作為視黃酸受體β(RARβ)激動劑的雙環雜芳基‑雜芳基‑苯甲酸化合物的製作方法

2023-06-11 02:46:56 2

相關申請本申請涉及2014年12月17日提交的第1422472.9號英國專利申請，該申請的內容以全文引用的方式併入本文。本發明通常涉及治療性化合物領域，並且更具體地涉及某些雙環雜芳基-雜芳基-苯甲酸化合物(為方便起見，本文中統稱為「bhba化合物」)，它們尤其是(選擇性的)視黃酸受體β(rarβ)(例如，rarβ2)激動劑。本發明還涉及包含這類化合物的藥物組合物，以及這類化合物和組合物用以(選擇性地)激活rarβ(例如，rarβ2)、引起或促進神經突發育、神經突生長和/或神經突再生以及治療疾病和病狀的體外和體內用途，所述疾病和病狀由rarβ(例如，rarβ2)介導、通過rarβ(例如，rarβ2)的激活而得以減輕等，包括例如神經性損傷，如脊髓損傷。背景本文引用了許多專利和出版物，以便更全面地描述和公開本發明以及本發明所屬領域的現狀。這些參考文獻的每一者以全文引用的方式併入本文的本公開內容當中，其程度如同表明將每個單獨的參考文獻具體和單獨地以引用的方式併入一樣。除上下文另有要求外，貫穿本說明書包括所附權利要求書的措辭「包含(comprise/comprises/comprising)」將被理解為意指包含規定的整體或步驟或者整體或步驟組，但不排除任何其它的整體或步驟或者整體或步驟組。必須指出的是，如說明書和所附權利要求書中所用，單數形式「一個(種)」和「該(所述)」包括複數指代項，除非上下文明確另有規定。因此，例如提到「藥物載體」包括兩種或更多種這類載體的混合物等。範圍在本文中通常被表示為從「約」一個特定值和/或到「約」另一個特定值。當表示這種範圍時，另一實施方案包括從一個特定值和/或到另一個特定值。類似地，當通過使用先行詞「約」將值表示為近似值時，將要理解的是，特定的值形成另一實施方案。本公開包括可適用於理解本發明的信息。這不是承認本文提供的任何信息為現有技術或與目前要求保護的發明相關，或者任何具體或隱含引用的出版物是現有技術。神經損傷迄今為止，還沒有對於包括脊髓損傷(sci)、中風和周圍神經損傷在內的神經損傷的有效治療。本發明人已確定了新的信號傳導機制—視黃素信號傳導通路—其可在神經損傷的模型中被刺激，導致軸突生長和機能恢復。參見例如maden和corcoran，2000。此通路由與視黃酸受體(rar)結合的視黃酸(ra)激活，其在細胞核中起作用以驅動rna的合成並因此產生用於軸突生長的蛋白質。本發明人已表明，rarβ2亞型特異性地參與此過程。視黃素信號傳導和神經突生長至少有三種原因導致脊髓損傷後缺乏中樞神經系統(cns)神經元的軸突生長。首先：存在生長抑制分子，包括nogo-a、髓磷脂-相關糖蛋白(mag)和少突膠質細胞髓磷脂糖蛋白(omgp)(參見例如he和koprivica，2004)。其次：生長促進因子不足，而公知的是生長促進因子能體外促進神經突生長並在對損傷的脊髓施用時誘導一些軸突生長(參見例如schnell等人，1994；lu等人，2004)。第三：因受損的神經元而缺乏適當的「生長程序」(參見例如kwon和tetzlaff，2001)。可誘導這種生長程序的一個因素是ra信號傳導(參見例如quinn和deboni，1991)。這是由rar和視黃素x受體(rxr)介導的，這兩者具有三種亞型(α、β和γ以及各種同種型)(參見例如bastien和rochette-egly，2004)。轉錄發生於ra與rar/rxr異二聚體結合時，後者然後與位於靶基因的調節區中的視黃酸應答元件(rare)結合(參見例如bastien和rochette-egly，2004)。rarβ2信號傳導介導神經突生長視黃素信號傳導對於胚胎的發育是重要的。當在發育期間剝奪神經系統的ra時，例如在ra缺乏的胚胎中神經突生長失敗(參見例如maden等人，1996；white等人，1998)。通過使用一組rar激動劑，本發明人已表明，rarβ信號傳導是視黃素介導的神經元的神經突生長所需要的，而rarα或rarγ信號傳導沒有作用(參見例如corcoran等人，2000)。更具體地說是rarβ2的激活介導這種作用(參見例如corcoran等人，2000)並且這是由其配體自調節的(參見例如leid等人，1992)。視黃素對rarβ2的激活導致培養的胚胎背根神經節(drg)、脊髓和成熟drg的神經突生長(參見例如corcoran等人，2000；corcoran和maden，1999；so等人，2006；corcoran等人，2002)。當rarβ2被轉導到培養的成年齧齒動物脊髓外植體(其通常不表達此受體)當中時，發生神經突生長(參見例如corcoran等人，2002)。rarβ2信號傳導介導軸突生長rarβ信號傳導在軸突生長中的重要性的測試來自於基因缺失的rarβ缺陷型小鼠。在周圍神經壓碾模型中，與在其drg神經元中表達rarβ2的正常小鼠相比，軸突生長受到阻礙(參見例如corcoran和maden，1999；so等人，2006)。此外，可以證明rarβ2表達對於體內軸突生長是必要的，這是通過將其在脊髓損傷的模型中過表達證明的。在齧齒動物中，撕脫的模型(其中周圍感覺軸突的軸突受到損傷，導致前肢麻痺)，rarβ2過表達到損傷drg的神經元當中導致跨越背根入髓區(drez)的軸突生長以及返回到脊髓當中，導致功能恢復(參見例如wong等人，2006)。脊髓損傷的另一個模型是切斷皮質脊髓束(cst)的模型。這些cst神經元的細胞體位於腦中。cst形成脊髓的背柱中的主要下降通路，並且它們的損傷導致一些運動任務的功能障礙。可通過在齧齒動物中以c4的水平壓碾脊髓獲得cst損傷。這導致前肢功能的喪失。最近，已證明通過成熟cst神經元中的慢病毒載體過表達rarβ2導致cst軸突的生長和前肢的功能恢復(參見例如yip等人，2006)。本發明人現在已表明，rarβ激動劑有可能適用於治療神經損傷。rarβ激動劑在神經損傷的模型中引發軸突生長，並且發生功能恢復。下文的實施例中更詳細地描述了證明這些發現的研究。lund等人，2005描述了據稱具有rarβ2激動劑活性的某些4,4』-聯苯基羧酸化合物。kikuchi等人，2000描述了據稱具有rarα激動劑活性的某些四氫-四甲基-2-喹喔啉化合物。yoshimura等人，2000描述了據稱具有rarα激動劑活性的某些苯並呋喃基-吡咯和苯並噻吩基-吡咯化合物。seino等人，2004描述了rarα激動劑er-38925在預防急性和慢性同種異體移植排斥中的用途。tagami等人，2000a、tagami等人，2000b和tagami等人，2002都描述了據稱顯示出視黃酸受體激動作用的某些化合物。kikuchi等人，2001描述了據稱具有視黃酸的活性的某些化合物。tsuda等人，1999描述了據稱適用於治療尿頻和尿失禁的某些化合物。cai等人，2003和cai等人，2005描述了據稱是胱天蛋白酶的激活劑和細胞凋亡的誘導劑的某些化合物。olsson等人，2009描述了據稱在rarβ2受體上具有活性的某些化合物。發明概述本發明的一方面涉及如本文所述的某些雙環雜芳基-雜芳基-苯甲酸化合物(為方便起見，本文統稱為「bhba化合物」)。本發明的另一方面涉及包含如本文所述的bhba化合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑的組合物(例如，藥物組合物)。本發明的另一方面涉及製備組合物(例如，藥物組合物)的方法，包括混合如本文所述的bhba化合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑的步驟。本發明的另一方面涉及在體外或體內激活視黃酸受體β(rarβ)(例如，rarβ2)的方法，包括使rarβ(例如，rarβ2)與有效量的如本文所述的bhba化合物接觸。本發明的另一方面涉及在體外或體內選擇性地激活視黃酸受體β(rarβ)(例如，rarβ2)(例如，相對於rarα和/或rarγ)的方法，包括使rarβ(例如，rarβ2)與有效量的如本文所述的bhba化合物接觸。本發明的一方面涉及引起或促進神經突發育、神經突生長和/或神經突再生的方法，包括使神經元在體外或體內與有效量的如本文所述的bhba化合物接觸。本發明的另一方面涉及如本文所述的bhba化合物，用於通過療法治療人或動物體的方法。本發明的另一方面涉及如本文所述的bhba化合物在製備用於治療的藥物中的用途。本發明的另一方面涉及治療的方法，包括優選以藥物組合物的形式對需要治療的受試者施用治療有效量的如本文所述的bhba化合物。在一個實施方案中，治療是神經性損傷的治療。在一個實施方案中，治療是中樞神經系統(cns)的損傷的治療。在一個實施方案中，治療是周圍神經系統(pns)的損傷的治療。在一個實施方案中，治療是神經損傷的治療。在一個實施方案中，治療是pns神經損傷的治療。在一個實施方案中，治療是cns神經損傷的治療。在一個實施方案中，治療是脊髓損傷的治療。在一個實施方案中，治療是由創傷引起的脊髓損傷的治療。在一個實施方案中，治療是視神經損傷的治療。在一個實施方案中，治療是由青光眼引起的視神經損傷的治療。在一個實施方案中，治療是神經病變的治療。在一個實施方案中，治療是pns神經病變的治療。在一個實施方案中，治療是cns神經病變的治療。在一個實施方案中，治療是脊髓神經病變的治療。在一個實施方案中，治療是視神經神經病變的治療。在一個實施方案中，治療是糖尿病性神經病變(即,與糖尿病相關的神經病變)的治療。在一個實施方案中，治療是aids神經病變(即,與aids相關的神經病變)的治療。在一個實施方案中，治療是麻風性神經病變(即,與麻風相關的神經病變)的治療。在一個實施方案中，治療是周圍神經病變(例如，多發性神經病變、單神經病變、多發性單神經炎或自主性神經病變)的治療。在一個實施方案中，治療是神經變性病症的治療。在一個實施方案中，治療是認知障礙、記憶損害、記憶缺陷、老年性痴呆、阿爾茨海默氏病、早期阿爾茨海默氏病、中期阿爾茨海默氏病、晚期阿爾茨海默氏病、認知損害或輕度認知損害的治療。在一個實施方案中，治療是亨廷頓氏病的治療。在一個實施方案中，治療是帕金森氏病的治療。在一個實施方案中，治療是運動神經元病的治療。在一個實施方案中，治療是局部麻痺的治療。在一個實施方案中，治療是貝爾氏麻痺(bell’spalsy)的治療。在一個實施方案中，治療是神經性陽痿的治療。在一個實施方案中，治療是根治性前列腺切除術後由神經創傷引起的神經性陽痿的治療。在一個實施方案中，治療是麻痺(例如，單癱、四肢癱瘓或截癱)的治療。在一個實施方案中，治療是由神經性損傷引起的神經性病症的治療。在一個實施方案中，治療是如上所述例如由神經病變引起的神經性病症的治療。在一個實施方案中，治療是如上所述例如由神經病變引起的神經性損傷的治療。本發明的另一方面涉及一種藥劑盒，其包含(a)如本文所述的bhba化合物，優選作為藥物組合物並且在合適的容器中和/或具有合適的包裝提供；和(b)使用說明，例如關於如何施用化合物的書面說明。本發明的另一方面涉及可通過如本文所述的合成方法或包括如本文所述的合成方法的方法得到的bhba化合物。本發明的另一方面涉及通過如本文所述的合成方法或包括如本文所述的合成方法的方法得到的bhba化合物。本發明的另一方面涉及如本文所述的新型中間體，其適合用在本文所述的合成方法中。本發明的另一方面涉及如本文所述的這類新型中間體在本文所述的合成方法中的用途。如本領域技術人員將理解的那樣，本發明的一方面的特徵及優選實施方案也將涉及本發明的其它方面。附圖簡述圖1顯示對於如下文生物學模型研究中所述的網格任務(a)和橫梁任務(b)，大鼠滑跤數與損傷後的周數的兩個關係圖。圖2顯示如下文生物學模型研究中所述大鼠感覺到粘膠帶(圖a)和脫除置於其受傷前爪上的粘膠帶(圖b)所需的時間與受傷後的周數的兩個關係圖。發明詳述化合物本發明的一方面涉及通常與苯甲酸有關的某些化合物。所有所述化合物的進一步特徵在於4-噁二唑基或4-噻二唑基取代基。另外，所有所述化合物的進一步特徵在於4-噁二唑基或4-噻二唑基基團上的苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並硫代呋喃基(benzothiofuranyl)或苯並噻唑基取代基。因此，本發明的一方面涉及下式的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物和溶劑合物，其中x1、x2、x3、y1、y2、-rq1、-rq2、-rq3、-rq4、-rp1、-rp2和-ra如本文所定義(為方便起見，本文統稱為「雙環雜芳基-雜芳基-苯甲酸化合物」或「bhba化合物」)：本發明的一些實施方案包括以下內容：(1)下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物：其中：x1、x2和x3中的一個獨立地為o或s；x1、x2和x3的另兩個中的每一個為n；y1獨立地為o或s；y2獨立地為ch、cry或n；-ry是飽和的直鏈或支鏈c1-3烷基；-rq1獨立地為-rq1a、-rq1b或-rq1c；-rq1a是飽和的直鏈或支鏈c1-3烷基；-rq1b是-f、-cl、-br或-i；-rq1c是-cf3；-rq2獨立地為-rq2a、-rq2b或-rq2c；-rq2a是飽和的直鏈或支鏈c1-3烷基；-rq2b獨立地為-f、-cl、-br或-i；-rq2c是-cf3；-rq3獨立地為-h或-rq3x；-rq3x獨立地為-rq3a、-rq3b、-rq3c或-rq3d；-rq3a是飽和的直鏈或支鏈c1-3烷基；-rq3b是飽和的直鏈或支鏈c1-3烷氧基；-rq3c獨立地為-f、-cl、-br或-i；-rq3d是-cf3；-rq4獨立地為-h或-rq4x；-rq4x獨立地為-rq4a、-rq4b、-rq4c或-rq4d；-rq4a是飽和的直鏈或支鏈c1-3烷基；-rq4b是飽和的直鏈或支鏈c1-3烷氧基；-rq4c獨立地為-f、-cl、-br或-i；-rq4d是-cf3；-rp1和-rp2中的一個是-h或-rp；-rp1和-rp2中的另一個是-h；-rp獨立地為-rpa、-rpb、-rpc或-rpd；-rpa是飽和的直鏈或支鏈c1-3烷基；-rpb獨立地為-f、-cl、-br或-i；-rpc是-cf3；-rpd獨立地為-nh2或-nhrpdd；-rpdd是飽和的直鏈或支鏈c1-3烷基；-ra獨立地為-h或-raa；且-raa獨立地為飽和的直鏈或支鏈c1-4烷基、苯基或苄基。為避免疑義，-rq1、-rq2、-rq3、-rq4、-rp1、rp2和-ry中的任何兩個或更多個並非旨在一起形成與它們所連接的環(或多個環)稠合的環。例如，-rp1和-rp2並非旨在一起形成與它們所連接的環稠合的環。類似地，-rq1和-ry並非旨在一起形成與它們所連接的環稠合的環。基團x1、x2和x3(2)根據(1)所述的化合物，其中：x1、x2和x3中的一個是o；且x1、x2和x3中的另兩個是n；(3)根據(1)所述的化合物，其中：x1、x2和x3中的一個是s；且x1、x2和x3中的另兩個是n；(4)根據(1)所述的化合物，其中：x1獨立地為o或s；x2是n；且x3是n。(5)根據(1)所述的化合物，其中：x1是n；x2獨立地為o或s；且x3是n。(6)根據(1)所述的化合物，其中：x1是n；x2是n；且x3獨立地為o或s。(7)根據(1)所述的化合物，其中：x1是o；x2是n；且x3是n。(8)根據(1)所述的化合物，其中：x1是n；x2是o；且x3是n。(9)根據(1)所述的化合物，其中：x1是n；x2是n；且x3是o。(10)根據(1)所述的化合物，其中：x1是s；x2是n；且x3是n。(11)根據(1)所述的化合物，其中：x1是n；x2是s；且x3是n。(12)根據(1)所述的化合物，其中：x1是n；x2是n；且x3是s。基團y1和y2(13)根據(1)至(12)中任一項所述的化合物，其中：y1是o；且y2獨立地為ch、cry或n。(14)根據(1)至(12)中任一項所述的化合物，其中：y1是o；且y2獨立地為ch或cry。(15)根據(1)至(12)中任一項所述的化合物，其中：y1是s；且y2獨立地為ch、cry或n。(16)根據(1)至(12)中任一項所述的化合物，其中：y1是s；且y2獨立地為ch或cry。(17)根據(1)至(12)中任一項所述的化合物，其中：y1獨立地為o或s；且y2獨立地為ch或cry。(18)根據(1)至(12)中任一項所述的化合物，其中：y1獨立地為o或s；且y2是ch。(19)根據(1)至(12)中任一項所述的化合物，其中：y1獨立地為o或s；且y2是cry。(20)根據(1)至(12)中任一項所述的化合物，其中：y1獨立地為o或s；且y2是n。(21)根據(1)至(12)中任一項所述的化合物，其中：y1是o；且y2是ch。(22)根據(1)至(12)中任一項所述的化合物，其中：y1是o；且y2是cry。(23)根據(1)至(12)中任一項所述的化合物，其中：y1是o；且y2是n。(24)根據(1)至(12)中任一項所述的化合物，其中：y1是s；且y2是ch。(25)根據(1)至(12)中任一項所述的化合物，其中：y1是s；且y2是cry。(26)根據(1)至(12)中任一項所述的化合物，其中：y1是s；且y2是n。基團-ry(27)根據(1)至(26)中任一項所述的化合物，其中-ry如果存在的話獨立地為-me、-et、-npr或-ipr。(28)根據(1)至(26)中任一項所述的化合物，其中-ry如果存在的話獨立地為-me或-et。(29)根據(1)至(26)中任一項所述的化合物，其中-ry如果存在的話是-me。基團-rq1(30)根據(1)至(29)中任一項所述的化合物，其中-rq1獨立地為-rq1a或-rq1b。(31)根據(1)至(29)中任一項所述的化合物，其中-rq1獨立地為-rq1b或-rq1c。(32)根據(1)至(29)中任一項所述的化合物，其中-rq1是-rq1a。(33)根據(1)至(29)中任一項所述的化合物，其中-rq1是-rq1b。(34)根據(1)至(29)中任一項所述的化合物，其中-rq1是-rq1c。基團-rq1a(35)根據(1)至(34)中任一項所述的化合物，其中-rq1a如果存在的話獨立地為-me、-et、-npr或-ipr。(36)根據(1)至(34)中任一項所述的化合物，其中-rq1a如果存在的話獨立地為-me或-et。(37)根據(1)至(34)中任一項所述的化合物，其中-rq1a如果存在的話是-me。基團-rq1b(38)根據(1)至(37)中任一項所述的化合物，其中-rq1b如果存在的話獨立地為-f、-cl或-br。(39)根據(1)至(37)中任一項所述的化合物，其中-rq1b如果存在的話獨立地為-f或-cl。(40)根據(1)至(37)中任一項所述的化合物，其中-rq1b如果存在的話是-f。(41)根據(1)至(37)中任一項所述的化合物，其中-rq1b如果存在的話是-cl。(42)根據(1)至(37)中任一項所述的化合物，其中-rq1b如果存在的話是-br。基團-rq2(43)根據(1)至(42)中任一項所述的化合物，其中-rq2獨立地為-rq2a或-rq2b。(44)根據(1)至(42)中任一項所述的化合物，其中-rq2獨立地為-rq2b或-rq2c。(45)根據(1)至(42)中任一項所述的化合物，其中-rq2是-rq2a。(46)根據(1)至(42)中任一項所述的化合物，其中-rq2是-rq2b。(47)根據(1)至(42)中任一項所述的化合物，其中-rq2是-rq2c。基團-rq2a(48)根據(1)至(47)中任一項所述的化合物，其中-rq2a如果存在的話獨立地為-me、-et、-npr或-ipr。(49)根據(1)至(47)中任一項所述的化合物，其中-rq2a如果存在的話獨立地為-me或-et。(50)根據(1)至(47)中任一項所述的化合物，其中-rq2a如果存在的話是-me。基團-rq2b(51)根據(1)至(50)中任一項所述的化合物，其中-rq2b如果存在的話獨立地為-f、-cl或-br。(52)根據(1)至(50)中任一項所述的化合物，其中-rq2b如果存在的話獨立地為-f或-cl。(53)根據(1)至(50)中任一項所述的化合物，其中-rq2b如果存在的話是-f。(54)根據(1)至(50)中任一項所述的化合物，其中-rq2b如果存在的話是-cl。(55)根據(1)至(50)中任一項所述的化合物，其中-rq2b如果存在的話是-br。基團-rq1和-rq2(56)根據(1)至(55)中任一項所述的化合物，其中-rq1和-rq2是相同的。(57)根據(1)至(55)中任一項所述的化合物，其中-rq1和-rq2是不同的。基團-rq3(58)根據(1)至(57)中任一項所述的化合物，其中-rq3是-h。(59)根據(1)至(57)中任一項所述的化合物，其中-rq3是-rq3x。基團-rq3x(60)根據(1)至(59)中任一項所述的化合物，其中-rq3x如果存在的話是-rq3a。(61)根據(1)至(59)中任一項所述的化合物，其中-rq3x如果存在的話是-rq3b。(62)根據(1)至(59)中任一項所述的化合物，其中-rq3x如果存在的話是-rq3c。(63)根據(1)至(59)中任一項所述的化合物，其中-rq3x如果存在的話是-rq3d。基團-rq3a(64)根據(1)至(63)中任一項所述的化合物，其中-rq3a如果存在的話獨立地為-me、-et、-npr或-ipr。(65)根據(1)至(63)中任一項所述的化合物，其中-rq3a如果存在的話獨立地為-me或-et。(66)根據(1)至(63)中任一項所述的化合物，其中-rq3a如果存在的話是-me。基團-rq3b(67)根據(1)至(66)中任一項所述的化合物，其中-rq3b如果存在的話獨立地為-ome、-oet、-o-npr或-o-ipr。(68)根據(1)至(66)中任一項所述的化合物，其中-rq3b如果存在的話獨立地為-ome或-oet。(69)根據(1)至(66)中任一項所述的化合物，其中-rq3b如果存在的話是-ome。基團-rq3c(70)根據(1)至(69)中任一項所述的化合物，其中-rq3c如果存在的話獨立地為-f、-cl或-br。(71)根據(1)至(69)中任一項所述的化合物，其中-rq3c如果存在的話獨立地為-f或-cl。(72)根據(1)至(69)中任一項所述的化合物，其中-rq3c如果存在的話是-f。(73)根據(1)至(69)中任一項所述的化合物，其中-rq3c如果存在的話是-cl。(74)根據(1)至(69)中任一項所述的化合物，其中-rq3c如果存在的話是-br。基團-rq4(75)根據(1)至(74)中任一項所述的化合物，其中-rq4是-h。(76)根據(1)至(74)中任一項所述的化合物，其中-rq4是-rq4x。基團-rq4x(77)根據(1)至(76)中任一項所述的化合物，其中-rq4x如果存在的話是-rq4a。(78)根據(1)至(76)中任一項所述的化合物，其中-rq4x如果存在的話是-rq4b。(79)根據(1)至(76)中任一項所述的化合物，其中-rq4x如果存在的話是-rq4c。(80)根據(1)至(76)中任一項所述的化合物，其中-rq4x如果存在的話是-rq4d。基團-rq4a(81)根據(1)至(80)中任一項所述的化合物，其中-rq4a如果存在的話獨立地為-me、-et、-npr或-ipr。(82)根據(1)至(80)中任一項所述的化合物，其中-rq4a如果存在的話獨立地為-me或-et。(83)根據(1)至(80)中任一項所述的化合物，其中-rq4a如果存在的話是-me。基團-rq4b(84)根據(1)至(83)中任一項所述的化合物，其中-rq4b如果存在的話獨立地為-ome、-oet、-o-npr或-o-ipr。(85)根據(1)至(83)中任一項所述的化合物，其中-rq4b如果存在的話獨立地為-ome或-oet。(86)根據(1)至(83)中任一項所述的化合物，其中-rq4b如果存在的話是-ome。基團-rq4c(87)根據(1)至(86)中任一項所述的化合物，其中-rq4c如果存在的話獨立地為-f、-cl或-br。(88)根據(1)至(86)中任一項所述的化合物，其中-rq4c如果存在的話獨立地為-f或-cl。(89)根據(1)至(86)中任一項所述的化合物，其中-rq4c如果存在的話是-f。(90)根據(1)至(86)中任一項所述的化合物，其中-rq4c如果存在的話是-cl。(91)根據(1)至(86)中任一項所述的化合物，其中-rq4c如果存在的話是-br。基團-rp1和-rp2(92)根據(1)至(91)中任一項所述的化合物，其中：-rp1獨立地為-h或-rp；且-rp2是-h。(93)根據(1)至(91)中任一項所述的化合物，其中：-rp1是-h；且-rp2獨立地為-h或-rp。(94)根據(1)至(91)中任一項所述的化合物，其中：-rp1是-h；且-rp2是-h。(95)根據(1)至(91)中任一項所述的化合物，其中：-rp1是-rp；且-rp2是-h。(96)根據(1)至(91)中任一項所述的化合物，其中：-rp1是-h；且-rp2是-rp。基團-rp(97)根據(1)至(96)中任一項所述的化合物，其中-rp如果存在的話獨立地為-rpa、-rpb或-rpc。(98)根據(1)至(96)中任一項所述的化合物，其中-rp如果存在的話獨立地為-rpa、-rpb或-rpd。(99)根據(1)至(96)中任一項所述的化合物，其中-rp如果存在的話獨立地為-rpa或-rpb。(100)根據(1)至(96)中任一項所述的化合物，其中-rp如果存在的話是-rpa。(101)根據(1)至(96)中任一項所述的化合物，其中-rp如果存在的話是-rpb。(102)根據(1)至(96)中任一項所述的化合物，其中-rp如果存在的話是-rpc。(103)根據(1)至(96)中任一項所述的化合物，其中-rp如果存在的話是-rpd。基團-rpa(104)根據(1)至(103)中任一項所述的化合物，其中-rpa如果存在的話獨立地為-me或-et。(105)根據(1)至(103)中任一項所述的化合物，其中-rpa如果存在的話是-me。基團-rpb(106)根據(1)至(105)中任一項所述的化合物，其中-rpb如果存在的話獨立地為-f、-cl或-br。(107)根據(1)至(105)中任一項所述的化合物，其中-rpb如果存在的話獨立地為-f或-cl。(108)根據(1)至(105)中任一項所述的化合物，其中-rpb如果存在的話是-f。(109)根據(1)至(105)中任一項所述的化合物，其中-rpb如果存在的話是-cl。(110)根據(1)至(105)中任一項所述的化合物，其中-rpb如果存在的話是-br。基團-rpd(111)根據(1)至(110)中任一項所述的化合物，其中-rpd如果存在的話是-nh2。(112)根據(1)至(110)中任一項所述的化合物，其中-rpd如果存在的話是-nhrpdd。基團-rpdd(113)根據(1)至(112)中任一項所述的化合物，其中-rpdd如果存在的話獨立地為-me或-et。(114)根據(1)至(112)中任一項所述的化合物，其中-rpdd如果存在的話是-me。基團-ra(115)根據(1)至(114)中任一項所述的化合物，其中-ra是-h。(116)根據(1)至(114)中任一項所述的化合物，其中-ra是-raa。基團-raa(117)根據(1)至(116)中任一項所述的化合物，其中-raa如果存在的話獨立地為飽和的直鏈或支鏈c1-4烷基。(118)根據(1)至(116)中任一項所述的化合物，其中-raa如果存在的話獨立地為-me、-et、-npr、-ipr、-nbu或-tbu。(119)根據(1)至(116)中任一項所述的化合物，其中-raa如果存在的話獨立地為-me、-et、-npr或-ipr。(120)根據(1)至(116)中任一項所述的化合物，其中-raa如果存在的話獨立地為-me或-et。(121)根據(1)至(116)中任一項所述的化合物，其中-raa如果存在的話是-me。(122)根據(1)至(116)中任一項所述的化合物，其中-raa如果存在的話是-et。具體化合物(123)根據(1)所述的化合物，其是下式中的一個的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物：組合要理解的是，為清楚起見而在單獨實施方案的上下文中描述的本發明的某些特徵也可在單一實施方案中組合提供。相反地，為簡潔起見而在單一實施方案的上下文中描述的本發明的多種特徵也可單獨地或者按任意合適的子組合提供。與由變量(例如，x1、x2、x3、y1、y2、-ry、-rq1、-rq1a、-rq1b、-rq1c、-rq2、-rq2a、-rq2b、-rq2c、-rq3、-rq3x、-rq3a、-rq3b、-rq3c、-rq3d、-rq3e、-rq4、-rq4x、-rq4a、-rq4b、-rq4c、-rq4d、-rp1、-rp2、-rp、-rpa、-rpb、-rpc、-rpd、-rpdd、-ra、-raa等)代表的化學基團有關的實施方案的所有組合都被本發明具體地涵蓋並且公開在本文中，就如同每一個組合被單獨且明確地公開，其程度使得這類組合涵蓋是穩定的化合物(即，可以被分離、表徵和測試生物活性的化合物)的化合物。此外，描述這類變量的實施方案中所列出的化學基團的所有子組合也被本發明具體地涵蓋並且公開在本文中，就如同化學基團的每一個這類子組合在本文中被單獨且明確地公開。基本上純化的形式本發明的一方面涉及如本文所述的bhba化合物，其呈基本上純化的形式和/或呈基本上不含汙染物的形式。在一個實施方案中，化合物呈基本上純化的形式，其純度為至少50重量％，例如至少60重量％、例如至少70重量％、例如至少80重量％、例如至少90重量％、例如至少95重量％、例如至少97重量％、例如至少98重量％、例如至少99重量％。在一個實施方案中，化合物呈基本上不含汙染物的形式，其中汙染物所佔不超過50重量％，例如不超過40重量％、例如不超過30重量％、例如不超過20重量％、例如不超過10重量％、例如不超過5重量％、例如不超過3重量％、例如不超過2重量％、例如不超過1重量％。異構體某些化合物可以一種或多種特定的幾何、光學、對映異構、非對映異構、差向異構、阻轉異構(atropic)、立體異構、互變異構、構象或端基異構形式存在，包括但不限於順-和反-形式；e-和z-形式；c-、t-和r-形式；內-和外-形式；r-、s-和內消旋-形式；d-和l-形式；d-和l-形式；(+)和(-)形式；酮-、烯醇-和烯醇化物-形式；順式-和反式-形式；向斜-和背斜-形式；α-和β-形式；軸向和赤道形式；船-、椅-、扭曲-、信封-和半椅-形式；以及它們的組合，在下文中統稱為「異構體」(或「異構形式」)。要注意的是，如下文針對互變異構形式所討論的除外，如本文所用的術語「異構體」中特別排除在外的是結構(或組成)異構體(即，原子之間的連接而不僅僅是通過原子在空間中的位置不同的異構體)。例如，提到甲氧基基團-och3不要被解釋為提到其結構異構體羥甲基基團-ch2oh。類似地，提到鄰-氯苯基不要被解釋為提到其結構異構體間-氯苯基。然而，提到一類結構則大可包括屬於該類的結構異構形式(例如，c1-7烷基包括正丙基和異丙基；丁基包括正、異、仲和叔丁基；甲氧基苯基包括鄰-、間-和對-甲氧基苯基)。上述排除不涉及互變異構形式，例如酮-、烯醇-和烯醇化物-形式，如在例如以下互變異構對中：酮/烯醇(下文所示)、亞胺/烯胺、醯胺/亞氨基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇、n-亞硝基/羥基偶氮和硝基/酸式硝基(aci-nitro)。要注意的是，具體包括在術語「異構體」中的有帶一個或多個同位素取代的化合物。例如，h可呈任何同位素形式，包括1h、2h(d)和3h(t)；c可呈任何同位素形式，包括12c、13c和14c；o可呈任何同位素形式，包括16o和18o；等等。除另有說明外，提到特定的化合物包括所有這類異構形式，包括其混合物。鹽可能方便或可取的是製備、純化和/或處理化合物的相應的鹽，例如藥學上可接受的鹽。berge等人，1977，「pharmaceuticallyacceptablesalts」，j.pharm.sci.，第66卷，第1-19頁中討論了藥學上可接受的鹽的實例。例如，如果化合物是陰離子性的，或者具有可以是陰離子性的官能團(例如，-cooh可以是-coo-)，則可與合適的陽離子形成鹽。合適的無機陽離子的實例包括但不限於鹼金屬離子如na+和k+、鹼土陽離子如ca2+和mg2+及其它陽離子如al3+。合適的有機陽離子的實例包括但不限於銨離子(即，nh4+)和取代的銨離子(例如，nh3r+、nh2r2+、nhr3+、nr4+)。一些合適的取代的銨離子的實例為衍生自以下的那些：乙胺、二乙胺、二環己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、膽鹼、葡甲胺和氨丁三醇以及胺基酸如賴氨酸和精氨酸。常見的季銨離子的實例為n(ch3)4+。如果化合物是陽離子性的，或者具有可以是陽離子性的官能團(例如，-nh2可以是-nh3+)，則可與合適的陰離子形成鹽。合適的無機陰離子的實例包括但不限於衍生自以下無機酸的那些：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、亞硫酸、硝酸、亞硝酸、磷酸和亞磷酸。合適的有機陰離子的實例包括但不限於衍生自以下有機酸的那些：2-乙醯氧基苯甲酸、乙酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、穀氨酸、乙醇酸、羥基馬來酸、羥基萘羧酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕櫚酸、帕莫酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。合適的聚合有機陰離子的實例包括但不限於衍生自以下聚合酸的那些：單寧酸、羧甲基纖維素。除另有說明外，提到特定的化合物也包括其鹽形式。水合物和溶劑合物可能方便或可取的是製備、純化和/或處理化合物的相應的溶劑合物。術語「溶劑合物」用在本文中在常規意義上講是指溶質(例如，化合物、化合物的鹽)和溶劑的複合物。如果溶劑是水，則可將溶劑合物方便地稱為水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。除另有說明外，提到特定的化合物也包括其溶劑合物和水合物形式。化學上被保護的形式可能方便或可取的是製備、純化和/或處理呈化學上被保護的形式的化合物。術語「化學上被保護的形式」以常規的化學意義用在本文中並且涉及其中在指定條件(例如，ph、溫度、輻射、溶劑等)下一個或多個反應性官能團被保護以免發生不可取的化學反應的化合物。在實踐中，採用熟知的化學方法以可逆地使不然在指定的條件下將是反應性的官能團成為不反應性的。在化學上被保護的形式中，一個或多個反應性官能團呈被保護或保護基團(也稱為被掩蔽或掩蔽基團或者被封閉或封閉基團)的形式。通過保護反應性官能團，可以進行涉及其它未被保護的反應性官能團的反應而不影響被保護的基團；通常在隨後的步驟中可除去保護基團而基本上不影響分子的其餘部分。參見例如protectivegroupsinorganicsynthesis(t.greene和p.wuts；第4版；johnwileyandsons,2006)。多種這類「保護」、「封閉」或「掩蔽」方法是有機合成中廣泛使用和熟知的。例如，對於具有兩個非等效的反應性官能團且這兩個非等效的反應性官能團在指定的條件下均將為反應性的化合物，可將其衍生化以使官能團中的一個「被保護」並因此在該指定的條件下是不反應性的；如此被保護，則可將化合物用作僅有效地具有一個反應性官能團的反應物。在(涉及另一官能團的)所需反應完成後，可以將被保護的基團「脫保護」以使其恢復其初始官能性。例如，胺基基團可例如被保護為醯胺(-nrco-r)或氨基甲酸酯(-nrco-or)，例如為：甲基醯胺(-nhco-ch3)；苄氧基醯胺(-nhco-och2c6h5，-nh-cbz)；為叔丁氧基醯胺(-nhco-oc(ch3)3，-nh-boc)；2-聯苯基-2-丙氧基醯胺(-nhco-oc(ch3)2c6h4c6h5，-nh-bpoc)、為9-芴基甲氧基醯胺(-nh-fmoc)、為6-硝基藜蘆氧基醯胺(-nh-nvoc)、為2-三甲基甲矽烷基乙氧基醯胺(-nh-teoc)、為2,2,2-三氯乙氧基醯胺(-nh-troc)、為烯丙氧基醯胺(-nh-alloc)、為2(-苯基磺醯基)乙氧基醯胺(-nh-psec)；或在合適的情況下(例如，環狀胺)為硝基氧自由基(>n-o●)。例如，羧酸基團可被保護為酯，例如為：c1-7烷基酯(例如，甲酯；叔丁酯)；c1-7滷代烷基酯(例如，c1-7三滷代烷基酯；三c1-7烷基甲矽烷基-c1-7烷基酯；或c5-20芳基-c1-7烷基酯(例如，苄酯；硝基苄酯)；或為醯胺，例如為甲基醯胺。前藥可能方便或可取的是製備、純化和/或處理呈前藥形式的化合物。如本文所用的術語「前藥」涉及當代謝(例如，在體內)時產生所需活性化合物的化合物。通常，前藥是無活性的，或者比所需活性化合物活性低，但可提供有利的處理、施用或代謝性質。例如，一些前藥是活性化合物的酯(例如，生理上可接受的代謝不穩定的酯)。在代謝期間，酯基團(-c(＝o)or)被裂解產生活性藥物。通過例如母體化合物中的任何羧酸基團(-c(＝o)oh)的酯化，其中在適當的情況下預先保護母體化合物中存在的任何其它反應性基團，接著如果需要的話脫保護，由此可形成這類酯。另外，一些前藥被酶促激活以產生活性化合物或經進一步的化學反應產生活性化合物的化合物(例如，在adept、gdept、lidept等中)。例如，前藥可以是糖衍生物或其它糖苷綴合物，或者可以是胺基酸酯衍生物。化學合成本文描述本發明的化合物的化學合成的若干方法。可以按已知的方式對這些和/或其它熟知的方法進行修改和/或改動，以便於合成本發明範圍內的另外的化合物。在一種方法中，可使用對羥基甲脒基苯甲酸酯及合適取代的羧酸化合物，通過噁二唑形成來方便地製備本發明的某些化合物。隨後脫保護得到相應的苯甲酸化合物。例如，合適取代的羧酸(例如，1(i))與合適取代的對羥基甲脒基苯甲酸酯化合物(例如，1(ii))的結合得到相應的噁二唑(例如，1(iii))。可採用多種條件進行噁二唑形成，例如，在回流下，在脫水條件下，例如使用迪安-斯塔克(dean-stark)或索氏(soxhlet)裝置，在通常條件下使用酸或酸酐或偶聯劑，例如亞硫醯氯、t3p、cdi或edc。苯甲酸酯部分在通常條件下水解得到相應的苯甲酸，例如1(iv)。以下方案中示出這種方法的實例。方案1可例如通過向甲醇和水中的合適取代的對氰基-苯甲酸酯(例如，2(i))中添加羥胺以得到相應的對羥基甲脒基苯甲酸酯(例如，2(ii))來製備合適的脒肟化合物。以下方案中示出這種方法的實例。方案2可例如通過使α-滷代酯與合適取代的水楊醛(x＝o)或硫代水楊醛(x＝s)(例如，3(ii))反應來製備合適取代的羧酸化合物(例如，3(v))。酯(例如3(iii))的水解得到羧酸，例如3(v)。可通過在標準條件下用甲酸使合適取代的苯酚或苯硫酚甲醯化而得到水楊醛。或者，可以使合適取代的苯酚(x＝o)或苯硫酚(x＝s)與被保護的α-滷代醛反應，得到相應的苯並呋喃或苯並噻吩，例如3(iv)。鄰位鋰化並用二氧化碳淬滅提供羧酸化合物，例如3(v)。以下方案中示出每種方法的實例。方案3在另一種方法中，可通過芳基硝基基團的還原來方便地製備本發明的某些化合物。可通過重氮化和置換將所得到的苯胺進一步官能化，或者可將苯甲酸酯部分水解以提供相應的苯甲酸。例如，用氯化錫(ii)還原合適取代且被保護的芳基硝基化合物(例如，4(i))得到苯胺，例如4(ⅱ)。然後將此進一步反應以除去保護基團，例如酯的水解得到羧酸化合物(例如，4(iii))，或者苯胺化合物(例如，4(ii))經歷重氮化以形成重氮鹽，其可被置換以得到芳基滷。苯甲酸酯部分在通常條件下水解得到相應的苯甲酸，例如4(v)。以下方案中示出每種方法的實例。方案4a方案4b在另一種方法中，可使用合適取代的單保護的二苯甲酸化合物及合適取代的對羥基甲脒基化合物，通過噁二唑形成來製備本發明的某些化合物。例如，合適取代的羥基甲脒基化合物(例如，5(i))與合適取代的對羥基羰基苯甲酸酯化合物(例如，5(ii))的結合得到相應的噁二唑，例如5(ⅲ)。可採用如上所述的多種條件進行噁二唑形成。苯甲酸酯部分在通常條件下水解得到相應的苯甲酸，例如5(iv)。以下方案中示出這種方法的實例。方案5可例如通過向合適取代的腈(例如，6(i))中添加羥胺來製備合適的脒肟化合物，例如6(ⅱ)。以下方案中示出這種方法的實例。方案6在另一種方法中，可使用合適取代的醯肼化合物及合適取代的羥基羰基苯甲酸酯化合物，接著進行酯水解，通過噁二唑形成來製備本發明的某些化合物。例如，可使用偶聯劑(例如，t3p、cdi、edc或hobt)在標準的醯胺形成條件下使合適取代的對羥基羰基苯甲酸酯(例如，7(ii))偶聯於合適取代的醯肼化合物，例如7(i)。可採用多種條件來實現脫水和閉環，例如使用迪安-斯塔克或索氏裝置或脫水劑(例如，磷醯氯)。苯甲酸酯部分在通常條件下水解得到相應的苯甲酸，例如7(v)。以下方案中示出這種方法的實例。方案7在另一種方法中，可採用一系列催化的金屬介導的交叉偶聯反應，例如鈴木(suzuki)反應、施蒂勒(stille)反應、熊田(kumada)反應等以偶聯合適取代合適被保護的環，方便地製備本發明的某些化合物。例如，合適取代的硼酸(例如，8(i))經歷與二滷代噻二唑(例如，8(ii))的區域/化學選擇性金屬介導的偶聯，得到溴化物(例如，8(iii))，其然後經歷與合適取代合適被保護的硼酸或硼酸酯(例如，8(iv))的第二金屬介導的偶聯反應。苯甲酸酯部分在通常條件下水解得到相應的苯甲酸，例如8(vi)。以下方案中示出這種方法的實例。方案8在另一種方法中，可採用不同系列的金屬介導的交叉偶聯反應，例如鈴木反應、施蒂勒反應、熊田反應等以偶聯合適取代合適被保護的環，方便地製備本發明的某些化合物。以下方案中示出這種方法的實例。方案9可例如通過使α-滷代酯與合適取代的水楊醛(例如，10(ii)、11(ii))反應來製備合適取代的羧酸化合物(例如，10(iv)、11(iv))。酯(例如，10(iii)、11(iii))的水解得到羧酸，例如10(iv)、11(iv)。可通過在標準條件下用甲酸使合適取代的苯酚甲醯化得到水楊醛。以下方案中示出這類方法的實例。方案10方案11或者，可以使合適取代的苯酚與被保護的α-滷代醛反應，得到相應的苯並呋喃，例如12(ii)、13(ii)。鄰位鋰化並用二氧化碳淬滅提供羧酸化合物，例如12(iii)、13(iii)。以下方案中示出這類方法的實例。方案12方案13可例如通過使未取代的羧酸化合物(例如，14(i))與滷化劑(例如，滷代琥珀醯胺)在酸(tfa)中反應來製備某些5-滷取代的羧酸化合物(例如，14(ii))。以下方案中示出這種方法的實例。方案14可使用對羥基甲脒基苯甲酸酯及合適取代的羧酸化合物通過噁二唑形成來方便地製備某些5,6-二取代的化合物。隨後脫保護得到相應的苯甲酸化合物。例如，合適取代的羧酸(例如，15(i))與對羥基甲脒基苯甲酸酯化合物(例如，15(ii))的結合得到相應的噁二唑，例如15(ⅲ)。可採用多種條件進行噁二唑形成，例如，在回流下，在脫水條件下，例如使用迪安-斯塔克或索氏裝置，在通常條件下使用酸或酸酐或偶聯劑，例如亞硫醯氯、t3p、cdi或edc。苯甲酸酯部分在通常條件下水解得到相應的苯甲酸，例如15(ⅳ)。以下方案中示出這種方法的實例。方案15廣泛的3-和4-取代的-2,5-二甲基-苯酚是市售的。可例如採用下述方法得到適合用在本文所述的方法中的另外的3-和4-取代的-2,5-二甲基-苯酚。可例如通過使苯酚(例如，16(i))與三氟甲磺酸酐在鹼(例如吡啶或三乙胺)的存在下反應來製備取代的三氟甲磺酸酯化合物(例如，16(ii))。參見例如ritter，1993。可例如通過使三氟甲磺酸酯(例如，16(ii))與氟化銫在鈀催化劑[(肉桂基)pdcl]2和配體tbubrettphos的存在下反應來製備芳基氟化物，例如16(ⅲ)。參見例如watson等人，2009。可例如通過使甲基醚(例如，16(iii))與三溴化硼反應來製備酚類物質，例如16(iv)。參見例如mcomie等人，1968。以下方案中示出這種方法的實例。方案16類似地，可例如通過使三氟甲磺酸酯(例如，17(ii))與氯化鉀在鈀催化劑pd(dba)2、配體tbubrettphos和氟化鉀的存在下反應來製備芳基氯，例如17(iii)。參見例如pan等人，2011。可例如通過使甲基醚(例如，17(iii))與三溴化硼反應來製備酚類物質，例如17(iv)。參見例如mcomie等人，1968。以下方案中示出這種方法的實例。方案17類似地，可例如通過使芳基氯(例如，18(iii))與三乙基甲矽烷基cf3在鈀催化劑pd(dba)2或[(烯丙基)pdcl]2的存在下、與配體brettphos和氟化鉀反應來製備三氯甲基化合物，例如18(iv)。參見例如cho等人，2010。可例如通過使甲基醚(例如，18(iv))與三溴化硼反應來製備酚類物質，例如18(v)。參見例如mcomie等人，1968。以下方案中示出這種方法的實例。方案18類似地，可例如通過使酚類物質(例如，19(i))與三氟甲磺酸酐在鹼(例如吡啶或三乙胺)的存在下反應來製備取代的三氟甲磺酸酯化合物，例如19(ⅱ)。參見例如ritter，1993。可例如通過使三氟甲磺酸酯(例如，19(ii))與氟化銫在鈀催化劑[(肉桂基)pdcl]2和配體tbubrettphos的存在下反應來製備芳基氟化物，例如19(iii)。參見例如watson等人，2009。可例如通過使甲基醚(例如，16(iii))與三溴化硼反應來製備酚類物質，例如19(iv)。參見例如mcomie等人，1968。以下方案中示出這種方法的實例。方案19類似地，可例如通過使三氟甲磺酸酯(例如，20(ii))與氯化鉀在鈀催化劑pd(dba)2、配體tbubrettphos和氟化鉀的存在下反應來製備芳基氯，例如20(ⅲ)。參見例如pan等人，2011。可例如通過使甲基醚(例如，20(iii))與三溴化硼反應來製備酚類物質，例如20(iv)。參見例如mcomie等人，1968。以下方案中示出這種方法的實例。方案20類似地，可例如通過使三氟甲磺酸酯(例如，21(ii))與碘化鈉在釕催化劑[cp*ru(mecn)3]otf和1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(dmi)的存在下反應來製備芳基碘化物，例如21(ⅲ)。參見例如imazaki等人，2012。可例如通過使甲基醚(例如，21(iii))與三溴化硼反應來製備酚類物質，例如21(iv)。參見例如mcomie等人，1968。以下方案中示出這種方法的實例。方案21類似地，可例如通過使芳基氯(例如，22(iii))與三乙基甲矽烷基cf3在鈀催化劑pd(dba)2或[(烯丙基)pdcl]2的存在下、與配體brettphos和氟化鉀反應來製備三氟甲基化合物，例如22(ⅳ)。參見例如cho等人，2010。可例如通過使甲基醚(例如，22(iv))與三溴化硼反應來製備酚類物質，例如22(v)。參見例如mcomie等人，1968。以下方案中示出這種方法的實例。方案22組合物本發明的一方面涉及包含如本文所述的bhba化合物和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的組合物(例如，藥物組合物)。本發明的另一方面涉及製備組合物(例如，藥物組合物)的方法，包括將如本文所述的bhba化合物和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合。用途本文所述的化合物適用於例如治療通過rarβ(例如，rarβ2)的(選擇性)激活而得以減輕的疾病和病狀，舉例如神經性損傷，如脊髓損傷。在激活視黃酸受體β(rarβ)的方法中的用途本發明的一方面涉及在體外或體內激活視黃酸受體β(rarβ)(例如，rarβ2)的方法，包括使rarβ(例如，rarβ2)與有效量的如本文所述的bhba化合物接觸。本發明的一方面涉及在體外或體內選擇性地激活視黃酸受體β(rarβ)(例如，rarβ2)(例如，相對於rarα和/或rarγ)的方法，包括使rarβ(例如，rarβ2)與有效量的如本文所述的bhba化合物接觸。在一個實施方案中，所述方法在體外進行。在一個實施方案中，所述方法在體內進行。本發明的一方面涉及在體外或體內激活神經元細胞中的視黃酸受體β(rarβ)(例如，rarβ2)的方法，包括使細胞與有效量的如本文所述的bhba化合物接觸。本發明的一方面涉及在體外或體內選擇性地激活神經元細胞中的視黃酸受體β(rarβ)(例如，rarβ2)(例如，相對於rarα和/或rarγ)的方法，包括使細胞與有效量的如本文所述的bhba化合物接觸。在一個實施方案中，以藥學上可接受的組合物的形式提供bhba化合物。用於確定rarβ激活(例如，rarβ2激活)的合適測定法在本文中有描述和/或是本領域中已知的。在引起或促進神經突發育的方法等中的用途本文所述的bhba化合物適用於引起或促進神經突發育、神經突生長和/或神經突再生。如本文所用的術語「神經突」是指來自神經元的細胞體的突起，並且包括例如軸突和樹突。本發明的一方面涉及引起或促進神經突發育、神經突生長和/或神經突再生的方法，包括在體外或體內使神經元與有效量的如本文所述的bhba化合物接觸。本發明的一方面涉及引起或促進神經突發育的方法，包括在體外或體內使神經元與有效量的如本文所述的bhba化合物接觸。本發明的一方面涉及引起或促進神經突生長的方法，包括在體外或體內使神經元與有效量的如本文所述的bhba化合物接觸。本發明的一方面涉及引起或促進神經突再生的方法，包括在體外或體內使神經元與有效量的如本文所述的bhba化合物接觸。在一個實施方案中，所述方法在體外進行。在一個實施方案中，所述方法在體內進行。在一個實施方案中，以藥學上可接受的組合物的形式提供bhba化合物。用於確定或測量神經突發育、神經突生長和神經突再生的合適測定法在本文中有描述和/或是本領域中已知的。在治療方法中的用途本發明的另一方面涉及如本文所述的bhba化合物，其用於通過療法治療人或動物體的方法。在製備藥物中的用途本發明的另一方面涉及如本文所述的bhba化合物在製備用於治療的藥物中的用途。在一個實施方案中，所述藥物包含bhba化合物。治療方法本發明的另一方面涉及治療方法，包括對需要治療的患者施用治療有效量的如本文所述的bhba化合物，優選以藥物組合物的形式施用。治療的病狀-通過rarβ介導的病狀在一個實施方案(例如，在治療方法中的用途、在製備藥物中的用途、治療方法)中，所述治療是治療通過rarβ(例如，rarβ2)介導的疾病或病狀。治療的病狀-通過rarβ的激活得以減輕的病狀在一個實施方案(例如，在治療方法中的用途、在製備藥物中的用途、治療方法)中，所述治療是治療：通過rarβ(例如，rarβ2)的激活得以減輕的疾病或病狀。在一個實施方案(例如，在治療方法中的用途、在製備藥物中的用途、治療方法)中，所述治療是治療：通過rarβ(例如，rarβ2)(例如，相對於rarα和/或rarγ)的選擇性激活得以減輕的疾病或病狀。治療的病狀-神經性損傷在一個實施方案(例如，在治療方法中的用途、在製備藥物中的用途、治療方法)中，治療是神經性損傷的治療。如本文所用的術語「神經性損傷」是指神經系統的任何損傷或損害，包括例如機械誘導(例如，由創傷引起)；化學誘導(例如，由神經毒素引起；或由具有免疫抑制劑作用的治療方案引起，無論是通過設計還是作為副作用)；或疾病相關(例如，由微生物、細菌、真菌或病毒感染引起；由神經變性病症引起；或由任何其它的神經組織相關病症引起)的神經系統的損傷或損害。在一個實施方案中，治療是中樞神經系統(cns)的損傷的治療。在一個實施方案中，治療是周圍神經系統(pns)的損傷的治療。如本文所用的術語「中樞神經系統」(cns)是指腦和脊髓。如本文所用的術語「周圍神經系統」(pns)是指腦和脊髓以外的神經元、神經和神經節。如本文所用的術語「神經系統」是指cns和pns兩者。在一個實施方案中，治療是神經損傷的治療。在一個實施方案中，治療是pns神經損傷的治療。在一個實施方案中，治療是cns神經損傷的治療。在一個實施方案中，治療是脊髓損傷的治療。在一個實施方案中，治療是由創傷引起的脊髓損傷的治療。在一個實施方案中，治療是視神經損傷的治療。在一個實施方案中，治療是由青光眼引起的視神經損傷的治療。在一個實施方案中，治療是神經病變的治療。在一個實施方案中，治療是pns神經病變的治療。在一個實施方案中，治療是cns神經病變的治療。在一個實施方案中，治療是脊髓神經病變的治療。在一個實施方案中，治療是視神經神經病變的治療。在一個實施方案中，治療是糖尿病性神經病變(即，與糖尿病相關的神經病變)的治療。在一個實施方案中，治療是aids神經病變(即，與aids相關的神經病變)的治療。在一個實施方案中，治療是麻風性神經病變(即，與麻風相關的神經病變)的治療。在一個實施方案中，治療是周圍神經病變(例如，多發性神經病變、單神經病變、多發性單神經炎或自主性神經病變)的治療。在一個實施方案中，治療是神經變性病症的治療。在一個實施方案中，治療是認知障礙、記憶損害、記憶缺陷、老年性痴呆、阿爾茨海默氏病、早期阿爾茨海默氏病、中期阿爾茨海默氏病、晚期阿爾茨海默氏病、認知損害或輕度認知損害的治療。在一個實施方案中，治療是亨廷頓氏病的治療。在一個實施方案中，治療是帕金森氏病的治療。在一個實施方案中，治療是運動神經元病的治療。在一個實施方案中，治療是局部麻痺的治療。在一個實施方案中，治療是貝爾氏麻痺的治療。在一個實施方案中，治療是神經性陽痿的治療。在一個實施方案中，治療是根治性前列腺切除術後由神經創傷引起的神經性陽痿的治療。在一個實施方案中，治療是麻痺(例如，單癱、四肢癱瘓或截癱)的治療。在一個實施方案中，治療是由神經性損傷引起的神經性病症的治療。在一個實施方案中，治療是如上所述例如由神經病變引起的神經性病症的治療。在一個實施方案中，治療是如上所述例如由神經病變引起的神經性損傷的治療。治療在治療病狀的情況下如本文所用的術語「治療」通常涉及治療和療法，無論是關於人的還是動物的(例如，在獸醫應用中)，其中一些所需的治療效果得以實現，例如病狀進展的抑制，並且包括進展速度的下降、進展速度的停止、病狀的症狀緩解、病狀的減輕和病狀的治癒。也包括作為預防措施(即，預防)的治療。例如，術語「治療」涵蓋由尚未發展出病狀但有發展出病狀風險的患者使用(也就是說，病狀的治療涵蓋降低該病狀的風險)。例如，治療包括局部麻痺的預防、降低局部麻痺的風險、緩解局部麻痺的症狀等。如本文所用的術語「治療有效量」涉及化合物或包含化合物的物質、組合物或劑型的量，當根據所需治療方案施用時，該量有效地產生與合理的利益/風險比相稱的一些所需治療效果。組合療法術語「治療」包括組合治療和療法，其中兩種或更多種治療或療法例如順序地或同時地組合。例如，也可在組合療法中使用本文所述的化合物，例如與其它藥劑結合使用。治療和療法的實例包括但不限於化學療法(施用活性劑，包括例如藥物、抗體(例如，如在免疫療法中)、前藥(例如，如在光動力療法、gdept、adept等中)；外科手術；放射療法；光動力療法；基因療法；和受控飲食。例如，可能有益的是將用如本文所述的化合物的治療與例如治療神經性損傷的一種或多種其它(例如，1、2、3、4種)藥劑或療法組合。本發明的一方面涉及如本文所述的化合物，其與如下所述的一種或多種另外的治療劑相組合。特定的組合將由醫師自行決定，所述醫師將採用其一般常識和熟練從業人員已知的給藥方案來選擇劑量。可同時或順序地施用藥劑(即，本文所述的化合物加上一種或多種其它藥劑)，並且可按單獨變化的給藥方案和經由不同的途徑施用。例如，當順序地施用時，可以按密集的時間間隔(例如，經5-10分鐘的時段)或按較長的時間間隔(例如，相隔1小時、2小時、3小時、4小時或更多小時，或者如果需要的話相隔甚至更長的時段)施用藥劑，精確的給藥方案與治療劑的性質相稱。可以將藥劑(即，本文所述的化合物加上一種或多種其它藥劑)配製在一起呈單一劑型，或者作為選擇，可以分開配製單獨的藥劑，並且以藥劑盒的形式一起提供，任選帶有它們的使用說明書。其它用途本文所述的bhba化合物也可用作細胞培養添加劑以激活rarβ(例如，rarβ2)，例如以引起或促進神經突發育、神經突生長和/或神經突再生。本文所述的bhba化合物也可例如作為體外測定法的一部分使用，例如以便確定候選宿主是否有可能受益於用所考慮的化合物的治療。本文所述的bhba化合物也可用作例如測定法中的標準物，以便確認其它化合物、其它rarβ(例如，rarβ2)激動劑等。藥劑盒本發明的一方面涉及一種藥劑盒，其包含(a)如本文所述的bhba化合物或包含如本文所述的bhba化合物的組合物，例如優選提供在合適的容器中和/或帶有合適的包裝；和(b)使用說明書，例如關於如何施用化合物或組合物的書面說明書。書面說明書也可包括活性成分所適合治療的適應症列表。施用的途徑可通過任何方便的施用途徑對受試者施用bhba化合物或包含bhba化合物的藥物組合物，無論所述途徑是全身性/外周性還是局部性的(即，在所需作用的部位)。施用的途徑包括但不限於口服(例如，通過攝入)；經頰；舌下；經皮(包括例如通過貼劑、膏藥等)；經黏膜(包括例如通過貼劑、膏藥等)；鼻內(例如通過噴鼻劑)；經眼(例如通過滴眼劑)；經肺(例如通過吸入或吹入療法，使用例如經由通過口或鼻的氣霧劑)；經直腸(例如通過栓劑或灌腸劑)；經陰道(例如通過陰道栓)；腸胃外，例如通過注射，包括皮下、皮內、肌內、靜脈內、動脈內、心內、鞘內、脊柱內、囊內、囊下、眼眶內、腹膜內、氣管內、表皮下、關節內、蛛網膜下和胸骨內注射；通過儲藥囊(depot)或貯藥囊(reservoir)的植入，例如皮下或肌內植入。受試者/患者受試者/患者可以是脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、胎盤哺乳動物、有袋動物(例如，袋鼠、袋熊)、齧齒動物(例如，豚鼠、倉鼠、大鼠、小鼠)、鼠科動物(例如，小鼠)、兔類動物(例如，兔)、鳥類(例如，鳥)、犬科動物(例如，狗)、貓科動物(例如，貓)、馬科動物(例如，馬)、豬型動物(例如，豬)、羊屬動物(例如，綿羊)、牛科動物(例如，母牛)、靈長類動物、猿猴(例如，猴或猿)、猴(例如，狨猴、狒狒)、猿(例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、長臂猿)或人。此外，受試者/患者可處於其任何發育形式，例如胎兒。在一個優選的實施方案中，受試者/患者是人。製劑雖然有可能單獨施用bhba化合物，但優選將其作為藥物製劑(例如，組合物、製劑、藥物)提供，包含至少一種如本文所述的bhba化合物，連同一種或多種本領域技術人員熟知的其它藥學上可接受的成分，包括但不限於藥學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑、佐劑、填充劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、穩定劑、增溶劑、表面活性劑(例如，潤溼劑)、掩蔽劑、著色劑、調味劑和甜味劑。製劑可進一步包含其它活性劑，例如其它治療劑或預防劑。因此，本發明進一步提供如上所定義的藥物組合物以及製備藥物組合物的方法，包括將至少一種如本文所述的bhba化合物與一種或多種本領域技術人員熟知的其它藥學上可接受的成分(例如載體、稀釋劑、賦形劑等)混合在一起。如果配製為離散的單位(例如，片劑等)，則每個單位含有預定量(劑量)的所述化合物。如本文所用的術語「藥學上可接受的」涉及化合物、成分、物質、組合物、劑型等，其在合理的醫學判斷範圍內適合與所考慮的受試者(例如，人)的組織接觸使用而沒有過度的毒性、刺激性、過敏反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。每種載體、稀釋劑、賦形劑等在與製劑的其它成分相容的意義上也必須是「可接受的」。合適的載體、稀釋劑、賦形劑等可見於標準的藥學教科書，例如remington'spharmaceuticalsciences，第18版，mackpublishingcompany，easton，pa.，1990；和handbookofpharmaceuticalexcipients，第5版，2005。可通過藥學領域中熟知的任何方法製備製劑。這類方法包括使化合物與構成一種或多種輔助成分的載體相結合的步驟。一般來說，通過均勻且緊密地使化合物與載體(例如，液體載體、細碎的固體載體等)相結合，且然後如果需要的話將產品成型，由此製備製劑。可將製劑製備成提供快速或緩慢釋放；即時、延遲、定時或持續釋放；或其組合。製劑合適地形式可以是液體、溶液(例如，水性、非水性)、懸浮液(例如，水性、非水性)、乳液(例如，水包油、油包水)、酏劑、糖漿、幹藥糖劑、漱口劑、滴劑、片劑(包括例如包衣片劑)、顆粒、粉末、錠劑、軟錠劑、膠囊(包括例如硬和軟明膠膠囊)、扁囊劑、丸劑、安瓿劑、大丸劑、栓劑、陰道栓、酊劑、凝膠、膏劑、軟膏劑、乳膏劑、洗劑、油、泡沫、噴霧劑、霧劑或氣霧劑。可合適地將製劑提供為貼劑、粘合膏藥、繃帶、敷料等，其浸漬有一種或多種化合物和任選一種或多種其它藥學上可接受的成分，包括例如穿透、滲透和吸收增強劑。也可合適地以儲藥囊或貯藥囊的形式提供製劑。可將化合物溶於、懸浮於一種或多種其它藥學上可接受的成分或與一種或多種其它藥學上可接受的成分混合。化合物可存在於被設計成將化合物靶向例如血液成分或一個或多個器官的脂質體或其它微顆粒中。適合口服施用(例如，通過攝入)的製劑包括液體劑、溶液劑(例如，水性、非水性)、混懸劑(例如，水性、非水性)、乳劑(例如，水包油、油包水)、酏劑、糖漿劑、幹藥糖劑、片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑、扁囊劑、丸劑、安瓿劑、大丸劑。適合經頰施用的製劑包括漱口劑、錠劑、軟錠劑以及貼劑、粘合膏藥、儲藥囊和貯藥囊。錠劑通常是在調味的基質(通常為蔗糖和阿拉伯樹膠或黃蓍膠)中包含化合物。軟錠劑通常是在惰性基質(如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯樹膠)中包含化合物。漱口劑通常是在合適的液體載體中包含化合物。適合舌下施用的製劑包括片劑、錠劑、軟錠劑、膠囊劑和丸劑。適合口腔經黏膜施用的製劑包括液體劑、溶液劑(例如，水性、非水性)、懸浮液(例如，水性、非水性)、乳劑(例如，水包油、油包水)、漱口劑、錠劑、軟錠劑以及貼劑、粘合膏藥、儲藥囊和貯藥囊。適合非口腔經黏膜施用的製劑包括液體劑、溶液劑(例如，水性、非水性)、懸浮液(例如，水性、非水性)、乳劑(例如，水包油、油包水)、栓劑、陰道栓、凝膠劑、膏劑、軟膏劑、乳膏劑、洗劑、油以及貼劑、粘合膏藥、儲藥囊和貯藥囊。適合經皮施用的製劑包括凝膠劑、膏劑、軟膏劑、乳膏劑、洗劑和油以及貼劑、粘合膏藥、繃帶、敷料、儲藥囊和貯藥囊。可通過常規方式製備片劑，例如壓縮或成型，任選具有一種或多種輔助成分。可通過在合適的機器中壓縮自由流動形式的化合物來製備壓縮片劑，所述自由流動形式如粉末或顆粒，任選地與以下物質混合：一種或多種粘結劑(例如，聚維酮、明膠、阿拉伯樹膠、山梨糖醇、黃蓍膠、羥丙基甲基纖維素)；填充劑或稀釋劑(例如，乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石、二氧化矽)；崩解劑(例如，澱粉羥乙酸鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉)；表面活性或分散或潤溼劑(例如，月桂基硫酸鈉)；防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸)；香料、增味劑和甜味劑。可通過在合適的機器中將用惰性液體稀釋劑潤溼的粉狀化合物的混合物成型來製備成型片劑。可任選將片劑包衣或刻痕，並且可使用例如不同比例的羥丙基甲基纖維素配製以便提供其中的化合物的緩慢或受控釋放，以提供所需的釋放曲線。片劑可任選設有包衣(例如)以影響釋放，例如腸溶包衣，用以在除了胃以外的腸部分中提供釋放。通常由化合物和石蠟或水混溶性軟膏基質來製備軟膏劑。通常由化合物和水包油乳膏基質來製備乳膏劑。如果需要的話，乳膏基質的水相可包括例如至少約30％w/w的多元醇，即具有兩個或更多個羥基基團的醇，如丙二醇、丁烷-1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。外用製劑可取的是包括增強化合物通過皮膚或其它受影響區域的吸收或透過皮膚或其它受影響區域的化合物。這類透皮增強劑的實例包括二甲基亞碸及相關的類似物。通常由化合物和油相來製備乳液，所述油相可任選僅包含乳化劑(另也稱為乳化劑(emulgent))，或者其可包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪和油兩者的混合物。優選地，連同用作穩定劑的親脂性乳化劑一起包括親水性乳化劑。還優選包括油和脂肪兩者。乳化劑與穩定劑一起或者沒有穩定劑組成所謂的乳化蠟，並且蠟連同油和/或脂肪組成所謂的乳化軟膏基質，其形成乳膏製劑的油性分散相。合適的乳化劑和乳液穩定劑包括tween60、span80、鯨蠟硬脂醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸鈉。基於實現所需的美容性質來選擇用於製劑的合適的油或脂肪，因為化合物在有可能用於藥物乳液製劑的大多數油中的溶解度可能非常低。因此乳膏應優選為非油脂性、非汙染且可洗滌的產品，具有合適的稠度以避免從管或其它容器中洩漏。可使用直鏈或支鏈的一元或二元烷基酯，如二-異己二酸酯、硬脂酸異鯨蠟酯、椰子油脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己酯或被稱為crodamolcap的支鏈酯的共混物，最後三種是優選的酯。這些可單獨或組合使用，這取決於所需的性質。或者，可使用高熔點脂質，如白軟石蠟和/或液體石蠟或其它礦物油。適合鼻內施用的製劑(其中載體是液體)包括例如噴鼻劑、滴鼻劑，或通過噴霧器進行氣霧劑施用的製劑包括化合物的水性或油性溶液。適合鼻內施用的製劑(其中載體是固體)包括例如呈粗粉末的那些，所述粗粉末具有例如在約20至約500微米範圍內的粒度，其是按採取鼻煙的方式施用的，即通過從靠近鼻子把持的粉末的容器穿過鼻腔通道快速吸入。適合經肺施用(例如，通過吸入或吹入療法)的製劑包括呈來自加壓包裝的氣霧噴霧劑的那些，其中使用合適的推進劑，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯-四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。適合經眼施用的製劑包括滴眼劑，其中化合物溶於或懸浮於合適的載體，特別是化合物的水性溶劑。適合經直腸施用的製劑可呈具有合適的基質的栓劑，所述基質包含例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇，例如可可脂或水楊酸酯；或呈用於通過灌腸治療的溶液或懸浮液。適合經陰道施用的製劑可呈陰道栓、衛生棉、乳膏劑、凝膠、膏劑、泡沫劑或噴霧製劑，其除了所述化合物之外還含有諸如本領域中已知為適當的載體。適合腸胃外施用(例如，通過注射)的製劑包括水性或非水性等滲無熱原的無菌液體(例如，溶液、懸浮液)，其中所述化合物被溶解、懸浮或以其它方式提供(例如，在脂質體或其它微顆粒中)。這類液體可另外含有其它藥學上可接受的成分，如抗氧化劑、緩衝劑、防腐劑、穩定劑、抑菌劑、懸浮劑、增稠劑和使製劑與擬接受者的血液(或其它相關體液)等滲的溶質。賦形劑的實例包括例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。用於這類製劑的合適等滲載體的實例包括氯化鈉注射液、林格氏溶液或乳酸林格氏注射液。典型地，液體中化合物的濃度為約1ng/ml至約10μg/ml，例如約10ng/ml至約1μg/ml。製劑可存在於單位劑量或多劑量密封的容器(例如，安瓿和小瓶)中，保存在冷凍乾燥(凍幹)條件下，僅需在臨使用前添加無菌液體載體，例如注射用水。可由無菌粉末、顆粒和片劑來製備臨時注射溶液和懸浮液。劑量本領域技術人員將理解的是，bhba化合物和包含bhba化合物的組合物的適當劑量可隨患者而各不相同。確定最佳劑量通常將涉及治療有益效果的水平針對任何風險或有害副作用的平衡。選定的劑量水平將取決於多種因素，包括但不限於特定bhba化合物的活性、施用的途徑、施用的時間、bhba化合物排洩的速率、治療的持續時間、組合使用的其它藥物、化合物和/或物質、病狀的嚴重程度以及患者的種類、性別、年齡、體重、狀態、一般健康狀況和既往病史。bhba化合物的量和施用的途徑最終將由醫師、獸醫或臨床醫生決定，儘管通常將劑量選擇成在作用部位達到實現所需效果而不引起顯著危害或有害副作用的局部濃度。在整個治療過程中可以按一個劑量連續地或間歇地(例如，按以適當的時間間隔分開的劑量)進行施用。確定施用的最有效方式和劑量的方法是本領域技術人員所熟知的，並且將隨用於療法的製劑、療法的目的、被處理的靶細胞和被治療的受試者而有所不同。可以按由治療醫師、獸醫或臨床醫生選擇的劑量水平和模式進行單次或多次施用。一般來說，bhba化合物的合適劑量在每天每千克受試者體重為約10μg至約250mg(更典型地約100μg至約25mg)的範圍內。當化合物是鹽、酯、醯胺、前藥等時，施用量的計算是基於母體化合物，且因此要使用的實際重量按比例增加。實施例提供以下實施例僅用於說明本發明，並非旨在限制如本文所述的發明的範圍。縮寫ac＝乙醯基aibn＝偶氮二異丁腈aq.＝水性boc＝叔丁氧羰基br＝寬bu＝丁基conc.＝濃cdi＝1,1-羰基二咪唑d＝雙重dba＝二亞苄基丙酮dcm＝二氯甲烷dipea＝n,n-二異丙基乙胺dmap＝4-二甲基氨基吡啶dmf＝n,n-二甲基甲醯胺dmso＝二甲基亞碸dppf＝1,1』-雙(二苯基膦基)二茂鐵edc＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽eq.＝摩爾當量數es＝電噴霧et＝乙基h＝小時hatu＝2-(7-氮雜-1h-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽hobt＝n-羥基苯並三唑hplc＝高效液相色譜法hz＝赫茲l＝升m＝摩爾m＝多重m-cpba＝間氯過氧苯甲酸me＝甲基min＝分鐘nbs＝n-溴代琥珀醯亞胺nmr＝核磁共振ph＝苯基ppa＝多磷酸/焦磷酸rt＝室溫s＝單重satd.＝飽和sax＝固體負載型強陰離子交換樹脂scx＝固體負載型強陽離子交換樹脂t＝三重t3p＝2-丙烷膦酸酐tea＝三乙胺tfa＝三氟乙酸thf＝四氫呋喃tmscl＝三甲基氯矽烷合成14-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-001)步驟(i)：2-羥基-3,6-二甲基苯甲醛(2)將2,5-二甲基苯酚(1)(20g，160mmol)、多聚甲醛(34g，1.1mol)、mgcl2(23.4g，246mmol)和et3n(86ml，610mmol)在無水mecn(550ml)中的懸浮液在回流下攪拌2h。將反應混合物真空濃縮到一半體積，並然後在et2o(200ml)與1mhcl(200ml)之間分配。將水相用et2o(400ml)進一步萃取，然後將合併的有機萃取物經mgso4乾燥並過濾。將溶液真空並將殘留物通過矽膠色譜法(330g，在異己烷中0-20％et2o)純化，得到呈黃色固體的標題化合物(2)(8.6g，35％)：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.12(1h,s),10.29(1h,s),7.25(1h,d),6.61(1h,d),2.56(3h,s),2.20(3h,s)。步驟(ii)：4,7-二甲基苯並呋喃-2-甲酸叔丁酯(3)將2-溴代乙酸叔丁酯(10.6ml，71.5mmol)滴加到2-羥基-3,6-二甲基苯甲醛(2)(8.6g，57mmol)和碳酸鉀(19.8g，143mmol)在無水dmf(40ml)中的攪拌懸浮液中。將反應混合物在回流下攪拌20h。將混合物在etoac(100ml)與水(100ml)之間分配，並將水相用etoac(100ml)進一步萃取。將合併的有機物用鹽水(5x100ml)洗滌並真空濃縮。將殘留物通過矽膠色譜法(330g，在dcm中20％meoh)純化，得到呈紅色油狀物的標題化合物(3)(12.3g，87％產率)：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.42(1h,s),7.04(2h,dd),8.33(1h,d),2.52(3h,s),2.50(3h,s),1.63(9h,s)。步驟(iii)：4,7-二甲基苯並呋喃-2-甲酸(4)在0℃下將三氟乙酸(19.2ml，249mmol)滴加到4,7-二甲基苯並呋喃-2-甲酸叔丁酯(3)(12.3g，49.8mmol)在dcm(100ml)中的溶液中。添加後使混合物升至rt並攪拌20h。真空除去溶劑並將殘留物在etoac(100ml)與1mhcl(100ml)之間分配。將水相用etoac(100ml)進一步萃取並將合併的有機溶液用鹽水(300ml)洗滌，然後真空濃縮。將殘留物溶於etoac(100ml)並然後用飽和nahco3溶液(200ml)萃取。通過添加濃hcl將水溶液酸化並用etoac(200ml)萃取。將有機溶液真空濃縮並與甲苯共蒸發，得到呈淺棕色固體的標題化合物(4)(7.7g，81％產率)：m/z190[m+h]+(es+)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.48(1h,s),7.72(1h,s),7.11(2h,dd),2.47(3h,s),2.44(3h,s)。步驟(iv)：4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(6)在0℃攪拌下將t3p在etoac(50％)(23.2ml，39.4mmol)中的溶液滴加到4,7-二甲基苯並呋喃-2-甲酸(4)(3.0g，16mmol)、4-(n'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯(5)(3.1g，16mmol)和et3n(11ml，79mmol)在無水dmf(25ml)中的混合物中。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，然後升至90℃並攪拌18h。將反應混合物冷卻到rt並倒入冰水(150ml)裡。收集固體，用冷etoac洗滌並在抽吸下乾燥。通過與meoh一起研磨將物質純化並真空乾燥，得到呈粉紅色固體標題化合物(6)(3.6g，65％產率)：m/z349[m+h]+(es+)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.29-8.26(3h,m),8.19(2h,d),7.29(1h,d),7.13(1h,d),3.92(3h,s),2.56(3h,s),2.54(3h,s)。步驟(v)：4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-001)將4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(6)(100mg，0.287mmol)在thf(1ml)中的懸浮液用lioh(2m水溶液，720μl，1.4mmol)處理，並將混合物在40℃下攪拌20h。將反應混合物冷卻到rt，然後通過滴加1mhcl來酸化。通過過濾收集所得到的固體，然後將其溶於meoh並蒸發至幹，得到呈白色固體的標題化合物(95mg，99％產率)：m/z335[m+h]+(es+),333[m-h]-(es-)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.34(1h,br.s),8.25-8.23(3h,m),8.16(2h,d),7.29(1h,d),7.12(1h,d),2.56(3h,s),2.53(3h,s)。合成23-氯-4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-002)步驟(i)：3-氯-4-氰基苯甲酸甲酯(2)將4-氨基-3-氯苯甲酸甲酯(5.0g，27mmol)的溶液在-20℃下在dcm(20ml)中攪拌，並用bf3.oet2(5.5ml，43mmol)在無水乙醚(10ml)中的溶液和亞硝酸叔丁酯(6.0ml，46mmol)順序地處理。將反應混合物在-20℃下攪拌30分鐘，然後使其緩慢升至rt並攪拌72h。將反應混合物過濾並用dcm(50ml)、et2o(50ml)和異己烷(50ml)順序地洗滌沉澱物，得到中間體重氮鹽。將鹽溶於h2o(200ml)並在0-5℃下緩慢地添加到氰化鉀(1.98g，30.4mmol)和氰化銅(i)(2.73g，30.4mmol)在h2o(300ml)中的攪拌混合物中。添加後將混合物在0-5℃下攪拌0.5h，然後在rt下攪拌18h。將混合物用10％的fecl3水溶液(200ml)處理，並在rt下攪拌30分鐘。將產物用etoac(3x200ml)萃取，將合併的有機萃取物用鹽水(400ml)洗滌，經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮。通過矽膠色譜法(120g，在異己烷中0-10％etoac)純化產物，得到呈橙色固體的標題化合物(2)(3.56g，68％)：m/z196[m+h]+(es+)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.17–8.14(2h,m),8.04(1h,dd),3.91(3h,s)。步驟(ii)：3-氯-4-(n'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯(3)將3-氯-4-氰基苯甲酸甲酯(2)(2.0g，10mmol)和50％的羥胺水溶液(1.25ml，20.4mmol)在meoh(30ml)中的混合物在回流下攪拌45分鐘。使反應混合物冷卻到rt，然後用h2o(50ml)稀釋並用etoac(150ml)萃取。將有機溶液用鹽水(100ml)洗滌，經mgso4乾燥並真空濃縮，得到呈黃色固體的3-氯-4-(n'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯(3)(1.9g，72％)：m/z229[m+h]+(es+)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.63(1h,s),7.96(1h,d),7.94–7.88(1h,m),7.58(1h,d),5.94(2h,s),3.89(3h,s)。步驟(iii)：3-氯-4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(5)採用與針對(bhba-001)的步驟(iv)中基本上相同的程序由3-氯-4-(n'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯(3)製備標題化合物(68mg，20％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.22(1h,s),8.14–8.12(1h,m),8.07–8.04(1h,m),7.78(1h,s),7.17(1h,d),7.03(1h,d),3.97(3h,s),2.58(3h,s),2.55(3h,s)。步驟(iv)：3-氯-4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-002)採用與針對(bhba-001)的步驟(v)中基本上相同的程序由3-氯-4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(5)製備標題化合物(68mg，20％)：m/z367[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.26(1h,s),8.16(1h,d),8.12(1h,d),8.07(1h,d),7.29(1h,d),7.13(1h,d),2.56(3h,s),2.53(3h,s)，未觀察到酸質子。合成32-甲基-4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-006)步驟(i)：4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(2)將4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(1)(4.14g，25.1mmol)懸浮於濃hcl(20ml)和h2o(100ml)中並在0℃下攪拌。將亞硝酸鈉(1.73g，25.1mmol)在h2o(50ml)中的溶液緩慢添加到懸浮液中，使得溫度保持在0-5℃。通過添加na2co3水溶液使混合物成為鹼性，並在0-5℃下滴加到氰化鉀(1.88g，28.8mmol)和氰化銅(i)(2.58g，28.8mmol)在h2o(200ml)中的攪拌混合物中。將混合物在0-5℃下攪拌0.5h，然後升至rt並攪拌18h。將混合物在100℃下攪拌0.5h，然後冷卻到rt並用10％的fecl3水溶液(250ml)處理。將產物用etoac(600ml)萃取並將有機溶液用鹽水(500ml)洗滌，經na2so4乾燥，過濾並真空濃縮。通過矽膠色譜法(120g柱，在異己烷中0-10％etoac)純化產物，得到紅色固體。將產物從異己烷/etoac中重結晶，得到呈橙色固體的標題化合物(2)(2.58g，59％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.97(1h,dd),7.58–7.50(2h,m),3.93(3h,s),2.62(3h,s)。步驟(ii)：4-(n'-羥基甲脒基)-2-甲基苯甲酸甲酯(3)採用與針對(bhba-002)的步驟(iii)中基本上相同的程序由4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(2)製備標題化合物(3)(1.2g，87％)，不同的是在etoh(50ml)中使用20當量的羥胺溶液而不是meoh中的2當量，並且將混合物在回流下加熱18h：m/z209[m+h]+(es+)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.83(1h,s),7.82(1h,d),7.67–7.56(2h,m),5.90(2h,s),3.83(3h,s),2.54(3h,s)。步驟(iii)：4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(5)採用與針對(bhba-001)的步驟(iv)中基本上相同的程序由4-(n'-羥基甲脒基)-2-甲基苯甲酸甲酯(3)製備標題化合物(5)(56mg，16％)，不同的是通過快速色譜法(40g，在異己烷中0-5％etoac)、接著與meoh一起研磨純化產物：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.09(1h,s),8.04–8.03(1h,m),7.77(1h,s),7.53–7.50(1h,m),7.16(1h,d),7.03(1h,d),3.92(3h,s),2.68(3h,s),2.58(3h,s),2.55(3h,s)。步驟(iv)：4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(bhba-006)採用與針對(bhba-001)的步驟(v)中基本上相同的程序由4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(5)製備標題化合物(54mg，100％)：m/z347[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.14(1h,br.s),8.25(1h,s),8.05–8.02(3h,m),7.29(1h,d),7.13(1h,d),2.64(3h,d),2.56(3h,s),2.53(3h,s)。合成42-氟-4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-007)步驟(i)：4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯(2)將4-氰基-2-氟苯甲酸(5.0g，30mmol)(1)和氯代三甲基矽烷(13.5ml，106mmol)在meoh(100ml)中的混合物在60℃下攪拌4h並然後真空濃縮。將殘留物溶於etoac(100ml)，用飽和nahco3水溶液(200ml)洗滌，經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈淺黃色固體的標題化合物(2)(5.2g，97％)：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.07–8.01(2h,m),7.83(1h,dd),3.90(3h,s)。步驟(ii)：2-氟-4-(n'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯(3)將4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯(2)(1.0g，5.6mmol)和50％的羥胺水溶液(6.84ml，112mmol)在etoh(30ml)中的混合物在回流下攪拌18h。將反應混合物冷卻到rt，用h2o(20ml)稀釋並用etoac(60ml)萃取。將有機溶液用鹽水(100ml)洗滌，經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮，得到2-氟-4-(n'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯(3)(260mg，22％)，為甲酯和乙酯的1:1混合物，其不經純化進行後續過程：m/z227,213[m+h]+(es+)。步驟(iii)：4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸甲/乙酯(5)採用與針對(bhba-001)的步驟(iv)中基本上相同的程序，由上述步驟(ii)中描述的酯的混合物製備4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸甲酯和4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸乙酯的1:1混合物(5)(80mg，18％)。混合物不經進一步純化進行後續過程。步驟(iv)：4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸(bhba-007)採用與針對(bhba-001)的步驟(v)中基本上相同的程序，由上述步驟(iii)中描述的酯的混合物製備標題化合物(47mg，73％)：m/z351[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.61(1h,br.s),8.25(1h,s),8.16–8.06(1h,m),8.06–8.00(1h,m),7.94(1h,dd),7.33–7.24(1h,m),7.17–7.08(1h,m),2.56(3h,s),2.53(3h,s)。合成53-氨基-4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-005)步驟(i)：4-氰基-3-硝基苯甲酸甲酯(2)將4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯(1)(25g，81mmol)和二氰基鋅(5.74g，48.9mmol)在nmp(200ml)和水(0.5ml)中的混合物用氮氣衝洗。添加pd2(dba)3(2.98g，3.26mmol)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(5.42g，9.77mmol)並將反應容器再次用氮氣衝洗，然後在110℃下攪拌90分鐘。使混合物冷卻到rt並然後倒入etoac(700ml)裡。將溶液用水(400ml)和鹽水(100ml)洗滌，然後經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮。通過矽膠色譜法(120g，在異己烷中0-80％dcm)純化物質，得到呈黃色固體的標題化合物(2)(12g，72％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.93(1h,d),8.45(1h,dd),8.03(1h,d),4.03(3h,s)。步驟(ii)：4-(n-羥基甲脒基)-3-硝基苯甲酸甲酯(3)將4-氰基-3-硝基苯甲酸甲酯(2)(12g，58mmol)溶於meoh(125ml)，並在用羥胺(在水中50％)(2.1ml，70mmol)進行處理前冷卻到0℃。將混合物在rt下攪拌16h，之後添加另外部分的羥胺溶液(1.0ml，33mmol)，接著添加thf(50ml)。將混合物在rt下繼續攪拌24h，然後添加另一部分的羥胺溶液(1.0ml，33mmol)並再繼續攪拌24h。將混合物用甲苯(100ml)稀釋並真空濃縮。將殘留物懸浮於dcm/thf(1:1，250ml)中並添加最少的meoh以獲得溶解。然後將溶液真空濃縮到二氧化矽上面並通過矽膠色譜法(80g，在異己烷中40-80％etoac)純化產物，得到呈黃色固體的標題化合物(3)(6.5g，47％)：m/z240[m+h]+(es+)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.93(1h,s),8.28(1h,d),8.22(1h,dd),7.82(1h,d),6.14(2h,s),3.91(3h,s)。步驟(iii)：4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(5)將4,7-二甲基苯並呋喃-2-甲酸(4)(2.73g，14.3mmol)和亞硫醯氯(3.14ml，43.1mmol)在甲苯(20ml)中的混合物在100℃下攪拌4h。將混合物冷卻到rt，然後真空濃縮並與甲苯共蒸發。然後將殘留物溶於二噁烷(30ml)，並用4-(n-羥基甲脒基)-3-硝基苯甲酸甲酯(3)(3.43g，14.3mmol)和dipea(3.76ml，21.5mmol)在二噁烷(40ml)中的混合物進行處理。將混合物在rt下攪拌2h，然後在90℃下攪拌18h。將混合物冷卻到rt，倒在冰水(100ml)上面並將產物用etoac(200ml)萃取。將有機溶液經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘留物通過矽膠色譜法(40g，在異己烷中0-100％dcm)純化，得到呈淺黃色固體的標題化合物(5)(2.3g，41％)：m/z394[m+h]+(es+)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.61(1h,d),8.45(1h,dd),8.27(1h,s),8.23(1h,d),7.30–7.13(2h,m),3.97(3h,s),2.55(3h,s),2.51(3h,s)。步驟(iv)：3-氨基-4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(6)將4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(5)(2g，5mmol)溶於etoh(100ml)，用二水合氯化錫(ii)(11.5g，50.8mmol)進行處理，並將混合物在回流下加熱2h。然後將混合物冷卻到rt並真空濃縮。將殘留物在etoac(200ml)與1mnaoh(100ml)之間分配。將所得到的稠雙相懸浮液過濾並然後使相分離。將水相用etoac(100ml)進一步萃取，並將合併的有機萃取物經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮。通過矽膠色譜法(12g，在異己烷中0-10％etoac)純化物質，得到呈淺黃色固體的標題化合物(6)(600mg，33％)：m/z364[m+h]+(es+)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.26(1h,s),8.11(1h,d),7.59(1h,d),7.32–7.25(2h,m),7.12(1h,d),6.66(2h,s),3.87(3h,s),2.56(3h,s),2.53(3h,s)。步驟(v)：3-氨基-4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-005)採用與針對(bhba-001)的步驟(v)中基本上相同的程序由3-氨基-4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(6)製備標題化合物(1.5mg，4％)：m/z350[m+h]+(es+),348[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.24(1h,s),8.06(1h,d),7.56(1h,d),7.33–7.21(2h,m),7.12(1h,d),6.57(2h,s),2.55(3h,s),2.53(3h,s)，未觀察到酸質子。合成63-溴-4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-003)步驟(i)：3-溴-4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(2)在-20℃下將bf3.oet2(55.8μl，0.440mmol)在無水et2o(2.5ml)中的溶液添加到3-氨基-4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(1)(100mg，0.275mmol)在dcm(5ml)中的攪拌溶液中。然後添加亞硝酸叔丁酯(48.2mg，0.468mmol)並將混合物在-20℃下攪拌30分鐘，然後使其緩慢升至rt並再攪拌2h。將混合物真空濃縮，並將殘留物與異己烷一起研磨。將中間體重氮鹽溶於dmso(1ml)並添加溴化銅(ii)(157mg，0.703mmol)。將混合物在100℃下攪拌30分鐘。然後冷卻到rt。將混合物用乙酸乙酯(40ml)稀釋並用水(30ml)和鹽水(10ml)順序地洗滌。將有機溶液經na2so4乾燥，過濾並真空濃縮。通過矽膠色譜法(12g，在異己烷中0-5％etoac)純化產物，得到呈白色固體的標題化合物(2)(51mg，43％)：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.33(1h,d),8.26–8.25(1h,m),8.20–8.11(2h,m),7.29(1h,d),7.12(1h,d),3.93(3h,s),2.55(3h,s),2.52(3h,s)。步驟(ii)：3-溴-4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-003)採用與針對(bhba-001)的步驟(v)中基本上相同的程序由3-溴-4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(2)製備標題化合物(9mg，11％)，不同的是通過反相hplc純化產物：m/z413/415[m+h]+(es+),411/413[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.66(1h,br.s),8.28(2h,d),8.19–8.03(2h,m),7.29(1h,d),7.12(1h,d),2.55(3h,s),2.52(3h,s)。合成74-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(bhba-004)步驟(i)：4-氰基-3-(三氟甲基)苯甲酸(2)將高錳酸鉀(0.67g，4.3mmol)添加到4-甲基-2-(三氟甲基)苄腈(1)(0.79g，4.3mmol)在吡啶(8ml)和h2o(2ml)中的溶液中，並將混合物在密封容器中在100℃下攪拌。監測反應的進程並再裝入三份高錳酸鉀(0.67g，4.3mmol)，直到反應達到約85％完成。將熱的反應混合物通過硅藻土塞過濾，用etoac徹底洗滌，並將濾液真空濃縮。將殘留物在dcm(150ml)與1m的hcl水溶液(100ml)之間分配，將有機溶液經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘留物通過矽膠色譜法(40g，在dcm中0-5％meoh)純化，得到呈白色固體的4-氰基-3-(三氟甲基)苯甲酸(2)(0.51g，66％)：m/z214[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:14.07(1h,brs),8.38–8.32(3h,m)。步驟(ii):4-(n'-羥基甲脒基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(3)將4-氰基-3-(三氟甲基)苯甲酸(2)(510mg，2.37mmol)和羥胺(在水中50％溶液)(0.44ml，7.1mmol)在meoh(3ml)中的混合物在rt下攪拌48h。將混合物真空濃縮並通過在scx(15g)上捕獲和釋放來純化殘留物，得到呈無色固體的4-(n'-羥基甲脒基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(3)(300mg，43％)：m/z249[m+h]+(es+),247[m-h]-(es-)。步驟(iii)：4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(bhba-004)將4,7-二甲基苯並呋喃-2-甲酸(4)(300mg，1.58mmol)和socl2(345μl，4.73mmol)在甲苯(5ml)中的混合物在回流下加熱3h。將混合物冷卻到rt，真空濃縮並與甲苯共蒸發。將殘留物溶於無水二噁烷(5ml)並添加到4-(n'-羥基甲脒基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(3)(327mg，1.318mmol)在無水二噁烷(5ml)中的攪拌懸浮液中。將混合物在rt下攪拌1h，然後在回流下攪拌16h。將混合物冷卻到rt，真空濃縮並將殘留物與meoh(2ml)一起研磨，得到呈白色固體的標題化合物(230mg，43％)：m/z403[m+h]+(es+),401[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.85(1h,brs),8.43–8.42(2h,m),8.27(1h,s),8.16(1h,d),7.30(1h,d),7.13(1h,d),2.56(3h,s),2.52(3h,s)。合成84-(5-(3,4,7-三甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-008)按與針對(bhba-005)的步驟(iii)和(v)中基本上相同的方式製備標題化合物(237mg，對於最終步驟93％)，不同的是在步驟(iii)中使用3,4,7-三甲基苯並呋喃-2-甲酸代替4,7-二甲基苯並呋喃-2-甲酸，且使用4-(n'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯代替4-(n-羥基甲脒基)-3-硝基苯甲酸甲酯：m/z349[m+h]+(es+),347[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.30(1h,br.s),8.20(2h,d)8.13(2h,d),7.21(1h,d),7.01(1h,d),2.89(3h,s),2.66(3h,s),2.48(3h,s)。合成93-氯-4-(5-(3,4,7-三甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-009)按與針對(bhba-005)的步驟(iii)和(v)中基本上相同的方式製備標題化合物(55mg，對於最終步驟93％)，不同的是在步驟(iii)中使用3,4,7-三甲基苯並呋喃-2-甲酸代替4,7-二甲基苯並呋喃-2-甲酸，且使用3-氯-4-(n'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯代替4-(n-羥基甲脒基)-3-硝基苯甲酸甲酯：m/z383[m+h]+(es+),381[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.11–7.97(3h,m),7.24(1h,d),7.04(1h,d),2.89(3h,s),2.67(3h,s),2.49(3h,s)。合成104-(5-(4-異丙基-7-甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-010)按與(bhba-001)基本上相同的方式製備標題化合物(95mg，對於最終步驟48％)，不同的是在步驟(i)中使用5-異丙基-2-甲基苯酚代替2,5-二甲基苯酚：m/z361[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.31(1h,s),8.31(1h,s),8.25(2h,d),8.17(2h,d),7.34(1h,dd),7.19(1h,d),3.41(1h,m),2.54(3h,s),1.33(6h,d)。合成114-(5-(7-氯-4-甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-015)步驟(i)：7-氯-4-甲基苯並呋喃(2)採用與針對(bhba-011)的步驟(i)中基本上相同的程序由2-氯-5-甲基苯酚(1)製備標題化合物(2)(4.1g，69％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.67(1h,s),7.19(1h,d),6.96(1h,d),6.82(1h,s),2.49(3h,s)。步驟(ii)：7-氯-4-甲基苯並呋喃-2-甲酸(3)採用與針對(bhba-011)的步驟(ii)中基本上相同的程序由7-氯-4-甲基苯並呋喃(2)製備標題化合物(3)(1.3g，100％)：m/z209[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.77(1h,br.s),7.86(1h,s),7.49(1h,d),7.16(1h,d),2.52(3h,d)。步驟(iii)：4-(5-(7-氯-4-甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(5)採用與針對(bhba-005)的步驟(iii)中基本上相同的程序由7-氯-4-甲基苯並呋喃-2-甲酸(3)製備標題化合物(5)(123mg，70％)：m/z369[m+h]+(es+)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.29(2h,d),8.20(2h,d),7.81(1h,s),7.39(1h,d),7.10(1h,dd),3.97(3h,s),2.59(3h,s)。步驟(iv)：4-(5-(7-氯-4-甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-015)採用與針對(bhba-001)的步驟(v)中基本上相同的程序由4-(5-(7-氯-4-甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(5)製備標題化合物(104mg，88％)：m/z353[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.35(1h,br.s),8.37(1h,s),8.24(2h,d),8.16(2h,d),7.58(1h,d),7.24(1h,d),2.59(3h,s)。合成123-氯-4-(5-(7-氯-4-甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-017)按與(bhba-015)基本上相同的方式製備標題化合物(59mg，對於最終步驟76％)，不同的是在步驟(iii)中使用3-氯-4-(n'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯代替4-(n'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯：m/z387/389[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.67(1h,br.s),8.39(1h,s),8.28–8.03(3h,m),7.58(1h,d),7.24(1h,d),2.59(3h,s)。合成134-(5-(4-氯-7-甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-016)按與(bhba-015)基本上相同的方式製備標題化合物(72mg，對於最終步驟69％)，不同的是在步驟(i)中使用5-氯-2-甲基苯酚代替2-氯-5-甲基苯酚：m/z353[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.33(1h,br.s),8.24(2h,d),8.16(2h,d),8.13(1h,s),7.45–7.41(2h,m),2.57(3h,s)。合成143-氯-4-(5-(4-氯-7-甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-018)按與(bhba-015)基本上相同的方式製備標題化合物(42mg，對於最終步驟76％)，不同的是在步驟(i)中使用5-氯-2-甲基苯酚代替2-氯-5-甲基苯酚，且在步驟(iii)中使用3-氯-4-(n'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯代替4-(n'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯：m/z387/389[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.71(1h,br.s),8.20(1h,d),8.15(1h,s),8.14(1h,d),8.12–8.07(1h,m),7.49–7.39(2h,m),2.56(3h,s)。合成154-(5-(4,7-二氯苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-011)步驟(i)：4,7-二氯苯並呋喃(2)將溴乙醛二乙縮醛(15ml，98mmol)滴加到2,5-二氯苯酚(1)(10g，61mmol)和k2co3(22.6g，164mmol)在無水dmf(100ml)中的攪拌懸浮液中。將反應混合物在140℃和n2下攪拌2h，然後冷卻到rt。將混合物在etoac(100ml)與h2o(100ml)之間分配，並且將水相用etoac(300ml)進一步萃取。將合併的有機萃取物用水(300ml)和鹽水(200ml)順序地洗滌，經mgso4乾燥並過濾。將溶液真空濃縮並通過矽膠色譜法(330g，在異己烷中0-5％etoac)部分地純化產物，得到呈無色油狀物的1,4-二氯-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯中間體(20.5g，純度為70％)。將中間體溶於甲苯(100ml)並用多磷酸(50.0g，194mmol)處理。將混合物在回流和n2下加熱2h。經冷卻到rt，將混合物倒入冰水(200ml)裡，並將產物用etoac(600ml)萃取。將有機溶液用鹽水(500ml)洗滌，經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮。通過矽膠色譜法(330g，異己烷)純化產物，得到呈白色固體的標題化合物(2)(5.7g，50％)：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.70(1h，d)，7.22(1h，d)，7.16(1h，d)，6.89(1h，d)。步驟(ii)：4，7-二氯苯並呋喃-2-甲酸(3)將4，7-二氯苯並呋喃(2)(4.03g，21.5mmol)在無水thf(50ml)中的溶液冷卻到-20℃並用正丁基鋰(在己烷中1.6m)(17.5ml，28.0mmol)處理。將混合物在-20℃下繼續攪拌1h，然後在將混合物升至rt時使無水co2通過反應混合物。再過4h後，將混合物用1mhcl酸化，並將產物用etoac(150ml)萃取。將有機溶液用鹽水(500ml)洗滌，經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮。通過矽膠色譜法(120g，在異己烷中0-100％etoac)、接著與et2o一起研磨來純化殘留物，得到呈黃色固體的標題化合物(3)(2.8g，56％)：m/z229/231[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：14.07(1h，br.s)，7.73(1h，s)，7.67(1h，d)，7.50(1h，d)。步驟(iii)：4-(5-(4，7-二氯苯並呋喃-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(5)採用與針對(bhba-001)的步驟(iv)中基本上相同的程序由4,7-二氯苯並呋喃-2-甲酸(3)製備標題化合物(5)(172mg，43％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.27(2h,d),8.18(2h,d),7.85(1h,s),7.43(1h,d),7.31(1h,d),3.96(3h,s)。步驟(iv)：4-(5-(4,7-二氯苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-011)採用與針對(bhba-001)的步驟(v)中基本上相同的程序由4-(5-(4,7-二氯苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(5)製備標題化合物(120mg，69％)：m/z373/375[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.33(1h,br.s),8.29(1h,s),8.25(2h,d),8.16(2h,d),7.74(1h,d),7.57(1h,d)。合成162-氟-4-(5-(4,7-二氯苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-014)按與(bhba-011)基本上相同的方式製備標題化合物(22mg，對於最終步驟63％)，不同的是在步驟(iv)中使用2-氟-4-(n'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯代替4-(n'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯：m/z391/393[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.61(1h,br.s),8.30(1h,s),8.10–8.03(2h,m),7.96(1h,dd),7.75(1h,d),7.57(1h,d)。合成172-甲基-4-(5-(4,7-二氯苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-013)按與(bhba-011)基本上相同的方式製備標題化合物(15mg，對於最終步驟45％)，不同的是在步驟(iv)中使用4-(n'-羥基甲脒基)-2-甲基苯甲酸甲酯代替4-(n'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯：m/z387[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.20(1h,br.s),8.29(1h,s),8.05–8.02(3h,m),7.75(1h,d),7.58(1h,d),2.64(3h,s)。合成183-氯-4-(5-(4,7-二氯苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-012)按與(bhba-011)基本上相同的方式製備標題化合物(4mg，對於最終步驟18％)，不同的是在步驟(iv)中使用3-氯-4-(n'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯代替4-(n'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯：m/z407/409[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.68(1h,s),8.32(1h,s),8.19(1h,d),8.14(1h,d),8.09(1h,dd),7.76(1h,d),7.59(1h,d)。合成194-(5-(7-氟-4-(三氟甲基)苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-019)步驟(i)：2-(烯丙氧基)-1-氟-4-(三氟甲基)苯(2)將烯丙基溴(12.0ml，139mmol)添加到2-氟-5-(三氟甲基)苯酚(1)(7.0ml，56mmol)和k2co3(23g，170mmol)在dmf(60ml)中的攪拌混合物中。將混合物在80℃和n2下攪拌2h，並然後冷卻到rt。將混合物用鹽水(100ml)稀釋並將產物用etoac(300ml)萃取。將有機溶液用鹽水(100ml)洗滌，經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮。通過矽膠色譜法(120g，在異己烷中0-10％etoac)純化產物，得到呈淺黃色油狀物的標題化合物(2)(10.6g，87％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.25–7.12(3h,m),6.15–5.99(1h,m),5.51–5.42(1h,m),5.38–5.32(1h,m),4.70–4.57(2h,m)。步驟(ii)：2-烯丙基-6-氟-3-(三氟甲基)苯酚(3)將2-(烯丙氧基)-1-氟-4-(三氟甲基)苯(2)(10.6g，48.1mmol)在n,n-二甲基苯胺(20ml)中的溶液在190℃和n2下攪拌24h。將混合物冷卻到0℃並倒入1mhcl(100ml)裡。將產物用etoac(150ml)萃取並將有機溶液用鹽水(200ml)洗滌，經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮。將產物溶於etoac(50ml)並與10％hcl(200ml)一起攪拌15分鐘。將各層分離並將水相用etoac(300ml)萃取。將合併的有機溶液用鹽水(3x100ml)洗滌，經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮。通過矽膠色譜法(120g，在異己烷中0-5％etoac)純化產物，得到呈紅色油狀物的標題化合物(3)(8.7g，82％)：m/z219[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.24–7.17(1h,m),7.08–7.00(1h,m),6.06–5.89(1h,m),5.53(1h,s),5.11–5.01(2h,m),3.63–3.51(2h,m)。步驟(iii)：乙酸(7-氟-4-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-2-基)甲酯(4)將3-氯過氧苯甲酸(13.3g，59.4mmol)添加到2-烯丙基-6-氟-3-(三氟甲基)苯酚(3)(8.7g，40mmol)在dcm中的溶液中，並將混合物在rt和n2下攪拌18h。將混合物用etoac(100ml)稀釋並用飽和nahco3水溶液(150ml)洗滌。將水層用etoac(100ml)進一步萃取，並將合併的有機萃取物用10％na2s2co3(400ml)和鹽水(200ml)順序地洗滌。將有機溶液經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮，得到中間體6-氟-2-(環氧乙烷-2-基甲基)-3-(三氟甲基)苯酚(7.6g)。將中間體溶於dmso(60ml)並用氫氧化鉀(2.2g，38mmol)在h2o(5ml)中的溶液處理。然後將混合物在rt下攪拌72h。將混合物用h2o(100ml)稀釋並將產物用etoac(450ml)萃取。將有機溶液用鹽水(600ml)洗滌，經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮，得到中間體(7-氟-4-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-2-基)甲醇(7.1g)。將此中間體溶於吡啶(30ml)，用乙酸酐(3.7ml，39mmol)處理並將混合物在rt和n2下攪拌4h。將混合物緩慢倒入10％的hcl水溶液(200ml)裡，並然後將產物用etoac(300ml)萃取。將有機溶液用10％的hcl水溶液(300ml)和鹽水(200ml)順序地洗滌，經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮。通過矽膠色譜法(80g，在異己烷中0-10％etoac)純化產物，得到呈淺黃色固體的標題化合物(4)(2.5g，29％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.08–7.05(1h,m),7.02–6.97(1h,m),5.19–5.12(1h,m),4.36–4.26(2h,m),3.50(1h,dd),3.18(1h,dd),2.07(3h,s)。步驟(iv)：乙酸(3-溴-7-氟-4-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-2-基)甲酯(5)將nbs(1.6g，8.8mmol)和aibn(19mg，0.12mmol)添加到乙酸(7-氟-4-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-2-基)甲酯(4)(2.5g，8.8mmol)在ccl4(20ml)中的溶液中，並將混合物在60℃和n2下攪拌2h，然後在回流下攪拌3h。將混合物冷卻到rt，然後在10％的na2s2co3水溶液(50ml)與dcm(50ml)之間分配。將有機溶液用鹽水(100ml)洗滌，經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮。通過矽膠色譜法(120g，在異己烷中0-10％etoac)純化產物，得到呈淺黃色油狀物的乙酸(3-溴-7-氟-4-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-2-基)甲酯(5)(2.4g，75％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.24–7.13(2h,m),5.57–5.52(1h,m),5.41–5.31(1h,m),4.33–4.21(1h,m),4.16–4.04(1h,m),2.07(3h,s)。步驟(v)：(7-氟-4-(三氟甲基)苯並呋喃-2-基)甲醇(6)將叔丁醇鉀(在t-buoh中1m)(10ml，10mmol)的溶液添加到乙酸(3-溴-7-氟-4-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-2-基)甲酯(5)(3.3g，9.2mmol)在t-buoh(20ml)中的溶液中，並將混合物在60℃和n2下攪拌1.5h，然後在回流下攪拌18h。將混合物冷卻到rt，然後倒入冰水(100ml)裡，並將產物用etoac(300ml)萃取。將有機溶液用鹽水(500ml)洗滌，經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮。通過矽膠色譜法(80g，在異己烷中0-10％etoac)純化產物，得到呈淺黃色油狀物的標題化合物(6)(0.9g，43％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.47–7.43(1h,m),7.10–7.05(1h,m),6.90–6.89(1h,m),4.83(2h,d),2.02(1h,br.t)。步驟(vi)：7-氟-4-(三氟甲基)苯並呋喃-2-甲醛(7)將草醯氯(0.55ml，6.3mmol)在dcm(20ml)中的溶液在-78℃和n2下攪拌，並用dmso(0.893ml，12.6mmol)處理。1h後，添加(7氟-4-(三氟甲基)苯並呋喃-2-基)甲醇(6)(0.74g，3.2mmol)在dcm(10ml)中的溶液並將混合物在-78℃下繼續攪拌。再過45分鐘後，添加et3n(2.65ml，18.9mmol)並使混合物升至rt。將混合物在etoac(150ml)與水(50ml)之間分配，並將有機溶液用鹽水(200ml)洗滌，經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮。通過矽膠色譜法(80g，在異己烷中0-5％etoac)純化產物，得到呈黃色固體的標題化合物(7)(0.66g，91％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:9.98(1h,s),7.77–7.71(1h,m),7.68–7.57(1h,m),7.39–7.30(1h,m)。步驟(vii)：7-氟-4-(三氟甲基)苯並呋喃-2-甲酸(8)將naclo2(1.3g，14mmol)和nah3po4(1.3g，11mmol)在h2o(5ml)中的混合物添加到7-氟-4-(三氟甲基)苯並呋喃-2-甲醛(7)(0.36g，1.6mmol)和2-甲基丁-2-烯(15ml，140mmol)在t-buoh(20ml)中的攪拌混合物中，並將所得到的混合物在rt下攪拌1h。通過添加na2so3水溶液(20ml)、接著是鹽水(20ml)來淬滅反應。將產物用etoac(150ml)萃取，並將有機溶液用鹽水(100ml)洗滌，經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮。通過在sax(10g)上捕獲和釋放來純化產物，用meoh中的5％乙酸洗脫，得到標題化合物(8)(0.39g，100％)：m/z247[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.69–7.66(1h,m),7.49–7.44(1h,m),7.24(1h,br.s)，未觀察到酸質子。步驟(viii)：4-(5-(7-氟-4-(三氟甲基)苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-019)將7-氟-4-(三氟甲基)苯並呋喃-2-甲酸(8)(100mg，0.403mmol)、dipea(350μl，2.02mmol)、4-(n'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯(9)(117mg，0.605mmol)和t3p(在etoac中50％溶液)(590μl，1.01mmol)在dmf(10ml)中的混合物在rt下攪拌30分鐘，並然後在90℃下攪拌18h。將混合物冷卻到rt，再用4-(n'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯(9)(117mg，0.605mmol)和t3p(在etoac中50％溶液)(255μl，0.436mmol)處理，並在90℃下加熱48h。將混合物冷卻到rt並倒在冰/水上面。通過過濾收集所得到的沉澱物。將固體懸浮於thf(2.5ml)和水(2.5ml)的混合物中，添加lioh(5mg，0.2mmol)並將混合物在40℃下攪拌18h。將混合物冷卻到rt並通過添加1mhcl來酸化。通過過濾收集沉澱物。將濾液用etoac(75ml)萃取，將有機溶液經mgso4乾燥並過濾。真空除去溶劑，將殘留物與先前得到的固體合併，並通過在sax(2g)上捕獲和釋放來純化。通過反相hplc進一步純化物質，得到呈白色固體的標題化合物(2mg，2％)：m/z391[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.33(1h,br.s),8.30–8.29(1h,m),8.22–8.13(4h,m),7.93–7.90(1h,m),7.78–7.73(1h,m)。合成203-氯-4-(5-(7-氟-4-(三氟甲基)苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-020)按與(bhba-019)基本上相同的方式製備標題化合物(35mg，對於最終步驟91％)，不同的是在步驟(viii)中使用3-氯-4-(n'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯代替4-(n'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯：m/z425[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.67(1h,br.s),8.32–8.31(1h,m),8.23(1h,d),8.16(1h,d),8.11(1h,dd),7.91(1h,dd),7.75(1h,t)。合成214-(5-(4,7-二甲基苯並[b]噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-021)步驟(i)：4,7-二甲基苯並[b]噻吩(2)將2,5-二甲基苯硫醇(1)(5.0g，36mmol)、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(9.0ml，58mmol)和k2co3(12.5g，90.0mmol)在無水dmf(30ml)中的混合物在65℃下攪拌2h。使混合物冷卻到rt，並然後在etoac(50ml)與水(100ml)之間分配。將有機溶液用鹽水(50ml)洗滌，經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘留物溶於無水甲苯(80ml)，用焦磷酸(18.1g，102mmol)處理，並將混合物在100℃下攪拌1h。將混合物冷卻到rt，然後倒入水(200ml)裡，並將產物用etoac(100ml)萃取。將有機溶液經mgso4乾燥，過濾並然後真空濃縮。通過矽膠色譜法(120g，在異己烷中0-5％etoac)純化物質，得到呈橙色油狀物的標題化合物(2)(3.7g，63％)：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.74(1h,d),7.52(1h,d),7.13–7.05(2h,m),2.54(3h,s),2.47(3h,s)。步驟(ii)：4,7-二甲基苯並[b]噻吩-2-甲酸(3)將4,7-二甲基苯並[b]噻吩(2)(1.0g，6.2mmol)在無水thf(20ml)中的溶液在-78℃和氮氣下攪拌，之後緩慢滴加正丁基鋰(在己烷中2.5m)(3.0ml，7.4mmol)，使得溫度保持在-60℃以下。添加後將混合物在-78℃下繼續攪拌45分鐘，之後將其倒在壓碎的固體二氧化碳(15.0g，341mmol)上面，並伴隨攪拌使之升至rt。將混合物在etoac(50ml)與2mnaoh(50ml)之間分配。通過添加濃hcl使水相成為酸性，並將產物用etoac(50ml)萃取。將有機溶液經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈奶油色固體的4,7-二甲基苯並[b]噻吩-2-甲酸(3)(570mg，42％)：m/z207[m+h]+(es+),205[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.44(1h,br.s),8.15(1h,s),7.24(1h,d),7.18(1h,d),2.58(3h,s),2.47(3h,s)。步驟(iii)：4-(5-(4,7-二甲基苯並[b]噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(5)將4,7-二甲基苯並[b]噻吩-2-甲酸(3)(100mg，0.5mmol)和亞硫醯氯(106μl，1.45mmol)在甲苯(5ml)中的混合物在90℃下攪拌1h，然後在95℃下攪拌1h。將混合物冷卻到rt，然後真空除去揮發物並與甲苯(2x3ml)共蒸發。將所得到的黃色固體溶於二噁烷(3ml)並添加到dipea(169μl，0.968mmol)和4-(n'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯(4)(94mg，0.484mmol)的混合物中。將所得到的混合物在rt下攪拌17h，然後在90℃下攪拌5h。使混合物冷卻到rt，然後用meoh(5ml)稀釋並攪拌30分鐘。收集沉澱物，用meoh(5ml)洗滌並在空氣中乾燥，得到呈白色固體的標題化合物(5)(128mg，73％)：m/z365[m+h]+(es+)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.53(1h,s),8.21(2h,d),8.15(2h,d),7.30(1h,d),7.25(1h,d),3.90(3h,s),2.64(3h,s),2.53(3h,s)。步驟(iv)：4-(5-(4,7-二甲基苯並[b]噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-021)採用與針對(bhba-001)的步驟(v)中基本上相同的程序由4-(5-(4,7-二甲基苯並[b]噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(5)製備標題化合物(109mg，90％)：m/z351[m+h]+(es+),349[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.32(1h,s),8.57(1h,s),8.22(2h,d),8.15(2h,d),7.32(1h,d),7.27(1h,d),2.66(3h,s),2.54(3h,s)。合成223-氯-4-(5-(4,7-二甲基苯並[b]噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-022)按與(bhba-021)基本上相同的方式製備標題化合物(73mg，對於最終步驟81％)，不同的是在步驟(iii)中使用3-氯-4-(n'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯代替4-(n'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯：m/z385[m+h]+(es+),383[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.67(1h,br.s),8.59(1h,s),8.18(1h,d),8.14(1h,d),8.11–8.06(1h,m),7.33(1h,d),7.27(1h,d),2.66(3h,s),2.54(3h,s)。合成234-(5-(4,7-二甲基苯並[d]噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-027)步驟(i)：6,6'-二硫烷二基雙(2,5-二甲基苯胺)(2)將4,7-二甲基苯並[d]噻唑-2-胺(1)(1.0g，5.6mmol)和koh(6.0g，110mmol)在h2o(6.0ml)和2-甲氧基乙醇(6ml)的混合物中的混合物在氮氣下回流5天。將反應混合物冷卻到rt並傾析懸浮液。將凝膠狀殘留物用水(100ml)和etoac(100ml)洗滌。用乙酸(3ml)中和萃取物並分離有機相。將有機溶液經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮。通過矽膠色譜法(120g，在etoac中0-100％dcm)純化殘留物，得到呈黃色固體的6,6'-二硫烷二基雙(2,5-二甲基苯胺)(2)(0.55g，64％)：m/z305[m+h]+(es+)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:6.91(2h,d),6.47(2h,d),4.32(4h,s),2.12(6h,s),2.09(6h,s)。步驟(ii)：4,7-二甲基苯並[d]噻唑-2-甲酸乙酯(3)在rt和氮氣下將lialh4(在thf中1m)(0.86ml，0.86mmol)滴加到2-((2,5-二甲基苯基)二硫烷基)-3,6-二甲基苯胺(2)(0.5g，1.7mmol)在無水thf(10ml，120mmol)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌3h，此後添加另一份lialh4(0.86ml，0.86mmol)。再過18h後向混合物中再次裝入lialh4(0.86ml，0.86mmol)，並再攪拌1h。通過小心加水、接著加飽和氯化銨溶液(30ml)淬滅反應。將產物用etoac(150ml)萃取，並將有機溶液經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘留物與草酸二乙酯(5.0ml，1.1mmol)合併，並將混合物在170℃和氮氣下攪拌24h。通過在減壓下的kugelrohr蒸餾除去大部分(80-90％)的草酸二乙酯。通過矽膠色譜法(40g，0-100％dcm-異己烷)純化產物，得到呈棕色油狀物的4,7-二甲基苯並[d]噻唑-2-甲酸乙酯(3)(0.1g，34％)：m/z236[m+h]+(es+)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.43–7.30(2h,m),4.45(2h,q),2.67(3h,s),2.53(3h,s),1.38(3h,t)。步驟(iii)：4-(5-(4,7-二甲基苯並[d]噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(5)將4,7-二甲基苯並[d]噻唑-2-甲酸乙酯(5)(85mg，0.36mmol)和lioh(在h2o中2m)(180μl，0.36mmol)在thf(1ml)中的混合物在rt下攪拌20h並然後真空濃縮。將殘留物溶於無水dmf(1ml)，並用t3p(在etoac中50％)(459μl，0.722mmol)、4-(n'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯(4)(140mg，0.722mmol)和dipea(189μl，1.08mmol)處理。將混合物在rt下攪拌10分鐘，然後加熱到90℃達1h。將混合物冷卻到rt並用meoh(20ml)和水(5ml)稀釋。收集所得固體，用meoh(5ml)洗滌並在空氣中乾燥，得到呈米色固體的標題化合物(5)(23mg，17％產率)：m/z366[m+h]+(es+)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.27(2h,d),8.19(2h,d),7.46(1h,d),7.42(1h,d),3.92(3h,s),2.75(3h,s),2.60(3h,s)。步驟(iv)：4-(5-(4,7-二甲基苯並[d]噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-027)採用與針對(bhba-001)的步驟(v)中基本上相同的程序由4-(5-(4,7-二甲基苯並[d]噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(5)製備標題化合物：m/z352[m+h]+(es+),350[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.35(1h,br.s),8.25(2h,d),8.17(2h,d),7.47(1h,d),7.42(1h,d),2.75(3h,s),2.60(3h,s)。合成244-(5-(4,7-二甲基苯並[d]噁唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-023)步驟(i)：2-氨基-3,6-二甲基苯酚(2)將3,6-二甲基-2-硝基苯酚(1)(2.75g，16.5mmol)溶於乙醇(165ml)並使之在40℃和完全h2模式下以1ml/分鐘的流速通過thales「h-cube」柱(10％pd/c)。然後將溶液真空濃縮，得到標題化合物(2)(2.35g，94％)：m/z138[m+h]+(es+)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:6.66–6.58(1h,m),6.58–6.49(1h,m),4.70(1h,br.s),3.58(2h,br.s),2.19(3h,s),2.16(3h,s)。步驟(ii)：4,7-二甲基苯並[d]噁唑-2-甲酸乙酯(3)將2-氨基-3,6-二甲基苯酚(2)(1.8g，13mmol)的混合物溶於二噁烷(5ml)，用2-氯-2-氧代乙酸乙酯(1.5ml，13mmol)處理，並將混合物在微波中加熱到190℃達20分鐘。將反應混合物用etoac稀釋，用碳酸氫鈉洗滌，然後經mgso4乾燥並過濾。將有機溶液真空濃縮到二氧化矽上面並通過矽膠色譜法(80g，在異己烷中0-10％etoac)純化，得到標題化合物(3)(1.75g，61％)，為淺奶油色固體：m/z220[m+h]+(es+)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.30(1h,d),7.21(1h,d),4.45(2h,q),2.53(3h,s),2.48(3h,s),1.38(3h,t)。步驟(iii)：4,7-二甲基苯並[d]噁唑-2-甲酸(4)將4,7-二甲基苯並[d]噁唑-2-甲酸乙酯(3)(1.75g，7.98mmol)溶於thf(20ml)並用naoh(在meoh中2m)(4.79ml，9.58mmol)處理。將混合物在rt下攪拌1h，然後用水稀釋並通過添加1mhcl酸化。將產物用etoac(3x70ml)萃取，將合併的有機萃取物經na2so4乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈灰白色固體的標題化合物(4)(1.3g，87％)：m/z192[m+h]+(es+)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.67(1h,s),7.15–7.07(2h,m),2.50(3h,s),2.46(3h,s)。步驟(iv)：4-(5-(4,7-二甲基苯並[d]噁唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(bhba-023)將4,7-二甲基苯並[d]噁唑-2-甲酸(4)(500mg，2.62mmol)、dipea(914μl，5.23mmol)、4-(n'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯(5)(508mg，2.62mmol)和t3p(在etoac中50％溶液)(3.1ml，5.2mmol)在dmf(1.5ml)中的混合物在rt下攪拌90分鐘，然後在90℃下攪拌18h並在105℃下攪拌6h。將混合物冷卻到rt並用etoac(30ml)稀釋。將有機溶液用1mhcl(60ml)、飽和nahco3(30ml)和鹽水(30ml)順序地洗滌，然後經na2so4乾燥並過濾。將溶液真空濃縮並通過矽膠色譜法(20g，在異己烷中0-100％etoac)部分地純化殘留物。將殘留物懸浮於thf(4ml)中，用2mlioh水溶液(753μl，1.51mmol)處理，並將混合物在rt下攪拌18h。通過添加1mhcl將混合物酸化，通過過濾收集所得到的固體，並用meoh(10ml)和et2o(10ml)洗滌。將固體從甲苯和mecn的混合物中重結晶，然後通過反相hplc進一步純化，得到標題化合物(90mg，10％)：m/z391[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.36(1h,br.s),8.28(2h,d),8.18(2h,d),7.38(1h,d),7.30(1h,d),2.61(3h,s),2.57(3h,s)。合成254-(5-(4,7-二甲基苯並[d]噁唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸(bhba-026)步驟(i)：4,7-二甲基苯並[d]噁唑-2-甲酸鈉(2)將4,7-二甲基苯並[d]噁唑-2-甲酸乙酯(1)(1.1g，3.0mmol)溶於thf(3ml)，用meoh(3.0ml，6.0mmol)中的2mnaoh處理，並將所得混合物在rt下攪拌3h。將混合物用水(20ml)稀釋並用et2o(75ml)洗滌。將水相真空濃縮並將殘留物與et2o:h2o(20ml)的3:1混合物一起研磨，得到呈棕色固體的標題化合物(2)(515mg，76％)：m/z192[m-na+2h]+(es+)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.07(1h,d),7.02(1h,d),2.48(3h,s),2.43(3h,s)。步驟(ii)：4-(5-(4,7-二甲基苯並[d]噁唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸甲酯(4)將4,7-二甲基苯並[d]噁唑-2-甲酸鈉(2)(130mg，0.579mmol)和hatu(242mg，0.637mmol)在dmf(2ml)中的混合物在rt下攪拌並添加2-氟-4-(n'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯(3)(141mg，0.579mmol)。將混合物在rt下攪拌30分鐘，然後在100℃下攪拌1h。將混合物冷卻到rt，用meoh(5ml)和水(20ml)稀釋，並將產物用etoac(30ml)萃取。將有機溶液用鹽水(20ml)洗滌，經mgso4乾燥並過濾。將溶液真空濃縮，並用異己烷中10％etoac洗脫，通過矽膠色譜法純化殘留物，產生標題化合物(4)(25mg，11％)：m/z368[m+h]+(es+)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.10–8.09(2h,m),8.04(1h,d),7.24(1h,d),7.18(1h,d),3.97(3h,s),2.68(3h,s),2.60(3h,s)。步驟(iii)：4-(5-(4,7-二甲基苯並[d]噁唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸(bhba-026)將4-(5-(4,7-二甲基苯並[d]噁唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸甲酯(4)(22mg，0.06mmol)和2mlioh(35μl，0.07mmol)在thf(3ml)中的混合物在室溫下攪拌18h。添加1m的hcl水溶液(75ul)，接著是水(2ml)，通過過濾收集所得到的沉澱物並用水(2ml)洗滌。然後將固體在dcm:異己烷(9:1，2ml)中漿化，通過過濾收集並真空乾燥，產生標題化合物(9mg，44％)：m/z354[m+h]+(es+),352[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.64(1h,br.s),8.15–8.04(2h,m),8.00(1h,d),7.39(1h,d),7.31(1h,d),2.61(3h,s),2.56(3h,s)。合成263-氯-4-(5-(4,7-二甲基苯並[d]噁唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-024)按與(bhba-026)基本上相同的方式製備標題化合物(26mg，對於最終步驟42％)，不同的是在步驟(iii)中使用3-氯-4-(n'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯代替2-氟-4-(n'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯：m/z370[m+h]+(es+),368[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.71(1h,br.s),8.26(1h,d),8.16(1h,d),8.15–8.09(1h,m),7.39(1h,d),7.31(1h,d),2.61(3h,s),2.56(3h,s)。合成274-(5-(4,7-二甲基苯並[d]噁唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(bhba-025)按與(bhba-026)基本上相同的方式製備標題化合物(7mg，對於最終步驟19％)，不同的是在步驟(iii)中使用2-甲基-4-(n'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯代替2-氟-4-(n'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯：m/z350[m+h]+(es+),348[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.23(1h,br.s),8.13–7.97(3h,m),7.39(1h,d),7.30(1h,d),2.65(3h,s),2.61(3h,s),2.56(3h,s)。合成284-(3-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸(bhba-028)步驟(i)：4,7-二甲基苯並呋喃-2-甲腈(2)將2-溴乙腈(2.0g，17mmol)滴加到2-羥基-3,6-二甲基苯甲醛(1)(2.0g，13mmol)和k2co3(3.7g，27mmol)在無水dmf(30ml)中的攪拌混合物中，並將反應混合物在150℃下攪拌75分鐘。將混合物冷卻到rt，倒於碎冰之上並然後用et2o(120ml)萃取。將有機溶液經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘留物與異己烷一起研磨，得到呈深棕色固體的4,7-二甲基苯並呋喃-2-甲腈(2)(1.7g，67％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.46(1h,s),7.18(1h,d),7.04(1h,d),2.54–2.43(6h,m)。步驟(ii)：n'-羥基-4,7-二甲基苯並呋喃-2-甲脒(3)將4,7-二甲基苯並呋喃-2-甲腈(2)(2.0g，12mmol)、鹽酸羥胺(1.22g，17.5mmol)和nahco3(2.9g，35mmol)在etoh(20ml)中的混合物在回流下加熱1h。然後將混合物冷卻到rt並通過過濾除去無機固體。將濾液真空濃縮，將殘留物溶於etoac(100ml)並用飽和nahco3(30ml)和水(30ml)洗滌。將有機溶液經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈棕色粘性固體的n'-羥基-4,7-二甲基苯並呋喃-2-甲脒(3)(1.6g，50％)：m/z205[m+h]+(es+)。步驟(iii)：4-(3-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸甲酯(5)將n'-羥基-4,7-二甲基苯並呋喃-2-甲脒(3)(300mg，1.47mmol)、4-(甲氧基羰基)苯甲酸(4)(265mg，1.47mmol)、t3p(在etoac中50％)(2.16ml，3.67mmol)和et3n(1.02ml，7.34mmol)在dmf(5ml)中的混合物在rt下攪拌90分鐘，然後在90℃下攪拌18h。將混合物冷卻到rt並添加水(15ml)。通過過濾收集所得固體並與et2o然後是甲醇一起研磨，得到呈棕色固體的標題化合物(5)(200mg，39％)：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.35(2h,d),8.22(2h,d),7.89(1h,s),7.20(1h,d),7.07(1h,d),3.93(3h,s),2.54(3h,s)。來自苯並呋喃甲基基團中的一個的質子由於殘餘dmso峰而模糊。步驟(iv)：4-(3-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸(bhba-028)採用與針對(bhba-001)的步驟(v)中基本上相同的程序由4-(3-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸甲酯(5)製備標題化合物(95mg，49％)：m/z333[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.47(1h,br.s),8.32(2h,d),8.20(2h,d),7.90(1h,s),7.20(1h,d),7.07(1h,d),2.54(3h,s)。來自苯並呋喃甲基基團中的一個的質子由於殘餘dmso峰而模糊。合成294-(3-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲基苯甲酸(bhba-029)步驟(i)：4-溴-3-甲基苯甲酸叔丁酯(2)將4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(1)(5.0g，22mmol)、kotbu(4.9g，44mmol)和乙酸叔丁酯(51g，440mmol)的混合物在rt和n2下攪拌18h。將混合物在etoac(100ml)與水(100ml)之間分配。將有機溶液用飽和nahco3和鹽水順序地洗滌，經na2so4乾燥並過濾。將溶液真空濃縮，並將殘留物通過矽膠色譜法(80g，在異己烷中0-10％etoac)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(2)(4.5g，76％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.83(1h,d),7.64(1h,dd),7.57–7.55(1h,m),2.43(3h,s),1.59(9h,s)。步驟(ii)：4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基苯甲酸(3)在n2下將4-溴-3-甲基苯甲酸叔丁酯(2)(3.6g，13mmol)在無水thf(60ml)中的攪拌溶液冷卻到-78℃，並經30分鐘用正丁基鋰(在己烷中1.6m)(10.4ml，16.6mmol)逐滴處理。將混合物在-78℃下攪拌2h，然後升至-30℃，同時使co2氣體(升華自乾冰並鼓泡通過濃h2so4)鼓泡通過。30分鐘後將混合物升至rt，然後通過添加飽和nh4cl水溶液(20ml)淬滅。通過添加1mhcl將混合物酸化並用et2o(200ml)萃取。將有機溶液經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘留物通過矽膠色譜法(80g，在異己烷中0-50％(在etoac中0.15％acoh))純化，得到呈白色固體的標題化合物(3)(0.5g，16％)：m/z235[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.08(1h,d),7.88–7.85(2h,m),2.69(3h,s),1.61(9h,s)。未觀察到羧酸質子。步驟(iii)：4-(3-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲基苯甲酸(bhba-029)將4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基苯甲酸(3)(100mg，0.423mmol)、t3p(在etoac中50％)(0.623ml，1.06mmol)、n'-羥基-4,7-二甲基苯並呋喃-2-甲脒(4)(86mg，0.42mmol)和tea(0.295ml，2.12mmol)在dmf(5ml)中的混合物在rt下攪拌90分鐘，然後在90℃下攪拌18h。添加另外部分的n'-羥基-4,7-二甲基苯並呋喃-2-甲脒(4)(86mg，0.423mmol)、tea(0.295ml，2.12mmol)和t3p在etoac中50％(0.623ml，1.058mmol)，並將混合物在90℃下再攪拌18h。將混合物冷卻到rt並在etoac(90ml)與水(15ml)之間分配。將有機溶液用1mhcl和鹽水順序地洗滌，然後經na2so4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘留物通過矽膠色譜法(20g，在異己烷中0-30％etoac)純化，得到部分純化的中間體。將該物質懸浮於二噁烷(2.5ml，9.9mmol)中的4mhcl中，並將混合物在rt和n2下攪拌18h，然後在40℃下攪拌1h。將混合物真空濃縮並將殘留物與mecn一起研磨，得到呈白色固體的4-(3-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲基苯甲酸(18mg，12％)：m/z349[m+h]+(es+),347[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.42(1h,br.s),8.25(1h,d),8.04(1h,s),7.99(1h,d),7.88(1h,s),7.20(1h,d),7.07(1h,d),2.79(3h,s),2.53(3h,s)。來自苯並呋喃甲基基團中的一個的質子由於殘餘dmso峰而模糊。合成304-(3-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-氟苯甲酸(bhba-033)步驟(i)：4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯(2)將4-溴-2-氟苯甲酸(1)(10g，46mmol)懸浮於dcm(100ml)中，用草醯氯(12.0ml，137mmol)接著是dmf(36μl，0.46mmol)處理，並將混合物在rt下攪拌5h。將混合物真空濃縮，得到黃色油狀物，將其再溶於thf並在0℃下滴加到吡啶(5.5ml，68mmol)和tbuoh(8.7ml，91mmol)在thf(100ml)中的混合物中。然後使混合物升至rt，在rt下攪拌18h，然後在50℃下攪拌5h。將混合物冷卻到rt，真空濃縮並將殘留物通過矽膠色譜法(220g，在異己烷中0-10％etoac)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(2)(9.3g，74％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.76–7.72(1h,m),7.34–7.28(2h,m),1.58(9h,s)。步驟(ii)：4-(叔丁氧基羰基)-3-氟苯甲酸(3)在n2下將甲酸鋰(1.3g，25mmol)、dipea(2.9ml，17mmol)和ac2o(1.6ml，17mmol)在dmf(23ml)中一起攪拌1h。添加4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯(2)(2.3g，8.4mmol)和pdcl2(dppf)(0.6g，0.8mmol)在dmf(10ml)中的混合物，並將所得到的混合物在120℃下加熱3h。將混合物用etoac稀釋並用1mhcl和鹽水洗滌，然後經na2so4乾燥並過濾。真空除去溶劑並將殘留物通過矽膠色譜法(40g，在異己烷中0-50％etoac)純化，得到呈淺綠色固體的標題化合物(3)(500mg，23％)：m/z239[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.97–7.89(2h,m),7.84–7.81(1h,m),1.61(9h,s)。未觀察到羧酸質子。步驟(iii)：4-(3-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-氟苯甲酸叔丁酯(5)採用與針對(bhba-001)的步驟(iv)中基本上相同的程序由4-(叔丁氧基羰基)-3-氟苯甲酸(3)和n'-羥基-4,7-二甲基苯並呋喃-2-甲脒(4)製備4-(3-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-氟苯甲酸叔丁酯(5)(80mg，26％)：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.13–8.06(3h,m),7.91(1h,s),7.21(1h,d),7.07(1h,d),2.53(3h,s),1.58(9h,s)。來自苯並呋喃甲基基團中的一個的質子由於殘餘dmso峰而模糊。步驟(iv)：4-(3-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-氟苯甲酸(bhba-033)將4-(3-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-氟苯甲酸叔丁酯(5)(80mg，0.20mmol)用二噁烷(5.0ml，20mmol)中的4mhcl處理，並將混合物在rt和n2下攪拌18h。將混合物真空濃縮並將殘留物通過矽膠色譜法(20g，在異己烷中0-100％[etoac0.1％acoh])純化，得到呈白色固體的標題化合物(40mg，57％)：m/z353[m+h]+(es+),351[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.78(1h,br.s),8.15–8.06(3h,m),7.89(1h,s),7.20(1h,d),7.06(1h,d),2.53(3h,s)。來自苯並呋喃甲基基團中的一個的質子由於殘餘dmso峰而模糊。合成314-(3-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基苯甲酸(bhba-032)步驟(i)：4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯甲酸(2)採用與針對(bhba-033)的步驟(ii)中基本上相同的程序由4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(1)製備標題化合物(2)(2g，47％)：m/z195[m+h]+(es+),193[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.98–7.95(3h,m),3.91(3h,s),2.63(3h,s)。步驟(ii)：4-(3-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基苯甲酸(bhba-032)將4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯甲酸(2)(314mg，1.62mmol)、n'-羥基-4,7-二甲基苯並呋喃-2-甲脒(3)(300mg，1.47mmol)和dipea(513μl，2.94mmol)在dmf(20ml)中的混合物用t3p(在etoac中50％)(1.7ml，2.9mmol)處理，並將所得混合物在rt下攪拌16h。將混合物在etoac(50ml)與1mhcl(50ml)之間分配並分離各相。將有機溶液用1mhcl(50ml)、飽和na2co3溶液(100ml)和鹽水(50ml)順序地洗滌，然後經mgso4乾燥並過濾。將溶液真空濃縮，將殘留物溶於thf(1ml)並用2mlioh(1ml，2mmol)處理。將混合物在rt下攪拌18h，然後通過添加1mhcl酸化。通過過濾收集所得到的固體，用meoh洗滌，然後真空乾燥，得到呈白色固體的標題化合物(50mg，10％)：m/z349[m+h]+(es+),347[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.35(1h,br.s),8.14(1h,s),8.11–8.09(1h,m),8.05–8.03(1h,m),7.88(1h,s),7.20(1h,d),7.07(1h,d),2.64(3h,s),2.53(3h,s)。來自苯並呋喃甲基基團中的一個的質子由於殘餘dmso峰而模糊。合成323-氯-4-(3-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸(bhba-031)步驟(i)：2-氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(2)將2-氯對苯二甲酸二甲酯(2.5g，11mmol)在dcm(20ml)中的溶液冷卻到-5℃並經30分鐘用bbr3(在dcm中1m)(11ml，11mmol)逐滴處理。然後將混合物升至rt並攪拌18h。將混合物倒入冰裡，升至rt並通過添加固體nahco3將ph調節到8。將水溶液用etoac(50ml)洗滌，通過添加1mhcl酸化並用etoac(160ml)萃取。將有機溶液用鹽水(80ml)洗滌，經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘留物通過矽膠色譜法(120g，在dcm中0-10％[meoh5％acoh])純化，得到呈白色固體的標題化合物(2)(1.5g，62％)：m/z215[m+h]+(es+),213[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.79(1h,br.s),8.00–7.95(2h,m),7.90–7.88(1h,m),3.89(3h,s)。步驟(ii)：3-氯-4-(3-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸甲酯(4)採用與針對(bhba-005)的步驟(iii)中基本上相同的程序由2-氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(2)和n'-羥基-4,7-二甲基苯並呋喃-2-甲脒(3)製備3-氯-4-(3-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸甲酯(4)(174mg，49％)：m/z383[m+h]+(es+)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.28–8.26(2h,m),8.10(1h,dd),7.65(1h,s),7.13(1h,d),7.02(1h,d),4.00(3h,s),2.59(3h,s),2.55(3h,s)。步驟(iii)：3-氯-4-(3-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸(bhba-031)採用與針對(bhba-001)的步驟(v)中基本上相同的程序由3-氯-4-(3-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸甲酯(4)製備標題化合物(155mg，92％)：m/z367[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.80(1h,br.s),8.35(1h,d),8.18(1h,d),8.13(1h,dd),7.91(1h,s),7.21(1h,d),7.08(1h,d),2.54(3h,s)。來自苯並呋喃甲基基團中的一個的質子由於殘餘dmso峰而模糊。合成334-(3-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氟苯甲酸(bhba-030)步驟(i)：4-溴-3-氟苯甲酸叔丁酯(2)將4-溴-3-氟苯甲酸(2g，9mmol)、二碳酸二叔丁酯(4.0g，18mmol)和dmap(0.33g，2.7mmol)在tbuoh(30ml)中的混合物在60℃下攪拌2.5h。向混合物中裝入另一份二碳酸二叔丁酯(1.0g，4.6mmol)，並將混合物在60℃下再攪拌30分鐘。混合物冷卻到rt並然後與氨(在meoh中5％)(7.8ml，18mmol)一起攪拌10分鐘。真空除去揮發物並將殘留物通過矽膠色譜法(80g，在異己烷中0-20％etoac)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(2)(2.4g，96％)：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.86(1h,dd),7.75(1h,dd),7.66(1h,dd),1.54(9h,s)。步驟(ii):4-(叔丁氧基羰基)-2-氟苯甲酸(3)在n2和-78℃下將正丁基鋰(在己烷中1.6m)(1.5ml，2.4mmol)滴加到4-溴-3-氟苯甲酸叔丁酯(2)(0.50g，1.8mmol)在無水thf(5ml)中的溶液中。將混合物在此溫度下攪拌45分鐘，然後倒到壓碎的固體co2(3.2g，73mmol)上面，並然後伴隨攪拌緩慢升至rt。將混合物在etoac(40ml)與5％的na2co3溶液(30ml)之間分配。通過添加1mhcl將水溶液酸化，並將產物用etoac(50ml)萃取。將有機溶液經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈黃色固體的標題化合物(3)(168mg，31％產率)：m/z239[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.59(1h,br.s),7.97(1h,t),7.78(1h,dd),7.70(1h,dd),1.55(9h,s)。步驟(iii)：4-(3-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氟苯甲酸叔丁酯(5)採用與針對(bhba-001)的步驟(iv)中基本上相同的程序由4-(叔丁氧基羰基)-2-氟苯甲酸(3)和n'-羥基-4,7-二甲基苯並呋喃-2-甲脒(4)製備4-(3-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氟苯甲酸叔丁酯(5)(90mg，32％)：m/z409[m+h]+(es+)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.35(1h,t),7.96(1h,dd),7.92(1h,dd),7.89(1h,s),7.20(1h,d),7.06(1h,d),2.53(3h,s),1.59(9h,s)。來自苯並呋喃甲基基團中的一個的質子由於殘餘dmso峰而模糊。步驟(iv)：4-(3-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氟苯甲酸(bhba-030)採用與針對(bhba-033)的步驟(iv)中基本上相同的程序由4-(3-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氟苯甲酸叔丁酯(5)製備標題化合物(51mg，66％)：m/z353[m+h]+(es+),351[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.78(1h,br.s),8.36(1h,t),8.01(1h,d),7.95(1h,dd),7.89(1h,s),7.20(1h,d),7.07(1h,d),2.53(3h,s)。來自苯並呋喃甲基基團中的一個的質子由於殘餘dmso峰而模糊。合成344-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸(bhba-034)步驟(i)：2-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-羰基)肼甲酸叔丁酯(2)將4,7-二甲基苯並呋喃-2-甲酸(1)(1.0g，5.3mmol)、肼甲酸叔丁酯(0.76g，5.8mmol)和dipea(1.84ml，10.5mmol)在dmf(20ml)中的混合物用t3p(在etoac中50％)(6.20ml，10.5mmol)處理，並將所得混合物在rt下攪拌3h。將混合物在etoac(100ml)與1mhcl(100ml)之間分配並分離各相。將有機溶液用1mhcl(100ml)、飽和na2co3溶液(200ml)和鹽水(100ml)順序地洗滌，然後經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈白色固體的標題化合物(2)(1.3g，77％)：m/z303[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.56(1h,br.s),7.47(1h,s),7.11(1h,d),6.96(1h,d),6.66(1h,br.s),2.47–2.44(6h,m),1.52(9h,s)。步驟(ii)：4,7-二甲基苯並呋喃-2-碳醯肼(3)將2-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-羰基)肼甲酸叔丁酯(2)(1.3g，4.3mmol)溶於dcm(10ml)，用tfa(2.6ml，34mmol)處理並在rt下攪拌2h。將混合物真空濃縮，並用在meoh中1％nh3洗脫，通過在scx(20g)上捕獲和釋放來純化殘留物，得到呈白色固體的4,7-二甲基苯並呋喃-2-碳醯肼(3)(700mg，80％)：m/z205[m+h]+(es+)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.95(1h,br.s),7.54(1h,s),7.13(1h,d),7.00(1h,d),4.56(2h,br.s),2.46(6h,s)。步驟(iii)：4-(2-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-羰基)肼羰基)苯甲酸甲酯(5)將4,7-二甲基苯並呋喃-2-碳醯肼(3)(240mg，1.18mmol)、4-(甲氧基羰基)苯甲酸(4)(233mg，1.29mmol)和dipea(410μl，2.35mmol)在dmf(20ml)中的混合物用t3p(在etoac中50％)(690μl，2.35mmol)處理，並然後在rt下攪拌3h。將混合物用etoac(100ml)稀釋，並用1mhcl(200ml)、飽和na2co3溶液(200ml)和鹽水(100ml)順序地洗滌。將有機溶液經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮，得到標題化合物(5)：m/z367[m+h]+(es+),365[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:10.79(2h,s),8.11(2h,d),8.05(2h,d),7.76(1h,s),7.20(1h,d),7.05(1h,d),3.90(3h,s)。來自苯並呋喃甲基基團的質子由於殘餘dmso峰而模糊。步驟(iii)：4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸甲酯(6)將4-(2-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-羰基)肼羰基)苯甲酸甲酯(5)(0.4g，1.1mmol)和pocl3(3.0ml，32mmol)的混合物在95℃下加熱2h，然後真空濃縮。將殘留物用冰(60g)和25％的naoh水溶液(20ml)的混合物處理，並通過過濾收集所得到的沉澱物，用水洗滌並真空乾燥。將固體與meoh一起研磨並真空乾燥，得到呈奶油色固體的標題化合物(6)(200mg，53％)：m/z349[m+h]+(es+)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.28(2h,d),8.21(2h,d),8.06(1h,s),7.24(1h,d),7.11(1h,d),3.93(3h,s),2.55(3h,s),2.53(3h,s)。步驟(iv)：4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸(bhba-034)採用與針對(bhba-001)的步驟(v)中基本上相同的程序由4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸甲酯(6)製備標題化合物(180mg，94％)：m/z335[m+h]+(es+),333[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.42(1h,s),8.24(2h,d),8.18(2h,d),8.04(1h,s),7.23(1h,d),7.09(1h,d),2.54(3h,s),2.52(3h,s)。合成354-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-甲基苯甲酸(bhba-035)步驟(i)：4-(2-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-羰基)肼羰基)-3-甲基苯甲酸甲基叔丁酯(3)採用與針對(bhba-034)的步驟(iii)中基本上相同的程序由4,7-二甲基苯並呋喃-2-碳醯肼(1)和4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基苯甲酸(2)製備標題化合物(3)(350mg，97％)：m/z423[m+h]+(es+),421[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.40(1h,d),8.59(1h,d),7.90–7.86(2h,m),7.59(1h,d),7.55(1h,s),7.14(1h,d),7.00(1h,d),2.57(3h,s),2.52–2.49(6h,m),1.61(9h,s)。步驟(iv)：4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-甲基苯甲酸(bhba-035)將4-(2-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-羰基)肼羰基)-3-甲基苯甲酸叔丁酯(3)(340mg，0.805mmol)和pocl3(3.0ml，32mmol)的混合物在90℃下加熱2h，，然後冷卻到rt並真空濃縮。將殘留物用冰冷的25％naoh(4ml)處理並攪拌10分鐘，然後添加thf(10ml)並將混合物攪拌1h。將混合物用etoac稀釋並用濃hcl酸化。將有機溶液用鹽水洗滌，經na2so4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘留物通過矽膠色譜法(12g柱，在dcm中0-5％[在meoh中1％acoh])純化。然後將殘留物與meoh和et2o一起研磨，並且然後從2:1甲苯/mecn中重結晶，然後通過反相hplc純化，得到呈白色固體的標題化合物(10mg，4％)：m/z349[m+h]+(es+),347[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.36(1h,br.s),8.20(1h,d),8.06–8.04(2h,m),7.99(1h,d),7.24(1h,d),7.10(1h,d),2.79(3h,s),2.55(3h,s),2.52(3h,s)。合成364-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲酸(bhba-037)按與(bhba-035)基本上相同的方式製備標題化合物(43mg，對於最終步驟15％)，不同的是在步驟(i)中使用4-(叔丁氧基羰基)-3-氟苯甲酸代替4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基苯甲酸：m/z353[m+h]+(es+),351[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.69(1h,br.s),8.14–8.09(2h,m),8.06–8.02(2h,m),7.24(1h,d),7.10(1h,d),2.54(3h,s),2.52(3h,s)。合成373-氯-4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸(bhba-036)按與(bhba-034)基本上相同的方式製備標題化合物(11mg，對於最終步驟30％)，不同的是在步驟(iii)中使用4-(叔丁氧基羰基)-2-氯苯甲酸代替4-(甲氧基羰基)苯甲酸：m/z367[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.77(1h,br.s),8.29(1h,d),8.16(1h,d),8.12–8.10(1h,m),8.06(1h,s),7.25(1h,d),7.10(1h,d),2.55(3h,s),2.52(3h,s)。合成384-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)苯甲酸(bhba-038)步驟(i)：(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)硼酸(2)將4,7-二甲基苯並呋喃(1)(2.70g，18.5mmol)的溶液溶於無水thf(50ml)並冷卻到-78℃。將溶液用正丁基鋰(在己烷中1.6m(12.7ml，20.3mmol)處理，並在-78℃下攪拌60分鐘。添加硼酸三異丙酯(4.7ml，20mmol)並將混合物在-78℃下攪拌20分鐘，之後再添加2mhcl(20ml)。將混合物升至rt並然後用et2o(100ml)萃取。將有機溶液經na2so4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘留物與異己烷(30ml)一起研磨，得到呈白色固體的標題化合物(2)(2.5g，71％)：m/z191[m+h]+(es+)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.45(2h,br.s),7.48(1h,s),7.02(1h,d),6.91(1h,d),2.44(6h,d)。步驟(ii)：3-溴-5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑(4)將密封管中的4,7-二甲基苯並呋喃-2-基硼酸(2)(0.5g，2.6mmol)、3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑(3)(0.525g，2.63mmol)、k3po4(1.12g，5.26mmol)和pd(ph3p)4(0.304g，0.263mmol)在dme(7ml)和水(1ml)中的混合物在微波反應器中在120℃下加熱15分鐘。將混合物用etoac(30ml)稀釋並用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌。將有機溶液經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘留物通過矽膠色譜法(12g，在異己烷中0-10％etoac)純化，得到呈白色固體的標題化合物(4)(372mg，46％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.66(1h,s),7.15(1h,d),7.02(1h,d),2.53(6h,s)。步驟(iii)：4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)苯甲酸乙酯(6)將密封管中的3-溴-5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑(4)(100mg，0.323mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸乙酯(5)(107mg，0.388mmol)、k3po4.h2o(149mg，0.647mmol)和pd(ph3p)4(37mg，0.03mmol)在dmf(2ml)和h2o(0.5ml)中的混合物在微波反應器中在130℃下加熱15分鐘。將混合物冷卻到rt並在dcm(10ml)與h2o(3ml)之間分配。將有機溶液用水(3ml)洗滌，通過相分離柱並真空濃縮。將殘留物通過矽膠色譜法(12g，在異己烷中0-10％etoac)純化，得到呈白色固體的標題化合物(6)(80mg，56％)：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.45(2h,d),8.17(2h,d),8.09(1h,s),7.25(1h,d),7.10(1h,d),4.36(2h,q),2.55(3h,s),2.52(3h,s),1.36(3h,t)。步驟(iv)：4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)苯甲酸(bhba-038)採用與針對(bhba-001)的步驟(v)中基本上相同的程序由4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)苯甲酸乙酯(6)製備標題化合物(18mg，19％)：m/z351[m+h]+(es+),349[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.22(1h,br.s),8.42(2h,d),8.15(2h,d),8.08(1h,s),7.24(1h,d),7.10(1h,d),2.55(3h,s),2.52(3h,s)。合成394-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-氟苯甲酸(bhba-041)按與(bhba-038)基本上相同的方式製備標題化合物(10mg，對於最終步驟11％)，不同的是在步驟(iii)中使用2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸乙酯代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸乙酯：m/z369[m+h]+(es+),367[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.52(1h,br.s),8.21(1h,dd),8.13–8.07(3h,m),7.25(1h,d),7.10(1h,d),2.55(3h,s),2.52(3h,s)。合成404-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(bhba-040)按與(bhba-038)基本上相同的方式製備標題化合物(10mg，對於最終步驟10％)，不同的是在步驟(iii)中使用2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸乙酯：m/z365[m+h]+(es+),363[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.08(1h,br.s),8.23(1h,s),8.19(1h,d),8.08(1h,s),7.99(1h,d),7.24(1h,d),7.10(1h,d),2.64(3h,s),2.55(3h,s),2.52(3h,s)。合成413-氯-4-(5-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)苯甲酸(bhba-039)按與(bhba-038)基本上相同的方式製備標題化合物(22mg，對於最終步驟38％)，不同的是在步驟(iii)中使用(2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸乙酯：m/z383[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.59(1h,br.s),8.18–8.16(1h,m),8.11(1h,d),8.08–8.05(2h,m),7.24(1h,d),7.09(1h,d),2.54(3h,s),2.51(3h,s)。合成424-(3-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)苯甲酸(bhba-042)步驟(i)：4-(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)苯甲酸乙酯(3)將密封管中的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸乙酯(1)(330mg，1.19mmol)、3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑(2)(238mg，1.19mmol)、k3po4(507mg，2.39mmol)和pd(ph3p)4(138mg，0.120mmol)在dme(4ml)和水(1ml)中的混合物在微波反應器中在120℃下加熱15分鐘。將混合物用etoac(30ml)稀釋並用水(20ml)和鹽水(30ml)順序地洗滌。將有機溶液經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘留物通過矽膠色譜法(12g，在異己烷中0-10％etoac)純化，得到呈灰白色固體的4-(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)苯甲酸乙酯(220mg，55％)：m/z313/315[m+h]+(es+)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.18(2h,d),8.02(2h,d),4.44(2h,q),1.43(3h,t)。步驟(ii)：4-(3-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)苯甲酸乙酯(5)將密封管中的4,7-二甲基苯並呋喃-2-基硼酸(4)(0.12g，0.64mmol)、4-(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)苯甲酸乙酯(3)(0.20g，0.64mmol)、k3po4(0.27g，1.3mmol)和pd(ph3p)4(0.074g，0.064mmol)在dmf(4ml)和水(1ml)中的混合物在130℃下加熱15分鐘。將混合物用etoac(30ml)稀釋並用水(20ml)和鹽水(20ml)順序地洗滌。將有機層經mgso4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘留物通過矽膠色譜法(12g，在異己烷中0-10％etoac)純化，得到呈白色固體的4-(3-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)苯甲酸乙酯(5)(110mg，45％)：m/z379[m+h]+(es+)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.21(2h,d),8.13(2h,d),7.70(1h,s),7.11(1h,d),7.00(1h,d),4.45(2h,q),2.62(3h,s),2.57(3h,s),1.44(3h,t)。步驟(iii)：4-(3-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)苯甲酸(bhba-042)採用與針對(bhba-001)的步驟(v)中基本上相同的程序由4-(3-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)苯甲酸乙酯(5)製備標題化合物(10mg，11％)：m/z351[m+h]+(es+),349[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.27(2h,d),8.16(2h,d),7.86(1h,s),7.18(1h,d),7.06(1h,d),2.54(3h,s),2.52(3h,s)。未觀察到羧酸質子。合成434-(3-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-甲基苯甲酸(bhba-043)按與(bhba-042)基本上相同的方式製備標題化合物(110mg，對於最終步驟71％)，不同的是在步驟(i)中使用2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸乙酯代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸乙酯：m/z365[m+h]+(es+),363[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.24(1h,br.s),8.09–8.00(3h,m),7.85(1h,s),7.17(1h,d),7.05(1h,d),2.65(3h,s),2.54(3h,s),2.52(3h,s)。合成444-(3-(4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氟苯甲酸(bhba-044)按與(bhba-042)基本上相同的方式製備標題化合物(82mg，對於最終步驟67％)，不同的是在步驟(i)中使用2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸乙酯代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸乙酯：m/z369[m+h]+(es+),367[m-h]-(es-)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.65(1h,br.s),8.11–8.04(3h,m),7.85(1h,s),7.17(1h,d),7.04(1h,d),2.53(3h,s),2.51(3h,s)。合成454-(5-(5-氯-4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-045)步驟(i)：5-氯-4,7-二甲基苯並呋喃-2-甲酸(2)將4,7-二甲基苯並呋喃-2-甲酸(1)(320mg，1.682mmol)懸浮於tfa(5ml)中，用1-氯吡咯烷-2,5-二酮(449mg，3.36mmol)處理，並在45℃下攪拌2小時。將反應混合物真空濃縮，並在etoac(30ml)與水(20ml)之間分配，用水(20ml)和鹽水(20ml)進一步洗滌。使用硫酸鎂將有機層乾燥，吸收到二氧化矽上面，並通過色譜法在companion(12g柱，在ihex中0-40％etoac)上純化；這沒有給出sm和產物的分離。將固體再溶於dmso，並在0.1％甲酸(水溶液)中通過prephplc30-80％(含0.1％甲酸的mecn)純化，得到呈白色固體的5-氯-4,7-二甲基苯並呋喃-2-甲酸(2)(330mg，87％產率)：m/z225(m+h)+(es+)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.7(1h,s),7.78(1h,s),7.35(1h,s),2.47(3h,s),2.42(3h,s)。nmr數據表明，氯位於5-或6-位置。步驟(ii)：4-(5-(5-氯-4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(4)將5-氯-4,7-二甲基苯並呋喃-2-甲酸(2)(200mg，0.890mmol)懸浮於甲苯(5ml)中，用socl2(195μl，2.67mmol)處理並加熱至回流達3小時。將反應混合物冷卻到室溫並真空濃縮，與甲苯共沸，得到5-氯-4,7-二甲基苯並呋喃-2-羰基氯，然後將其溶於二噁烷(5ml)，在室溫下添加到4-(n-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯(3)(176mg，0.905mmol)在二噁烷(5ml)中的攪拌懸浮液中，並將混合物攪拌1小時，之後再加熱至回流過夜。將反應物冷卻到室溫，真空濃縮，與meoh(2ml)一起研磨，過濾並用meoh(2ml)洗滌。將化合物在真空烘箱中乾燥過夜，得到呈淺粉紅色固體的4-(5-(5-氯-4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(5)(230mg，0.601mmol，73.0％產率)。此物質太難溶而不能獲得nmr數據，將混合物不經進一步純化而使用。步驟(iii)：4-(5-(5-氯-4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(bhba-045)將4-(5-(5-氯-4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(4)(140mg，0.366mmol)溶於thf(2ml)，用2m氫氧化鋰溶液(914μl，1.829mmol)處理並在40℃下攪拌兩天。使用2nhcl來酸化反應混合物，並通過過濾收集固體，用meoh洗滌並乾燥，得到呈白色固體的4-(5-(5-氯-4,7-二甲基苯並呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(5)(138mg，95％產率)：m/z366.9(m-h)-(es-)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.34(1h,br.s),8.36(1h,s),8.23(2h,d),8.17(2h,d),7.48(1h,s),2.58(3h,s),2.55(3h,s)。用於神經損傷的治療的rarβ激動劑的生物學建模-1用以在體內上調rarβ2表達的簡單方法是使用rarβ激動劑，因為此受體的基因含有rare，導致自身調節(參見例如leid等人，1992)。另外，這是比基因療法治療cns損傷要實用得多的解決方案，因為視黃素是可潛在地到達所有受損神經元的小親脂性分子，並且可以很容易地控制劑量。在大鼠中以c4水平壓碾大鼠的皮質脊髓束(cst)，並將rarβ激動劑(cd2019，6-(4-甲氧基-3-(1-甲基環己基)苯基)-2-萘甲酸，一種選擇性rarβ激動劑)體內施加於側腦室達2周。結果表明cd2019導致cst神經元細胞體中rarβ2的上調。5周後，cst軸突的bda標記顯示，在受損傷的對照動物中，沒有標記的軸突穿過損傷部位，但激動劑處理的大鼠顯示出顯著數量的軸突穿過並延伸超過損傷部位若干毫米。具體地，在媒介物處理的動物中，軸突(白色)未生長穿過sci，但在cd2019處理的動物中，觀察到許多軸突穿過損傷部位。在5周後的行為測試中，cd2019處理的大鼠表現與非損傷的動物一樣好。圖1顯示對於網格任務(a)和橫梁任務(b)，大鼠滑跤數與損傷後的周數的兩個關係圖。圖1中的數據表明，cd2019在受損傷的動物中誘導前肢的功能恢復。在損傷時用cd2019以180ng/kg/天通過i.c.v.處理大鼠持續14天。cd2019處理的受損傷大鼠在網格任務(a)中損傷後4周顯示出功能恢復，並且在橫梁任務(b)中損傷後2周顯示出功能恢復，而在媒介物處理的受損傷的動物中沒有顯著的恢復。誤差條顯示sem。星號表示損傷的處理組(cd2019或媒介物)與非損傷的媒介物處理組之間的顯著差異。*p<0.05，學生t檢驗，對於每個處理組n＝6隻大鼠。當培養來自這些rarβ激動劑處理的動物的皮質片段時，與來自對照受損傷的動物的皮質相反，觀察到神經突生長。具體地，軸突未從成熟媒介物處理的皮質中生長，但確實從成熟的cd2019處理的皮質中生長。用於神經損傷的治療的rarβ激動劑的生物學建模-2在神經損傷的另一實例中，將來自左前肢水平的四個drg中的每一個的四個感覺根切斷並再植入脊髓。用具有不同選擇性分布的一些不同的視黃素以及rarβ激動劑(cd2019和bhba-001)處理大鼠(如下表中所示；均為人的數據)。在5周後的行為測試中，僅cd2019(已知的rarβ激動劑)和bhba-001處理的大鼠表現與非損傷的動物一樣好。圖2顯示大鼠感覺到粘膠帶(圖a)和脫除置於其受傷前爪上的粘膠帶(圖b)所需的時間是受傷後的周數的函數的兩個圖。在損傷後兩天用1mg/kg的測試化合物或媒介物處理大鼠，且然後在實驗期間一周三次。誤差條顯示sem。***p<0.001，學生t檢驗，對於每個處理組n＝3-4隻大鼠。在第3、4和5周時，與用其它視黃素激動劑和媒介物處理的大鼠相比，在用rarβ激動劑處理的大鼠之間存在顯著差異。圖2中的數據進一步表明，rarβ選擇性是前肢功能恢復所需的。用rarβ激動劑處理的受損傷的大鼠顯示出功能恢復，如通過粘膠帶感覺(圖a)和粘膠帶脫除(圖b)所示；在用任何其它視黃素激動劑或媒介物處理的受損傷的大鼠中沒有恢復。rarβ2信號傳導與涉及神經突生長的其它通路的相互作用：rarβ信號傳導通路在軸突/神經突生長中的重要性也通過其與不同於已知涉及此過程的通路的相互作用得以證實。磷酸肌醇3-激酶通路：已知刺激神經突生長的通路包括環amp(camp)依賴性蛋白激酶a(pka)和磷酸肌醇3-激酶(pi3k)，並且這些能夠克服髓磷脂抑制(參見例如williams等人，2005)。本發明人研究了如何可能將rarβ信號傳導通路與這些通路中的任意者連結。在髓磷脂的存在下生長的小腦神經元的培養物中，經證實rarβ激動劑cd2019引起神經突的生長，並且在阻止camp信號傳導(kt5720)的pka抑制劑的存在下，對rarβ激動劑介導的神經突生長作用很小或沒有作用。然而，當在rarβ激動劑(cd2019)和pi3k抑制劑(ly295002)的存在下培養小腦神經元時，神經突生長受到嚴重阻礙。具體地，pi3k抑制劑(ly295002)在mag的存在下阻止rarβ激動劑(cd2019)介導的神經突生長，而camp抑制劑(kt5720)不影響rarβ激動劑(cd2019)介導的生長。此外，與對照培養物相比，用1μm的rarβ激動劑cd2019處理的小腦培養物的蛋白質印跡(westernblot)顯示出神經元磷酸化akt的顯著的4倍增加，但不是總akt(pi3k的靶標)。這表明rarβ激動劑在通過增加akt的磷酸化但不是akt的總匯集刺激神經突生長中經由pi3k通路起作用。在體內，本發明人也已證實磷酸化akt是通過cd2019在受損cst神經元中誘導的，表明激動劑通過與在體外相同的機制起作用(參見例如agudo等人，2010)。雖然關注作為cns再生的靶標的pi3k通路，但難以製備對激酶本身特異性的靶標，而可製備能調節此通路的特異性rarβ激動劑。材料和方法：動物外科手術：所有動物實驗均按英國內政部規定進行。如前所述對成年雄性大鼠進行背柱損傷(參見例如bradbury等人，2002)。用10μmrarβ激動劑(cd2019，得自cirdgalderma，sophia-antipolis，france)或媒介物(在pbs中10％dmso)填充流速為0.5μl/小時的微型滲透泵14天(alzettm)。cd2019的rarβ選擇性相比rarα是5倍，且rarβ選擇性相比rarγ是12倍(參見例如bernard等人，1992；delescluse等人，1991)。將泵皮下放置並連接到插入側腦室(前囟點坐標：體軸側：-0.8mm，中間外側：-1.5mm，和背腹側：-4.5mm)的腦輸注導管(alzettm)。這給出的劑量為180ng/kg/天的cd2019。該劑量先前在體內研究中基於成年大鼠腦中rarα和rarβ信號傳導的激活(參見例如goncalves等人，2009)。將經歷行為研究和後續示蹤的動物(每次處理n＝6隻)在被用戊巴比妥致死性注射和用4％pfa經心臟灌注處死之前保持六周。處理切開的組織(頸脊髓和腰脊髓)用於免疫螢光。蛋白質印跡：外科手術後14天從成年大鼠的皮質中提取蛋白質(每組n＝3隻)。使用二辛可寧酸(bca)蛋白質測定試劑盒(pierce)確定蛋白質的量。將蛋白質(10μg)加載在10％或6％sds-page凝膠上。進行半乾印跡法，並且用兔抗rarβ(santacruz，1:500稀釋)、兔抗磷酸化akt、兔抗akt(均得自cellsignalingtechnology，1:1000稀釋)和小鼠抗gfap(sigma，1:1000稀釋)探測印跡。然後將膜與hrp-綴合的二級抗體(得自abcam的抗小鼠igm+a1:5000，以及得自amershampharmaciabiotech的抗小鼠和抗兔1:5000)一起溫育，並通過施加化學發光底物(ecl；amershampharmaciabiotech)接著使膜暴露於x射線膠片將hrp活性可視化。對於加載對照，用小鼠抗βiii微管蛋白(promega，1:1000稀釋)探測印跡並如上顯影。通過genetoolstm程序(syngene)分析曝光膠片。將信號密度計算為信號強度與β-iii微管蛋白的比值。rt-pcr：分離rna並如前所述進行cdna合成(參見例如corcoran等人，2000)。對於大鼠rarβ2(登錄號aj002942)的pcr，使用以下引物：正向(ttcgtggacttttctgtgc)和反向(tgtagaaatccaggatctgcc)；其產生134bp的產物。這些引物是大鼠rarβ2特異性的，且因此不能檢測其它rar/rxr同種型。採用以下條件進行三十個循環，94℃持續30秒，56℃持續30秒，和72℃持續30秒。神經突生長測定：在對照培養基或補充有以20μg/mlmag-fc的終濃度使用的重組mag-fc嵌合體(r&dsystems)的培養基中在親代3t3細胞的單層之上培養分離自產後第3天大鼠幼崽的小腦神經元。在添加神經元之前將單層建立24小時，並將共培養物保持大約21小時。在用4％多聚甲醛仔細固定後，用gap-43抗體(得自grahamwilkin，imperialcollege)將神經元免疫染色，1:500稀釋，並且如前所述對於大約120-150個神經元測量每個細胞最長神經突的平均長度(參見例如williams等人，2005)。drg和皮質外植體得自成年大鼠，如前所述將它們在膠原(cellogen)中培養(參見例如corcoran和maden，1999)。每次處理使用三個外植體。3天後用nf200(sigma，1:200稀釋)通過免疫組織化學法評估神經突生長。使用圖像proplus軟體測量神經突的平均長度。培養基由含有n2(invitrogen)的dmem-f12(invitrogen)組成，補充有葡萄糖(33mm)和穀氨醯胺(2mm)。cst神經元/束的標記和免疫組織化學如前所述在通過向運動皮質裡注射的bda(在pbs中10％，mw10k，得自molecularprobes)進行背柱壓碾後，對子代皮質脊髓束軸突進行順行示蹤(參見例如yip等人，2006)。在右側皮質中進行六次注射(0.5μl的bda/注射點)。灌注動物(每次處理n＝6隻)，將脊髓轉移至pbs(加上0.1％疊氮化鈉)並包埋在明膠(10％，300布盧姆(bloom)；sigma，poole，uk)。將明膠塊在4％多聚甲醛中硬化，在振動切片機(leica，nussloch，germany)上切出40μm自由浮動的連續橫切段並收集在含有pbs(加上0.1％疊氮化鈉)的24孔板中。使用與外部抗生物素蛋白-fitc(amershampharmaciabiotech，uk，1:500)偶聯的酪胺擴增試劑盒(perkin-elmer)檢測bda。由對處理不知情的實驗者按從損傷部位以上5mm到以下5mm的測量間隔對在1-mm方網格內觀察到的所有bda標記的纖維進行計數。在距中點相同的中側距離處(如通過中央管所見)每個第三段(在分析的每個點每隻動物5個段，且每隻動物總共40個段)中對bda陽性軸突進行計數。以0.5μl/分鐘的速率(每組n＝3隻大鼠)深入頸脊髓(c3-c4)2mm注射2μl的5％fluorogold(fg，molecularprobes)，通過逆行示蹤標記cst神經元。在假手術動物中，向脊髓的中間線的兩側0.5mm注射fg(每側1μl)，並且在受損傷的動物中將fg(2μl)注射到受傷處。14天後，將皮質在4％多聚甲醛(pfa)中固定2小時，包埋在oct化合物中並冷凍儲存。切出矢狀切段(12μm)並取含有從側部3.4-3.9mm的2段的4個連續的載玻片用於分析(參見例如paxinos和watson，2002)。使用抗兔磷酸化akt(cellsignallingtechnology，1:100稀釋)進行免疫組織化學法。使用的二級抗體是抗兔cy3綴合的(jackson，以1:1000使用)。使用roperscientific數位相機以100x放大率拍攝圖像。行為測試：如前所述進行行為測試(參見例如bradbury等人，2002)。在外科手術前首先訓練大鼠(每個治療組n＝6隻)兩周進行網格行走和橫梁行走；損傷後由對實驗處理不知情的觀察者一周一次對它們進行然後的測試持續五周。圖表和統計：採用sigma作圖法繪製圖表。將數據表示為平均值±s.e.m，並且使用sigmastat軟體(spsssoftwareltd，birminghamuk)，採用學生t檢驗進行統計分析。提供平均值、sem、sd和p值作為匯總統計。生物學方法rarα、rarβ和rarγ受體的反式激活測定用gal4融合受體構建體進行轉錄反式激活測定，所述構建體使用小鼠或人的rar配體結合結構域中的每一者創建，與cos-7細胞中的pfr-luc(stratagene)報告構建體共轉染。因此，轉染的細胞將組成性地表達gal4-rar融合蛋白，後者繼而可被全反式視黃酸(atra)反式激活以誘導由gal4uas驅動的螢光素酶的表達。簡言之，在第1天，將96孔板按每孔8000個細胞進行接種，然後任其恢復過夜。在第2天，使用脂質體(invitrogen)將細胞與每孔100ng報告質粒和10ng適當的受體質粒共轉染。在第3天，將含有脂質體的培養基替換為沒有酚紅的dmem，接著將溶於1μldmso的測試化合物添加到每個孔的100μl總體積中。最後，在第4天，將細胞裂解，並由brightglotm試劑(promega)提供它們的螢光素酶底物，然後在microbetatriluxtm(perkinelmer)上讀板。在每個板上，按一式兩份運行出atra的8點劑量-反應曲線，並且也按一式兩份生成測試化合物的劑量-反應曲線。通過使用graphpadprismtm擬合劑量-反應曲線來產生測試化合物和atra兩者的ec50數據。測試化合物的數據被引述為ec50值。在已生成重複數據的情況下，數據被引述為來自單獨實驗的平均ec50。生物數據如上所述採用rarα、rarβ和rarγ的反式激活測定研究了以下化合物：bhba-001、bhba-002、bhba-003、bhba-004、bhba-005、bhba-006、bhba-007、bhba-008、bhba-009、bhba-010、bhba-011、bhba-012、bhba-013、bhba-014、bhba-015、bhba-016、bhba-017、bhba-018、bhba-019、bhba-020、bhba-021、bhba-022、bhba-023、bhba-024、bhba-025、bhba-026、bhba-027、bhba-028、bhba-029、bhba-030、bhba-031、bhba-032、bhba-033、bhba-034、bhba-035、bhba-036、bhba-037、bhba-038、bhba-039、bhba-040、bhba-041、bhba-042、bhba-043、bhba-044、bhba-045。數據匯總於下表中。ec50的值是作為三次或更多次測定的平均值報告的。(*)「rarα活性」與「rarβ活性」的比值被稱為「rarα/rarβ比值」，並且反映rarβ相比rarα的選擇性倍數。大於1的值表示對rarβ有選擇性。(**)「rarγ活性」與「rarβ活性」的比值被稱為「rarγ/rarβ比值」，並且反映rarβ相比rarγ的選擇性倍數。大於1的值表示對rarβ有選擇性。(在上表中，「無活性」意指在測試的最高濃度下沒有觀察到激動劑作用。)發現所有上述bhba化合物均為rarβ的激動劑。大多數bhba化合物具有小於約30nm的rarβ活性。許多bhba化合物具有小於約20nm的rarβ活性。許多bhba化合物具有小於約10nm的rarβ活性。許多bhba化合物具有小於約5nm的rarβ活性。許多bhba化合物具有小於約3nm的rarβ活性。此外，與rarα相比，發現大多數上述bhba化合物對rarβ有選擇性。對於大多數bhba化合物，與rarα相比，對rarβ的選擇性的因子為至少約1.5(例如，rarβ活性與rarα活性的比值為至少約1.5)。對於許多bhba化合物，與rarα相比，對rarβ的選擇性的因子為至少約2。對於許多bhba化合物，與rarα相比，對rarβ的選擇性的因子為至少約3。對於許多bhba化合物，與rarα相比，對rarβ的選擇性的因子為至少約4。對於許多bhba化合物，與rarα相比，對rarβ的選擇性的因子為至少約5。對於若干bhba化合物，與rarα相比，對rarβ的選擇性的因子為至少約10。此外，與rarγ相比，發現大多數上述bhba化合物對rarβ有選擇性。對於大多數bhba化合物，與rarγ相比，對rarβ的選擇性的因子為至少約2(例如，rarβ活性與rarγ活性的比值為至少約2)。對於許多bhba化合物，與rarγ相比，對rarβ的選擇性的因子為至少約3。對於若干bhba化合物，與rarγ相比，對rarβ的選擇性的因子為至少約5。實際上，許多bhba化合物既與rarα相比對rarβ具有至少3的選擇性因子又與rarγ相比對rarβ具有至少3的選擇性因子：bhba-001、bhba-004、bhba-007、bhba-008、bhba-011、bhba-013、bhba-014、bhba-015、bhba-018、bhba-020、bhba-023、bhba-025、bhba-026、bhba-039、bhba-040、bhba-043和bhba-045。對於兩種優選化合物的另外的小鼠和人的數據匯總如下。為了比較，yoshimura等人，2000描述了具有中心吡咯環的許多苯並呋喃和苯並噻吩衍生物的合成和測試。參見例如其中第2931頁上的表1，其中的選定實施例及相應數據如下所示。據報導所有所述化合物均為rarα激動劑，而且對rarα有高選擇性。然而，所述化合物很少有或沒有rarβ激動劑活性。上文已描述了本發明的原理、優選實施方案和操作模式。然而，本發明不應被解釋為限於所討論的特定實施方案。相反，上述實施方案應被視為說明性而不是限制性的，並且應當理解的是，在不偏離本發明範圍的情況下，本領域技術人員可以對這些實施方案進行修改。參考文獻本文引用了許多專利和出版物，以便更全面地描述和公開本發明以及本發明所屬領域的現狀。以下提供這些參考文獻的完整引用。這些參考文獻中的每一個以全文引用的方式併入本文的本公開內容中，其程度如同表明將每個單獨的參考文獻具體和單獨地以引用的方式併入一樣。agudom，yipp，daviesm，bradburye，dohertyp，mcmahons，madenm，corcoranjp(2010)aretinoicacidreceptorbetaagonist(cd2019)overcomesinhibitionofaxonaloutgrowthviaphosphoinositide3-kinasesignallingintheinjuredadultspinalcord.neurobioldis37：147-155.aroraetal.，2004，「compounds」，uspatentpublicationnumberus2004/0152699a1published05august2004.barrowetal.，2009，「novelsubstitutedpyrazoles，1，2，4-oxadiazoles，and1，3，4-oxadiazoles」，internationalpatent(pct)publicationnumberwo2009/146343a1，published03december2009.barrowetal.，2011，「novelsubstitutedpyrazoles，1，2，4-oxadiazoles，and1，3，4-oxadiazoles」，uspatentpublicationnumberus2011/0081297a1，published07april2011.barthetal.，「methodsfortreatingmethylmalonicacademia」，internationalpatent(pct)publicationnumberwo2011/072281a1，published16june2011.bastienj，rochette-eglyc(2004)nuclearretinoidreceptorsandthetranscriptionofretinoid-targetgenes.gene328：1-16.bernardetal.，1992，「identificationofsyntheticretinoidswithselectivityforhumannuclearretinoicacidreceptorgamma」，biochem.biophys.res.commun.，vol.186，pp.977-983.bradburyej，moonld，popatrj，kingvr，bennettgs，patelpn，fawcettjw，mcmahonsb(2002)chondroitinaseabcpromotesfunctionalrecoveryafterspinalcordinjury.nature416：636-640.caietal.，2003，「substituted3-aryl-5-aryl-[1，2，4]-oxadiazolesandanalogsasactivatorsofcaspasesandinducersofapoptosisandtheusethereof′，uspatentpublicationno.2003/0045546a1published06march2003.caietal.，2005，「substituted3-aryl-5-aryl-[1，2，4]-oxadiazolesandanalogsasactivatorsofcaspasesandinducersofapoptosisandtheusethereof」，uspatentpublicationno.2005/0154012a1published14july2005.choetal.，2010，「thepalladium-catalyzedtrifluoromethylationofarylchlorides」，science，vol.328，no.5986，pp.1679-1681.corcoranj，madenm(1999)nervegrowthfactoractsviaretinoicacidsynthesistostimulateneuriteoutgrowth[letter].natneurosci2：307-308.corcoranj，shrootb，pizzeyj，madenm(2000)theroleofretinoicacidreceptorsinneuriteoutgrowthfromdifferentpopulationsofembryonicmousedorsalrootganglia[inprocesscitation].jcellsci113(pt14)：2567-2574.corcoranj，sopl，barberrd，vincentkj，mazarakisnd，mitrophanouska，kingsmansm，madenm(2002)retinoicacidreceptorbeta2andneuriteoutgrowthintheadultmousespinalcordinvitro.jcellsci115：3779-3786.delescluseetal.，1991，「selectivehighaffinityretinoicacidreceptoralphaorbeta-gammaligands，」mol.pharmacol.，vol.40，pp.556-562.goncalvesetal.，2009，「sequentialrarbetaandalphasignallinginvivocaninduceadultforebrainneuralprogenitorcellstodifferentiateintoneuronsthroughshhandfgfsignallingpathways」，dev.biol.，vol.326，pp.305-313.hez，koprivicav(2004)thenogosignalingpathwayforregenerationblock.annurevneurosci27：341-368.imazakietal.，2012，「ruthenium-catalyzedtransformationofarylandalkenyltriflatestohal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