光譜法的製作方法

2023-06-11 00:16:11

專利名稱：光譜法的製作方法
技術領域：
本發明關於與用於處置製藥處理容器(pharmaceutical processingvessel)製藥成分的過程相關的方法。在所述方法中，將電磁輻射與所述成分的相互作用用於光譜分析。
背景技術：
製造藥用固體劑型的過程涉及多步操作。這需要經過六到八個單元過程，如裝填原料，磨碎，成粒，乾燥，混合，壓縮，包衣和包裝。在某些過程中，所處置的材料成分可以改變它們的特性。例如，在成粒過程中，固體材料可能會與液體混和，其中混合物的液體束縛態(bounding state)，液體成分，溫度和密度隨著處理的進程而改變。在乾燥過程中，液體成分會減少，密度和溫度在該過程中可能改變。包衣過程或者在流化床上，或者通過使微粒穿過所述液體的霧塵，或者通過使用其他常用的包衣技術，例如熔解，聚合等來執行，在所述流化床中，利用特定的包衣液噴射微粒，即所謂的原子核(nuclei)，在所述其他包衣技術中，材料的特性會隨著包衣過程的進程而變化。
不同過程的質量取決於該過程中使用的材料的不同的物理和/或化學特性，例如化學組成、局部的不均勻性，物理和化學的均勻性，密度，力學特性，靜態參數，模量，抗張強度，斷裂伸長，壓縮性，延展性，黏彈性參數，形態學特性，宏觀和微觀特性，無定形和/或結晶度，滲透性，多孔性，聚合，可溼性，聚結/化程度，穩定性以及抗化學和/或物理退化的能力。
除了上述特性之外還有其他特性沒有列出。為了確保單元過程結束時的材料質量，需要對該過程進行控制。
在製造藥用產品的工業設備中，為了使最終的產品達到預想的質量，需要監視和控制所選擇的過程參數。這些過程參數包括，例如成粒容器的馬達輸出，流入成粒容器的水流率，包衣容器內的壓力，乾燥容器內的溫度，供給包衣容器的氣體以及包衣液的流率和溫度等。然而，這種全局過程參數對過程的影響，以及最後對最終產品的影響，只能從特定設備的經驗得來。因此，通過大範圍的測試為每個特定的設備開發處理方案。例如，在按比例擴大(scale up)過程中容器的尺寸或形狀發生改變時，容器內的材料的局部環境也可能發生改變。這需要耗時的測量和調整以重新得到最終產品的相同特性。
而且，需要改進現有製造過程以及現有設備。今天，這也是一件費力的事情，因為過程方案或設備設計的任何變化對最終產品的影響必須通過大範圍的測試來觀察。這同樣適用於開發新產品，例如，當使用一種新型材料(固體或液體)時。
例如，在高剪切成粒過程中，一般通過測量驅動高剪切成粒容器內部的攪拌器，葉輪，推進器或一些其他混合裝置的馬達的能量消耗來監視該過程。這種監視是間接的測量，其只提供關於該過程的一般狀態的信息。為了完善過程控制參數，人們可以研究許多成粒過程，其中，加入的液體量不同，能量消耗也不同，並且，然後選擇一個提供滿意的成粒產品的過程。從而，用來得到滿意的成粒的參數用於將來的成粒過程。換句話說，該已知的工序是靠經驗的，並且只提供對該過程的間接控制。因此，製藥過程中的現有技術方法的局限存在於它們的校準。除了尤其在成粒過程中這種用於校準過程的費力方法，以及對用於確定所述成粒過程是否已經達到所期望狀態的能量損耗測量的相當不精確的監視之外，還存在按比例擴大問題。按比例擴大不是直接的，因此就需要按照經驗來調整。與實驗室中使用的小型容器相比，製造設備中的全尺寸高剪切成粒容器的能量消耗圖案是大相逕庭的。在例如A.Faure，P.York，R.C.Rowe的「Process controland scale-up of pharmaceutical wet granulation processesa review」，EuropeanJournal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 52(2001)269-277中討論了按比例擴大問題。
從Gabriele Betz，Pascale Junker Bürgin和Hans Leuenberger的文章「Power consumption measurement and temperature recording duringgranulation」，International Journal of Pharmaceutics，卷272，期1-2，2004，137-149頁中可以獲得能量消耗測量的例子。文章及在此的參考文獻解釋和展示了用於高剪切成粒過程的間接終點確定的能量消耗測量的應用。它還描述了附加的溫度測量是如何補充理解該過程的。由M.Bardin，P.C.Knight，J.P.K.Seville撰寫了關於該課題的另一篇文章「On conrrol of particle sizedistribution in granulation using high-shear mixers」，Powder Technology 140(2004)，169-175。它描述了成粒過程中的微粒尺寸分布與能量消耗的間接聯繫，同時也展示了這種方法對於沒有直接識別出關係的粗粉末的缺點。
總體上講，即使有方法監視製藥過程，如高剪切成粒過程，仍然要做出一些改進以減少上述方法的缺點。

發明內容
本發明的一個目的是改進對製藥過程的監視和/或控制，尤其是但並不限於高剪切成粒過程。
本發明的另一個目的是提供一種在製藥過程進程中可以監視物理材料參數變化的方法，尤其是但並不限於高剪切成粒過程，和在這種監視的基礎上控制該過程的方法。
這些和其他將在下文中出現的目的，使用後附獨立權利要求中定義的方法來實現。
本發明基於對製藥材料或物質處理期間，在處理材料過程中許多物理和/或化學參數發生了改變這一認識。本發明還基於通過確定這些參數對與材料相關的物理量的組合作用，獲取信息並將信息用於控制該過程的認識。一個這樣物理量是材料的介電常數或電容率。不同的參數對於物理量所得到的值有著不同的作用，所得到的量值可以和加載在材料上的電場相關。本發明的發明人已經認識到，通過向處理容器內的成分加載不同頻率的電場，可以得到該量值與頻率的比。通過將可能近似導致所述量值的參數組合與頻率變化匹配，利用實際確定的量值，可以得到關於該過程的有用信息。這個信息可能用於控制該過程。
根據本發明的第一種形式，提供了一種方法，這種方法與用於處置製藥處理容器中的製藥成分的過程相關，其中，所述成分有多個預先定義的變量參數。該方法包括向所述容器及其成分發射多種頻率的電磁輻射，接收已經與所述成分相互作用的電磁輻射，對於所述多個頻率，根據所接收的電磁輻射，確定與所述成分相關的物理量的相應值，和確定用於對於所述多個頻率近似地或充分地得到所述物理量的所確定的值的所述預先定義的參數值的組合。
本發明的方法可以在製造不同類型的製藥產品的過程中使用，如藥物劑型，比如藥片或膠囊。
需要注意的是，本方法並不局限於接收每個發射頻率的電磁輻射或確定每個發射頻率的物理量值。然而，檢測的並與與成分相關的物理量值關聯的頻率越多，在將預先定義的參數組合與所獲得的光譜數據匹配時可獲得的準確度就越高。而且，寬的頻率範圍將提供更高匹配準確度。
需要注意的是，這些所確定的參數值組合可以是不必需與成分的的真實值精確相對應的估計值，如那些實際用於獲得光譜數據(物理量比頻率)的參數值。然而，使用最小二乘法或其他合適的方法也可以獲得滿意的估計值。
成分可能包含任何合適的製藥材料或物質，這裡術語「製藥材料」和「製藥物質」可以解釋為至少含有由下列組成的組中的至少任意一項粉末，混合了水或其他液體的粉末，固體，混合了水或其他液體的固體，漿，液體和懸浮液。也可以是所述項的組合。還應當理解的是，製藥材料和物質並不限於一種或幾種活性組分，還包括一種或多種非活性組分，通常稱為賦形劑，或活性和非活性組分的組合。還應當理解的是，處理容器中的一般術語「製藥成分」可以解釋為不僅包含上述的「製藥材料」或「製藥物質」，還包含如空氣的氣體，和/或如水的液體，特別地包括俘獲(trap)在製藥材料微粒之間的氣體和/或液體，以及製藥材料內包含的氣體。
如上所述，所述物理量比較合適的是容器中設置的材料成分的介電常數。監測所述成分的介電常數的優勢在於其可以作為相互作用的電磁輻射的函數而充分地。由於介電常數ε有實部ε′(電容率)和虛部ε″(介質損耗因數)，這裡＝ε′-jε″，一種選擇是只監視介電常數的實部或者虛部。因此，至少根據本發明的一個實施例，該方法包括根據所接收的電磁輻射，對於所述多個頻率確定所述成分的相應介電常數，和確定用於對於所述多個頻率近似地得到所確定的介電常數的所述預先定義的參數值的組合。作為確定總介電常數的一種選擇，可以只確定其的實部或者虛部。材料的介電特性通過如下方法獲得，即在選定的操作頻率上測量例如衰減，反射和/或散射的信號幅度和相位。
通過比較所接收的和所發射的電磁輻射(波)，可以獲得與容器內的成分相關的電磁輻射(波)的相位變化和/或幅度變化信息。相位和幅度的變化取決於與成分相互作用的電磁輻射。這種交互作用可能與頻率相關(色散性質)。可以使用一般的電磁波傳播理論從所接收的電磁輻射的相位和幅度的測量值來確定成分的介電常數。對於任何適合的設置，可以執行理論計算，將測得的幅度和相位變化與容器內的成分的介電常數相關。目前有多種商業可用的、利用這種計算並提供介電常數值輸出的傳感器儀器。即使考慮了相位和幅度變化的介電常數提供了更加可以識別的光譜數據，也可以想到只觀察相位變化或者幅度變化，將其作為已經與製藥處理容器中的成分相互作用的發射的電磁輻射頻率的函數。因此，根據本發明至少一個實施例，該方法包括對於所述多個頻率，比較所接收的與所發射的電磁輻射的所述相應相位和/或幅度變化，和確定用於對於所述多個頻率近似地得到所確定的相位和/或幅度變化的所述預先定義的參數值的組合。
如上文提及的，處理容器內的材料的特性會影響要測量的物理量。這種影響還具有色散性質。成分可能含有不同的預定的變量值參數。一個這樣參數可能是成分的溫度。另外一個是成分的密度。又一個可以是含水量。由於氫原子的存在，水分子傾向於在材料分子表面形成氫鍵。即使是相對於化學建來說氫鍵十分微弱，它們也限制了分子的自由運動。因此氫鍵影響水的介電常數。這樣，其他參數可以是水的狀態/束縛，或作為主體/自由水或結合在其他材料上的水的部分。當水結合在其他材料上，水中的分子比主體水(bulk water)中的分子用更多的鍵聯合，這樣分子就更難彎曲，結果會影響其介電特性。結合強度的測量值是鍵形成時每摩爾釋放的能量，即活化能Q(kj/mol)。另一個參數是成分中一種或多種物質的體積比，這些物質可以是製藥材料，水和/或空氣。
因此，作為一個闡明的例子，本發明的方法可以看作提供其中物理量的值(如上述幅度、相位或介電常數)在一定頻率範圍內畫出的光譜圖。成分的每個預先定義的參數的相應值被確定，使得如果受到了相同頻率的電磁輻射，這些材料的參數組合將近似地得到所述圖。
所述這些預先定義的參數值的組合可以用不同的方法確定。例如，可以通過對輻射能量與容器內的成分的相互作用進行理論物理建模來確定。在這種情況中，需要用合適的模型將物理量(如成分的介電常數，或幅度和/或相位變化)作為預先定義的參數(如操作頻率，溫度等)的函數來描述。該模型一般包含等式，式中有許多未知變量(如溫度，液體含量，體積比等)。由於已知多個操作頻率，並且已經對每個頻率確定了物理量的值，為了確定未知的變量可以提供一個方程系統。計算或光譜分析可以由分析單元自動進行，如包含微處理器或裝有分析程序(如MATLAB)的計算機。
已經發現在確定所述預先定義的參數值的組合方面具有優勢的理論模型，包含對由各個頻率確定的每個介電常數ε(f，T，LC)，求解下列方程a(f,T,LC)=La(f,T)VL+AiraVAir+i=1nMia(f,T,LC)VMi]]>其中，該方程針對具有N種不同的製藥材料，vMi是第i種製藥材料相對於總成分體積V的體積比；εMi是所述第i種製藥材料的介電常數；VL是液體，如水相對於總成分體積V的體積比；εL是液體，如水的介電常數；VAir是空氣相對於總成分積V的體積比；εAir是空氣的介電常數，優選近似為1-j0；f是頻率；T是所述容器內的成分的溫度；LC是所述材料的液體成分，和a是冪律常數。上述方程可以解出介電常數的實部和/或虛部。
另一種確定所述預先定義的參數組合的方法是通過多元分析方法如主成分分析(PCA)或隱結構投影(PLS)。在這種分析中，訓練該程序用來根據先前的測量來進行估計。這可以通過執行在容器內的過程來完成，並在不同的時間點取容器內的成分樣本以供分析。每次採樣，可以使用已知的分析方法獲得許多參數(如溫度，含水量，微粒尺寸分布等)。而且，在每一個時間點上獲取光譜數據，以確定物理量(如介電常數)隨著頻率變化的情況。通過改變不同的參數並進行多次測量，可以獲取不同狀況下的大量數據。光譜數據矩陣(A)可以用係數矩陣(B)與參數矩陣(C)的乘積，即A＝BC表示。由於參數是通過不同的樣本獲得的，且光譜數據已經被測量，所以係數矩陣中的係數也可以確定。因此，在接下來的過程中，當進行在線測量時，所確定的係數矩陣可以用來預測那些仍然未知的參數的近似值，而不需要進行採樣。
又一種確定所述預先定義的參數值的組合的方法是經驗的廣泛參數空間校準(empirical broad parameter space calibration)。例如，測量也可在實驗室環境中執行，並基於這些測量，可以確定合適的公式，這隨後在工業應用中實現。
還應該理解的是，確定所述預先定義的參數值的組合的步驟可以通過以上描述的三種不同示例方式的任意組合實現。
使用處於微波/THz頻段(微波頻段是大約0.3-300GHz，THz頻段是大約0.3-10THz)的電磁輻射的測量通常將很大程度上取決於例如材料密度，溫度，含水量(狀態)和使用的頻率。在這種情況中，上述任何一種確定所述的參數值組合的方法都允許同時從寬頻譜測量中獲取參數，而且因此它們都得益於使用寬帶光譜測量。這種響應(如介電常數)的寬帶光譜測量(比如幾個GHz)將可以在過程的動態變化過程中進行同時的參數估計。
已經發現獲取100MHz-10THz範圍內的電磁輻射的光譜數據有顯著的優勢。合適地，電磁輻射具有如上所述的微波頻率。使用這些頻率，尤其是微波頻率的優勢在於微波輻射可以比其他類型輻射更好地穿透製藥材料，其他類型輻射如NIR(近紅外)。即使微波穿透了製藥材料，微波受到了影響，變得扭曲，如改變了幅度或相位，這種扭曲對於所述範圍內的不同頻率是不同的，這樣就提供了有用的光譜數據。由於微波有相對大的穿透深度，與相對有限的表面測量(可能是用NIR)相比，較大的採樣範圍是可能的。擁有較大採樣範圍意味著可以在工業設備中的大容器中執行充分的測量。當使用材料樣本擾動時，輻射的吸收取決於材料組分的濃度。然而，在NIR區域中，吸收不是主導的，而是代替了幹擾測量的散射。在微波頻段，水的吸收作用很強，並且散射相對於吸收變得很弱，至少在低頻的微波頻譜上是這樣。乾燥材料，如乾燥粉，對於微波是完全透射的。微波幾乎只有關於水的吸收或者具有高介電常數的其他液體的信息，由此提供了很高的選擇性。這就使微波在確定材料成分的諸如水的狀態(自由或束縛水)的參數值時變得十分有用。使用THz頻段的頻率優勢在於可以獲得關於材料的物理狀態的附加信息，這是由於在所述頻率範圍中開始作用的的其他機制或相互作用，如分子間相互作用。
根據本發明的方法結合用於處理高剪切成粒容器內的成分的高剪切成粒過程具有優勢。在該過程中，活性成分一般與填充成分以完全相同的方式混合。如果成分，如粉末，只能進行乾式混合，那麼在粉末運輸過程中存在小微粒與大微粒分離的潛在風險。因此，該成分，如粉末，混有水或其他液體充當粘合劑。這種過程演變是多個子過程的總和，例如顆粒成型(聚結)的子進程和顆粒分解(破壞)子進程，由此混合物將獲得預定尺寸的分布。雖然傳統的監視馬達的能量損耗是種粗糙的手段，本發明允許連續的監視容器內成分的狀態，從而能夠獲得更加精確的關於過程進程的信息。例如，在高剪切成粒中，水結合狀態是用於確定該過程進程的程度的相關參數。然而，值得注意的是，根據本發明的方法不僅限於應用在高剪切成粒過程中，還可以應用在其他形式的成粒過程中，如噴射成粒。此外，根據本發明的方法也可用於其它的製藥過程中，正如「發明背景」中所述的那些。
根據本發明的方法也可以在用於乾燥乾燥容器中的成分的過程中實現。例如，一個成分的預先定義的參數可以是空氣相對於成分總體積的體積比，另一個參數可以是液體的體積比，再另一個參數可以是製藥材料的體積比。通過確定這些參數值，可以獲得關於乾燥過程進程的信息。例如，在乾燥過程的開始階段，存在一些自由水，其會慢慢地消失，因此其體積比將變為零。隨著乾燥過程的繼續，一些束縛水也將慢慢地蒸發，一旦達到藥物材料的特定溼度，乾燥過程就將停止，從而避免過多的乾燥時間。
根據本發明的方法還可以在用於將混和或混合裝置中的成分混合的過程中實現。與成粒和乾燥過程相似，預先定義的參數可能是不同體積比和溼度。例如，對溼度的估計可以用於控制成分所需的溼度，從而使其對隨後的壓片過程合適。
根據本發明的方法可以實現為單一的測量或多重測量方法。根據本發明的至少一個實施例，所期望的過程信息可以通過僅執行一次發射和接收電磁輻射並所後確定數值來獲得。例如，這可以是如下情況所預期的過程信息與它們被處理之前的成分的特性有關，或可替換地是實際過程中一些其他單一的時間點。通過得知特定時刻(如過程開始之前)的成分的特性，如果處理按照預先定義的方式執行，則可以估計在過程結束時的成分的特性。如果這些估計的終點特性認為不合適，則需要控制一些過程參數，以獲得滿意的終點特性。即使一次測量可以提供足夠的信息，在處理過程中可以想到在多個時間點進行測量。
根據本發明的至少一個實施例，發射電磁輻射，接受電磁輻射以及確定所述物理量的步驟可以連續地執行或者重複執行，以獲取與過程進程相關的數據。通過連續地監視該過程進程(或至少進行幾次)，可以提供多次適當控制該過程的機會。光譜測量可以在製藥過程的僅某一個，某幾個部分或整個過程中連續地執行。連續或重複地測量產生所述物理量測量值的序列，且允許要在多個時間點上確定的參數值的組合。值得注意的是，本段描述的測量相關，術語「連續」應當解釋為包括在多個離散時間的測量，其不隨機或隨意地執行，而是最好有特定的重複率。
即使進程可以根據一次測量來進行控制，仍然可以與過程的連續或重複監視結合實現更加動態的控制。根據本發明的至少一個實施例，至少部分根據所確定的值的組合中的至少一個參數來控制該過程。如果所述至少一個參數值偏離了基準值就做出確定。從這種偏離獲得的信息可以與該過程的狀態有關。該過程適於至少部分地根據所述信息來控制。例如，如果在某一個時間點確定含水量比基準值低，則要向製藥處理容器內部成分中加入更多的水。
除了控制水(或其他液體)量的上述例子之外，還有許多其他過程參數適於被控制。例如，過程參數可以是將水(或其他液體)導入處理容器內的速度或速率，如單位時間的體積。另一個可以控制的過程參數是向將水或其他液體導入處理容器內的實際時間點。另一個過程參數是該過程結束的時間點。再另一個參數是將水或其他液體導入的容器的地方或位置，或者用於導入的噴嘴的方向。混合儀器如推進器，攪拌器或葉輪的輸出或旋轉速度，以及這種混合儀器的角度也是可以控制的過程參數。注意到可以控制的過程參數與要估計的成分的參數(成分參數)是不同的。然而，過程參數可以根據對成分參數的估計來適當地控制。
從上面應該清楚，根據本發明的至少一個實施例，將測量值用於定義製藥過程以控制該過程。
如上所述，有時期望在開始處理製藥容器內的製藥材料之前執行根據本發明的測量。這就允許獲得初始數據以預測處理途徑或處理過程。例如，即使供貨商提供的製藥材料宣稱具有特定的含水量，但是在比如運輸過程中會產生變化，並且在其被插入處理容器時有所不同。因此，通過確定相關的預先定義的參數值的組合，可以預測如果滿足特定條件該過程將如何進展，例如，如果特定過程參數被已知的方式控制。因此，根據本發明的至少一個實施例，發射電磁輻射，接收電磁輻射，確定物理量的值，和確定所述預先定義的參數值的組合的步驟要在開始處理製藥材料之前進行。然而，所述實施例還可以包括在處理過程中執行所述步驟。
在某些情況下，根據本發明的至少一個實施例，確定所述預先定義的參數值的組合的步驟可以在處理完製藥容器內的製藥成分以後執行。這也許對隨後的研究或分析有優勢。換句話說，通過將獲得的與物理量相關的光譜數據作為操作頻率的函數存儲就可以實現該過程的發展或進展，其中數據不必立即進行分析，而是如果期望可以在稍後的階段進行分析。例如，如果產品，例如藥片，最終具有一些感興趣的或者意想不到的特性，就可以檢索所存儲的數據，從而調查是哪一部分過程引發了該事件。如果該產品的這種意想不到的特性是不期望的，並且在檢查了該過程中估計的參數值(如果在幾個時間點進行了連續測量)後，未來對製藥材料的處理可以被改變以防止這種缺陷。另一方面，如果這種感興趣的或者意想不到的特性是好的，那麼可以使用該過程中的參數評價的分析，以便在將來還能實現類似的好結果。
根據本發明的至少一個實施例，作為在該過程完成之後確定所述預先定義的參數值的組合的替換，在處理過程中執行所述組合的確定也是可以想像的，但是從這種確定提取的信息只能在該過程完成後進行評價。
另一替換將在稍後的階段不僅執行確定所述預先定義的參數值的組合的步驟，還執行在完成對製藥材料的處理之後將物理量的值確定為頻率的函數的步驟。因此，在執行過程的同時，電磁輻射將被接收，其帶有的信息將被保存，而不立即確定相關的物理量的值。
電磁輻射可以使用任何包含天線或天線陣列的適當的傳送系統發射到容器內。同樣的，與容器中的製藥成分相互作用的電磁輻射可以被任何包含天線或天線陣列的適當的接收系統接收。應當注意的是，一個單元可以實現發射和接收的功能，其中該單元既可以發射電磁輻射，也可以其後接收電磁輻射。還應當注意的是，與一個容器結合使用的多個發射機和接收機系統，例如，取決於容器的維度和幾何學形狀。
另外一個選擇是提供在通用模塊上的發射機和/或接收機陣列。這樣的發射機/接收機陣列可以是一維的形式，其中發射機和/或接收機位於一條直線上，或是二維形式，其中發射機和/或接收幾布置為矩陣。其它的形式也是可能的。設置為模塊的這種形式的陣列可以看作是由許多子天線組成的大天線，或者模塊上的每個發射機和/或接收機都可以看作是多個獨立的天線。所述多個天線因此可以看作位於相對於處理容器的相同位置，或者可以看作位於不同點但是之間的距離很小。還應當理解的是，多個陣列可以在處理結構上同時用於測量。使用陣列的優勢在於可以通過選擇性地激活一定量的子天線來控制發射的電磁輻射束的寬度和方向。
發射機和接收機系統可以作為可以導入處理容器內部的儀器來實現，也可以作為用於遠程評估的非侵入，非破壞性天線來實現。在後一種情況下，處理容器可以開被提供窗口，使其可以透過所要發射的電磁輻射頻率。微波/THz頻段非常適合這種非侵入性測量。
通過實現多對發射機和接收機，可以估計預先定義的參數的二維和/或三維分布，例如，通過使用斷層掃描法。因此，就可能檢測例如處理容器內的成分的不同部分中的不同溫度或溼度，並且因此可以響應於所測量的分布來控制該過程。另一種獲得這些空間分布的方法是用一對發射機和接收機，並以高的採樣率做出運動的成分的多個連續測量。這種方式中，所測量的時間可變性與空間信息相關。
從上面可以看出，本發明提供了一種監視和控制製藥過程的新的可能性。在線實現這種系統的可能性，以及同時使任何過程的清楚的需要是另外一個附加的好處。
本發明使用大量的頻率，允許同時估計一組參數，其中，這些參數包括材料特異性參數(如含水量)和材料的物理狀態(如密度和溫度)。
應當明白的是，本發明並不僅限於批過程，其中處理容器接收一批原料，處理該材料，並當之前的批從容器中移除後接收新的批。相反，本發明適用於連續的過程以及批過程。因此，本發明可以應用在連續過程中，其中，該成分流過容器(如管子)而沒有中斷，並且在流動過程中被處理。因此，該成分參數無論是批過程還是連續過程都可以確定。


圖1示意性地示出了具有用於實現根據本發明的方法的設置的處理容器；圖2a和2b示出了用於實現根據本發明的方法的實施例的工序的流程圖；圖3a和3b示出了處理容器內的光譜成分的示意圖，還示出了假設的不同成分物質的作用；圖4示出了材料中的含水量的不同起始值作為時間的函數的示意圖；圖5示出了對於圖4中的具有不同含水量的起始值的材料，概率密度作為在某一時間點上的微粒尺寸分布的函數的示意圖。
具體實施例方式
圖1示意性地示出了具有用於實現根據本發明的方法的設置的處理容器1。該圖中的處理容器1示出為高剪切成粒容器，其中，將活性組分與填充料以及結合物(binding substance)，如水混合在一起。然而，本發明的方法也可以用於其中處理製藥材料2的其他形式的處理容器。
容器壁上設置有第一探頭3a，比如天線或天線陣列。第一探頭3a既可以用作發射機也可以用作接收機。因此，它可以發射電磁輻射，並接收已經與容器1內的製藥成分2相互作用的反射的電磁輻射。或者，如虛線所示，還可以設置第二探頭3b(天線或天線陣列)，其中這些探頭中的一個用於發射電磁輻射，另一個探頭用於接收電磁輻射。因此，該設置可以包含反射模式或發射模式的操作。探頭3a，3b適合在微波頻段或THz頻段操作，從而獲得滿意的電磁輻射穿透深度。探頭3a，3b可以插入通過容器1的壁，或布置為在容器1之外，透過至少對電磁輻射部分透明的窗口發射和接收電磁輻射。如果使用其他頻段，如NIR，則適於使用可插入的探頭。
分析和控制單元4連接到至少一個接收電磁輻射的探頭。分析和控制單元4在此被示出通過導線5a和5b分別連接到兩個探頭3a和3b。然而，分析和控制單元4還可以通過其他裝置連接到3a和3b上，如無線電控制或同軸電纜連接，其中，電磁波將所有波傳導到分析和控制單元4。
分析和控制單元4控制電磁輻射的發射和接收，尤其是用於輻射的多個頻率。然而，可以想像的是可以用獨立的單元來控制探頭的操作頻率。根據所接收的電磁輻射，分析和控制單元4可以分別在多個所接收的頻率上確定物理量的各個值，如容器1內的成分的介電常數。或者，物理量可能只有實部或者只有虛部或者是介電常數，或者是相位或幅度改變。可存儲所得到的光譜數據供以後分析，或者可立即分析。因此，分析和控制單元4可以確定對於所述多個頻率，將大致地得出光譜數據的預先定義的成分物理參數值的組合，如溫度，含水量等。
根據對內容物2的參數的估計值的確定結果，容器1內的處理可以被手動或自動地控制。例如，系統可以適當包含反饋環，用於自動控制系統，或可選地可以激活報警信號以便操作者採取手動動作。適當地，如果一個或多個所估計的參數值與存儲的基準值不同，分析和控制單元4就自動開始進行過程控制。容器1設置有供水器件6，例如包括噴嘴或噴嘴系統，用於向容器1的成分2中加水。容器1還設置有混合器件7，例如葉輪，用於攪拌和混合成分2。分析和控制單元4通過導線8和9或通過其他裝置分別可操作地連接到供水器件6和混合器件7。因此，例如，如果諸如含水量的參數測定出來比較低，分析和控制單元4就控制供水器件6使得向容器1的成分2中加水。另一個例子是水量是滿足的，但是材料上沒有形成足量的表面水(表面水與將要開始的聚結過程有關)，在這種情況下，控制和分析單元4控制混合器件7的操作，使其加快形成這種表面水的速度。
也可以應用其他類型的過程控制和測量。例如，可以控制向容器內加水的速率。容器中水量的改變可以被檢驗以與所期望的的加水速率一致。例如通過檢驗連續的樣本測量值的數量是否與每個樣本中的水量相同，可以測得水分布的均勻程度。而且，可以測量和控制溼度的三維分布。另有其他的控制和測量方法可以採用，其中一些已經在「發明內容」中描述過。
圖2a和2b示出了用於實現根據本發明的實施例的方法的工序的流程圖。如圖2所示，該工序從一般的開始步驟S1開始，可以包括合適的處理容器準備。接著，在步驟S2，製藥材料被導入處理容器。實際的處理製藥材料的過程從步驟S3開始，所述過程在成粒過程的情況下可以是將製藥材料乾式混合。此後，在步驟S4，根據發明性方法執行了初始的測量和分析。
正如在圖2b中分別看到的，步驟S4可以分為三個子步驟。在第一個子步驟S4a中，控制發射機向容器及其內的成分，在這裡是製藥材料，發射多種頻率的電磁輻射。在接下來的第二子步驟S4b中，控制接收機接收已經與所述成分相互作用的電磁輻射。在隨後的子步驟S4c中，分析和控制單元被布置為根據所接收的電磁輻射，對多個所述頻率確定與所述成分相關的相應的物理量的值(如介電常數)，並且還確定用於對於所述多個頻率近似地得到所述物理量的所確定的值的所述預先定義的參數值的組合。如前所述，預先定義的參數的例子可以是溫度，水的狀態(氫鍵的級別)或含水量等。
根據步驟S4中的初始測量和分析的結果，一個或多個過程參數在步驟S5中被控制(見圖2a)。由於製藥材料從材料供貨商輸送時特性不一定一直相同，初始測量和分析提供了關於如何早期控制該過程的信息。例如，在成粒過程中，如果確定了在步驟S4中在乾式混合後的含水量比平時少，則與其它情況相比，要在步驟S5中向容器中加入更多的水。在步驟S6中進行新的測量和分析，與前面包括子步驟S4a，S4b，S4c的步驟S4中進行的相對應。測量和分析的結果在步驟S7中進行評價，其中，檢驗參數的估計值是否與基準值足夠接近，例如在成粒過程的情況中，成分是否已經滿意地被混合併獲得了所期望的特性。如果沒有的話，該工序返回步驟S5，其中控制相關的一個或多個過程參數，以獲得所期望的成分特性。在隨後的步驟S6中的測量和分析之後，在步驟7中再次進行檢驗，是否滿足了所定義的條件。當最終在步驟S7中的檢驗得到肯定結果時，該工序將在步驟S8結束，這在成粒過程的情況中意味著混合結束，且成分可以從成粒容器中分配，以便在另一處理結構中進一步處理。
應當注意的是，圖2a和2b中僅僅給出了如何實現處理製藥材料的方法的示例性的例子。在步驟S2和步驟S3之間或與步驟S3同時進行與步驟S4相應的測量和分析。
鑑於前面所述的現有技術的監視和控制處理容器內的過程的方法非常不精確。本發明允許對那些提供由現有技術方法不能獲得的信息的參數成分進行分析。例如，根據本發明的至少一個實施例，提供了一種使用前面提到的方程來確定成分的參數值組合的方法a(f,T,LC)=La(f,T)VL+AiraVAir+i=1nMia(f,T,LC)VMi]]>其中所有的參數都可以被很好的估計。這可以和現有的方法相比，現有方法中有些參數很難或幾乎不可能適當地估計。上面的方程可以用來作為討論圖3a和3b的基礎，然而，如獨立的權利要求所界定的發明還包含其他選擇。由於目前沒有一種方法可以提供對所有參數的估計，本發明所獲取得參數值，作為範例，與模擬的光譜測量值相比較。
因此，圖3a和3b示意性地示出了成粒容器中的成分的模擬光譜測量以及來自不同成分物質的假設的模擬作用的示意圖。在這個例子中，假設粒狀材料的介電常數為ε＝ε′-jε″，是頻率在0.2到20GHz區間內的函數。為了對進程進行控制，該測量要在線地進行。測量可以使用反射模式或發射模式來執行。後者的優勢在於該信息是從一定體積的材料中獲得的，而前者的信息主要來自表面。在這個例子中，純水被用作粘合材料(binding material)。現在的方法適合於任何材料的組合。假設成粒材料的介電特性εM被建模為頻率f、材料的含水量WC和溫度T的函數，且使用由Debye方程很好的描述的f和T與純水的介電特性εWater相關這一事實(使用Fawwaz，T.U.，R.K.Moore，和A.K.Fung，1986年在「Microwave Remote SensingActive and Passive」，卷IIIFrom Theory to Application，第2020-2022頁，ISBN 0-89006192-0中提出的模型常數結果)，可以為總介電常數ε(f，T，WC)建立為上述方程的一個特例的下列模型a(f,T,WC)=Ma(f,T,WC)VM+Watera(f,T)VWater+VAir]]>這裡i∈(M，Water，Air)，Vi是第i種物質相對於總體積V的體積比，最後一項中近似值使用εAir≌1-j0。文章中的能量常數a的建議值為a(12,13)]]>這裡選擇 。在這個示例性模擬成粒系統中，上述方程中第二項用來說明沒有水被成粒材料所吸收(具有提醒不只是主體(bulk water)水的作用)。最後一項用來考慮所測量的成粒質量的總密度的變化。
模擬按照如下步驟進行1.假設特定過程狀態在一個例子中T＝27℃，成粒材料含水量為15％，體積分布如表1所示。使用這些值以及這些條件的模型值εM和εWater以及頻率值，產生關於總複數介電常數ε的光譜，圖3a示出了其實部，圖3b顯示了其虛部。一旦產生，這些光譜就受到不同數量的高斯噪聲的擾亂(見表1)，以便模擬真實的在線觀察。圖3a和3b顯示了假設的不同物質的光譜分布，以及模擬噪音在線測量的光譜(圖中的粗線)。仍然要注意的是，在圖3a和3b中由曲線顯示的成粒材料，水和空氣的介電作用之和等於測量出的總介電常數。
2.接下來假設這些模擬的光譜是在線測量的。然後嘗試根據光譜來求得成粒材料中吸收的含水量，系統的溫度和上述組分的體積比。表1給出了模擬估計值以及將以上方程反演(inverting)後的估計值。為了求得未知數，要使用非線性最小二乘反演程序。情況1假設溫度T未知，而在情況2和情況3中假設溫度使用一些外部方法來測量。情況2和情況3的優勢在於所要估計的未知數較少，其可以容許較大的測量誤差數量級，前一種情況則需要測量時的噪聲比較低。然而，前一種的優勢在於無須使用附加的傳感器。要注意的是，情況1和情況2中，使用相同的測量誤差數量級，其中情況2給出了最好的結果。在具有分別的溫度測量值的情況2和情況3的模擬中，使用不同的測量誤差數量級，情況2因為測量誤差較小而獲得了較好估計結果。
表1模擬中使用的參數值以及在方程1反演後它們的估計值。從三種不同情況得到的結果如下所示1)假設溫度是其中一個未知數，2)假設溫度已知，測量誤差與第一種情況相同，3)假設溫度已知，並且測量誤差不同。

通過這種方法獲得的關於成粒材料中含水量的信息和其他估計的參數可以提供關於成粒過程如何展開的指示。例如，在成粒材料加溼過程中的測量可以指示是否需要進行主動控制，其可以通過例如改變加水的速率或葉輪的速度來施加。通過這種方法獲取的在線信息也可以在成粒過程完成後，用於檢驗該過程是否按照預期的方式進行，如果沒有，則注意從該特定成粒過程產生的最終產品的未來的質量檢驗。
應當注意的是，用上述方程獲取的信息仍然可以用於估計其他參數值。例如，由於溼的成粒材料和水的密度都可知，所以可以根據體積比Vi估計成分的密度。水的狀態也可以估計，比如有多少水是自由的，有多少水被束縛在成粒材料內。任何被俘獲在成粒材料微粒之間但是沒有被吸收(束縛)的水都被充分地作為自由水，與其他自由水一同被測量，並被檢測為VWater。因此，如果開始的值已知，加水量已知，水的狀態就可以由上面的方程來估計。這可以是估計的感興趣的參數，由於它會影響成粒的信息。因此，當成分中的水量提供一些信息時，被材料束縛或吸收的水量提供了與過程進程監視相關的其他信息。
圖4顯示了材料中含水量的不同起始值作為時間的函數的圖。該圖可以用來解釋成粒過程，然而，這也可以應用於其他的製藥過程。在圖4中顯示了兩條曲線A和B。曲線A代表其中材料在成粒過程開始之前具有4％的含水量的狀況。曲線B代表其中材料在成粒過程開始之前具有8％的含水量的狀況。成粒過程開始後，材料進行一段時間t1的乾式混合。在此期間，材料中不加入任何額外的水，並且因此，含水量保持不變，其由曲線A和曲線B的水平延伸表示。在t1時刻，加入水異促進粒的形成。如果在狀況A和狀況B中加水的速率相同，那麼在t3時刻完成加水後，狀態B中的含水量要比狀態A中的多。
製藥材料含水量的差別會導致微粒尺寸分布的不同。圖5示出了在所述t3時刻作為微粒尺寸分布的函數的概率密度圖。因此，起始含水量為8％的狀況B的微粒分布與起始含水量為4％的狀況A的微粒尺寸分布有所不同。例如，如果發現根據狀況A的微粒尺寸分布比根據狀況B的微粒尺寸分布可以提供更好的壓片特性，那麼期望控制成粒過程使得達到合適的微粒尺寸分布，即使起始材料的含水量不是4％。因此，如果成粒過程開始時按照本發明的方法進行測量，並且顯示含水量如圖4中曲線B所示的為8％，則可以適當地控制加水。一個選擇是在乾式混合後，即t1時刻後緩慢地加水，以便到t3時刻含水量可以達到預期的值。這由虛線B′示出。另一個選擇是在t1時刻，以正常的速率加水，並繼續執行測量。當在t2時刻達到所期望的含水量時立即停止加水，在t2到t3時刻之間進行餘下的溼式混合。這由虛線B″示出。另外還有一種選擇是在t2時刻和t3時刻之間加水，或分幾次加水而不是連續加。適當地，測試要多次進行，測試結果反饋回控制環路。
應當注意的是，在此給出的量4％和8％僅作為例子說明，應該理解的是，控制該過程的內在想法也適用於其他的百分比。相似地，對含水量和/或微粒尺寸分布的控制在此處也只是作為控制參數的例子說明，應當理解的是其他的參數也可以被控制。例如，混合器件(如葉輪)的速度，也可以被控制以達到所期望的顆粒尺寸分布。它既可以單獨控制，也可以和加水控制組合。另一個選擇是控制葉輪的轉矩角。
權利要求
1.一種涉及用於處置製藥處理容器內的製藥成分的方法，其中，所述成分具有大量預先定義的變量值參數，所述方法包括向所述容器及其成分中發射多種頻率的電磁輻射，接收已經與所述成分相互作用的電磁輻射，對於所述多個頻率，根據所接收的電磁輻射，確定與所述成分相關的物理量的相應值，和確定用於對於所述多個頻率近似地得到所述物理量的所確定的值的所述預先定義的參數值的組合。
2.如權利要求1所述的方法，其中，所述物理量是所述成分的介電常數，或至少其實部或其虛部，其中所述方法包括根據所接收的電磁輻射，對於所述多個頻率確定所述成分的相應介電常數，和確定用於對於所述多個頻率近似地得到所確定的介電常數的所述預先定義的參數值的組合。
3.如權利要求1所述的方法，其中，所述物理量是所接收的電磁輻射的相位和/或幅度，其中所述方法包括對於所述多個頻率，比較所接收的與所發射的電磁輻射的所述相應相位和/或幅度變化，和確定用於對於所述多個頻率近似地得到所確定的相位和/或幅度變化的所述預先定義的參數值的組合。
4.如權利要求1-3中任何一項所述的方法，其中，確定所述預先定義的參數值的組合的所述步驟通過下列步驟中的任何一個或任何組合來確定經驗廣泛參數空間校準所述輻射能量與所述容器內成分的相互作用的理論物理建模，和多元分析法，例如主成份分析(PCA)或隱結構投影(PLS)。
5.如權利要求2所述的方法，其中，確定所述預先定義的參數值的組合的所述步驟包括對於對應各個頻率確定的每個介電常數ε(f，T，LC)，對下列方程求解a(f,T,LC)=La(f,T)VL+AiraVAir+i=1nMia(f,T,LC)VMi]]>其中，該方程針對具有N種不同的製藥材料，vMi是第i種製藥材料相對於總成分體積V的體積比；εMi是所述第i種製藥材料的介電常數；VL是液體，如水相對於總成分體積V的體積比；εL是液體，如水的介電常數；VAir是空氣相對於總成分積V的體積比；εAir是空氣的介電常數，優選近似為1-j0；f是頻率；T是所述容器內的成分的溫度；LC是所述材料的液體成分，和a是冪律常數。
6.如權利要求1-5中任何一項所述的方法，其中，所述多個頻率在100MHz至10THz之間的範圍內，適宜在300MHz至300GHz之間的範圍內。
7.如權利要求1-6中任何一項所述的方法，其中，至少連續地或重複地執行發射電磁輻射，接收電磁輻射，以及確定物理量的所述值的所述步驟，從而獲得與所述過程的進程相關的數據。
8.如權利要求1-7中任何一項所述的方法，還包括至少部分根據所確定的值的組合中的至少一個參數來控制該過程。
9.如權利要求8所述的方法，包含確定所述至少一個參數值與所述參數的基準值之間的偏差，並提取與所述過程的狀態有關的信息，和至少部分根據所述信息控制所述過程。
10.如權利要求1-9中任何一項所述的方法，其中，所述過程是用於處理高剪切成粒容器中的所述成分的高剪切成粒過程。
11.如權力要求8或9所述的方法，或如從屬於權利要求8或9時的權利要求10所述的方法，其中，控制所述過程的步驟包括控制過程參數，所述過程參數是來自具有下列組成的組中的至少一個導入所述處理容器的水或其他液體的總量，速度或速率，如每單位時間內的體積；要向所述處理容器內導入水或其他液體的時間點；結束所述過程的時間點；導入水或其他液體的位置，或用於這種導入的噴嘴方向；混合儀器如推進器，攪拌器或葉輪的輸出或旋轉速度；以及這種混合儀器的轉矩角。
12.如權利要求1-9中任何一項所述的方法，其中，所述過程是用於使乾燥容器內的所述成分乾燥的乾燥過程。
13.如權利要求1-9中任何一項所述的方法，其中，所述過程是用於混和混合裝置中的所述成分的混和過程。
14.如權利要求1-13中任何一項所述的方法，其中，權利要求1中定義的所述步驟至少在以下過程開始之前執行，所述過程用於處置所述製藥處理容器內的製藥成分。
15.如權利要求1-7中任何一項所述的方法，其中，確定所述預先定義的參數值的組合的步驟，或至少評價從這種確定可提取的信息的步驟在處置所述製藥處理容器內的所述製藥成分的過程完成之後執行。
16.如權利要求1-15中任何一項所述的方法，其中，所述成分的參數是來自具有下列組成的組中的任何組合所述成分的溫度；所述成分的密度；水的狀態/束縛，如自由或與其他材料結合的水量；含水量；和所述成分中一種或多種物質的體積比，所述物質適宜是製藥材料，水和/或空氣。
全文摘要
本發明提供了一種涉及用於處置在製藥處理容器中的製藥成分的過程的方法。成分中含有大量的預先定義的變量值參數。根據該方法，將各種頻率的電磁輻射發射到容器及其成分上。接收與成分相互作用的電磁輻射。根據接收到的電磁輻射，對於多個所述頻率，確定與成分相關的物理量的值。確定用於對於所述多個頻率近似地得到所述物理量的所確定的值的所述預先定義的參數值的組合。
文檔編號G01N22/04GK101088006SQ200580044449
公開日2007年12月12日 申請日期2005年12月20日 優先權日2004年12月22日
發明者S·福萊斯塔德, L·格勒迪納爾斯凱 申請人:阿斯利康公司