75ml，80mmol)在甲醇中的溶液中。將其在50℃下再攪拌6小時後，在真空下除去溶劑並將殘餘物用水(500ml)進行稀釋。通過加入6M HCl將該溶液的pH調至7.0並用二氯甲烷(3x300ml)進行萃取。在乾燥(MgSO4)後，除去溶劑，得到油狀物形式的產物。
AG2)1-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮 該物質是由2-叔丁基-4-甲基-嘧啶按照製備中間體AC2所概述的方法來進行製備的。
AG3)1-溴-1-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮 在5小時內，將在氯仿(20ml)中的溴(3.25g，20.7mmol)滴加到進行著攪拌的被維持在10-15℃下的1-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮(4.0g，20.7mmol)在二噁烷(300ml)中的溶液中。當完全加入後，在真空下除去溶劑，從而得到氫溴酸鹽形式的標題化合物。
AG4)5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺 將1-溴-1-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮(1g，37mmol)在70℃下在乙醇(40ml)中進行攪拌。向其中加入硫脲(280mg，37mmol)並將其在70℃下再繼續攪拌1小時。在冷卻至室溫後，對該混合物進行過濾，得到氫溴酸鹽形式的標題化合物。如果需要的話，將該產物溶解於1M鹽酸水溶液中並通過加入氫氧化鈉溶液將該溶液的pH調至8以使得標題化合物以游離鹼形式沉澱出來。
(b)咪唑-脲中間體 下面式(B)的咪唑-脲中間體如下面的表4所示，其製備方法如下文所述。

表4 方法(Ba) 將氨基噻唑(13.4mmol)和1，1』-羰基二咪唑(2.4g，14.7mmol，1.1當量)在CH2Cl2(75ml)中的懸浮液在40℃-回流下在氬氣下加熱直至用HPLC和NMR測定時沒有剩餘的起始材料(30分鐘至5小時)。冷卻後，通過過濾分離出固體沉澱。這種固體由咪唑-脲中間體(B)和數量不定的相應的異氰酸酯和咪唑所組成。因為該咪唑-脲中間體和異氰酸酯中間體都同樣適宜用作脲的前體，所以將這種固體用於隨後的步驟。
用這種方法製備下面的中間體咪唑-1-甲酸[5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-醯胺(BA)、咪唑-1-甲酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-醯胺(BG)、咪唑-1-甲酸[5-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-醯胺(BF)。
方法(Bb) 將三乙胺或氫化鈉(7.17mmol，1.1當量)加入到進行著攪拌的氨基噻唑(游離鹼或氫溴酸鹽，6.53mmol)和羰基二咪唑(1-2當量)在無水CH2Cl2(40ml)中的懸浮液(如果需要的話，其包含幾滴用於幫助溶解的DMF)中。將該反應在回流下在氬氣下加熱至用HPLC和NMR測定時沒有剩餘的起始材料(18小時)。冷卻後，通過過濾分離出固體沉澱並將其用乙醚進行洗滌。這種固體由咪唑-脲中間體(B)與數量不定的相應的異氰酸酯和咪唑所組成。因為該咪唑-脲中間體和異氰酸酯中間體都同樣適宜用作脲的前體，所以將這種固體用於隨後的步驟。
用這種方法製備下面的中間體咪唑-1-甲酸[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-醯胺(BB)、咪唑-1-甲酸[4-甲基-5-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-醯胺(BC)、咪唑-1-甲酸[5-(2-甲基亞磺醯基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-醯胺(BD)和咪唑-1-甲酸[5-(2-甲基亞磺醯基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-醯胺(BE)。
(c)胺中間體 可用於製備表2中實施例的最終化合物的許多胺中間體(C)可以通過商業途徑獲得或者用標準方法來進行製備。在下面給出了不易於通過商業途徑獲得的某些胺中間體的製備。這些中間體是下面式(C)的中間體，
其中Het是下式中的一種
並且其如下面的表5所示。
表5 中間體CA 2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺(以前製備過的) 步驟1)[2-(2-羥基-丁基氨基甲醯基)-乙基]-氨基甲酸苄酯 將包含Z-Beta-Ala-OH(9.0g，40.3mmol)、EDCI.HCl(10.0g，52.4mmol)、羥基苯並三唑(5.45g，40.3mmol)、三乙胺(7.3ml，52.4mmol)的混合物在DCM(150ml)中的溶液在0℃下攪拌30分鐘。一次向其中加入所有的1-氨基-2-丁醇(4.2ml，44.3mmol)並將其繼續攪拌1小時。將該反應混合物用水(150ml)稀釋並用二氯甲烷(2x 150ml)進行萃取。將有機層合併，用MgSO4乾燥，過濾並將其真空濃縮，得到白色固體粗品。將該產物用矽膠色譜純化，用乙醇-乙酸乙酯(1∶10)洗脫，得到標題化合物。
步驟2)[2-(2-氧代-丁基氨基甲醯基)-乙基]-氨基甲酸苄酯 在-78℃下，向進行著攪拌的草醯氯(2M DCM溶液)(13.35ml，26.5mmol)在無水DCM中的溶液中滴加DMSO(2.5ml，35.4mmol)。在攪拌15分鐘後，將該反應混合物用[2-(2-羥基-丁基氨基甲醯基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(步驟1)(6.5g，22.1mol)在無水DCM(40ml)中的溶液進行處理。在1小時後，向其中加入三乙胺(13ml)並在將其在-78℃下攪拌90分鐘後，使該反應混合物加溫至室溫。將該反應液用DCM(100ml)稀釋並用HCl(1M，200ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)、水(200ml)和鹽水(200ml)進行洗滌。將有機部分用MgSO4乾燥，過濾並將其真空濃縮，得到白色固體形式的標題化合物。
步驟3)[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯 向進行著攪拌的以聚合物為載體的三苯基磷雜環戊二烯(19.6g，58.9mmol)在DCM(250ml)中的懸浮液中加入碘(14.95g，58.9mmol)。在室溫下攪拌10分鐘後，將該混合物用三乙胺(16.4ml，117.5mmol)，然用[2-(2-氧代-丁基氨基甲醯基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(步驟2)(6.88g，23.5mmol)在DCM(50ml)中的溶液進行處理。將該反應混合物攪拌一整夜，然後用CeliteTM過濾材料過濾，用DCM(500ml)進行洗滌並在真空下除去溶劑，得到褐色固體形式的標題化合物。
步驟4)2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺 將甲酸銨(0.316g，5mmol)加入到[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(步驟3)(1.66mmol)在甲醇(15ml)中的溶液中並在惰性氣氛下向其中加入10％Pd/C(125mg)。將該混合物在環境溫度下攪拌2小時。通過過濾除去催化劑並將濾液蒸發。將殘餘物用二氯甲烷稀釋，過濾以除去未溶解的固體並除去溶劑。將殘餘物溶解於DCM中並用1M氫氧化鈉水溶液(5ml)進行處理。將有機萃取物分離出來，乾燥(MgSO4)，過濾並除去溶劑。用乙酸乙酯/二氯甲烷結晶，得到標題化合物。
中間體CB 2-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基胺 步驟1)N-羥基-丙脒 將乙醇(100ml)，然後將鹽酸羥胺(5.0g，72mmol)加入到K2CO3(9.93g，72mmol)的水(25ml)溶液中。然後，向其中加入丙腈(5.13ml，72mmol)並將該混合物在回流下加熱18小時。在冷卻後，在真空下除去溶劑並向其中加入乙醇以將產物溶解。將溶液與未溶解的固體分開並除去溶劑，從而得到黃色油狀物形式的標題化合物。
步驟2)[2-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 在存在分子篩(0.1g)的情況下，將在DMF(2ml)中的N-羥基-丙脒(0.10g，1.15mmol)加入到進行著攪拌的氫化鈉(0.05g 60％在油中的分散體，1.26mmol)在DMF(20ml)中的懸浮液中。然後，將反應瓶浸入預熱至50℃的油浴中並將其繼續攪拌5分鐘。在5分鐘內，向其中加入在DMF(2ml)中的3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸乙酯(0.25g，1.15mmol)。在50℃下3小時後，將該混合物冷卻至0℃並向其中加入水(3ml)。使該混合物加溫至室溫，然後用CeliteTM過濾材料過濾，用乙酸乙酯洗滌並除去溶劑。用色譜法純化，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脫，得到標題化合物。
步驟3)2-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基胺 將TFA(0.5ml)加入到進行著攪拌的[2-(3-丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.093g，0.39mmol)在DCM(1ml)中的溶液中。在1小時後，除去溶劑，得到標題化合物。
中間體CC1、CC2、CC3 這些化合物，即2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺(CC1)、2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺(CC2)和2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺(CC3)按照R.Jain和L.A.Cohen，Tetrahedron，(1996)，52，5363-5370的描述，通過用適宜的烷基溴將7，8-二氫-6H-咪唑並[1，5-c]嘧啶-5-酮烷基化然後水解來進行製備。
中間體CD 2-(2-乙基-1H-四唑-5-基)-乙基胺 步驟1)[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 將[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(用N.A.Delaney，G.C.Rovnyak和M.Loots，EP 449523中所概述的方案製得)(1.0g，4.69mmol)在無水THF(20ml)中的溶液用60％氫化鈉在礦物油(0.19g，4.69mmol)中的分散體進行處理並將其在環境溫度下攪拌10分鐘。向其中加入碘乙烷(0.375ml，4.69mmol)並將該反應混合物在回流下加熱7小時，然後用乙酸乙酯稀釋並過濾。將濾液蒸發並將殘餘物用矽膠快速柱色譜純化(用3∶2己烷/乙酸乙酯洗脫)，得到標題化合物，首先被洗脫下來的是[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，隨後被洗脫下來的是[2-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。
步驟2)2-(2-乙基-1H-四唑-5-基)-乙基胺 將[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.33g，1.36mmol)溶解於二氯甲烷(3ml)中並用三氟乙酸(1ml)進行處理，將其在環境溫度下攪拌3小時。除去溶劑，得到TFA鹽形式的標題化合物。
(d)硫脲中間體 下面式(D)的硫脲中間體的製備如下文所述，
其中Het是下式中的一種
中間體DA 吡嗪-2-基-硫脲 該物質的製備如前所述(實施例1a) 中間體DB和DC 即，(6-甲基-吡啶-3-基)-硫脲(DB)和(5-溴-[1，3，4]噻二唑-2-基)-硫脲(DC)，是用與製備吡嗪-2-基-硫脲(DA)的方法相似的方法，通過用適宜的雜環胺代替實施例1a中的氨基吡嗪來進行製備的。
中間體DD (3-硫脲基-吡唑-1-基)-乙酸 步驟1)2-(1H-吡唑-3-基)-異吲哚-1，3-二酮 將1H-吡唑-3-基胺(2g，24mmol)和1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸乙酯(5.3g，24mmol)在THF(70ml)中在室溫下攪拌18小時。然後，將該反應混合物濃縮至一半體積並過濾以分離出標題化合物，將其用甲醇，然後用乙醚進行洗滌。
步驟2)[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-吡唑-1-基]-乙酸叔丁酯 將氫化鈉(60％，在油中，0.538g，13.4mmol)在室溫下加入到進行著攪拌的2-(1H-吡唑-3-基)-異吲哚-1，3-二酮(2.39g，11.2mmol)在無水DMF(25ml)中的溶液中。在10分鐘後，向其中加入乙酸叔丁酯(1.81ml，11.2mmol)並將該反應攪拌18小時。用水(1ml)終止反應，向其中加入乙酸乙酯(150ml)並將有機相用水(3x100ml)，然後用鹽水(1x100ml)進行洗滌。除去溶劑並將該產物用矽膠色譜純化(梯度洗脫乙酸乙酯-己烷)得到標題化合物。
步驟3)(3-氨基-吡唑-1-基)-乙酸叔丁酯 將水合肼(0.27ml，6.69mmol)加入到進行著攪拌的[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-吡唑-1-基]-乙酸叔丁酯(2.18g，6.69mmol)在乙醇(12ml)中的溶液中。將該反應在90℃下攪拌2.5小時。冷卻後，將反應液用乙醇(50ml)稀釋並通過過濾分離出白色沉澱，用更多的乙醇(250ml)進行洗滌。將所合併的濾液蒸發至乾燥並向其中加入二氯甲烷(100ml)。將其再次過濾後，將濾液蒸發，得到無色油狀物形式的標題化合物。
步驟4)[3-(3-苯甲醯基-硫脲基)-吡唑-1-基]-乙酸叔丁酯 在氬氣下將(3-氨基-吡唑-1-基)-乙酸叔丁酯(1.05g，5.33mmol)滴加到進行著攪拌的異硫氰酸苯甲醯酯(0.754ml，5.4mmol)溶液中。在攪拌5分鐘後，將反應混合物倒入水中，收集黃色沉澱形式的標題化合物並將其乾燥。
步驟5)(3-硫脲基-吡唑-1-基)-乙酸 將進行著攪拌的[3-(3-苯甲醯基-硫脲基)-吡唑-1-基]-乙酸叔丁酯(0.823g，2.28mmol)在2M NaOH(2ml)中的懸浮液在100℃下加熱30分鐘。冷卻後，用1M HCl將該混合物酸化至pH 3。將該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相分離出來，將水相蒸發至乾燥，得到混有氯化鈉的鹽酸鹽形式的標題化合物。
中間體DE 3-(3-硫脲基-吡唑-1-基)-丙酸 該物質是用與製備(3-硫脲基-吡唑-1-基)-乙酸(中間體DD)的方法相似的方法通過在步驟2中用3-溴-丙酸叔丁酯代替溴乙酸叔丁酯來進行製備的。
中間體DF 3-(5-硫脲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-丙酸 步驟1)3-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-丙酸甲酯 在0℃下，將3-氯羰基-丙酸甲酯(4.4g，29mmol)滴加到進行著攪拌的氨基脲(4.0g，44mmol)在THF(25ml)中的懸浮液中。將其在室溫下攪拌1小時後，除去溶劑，得到一種白色固體。向其中加入甲苯(30ml)，然後向其中滴加甲磺酸(3.37ml，52mmol)，然後將該反應在70℃下加熱3小時。將該混合物真空濃縮並向其中加入甲醇(30ml)。然後在攪拌的情況下向其中加入氨水直至得到一種鹼性混合物。除去溶劑並將殘餘物用矽膠色譜純化，用氯仿∶甲醇(10∶1)洗脫，得到標題產物。
步驟2)乙氧羰基-3-(5-硫脲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-丙酸甲酯 將在無水二氯甲烷(10ml)中的乙氧羰基異氰酸酯(0.49ml，3.73mmol)在室溫下滴加到進行著攪拌的3-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-丙酸甲酯(0.666g，3.56mmol)在DCM(20ml)中的懸浮液中。將該反應在氬氣下在室溫下攪拌18小時，然後除去溶劑，得到標題化合物。
步驟3)3-(5-硫脲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-丙酸 將乙氧羰基-3-(5-硫脲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-丙酸甲酯(0.675g，2.91mmol)懸浮於2M NaOH(8ml)中並將該反應液在回流下攪拌3.5小時。冷卻後，用6M HCl將該溶液酸化至pH 3，通過過濾分離出標題化合物並將其乾燥。
具體實施例的製備 通過將式B的咪唑-脲中間體與式C的胺中間體進行反應來製備脲的一般方法A 將胺(0.12mmol)加入到咪唑脲中間體(0.11mmol)在DMF(1.0ml)中的溶液/懸浮液中。可以向其中加入三乙胺以提高反應速率，尤其是當一種或兩種起始材料都是以鹽形式存在時(每當量鹽1.1當量Et3N)。如果需要的話，將該反應混合物進行聲處理直至得到一種澄清的溶液。使該反應在室溫至70℃下進行直至起始材料被消耗掉(30分鐘至24小時)。當反應完全時，將該混合物真空濃縮以除去溶劑。可以通過將殘餘物粗品溶解於THF(2ml)中並將其加入到已經用THF(2ml)進行了預膨脹的以聚合物為載體的異氰酸酯(Argonaut Technologies，0.5g，1.10mmol)中來方便地對該產物進行純化。使該反應混合物在重力作用下通過樹脂並在真空下除去溶劑，得到標題化合物。或者，用標準方法例如結晶、色譜法或HPLC對該產物進行純化。
實施例31 3-{3-[5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N，N-二甲基-丙醯胺 在惰性氣氛下，向進行著攪拌的咪唑-1-甲酸[5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-醯胺(中間體BA)(0.05g，0.16mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液中加入3-氨基-N，N-二甲基-丙醯胺(胺)(0.018g，0.16mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌18小時。在真空下除去溶劑並將所得的殘餘物粗品溶解於THF中，使之通過以聚合物為載體的異氰酸酯樹脂(0.5g，預先用THF進行了洗滌)的短柱。將該溶液真空濃縮並將該殘餘物粗品用乙醚-乙酸乙酯研磨，得到黃色固體形式的標題化合物。
實施例32-38 這些化合物，即2-{3-[5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N，N-二甲基-乙醯胺、1-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、1-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲、1-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲、1-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲、1-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲和1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[4-甲基-5-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲，是用適宜的咪唑脲中間體(B)和胺(C)通過一般方法A來進行製備的。
實施例39 N-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-乙醯胺 步驟1)N-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-N，N′，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺 將N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(0.62g，6.16mmol)加入到進行著攪拌的5-(2-甲基亞磺醯基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(中間體AD，0.33g，1.23mmol)在NMP(15ml)中的溶液中。將該反應在70℃下攪拌18小時，然後在真空下除去溶劑。將殘餘物用反相色譜純化(C18JonesFlashmasterTM色譜系統，梯度洗脫條件MeCN/H2O)，得到標題產物。
步驟2)N-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-乙醯胺 將在乙酸酐(1ml)中的N-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-N，N′，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(0.020g，0.065mmol)在60℃下加熱2小時。冷卻後，在真空下除去溶劑並將殘餘物在乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)之間進行分配。分離出該有機提取物，乾燥(MgSO4)並除去溶劑，得到標題化合物。
實施例40 1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲基亞磺醯基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲 該化合物按照製備5-(2-甲基亞磺醯基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(中間體AD)所用的方案，通過用m-CPBA(間-氯過氧-苯甲酸)對1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[4-甲基-5-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲進行氧化來製備。
實施例41 1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲磺醯基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲 在室溫下，將間-氯過氧苯甲酸或m-CPBA(純度為57-86％，0.438g，1.8mmol)分批加入到迅速攪拌的1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲烷-亞磺醯基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(0.31g，0.74mmol)在無水二氯甲烷(5ml)中的溶液中。在2小時後，將該混合物用二氯甲烷稀釋並用硫代亞硫酸鈉水溶液和鹽水對其進行洗滌。將有機提取物分離出來，用MgSO4乾燥並除去溶劑。通過矽膠色譜純化，用EtOAc，MeOH(97∶3)洗脫，得到標題化合物。
實施例42 1-[5-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲 將1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲磺醯基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(0.22g，0.049mmol)和二甲胺(2M THF溶液，0.073ml，0.15mmol)在DMF(1ml)中的溶液在70℃下加熱18小時。除去溶劑並將該產物用矽膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物。
實施例43 1-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲 將1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲基亞磺醯基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(實施例40)(0.25g，0.58mmol)和N，N，N-三甲基-乙二胺(0.368ml，2.9mmol)在DMF(3ml)中的溶液在90℃下加熱2小時直至不再有起始材料。除去溶劑並將殘餘物用色譜法純化(二氧化矽，乙酸乙酯-甲醇梯度洗脫)，得到標題化合物。
實施例44-54 這些化合物，即1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲、1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-{4-甲基-5-[6-甲基-2-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-脲、1-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、1-(5-{2-[(2-二乙基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、1-{5-[2-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-{5-[2-(3-咪唑-1-基-丙基-氨基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-脲、1-(5-{2-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、1-{5-[2-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、1-(5-{2-[(3-氨基-丙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-(4-甲基-5-{6-甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻唑-2-基)-脲、1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-(4-甲基-5-{6-甲基-2-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-嘧啶-4-基}-噻唑-2-基)-脲，是用與實施例43的方法相似的方法，用適宜的胺由1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲基亞磺醯基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(實施例40)來進行製備的。
實施例55 1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-(4-甲基-5-{6-甲基-2-[(吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-噻唑-2-基)-脲 步驟1)2-{[4-(2-{3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲基}-4-甲基-噻唑-5-基)-6-甲基-嘧啶-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 該物質是用與實施例42的方法相似的方法，但是用二噁烷代替DMF由1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲基亞磺醯基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(實施例40)和2-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯來進行製備的。
步驟2)1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-(4-甲基-5-{6-甲基-2-[(吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-噻唑-2-基)-脲 在室溫下將2-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.299mmol)溶解於TFA(2.5ml)中。在18小時後，將該混合物用NaOH水溶液稀釋並將該產物萃取到乙酸乙酯中。將有機萃取物分離出來，用MgSO4乾燥並除去溶劑得到標題化合物。
實施例56 1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲 在室溫下，將甲醇鈉(2M的MeOH溶液，0.115ml，0.23mmol)加入到進行著攪拌的1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲基亞磺醯基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(實施例40)(0.050g，0.115mmol)在甲醇(3ml)中的溶液中。在18小時後，除去溶劑並將殘餘物溶解於DCM中並用水進行洗滌。將產物萃取到1M HCl中並將該水性萃取物用DCM進行洗滌。然後，將水相用NaOH水溶液鹼化並將產物萃取到DCM中。在乾燥(MgSO4)後，除去溶劑得到標題化合物。
實施例57 1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-{4-甲基-5-[6-甲基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-脲 將氫化鈉(0.020mg，0.50mmol)加入到進行著攪拌的2-嗎啉-4-基-乙醇(0.084ml，0.69mmol)和1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲基亞磺醯基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(實施例40)(0.10g，0.23mmol)的溶液中。將該反應在70℃下加熱8小時，然後使之冷卻並進行過濾。將濾液蒸發並將殘餘物溶解於DCM(50ml)中，用水(3x50ml)進行洗滌。將該產物萃取到1M HCl中並將水相用DCM進行洗滌。然後，將水相用NaOH水溶液鹼化並將產物重新萃取到DCM中。在乾燥(MgSO4)後，除去溶劑得到標題化合物。
實施例58 1-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3-[5-(2-甲基亞磺醯基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲 該化合物是用一般方法A由咪唑-1-甲酸[5-(2-甲基亞磺醯基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-醯胺(咪唑-脲中間體BD)和2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺(硫脲中間體CC1)來進行製備的。
實施例59 1-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲 該物質是用例如實施例42所述的方法，但是用二噁烷代替DMF，由1-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3-[5-(2-甲基亞磺醯基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲和N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺來進行製備的。
實施例60和61 這些化合物，即1-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲和1-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲，是用適宜的起始材料，通過與製備1-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲(實施例59)的方法相似的方法來進行製備的。
實施例62 1-[5-(2-氰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲 步驟1)1-[2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3-[4-甲基-5-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲 該物質是用一般方法A由咪唑-1-甲酸[4-甲基-5-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-醯胺(咪唑-脲中間體BC)和2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺(硫脲中間體CC3)來進行製備的。
步驟2)1-[2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3-[5-(2-甲磺醯基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲 該物質是用與製備1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲磺醯基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(實施例41)所述的方案的相同的方案由1-[2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3-[4-甲基-5-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲來進行製備的。
步驟3)1-[5-(2-氰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲 將氰化鈉(0.069g，1.4mmol)加入到進行著攪拌的1-[2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3-[5-(2-甲磺醯基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(0.21g，0.47mmol)在無水DMSO(10ml)中的溶液中。將該反應在50℃下在氬氣下攪拌3小時，然後除去溶劑。將該殘餘物溶解於DCM中並用水進行洗滌。將該有機萃取物乾燥(MgSO4)並除去溶劑，得到標題化合物。
實施例63-72 這些化合物，即1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[5-(2-甲基亞磺醯基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲、1-[5-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲、1-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲、N，N-二甲基-2-{3-[4-甲基-5-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲基}-乙醯胺、2-{3-[5-(2-甲基亞磺醯基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N，N-二甲基-乙醯胺、2-[3-(5-{2-[(2-二-甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-脲基]-N，N-二甲基-乙醯胺、1-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-{5-[2-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-脲、1-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3-[5-(2-甲基亞磺醯基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲和1-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲，是用上面所述的用於類似化合物的方法由適宜的中間體(A、B和C)來進行製備的。
實施例73-81 這些化合物，即N-[5-(2-乙醯基氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙醯胺、N-[4-甲基-5-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙醯胺、N-[5-(2-二甲基氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙醯胺、N-{4-甲基-5-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-乙醯胺、N-[4-甲基-5-(2-苯基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙醯胺、N-[5-(2-甲磺醯基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙醯胺、N-[5-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙醯胺、N-[4-甲基-5-(2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙醯胺和N-[4-甲基-5-(2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙醯胺，是通過用適宜的脒代替嗎啉代甲脒氫溴酸鹽(25c)用與製備N-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙醯胺(實施例25)的方法相似的方法來進行製備的。
實施例82-86 這些化合物，即3-{3-[5-(2-環丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸叔丁酯、1-[5-(2-環丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、3-{3-[5-(2-二甲基氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸叔丁酯、1-[5-(2-二甲基氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、1-[5-(2-二甲基氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-脲，是用一般方法A，由氨基噻唑化合物5-(2-環丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺和[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-二甲基-胺(其是用實施例25d，4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基胺所述的方法，通過用適宜的脒代替該反應序列中的嗎啉代甲脒氫溴酸鹽來進行製備的)，通過與1，1』-羰基二咪唑(方法Ba或Bb)反應得到咪唑-脲中間體，然後與適宜的胺進行反應來製備的。
實施例87 N-[5-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙醯胺 其是用製備N-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-乙醯胺(實施例39，步驟2)所述的方法通過將5-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(中間體AF)醯化來進行製備的。
實施例88-90 這些化合物，即1-[5-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、1-[5-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲和1-[5-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲，是用適宜的胺(CA、CC1 & CC2)由咪唑-1-甲酸[5-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-醯胺(BF)來進行製備的。
實施例91 5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺 該化合物的製備如前所述(中間體AG)。
實施例92 N-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙醯胺 該物質通過按照製備N-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-乙醯胺(實施例39，步驟2)所述的方法用乙酸酐將5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(中間體AG)醯化來進行製備。
實施例93-96 這些化合物，即4-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基氨基甲醯基]-丁酸乙酯、[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-甲基-胺、4-氧代-戊酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-醯胺和5-氧代-己酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-醯胺，按照以下描述來進行製備將5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(氨基噻唑中間體AG，0.297g，0.12mmol)和三乙胺(0.25ml，1.8mmol)在DCM(1ml)中的混合物加入到攪拌中的適宜的羧酸(0.12mmol)、HOBT(0.0162g，0.12mmol)、EDCI.HCl(0.0299g，0.156mmol)和三乙胺(0.025ml，0.18mmol)在DCM(1ml)中的溶液中。18小時後，將反應混合物在重力作用下用包含以聚合物為載體的異氰酸酯樹脂(0.5g，預先用4ml THF進行了洗滌)的短柱進行過濾。除去溶劑得到標題產物，如果需要的話，將其用HPLC純化。
實施例97-143 這些化合物，即1-[2-(5-叔丁基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲、4-{3-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丁酸乙酯、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-丙氧基-乙基)-脲、2-{3-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N，N-二甲基-乙醯胺、3-{3-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-丙醯胺、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(3，3-二乙氧基-丙基)-脲、N-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-琥珀醯胺酸乙酯、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(3-羥基-丙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-吡啶-2-基甲基-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-吡啶-3-基甲基-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-吡啶-4-基甲基-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-甲氧基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(4-羥基-丁基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-二甲基氨基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(3-嗎啉-4-基-丙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-二乙基氨基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-氧代-四氫-呋喃-3-基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-乙氧基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-1-甲基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-脲、2-{3-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸乙酯、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2，2-二乙氧基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(3-異丙氧基-丙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(3-乙氧基-丙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2，3-二-羥基-丙基)-脲、2-{3-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-2-甲基-丙酸叔丁酯、3-甲磺醯基-吡咯烷-1-甲酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-醯胺、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-吡啶-2-基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-脲、3-{3-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N-(2-氧代-四氫呋喃-3-基)-丙醯胺、吡咯烷-1，2-二甲酸2-醯胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-醯胺}、1，4，6，7-四氫-咪唑並[4，5-c]吡啶-5-甲酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-醯胺、3-羥基-吡咯烷-1-甲酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-醯胺、3-羥基-吡咯烷-1-甲酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-醯胺、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(1H-吡唑-3-基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-咪唑-1-基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲、3-{3-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N-(3-羥基-2，2-二甲基-丙基)-丙醯胺、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2，3-二羥基-丙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2，3-二羥基-丙基)-脲和1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(5-異丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-脲，是由咪唑-1-甲酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-醯胺(咪唑-脲中間體BG)和適宜的胺(胺中間體C)用一般方法A來進行製備的。
實施例144-146 這些化合物，即[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺、(5-溴-[1，3，4]噻二唑-2-基)-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-胺和[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-(6-甲基-吡啶-2-基)-胺，是按照實施例91中製備5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(AG4)所述的方法通過將適宜的硫脲中間體(DA、DB、DC)與1-溴-1-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮(氨基噻唑中間體AG3)進行反應來製備的。
權利要求
1.一種游離或鹽形式的式I的化合物，
其中
R1是任選地被滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-滷代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代的C1-C8-烷基羰基，
或R1是具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環，
或R1是任選地被C3-C15-碳環或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代的氨基羰基，
或R1是-CO-NRxRy，其中Rx和Ry和與其相連的氮一起形成一種任選地包含一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-至12-元N-雜環，
或R1是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-環烷基氨基羰基，二者均任選地在其烷基上被滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羥基-取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-滷代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基-羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環或任選地被羥基取代的C1-C8-烷基氨基羰基所取代，
或R1是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-環烷基氨基羰基，二者均任選地被氨基羰基所取代，所述氨基羰基本身任選地被具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環所取代，
或R1是氫或C1-C8-烷基；
R2是C1-C3-烷基；
Y是碳或氮；並且
當R1是未被取代的C1-C8-烷基羰基且Y是碳時，則
R3是滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-滷代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳環、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環或任選地被羥基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基，
且R4是氫、滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-滷代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳環、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環或任選地被羥基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基，
或者R3和R4各自獨立地是氫、滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基亞磺醯基、C1-C8-烷基磺醯基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-滷代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-醯基氨基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳環、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環、各自任選地被氨基、羥基、二(C1-C8-烷基)氨基或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環所取代的C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基，或任選地被具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代的C1-C8-烷氧基。
2.如權利要求1所述的化合物，其中
R1是任選地被二(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基羰基或C1-C8-烷氧基羰基取代的C1-C8-烷基羰基，
或R1是具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環，
或R1是-CO-NRxRy，其中Rx和Ry和與其相連的氮一起形成一種任選地包含一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-至12-元N-雜環，
或R1是任選地在烷基上被羥基、C1-C8-烷氧基、羥基-取代的C1-C8-烷氧基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基-羰基、C1-C8-烷氧基羰基、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環或任選地被羥基取代的C1-C8-烷基氨基羰基取代的C1-C8-烷基氨基羰基，
或R1是任選地被氨基羰基取代的C1-C8-烷基氨基羰基，所述氨基羰基本身任選地被具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代，
或R1是氫；
R2是C1-C3-烷基；
Y是碳或氮；並且
當R1是未被取代的C1-C8-烷基羰基且Y是碳時，則
R3是滷素、C1-C8-烷基或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環，
且R4是氫或C1-C8-烷基，
或者R3和R4各自獨立地是氫、滷素、氰基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基亞磺醯基、C1-C8-烷基磺醯基、C1-C8-烷基、C1-C8-醯基氨基、C3-C15-碳環、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環、各自任選地被氨基、羥基、二(C1-C8-烷基)氨基或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環所取代的C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基，或任選地被具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代的C1-C8-烷氧基。
3.如權利要求1或2所述的化合物，其中
R1是任選地被二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基羰基或C1-C4-烷氧基羰基取代的C1-C4-烷基羰基，
或R1是具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環，
或R1是-CO-NRxRy，其中Rx和Ry和與其相連的氮一起形成一種任選地包含一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-至9-元N-雜環，
或R1是任選地在烷基上被羥基、C1-C4-烷氧基、羥基-取代的C1-C4-烷氧基、二(C1-C4-烷基)氨基、二(C1-C4-烷基)氨基-羰基、C1-C4-烷氧基羰基、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環、任選地被羥基或被C1-C4-烷氧基取代的C1-C4-烷基氨基羰基取代的C1-C4-烷基氨基羰基，
或R1是任選地被氨基羰基取代的C1-C4-烷基氨基羰基，所述氨基羰基本身任選地被具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環所取代，
或R1是氫；
R2是C1-C3-烷基；
Y是碳或氮；並且
當R1是未被取代的C1-C4-烷基羰基且Y是碳時，則
R3是滷素、C1-C4-烷基或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環，
且R4是氫或C1-C4-烷基，
或者R3和R4各自獨立地是氫、滷素、氰基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亞磺醯基、C1-C4-烷基磺醯基、C1-C4-烷基、C1-C4-醯基氨基、C3-C10-碳環、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環、各自任選地被氨基、羥基、二(C1-C4-烷基)氨基或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環所取代的C1-C4-烷基氨基或二(C1-C4-烷基)氨基，或任選地被具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環所取代的C1-C4-烷氧基。
4.游離或鹽形式的式I的化合物，
其中
R1是任選地被滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-滷代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代的C1-C8-烷基羰基，
或R1是具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環，
或R1是任選地被C3-C15-碳環或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代的氨基羰基，
或R1是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-環烷基氨基羰基，二者均任選地在烷基上被滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-滷代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基-羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環所取代；
R2是C1-C3-烷基；
Y是碳或氮；並且
當R1是未被取代的C1-C8-烷基羰基且Y是碳時，則
R3是滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-滷代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳環、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環或任選地被羥基取代的C1-C8-烷基氨基，
且R4是氫、滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-滷代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳環、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環或任選地被羥基取代的C1-C8-烷基氨基，
或者R3和R4各自獨立地是氫、滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-滷代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳環、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環或任選地被羥基取代的C1-C8-烷基氨基。
5.如權利要求4所述的化合物，其中
R1是C1-C8-烷基羰基或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環，
或R1是任選地在烷基上被C1-C8-烷氧基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代的C1-C8-烷基氨基羰基；
R2是C1-C3-烷基；
Y是碳或氮；並且
當R1是未被取代的C1-C8-烷基羰基且Y是碳時，則
R3是滷素、C1-C8-烷基或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環，
且R4是氫或C1-C8-烷基，
或者R3和R4各自獨立地是氫、滷素、C1-C8-烷基、C3-C8-環烷基、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環或任選地被羥基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基。
6.如權利要求4或5所述的游離或鹽形式的化合物，其中
R1是C1-C4-烷基羰基或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元N-雜環，
或R1是任選地在烷基上被C1-C4-烷氧基羰基、二(C1-C4-烷基)氨基羰基或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元N-雜環取代的C1-C4-烷基氨基羰基；
R2是C1-C3-烷基；
Y是碳或氮；並且
當R1是未被取代的C1-C4-烷基羰基且Y是碳時，則
R3是滷素、C1-C4-烷基或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元N-雜環，
且R4是氫或C1-C4-烷基，
或者R3和R4各自獨立地是氫、滷素、C1-C4-烷基、C3-C5-環烷基、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元N-雜環或任選地被羥基或二(C1-C4-烷基)氨基取代的C1-C4-烷基氨基。
7.如權利要求1所述的化合物，其是式XXI的化合物，
其中R1、Y、Ra和Rb如下表所示
8.如權利要求1所述的化合物，其是式XXI的化合物，
其中R1、Y、Ra和Rb如下表所示
9.與選自抗炎藥、支氣管擴張藥、抗組胺藥、減充血劑或鎮咳藥物的其它藥物聯用的如前面任意一項權利要求所述的化合物。
10.用作藥物的如權利要求1至9中任意一項所述的化合物。
11.包含權利要求1至9中任意一項所述的化合物作為活性成分的藥物組合物。
12.如權利要求1至9中任意一項所述的化合物在製備用於治療由磷脂醯肌醇3-激酶介導的疾病的藥物中的應用。
13.如權利要求1至9中任意一項所述的化合物在製備用於治療呼吸疾病、變態反應、類風溼性關節炎、骨關節炎、風溼病、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、膿毒性休克、增殖性疾病如癌症、動脈粥樣硬化、移植後的同種異體移植物排斥、糖尿病、中風、肥胖或再狹窄的藥物中的應用。
14.一種製備如權利要求1所定義的游離或鹽形式的式I化合物的方法，其包括的步驟有
(i)(A)將其中R2、R3、R4和Y的定義如上文所述並且X是滷素的式II的化合物
與其中R1的定義如上文所述的式III的化合物進行反應；
(B)對於其中R3是具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元N-雜環的式I化合物的製備而言，將其中R1、R2、R4和Y的定義如上文所述且R3是氯或溴的式I化合物與其中R5和R6一起形成具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元N-雜環的式IV的化合物進行反應；
(C)對於其中R3是任選地被羥基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基的式I化合物的製備而言，將其中R1、R2、R4和Y的定義如上文所述和R3是氯或溴的式I的化合物與其中R7是任選地被羥基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基的式V的化合物進行反應；
R7-NH2V
(D)對於其中R1是任選地被滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-滷代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)-氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代的C1-C8-烷基羰基式I化合物的製備而言，將其中R2、R3、R4和Y的定義如上文所述的式VI的化合物
與式VII的化合物或其成醯胺衍生物如醯滷或酸酐進行反應，
其中R1是任選地被滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-滷代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)-氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代的C1-C8-烷基羰基；
(E)對於其中R1是任選地被滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羥基-取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-滷代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環或任選地被羥基取代的C1-C8-烷基氨基羰基取代的C1-C8-烷基氨基羰基的式I化合物的製備而言，將其中R2、R3、R4和Y的定義如上文所述的式VI的化合物與式VIII的化合物進行反應，
O＝C＝N-R8VIII
其中R8是任選地被滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羥基-取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-滷代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷氧基-羰基、C3-C15-碳環、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環或任選地被羥基取代的C1-C8-烷基氨基羰基取代的C1-C8-烷基；
(F)對於其中R1是任選地被滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羥基-取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-滷代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環或任選地被羥基取代的C1-C8-烷基氨基羰基取代的C1-C8-烷基氨基羰基的式I化合物的製備而言，將其中R2、R3、R4和Y的定義如上文所述且T1是具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環的式IX的化合物
1-與式X的化合物進行反應，
R9-NH2X
其中R9是任選地被滷素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羥基-取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-滷代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環、具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環或任選地被羥基取代的C1-C8-烷基氨基羰基取代的C1-C8-烷基；
(G)對於其中R3是C1-C8-烷基亞磺醯基或C1-C8-烷基磺醯基的式I化合物的製備而言，分別將相應的C1-C8-烷硫基或C1-C8-烷基亞磺醯基進行氧化；
(H)對於其中R3是任選地被氨基、羥基、二(C1-C8-烷基)氨基或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代的二(C1-C8-烷基)氨基的式I化合物的製備而言，將其中R3是C1-C8-烷基亞磺醯基或C1-C8-烷基磺醯基的相應化合物與式Xa的化合物或其被保護的形式進行反應，
其中Rm和Rn獨立地是任選地被氨基、羥基、二(C1-C8-烷基)氨基或具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代的C1-C8-烷基；
(I)對於其中R3是C1-C8-烷氧基的式I化合物的製備而言，將其中R3是C1-C8-烷基亞磺醯基的相應化合物與鹼金屬C1-C8-醇化物進行反應；
(J)對於其中R3是被具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環取代的C1-C8-烷氧基的式I化合物的製備而言，將其中R3是C1-C8-烷基亞磺醯基的相應化合物與式Xb的化合物在存在鹼的情況下進行反應，
HO-V-T2Xb
其中V是C1-C8-烷基且T2是具有一個或多個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元雜環；或
(K)對於R3是氰基的式I化合物的製備而言，用鹼金屬氰化物將其中R3是C1-C8-烷基磺醯基的相應化合物還原；和
(ii)除去任何保護基團並回收游離或鹽形式的所得的式I化合物。
全文摘要
本發明涉及式I的磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑，其中R1、R2、R3和R4具有說明書所示的含義，該化合物可用於治療由磷脂醯肌醇3-激酶介導的病症。還描述了包含所說化合物的藥物組合物和製備所述化合物的方法。
文檔編號C07D417/04GK101648949SQ20091017071
公開日2010年2月17日 申請日期2004年4月30日 優先權日2003年5月2日
發明者I·布魯斯, B·屈埃努, T·H·凱勒, G·E·皮爾格林, N·普雷斯, 格蘭德 D·M·勒, C·裡奇, B·瓦拉德, J·海勒, E·巴德 申請人:諾瓦提斯公司