取代吡咯，其製備方法，包含取代吡咯的製劑及其應用的製作方法

2023-06-10 10:02:56

專利名稱：取代吡咯，其製備方法，包含取代吡咯的製劑及其應用的製作方法
EP-A-324，377，EP-A-253，310，EP-A-28，834和EP-A 323，841揭示了咪唑、吡咯、吡唑和三唑的一些衍生物以及它們用於血管緊張素Ⅱ受體的拮抗藥的情況。
現在已發現新型的吡咯類化合物，它們能夠在體外和體內用作血管緊張素Ⅱ受體的活性拮抗藥。
本發明現和式Ⅰ的化合物有關，
(Ⅰ)其中a)X、Y和Z或者相同或者不同，它們是N或CR2b)R1是1，(C2-C10)-烷基2.(C3-C10)-鏈烯基3.(C3-C10)-炔基4.OR3
5.(C3-C10)-環烷基6.(C4-C10)-環烷烷基7.(C5-C10)-環烷鏈烯基8.(C5-C10)-環烷炔基9.-(CH2)m-B-(CH2)n-R410.苯甲基11由CO2R3單取代的b)1，2，3，或9，12.在b)定義的1，2，3，或9，其中1到所有的氫原子都為氟取代，或13.在b)定義的10，其中苯基上有1或2個相同的或不同的選自滷素、(C1-C4)-烷氧基和硝基的基團所取代;
c)R2指1.氫，2.滷素，3.硝基，4.CvF2v+1，5.SF5，6.五氟苯基，7.氰基，8.(C1-C4)-烷氧基，苯甲氧基，9.苯基，10.苯-(C1-C4)-烷基，11.(C1-C10)-烷基，12.(C3-C10)-鏈烯基，
13.苯基-(C2-C6)-鏈烯基，14.1-咪唑基-(CH2)m-，15.1，2，3-三唑基-(CH2)n-，16.四唑基-(CH2)m-，17.-(CH2)0-1-CHR7-OR5，18.-(CH2)0-O-CO-R3，19.-(CH2)0-S-R6，20.-S(O)r-R6，21.-CH＝CH-(CH2)m-CHR3-OR6，22.-CH2＝CH-(CH2)m-CO-R8，23.-CO-R8，24.-CH＝CH-(CH2)m-O-CO-R7，25.-(CH2)m-CH(CH3)-CO-R8，26.-(CH2)0-CO-R8，27.
28.
29.-(CH2)n-NR7-CO-NHR9，30.-(CH2)0-NR7-SO2R9，31.
32.-(CH2)nF，33.-(CH2)n-O-NO2，
34.-CH2-N3，35.-(CH2)n-NO2，36.-CH＝N-NR5R7，37.苯二甲醯亞氨基-(CH2)n-，38.
39.
40.
41.
42.苯基-SO2-NH-N＝CH-，43.
44.-(CH2)n-SO2-NR7-CO-NR6R945.-(CH2)0-SO2R9，46.c)定義的9.或10.，其中苯基上有1或2個相同的或不同的選自滷素、羥基、甲氧基、三氟甲基，CO2R3和苯基的基團取代，47.c)定義的11.，12.或20.，其中1到所有的氫原子為氟所取代，或48.c)定義的有1或2個相同的或不同的選自甲氧羰基和(C1-C4)-烷基的基團所取代的15;
d)R3是1.氫，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-環烷基，4.苯基，5.苄基或6.d)定義的2.，其中1到所有的氫原子為氟所取代;
e)R4是1.氫，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-環烷基，4.(C2-C4)-鏈烯基或5.(C2-C4)-炔基;
f)R5是1.氫，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-環烷基，
4.苯基或5.苄基;
g)R6是1.氫，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-環烷基，4.(C6-C12)-芳香基，更好是苯基，5.苄基，6.能夠部分或完全被氫化的(C1-C9)-雜芳基，更好是2-嘧啶基，7.(C1-C4)-烷醯基8.(C1-C9)-雜芳基-(C1-C3)-烷基，這裡雜芳基部分能被部分地或完全地氫化，或9.g)定義的被1或2個相同的或不同的選自滷素、羥基、甲氧基、硝基、氰基、CO2R3，-NR11R12和三氟甲基的基團所取代的4.，6.或8.;
h)R7是1.氫，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-環烷基，4.(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，最好是苄基，5.苯基或6.(C1-C6)-雜芳基;
i)R8是1.氫，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-環烷基，4.苯基-(CH2)q-，5.OR5，6.NR11R12或7.
;
j)R9是1.(C1-C6)-烷基，2.1-金剛烷基，3.1-萘基，4.1-萘乙基，5.苯基-(CH2)q-或6.j)定義的1.，其中1到所有的氫原子為氟取代;或R6和R8與其連接氮原子一起形成
k)R10是氰基、硝基或CO2R7;
l)R11和R12是相同的或不同的，它們是1.氫，2.(C1-C4)-烷基，3.苯基，4.苄基或5.α-甲苄基;
m)D是 NR13，O或CH2;
n)R13是氫，(C1-C4)-烷基或苯基;
o)A是 α)一種(C6-C14)-芳基團或β)(C1-C9)-雜芳基，它能或者是芳香的，部分氫化或完全氫化，或γ)具有8到10個環原子的稠合雜環基團，其中直到9都是碳原子，在每種情況下可用直到3個相同的或不同的基團取代，這些基團來自1.滷素，2.氧代，3.亞硝基，4.硝基，5.氰基，6.羥基，7.(C1-C6)-烷基，8.(C1-C4)-烷醯基，9.(C1-C4)-烷醯氧基，10.CO2R3，11.甲烷磺醯氨基，12.三氟甲烷磺醯氨基，13.-CO-NH-OR9，14.-SO2-NR6R7，15.-CH2-OR7，
16.(C6-C12)-芳基，17.(C3-C8)-環烷基，18.(C1-C4)-烷氧基，19.(C1-C9)-雜芳基，20.CO2R3，21.NR6R7，22.磺基，23.-SO3R3，24.-SO2-NR7-CO-NR6R9，25.-NR7-CO-NR6-SO2-CH2-R5，26.-C(CF3)2OH27.膦醯氧基，
28.-PO3H2，29.-NH-PO(OH)2，30.-S(O)rR6，31.-CO-R8和32.-CO-NR6R9;
p)T是1.一種單鍵，2.-CO-，3.-CH2-，4.-O-，5.-S-，
6.-NR21-，7.-CO-NR21-，8.-NR21-CO-，9.-O-CH2-，10.-CH2-O-，11.-S-CH2-，12.-CH2-S-，13.-NH-CR20R22-，14.-NR21-SO2-，15.SO2-NR21-，16.-CR20R22-NH-，17.-CH＝CH-，18.-CF-CF-，19.-CH＝CF-，20.-CF＝CH-，21.-CH2-CH2-，22.-CF2-CF2-，23.-CH(OR3)-，24.-CH(OCOR5)-，25.
26.
或
27.
;
q)E是一種基團
r)B是O，NR7或S;
s)L是(C1-C3)-烷二基;
t)R14是-CO2R3，-CH2CO2R3，-PO3H2，-SO3H或四唑基;
u)m是0到5間的一個整數;
v)n是1到5間的一個整數;
w)o是1到10間的一個整數;
x)r是0，1或2，和y)v是1到6間的一個整數;
和它們的藥用鹽。
烷基、鏈烯基和炔基可能是直鏈的或者是支鏈的。所衍生的基團，如烷醯基或烷氧基，也同樣如此。
環烷基也可理解為烷代環。
(C6-C12)-芳基是，例如，苯基、萘基或聯苯基，最好是苯基。其衍生基團，如芳醯基或芳烷基也同樣如此。
(C1-C9)-雜芳基特別可理解為是指苯基或萘基衍生的基團，其中一個或更多的CH基團為氮所代替和/或其中至少兩個相鄰的CH基團被S，NH或O所代替(伴隨五圓芳香環的形成)。另外，雙環基團(如在indolizinyl中)的稠合處的一個或兩個原子也可能是氮原子。
這些是，例如，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基和噌啉基。
稠合的雜雙環系統可理解為特別是指，一種帶有8到10個環原子的雙環環系統，直到9都是碳原子，其中相鄰的兩個原子是兩個環的共同成分。這些環之一或兩個環是從苯所衍生的，其中一個或更多的CH基團為N，O+和S+所取代和/或其中兩個相鄰的CH基團為S、NH或O所取代(伴隨五圓芳香環的形成)。
這些是，例如，苯並噻吩，苯並呋喃，吲哚，異吲哚，吲唑，苯並咪唑，喹啉，異喹啉，2，3-二氮雜萘基，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，苯並噻唑，苯並噻唑-1，1-二氧化物，香豆素，苯並噁唑，苯並異噻唑，苯並二嗪，苯並三唑，苯並三嗪，苯並噁嗪，咪唑並吡啶，咪唑並嘧啶，咪唑並吡嗪，咪唑並噠嗪，咪唑並噻唑，吡唑並吡啶，噻吩並吡啶和吡咯並嘧啶的基團。所說的雜雙環系統也能部分地或完全地氫化。然而，最好一環保留是芳香的。稠合苯的雜雙環系統特別好。
在含S和/或部分飽和基團的情況下，雙環系統能夠例如被氧代，就象在苯並-1，2，3，-三嗪酮的基團的情況下。
式Ⅰ的化合物的生理適宜鹽可理解為指它們的有機和無機鹽，就象在Remington′s Pharmaceutical Sciences，(17版，1418頁(1985))所述，由於其物理的或化學的穩定性和可溶解性，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和銨鹽對於酸基團更好;鹽酸、硫酸、磷酸的鹽或有羧酸或磺酸，例如乙酸、檸檬酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸和P-甲苯磺酸的鹽對於鹼性基團更好。
較好的式Ⅰ的化合物是這樣一些，其中a)X是N，Y是CR2，Z是CR2;
b)X是CR2，Y是N，Z是CR2;
c)X是CR2，Y是CR2，Z是N;
或d)X、Y、Z在每種情況下都是N。
另外，式Ⅰ較好化合物中a)R1是1.(C3-C10)-烷基，
2.(C3-C10)-鏈烯基，3.(C3-C10)-炔基，4.(C3-C8)-環烷基，5.苄基或6.以上定義取代的苄基，或7.-(CH2)m-B-(CH3)n-R4;
b)R2是1.氫，2.滷素，3.硝基，4.CvF2v+1，5.SF5，6.五氟苯基，7.氰基，8.(C1-C4)-烷氧基，苄氧基，9.苯基，10.苯基-(C1-C3)-烷基，11.(C1-C10)-烷基，12.(C3-C10)-鏈烯基，13.苯基-(C2-C6)-鏈烯基，14.1-咪唑基-(CH2)m-15.1，2，3-三唑基-(CH2)0-，16.四唑基-(CH2)m-，17.-(CH2)0-1-CHR7-OR5，
18.-(CH2)0-O-COR3，19.-COR8，20.-(CH2)0-CO-R8，21.-S(O)rR6，22.-CH＝CH-(CH2)m-CHR3-OR6，23.-CH2＝CH-(CH2)m-CO-R8，24.-(CH2)0-NH-CO-OR9，25.-(CH2)0-NH-SO2-R9，26.-(CH2)nF，27.-(CH2)0-SO3R9，28.-(CH2)n-SO2-NH-CO-NR6R9，或29.b)定義的9.，10.，11.，12.或15.，它們就象在c)46.，47.，或48.定義的那樣被取代。在每種情況下均如此;
c)R8是氫，(C1-C5)-烷基，OR5，NR11R12或嗎啉代;
d)T是 1.一個單鍵，2.-CO-，3.-CONR21-，4.-CH2-CH2-，5.-NR21-CO-，6.-O-CH2-，7.-CH2-O-，
8.-S-CH2-，9.-CH2-S-，10.-NH-CH2-，11.-CH2-NH-，12.-CH＝CH-，或13.
以及上述其它的基團和變異體。
特別滿意的式Ⅰ的化合物是這樣一些，其中a)R1是(C3-C7)-烷基，(C3-C7)-鏈烯基或(C3-C7)-炔基，b)R2是 1.氫，2.氯，3.溴，4.CvF2v+1，這裡v＝1，2或3，5.五氟苯基，6.(C1-C4)-烷氧基，苄氧基，7.-S(O)rR6，8.SF5，9.(CH2)0-1-CHR7-OR5，10.(CH2)0-O-CO-R3，11.-COR8，12.-(CH2)0-CO-R8，
13.-CH2-NH-CO-R8，14.-(CH2)0-NH-SO2-R9，15.-CH＝CH-CHR3-OR6，16.四唑基-(CH2)m-，17.-(CH2)nSO2-NH-CO-NR6R9，18.-(CH2)0-SO3R9或19.(C1-C6)-烷基，必要時被羥基，最好是羥甲基所取代;
c)R3是氫或(C1-C4)-烷基，d)R6是氫、(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-鏈烷基，苯基，它被1個或2個相同的或不同的選自滷素、羥基、甲氧基、硝基、氰基、CO2R3和三氟甲基，或能被部分或全部氫化的(C1-C9)雜芳基，最好是2-嘧啶基;
e)R7是氫，(C1-C4)-烷基，(C1-C9)-雜芳基，或(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基;
f)R8是氫，(C1-C4)-烷基，OR5或嗎啉代;
g)R9是CF3，(C1-C6)-烷基或苯基;
h)A是 α)一種(C6-C10)-芳基基團或β)(C1-C4)-雜芳基，它或者是芳香的，被部分氫化或完全氫化，或γ)一種稠合雜雙環系統的基團，這種雜雙環系統帶有8到10個環原子，其中直到9是碳原子;
這裡A在每種情況下都可被直到3的相同的或不同的選自滷素、硝基、氰基、羥基、-NR6R7，苯基，-S(O)rR6和-CO2R3的基團所取代;
l)T是一種單鍵，-O-，-CO-，-NHCO-，-OCH2-或
其他的基團或變異體如上。
非常令人滿意的式Ⅰ的化合物是這樣一些，其中a)R1是(C3-C5)-烷基，b)R2是氫、氯、甲氧基、-S(O)rR6，或苄氧基，c)R3是氫或(C1-C4)-烷基，d)R4和R5是相同的或不同的，它們是氫或(C1-C4)-烷基，e)R6是氫，(C1-C4)-烷基，苯基或4-甲苯基，f)R14是-COOH，-PO3H2，-SO3H或5-四唑基，g)A是苯基或一種稠合雜雙環系統的基團，這種雜雙環系統帶有8到10個環原子，其中直到9是碳原子，然而A也可能被直到2個相同的或不同的選自滷素、硝基、氰基、苯基、-S(O)rR6和-CO2R3的基團所取代，h)B是O，NH或S，i)L是-CH2-，
j)r是0，1或2，k)q是0，l)T是一個單鍵，m)m是0，1，2或3且n)n是1，2或3，X、Y、Z定義如上。
本發明也涉及到式Ⅰ的化合物的製備方法，它包括烷基化式Ⅱ的化合物
(Ⅱ)其中R1、X、Y和Z定義如上，其中用式(Ⅲ)的化合物其中L、A、T和E定義如上，且U是一個離去基團，必要時消去暫時引入的保護基團並在必要時把所得到的式Ⅰ的化合物轉化為它們的生理適用鹽。
合適的離去基團U最好是一種離核的基團(Amgew、Chem.72〔1960〕71)，如滷素，O-甲苯磺酸鹽、mesylate或triflate。
式(Ⅱ)的前體的製備方法可從US Patent No.4，355，044，EP-A-324，377和EP-A-323，841得知。
其它方法可見於G.L′abbe Chem.Rev.69，345(1969);T.Srodsky的「The Chemistry of the Azido Group」，Wiley，New York，1971，P.331;H.Wamhoff的「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」，S.Katritzky Ed.，Pergamon Press，New York(1984)。
為了烷基化式Ⅱ的吡咯，合適的烷基化劑是，例如，合適的苄基滷，甲苯磺酸鹽甲磺酸鹽、triflates或合適的烷基滷，甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽或triflates。
如苯並呋喃、苯並噻吩和具有一個苄基-CH3基團的吲哚這樣的衍生物的合成曾由R.P.Dickson描述過;可見J.Med.Chem.29，1637(1986)，和ibid.29，1643(1986)。苯並咪唑，苯並噻唑，苯並二嗪，苯並吡喃酮，苯並噻唑酮，苯並三嗪，苯並噁嗪和苯並噁唑的製備在上面已引用過的「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」，S.Katritzky Ed.Pergamon Press，New York中已作過簡要說明。
烷基化以和我們已知的方法大致相似的方式進行。
式Ⅱ的吡咯衍生物在諸如鹼存在的情況下被金屬化。較滿意的鹼是金屬氫化物MH，如氫化鋰、氫化鈉或存在於N，N-二甲基甲醯胺或DMSO等作溶劑中的氫化鉀，或者式MOR的金屬醇鹽，其中R是甲基、乙基、叔-丁基，反應是在相應醇、N，N-二甲基甲醯胺或DMSO中進行的。產生的吡咯鹽在諸如N，N-二甲基甲醯胺或DMSO非質子傳遞溶劑中溶解，存放在適當的烷基化試劑中。
吡咯衍生物的另一種脫質子的可能是在N，N-二甲基甲醯胺或DMSO中與諸如碳酸鉀反應。
這一反應在仍低於室溫至反應混合物沸點之間進行，最好在+20℃至反應混合物沸點之間進行，進行約1至10小時。
在惰性溶劑中，溫度-78℃至溶劑的沸點，最好是在二乙基或THF中，溫度-78℃至0℃，式Ⅱ的片段
(Ⅱ)在加上金屬化異腈〔Angew.Chem.86，878(1974)，89，351(1977)〕的情況下合成為式Ⅲ的醯基氯A-T-CO-Cl (Ⅲ)公式Ⅳ和Ⅴ片段的合成
通過烷基化的方式進行，已知主要是通過芳基乙酸衍生物或芳基乙腈以類似的方式進行，或者在如二乙基醚、THF等醚中或-78℃情況下帶有LDA的二甲氧基乙烷中，或者室溫情況下叔-丁醇中帶有KOtBu的二甲氧基乙烷中進行。
根據這一發明，式Ⅰ的化合物對於血管緊張素受體具有拮抗作用，因而可以用於治療於血管緊張素Ⅱ相關的高血壓。還可能用於心臟不適、心臟保護、心肌硬化、心臟肥大、動脈硬化、腎病、腎衰，以及諸如瞬間局部缺血侵襲和中風等腦血管病。
腎素是天冬氨醯蛋白酶族中的一種蛋白水解酶，通過在各種刺激(體液減少、鈉缺乏、β-受體刺激)下腎小球細胞將腎素分泌到血液循環中。在血液中，腎素從由肝分泌的血管緊張肽原上裂解出十肽菌素的血管緊張素Ⅰ。通過「血管緊張素轉化酶」(ACE)，血管緊張素Ⅰ轉化成血管緊張素Ⅱ。在血壓調節中，血管緊張素Ⅱ起了至關重要的作用，因為它通過血管的收縮，直接使血壓上升。此外，血管緊張素Ⅱ刺激了腎上腺中醛甾酮的分泌，並且通過抑制鈉分泌的途徑，增加細胞外液體量，由此增加血壓。
受體後作用相互刺激了磷酸肌醇轉化(Ca2+釋放)，蛋白激酶C的激活和依賴於cAMP激素受體的增長。
通過測量125I-血管緊張素Ⅱ或3H-血管緊張素Ⅱ取代牛腎上腺Zona血小球膜上的受體，可以確定式Ⅰ表示的血管緊張素受體化合物的親合性。為了這個目的，製備的膜懸浮在PH為7.4的緩衝劑中。加入aprotinin(一種肽酶抑制劑)，以便阻止誘導期間放射性配體的降解，此外還要使用大約14000cpm具有74TBq/mmol特殊活性的一種示蹤物(來自Amersham Buchler)和一定量的粘合有50%這種示蹤物的受體蛋白。通過在100μl的緩衝劑+aprotinin中加入50μl的膜懸浮液，50μl的具有或不具有血管緊張素Ⅱ或者受體拮抗劑的緩衝劑，以及50μl的示蹤物，反應開始進行。經過60分鐘，室溫25℃的誘導時間後，隨後過濾測定，利用Whatman GFIC過濾器，結合或分離的放射性配位體分離在Skatron細胞收集器上。
利用帶有0.3%聚乙烯亞胺PH＝10的過濾器處理，便阻止了非特異性粘合的示蹤物(Sigma，No.3143)。利用伽馬閃爍計數器測量放射活性，便能確定放射性配位體取代受體的量。根據Chem.et al.J.Theor.Biol.59，253(1970)確定IC50值，這個值表示替代50%配位體的抑制劑濃度。至於式(Ⅰ)的化合物，它們在10-4-10-9M範圍之間。
為了確定式(Ⅰ)化合物的拮抗作用，可以通過測量這種化合物在Spraque-Dawley鼠中對血管緊張素Ⅱ的作用導致的血壓升高。在誘導期中，100mg/kg劑量的鈉硫代巴比妥(Trapanal Byk Gulden)用作麻醉劑。增加給藥在頸靜脈進行。這些動物首先經過酒石酸盤託林(10mg/kg.i.m.)的預處理，這樣才能確定低血壓水準(神經節阻滯)，0.1ml/100g容量的ANGⅡ(血管緊張素Ⅱ，Hypertensin CIBA)經過10分鐘間歇，增加給藥。這一劑量是0.5μg/kg.式(Ⅰ)的化合物在蒸餾水中溶解，而且是以0.1;1;10和100mg/kg的劑量通過靜脈內注射給藥或十二指腸內給藥。
式(Ⅰ)的化合物在0.1-100mg/kg範圍內有效。
這一發明涉及由式Ⅰ的化合物及其他活性化合物，如利尿劑或非甾類抗發炎活性化合物組成的藥物組合物。式Ⅰ的化合物也用於腎素-血管緊張素系統的診斷。
藥物製劑包括足夠量的式Ⅰ的化合物和所需的結合無機或有機的藥物適用賦形劑的其他活性化合物。藥物的攝入可以通過鼻內服用、靜脈內注射、皮下注射進行或口服。根據哺乳動物種、體重、年齡、服藥的方式，確定活性化合物的劑量。
本發明的藥物製備以本來已知的溶解、混合、造粒、包衣過程製備。
至於口服藥的劑型，這種活性化合物混合進常規添加物，如賦形劑、穩定劑或惰性稀釋劑，並且通過常規手段變成適當的給藥形態，如藥片、包衣藥片、硬膠囊、水中、酒精中或油中懸浮液或水溶、酒精溶、油溶溶液。可以使用的惰性賦形劑有阿拉伯樹膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖、硬脂醯富馬酸鎂或澱粉等，尤其是玉米澱粉。在這種情況中製備藥物既可以是幹顆粒也可以是溼顆粒。合適的油性賦形劑或溶劑是植物油或動物油等，如向日葵油或魚肝油。
至於皮下注射或靜脈內注射給藥，將這種活性化合物或它們的生理適用鹽變成溶液、懸浮液或懸浮液或乳狀液，適當加入常規物質，如溶解劑、乳化劑或其他的輔助物。合適的溶劑是水、生理鹽水或酒精，如乙醇、丙二醇或甘油，再加上糖溶液，如葡萄糖或甘露糖溶液，或者交替地與所說的不同溶劑混合。
縮寫目錄DMF N-N-二甲基甲醯胺NBS N-溴琥珀醯亞胺AIBN α，α-偶氮二異丁腈
EI 電子碰撞DCI 解吸-化學離子化RT 室溫EA 乙酸乙酯(EtOAc)DIP 二異丙醚THF 四氫呋喃M.P. 熔點MTB 甲基·叔-丁基醚B.P.xx xx乇壓力下的沸點Et3N 三乙胺MS 質譜FAB 快速原子撞擊LDA 二異丙基醯胺鋰下列的例證在不局限該發明本身的情況下說明本發明。
例11〔4-(1-羧基-1-環戊基) 基〕-2-n-丁基-4-氯代-5-甲醯咪唑a)乙基.1-(P-甲苯基)環戊烷羧化物10g1-(P-甲苯基)環戊烷羧酸在200ml乙醇中懸浮，用4.3ml的SOCl2緩慢處理這一溶液，並加熱回流24小時，在真空中移去多餘的SOCl2，將剩餘的液體與100ml的乙酸己酯放在一起，利用50ml的飽和劑NaSO3水溶液衝洗兩次，並使用Na2SO4幹化。溶劑再在真空中移去，獲得11.3g的題目上的化合物，它是淡褐色晶體，溶點47℃。
b)1-(4-溴甲基)苯基環戊烷羧酸乙酯2.5g的乙基.1-(P-甲苯基)環戊烷羧酸乙酯1.94g的NBS和200mg的過氧化苯甲醯在50ml的氯苯中加熱回流3小時。然後在真空中移去溶劑，剩餘的物質放入300ml的EA中，用5%Na2SO3溶液衝洗一次，並用飽和Na2SO3水溶液衝洗兩次，使用Na2SO4幹化。最後溶劑在真空中移去，便可以獲得油性的題目上的化合物。
Rf(SiO2;EA/庚烷1∶4)＝0.50，MS(DCI)311(m+1)c)1-〔4-乙氧羰基-1-環戊基)羧基〕-2-n-丁基-4-氯代-5-甲醯咪唑342mg的乙1-(4-溴甲基)苯基環戊烷羧酸乙酯，187mg的2-n-丁基-4-氯代-5-甲醯咪唑和138mg的K2CO3，在10ml的N，N-二甲基甲醯胺中，室溫情況下攪拌22小時。混合物用100ml的乙酸乙酯稀釋，利用50ml的H2O衝洗一次，再利用5%NaCl水溶液衝洗一次，使用Na2SO4幹化，溶劑在真空中移去。在矽膠上進行色譜分析，利用二異丙醚，產生出無色油狀的題目上的化合物。
Rf(SiO2;DIP/MTB1∶1)＝0.68MS(DCI)417(M+1)d).1-〔4-(1-羧基-1-環戊基)
基〕-2-n-丁基-4-氯代-5-甲醯咪唑115mg的1-〔4-(1-乙醯基-1-環戊基)
基〕-2-n-丁基-4-氯代-5-甲醯咪唑和415μl的1N NaOH在8ml的乙醇中加熱回流29小時。乙醇在真空中移去，剩餘的物質用30ml的H2O稀釋並用10ml的二異丙醚衝洗。然而將pH調到1-2，一次用50ml的乙酸乙酯提取，共兩次。提取物用Na2SO4幹化，溶劑在真空中移去，在矽膠上進行色譜分析，利用甲基，叔-丁基醚，產生出68mg淡褐色固體的題目上的化合物。
M.P134℃Rf(SiO2;MTB)＝0.30 MS(DCI)389(M+1)例2和例3題目上的化合物類似於例1甲酯合成。
例21-〔4-(1-羧基-1-環己基)
基〕-2-n-丁基-4-氯代-5-甲醯咪唑例3
1-〔4-(1-羧基-1-環己基)
基〕-2-n-丁基-4-甲氧基-5-甲醯咪唑670mg的1-〔4-(-甲氧羰基-1-環己基)
基〕-2-n-丁基-氯代-5-甲醯咪唑進行例1d)描述的反應。獲得300mg例2題目上的化合物Rf(SiO;MTB/DID1∶1)＝0.35MS(DCI)403(M+1)熔點147℃的得160mg例3題目上的化合物Rf(SiO2;MTB/DIP1∶1)＝0.25，MS(DCI)399(M+1)熔點167℃而且可以通過利用甲基叔-丁基醚/二異丙醚1∶1在矽膠上進行色譜法分離。
例41-(4-〔1-羧基-1(4，4-二甲基)環己基〕
基)-2-n-丁基-4-氯代-5-甲醯咪唑a)1-P-甲苯基-4，4-二甲基環己腈27.6g叔-丁基鉀放入200ml的叔-丁醇中，這一混合物加熱回流，然後在100ml的叔-丁醇中經過1個小時滴入32g的1，5-二溴代-3，3-二甲基戊烷和16.3ml的4-甲苯基乙腈。混合物在回流情況下加熱4個小時，在真空中移去溶劑，剩餘的物質放入200ml的飽和NaHcO3水溶液和200ml的甲基。叔-丁基醚中。每一次用200ml的甲基。叔-丁基醚衝洗，共兩次，使用Na2SO4幹化，溶劑在真空中移去，在真空中移去，在真空中蒸餾，產生9.7g無色油狀物。
b).1-P-甲苯基-4，4-二甲基環己烷羧酸4.08的1-P-甲苯基-4，4-二甲基環己腈和3.0g的KOH在50ml的二甘醇中回流情況下加熱3個小時。混合物冷卻，注入100ml的0.1NNaOH，每一次用30ml的二異丙醚衝洗，共兩次，利用HCl調節pH為1-2，每一次利用100l的乙醚提取，共三次。提取物用Na2SO4幹化，溶劑在真空中移去。獲得4.0g淺黃色晶體。
熔點128℃ MS(DCI)241〔M+〕c)1-P-甲苯基-4，4-二甲基環己烷羧酸乙酯4.0g的1-P-甲苯基-4，4-二甲基環己基羧酸在50ml的乙醇中溶解，並且用1.5的SOCl2處理。混合物在50℃情況中攪拌3個小時，然後回流3.5個小時。溶劑在真空中移去，剩餘的物質放入200ml的乙酸乙酯中，並且一次用50ml的飽和Na2CO3水溶液衝洗，共三次。提取物用Na2SO4幹化，溶劑在真空中移去。獲得5.0g略微汙染的褐色油，這一物質無需純化便可再次使用。
MS(DCI)275(M+1)d)1-(4-溴甲基)苯基-4，4-二甲基環己烷羧酸乙酯5.0g1-P-甲苯甲醯-4，4-二甲基環己烷羧酸乙酯，2.9g的NBS和50mg的過氧化苯甲醯在50ml的氯苯中加熱回流1.5個小時。溶劑在真空中移去，利用100ml的飽和Na2SO3水溶液衝洗一次，利用NaCl溶液衝洗一次。溶液用Na2SO4幹化，溶劑在真空中移去。獲得5.4克的褐色油。
Rf(SiO2;EA/庚烷1∶8)＝0.39.
MS(DCI)353(M+1)類似例1c和1d進一步反應產生出1-(4-〔1-羧基-1〔4，4-二甲基)環己基〕 基)-2-n-氯代-5-甲醯咪唑Rf(SiO;DIP)＝0.16 MS(DCI)431(M+1)。
例51-(4〔1-(5-四唑基)環己基〕 基)-2-n-丁基-4-氯代-5-羥甲基咪唑a)1-(4-甲苯基)環己腈這一化合物的合成類似於例3a)。
B.P.0.3＝95-100℃ MS(DCI)200(M+1)b)1-(4-溴甲基苯)環己腈這一化合物的合成類似於例3d)。
Rf(SiO2;EE/HeP1∶4)＝0.46MS(DCI)278(M+1)c).1-〔4-(1-氰基-1-環己基)苄基〕-2-n-丁基-4-氯代-5-甲醯咪唑這一化合物的合成類似例1c)。
Rf(SiO2;DIP)＝0.33.MS(DCI)384(M+1)d).1-〔4-(1-氰基-環己基) 基〕-2-n-丁基-4-氯代-5-羥甲基咪唑
1.0g的1-〔4-(1-氰基-1-環己基)
基〕-2-n-丁基-4-氯-5-甲醯咪唑和400mg的NaBH4在25ml的乙醇中溶解，這一溶液在室溫情況下攪拌18小時。然後緩慢加入5%的NaHSO4水溶液直到pH＝2，乙醇在真空中移去，剩餘物每一次用50ml乙酸乙酯提取，共三次。提取物用Na2SO4幹化，溶劑在真空中移去。獲得1.0g無色的油。
Rf(SiO2;MTB)＝0.54 MS(DCI)386(M+1)e).1-(4-〔1-(2-三甲基甲錫烷基-5-四唑基)-1-環己基〕
基-2-n-丁基-4-氯代-5-羥甲基咪唑1.1g的1-〔4-(1-氰基-1-環己基)
基〕-2-n-丁基-4-氯代-5-羥甲基咪唑和1.1g三甲基錫疊氮化物在25ml的甲苯中加熱回流48個小時。溶劑在真空中移去，剩餘物無需純化再次使用。
f).1-(4-〔1-(1-三苯甲基-5-四唑基)-1-環己基〕
基-2-n-丁基-4-氯代-5-羥甲基咪唑例5e)題目上未純化的化合物在7ml的CH2Cl2和1.5ml的四氫呋喃中溶解，用0.35ml的10N NaoH處理，室溫情況下攪拌5分鐘。這一混合物用900mg的三苯甲基氟處理，並在室溫條件下攪拌3天。其產物用100ml的己酸乙酯稀釋每一次用10ml的0.1N NaoH衝洗，共兩次，再用10ml的飽和NaCl水溶液衝洗，共兩次，用Na2SO4幹化，溶劑在真空中移去。使用甲基。叔-丁基醚/二異丙醚比為1∶1在矽膠上進行色譜分析產生出400mg的白色泡沫狀題目上的化合物。
Rf(SiO2;DIP/MTB1∶1)＝0.32.
MS(FAB)677(M+Li)g).1-(4-〔1-(5-四唑基)-1-環己基〕 基〕-2-n-丁基-4-氯代-5-羥甲基咪唑400mg的1-(4-〔1-(1-三苯甲基-5-四唑基)-1-環己基〕 基)-2-n-丁基-4-氯代-5-羥甲基咪唑和300μl的4NHCl水溶液在4ml的甲醇中溶解，混合物在室溫條件下攪拌2個小時。然後用10ml的H2O稀釋，甲醇在真空中移去，剩餘的物的pH值用NaoH調到13。這一產物每一次用5ml的甲苯衝洗，共三次，然後用10%的KH2PO4溶液將pH值調到4，每一次用50ml的乙酸乙酯提取，共三次。提取物用Na2SO4幹化，溶劑在真空中移去。然後用20ml的乙酸乙酯在超聲溶槽中水解剩餘物，過濾並且每一次用2ml的乙酸乙酯衝洗，共兩次。剩餘物在較好的真空中幹化，於是獲得無色晶體狀的題目上的化合物。
熔點179℃/dec。
Rf(SiO2;EA(MeoH10∶1)＝0.44.
MS(FAB)429(M+1)例61-〔4-(4-羧基-5-噁唑基) 基〕-2-n-丁基-4-氯代-5-甲醯咪唑a)4-溴代甲基苯甲酸甲酯50g的P-甲苯甲酸羧酸甲酯，60g的NBS和200mg的過氧化苯甲醯在300ml的氯苯中懸浮，然後對這一混合物小心地加熱回流。反應是急促發生的。直接再次冷卻這一混合物，在真空中移去氯苯，剩餘物進行蒸餾。獲得68g無色晶狀題目上的化合物。
B.P.5＝145℃Rf(SiO2;EA/庚烷1∶4)＝0.5 MS(DCI)299(M+1)b).4-溴甲基苯甲酸5.0g的4-溴甲基苯甲酸甲酯在15ml的48%HBr水溶液中懸浮，加熱回流30分鐘。利用NaHCO3將混合物的pH值調到8，並用二異丙醚衝洗兩次。然後用NaHSO4將這一水相的pH調到2，用150ml的乙酸乙酯提取。提取物用Na2SO4幹化，溶劑在真空中移去。獲得3.9g無色吸溼性晶體狀的題目上的化合物。
熔點45℃Rf(SiO2;EA)＝0.43 MS(DCI)215(M+1)c).4-溴甲基苯甲醯氯3.8g的4-溴甲基苯甲酸在10ml的SOCl2中懸浮，混合物加熱回流1個小時。多餘的SOCl2在真空中移去，剩餘物在真空中幹化，以粗糙的形式再次使用。
d).5-(4-溴甲基)
基-4-甲氧鎂基噁唑例5c的粗產物在無水四氫呋喃加上5.4ml的三乙胺中溶解。在5℃條件下滴入1.8ml的異氰基乙酸甲酯，混合物在室溫條件下攪拌3天。然後用300ml的乙酸乙酯稀釋，每一次用100ml的0.7M的KH2PO4衝洗，共三次，用100ml飽和NaHCO3水溶液衝洗三次，用100mlNaCl溶液衝洗一次，用Na2SO4幹化，溶劑在真空中移去。用甲基，叔-丁基醚在矽膠上進行色譜分析，產生2.08黃色晶體熔點79℃Rf(SiO2;MTB)＝0.36e).1-〔4-(4-甲氧羰基-5-噁唑基)
基〕-2-n-丁基-4-氯代-5-甲醯咪唑296mg的5-(4-溴甲基)
基-4-甲氧羰基噁唑，187mg的2-n-丁基-4-氯代-甲醯咪唑和139mg的K2CO3，在10ml的N，N-二甲基甲醯胺中，室溫條件下攪拌3天。然後用150ml的乙酸乙酯稀釋這個混合物，每一次用50ml的飽和NaHCo3水溶液衝洗，共兩次，用50ml的NaCl水溶液衝洗一次，在用Na2So4幹化，溶劑在真空中移去。利用甲基，叔-丁基醚/二異丙醚比為1∶1在矽膠上進行色譜分析，產生250mg無色的油。
Rf(SiO2;MTB/DIP1∶1)＝0.35.
MS(DCI)402(M+1)f)1-〔4-(4-羧基-5-噁唑基)
基〕-2-n-丁基-4-氯代-5-甲醯咪唑240mg的1-〔4-(4-甲氧羰基-5-噁唑基)
基〕-2-n-丁基-4-氯代-5-甲醯咪唑在15ml的甲醇中溶解，利用2.5的1N NaOH水溶液處理，室溫條件下攪拌20個小時。甲醇在真空中移在，剩餘物利用20ml的H2O稀釋，每一次用10ml的二異丙醚衝洗，共兩次。然後pH調到2，每一次用乙酸乙酯提取，共三次，提取物用Na2So4幹化，溶劑在真空中移去。使用乙酸乙酯/冰醋酸比為10∶1在矽膠上進行色譜分析，產生出90mg淡黃色泡沫狀物質。
Rf(SiO2;EA/冰醋酸10∶1)＝0.16MS(DCI)388(M+1)
權利要求
1.一種製備式I的化合物的方法
(I)其中a)X、Y和Z或者相同或者不同，它們是N或CR2b)R1是1、(C2-C10)-烷基2.(C3-C10)-鏈烯基3.(C3-C10)-炔基4.OR35.(C3-C10)-環烷基6.(C4-C10)-環烷烷基7.(C5-C10)-環烷鏈烯基8.(C5-C10)-環烷炔基9.-(CH2)m-B-(CH2)n-R410.苯甲基11.由CO2R3單取代的b)1，2，3，或9，12.在b)定義的1，2，3，或9，其中1到所有的氫原子都為氟取代，或13.在b)定義的10，其中苯基上有1或2個相同的或不同的選自滷素，(C1-C4)-烷氧基和的基團所取代；c)R2指1.氫，2.滷素，3.硝基，4.CvF2v+1，5.SF5，6.五氟苯基，7.氰基，8.(C1-C4)-烷氧基，苯甲氧基，9.苯基，10.苯-(C1-C4)-烷基，11.(C1-C10)-烷基，12.(C3-C10)-鏈烯基，13.苯基-(C2-C6)-鏈烯基，14.1-咪唑基-(CH2)m-，15.1，2，3-三唑基-(CH2)n-，16.四唑基-(CH2)m-，17.-(CH2)0-1-CHR7-OR5，18.-(CH2)0-O-CO-R3，19.-(CH2)0-S-R6，20.-S(O)r-R6，21.-CH=CH-(CH2)m-GHR3-OR6，22.-CH2=CH-(CH2)m-CO-R8，23.-CO-R8，24.-CH=CH-(CH2)m-O-CO-R7，25.-(CH2)m-CH(CH3)-CO-R8，26.-(CH2)0-CO-R8，27.
28.
29.-(CH2)0-NR7-CO-NHR9，30.-(CH2)0-NR7-SO2R9，31.
32.-(CH2)nF，33.-(CH2)n-O-NO2，34.-CH2-N3，35.-(CH2)n-NO2，36.-CH=N-NR5R7，37.苯二甲醯亞氨基-(CH2)n-38.
39.
40.
41.
42.苯基-SO2-NH-N=CH-，43.
，44.-(CH2)n-SO2-NR7-CO-NR6R945.-(CH2)0-SO2R9，46.c)定義的9.或10.，其中苯基上有1或2個相同的或不同的選自滷素、羥基、甲氧基、三氟甲基，CO2R3和苯基的基團取代，47.c)定義的11.，12.或13.，其中1到所有的氫原子為氟所取代，或48.c)定義的有1或2個相同的或不同的選自甲氧羰基和(C1-C4)-烷基的基團所取代的15；d)R3是1.氫，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-環烷基，4.苯基，5.苄基或6.d)定義的2.，其中1到所有的氫原子為氟所取代；e)R4是1.氫，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-環烷基，4.(C2-C4)-鏈烯基或5.(C2-C4)-炔基；f)R5是1.氫，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-環烷基，4.苯基或5.苄基；g)R6是1.氫，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-環烷基，4.(C6-C12)-芳香基，更好是苯基，5.苄基，6.能夠部分或完全被氫化的(C1-C9)-雜芳基，更好是2-嘧啶基，7.(C1-C4)-烷醯基8.(C1-C9)-雜芳基-(C1-C3)-烷基，這裡雜芳基部分能被部分地或完全地氧氫，或9.g)定義的被1或2個相同的或不同的選自滷素、羥基、甲氫基、硝基、氰基、CO2R3-NR11R12和三氟甲基的基團所取代的4.，6.或8.；h)R7是1.氫，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-環烷基，4.(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，最好是苄基5.苯基或6.(C1-C6)-雜芳基；i)R3是1.氫，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-環烷基，4.苯基-(CH2)q-，5.OR5，6.NR11R12或7.
j)R9是1.(C1-C6)-烷基，2.1-金剛烷基，3.1-萘乙基，4.1-萘乙基，5.苯基-(CH2)q-或6.j)定義的1.，其中1到所有的氫原子為氟取代；或R6和R8與其連接氮原子一起形
k)R10是氰基、硝基或CO2R7；l)R11和R12是相同的或不同的，它們是1.氫，2.(C1-C4)-烷基，3.苯基，4.苄基或5.α-甲苄基；m)D是NR13，O或CH2；n)R13是氫，(C1-C4)-烷基或苯基；o)A是α)一種(C6-C14)-芳基團或β)(C1-C9)-雜芳基，它能或者是芳香的，部分氫化或完全氫化，或γ)具有8到10個環原子的稠合雜環基團，其中直到9都是碳原子，在每種情況下可用直到3個相同的或不同的基團取代，這些基團來自1.滷素，2.氧代，3.亞硝基，4.硝基，5.氰基，6.羥基，7.(C1-C6)-烷基，8.(C1-C4)-烷醯基，9.(C1-C4)-烷醯氧基，10.CO2R3，11.甲烷磺醯氨基，12.三氟甲烷磺醯氨基，13.-CO-NH-OR9，14.-SO2-NR6R7，15.-CH2-OR7，16.(C6-C12)-芳基，17.(C3-C8)-環烷基，18.(C1-C4)-烷氧基，19.(C1-C9)-雜芳基，20.CO2R3，21.NR6R7，22.磺基，23.-SO3R3，24.-SO2-NR7-CO-NR6R9，25.-NR7-CO-NR6-SO2-CH2-R5，26.-C(CF3)2OH27.膦醯氧基，
28.-PO3H2，29.-NH-PO(OH)2，30.-S(O)rR6，31.-CO-R8和32.-CO-NR6R9；p)T是1.一種單鍵，2.-CO-，3.-CH2-，4.-O-，5.-S-，6.-NR21-，7.-CO-NR21-，8.-NR21-CO-，9.-O-CH2-，10.-CH2-O-，11.-S-CH2-，12.-CH2-S-，13.-NH-CR20R22-，14.-NR21-SO2-，15.SO2-NR21-，16.-CR20R22-NH-，17.-CH=CH-，18.-CF-CF-，19.-CH=CF-，20.-CF=CH-，21.-CH2-CH2-，22.-CF2-CF2-，23.-CH(OR3)-，24.-CH(OCOR5)-，25.-C-26.
或27.
；q)E是一種基團1.
附註在X=Y=CH的情況下，R14不是COOH，
r)B是O，NR7或S；s)L是(C1-C3)-烷二基；t)R14是-CO2R3，-CH2CO2R3，-PO3H2，-SO3H或四唑基；u)m是0到5間的一個整數；v)n是1到5間的一個整數；w)o是1到10間的一個整數；x)r是0，1或2，和y)v是1到6間的一個整數；和它們的藥用鹽。該方法包括烷基化式(Ⅱ)的化合物
其中R1，X、Y和Z定義如上，其中用式(Ⅱ)的化合物U-L-A-T-E(Ⅲ)其中L、A、T和E定義如上，且U是一個離去基團，必要時消去暫時引入的保護基團並在必要時把所得到的式Ⅰ的化合物轉化為它們的生理適用鹽。
2.權利要求1中所說的製備式Ⅰ的化合物的方法，其中a)X是N，Y是CR2，Z是CR2;b)X是CR2，Y是N，Z是CR2;c)X是CR2，Y是CR2，Z是N;或d)X、Y和Z在每種情況下都是N，其它基團如上定義，或它的生理適用鹽。
3.權利要求1中所說的製備式Ⅰ的化合物的方法，其中a)R1是1.(C3-C10)-烷基，2.(C3-C10)-鏈烯基，3.(C3-C10)-炔基，4.(C3-C8)-環烷基，5.苄基或6.以上定義取代的苄基;或7.-(CH2)m-B-(CH3)n-R4b)R2是1.氫，2.滷素，3.硝基，4.CvF2v+1，5.SF5，6.五氟苯基，7.氰基，8.(C1-C4)-烷氧基，苄氧基，9.苯基，10.苯基-(C1-C3)-烷基，11.(C1-C10)-烷基，12.(C3-C10)-鏈烯基，13.苯基-(C2-C6)-鏈烯基，14.1-咪唑基，15.1，2，3-三唑基-(CH2)0-，16.四唑基-(CH2)m-，17.-(CH2)0-1-CHR7-OR5，18.-(CH2)0-O-COR3，19.-COR8，20.-(CH2)0-CO-R8，21.-S(O)rR6，22.-CH＝CH-(CH2)m-CHR3-OR6，23.-CH2＝CH-(CH2)m-CO-R8，24.-(CH2)0-NH-CO-OR9，25.-(CH2)0-NH-SO2-R9，26.-(CH2)nF，27.-(CH2)0-SO3R9，28.-(CH2)n-SO2-NH-CO-NR6R9，或29.b)定義的9，10，11，12或15，它們就象在c)46，47或48定義的那樣被取代在每種情況下均如此;c)R8是氫，(C1-C5)-烷基，OR5，NR11R12或嗎啉代;d)T是1.一個單鍵，2.-CO-，3.-CONR21-;4.-CH2-CH2-，5.-NR21-CO-，6.-O-CH2-，7.-CH2-O-，8.-S-CH2-，9.-CH2-S-，10.-NH-CH2-，11.-CH2-NH-，12.-CH＝CH-，或13.
並且其它的基團如權利要求1中所定義的那樣，或它們的生理適用鹽。
4.權利要求1中所說的製備式Ⅰ的化合物的方法，其中a)R1是(C3-C7)-烷基，(C3-C7)-鏈烯基或(C3-C7)-炔基，b)R2是1.氫，2.氯，3.溴，4.CvF2v+1，這裡V＝1，2或3，5.五氟苯基，6.(C1-C4)-烷氧基，苄氧基，7.-S(O)vR6，8.SF5，9.(CH2)0-1-CHR7-OR5，10.(CH2)0-O-CO-R3，11.-COR8，12.-(CH2)0-CO-R8，13.-CH2-NH-CO-R8，14.-(CH2)0-NHSO2-R9，15.-CH＝CH-CHR3-OR6，16.四唑基-(CH2)m-，17.-(CH2)nSO2-NH-CO-NR6R9，18.-(CH2)0-SO3R9或19.(C1-C6)-烷基，必要時被羥基，最好是羥甲基所取代;c)R3是氫或(C1-C4)-烷基d)R6是氫、(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-鏈烷基，苯基，它被1個或2個相同的或不同的選自滷素、羥基、甲氧基、硝基，氰基，CO2R5和三氟甲基，或能被部分或全部氫化的(C1-C9)雜芳基，最好是2-嘧啶基所取代;e)R7是氫，(C1-C4)-烷基，(C1-C9)-雜芳基，或(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基;f)R8是氫，(C1-C4)-烷基，OR5或嗎啉代;g)R9是CF3，(C1-C6)-烷基或苯基;h)A是 α)一種(C6-C10)-芳基基團或β)(C1-C4)-雜芳基，它或者是芳香的，被部分氫化或完全氫化，或γ)一種稠合雜雙環系統的基團，這種雜雙環系統帶有8到10個環原子，其中直到9是碳原子;這裡A在每種情況下都可被直到3的相同的或不同的選自滷素、硝基、氰基、羥基、-NR6R7，苯基，-S(O)rR6和-CO2R3的基團所取代;l)T是一種單鍵，-O-，-CO-，-NHCO-，-OCH2-或
並且其它基團和變異體如權利要求1中所定義的那樣，或它們的生理適用鹽。
5.權利要求1中所說的製備式Ⅰ的化合物的方法，其中，a)R1是(C3-C5)-烷基，b)R2是氫、氯、甲氧基、-S(O)rR6或苄氧基，c)R3是氫或(C1-C4)-烷基，d)R4和R5是相同的或不同的，它們是氫或(C1-C4)-烷基，e)R6是氫，(C1-C4)-烷基，苯基或4-甲苯基，f)R14是-COOH，-PO3H2，-SO3H或5-四唑基，g)A是苯基或一種稠合雜雙環系統的基團，這種雜雙環系統帶有8到10個環原子，其中直到9是碳原子，然而A也可能被直到2個相同的或不同的選自滷素、硝基、氰基、苯基、-S(O)rR6和-CO2R3的基團所取代h)B是O，NH或S，i)L是-CH2-，j)r是0，1或2，k)q是0，l)T是一個單鍵，m)m是0，1，2或3且n)n是1，2或3並且X、Y、Z如權利要求1中所定義的那樣，或它們的生理適用鹽。
6.在權利要求1-5之一中所說的製備的化合物作為藥品的用途。
7.在權利要求1-5之一中所說的製備的化合物作為降壓劑的用途。
8.一種藥劑的生產方法，這種藥劑至少包含權利要求1-5中所說的一種化合物，這個方法包括將一種或多種式(Ⅰ)的化合物或其生理適用鹽製成一種合適的給藥劑型，其中用生理上適用的賦形劑，以及必要時的其它添加劑和助劑。
全文摘要
吡咯式如下這種吡咯的製備方法，包含這些化合物的藥劑以及它們在醫學中的應用也作了進一步的說明。
文檔編號C07D403/14GK1061410SQ9111073
公開日1992年5月27日 申請日期1991年11月15日 優先權日1990年11月16日
發明者H·W·克利曼, H·戈哈茲, B·舒爾肯斯 申請人:赫徹斯特股份公司