取代的n－醯基－2－氨基噻唑的製作方法

2023-06-10 22:44:11

專利名稱:取代的n－醯基－2－氨基噻唑的製作方法
本發明涉及新型的式(I)的取代的N-醯基-2-氨基噻唑或其藥用鹽， 其中X、R和R1如本申請所述。據信這些化合物主要起腺苷2B受體拮抗劑作用，因此具有治療糖尿病、糖尿病性視網膜病、哮喘和腹瀉的潛力。
腺苷是在許多組織中產生的內分泌物，用於通過四種受體亞型A1、A2A、A2B和A3介導各種功能。所有四種受體均屬於G-蛋白偶聯受體(GPCRs)類，其含有7個螺旋疏水結構域，這些結構域跨過質膜，由親水性細胞外和細胞內環連接。A1和A3受體偶聯到Gi和Go蛋白，而A2A和A2B受體偶聯到Gs蛋白。因為這些差異，腺苷由其通過A2A和A2B受體的作用發出細胞內cAMP水平增加的信號，並且通過A1和A3受體發出減少的信號。另外，腺苷經由A2B受體增加細胞內鈣離子水平，因為其偶聯於Gq蛋白。
式I的化合物在CHO-A2B-cAMP試驗中測量時具有強力的腺苷人A2B受體拮抗劑活性。這些化合物在放射標記的配體結合試驗中測量時還具有殘餘有效的人A1和人A2A拮抗劑活性。
A2B受體對各種細胞類型的功能活性的作用的研究是複雜的，因為對於另外三種受體缺乏選擇性A2B激動劑和拮抗劑。典型地，A2B受體的功能活性是由其它三種腺苷受體的選擇性激動劑和拮抗劑的缺乏，同時引發NECA，一種強力非選擇性腺苷受體激動劑的響應的效果推論出來的。通常，當觀察到激動劑效力的以下獨特次序時，確定A2B受體對給定細胞類型的功能；NECA(非選擇性)＞PIA(A1-選擇性激動劑)＞IB-MECA(A3-選擇性激動劑)＞CGS-21680(A2A-選擇性激動劑)。
腺苷對於四種受體的相對激動劑效力被確定為A1(EC50-0.31μM)＞A3(EC50-0.29μM)＞A2A(EC50-0.7)＞A2B(EC50-24μM)，表明A2B受體在包括但不限於高血糖、肥大細胞激活和胃腸道炎症的慢性、高氧化應激病情中的獨特作用。儘管腺苷對A2B受體的激動劑效力低，但是已經報導了具有高A2B受體拮抗劑效力的多種化合物。
採用特異性激動劑和拮抗劑，Eisai研究人員證明了A2B受體拮抗作用在抑制肝葡萄糖產生中的關鍵作用，並且強力A2B受體拮抗劑和大鼠初級肝細胞中葡萄糖產生的抑制劑同樣顯示出能夠降低KKAy小鼠(一種公認的2型糖尿病模型)的禁食和進食時的葡萄糖水平。因此，本發明的化合物具有預防和/或治療2型糖尿病的效用。
A2B受體還存在於內皮細胞的質膜中，並且發現能夠刺激它們的生長。由於這將導致新血管的生長(血管生成)，本發明的一個目的是預防和/或治療以異常血管生長為特徵的疾病，如糖尿病性視網膜病。
採用特異性抗人A2B-抗體，運用免疫-螢光技術，由支氣管肺泡灌洗細胞(bronchoalveolar lavage cells)證明，在從哮喘病人獲得的人肺肥大細胞中存在A2B受體。因此，式I化合物提供了一種預防和/或治療哮喘、支氣管痙攣和變應性疾病以及其它梗阻性氣道型糖尿病的方法。
還發現A2B受體存在於腸上皮細胞基底外側區域的結腸中，並且在例如腹瀉的疾病中，在胃腸道炎症的反應中增加氯離子分泌。因此，式I化合物提供了治療炎性胃腸道疾病包括腹瀉的方法。
除了A2B受體外，本發明的化合物還對A1和A2A受體具有強力拮抗劑活性。因此，式I化合物提供了治療腺苷A1、A2A和A2B受體拮抗作用在其中起作用的疾病，如抑鬱症、帕金森病和高血壓的方法。
一些取代的N-醯基氨基噻唑是本領域已知的，例如，在美國專利No.5,480,874中公開的茚並噻唑基膦酸酯；美國專利No.4,929,623中公開的2-氨基-6-羥基苯並噻唑；Synthetic Communications(1993)，23(17)，2347-53中公開的2-苯甲醯基氨基萘並[1，2-d]噻唑；Indian Drugs，(1985)，23(3)，146-51中公開的苯甲醯氨基-和2-乙醯氨基苯並噻唑衍生物，以及在美國專利5,189,049中公開的某些醯基氨基噻唑衍生物。在美國專利No.4,877,876中公開了與本發明要求保護的化合物類似的2-取代的-8H-茚並(1，2-d)-噻唑衍生物。
具體而言，本發明涉及式(I)的化合物或其藥用鹽， 其中X是-CH2-、-CH2CH2-、-CHCH-、-(CH2)3-和-O(CH2)-；R是烷基，鏈烯基，-NHR′或5-或6-元飽和或不飽和的碳環或雜環，所述的環可以任選含有一個或多個雜原子，並且所述環任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自滷素，羥基，低級烷基，乙醯氨基甲基，烷氧羰基醯氨基甲基，腈基，磺醯氨基，烷基磺醯基，烷氧基，苄基，苯甲醯基，芳基磺醯基和醯基，其中苄基，苯甲醯基或芳基磺醯基任選被滷素、三滷代-低級烷基、低級烷基、烷氧基、烷基磺醯基或氰基取代；R1選自氫，滷素，低級烷基，烷氧基或腈基；R′是烷基或5-或6-元飽和或不飽和的碳環或雜環，所述環可以任選含有一個或多個雜原子，並且所述環任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自滷素，低級烷基，腈基，烷基磺醯基，烷氧基和醯基。
根據本發明的化合物顯示出作為腺苷A2B拮抗劑的主要活性，因此可用於治療由該受體介導的疾病。本發明的化合物可用作預防和治療例如糖尿病、糖尿病性視網膜病、哮喘和腹瀉的活性藥劑。腺苷A1和A2A受體的次要拮抗作用使得這些化合物可用於抑鬱症、帕金森病和高血壓。
本發明的目的是式I化合物及其藥用鹽和對映體形式，上述化合物的製劑，含有它們的藥物和它們的製備方法，以及在控制或預防疾病，特別是控制或預防上述疾病和紊亂，或者在製備相應的藥物中使用上述化合物的方法。
式(I)化合物是獨自優選的，並且其生理上可接受的鹽也是獨自優選的，其中特別優選式(I)化合物。
式(I)化合物可以含有一個或多個不對稱C原子，因此可以以對映體混合物、非對映異構體混合物或光學純化合物的形式存在。
優選的如上所述的式(I)化合物是式(IA)表示的化合物或其藥用鹽， 其中X是-CH2-、-CH2CH2-、-CHCH-、-(CH2)3-和-O(CH2)-；R是烷基，-NHR′或5-或6-元飽和或不飽和的碳環或雜環，所述的環可以任選含有一個或多個雜原子，並且所述環任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自滷素，低級烷基，腈基，烷基磺醯基，烷氧基和醯基，且R′是烷基或5-或6-元飽和或不飽和的碳環或雜環，所述環可以任選含有一個或多個雜原子，並且所述環任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自滷素，低級烷基，腈基，烷基磺醯基，烷氧基和醯基。
優選如上所述的式(I)化合物，其中R是烷基，鏈烯基或5-或6-元飽和或不飽和的碳環或雜環，所述環可以任選含有一個或多個雜原子，並且所述環任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自滷素，羥基，低級烷基，乙醯氨基甲基，烷氧羰基醯氨基甲基，腈基，磺醯氨基，烷基磺醯基，烷氧基，苄基，苯甲醯基，芳基磺醯基和醯基，其中苄基，苯甲醯基或芳基磺醯基任選被滷素、三滷代-低級烷基、低級烷基、烷氧基、烷基磺醯基或氰基取代。
進一步優選的化合物是這些化合物，其中X是-CH2-。其它優選的化合物是這樣的化合物，其中R1是氫，滷素或低級烷氧基。氫，滷素和低級烷氧基各自構成R1的優選實施方案。
本發明另一優選的實施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中R是低級烷基，低級鏈烯基，苯基或雜環，所述雜環選自噻吩基，吡啶基，吡唑基，咪唑基，呋喃基或哌啶基，其中苯基或雜環任選被1至3個取代基取代，所述取代基選自滷素、羥基、腈基、低級烷基、磺醯氨基、低級烷基-磺醯基、低級烷氧基-羰基、低級烷氧基-C(O)-NH-CH2-、任選被CF3取代的苄基、任選被CF3取代的苯甲醯基或任選被CF3取代的苯磺醯基。
其它優選的如上所述的化合物是這些化合物，其中R是低級鏈烯基或選自噻吩基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、呋喃基或哌啶基的雜環，所述雜環任選被1至3個取代基取代，所述取代基選自滷素、羥基、腈基、低級烷基、磺醯氨基、低級烷基-磺醯基、低級烷氧基-羰基、低級烷氧基-C(O)-NH-CH2-、任選被CF3取代的苄基、任選被CF3取代的苯甲醯基或任選被CF3取代的苯磺醯基。
如上所述的式(I)化合物中，優選R不是苯基、4-NO2-苯基或4-Cl-苯基，特別是當X為-CH2-並且R1是氫時。而且，在如上所述的式(I)化合物中，優選R不是苯基、4-NO2-苯基或4-Cl-苯基，特別是當X為-CH2CH2-並且R1是氫或烷氧基時。而且，在如上所述的式(I)化合物中，優選R不是烷基，特別是當X為-CH2CH2-並且R1是氫時。
下述化合物和實施例中的示例性的取代基X、R和R1中的每一個，單獨的和在各組合中的，各自構成優選實施方案，優選在上述化合物和實施例中的具體組合。
特別優選的化合物包括N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-苯甲醯胺，4-氟-N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-苯甲醯胺，4-氰基-N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-苯甲醯胺，N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-4-甲基-苯甲醯胺，噻吩-2-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺，N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)煙醯胺，N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)異煙醯胺，2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺，N-(6-氯-8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-異煙醯胺，1H-吡唑-4-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺，N-(4，5-二氫-萘並[1，2-d]噻唑-2-基)-異煙醯胺，
N-(5，6-二氫-4H-3-硫雜-1-氮雜-苯並[e]薁-2-基)-異煙醯胺，N-(4H-色烯並[4，3-d]噻唑-2-基)-異煙醯胺，N-萘並[1，2-d]噻唑-2-基-異煙醯胺，3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺三氟乙酸鹽，4-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基氨基甲醯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，3-(三氟甲基-苯甲醯基)-哌啶-4-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺，1-(3-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-羧酸(9H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺，1-(3-三氟甲基-苯磺醯基)-哌啶-4-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基-醯胺，N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)3-氟苯甲醯胺，N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)3-羥基苯甲醯胺，N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)2-甲基戊-5-烯醯基醯胺，N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)2-甲基丁醯基醯胺，N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)5-甲基磺醯基噻吩-2-甲醯胺，N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)2-糠醯基醯胺，N-(6-氟-8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)4-羥基煙醯胺，N-(6-氟-8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)(4-氨基磺醯基)苯甲醯胺，N-(6-氟-8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)(4-叔丁氧羰基甲基)苯甲醯胺，N-(6-氟-8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)噻吩-3-甲醯胺，N-(4，5-二氫-萘並[1，2-d]噻唑-2-基)4-羥基煙醯胺，N-(4，5-二氫-萘並[1，2-d]噻唑-2-基)噻吩-3-甲醯胺，N-(4，5-二氫-7-甲氧基萘並[1，2-d]噻唑-2-基)4-羥基煙醯胺，N-(4，5-二氫-7-甲氧基萘並[1，2-d]噻唑-2-基)5-甲基磺醯基噻吩-2-甲醯胺，N-(5，6-二氫-4H-3-硫雜-1-氮雜-苯並[e]薁-2-基)4-羥基煙醯胺，N-(5，6-二氫-4H-3-硫雜-1-氮雜-苯並[e]薁-2-基)噻吩-3-甲醯胺，N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)3-氯-4-羥基苯甲醯胺，和N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)(4-氨基磺醯基)苯甲醯胺。
上述化合物中的每一個單獨構成優選實施方案。
優選的如上所述的式(I)化合物選自N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-苯甲醯胺，
4-氟-N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-苯甲醯胺，4-氰基-N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-苯甲醯胺，N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-4-甲基-苯甲醯胺，噻吩-2-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺，N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)煙醯胺，N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)異煙醯胺，2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺，N-(6-氯-8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-異煙醯胺，1H-吡唑-4-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺，N-(4，5-二氫-萘並[1，2-d]噻唑-2-基)-異煙醯胺，N-(5，6-二氫-4H-3-硫雜-1-氮雜-苯並[e]薁-2-基)-異煙醯胺，N-(4H-色烯並[4，3-d]噻唑-2-基)-異煙醯胺，N-萘並[1，2-d]噻唑-2-基-異煙醯胺，和3-甲基-3H-咪唑-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺三氟乙酸鹽。
其它優選的如上所述的式(I)化合物選自4-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基氨基甲醯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，3-(三氟甲基-苯甲醯基)-哌啶-4-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺，1-(3-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-羧酸(9H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺，1-(3-三氟甲基-苯磺醯基))-哌啶-4-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基-醯胺，N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)3-氟苯甲醯胺，N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)3-羥基苯甲醯胺，N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)2-甲基戊-5-烯醯基醯胺，N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)2-甲基丁醯基醯胺，N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)5-甲基磺醯基噻吩-2-甲醯胺，N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)2-糠醯基醯胺，和N-(6-氟-8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)4-羥基煙醯胺。
其它優選的如上所述的式(I)化合物選自N-(6-氟-8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)(4-氨基磺醯基)苯甲醯胺，
N-(6-氟-8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)(4-叔丁氧羰基甲基)苯甲醯胺，N-(6-氟-8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)噻吩-3-甲醯胺，N-(4，5-二氫-萘並[1，2-d]噻唑-2-基)4-羥基煙醯胺，N-(4，5-二氫-萘並[1，2-d]噻唑-2-基)噻吩-3-甲醯胺，N-(4，5-二氫-7-甲氧基萘並[1，2-d]噻唑-2-基)4-羥基煙醯胺，N-(4，5-二氫-7-甲氧基萘並[1，2-d]噻唑-2-基)5-甲基磺醯基噻吩-2-甲醯胺，N-(5，6-二氫-4H-3-硫雜-1-氮雜-苯並[e]薁-2-基)4-羥基煙醯胺，N-(5，6-二氫-4H-3-硫雜-1-氮雜-苯並[e]薁-2-基)噻吩-3-甲醯胺，N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)3-氯-4-羥基苯甲醯胺，和N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)(4-氨基磺醯基)苯甲醯胺。
應理解，本發明的通式(I)化合物可以在官能團處衍生以提供在體內能夠轉化回母體化合物的衍生物。
本發明的另一實施方案涉及如上所述的式(I)化合物的製備方法，該方法包括將式(II)化合物， 與化合物R-C(O)Cl反應，其中R、R1和X如上定義。
合適的反應條件描述於方案1和2以及實施例中。
而且，本發明涉及用根據權利要求
9的方法製備的如上定義的式(I)化合物。
除非另外聲明，如下定義用於解釋和定義用於描述本發明的各種術語的含義和範圍。
在本說明書中，術語″低級″用於表示由1至6個，優選1至4個碳原子組成的基團。
″烷基″表示直鏈或支鏈飽和脂肪族烴。烷基優選含有1至20個碳原子，更優選1至16個碳原子，還更優選1至10個碳原子。下述的低級烷基也是優選的烷基。
″低級烷基″表示C1至C6烷基，並且包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基，己基等。通常，低級烷基優選為C1-C4烷基，更優選為C1-C3烷基。
″三滷代低級烷基″表示被3個滷素原子取代的低級烷基。CF3是優選的三滷代低級烷基。
″烷氧基″表示-O-烷基。″低級烷氧基″表示-O-低級烷基。
″鏈烯基″表示直鏈或支鏈烴殘基，其包含烯鍵和至多7個，優選至多4個碳原子，例如2-丙烯基。
術語″碳環″是指5-或6-元飽和或不飽和的含碳的環，例如芳基環。
術語″雜環″是指可以包含1、2或3個選自氮、氧和/或硫的原子的5-或6-元環，如四氫吡啶，二氫呋喃，二氫吡喃，呋喃基，吡咯基，吡啶基，1，2-、1，3-和1，4-二嗪基，噻吩基，噁唑基，噁二唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，或者咪唑基。雜環基團可以任選被芳基取代。如上所指出的，雜環基團可以被多種取代基取代，並且在苄基、苯甲醯基和芳基磺醯基取代基的情況下，這些取代基可以進一步被滷代基、三滷代低級烷基、低級烷基、烷氧基、烷基磺醯基或氰基取代。
術語″滷素″表示選自氯、氟和溴的原子。
″有效量″是指有效防止、減輕或改善疾病症狀或者延長治療對象存活時間的量。
″雜原子″是指選自N，O和S的原子。
″IC50″是指將具體測量的活性抑制50％所需的具體化合物的濃度。其中，可以如下所述測量IC50。
″芳基″表示一價、單環或雙環、芳族碳環烴基，優選為5至6元芳環體系。這種基團的一個實例是苯基。
″醯基″表示-C(O)-C1-C6-烷基，-C(O)H或C(O)-O烷基。
″藥用酯″是指常規酯化的含有羧基的式I化合物，該酯保留了式I化合物的生物有效性和性能，並且在體內(有機體內)分裂成相應的活性羧酸。
關於酯和酯在藥物化合物輸送中的應用的信息可參見Design ofProdrugs.Bundgaard H編輯，(Elsevier，1985)。還可參見H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(6th Ed.1995)108-109頁；Krogsgaard-Larsen等，Textbook of Drug Design and Development(2d Ed.1996)152-191頁。
″藥用鹽″指的是保持本發明化合物的生物有效性和性能且由適宜的非毒性有機酸或無機酸或有機鹼或無機鹼形成的常規酸加成鹽或鹼加成鹽。酸加成鹽實例包括來源於無機酸和來源於有機酸的那些酸加成鹽，所述的無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；所述的有機酸諸如對甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸等。鹼加成鹽實例包括那些來源於銨、鉀、鈉的鹽和季銨氫氧化物，諸如氫氧化四甲基銨。將藥物化合物(即藥物)化學改性成鹽是藥物化學工作者眾所周知的技術，目的是為使化合物獲得改善的物理和化學穩定性、吸溼性、流動性和溶解性。參見例如，H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(6th Ed.1995)196和1456-1457頁。
″可藥用的″如可藥用載體、賦形劑等，是指藥理上可接受的並且對特定化合物的給藥對象基本上無毒。
″取代的″是指取代可以發生在一個或多個位置，除非另外聲明，每個取代位置的取代基獨立地選自特定的選項。
式(I)化合物可以採用下面給出的方法、採用在實施例給出的方法或者類似方法製備。各個反應步驟的合適的反應條件是本領域技術人員已知的。原料可以是商購的，也可以通過類似於下面給出的或者實施例中的方法或者本領域已知的方法製備。
可以將式I化合物和/或它們的藥用鹽作為藥物使用，例如以藥物製劑形式用於經腸的、非腸道或局部給藥。可以通過口服，例如以片劑、包衣片、錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑形式給予所述藥物製劑。還可以通過直腸，例如以栓劑形式，或通過非腸道、例如以注射液或輸液形式進行給藥。或者，局部給藥，例如以軟膏、乳或油形式。優選口服給藥。
可以用本領域任何技術人員熟悉的方式進行藥物製劑的製備將所述的式(I)化合物和/或它們的藥用鹽，任選與其它有治療價值的物質組合，將它們一起與合適的無毒惰性的治療相容的固體或液體載體材料，以及如果需要，常用的藥物輔料製成蓋倫給藥形式。
適宜的載體材料不僅有無機載體材料，而且還包括有機載體材料。因此，例如，可以將乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽用作片劑、包衣片、錠劑和硬膠囊的載體。用於軟明膠膠囊的適宜載體材料例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇類等。然而，隨活性成分特性的不同，就軟明膠膠囊而言可能不需要載體。用於生產溶液和糖漿劑的適宜載體材料例如有水、多元醇類、蔗糖、轉化糖等。注射液的合適載體材料為，例如水，醇類，多元醇，甘油和植物油。栓劑的合適載體材料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇。局部製劑的合適的載體材料為甘油酯類，半合成和合成甘油酯類，氫化油，液體蠟，液體石蠟，液體脂肪醇，甾醇類，聚乙二醇和纖維素衍生物。還可以考慮常用的穩定劑、防腐劑、溼潤和乳化劑、稠度改善劑、增香劑、用於改變滲透壓的鹽、緩衝物質、增溶劑、著色劑和掩蔽劑以及抗氧化劑作為藥物輔料。
根據將要控制的疾病、患者的年齡和個體條件以及給藥方式，式(I)化合物的劑量可以在寬範圍內變化，當然，在每個具體病例中將和個體需求相適合。對於成年患者，可考慮約1至1000mg、特別是約1至100mg的日劑量。根據疾病嚴重性和精確的藥代動力學曲線，所述化合物可以以一個或數個日劑量單位，例如以1至4個劑量單位給藥。
如上所述，已經發現本發明的新型化合物為腺苷A2B受體的拮抗劑。因此，本發明的化合物可用於治療和/或預防由腺苷A2B受體拮抗作用介導的疾病，特別是糖尿病、糖尿病性視網膜病、哮喘和腹瀉，尤其是糖尿病。
因此本發明還涉及包含如上定義的化合物和可藥用載體和/或輔料的藥物組合物。
本發明還包括用作治療活性物質的如上所述的化合物，尤其是用作用於治療和/或預防由腺苷A2B受體拮抗作用介導的疾病的治療活性物質，特別是用作用於治療和/或預防糖尿病、糖尿病性視網膜病、哮喘和腹瀉，尤其是糖尿病的治療活性物質。
在另一優選實施方案中，本發明涉及一種治療和/或預防性治療由腺苷A2B受體拮抗作用介導的疾病的方法，特別是治療和/或預防性治療糖尿病、糖尿病性視網膜病、哮喘和腹瀉，尤其是糖尿病的方法，該方法包括將如上定義的化合物向人或動物給藥。
本發明還包括如上定義的化合物的用途，所述化合物用於治療和/或預防性治療由腺苷A2B受體拮抗作用介導的疾病，特別是治療和/或預防性治療糖尿病、糖尿病性視網膜病、哮喘和腹瀉，尤其是糖尿病。
本發明還涉及如上所述的化合物用於製備藥物的用途，所述藥物用於治療和/或預防性治療由腺苷A2B受體拮抗作用介導的疾病，特別是用於治療和/或預防性治療糖尿病、糖尿病性視網膜病、哮喘和腹瀉，尤其是糖尿病。這種藥物包含如上所述的化合物。
預防和/或治療糖尿病是優選的適應症。
如下的反應方案和相關敘述說明了製備本發明新型化合物的通用方法。
方案1 方案1的描述在不存在溶劑的情況下，將合適的酮1與硫脲及碘的混合物加熱到90-100℃，得到噻唑中間體II。在鹼如碳酸鉀或吡啶存在下，在加熱的情況下用芳醯氯或雜芳醯氯醯化II，得到醯基產物III。備選地，用強鹼如氫化鈉將II去保護，然後用芳醯氯或雜芳醯氯醯化，也可得到醯基產物III。
結構III的化合物還可以通過以下方法製備使用O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)或對甲苯磺醯氯和N-甲基咪唑的組合作為偶聯劑，將胺II與芳基羧酸偶聯。
方案2 方案2的描述用三氟乙酸將化合物IV去保護，得到中間體哌啶化合物V。然後化合物V可以在鹼如三乙胺存在下，與合適的芳基滷、苯甲醯滷或芳基磺醯滷反應，得到化合物VI、VII和VIII。
上述反應的反應條件可以在一定範圍內變化。進行上述反應和處理的方法是本領域已知的，或者可以由實施例類似推導。原料是可商購的，或者可以通過與實施例中描述的方法類似的方法製備。
如下實施例將舉例說明本發明的優選實施方案，但是其意圖不在於限制本發明的範圍。
實施例1N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-苯甲醯胺步驟18H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基胺氫碘酸鹽將1-茚滿酮(6.00g；45.4mmol)，硫脲(6.92g；90.8mmol)和碘(11.52g；45.4mmol)的混合物於攪拌下加熱到95℃。3小時後，讓混合物冷卻到室溫。粗的固體用無水乙醇研磨並且過濾。將淺黃色固體用無水乙醇洗滌兩次，然後空氣乾燥，得到9.13g的8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基胺氫碘酸鹽1a。
步驟28H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基胺將茚並[1，2-d]噻唑-2-基胺氫碘酸鹽1a(9.13g)與100ml的1N氫氧化鈉在室溫下攪拌1小時然後過濾。將固體用水(3×20mL)洗滌，然後空氣乾燥，得到5.30g的8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基胺1b。
步驟3N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-苯甲醯胺向茚並[1，2-d]噻唑-2-基胺氫碘酸鹽1a(100mg；0.32mmol)在吡啶(2mL)中的混合物中逐滴加入苯甲醯氯(0.12mL；0.96mmol)。然後將混合物在密封管中於80℃攪拌過夜。將混合物冷卻到室溫並且真空除去溶劑。將殘餘物置於乙酸乙酯中，並且將萃取物與2M碳酸鈉溶液一起在室溫攪拌2小時。然後將有機層用鹽水溶液洗滌，硫酸鈉乾燥並且真空濃縮。粗產物經過矽膠色譜(洗脫液10％乙酸乙酯己烷至40％乙酸乙酯梯度)得到53mg的N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-苯甲醯胺2。EI-HRMS m/eC17H12N2OS計算值292.0670，實測292.0666。
實施例24-氟-N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-苯甲醯胺以與實施例1步驟3中所述類似的方式，用4-氟苯甲醯氯(0.116mL；0.96mmol)醯化8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基胺氫碘酸鹽1a(實施例1的步驟1中製備，100mg；0.32mmol)，得到35mg的4-氟-N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-苯甲醯胺3。EI-HRMS m/eC17H11FN2OS計算值310.0576，實測310.0577。
實施例34-氰基-N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-苯甲醯胺以與實施例1步驟3中所述類似的方式，用4-氰基苯甲醯氯(164mg；0.96mmol)醯化8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基胺氫碘酸鹽1a(實施例1的步驟1中製備，100mg；0.32mmol)，得到26mg的4-氰基-N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-苯甲醯胺4。EI-HRMS m/eC18H14N2OS(M+)計算值306.0827，實測306.0827。
實施例4N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-4-甲基-苯甲醯胺以與實施例1步驟3中所述類似的方式，用4-甲基苯甲醯氯(0.0.130mL；0.96mmol)醯化8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基胺氫碘酸鹽1a(實施例1的步驟1中製備，100mg；0.32mmol)，得到25mg的N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-4-甲基-苯甲醯胺5。EI-HRMS m/eC16H11N3OS(M+)計算值293.0623，實測293.0621。
實施例5噻吩-2-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺以與實施例1步驟3中所述類似的方式，用2-噻吩碳醯氯(0.106mL；0.96mmol)醯化8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基胺氫碘酸鹽1a(實施例1的步驟1中製備，100mg；0.32mmol)，得到17mg噻吩-2-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺6。EI-HRMS m/eC15H10N2OS2(M+)計算值298.0235，實測298.0233。
實施例6N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-煙醯胺將8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基胺氫碘酸鹽1a(實施例1的步驟1中製備，mg；mmol)，煙醯氯鹽酸鹽(92mg；0.50mmol)和二異丙基乙胺(0.50mL；2.77mmol)在二氯乙烷中的懸浮液在密封管中用微波爐加熱到120℃10分鐘。將混合物冷卻到室溫並且真空除去溶劑。將殘餘物置於2M碳酸鈉溶液中，並且用乙酸乙酯萃取。將萃取物乾燥(硫酸鈉)、過濾並且真空濃縮。粗產物經過矽膠色譜(洗脫液＝50％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯/己烷梯度)得到43mg的N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-煙醯胺7。EI-HRMS m/eC16H11N4OS(M+)計算值293.0623，實測293.0620。
實施例7N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-異煙醯胺向在氮氣下的8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基胺1b(實施例1的步驟2中製備，640mg；3.4mmol)和碳酸鉀(5.40g；39.1mmol)在無水四氫呋喃(20mL)中的混合物中加入異煙醯氯鹽酸鹽(959mg；5.10mmol)。然後將淤漿加熱到回流18hr。此時，加入碳酸鉀(5.40g；39.1mmol)和異煙醯氯鹽酸鹽(959mg；5.10mmol)並且繼續回流22hr，然後冷卻到室溫。真空除去溶劑，將殘餘物用水稀釋並且用二氯甲烷萃取。濾出不溶物，用二氯甲烷和水洗滌，並且最後用乙醚研磨，得到253mg的N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-異煙醯胺8。EI-HRMS m/eC16H11N3OS(M+)計算值293.0623，實測293.0621。
實施例82-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺向在氮氣下的8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基胺1b(實施例1的步驟2中製備，320mg；1.70mmol)和碳酸鉀(3.10g；22.4mmol)在無水四氫呋喃(10mL)中的混合物中加入2-甲基-2H-吡唑-3-碳醯氯(516mg；3.57mmol)。然後將淤漿加熱到回流3hr。真空除去溶劑，將殘餘物用水稀釋並且用乙酸乙酯萃取。有機層用50mL的1N鹽酸溶液接著用鹽水溶液洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)、過濾並且真空濃縮。通過用乙醚研磨純化粗產物，得到155mg的2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺9。EI-HRMS m/eC15H12N4OS(M+)計算值296.0732，實測296.0731。
實施例9N-(6-氯-8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-異煙醯胺步驟16-氯-8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基胺氫碘酸鹽將5-氯-1-茚滿酮(1.00g；6.00mmol)，硫脲(0.917g；12.0mmol)和碘(1.55g；6.10mmol)的混合物在密封管中加熱到100℃。1小時後，讓混合物冷卻到室溫。固體用水研磨並且過濾。然後將固體用無水乙醇研磨，過濾並且用無水乙醇洗滌幾次，得到0.60g的6-氯-8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基胺氫碘酸鹽10。
步驟2N-(6-氯-8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-異煙醯胺將6-氯-8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基胺氫碘酸鹽10(80mg；0.23mmol)，碳酸鉀(138mg；1.0mmol)和異煙醯氯鹽酸鹽(89mg；0.5mmol)在無水四氫呋喃中的混合物在密封管中加熱到80℃。20hr.後，讓混合物冷卻到室溫並且真空濃縮。殘餘物用二氯甲烷稀釋並且用水洗滌。將有機層乾燥(硫酸鈉)、過濾並且真空濃縮。粗產物用反相HPLC(洗脫液乙腈/水/0.1％三氟乙酸)純化，得到20mg的N-(6-氯-8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-異煙醯胺11，為三氟乙酸鹽。EI-HRMS m/eC16H10ClN3OS(M+)計算值327.0233，實測327.0217。
實施例101H-吡唑-4-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺步驟14-吡唑碳醯氯將4-吡唑羧酸(600mg)在亞硫醯二氯(5mL)中的混合物在氮氣下加熱到90℃。18hr.後，讓混合物冷卻到室溫並且真空除去溶劑，得到579mg的4-吡唑碳醯氯12，該產物不經進一步純化在下一步驟(步驟2)中使用。EI-HRMS m/eC16H11N3OS(M+)計算值293.0623，實測293.0621。
步驟21H-吡唑-4-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺以類似實施例7中所述的方式，用4-吡唑碳醯氯12(208mg；1.6mmol)醯化8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基胺1b(實施例1的步驟2中製備，377mg；2.00mmol)，得到190mg的1H-吡唑-4-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺13，為暗色粉末。
實施例113-甲基-3H-咪唑-4-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺三氟乙酸鹽在室溫下向8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基胺1b(實施例1的步驟2中製備，94mg；0.50mmol)，1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(65mg；0.50mmol)和BOP試劑(443mg；1.0mmol)在無水二氯甲烷中的混合物滴加二異丙基乙胺(0.55ml；3.13mmol)。96小時後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋，並且用水接著用鹽水溶液洗滌。將有機層乾燥(硫酸鈉)、過濾並且真空濃縮。使用反相HPLC(洗脫液乙腈/水/0.1％三氟乙酸)純化，得到70mg的14。EI-HRMS m/eC15H12N4OS(M+)計算值296.0732，實測296.0728。
實施例12N-(4，5-二氫-萘並[1，2-d]噻唑-2-基)-異煙醯胺步驟14，5-二氫-萘並[1，2-d]噻唑-2-基胺氫碘酸鹽將1-四氫萘酮(5.00ml；37.6mmol)，硫脲(5.72g；75.2mmol)和碘(9.54g；37.6mmol)的混合物在攪拌下加熱到95℃。4hr.後，混合物凝固並且冷卻到室溫。將混合物用200ml的水稀釋，並且將固體物質濾出，用無水乙醇研磨。將固體用無水乙醇洗滌幾次，得到4.00g的4，5-二氫-萘並[1，2-d]噻唑-2-基胺氫碘酸鹽15，為灰白色粉末。
步驟2N-(4，5-二氫-萘並[1，2-d]噻唑-2-基)-異煙醯胺在室溫、氮氣下，向攪拌著的4，5-二氫-萘並[1，2-d]噻唑-2-基胺氫碘酸鹽15在無水四氫呋喃中的懸浮液中加入氫化鈉(26mg；1.1mmol)。15分鐘後，加入異煙醯氯鹽酸鹽(107mg；0.60mmol)，並且將混合物在室溫攪拌2hr.，然後真空濃縮。殘餘物用水稀釋並且濾出固體物質。使用反相HPLC(洗脫液乙腈/水/0.1％三氟乙酸)純化，得到20mg的N-(4，5-二氫-萘並[1，2-d]噻唑-2-基)-異煙醯胺16，為三氟乙酸鹽。ES-HRMS m/eC17H13N3OS(M+H)計算值308.0852，實測308.0851。
實施例13N-(5，6-二氫-4H-3-硫雜-1-氮雜-苯並[e]薁-2-基)-異煙醯胺步驟15，6-二氫-4H-3-硫雜-1-氮雜-苯並[e]薁-2-基胺氫碘酸鹽將1-苯並環庚酮(1.00ml；6.7mmol)，硫脲(1.02g；13.4mmol)和碘(1.70g；6.7mmol)的混合物在攪拌下加熱到95℃。20hr.後，讓混合物冷卻到室溫，用200ml水稀釋，將濾出的固體物質用25ml水洗滌兩次，接著用乙醚洗滌(3×20ml)，得到1.50g的5，6-二氫-4H-3-硫雜-1-氮雜-苯並[e]薁-2-基胺氫碘酸鹽17，為灰白色粉末。
步驟2N-(5，6-二氫-4H-3-硫雜-1-氮雜-苯並[e]薁-2-基)-異煙醯胺在室溫、氮氣下，向攪拌著的5，6-二氫-4H-3-硫雜-1-氮雜-苯並[e]薁-2-基胺氫碘酸鹽17(80mg；0.23mmol)在無水四氫呋喃的懸浮液中加入氫化鈉(17mg；0.7mmol)。15分鐘後，加入異煙醯氯鹽酸鹽(62mg；0.35mmol)，將混合物在室溫攪拌1小時，然後真空濃縮。殘餘物用水研磨，並且濾出固體物質。使用反相HPLC(洗脫液乙腈/水/0.1％三氟乙酸)純化，得到20mg的N-(5，6-二氫-4H-3-硫雜-1-氮雜-苯並[e]薁-2-基)-異煙醯胺18，為三氟乙酸鹽。EI-HRMS m/eC18H15N3OS(M+)計算值321.0936，實測321.0935。
實施例14N-(4H-色烯並[4，3-d]噻唑-2-基)-異煙醯胺步驟14H-色烯並[4，3-d]噻唑-2-基胺氫碘酸鹽將4-苯並二氫吡喃酮(2.00g；13.5mmol)，硫脲(2.06g；27.0mmol)和碘(3.43g；13.5mmol)的混合物在攪拌下加熱到95℃。4.5hr.後，將混合物冷卻到室溫，用二氯甲烷研磨，濾出固體物質。將該固體用乙酸乙酯進一步研磨，過濾並且用乙酸乙酯洗滌，得到3.00g的4H-色烯並[4，3-d]噻唑-2-基胺氫碘酸鹽19，為灰白色粉末。
步驟2N-(4H-色烯並[4，3-d]噻唑-2-基)-異煙醯胺在室溫、氮氣下向攪拌著的4H-色烯並[4，3-d]噻唑-2-基胺氫碘酸鹽19(90mg；0.27mmol)在無水四氫呋喃中的懸浮液加入氫化鈉(19mg；0.8mmol)。15分鐘後，加入異煙醯氯鹽酸鹽(62mg；0.35mmol)，並且將混合物在室溫攪拌3hr.，然後真空濃縮。殘餘物用水稀釋，並且用乙酸乙酯萃取。將萃取物乾燥(硫酸鈉)、過濾並且真空濃縮。使用反相HPLC(洗脫液乙腈/水/0.1％三氟乙酸)純化，得到12mg的N-(4H-色烯並[4，3-d]噻唑-2-基)-異煙醯胺20，為三氟乙酸鹽。ES-HRMS m/eC16H11N3OS(M+H)計算值310.0645，實測310.0646。
實施例15N-萘並[1，2-d]噻唑-2-基-異煙醯胺步驟1萘並[1，2-d]噻唑-2-基胺氫溴酸鹽在室溫下將溴(0.26ml；5.14mmol)滴加到攪拌著的2-萘硫脲(800mg；3.96mmol)在無水二氯甲烷(10ml)中的混合物中。然後將混合物加熱到回流。2hr.後，讓混合物冷卻到室溫。濾出固體，並且用二氯甲烷洗滌幾次，得到1.12g的萘並[1，2-d]噻唑-2-基胺氫溴酸鹽21。
步驟2N-萘並[1，2-d]噻唑-2-基-異煙醯胺在室溫、氮氣下，向攪拌著的21(90mg；0.27mmol)在無水四氫呋喃中的懸浮液加入氫化鈉(73mg；2.89mmol)。30分鐘後，加入異煙醯氯鹽酸鹽(150mg；0.84mmol)，並且將混合物在室溫攪拌72hr.。將混合物真空濃縮，殘餘物置於乙酸乙酯中並且用飽和氯化銨溶液洗滌。將有機層乾燥(硫酸鈉)、過濾並且真空濃縮。使用反相HPLC(洗脫液乙腈/水/0.1％三氟乙酸)純化，得到26mg的N-萘並[1，2-d]噻唑-2-基-異煙醯胺22。ES-HRMSm/eC17H11N3OS(M+H)計算值306.0696，實測306.0691。
實施例164-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基氨基甲醯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向室溫下磁力攪拌著的哌啶-1，4-二羧酸一叔丁酯(195mg，0.848mmol)在CH3CN(10ml)中的混合物加入1-甲基咪唑(200ml，2.52mmol，Aldrich)。將反應混合物在冰浴中冷卻，然後加入對甲苯磺醯氯(192mg，1.01mmol，Aldrich)。在冰浴中攪拌30分鐘後，加入8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基胺(160mg，0.84mmol)。除去冰浴，將反應混合物在室溫攪拌2小時。LC/MS分析顯示原料完全消耗。將反應混合物過濾，得到的固體用乙腈洗滌，得到4-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基氨基甲醯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(330mg，99％產率)，為灰白色固體。HRMSC21H25N3O3S(M+H)+計算值400.169，實測400.169。
實施例173-(三氟甲基-苯甲醯基)-哌啶-4-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺(44mg，55.2％產率)步驟1按照已知的程序，用TFA將4-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基氨基甲醯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(350mg，0.876mmol)去保護，得到哌啶-4-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺TFA鹽，為白色粉末(306mg，84.5％產率)；C16H17N3OS(M+H)+的HRMS為m/z＝300.12。
步驟2向室溫下的哌啶-4-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺(70mg；0.169mmol)和三乙胺(59mL；0.42mmol)在10mL二氯甲烷中的混合物滴加3-(三氟甲基)苯甲醯氯(25mL；0.169mmol)。室溫下24小時後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，然後用1N HCl、飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌。將有機層乾燥(硫酸鈉)、過濾和真空濃縮。粗產物用色譜純化(用75％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯梯度洗脫)，得到3-(三氟甲基-苯甲醯基)-哌啶-4-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺(44mg，55.2％產率)；HRMSC24H20N3O3F3S(M+H)+計算值472.1301，實測472.1301。
實施例18以類似的方式獲得1-(3-三氟甲基-苯磺醯基))-哌啶-4-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基-醯胺由哌啶-4-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺(來自實施例17，步驟1)(60mg，0.145mmol)和3-(三氟甲基)苯磺醯氯(42.6mg，0.174mmol)及三乙胺獲得，為白色固體(58mg，78.9％產率)；HRMSC23H20N3O3F3S2(M+H)+計算值508.0971，實測508.0971。
實施例191-(3-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-羧酸(9H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺向室溫下磁力攪拌的哌啶-4-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺(來自實施例17，步驟1)(70mg，0.169mmol)在DMF(15ml，Aldrich)中的混合物加入碳酸銫(0.5g，0.0153mmol)，接著加入3-(三氟甲基)苄基氯(26ml，0.169mmol，Aldrich)。將反應混合物在室溫攪拌3小時，將粗的反應混合物過濾並且濃縮。使用反相HPLC(洗脫液乙腈/水/0.1％三氟乙酸)純化，得到1-(3-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-羧酸(9H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺TFA鹽(33mg，34.1％產率)，為白色固體。HRMSC24H22N3OF3S(M+H)+計算值458.1509，實測458.1506。
實施例20以平行方式按照上述方案1和以下程序，製備產物1-19醯胺。
將在12ml管中的羧酸(0.3M，1ml，0.3mmol)的N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)溶液、O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N′N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、HATU(0.3M，1ml，0.3mmol)和純二異丙基乙胺(0.05ml，0.3mmol)的混合物在RT振蕩20分鐘，然後加入在NMP中的氨基噻唑(0.2M，1ml，0.2mmol)。將該管用帽子密封並且在90C振蕩12小時。待冷卻到室溫後，將反應混合物用乙酸乙酯(2ml)和氫氧化鈉溶液(0.5M，2ml)稀釋。渦旋所述的管進行萃取，並且離心以進行層分離。將有機層轉移到20ml閃爍管中。如上用乙酸乙酯再次萃取水層。然後將含有合併的乙酸乙酯萃取物的閃爍管裝在Genevac蒸發儀上以除去所有有機溶劑。粗產物用HPLC檢測純度，然後用HPLC純化，得到純的醯胺。
產物1N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)3-氟苯甲醯胺。37mg(60％產率)。100％純度(LR-LCMS，計算值311.06，實測311.03)。
產物2N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)3-羥基苯甲醯胺。2mg(3％產率)。100％純度(LR-LCMS，計算值309.07，實測309.05)。
產物3N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)2-甲基戊-5-烯醯基醯胺。31mg(55％產率)。100％純度(LR-LCMS，計算值285.1，實測285.08)。
產物4N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)2-甲基丁醯基醯胺。28mg(51％產率)。100％純度(LR-LCMS，計算值273.1，實測273.09)。
產物5N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)5-甲基磺醯基噻吩-2-甲醯胺。63mg(84％產率)。100％純度(LR-LCMS，計算值377.01，實測377.03)。
產物6N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)2-糠醯基醯胺。53mg(95％產率)。100％純度(LR-LCMS，計算值283.05，實測283.04)。
產物7N-(6-氟-8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)4-羥基煙醯胺。2mg(3％產率)。100％純度(LR-LCMS，計算值328.05，實測328.06)。
產物8N-(6-氟-8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)(4-氨基磺醯基)苯甲醯胺。7mg(9％產率)。100％純度(LR-LCMS，計算值390.03，實測390.03)。
產物9N-(6-氟-8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)(4-叔丁氧羰基甲基)苯甲醯胺。14mg(16％產率)。100％純度(LR-LCMS，計算值440.14，實測440.19)。
產物10N-(6-氟-8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)噻吩-3-甲醯胺。10mg(16％產率)。100％純度(LR-LCMS，計算值317.08，實測317.07)。
產物11N-(4，5-二氫-萘並[1，2-d]噻唑-2-基)4-羥基煙醯胺。4mg(6％產率)。100％純度(LR-LCMS，計算值234.08，實測324.08)。
產物12N-(4，5-二氫-萘並[1，2-d]噻唑-2-基)噻吩-3-甲醯胺。10mg(16％產率)。100％純度(LR-LCMS，計算值213.04，實測313.03)。
產物13N-(4，5-二氫-7-甲氧基萘並[1，2-d]噻唑-2-基)4-羥基煙醯胺。2mg(3％產率)。100％純度(LR-LCMS，計算值354.09，實測354.09)。
產物14N-(4，5-二氫-7-甲氧基萘並[1，2-d]噻唑-2-基)5-甲基磺醯基噻吩-2-甲醯胺。15mg(18％產率)。100％純度(LR-LCMS，計算值421.03，實測421.02)。
產物16N-(5，6-二氫-4H-3-硫雜-1-氮雜-苯並[e]薁-2-基)4-羥基煙醯胺。10mg(15％產率)。100％純度(LR-LCMS，計算值338.09，實測338.19)。
產物17N-(5，6-二氫-4H-3-硫雜-1-氮雜-苯並[e]薁-2-基)噻吩-3-甲醯胺。22mg(34％產率)。100％純度(LR-LCMS，計算值327.06，實測327.12)。
產物18N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)3-氯-4-羥基苯甲醯胺。16mg(23％產率)。100％純度(LR-LCMS，計算值343.03，實測343.07)。
產物19N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)(4-氨基磺醯基)苯甲醯胺。10mg(13％產率)。100％純度(LR-LCMS，計算值372.04，實測373.06)。
實施例21對表達人腺苷A2B受體的CHO.K1細胞中NECA-誘導的環狀AMP生產的抑制活性該試驗中使用的是用人腺苷A2B受體cDNA 4b穩定轉染的中國倉鼠卵巢(CHO.K1)細胞。在5％CO2/95％O2氣氛和37℃的條件下，在含有10％胎牛血清(Invitrogen，Grand Island，NY)、100U/mL青黴素(Invitrogen，GrandIsland，NY)、100U/mL鏈黴素(Invitrogen，Grand Island，NY)、1mg/mL G418(Invitrogen，Grand Island NY)和0.2mg/ml潮黴素B(Invitrogen，Carlsbad，CA)的DMEM和D-MEM/F-12(1∶1混合物)培養基(Invitrogen，Grand Island，NY)中培養細胞。將實驗培養細胞在384孔組織培養板上以單層形式生長過夜(0.06ml/孔-7500細胞/孔)。每個孔用0.1ml的Krebs緩衝液洗滌一次。向每個孔中加入含有100μM磷酸二酯酶抑制劑Ro20-1724(Roche)、100nMNECA(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)、0.02％BSA Fraction V(RocheBiochemicals)、測試化合物(適宜的濃度)的50μL Krebs緩衝液。DMSO的最終濃度為1.1％。在孵育30-45分鐘後，將孔倒空並且在紙巾上吸乾以除去殘餘溶液。使用獲自DiscoverX的用於附著細胞的HitHunter(TM)cAMPAssay Kit(Fremont，CA)溶解細胞，並且測量cAMP濃度。實施例1-20的化合物的IC50值＜5μM。下表顯示了一些實施例的IC50值
實施例A可以用常規方式製造含有如下成分的薄膜包衣片劑
成分 每片核式(I)化合物 10.0mg 200.0mg微晶纖維素 23.5mg 43.5mg乳糖水合物 60.0mg 70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg澱粉羥乙酸鈉 12.5mg 17.0mg硬脂酸鎂 1.5mg 4.5mg(核重) 120.0mg 350.0mg薄膜包衣羥丙基甲基纖維素 3.5mg 7.0mg聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg滑石 1.3mg 2.6mg氧化鐵(Iron oxyde)(黃) 0.8mg 1.6mg二氧化鈦 0.8mg 1.6mg將活性成分過篩並和微晶纖維素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液將混合物造粒。將顆粒與澱粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合併壓縮，得到分別重120或350mg的核。將該核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液塗覆。
實施例B可以用常規方式製造含有如下成分的膠囊劑成分 每個膠囊式(I)化合物 25.0mg乳糖 150.0mg玉米澱粉 20.0mg滑石 5.0mg將所述組分過篩並混合，然後裝入2號膠囊中。
實施例C注射液可以具有如下組成式(I)化合物 3.0mg聚乙二醇400 150.0mg乙酸 適量至pH5.0注射液用水 補足1.0ml將活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸將pH調到5.0。加入餘量的水將體積調到1.0ml。過濾該溶液，適當過量地裝入小瓶中並滅菌。
實施例D可以用常規方式製造含有如下成分的軟明膠膠囊膠囊內容物式(I)化合物 5.0mg黃蠟 8.0mg氫化大豆油 8.0mg部分氫化的植物油 34.0mg大豆油 110.0mg膠囊內容物重量 165.0mg明膠膠囊明膠 75.0mg甘油85％ 32.0mgKarion 83 8.0mg(乾物質)二氧化鈦 0.4mg氧化鐵黃 1.1mg
將活性成分溶解在其它成分的溫熱熔融體中，將混合物裝入合適大小的軟明膠膠囊中。將填充後的軟明膠膠囊按照通常的程序進行處理。
實施例E可以用常規方式製造含有如下成分的小藥囊式(I)化合物 50.0mg乳糖，細粉 1015.0mg微晶纖維素(AVICEL PH 102) 1400.0mg羧甲基纖維素鈉 14.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg硬脂酸鎂 10.0mg香味添加劑 1.0mg將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，並用聚乙烯吡咯烷酮和水的混合液將其造粒。將顆粒與硬脂酸鎂和香味添加劑混合，並裝入小藥囊中。
權利要求
1.式(I)的化合物或其藥用鹽， 其中X是-CH2-、-CH2CH2-、-CHCH-、-(CH2)3-和O(CH2)-；R是烷基，鏈烯基，-NHR′或5-或6-元飽和或不飽和的碳環或雜環，所述的環可以任選含有一個或多個雜原子，並且所述環任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自滷素，羥基，低級烷基，乙醯氨基甲基，烷氧羰基醯氨基甲基，腈基，磺醯氨基，烷基磺醯基，烷氧基，苄基，苯甲醯基，芳基磺醯基和醯基，其中苄基、苯甲醯基或芳基磺醯基任選被滷素、三滷代-低級烷基、低級烷基、烷氧基、烷基磺醯基或氰基取代；R1選自氫，滷素，低級烷基，烷氧基或腈基；R′是烷基或5-或6-元飽和或不飽和的碳環或雜環，所述環可以任選含有一個或多個雜原子，並且所述環任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自滷素，低級烷基，腈基，烷基磺醯基，烷氧基和醯基。
2.根據權利要求
1的化合物，其特徵在於為式(IA)化合物或其藥用鹽， 其中X是-CH2-、-CH2CH2-、-CHCH-、-(CH2)3-和O(CH2)-；R是烷基，-NHR′或5-或6-元飽和或不飽和的碳環或雜環，所述的環可以任選含有一個或多個雜原子，並且所述環任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自滷素，低級烷基，腈基，烷基磺醯基，烷氧基和醯基，並且R′是烷基或5-或6-元飽和或不飽和的碳環或雜環，所述環可以任選含有一個或多個雜原子，並且所述環任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自滷素，低級烷基，腈基，烷基磺醯基，烷氧基和醯基。
3.根據權利要求
1的化合物，其中R是烷基，鏈烯基或5-或6-元飽和或不飽和的碳環或雜環，所述的環可以任選含有一個或多個雜原子，並且所述的環任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自滷素，羥基，低級烷基，乙醯氨基甲基，烷氧羰基醯氨基甲基，腈基，磺醯氨基，烷基磺醯基，烷氧基，苄基，苯甲醯基，芳基磺醯基和醯基，其中苄基，苯甲醯基或芳基磺醯基任選被滷素、三滷代-低級烷基、低級烷基、烷氧基、烷基磺醯基或氰基取代。
4.根據權利要求
1-3中任一項的化合物，其中X是-CH2-。
5.根據權利要求
1-4中任一項的化合物，其中R1是氫，滷素或低級烷氧基。
6.根據權利要求
1-5中任一項的化合物，其中R是低級烷基，低級鏈烯基，苯基或雜環，所述雜環選自噻吩基，吡啶基，吡唑基，咪唑基，呋喃基或哌啶基，其中苯基或雜環任選被1至3個取代基取代，所述取代基選自滷素、羥基、腈基、低級烷基、磺醯氨基、低級烷基-磺醯基、低級烷氧基-羰基、低級烷氧基-C(O)-NH-CH2-、任選被CF3取代的苄基、任選被CF3取代的苯甲醯基或任選被CF3取代的苯磺醯基。
7.根據權利要求
1-6中任一項的化合物，其中R是低級鏈烯基或選自噻吩基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、呋喃基或哌啶基的雜環，所述雜環任選被1至3個取代基取代，所述取代基選自滷素、羥基、腈基、低級烷基、磺醯氨基、低級烷基-磺醯基、低級烷氧基-羰基、低級烷氧基-C(O)-NH-CH2-、任選被CF3取代的苄基、任選被CF3取代的苯甲醯基或任選被CF3取代的苯磺醯基。
8.根據權利要求
1-7中任一項的化合物，其選自N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-苯甲醯胺，4-氟-N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-苯甲醯胺，4-氰基-N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-苯甲醯胺，N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-4-甲基-苯甲醯胺，噻吩-2-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺，N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)煙醯胺，N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)異煙醯胺，2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺，N-(6-氯-8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-異煙醯胺，1H-吡唑-4-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺，N-(4，5-二氫-萘並[1，2-d]噻唑-2-基)-異煙醯胺，N-(5，6-二氫-4H-3-硫雜-1-氮雜-苯並[e]薁-2-基)-異煙醯胺，N-(4H-色烯並[4，3-d]噻唑-2-基)-異煙醯胺，N-萘並[1，2-d]噻唑-2-基-異煙醯胺，和3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺三氟乙酸鹽。
9.根據權利要求
1-7中任一項的化合物，其選自4-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基氨基甲醯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，3-(三氟甲基-苯甲醯基)-哌啶-4-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺，1-(3-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-羧酸(9H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)-醯胺，1-(3-三氟甲基-苯磺醯基))-哌啶-4-羧酸(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基-醯胺，N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)3-氟苯甲醯胺，N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)3-羥基苯甲醯胺，N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)2-甲基戊-5-烯醯基醯胺，N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)2-甲基丁醯基醯胺，N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)5-甲基磺醯基噻吩-2-甲醯胺，N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)2-糠醯基醯胺，和N-(6-氟-8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)4-羥基煙醯胺。
10.根據權利要求
1-7中任一項的化合物，其選自N-(6-氟-8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)(4-氨基磺醯基)苯甲醯胺，N-(6-氟-8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)(4-叔丁氧羰基甲基)苯甲醯胺，N-(6-氟-8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)噻吩-3-甲醯胺，N-(4，5-二氫-萘並[1，2-d]噻唑-2-基)4-羥基煙醯胺，N-(4，5-二氫-萘並[1，2-d]噻唑-2-基)噻吩-3-甲醯胺，N-(4，5-二氫-7-甲氧基萘並[1，2-d]噻唑-2-基)4-羥基煙醯胺，N-(4，5-二氫-7-甲氧基萘並[1，2-d]噻唑-2-基)5-甲基磺醯基噻吩-2-甲醯胺，N-(5，6-二氫-4H-3-硫雜-1-氮雜-苯並[e]薁-2-基)4-羥基煙醯胺，N-(5，6-二氫-4H-3-硫雜-1-氮雜-苯並[e]薁-2-基)噻吩-3-甲醯胺，N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)3-氯-4-羥基苯甲醯胺，和N-(8H-茚並[1，2-d]噻唑-2-基)(4-氨基磺醯基)苯甲醯胺。
11.一種用於製備根據權利要求
1-10中任一項的化合物的方法，該方法包括將式(II)化合物， 與化合物R-C(O)Cl反應，其中R、R1和X如權利要求
1至10中任一項所定義。
12.用根據權利要求
11的方法製備的根據權利要求
1-10中任一項的化合物。
13.藥物組合物，其包含根據權利要求
1-10中任一項的化合物和可藥用載體和/或輔料。
14.根據權利要求
1-10中任一項的化合物，其用作治療活性物質。
15.根據權利要求
1-10中任一項的化合物，其用作用於治療和/或預防由腺苷A2B受體的拮抗作用介導的疾病的治療活性物質。
16.一種用於治療和/或預防性治療由腺苷A2B受體的拮抗作用介導的疾病的方法，特別是治療和/或預防性治療糖尿病、糖尿病性視網膜病、哮喘和腹瀉的方法，該方法包括將根據權利要求
1-10中任一項的化合物向人或動物給藥。
17.根據權利要求
1-10中任一項的化合物用於治療和/或預防性治療由腺苷A2B受體的拮抗作用介導的疾病的用途。
18.根據權利要求
1-10中任一項的化合物用於治療和/或預防性治療糖尿病、糖尿病性視網膜病、哮喘和腹瀉的用途。
19.根據權利要求
1-10中任一項的化合物用於製備藥物的用途，所述藥物用於治療和/或預防性治療由腺苷A2B受體的拮抗作用介導的疾病。
20.根據權利要求
1-10中任一項的化合物用於製備藥物的用途，所述藥物用於治療和/或預防性治療糖尿病、糖尿病性視網膜病、哮喘和腹瀉。
21.如此前定義的本發明。
專利摘要
本發明涉及新型的式(I)的取代的N－醯基－2－氨基噻唑及其藥用鹽，其中R、R
文檔編號A61P3/10GK1993336SQ20058002647
公開日2007年7月4日 申請日期2005年7月28日
發明者蔡建平, F·菲羅厄茲尼亞, K·R·格廷, 齊莉達 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan