稠合的[d]噠嗪-7-酮類化合物的製作方法

2023-06-04 09:53:16 3

專利名稱：：稠合的[d]噠嗪-7-酮類化合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及新的多環化合物及其用途。更具體地，本發明涉及新的多環化合物及其用於例如抑制蛋白激酶活性的用途。
背景技術：
：蛋白激酶在控制細胞的生長和分化中起到關鍵作用。蛋白激酶的異常表達或突變已經表現出引起不受控制的細胞增殖例如惡性腫瘤生長、和進化過程中的包括細胞遷移和侵入在內的各種缺陷、和血管生成。因此，對於與細胞增殖異常有關的疾病和病症中的細胞增殖的控制、調節、和調整來說，蛋白激酶是關鍵的。蛋白激酶還已經涉及作為中樞神經系統病症例如阿爾茨海默病、炎症性病症例如銀屑病、骨疾病例如骨質疏鬆症、動脈粥樣硬化、再狹窄、血栓形成、代謝病症例如糖尿病、和傳染病例如病毒和真菌感染中的靶。涉及激酶調節的最通常研究的通道之一是從細胞表面的受體到細胞核的細胞信號轉導。通常，由表達模式、配體可用性、和特定受體激活的下遊信號轉導途徑的排列決定了每種受體的功能。這種通道的一個實例包括其中生長因子受體酪氨酸激酶的成員通過磷酸化作用遞送信號到其它激酶的激酶級聯，其它激酶例如Src酪氨酸激酶、以及Raf、Mek和Erk絲氨酸/蘇氨酸激酶家族。這些激酶中的每一種都由起到相關作用但在官能上不同的幾個家族成員作為代表。生長因子信號傳導通道的調節缺失是癌症以及其它疾病狀態中常見的事件。Fearon,GeneticLesionsinHumanCancer,MolecularOncology,1996,143-178。一個受體酪氨酸激酶信號通道包括血管內皮細胞生長因子(VEGF)受體激酶。已經表明VEGF對受體VEGFR2的結合影響細胞增殖。例如，VEGF對VEGFR-2/flt-ll受體的結合主要在內皮細胞上表達，其引起受體二聚化並且引發導致新血管生長的複雜級聯(Korpelainen和Alitalo，Curr.Opin.Cell.Biol.1998,10，159)。通過抑制VEGFR酪氨酸激酶抑制新血管形成會在各種疾病中有用，包括實體瘤、糖尿病性視網膜病和其它眼內生血管綜合症、黃斑變性、類風溼性關節炎、銀屑病和子宮內膜異位症的治療。由激酶介導的信號也已經表現出通過調節細胞周期的過程而控制細胞生長、細胞死亡、和細胞的分化。經由真核細胞周期的進展受到稱為細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)的激酶家族的控制。CDK調節的喪失是過度增殖性疾病和癌症中時常發生的事件。涉及介導或維持特定疾病狀態的激酶的抑制劑代表了用於這些病症的新的治療方法。這種激酶的實例包括癌症中的Src、raf、細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)l、2、和4;在再狹窄中的CDK2或PDGF-R激酶；在阿爾茨海默病中的CDK5和GSK3激酶；在骨質疏鬆症中的c-Src激酶;在2型糖尿病中的GSK-3激酶；在炎症中的p38激酶；在血管生成中的VEGF-R1-3和TIE-1和-2激酶；在病毒感染中的UL97激酶；在骨疾病和造血疾病中的CSF-1R激酶、和自身免疫疾病和移植排斥中的Lck激酶。另一個激酶信號轉導是應激激活的蛋白激酶(SAPK)通道(Ip和DavisCurr.Opin.CellBiol.1998，10，205)。響應於刺激例如細胞因子、滲透壓休克、熱休克或其它環境應激，該通道被激活並且觀察到c-junN末端激酶(JNK)的Thr-Pro-Tyr基序內的Thr和Tyr殘基的雙重磷酸化。磷酸化激活JNK，以便進行隨後的磷酸化和各種轉錄因子的活化，包括c-Jun、ATF2和ELK-1。JNK是由三種不同基因編碼的促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)，所述基因為jnkl、jnk2和jnk3，其可以選擇性地拼接以產生多種不同的JNK同工型(Gupta等人，EMBOJ1996，15,2760)。所述同工型在與它們的靶底物相互作用和使其磷酸化的能力方面有所不同。JNK的活化是通過兩種MAPK激酶(MAPKK)MKK4禾口MKK7進行的。MKK4是JNK以及另一種MAPK(p38)的活化劑，而MKK7是JNK的選擇性活化劑。許多MAPKK激酶負責MKK4禾nMKK7的活化，包括MEKK家族和混源激酶(mixedlineagekinase)、或MLK家族。MLK家族由六個成員組成，包括MLK1、MLK2、MLK3、MLK6、雙重亮氨酸拉鏈激酶(DLK)和帶有亮氨酸拉鏈的激酶(LZK)。MLK2也稱為MST(Katoh等人，Oncogene,1994，10，1447)。已經提出多種激酶是MAPKKK的上遊，包括但不限於生發中心激酶(GCK)、造血祖細胞激酶(HPK)、和Rac/cdc42。通道內的特異性至少部分是由結合所述級聯的選定成員的支架蛋白所貢獻的。例如，JNK相互作用蛋白-1(JIP-1)結合HPK1、DLK或MLK3、MKK7和JNK，產生增強JNK活化的模塊(Dickens等人，Science1997，277，693)。對SAPK通道活性的控制可以具有多種作用，包括響應於各種促凋亡性刺激促進細胞死亡和細胞存活。例如，在小鼠中通過遺傳學破壞編碼JNK3的基因引起所述通道的向下調節提供了對卡英酸誘導的癲癇發作的保護和預防海馬神經元的凋亡(Yang等人，Nature1997,389,865)。同樣地，JNK通道的抑制劑例如JIP-1抑制凋亡(Dickens，同前)。相比之下，JNK通道的活性在有些情況下似乎是保護性的。其中已經刪除MKK4的胸腺細胞表現出對CD95-和CD3介導的凋亡敏感性增加(Nishina等人，Nature1997,385,350)。MLK3的超量表達引起NIH3T3成纖維細胞變形(Hartkamp等人，CancerRes.1999,59，2195)。本發明的領域涉及調節SAPK通道的MLK成員並且促進細胞死亡或細胞存活的化合物的鑑定。預期MLK家族成員的抑制劑引起細胞存活並且在多種疾病中表現出治療活性，包括慢性的神經變性疾病例如阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓舞蹈病，和急性神經病學病況例如腦缺血、外傷性腦損傷和脊柱損傷。引起SAPK通道抑制(JNK活性)的MLK成員的抑制劑還在炎症性疾病和癌症中表現出活性。因此，需要表現出對受體和非受體型蛋白激酶有活性的新的化合物類別。己經發現了一類化合物，在本文中被稱為稠合的[d]噠嗪-7-酮類化合物，可用作用於調節蛋白激酶的藥物。因此，本發明尤其是涉及它們作為用於治療上述病症的治療劑的用途。
發明內容因此，本發明的一個目的是提供新的稠合的[d]噠嗪-7-酮類化合物，其為激酶抑制劑。在某些目的中，本發明的化合物是血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)激酶、混源激酶(MLK)或細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶(CDK)中的一種或多種的抑制劑。本發明的另一個目的是提供藥物組合物，其中所述組合物包含可藥用載體和治療有效量的至少一種本發明的化合物或其可藥用的鹽形式。本發明的另一個目的是提供用於治療或預防與異常的蛋白激酶活性有關的病症的新方法。在某些目的中，所述病症的特徵在於血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)激酶、混源激酶(MLK)或細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶(CDK)中的一種或多種的活性異常，所述方法包括對需要這種治療或預防的宿主給予治療有效量的至少一種本發明的化合物。這些目的和在以下發明詳述中變得顯而易見的其它重要目的已經通過如下的發現而得以實現，即，式(I)的化合物其立體異構形式、立體異構形式的混合物或其可藥用鹽形式，其中R1、R2、R3、R4、R7、B和F如以下定義的，是有效的激酶抑制劑。發明詳述因此，在第一實施方案中，本發明提供式(I)的新的化合物A4R0)或其立體異構體或可藥用鹽的形式，其中環B和與之相連接的碳原子一起為亞苯基環，其中所述亞苯基環的1或2個碳原子任選地被氮原子代替；環F為AV或"；W和ie獨立地選自(a)氫、被0-3個R"基團取代的d-C6烷基、被0-3個R^基團取代的CVC6烯基、被0-3個R"基團取代的C2-C6炔基、被0-3個R"基團取代的C6-d2芳基、被0-3個R"基團取代的C3-C7環垸基、被0-3個R^基團取代的C5-do雜環基、被0-3個R"基團取代的C5-do雜芳基；(b)卣素、-CF3、-CHF2、-ON、-CHO、-0(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nOR8、-(CRa2)nSi(R8)3、-(CRa2)nN02、-(CRa2)nN(Rb)(Rc)、-(CRa2)nC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nN(Rb)C(=0)R8、-(CRa2)nNC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nNC(=0)OR8、-(CRa2)nNS(0)xR8;禾口(c)其中W和W合起來形成亞甲二氧基或亞乙二氧基的基團；R3和R4獨立地選自氫、滷素、C廣C4烷基和-0(CRa2)nR8;或者，112和113合起來形成亞甲二氧基或亞乙二氧基；R5選自被0-3個R9基團取代的C6-C12芳基、被0-3個R9基團取代的C3-C7環垸基、被0-3個W基團取代的CVdo雜環基、和被0-3個RS基團取代的CVCu)雜芳基；RS選自氫、-CH2N(Rd)(Re)、和胺基酸在羧基的羥基被除去之後的殘基；R"選自氫、被0-3個R"基團取代的d-C6垸基、被0-3個R"基團取代的CVC6烯基、被0-3個R"基團取代的C2-C6炔基、被0-3個R^基團取代的Q-d2芳基、被0-3個R"基團取代的C3-C7環垸基、被0-3個R^基團取代的C5-do雜環基、和被0-3個R"基團取代的C5-C10雜芳基；R8選自氫、Ci-C4烷基、CVC4烯基、CVC4炔基、CVCu芳基、C3-C7環垸基、CVd。雜環基、和Cs-do雜芳基；R9選自(a)CrC6烷基、C2-C6烯基、CVCV炔基、。6-(:12芳基、C3-C7環烷基、CVd雜環基、C5-do雜芳基，(b)卣素、-CF3、-CHF2、-C三N、-CHO，(c)-0(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nOR8、-(CRa2)nSi(R8)3、-(CRa2)nN02、-(CRa2)nN(Rb)(Rc)、-(CRa2)nC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nN(Rb)C(=0)R8、-(CRa2)nNC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nNC(=0)OR8、禾口-(CRa2)nNS(0)xR8;R"選自C廣C6垸基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、滷素、和-OR11;RH選自氫、C廣C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C6-C12芳基、CVC7環垸基、C5-d。雜環基、和Crd。雜芳基；Ra選自氫、d-C4烷基、C2-C4烯基、和C2-(V炔基；Rb和RC獨立地選自氫、羥基、C廣C4烷基、C2-C4烯基、禾卩C2-C420炔基；Rd和Re獨立地選自氫、q-C4烷基、和其中Rd和Re和與之相連接的氮原子一起形成的如下基團其中Q選自〉CH2、氧、硫和〉N(R/);R/為氫或CrC4烷基；n在每種情況中獨立地為0、1、2、3或4;和X獨立地為1或2;條件是(a)在環B為亞苯基，R1、R2、R3、R4和R6獨立地為氫，和R7為氫或甲基時；則RS不能是苯基、4-溴-苯基、4-氯-苯基、4-硝基-苯基、4-甲基-苯基或4-甲氧基-苯基；和(b)在環B為被選自溴、甲氧基和甲基的一個基團取代的亞苯基，和^為氫時;則RS不能是苯基或4-氯-苯基。在式(I)的化合物的某些優選實施方案中，環B為亞苯基，RS為被0-3個W基團取代的CVd2芳基和I^為氫。在某些優選實施方案中，R1、R2、R3、和R4都是氫。在這個式的其它優選實施方案中，R1和W獨立地選自氫、-0(CRa2)nR8、-(CRa2)nN02、和其中W和R2合起來形成亞甲二氧基或亞乙二氧基的基團。在其它優選實施方案中，W選自氫和甲基。在式(I)的化合物的某些優選實施方案中，環B為亞苯基，W為被0-3個RS基團取代的C5-d。雜芳基和RS為氫。在某些優選實施方案中，R1、R2、R3、和R4都是氫。在這個式的其它優選實施方案中，R1和R獨立地選自氫、-0(CRa2)nR8、-(CRa2)nN02、和其中W和112合起來形成亞甲二氧基或亞乙二氧基的基團。在其它優選實施方案中，W選自氫和甲基。在其它優選實施方案中，所述新的化合物由式(n)表示A4R7仰或其立體異構體或可藥用鹽的形式。在這個式的其它優選實施方案中，W為被0-3個W基團取代的CVCu芳基，W為氫和W選自氫和甲基。在某些優選實施方案中，R1、R2、R3、和R4都是氫。在其它優選實施方案中，W和RS合起來形成亞甲二氧基或亞乙二氧基。在其它優選實施方案中，R1為氫或-0(CR32)nRS和R2、W和R4都是氫。在其它優選實施方案中，W為氫、-0(0^2)!18或-(0^2)1^02，和R1、R和W都是氫。在其它優選實施方案中，R3為氫或-0(CRa2)nR8，和R1、R2和R4都是氫。在式(II)的其它優選實施方案中，W為被0-3個W基團取代的C5-Cn)雜芳基，W為氫，和W選自氫和甲基。在某些另外的優選實施方案中，R1、R2、R3、和R4都是氫。在其它優選實施方案中，R"和RS合起來形成亞甲二氧基或亞乙二氧基。在其它優選實施方案中，R1為氫或-0(CRa2)nR8，禾BR2、W和R4都是氫。在其它優選實施方案中，R2為氫、-0(CRa2)nR8或-(CRa2)nN02，和R1、113和114都是氫。在其它優選實施方案中，W為氫或-0(CRa2)nR8，和R1、112和114都是氫。在式(II)的其它優選實施方案中，W為被0-3個W基團取代的苯並呋喃基，116為氫，和W選自氫和甲基。更進一步優選的實施方案為在表I和II中列出的化合物。在其它實施方案中，本發明提供藥物組合物，包括式(I)的化合物和可藥用載體。在其它優選實施方案中，本發明提供藥物組合物，包括式(II)的化合物和可藥用載體。在其它優選實施方案中，本發明提供藥物組合物，包括來自表I的化合物和可藥用載體。在其它優選實施方案中，本發明提供藥物組合物，包括來自表II的化合物和可藥用載體。在其它實施方案中，本發明提供抑制激酶的方法，所述激酶選自VEGFR2、CDK5和MLK1，所述方法包括使所述VEGFR2、CDK5和MLK1接觸式(I)的化合物或其立體異構體或可藥用鹽的形式，其中環B和與之相連接的碳原子一起為亞苯基環，其中所述亞苯基環的1或2個碳原子任選地被氮原子代替；環F為W和！12獨立地選自(a)氫、被0-3個R"基團取代的d-C6垸基、被0-3個111基團取代的C2-C6烯基、被0-3個R^基團取代的C2-C6炔基、被0-3個R^基團取代的CVd2芳基、被0-3個R"基團取代的C3-C7環烷基、被0-3個R^基團取代的Cs-Cu)雜環基、被0-3個R"基團取代的C5-do雜芳基；(b)卣素、-CF3、-CHF2、-C三N、-CHO、-0(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nOR8、-(CRa2)nSi(R8)3、-(CRa2)nN02、-(CRa2)nN(Rb)(Rc)、-(CRa2)nC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nN(Rb)C(=0)R8、-(CRa2)nNC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nNC(=0)OR8、-(CRa2)nNS(0)xR8;禾口(C)其中W和I^合起來形成亞甲二氧基或亞乙二氧基的基團；R3和R4獨立地選自氫、卣素、C廣C4烷基、和-0(CR32)nR8;或者，112和113合起來形成亞甲二氧基或亞乙二氧基；RS選自被0-3個W基團取代的CVd2芳基、被0-3個W基團取代的C3-C7環烷基、被0-3個W基團取代的C5-d。雜環基、和被0-3個W基團取代的(VCu)雜芳基；116選自氫、-CH2N(Rd)(Re)、和胺基酸在羧基的羥基被除去之後的殘基；W選自氫、被0-3個R"基團取代的d-C6烷基、被0-3個111基團取代的C2-C6烯基、被0-3個R^基團取代的CVQ炔基、被0-3個111基團取代的CVd2芳基、被0-3個R^基團取代的C3-C7環垸基、被0-3個R"基團取代的CVdo雜環基、和被0-3個R"基團取代的C5-C1雜芳基；R8選自氫、C廣C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4塊基、C6-C!2芳基、C3-C7環垸基、CVdo雜環基、和Cs-do雜芳基；R9選自(a)CpC6垸基、CVC6烯基、C2-C6炔基、CVd2芳基、C3-C7環烷基、CVdo雜環基、C5-do雜芳基，(b)卣素、-CF3、-CHF2、-C三N、-CHO，(c)-0(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nOR8、-(CRa2)nSi(R8)3、-(CRa2)nN02、-(CRa2)nN(Rb)(Rc)、-(CRa2)nC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nN(Rb)C(=0)R8、-(CRa2)nNC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nNC(=0)OR8、禾口-(CRa2)nNS(0)xR8;R"選自C廣C6烷基、CVC6烯基、C2-C6炔基、滷素、和-OR11;R"選自氫、Ci-C4垸基、C2-C4烯基、CVC4炔基、CVd2芳基、C3-C7環垸基、Cs-do雜環基、和CVdo雜芳基；Ra選自氫、CrC4烷基、C2-Ct烯基、和CVC4炔基；Rb和Re獨立地選自氫、羥基、d-C4垸基、C2-C4烯基、和C2-C4炔基；Rd和Re獨立地選自(a)氫、C廣C4垸基，和(b)其中Rd和Re和與之相連接的氮原子一起形成的如下基團+N\_yQ其中Q選自〉CH2、氧、硫和〉N(Rf);R/為氫或CVQ烷基；n在每種情況中獨立地為0、1、2、3或4;和x獨立地為1或2。在這個式的其它實施方案中，本發明提供治療或預防血管生成病症的方法，包括對需要這種治療或預防的宿主給予治療有效量的式(I)的化合物。在優選實施方案中，血管生成病症是實體瘤癌、子宮內膜異位症、糖尿病性視網膜病、銀屑病、成血管細胞瘤、眼病或黃斑變性。在其它實施方案中，本發明提供治療或預防阿爾茨海默病、肌萎縮性側索硬化、帕金森病、卒中、缺血、亨廷頓舞蹈病、AIDS痴呆、癲癇、多發性硬化、周圍神經病變、腦或脊髓損傷、癌、再狹窄、骨質疏鬆症、炎症、病毒感染、骨疾病或造血疾病、自身免疫疾病或移植排斥的方法，所述方法包括對需要這種治療或預防的宿主給予治療有效量的式I的化合物。在優選實施方案中，本發明提供治療或預防阿爾茨海默病的方法，包括對需要這種治療或預防的宿主給予治療有效量的式(I)的化合物。在其它實施方案中，本發明提供式(I)的化合物在生產藥物中的用途，所述藥物用於治療或預防選自實體瘤癌、子宮內膜異位症、糖尿病性視網膜病、銀屑病、成血管細胞瘤、眼病和黃斑變性的血管生成病症。在其它實施方案中，本發明提供式(I)的化合物在生產藥物中的用途，所述藥物用於治療或預防阿爾茨海默病、肌萎縮性側索硬化、帕金森病、卒中、缺血、亨廷頓舞蹈病、AIDS痴呆、癲癇、多發性硬化、周圍神經病變、腦或脊髓的損傷、癌、再狹窄、骨質疏鬆症、炎症、病毒感染、骨疾病或造血疾病、自身免疫疾病或移植排斥。在其它實施方案中，本發明提供式(I)的化合物在生產藥物中的用途，所述藥物用於治療或預防阿爾茨海默病。由式I表示的化合物也可以稱為化合物I，相同的情況適用於其它編號的化合物。定義以下術語和表達具有所示的含義。如本文中使用的，"穩定的化合物"或"穩定的結構"意思是指足夠穩固以經受以有用的純度從反配製為有效的治療劑的化合物。本發明只涉及穩定的化合物。如本文中使用的，"取代的"意思是指所示基團上的一個或多個氫原子被此處稱為"取代基"的選定基團代替，條件是不超過被取代原子的化合價並且所述取代產生穩定的化合物。應該理解，可由本領域技術人員選擇本發明的化合物上的取代基和取代方式，以提供化學上穩定並且可以容易地通過本領域已知的技術以及以下所述的那些方法從容易得到的起始原料合成的化合物。如果取代基本身被超過一個基團取代，應該理解，這些多個基團可能在相同的碳或在不同的碳上，只要得到穩定的結構。如本文中使用的，術語"垸基"是指具有1-6個碳原子的直鏈、或支鏈的烷基基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、l-乙基丙基、和己基。如本文中使用的，術語"環垸基"是指具有3-7個碳原子的單環的飽和或部分不飽和的烴基團。環垸基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、和環庚基。如本文中使用的，術語"亞烷基"表示具有兩個連接點的烷基基團，即，非末端烷基基團。亞垸基的實例包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、和亞己基。如本文中使用的，術語"烯基"是指具有2-6個碳原子和一個或多個不飽和碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈結構的烴鏈，所述碳-碳雙鍵可以存在於沿著鏈的任何穩定點，例如乙烯基、丙烯基、3-甲基丁烯基、己烯基等。如本文中使用的，術語"炔基"是指具有2-6個碳原子和一個或多個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈結構的烴鏈，所述碳-碳三鍵可以存在於沿著鏈的任何穩定點，例如乙炔基、丙炔基、3-甲基丁炔基、己炔基等。27如本文中使用的，術語"芳基"是指具有6-12個碳原子的芳族環。這種芳基的實例包括苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、或苊基。在其中芳基取代基是二環的並且一個環是非芳香族的情況中，應該理解，該連接是通過芳族環進行的。在"芳基"的定義內包括稠合的環系統，包括例如其中芳族環稠合於環烷基環的環系統。如本文中使用的，術語"亞苯基"表示具有兩個連接點的苯基基團，gP，非末端苯基基團。如本文中使用的，術語"雜環基"或"CVd。雜環基"是指5-10元的單環或二環的非芳族環，其可以是飽和或部分不飽和的，並且包含除碳原子之外的至少一個選自氧、氮、硫、硒、和磷的雜原子。另外，連接雜環基的橋環原子的鍵可為稠合芳香基團的一部分，只要所基不是芳香族的。雜環基的實例包括但不限於2-吡咯垸基、3-吡咯垸基、哌啶基、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、四氫喹啉基、和四氫異喹啉基。如本文中使用的，術語"雜芳基"或"C5-C1雜芳基"是指具有5-10個環原子並且包含除碳原子之外的至少一個選自氧、氮或硫的雜原子的芳族環系統。非限制性實例為吡咯基、呋喃基、吡啶基、1,2,4-噻二唑基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯並咪唑基、異嗯唑基、噻唑基、H引唑基、和喹唑啉基。如本文中使用的，術語"滷素"意思是包括氯、氟、溴和碘。在本文中作為後綴使用的術語"氧基"表示通過氧原子連接。如本文中使用的，術語"胺基酸"表示同時包含氨基和羧基的分子。胺基酸的實例包括a-胺基酸、(3-胺基酸、Y-胺基酸。如本文中使用的，"ct-胺基酸"是通式HOOC-CH(NH2)-(側鏈)的羧酸。胺基酸的側鏈包括天然存在的和非天然存在的基團。非天然存在的(即，非天然的)胺基酸側鏈是在例如胺基酸類似物中代替天然存在的胺基酸側鏈使用的基團。參見，例如Lehninger,Biochemistry,SecondEdition,WorthPublishers,Inc，1975，第73-75頁，其公開被併入本文作為參考。在某些實施方案中，取代基RS的取代基團包括"胺基酸在羧基的羥基被除去之後的殘基"，艮P，式-C(K))CH(NH2)-(側鏈)的基團。式I的化合物或中間化合物上存在的官能團還可以包含保護基。優選的保護基包括苄氧羰基(Cbz;Z)和叔丁基氧羰基(Boc)。其它優選的保護基可以在Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis2d.Ed.,Wiley&Sons,1991中找到，為本領域中常見的課本，其公開被併入本文作為參考。如本文中使用的，通常用於描述治療劑在生物系統、測定法等中的作用的術語意在具有其在本領域公知的含義。如本文中使用的，術語"作用"在用於修飾術語"功能"和"存活"時是指積極或消極的更改或變化。積極的作用在本文中稱為"增強"或"加強"，消極的作用在本文中稱為"抑制"或"阻止"。如本文中使用的，"抑制"和"阻止"是指指定物質的指定反應(例如，酶活性)在本發明的化合物的存在下相對減小。如本文中使用的，術語"癌"和"癌性的"是指哺乳動物中的任何細胞惡性增殖。實例包括前列腺癌、良性前列腺增生、卵巢癌、乳癌、腦癌、肺癌、胰腺癌、結腸直腸癌、胃癌、胃部癌、實體瘤、頭頸癌、神經母細胞瘤、腎細胞癌、淋巴瘤、白血病、其它已知的造血系統惡性腫瘤、和其它已知的癌症。如本文中使用的，術語"神經元"、"神經譜系細胞"和"神經元細胞"包括但不限於具有單個或多個遞質和/或單個或多種功能的神經元類型的異源群體；有效地，這些是膽鹼能神經元和感覺神經元。如本文中使用的，短語"膽鹼能神經元"是指神經遞質為乙醯膽鹼的中樞神經系統(CNS)和外周神經系統(PNS)的神經元；如基底前腦神經元、紋狀體神經元、和脊髓神經元所示例的。如本文中使用的，短語"感覺神經元"包括響應於來自皮膚、肌肉和關節的環境信號(例如，溫度、移動)的神經元；如脊神經後根神經節的神經元所示例的。如本文中使用的"營養因子響應細胞"是包括營養因子可以特異性結合的受體的細胞；實例包括神經元(例如，膽鹼能神經元和感覺神經元)和非神經元細胞(例如，單核細胞和贅生性細胞)。如本文中使用的，"治療有效量"是指有效用於預防或治療特定病症的症狀的本發明化合物的量。這種病症包括但不限於與本文中所述的受體活性異常有關的那些病理學和神經病學病症，其中所述治療或預防包括通過使所述受體接觸本發明的化合物來抑制、誘導、或增強其活性。如本文中使用的，術語"可藥用的"是指如下的那些化合物、材料、組合物、和/或劑型，其在合理的醫學判斷內適合用於與人類和動物的組織接觸而沒有過多的毒性、刺激性、變態反應、或其它有問題的併發症，具有合理的利益/危險比。如本文中使用的，"可藥用鹽"是指公開的化合物的衍生物，其中通過將母體化合物製成其酸或鹼鹽而對其進行修飾。可藥用鹽的實例包括但不限於鹼性殘基例如胺的無機酸或有機酸鹽；酸性殘基例如羧酸的鹼或有機鹽；等等。可藥用鹽包括母體化合物從例如無毒的無機酸或有機酸形成的常規的無毒鹽或季銨鹽。例如，這種常規的無毒鹽包括從無機酸衍生的那些，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸等；和從有機酸製備的鹽，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、穀氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸等。可以通過常規的化學方法從包含鹼性或酸性基團的母體化合物合成本發明的可藥用鹽。通常，這種鹽可以通過使這些化合物的游離的酸或鹼形式與化學計量的適合的鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在二者的混合物中反應來製備。通常優選非水介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈。適合的鹽的列表在Remington'sPharmaceuticalSciences,17thed.,MackPublishingCompany,Eastern,PA，1985，p.1418中找到，其公開被併入本文作為參考。合成本發明的化合物可以通過本領域技術人員公知的多種方法製備。化合物可以通過例如如下所述方法合成，或如本領域技術人員理解的通過如下所述方法的變體合成。本發明公開的所有方法都可以以任何規模進行實踐，包括毫克、克、數克、千克、數千克、或商業的工業規模。應該理解，本發明的化合物可以包含一個或多個不對稱取代的碳原子，並且可以分離為旋光活性或消旋式形式。因此，意在包括一結構的所有手性的、非對映體的、消旋的形式以及所有的幾何異構形式，除非明確地指出特定的立體化學或同分異構形式。如何製備和分離這種旋光活性形式是本領域中公知的。例如，立體異構體混合物可以通過標準技術分離，包括但不限於消旋形式的拆分、正相、反相和手性色譜法，優先鹽的形成、重結晶等，或者通過從手性起始原料手性合成或通過目標手性中心的特意生成。可以容易地理解的是，在合成過程中，式(I)的化合物上的官能團可以包含保護基。例如，式I的化合物的胺基酸側鏈取代基可以被保護基取代，例如苄氧羰基或叔丁基氧羰基。保護基作為可以選擇性地附加於官能團例如羥基和羧基或從所述官能團除去的化學官能團本身是已知的。這些基團存在於化合物中以使得這種官能度對接觸的化學反應條件是惰性的。本發明可以使用任何各種保護基。優選的保護基包括苄氧羰基(Cbz;Z)和叔丁基氧羰基(BOC)。本發明的其它優選的保護保護基可以在Greene,T.W.dWuts,P.G.M.，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"2d.Ed.,Wiley&Sons,1991中找至U。本發明的化合物可以如以下反應路線所示製備。通常，實施例4的化合物可以通過例如反應路線1中所述的方法製備。反應路線1:可以通過首先用鹼例如二異丙基氨基鋰(LDA)處理、然後與醛或醯基氯反應將化合物1烷基化，得到相應的醇(2)或酮(3)。可以通過使用適當的氧化條件例如Dess-Martin高碘化物(J.Am.Chem.Soc.1991,113,7177)或Swern條件(DMSO/TFAA)將2轉化為3。3與各種肼反應可以產生化合物4。可以通過使用適當的催化劑例如10%炭載鈀或20%氫氧化鈀將4o氫化得到實施例4q。3與取代肼(R-NHNH2)的反應提供了製備N-取代噠嗪酮的方法。吲哚化合物11-p可以如反應路線2中所示製備。反應路線2:1I-P7l-p可以通過用含三氯氧磷的二甲基甲醯胺(DMF)將t]引哚5甲醯化來製備醛化合物6(J.Chem.Soc.1958,3493)。可以通過在鹼(NaH或NaOH)的存在下用苯磺醯氯處理來對B引哚6進行苯磺醯基保護得到7。醛7可以在適當的氧化條件下氧化為相應的酸，例如用亞氯酸鈉(ActaChem.Scand.1973,27,888)，然後順序地用三甲基甲矽垸基重氮甲垸(TMSCHN2)處理，得到甲基酯製備物ll-p。可以從市售的吲哚-3-甲酸酯，通過在鹼(例如，氫化鈉或氫氧化鈉)的存在下與苯磺醯氯反應合成la-k。得到N-烷基化的化合物11的合成路線表示在反應路線3中。33反應路線3:用垸基滷化物和鹼將吲哚-3-甲酸酯烷基化得到8。將8轉化為9或10可以如上對於2和3所述實現。9可以在對於3所述的條件下氧化為10。10可以在對於實施例4a-p所述的相同條件下轉化為化合物11。實施例14的合成路線表示在反應路線4中。反應路線4:14可以通過在適合的路易斯酸(例如四氯化錫)的存在下用醯基氯處理從B引哚-2-甲酸酯12得到化合物13。可以使用上述對於4所述的條件通過用肼或肼衍生物處理將13轉化為14。可以使用反應路線1-4中所示的通用方法製備氮雜化合物。作為實例，可以使用對於反應路線1所述的條件如反應路線5中所示製備通用結構18的化合物。反應路線5:formulaseeoriginaldocumentpage35其中X^X2、X3和X4選自碳和氮的氮雜衍生物15(ComptesRendusdesSeancesdeI'AcademiedesSciences,SerieC:SciencesChimiques,1967，265，1271;J.HeterocyclicChem.，1968，5，461;J.Chem.Soc,PerkinTrans.1,1976,13,1361;TetrahedronLett.2004，45,8087.;J.Chem.Soc.1960,131;Chem&Industry1975，5，215.Diss.Abstr.Int.B1974，35,1199)可以首先用鹼例如二異丙基氨基鋰(LDA)處理，然後用醛或醯基氯處理，得到相應的醇(16)或酮(17)。用肼處理可以得到18。本發明的其它特徵會在以下描述示例性實施方案的過程中變得顯而易見。給出這些實施例用於說明本發明而不是用於對其進行限制。實施例本文中所用的某些縮寫定義如下"Bn"表示苄基，"DMF"表示二甲基甲醯胺，"EtOAc"表示乙酸乙酯，"MeOH"表示甲醇，"EtOH"表示乙醇，"THF"表示四氫呋喃，"DMSOd6"表示氘代二甲基亞碸，"rt"表示室溫，"d"表示二重峰，"dd"表示雙二重峰，"t"表示三重峰，"m"表示多重峰，"J"表示耦合常數，"br"表示寬峰，"eq"或"equiv"表示當量，"卩"表示攝氏度，"mp"表示熔點，"g"表示克，"mg"表示毫克，"mL"表示毫升，"H"表示氫，"hr"或"h"表示小時，"mmol"表示毫摩爾，"min"或"m"表示分鐘，"ppm"表示百萬分率，"MHz"表示兆赫，"HPLC"表示高效液相色譜，"Rt"表示保留時間，"M"表示質量，"MS"表示質譜，和"NMR"表示核磁共振光譜法。化合物化合物lal-苯磺醯基-lH-吲哚-3-甲酸甲熙在0'C向攪拌的適合的商購的吲哚-3-甲酸甲酯(10g，57.1mmol)、四丁基硫酸氫銨(1.94g,5.71mmol)、和氫氧化鈉(22.8g，0.571mmol)在CH2C12(100mL)和水(100mL)的混合溶劑中的溶液加入苯磺醯氯(7.66mL,60.0mmol)。在0。C下10分鐘之後，使反應升溫到室溫並且攪拌另外的4.5小時。將有機層分離並將水層用CH2C12(50mL)提取。合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgS04)，並且真空濃縮。將殘餘物與乙醚研磨並且乾燥，得到16.8g(92。/。)的化合物la。&NMR(400MHz,DMSO-d6)S8.46(s，IH)，8.16(m,2H),8.05(m，IH)，8.00(m，1H),7.76(m,1H)，7.46(m，2H)，7.47-7.39(m,2H)，3.88(s，3H)ppm;MS(m/e)316(M+l)。通過使用反應路線1的通用方法的本文所公開的方法以及本領域技術人員已知的方法製備以下式2的化合物。化合物2al-苯磺醯基-2-(羥基-苯基-甲基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯在-78'C向攪拌的化合物la(2.0g,6.34mmol)的THF(30mL)溶液中加入LDA(4.80mL，9.51mmo1)。在50分鐘之後，加入苯甲醛的溶液(612pL，6.02mmol)並且繼續攪拌3小時。反應用鹽水(50mL)猝滅，並且升溫到室溫。反應混合物用EtOAc提取(50mLx3)。合併的有機提取液用鹽水洗滌，乾燥(Na2S04)，並且真空濃縮。殘餘物通過快速色譜法純化(己烷/EtOAc6:1)，得到1.40g(55。/。)的化合物2a。'HNMR(400MHz，DMSO-d6)S8.13(m,1H)，7.83(m，3H),7.69(m，1H),7.54(m,2H),7.45-7.24(m,7H),6.94(m,1H),6.33(m,1H),3.76(s,3H)ppm;MS(m/e)404(M-OH)。使用用於化合物2a的方法製備化合物2b-2t。化合物2bl-苯磺醯基-2-(羥基-吡啶-2-基-甲基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯力NMR(400MHz,DMSO-d6)S8.35(m,1H),8.11(m,2H)，8.04(m1H),7.93(m,1H),7.84(m,1H),7.69(m,2H)，7.58(m，2H),7.40-7.34(m:2H)，7.24(m,2H),6.56(m,1H),3.70(s,3H)ppm;MS(m/e)423(M+H)。化合物2cl-苯磺醯基-2-(羥基-卩比啶-3-基-甲基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S8.54(m，1H),8.46(m,IH)，8.14(m:1H)，7.94(m,2H)，7.85(m,IH),7.71(m，2H),7.57(m,2H),7.46-7.32(m3H)，7.00(m，1H)，6.59(m,IH)，3.79(s,3H)ppm;MS(m/e)423(M+H)。化合物2dl-苯磺醯基-2-(羥基-卩比啶-4-基-甲基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯(5'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S8.49(m,2H)，8.15(m，1H),8.02(m，2H),7.94(m,1H),7.72(m，1H),7.59(m,2H),7.47-7.37(m,2H)，7.29(m，2H)，7.07(m,1H),6.64(m，1H),3.78(s，3H)卯m;MS(m/e)423(M+H)。化合物2el-苯磺醯基-2-[羥基-(5-甲基-呋喃-2-基)-甲基]-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'H僱R(400MHz，DMSO-d6)S8.13(m,1H),7.81(m,3H),7.70(m:1H),7.55(m,2H),7.46隱7.35(m，2H),6.80(m，1H),6.38(m,1H)，5.97(m:2H),3.81(s，3H)，2.22(s，3H)ppm;MS(m/e)408(M-OH)。化合物2fl-苯磺醯基-2-(羥基-噻唑-2-基-甲基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S8.12(m,2H),8.06(m,1H),7.94(m，IH),7.72-7.57(m,5H)，7.44-7.35(m,3H),7.23(m,1H)，3.76(s，3H)ppm;MS(m/e)429(M+H)。化合物2gl-苯磺醯基-2-[羥基-(l-甲基-lH-咪唑-2-基)-甲基]-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S8.00(m,1H),7.90(m,2H),7.67(m,1H),7.55(m,2H),7.41-7.34(m，2H)57.14(s，1H)，7.01(m,1H),6.69(m,2H),3.93(s，1H)，3.83(s，3H)，3.80(s，3H)卯m;MS(m/e)426(M+H)。化合物2hl-苯磺醯基-2-[羥基-(l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基)-甲基]-lH-卩引哚-3曙甲酸甲酯畫R(備MHz，DMSO-d6)S8.10(m，2H),7.94(m,2H)57.67-7.51(m,4H),7.38(m，2H)，7.34(m,1H),7.26(m,1H),7.17(m，2H)56.98(m,1H),4.03(s,3H),3.81(s，3H)ppm;MS(m/e)476(M+H)。化合物2il-苯磺醯基-2-[聯苯基-4-基-羥基-甲基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯NMR(400MHz,DMSO-d6)S8.15(d,1H)57.86(m,2H)57.69-7.35(m,16H)，6.98(d，1H),3.79(s,3H)ppm;MS(m/e)520(M+Na)。41化合物2kl-苯磺醯基-2-(苯並呋喃-2-基-羥基-甲基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'H畫R(權MHz,DMSO-d6)S8.15(m,1H),7.95(m，2H)，7.86(m,1H),7.68(m,1H)，7.58-7.45(m,5H),7.40(m，1H),7.28-7.20(m，2H)，7.10(m,1H)，6.74(m,1H),6.63(s,1H)，3.77(s,3H)ppm;MS(m/e)444(M國OH)。化合物21l-苯磺醯基-2-(苯並呋喃-2-基-羥基-甲基)-5-甲氧基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'H僱R(400MHz,DMSO-d6)58.06(m,1H)，7.91(m,2H),7.67(m，1H),7.57-7.49(m，4H),7.31-7.20(m,3H),7.07(m,2H)，6.71(m,1H)，6.62(s,1H)，3.80(s，3H),3.76(s,3H)ppm;MS(m/e)474(M-OH)。化合物2m5-苯磺醯基-6-(苯並呋喃-2-基-羥基-甲基)-5H-[1.3]二氧雜環戊烷並[4,5-f]吲哚-7-甲酸甲酯lHNMR(400MHz，DMSO-d6)57.96(m,2H)，7.72-7.48(m,6H),7.30-7.21(m,3H),7.05(m,IH),7.62(m，2H),6.11(s,2H)，3.75(s,3H)ppm;MS(m/e)488(M-OH)。化合物2n1-苯磺醯基-2-(苯並呋喃-2-基-羥基-甲基)-4-苄基氧基-111-吲哚-3-甲酸甲酯NMR(400MHz,DMSO-d6)S7.81(m,2H),7.65(m,2H)，7.57-7.20(m,15H),6.97(m,IH),6.77(m，IH),6.67(m,IH),6.48(s,IH),5.12(s,2H)ppm;MS(m/e)550(M-OH),590(M+Na)。化合物2o1-苯磺醯基-2-(苯並呋喃-2-基-羥基-甲基)-5-苄基氧基-111-吲哚-3-甲酸甲酯43'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S8.06(m,1H)，7.91(m，2H),7.67(m,1H)，7.57隱7.07(m,14H),6.71(m,1H)，6.61(s，IH)，5.15(s,2H),3.76(s,3H)卯m;MS(m/e)550(M-OH)。化合物2rl-苯磺醯基-2-[羥基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-lH』引哚-3-甲酸甲酯mp72-73°C;NMR(400MHz,CDC13)53.78(s，3H),3.87(s，3H)，6.05(d，J=8.5Hz,IH),6.29(d,J=7.5Hz，2H)，7.10(d，J=8.0Hz，IH),7.21(d,J=8.0Hz,2H)，7.30(m,3H),7.53(t，J=8.0Hz，IH),7.75(d,J=8.0Hz52H),8.05(d,J=8.0Hz，IH)，8.32(d,J=8.0Hz,1H)ppm;MS(m/e)M+H434。化合物2tl-苯磺醯基-2-[(4-苄基氧基-苯基)-羥基-甲基]-6-甲氧基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯mp64-66°C;'HNMR(400MHz,CDC13)S3.90(s,3H)，3.95(s，3H)，5.05(s，2H),5.97(d，J=8.5Hz,IH),6.80(d,J=7.5Hz,2H)，7.00(d，J=6.0Hz,IH),7.05(d，J=8.0Hz,IH),7.15(d,J=8.0Hz,2H)，7.40(m，6H)，7.50(t,J=8.0Hz,IH)，7,75(d,J=8.0Hz，2H),7.82(s,IH),7.90(d,J=8.0Hz:lH)ppm;MS(m/e)M+H540(557-17)。通過使用反應路線1的通用方法的本文所公開的方法以及本領域技術人員已知的方法製備以下式3的化合物。化合物3al-苯磺醯基-2-苯甲醯基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯在室溫向攪拌的化合物2a(1.30g,3.08mmol)的CH2C12(30mL)溶液加入Dess-Martin高碘化物(1.96g,4.62mmol)。在1.5小時之後，加入NaHC03的飽和水溶液(80mL)並且攪拌，直到有機層澄清。反應混合物用CH2Cl2提取(100mL和50mL)。合併的提取液用鹽水洗滌，乾燥(MgS04)，真空濃縮，並且真空乾燥，得到1.23g(95。/。)的化合物3a。!HNMR(400MHz,DMSO-d6)S8.11-8.04(m，4H)，7.87(m,2H),7.80-7.66(m，4H),7.60陽7.46(m,4H)，3.65(s,3H)ppm;MS(m/e)420(M+H)。使用用於化合物3a的方法製備化合物3b-3h、3k-3p、3r和3t。化合物3bl-苯磺醯基-2-(吡啶-2-羰基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯formulaseeoriginaldocumentpage46'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S8.69(m,1H)，8.28(m，1H)8.17-8.13(m,1H),8.10-8.04(m，3H)，7.96(m,1H),7.80-7.67(m，4H)7.51-7.43(m,2H),3.63(s，3H)卯m;MS(m/e)421(M+H)。化合物3cl-苯磺醯基-2-(吡啶-3-羰基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯formulaseeoriginaldocumentpage46HNMR(400MHz,DMSO-d6)S9.06(m，1H)，8.88(m，1H),8.28(m1H)，8.11-8.05(m，4H),7.80(m，1H),7.72-7.47(m,5H),3.68(s，3H)ppm;MS(m/e)421(M+H)。化合物3dl-苯磺醯基-2-(吡啶-4-羰基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz，DMSO-^)S8.87(m,2H),8.11-8.04(m，4H),7.82-7.79(m:3H)，7.70(m,2H)，7.58-7.48(m,2H),3.67(s,3H)ppm;MS(m/e)421(M+H).化合物3el-苯磺醯基-2-(5-甲基-呋喃-2-羰基)-lH-ti引哚-3-甲酸甲酯&NMR(400MHz,DMSO-d6)S8.09-8.05(m,4H),7.77(m,1H)，7.67(m,2H),7.54誦7.44(m，2H)，7.29(s,1H),6.45(m,1H),3.72(s，3H),2.41(s，3H)ppm;MS(m/e)424(M+H)。化合物3fl-苯磺醯基-2-(噻唑-2-羰基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz，DMSO-d6)58.39(m,1H),8.16(m，1H),8.04(m4H)，7.78(m，1H)，7.68(m，2H),7.55-7.46(m，2H),3.69(s，3H)ppm;MS(m/e)427(M+H)。化合物3gl-苯磺醯基-2-(l-甲基-lH-咪唑-2-羰基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(糊MHz,DMSO-d6)S8.12(m,2H),8.04(m,1H),7.95(m:1H),7.76(m,1H),7.65(m,3H),7.50-7.42(m,2H),7.15(m，1H),4.13(s3H)，3.70(s,3H)ppm;MS(m/e)424(M+H)。化合物3hl-苯磺醯基-2-(l-甲基-lH-苯並咪唑-2-羰基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯48'H麗R(400MHz，DMSO-d6)S8.18(m,2H),8.09-8.06(m,2H)7.97(m,1H)，7.87-7.75(m，3H)，7.67(m,2H),7.56(m，2H)，7.41-7.37(m:1H),4.32(s，3H)，3.70(s，3H)ppm;MS(m/e)474(M+H)。化合物3jl-苯磺醯基-2-(喹喔啉-2-羰基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯在-78t:向攪拌的化合物la(1.6g,5.19mmol)的THF(20mL)溶液中加入LDA(3.90mL,7.79mmol)。在40分鐘之後，加入喹喔啉-2-羰基氯(l.Og,5.19mmol)的溶液(5mLx2)並且繼續攪拌5.5小時。反應用鹽水(50mL)猝滅，並且升溫到室溫。反應混合物用EtOAc提取(50mLx3)。合併的有機提取液用鹽水洗滌，乾燥(Na2S04)，並且真空濃縮。殘餘物通過快速色譜法純化(己院/EtOAc3:1)，得到641mg(26。/。)的化合物3j。力NMR(400MHz,DMSO-d6)S9.77(s,1H),8.30(m,1H)，8.15-8.07(m,5H),8.00-7.95(m,2H)，7.79(m，IH)，7.70(m,2H),7.57-7.48(m,2H)，3.64(s,3H)ppm;MS(m/e)472(M+H)。化合物3kl-苯磺醯基-2-(苯並呋喃-2-羰基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S8.13-8.06(m,4H),7.89(s，1H)，7.85-7.78(m，3H),7.68(m，2H),7.63-7.48(m，3H)，7.41(m,1H),3.71(s,3H)卯m;MS(m/e)460(M+H)。化合物31l-苯磺醯基-2-(苯並呋喃-2-羰基)-5-甲氧基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz,DMSO-ctf)S8.04-7.98(m,3H)，7.86-7.77(m,4H)，7.69-7.59(m，4H)，7.41(m,IH)，7.17(m,IH)，3.83(s,3H)，3.69(s,3H)ppm;MS(m/e)4卯(M+H).化合物3m5-苯磺醯基-6-(苯並呋喃-2-羰基)-5H-[l,3]二氧雜環戊烷並[4,5-f]噴哚-7-甲酸甲酯'HNMR(400MHz,DMSO-^)S8.09(m,2H),7.84-7,58(m,8H)，7.43(m,2H),6.16(s,2H),3.67(s,3H)ppm;MS(m/e)503(M*),504(M+H).化合物3nl-苯磺醯基-2-(苯並呋喃-2-羰基)-4-苄基氧基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz,DMSO-^)S8.02(m，3H)，7.86-7.77(m,4H),7.69-7.59(m,4H),7.49-7.33(m，6H),7.25(m,1H),5.18(s，2H)，3.69(s,3H)ppm;MS(m/e)566(M+H).化合物3ol-苯磺醯基-2-(苯並呋喃-2-羰基)-5-節基氧基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz,DMSO-A)58.05-7.98(m，3H),7.86-7.77(m,4H)，7.69-7.59(m，4H),7.48(m，2H),7.43-7.38(m,3H)，7.33(m,1H)，7.25(m,1H),5.18(s'2H),3.69(s,3H)ppm;MS(m/e)566(M+H),化合物3pl-苯磺醯基-2-(苯並呋喃-2-羰基)-6-苄基氧基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz,DMSO-rftf)S7.98-7.37(m,17H),7.22(m，1H),5.29(s'2H),3.68(s,3H)ppm;MS(m/e)566(M+H).化合物3rl-苯磺醯基-2-(4-甲氧基-苯甲醯基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(4p0MHz,CDC13)S3,69(s,3H)，3.89(s,3H)，6.97(d,/=8,0Hz,2H)，7.40(m,2H),7.52(d,/=8.0Hz,2H),7.59(t,J=8.0Hz,1H)，7.90(d，/=8.0Hz,2H),'8.00(<!,/=8.0Hz,1H)，8.10(d,■/=8.0Hz,2H),8.26(d，/=8.0Hz,1H)卯m;MS(m/e)M+H450.化合物3tl-苯磺醯基-2-(4-苄基氧基-苯甲醯基)-6-甲氧基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz,CDC13)S3.65(s,3H)，3》0(s，3H)，5.15(s，2H),7.05(m'3H)，7.40(m,5H)，7.52(m，2H),7,58(ra，2H),7.92(d,J=8.0Hz,2H),8.00(d,/=8.0Hz，1H),8.07(d，8.0Hz，2H)ppm;M+H556.通過使用反應路線2的通用方法的本文所公開的方法以及本領域技術人員已知的方法製備以下式6的化合物。化合物605-苄基氧基-lH-吲哚-3-甲醛在室溫向攪拌的三氯氧磷(2.29mL,24.6mmol)的DMF(15mL)溶液中加入5-苄基氧基吲哚(5.00g，22.4mmol)的DMF(20mL)溶液。在30分鐘之後，反應混合物傾倒在冰水中(50mL)。向這個混合物加入固體NaOH(4.80g，0.112mol)和水(50mL)。收集沉澱，用EtOH洗滌，並且乾燥，得到4.67g(83。/o)的化合物6o。]HNMR(400MHz,DMSO-d6)S12.01(s,1H),9.89(s，1H)，8.21(s,1H),7.68(m，IH)，7.49-7.30(m,6H),6.97(m,1H),5.12(s,2H)ppm;MS(m/e)251(M)，252(M+H)。使用用於化合物6o的方法製備化合物61、6m和6p。53化合物615-甲氧基-lH』引哚-3-甲醛NMR(400MHz,DMSO-rfs)S12.00(s,1H)，9.89(s，1H),8.20(m,1H),7.58(m,1H),7.40(m,1H),6.88(m,1H)，3.78(s，3H)ppm;MS(m/e)175(M1),176(M+H).化合物6m5H-[l，3]二氧雜環戊垸並[4.5-f]吲哚-7-甲醛H'HNMR(400MHz，DMSO-A)511.91(s，1H),9.83(s,1H),8.07(m,1H),7.46(s,1H),7.02(s，1H),6.00(s,2H)ppm;MS(m/e)190(M+H).化合物6p6-節基氧基-lH』引哚-3-甲醛NMR(400MHz,DMSO-A)S11,92(s,1H),9.86(s,1H),8.14(m，1H)，7.94(m，1H),7.48-7.32(m，5H),7.06(m,1H)，6.95(m,1H)，5.14(s'2H)ppm;MS(m/e)252(M+H).通過使用反應路線2的通用方法的本文所公開的方法以及本領域技術人員已知的方法製備以下式7的化合物。化合物7ol-苯磺醯基-5-苄基氧基-lH-吲哚-3-甲醛54在(TC向攪拌的化合物6o(3.0g，11.9mmol)、NaOH(4.76g,119mmol)、和四丁基硫酸氫銨(808mg,2.38mmol)在CH2C12(30mL)和H2O(30mL)的混合溶劑中的混合物加入苯磺醯氯(1.60mL,12.5mmol)。使反應升溫到室溫並且加入THF(20mL)。在攪拌1.5小時之後，混合物用CH2Cl2提取(50mLx3)。合併的有機提取液用鹽水洗滌，乾燥(MgS04)，過濾，真空濃縮，並且乾燥，得到4.92g的化合物7o。NMR(400MHz,DMSO-d6)510.05(s,1H),8.84(s,IH)，8.10(m,2H),7.87(m,IH)，7.77(m，IH)，7.66(m,3H),7.46-7.30(m,5H),7.14(m,1H),5.13(s，2H)ppm;MS(m/e)391(M+),392(M+H)。使用用於化合物7o的方法製備化合物71、7m、7n和7p。化合物71l-苯磺醯基-5-甲氧基-lH』引哚-3-甲醛'HNMR(400MHz,DMSO-A)S10.06(s,1H),8.84(s，IH)，8.10(m,2H),7.87(m,1H),7.77(m,1H),7.65(m,2H),7.58(m,1H),7.06(m,1H),3.78(s'3H)ppm;MS(m/e)315(M"'316(M+H).化合物7m5-苯磺醯基-5H-[l，3]二氧雜環戊垸並[4,5-f]吲哚-7-甲醛557m:'HNMR(400MHz,DMSO-&)59.99.(s,1H),8.71(s,1H)，8.13(m,2H),7.78(m，1H),7.67(m,2H)，7.47(m,2H),6.09(s,2H)ppm;MS(m/e)329(M+),330(M+H).化合物7nl-苯磺醯基-4-節基氧基-lH-吲哚-3-甲醛'HNMR(400MHz,DMSO-rfff)510.35(s,1H)，8.40(s,1H),8.15(m,2H)，7.76(m,1H),7.66-7.58(m,3H)，7.50(m，2H0,7.41-7.32(m,4H),7.08(m,1H),5.28(s,2H)ppm;MS(m/e)392(M+H).化合物7pl-苯磺醯基-6-苄基氧基-lH-B引哚-3-甲醛H:NMR(400MHz;DMSCW6)S10.01(s,IH);8.74(s，1H),7鄰(m,3H),7.75(m,IH)，7.61(m,2H)，7.50-7.37(m，6H),7,12(m，1H),5.23(s,2H)ppra;MS(m/e)414(M+Na).56通過使用反應路線2的通用方法的本文所公開的方法以及本領域技術人員已知的方法製備以下式1的化合物。化合物lol-苯磺醯基-S-苄基氧基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯向攪拌的化合物7o(6.41g,16.4mmol)、四丁基硫酸氫銨(l.llg，3.28mmol)、2-甲基-2-丁烯(25mL,0.298mol)的CH2C12(70mL)溶液中緩慢加入亞氯酸鈉(13.9g，0.123mol)和磷酸二氫鈉一水合物(17.0g，0.123mol)在水(70mL)中的溶液。在攪拌1.5小時之後，向反應加入水(50mL)並且酸化到pH2。將有機層分離，並將水層用乙酸乙酯提取(IOOmLx3)。合併的有機層用鹽水洗滌，並且真空濃縮。向這個殘餘物中加入CH2C12(100mL)並且室溫攪拌。緩慢加入三甲基甲矽烷基重氮甲垸(8.6mL,17.2mmol)並且攪拌30分鐘。反應用幾滴乙酸猝滅，乾燥(MgS04)，並且真空濃縮。殘餘物通過快速色譜法純化(己烷/EtOAc5:1，然後為3:1)，得到4.12g(60。/。)的化合物1oJHNMR(400MHz,DMSO-d6)S8.39(s，1H)，8.12(m，2H),7.88(m，1H),7.75(m,1H),7.65-7.57(m，3H)，7.46-7.32(m,5H),7.13(m,1H),5.13(s,2H)，3.85(s，3H)ppm;MS(m/e)421(M+)，422(M+H)。使用用於化合物lo的方法製備化合物11、lm、ln、和lp。化合物11l-苯磺醯基-5-甲氧基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯57NMR(400MHz,DMSO-^)S8.39(s,1H),8.11(m,2H),7.87(m,1H)，7.75(m,1H)，7.63(m>2H)，7.48(m,1H),7.05(m，1H),3.86(s，3H),3.78(s，3H)ppm;MS(m/e)346(M+H).化合物lm5-苯磺醯基-5H-[l，3]二氧雜環戊垸並[4，5-f]吲哚-7-甲酸甲酯NMR(400MHz，DMSO-rftf)S8.27(s,1H)，8.15(m,2H),7.65(m,1H),7.64(m，2H),7.49(s，1H)，7.39(s，1H),6.09(s，2H),3.84(s,3H)ppm;MS(m/e)359(M+),360CM+H).化合物Inl-苯磺醯基-4-節基氧基-lH-B引哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz，DMSO-^)S8.21(s,1H),8.09(m,2H),7.75(m,1H),7.64(m，2H)，7.56(m,1H)，7.49(m,2H)，7.40-7.29(m，4H)，6.98(m,1H)，5.17(s,2H)'3.63(s,3H)ppm.化合物lpl-苯磺醯基-6-苄基氧基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯HNMR(400MHz,DMSO-rfs)S8.30(m，1H),8.02(m,2H),7.90(m，1H),7.73(m,1H)，7.59(m'2H)，7.51-7.36(m，6H),7.12(m,1H),5.2"(s,2H),3.84(s，3H)ppm;MS(m/e)444(M+Na).通過使用反應路線3的通用方法的本文所公開的方法以及本領域技術人員已知的方法製備以下式9的化合物。化合物9a2-(苯並呋喃-2-基-羥基-甲基)-l-甲基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯其製備方法與對於合成化合物2a所述相同。'HNMR(400MHz，DMSO"^;)S8.05(m，1H),7.60-7,49(m,3H),7.36-7.19(m，5H)，6.89(ih，1H),6.77(s,1H)，3.91(s,3H),3.88(s,3H)ppm;MS(m/e)318(M-OH)，358(M+Na).通過使用反應路線3的通用方法的本文所公開的方法以及本領域技術人員已知的方法製備以下式IO的化合物。59化合物10a2-(苯並呋喃-2-羰基)-l-甲基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯其製備方法與對於合成化合物3a所述相同。NMR(400MHz，DMSO-d6)S8.09(m,1H)，7.82-7.70(m,4H),7.59(m,1H),7.46-7.35(m,3H)，3.80(s，3H)，3.58(s,3H)ppm;MS(m/z)334(M+H)。化合物10b2-(苯並[b]噻吩-2-羰基)-l-甲基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯在-78"C向攪拌的l-甲基-n引哚-3-甲酸甲酯(1.0g,3.54mmol)的THF(20mL)溶液中加入LDA(2.67mL,5.31mmol)並且攪拌50分鐘。加入苯並[b]噻吩-2-羰基氯(696mg,3.54mmol)的THF(IOmL)溶液。在攪拌4.5小時之後，反應用鹽水猝滅並且升溫到室溫。反應混合物用EtOAc提取(50mLx3)。合併的有機提取液用鹽水洗滌，乾燥(MgS04)，並且真空濃縮。殘餘物通過快速色譜法純化(己烷/EtOAc3:1)，得到591mg(48。/o)的化合物10b。NMR(400MHz,DMSO-d6)58.11(m，2H),7.99(m，1H)，7.94(s,1H),7.73(m，1H)，7.58(m，1H),7.48-7.35(m，3H),3.77(s，3H),3.60(s,3H)ppm;MS(m/e)350(M+H)。通過使用反應路線4的通用方法的本文所公開的方法以及本領域技術人員已知的方法製備以下式13的化合物。化合物13a3-(4-甲基-苯甲醯基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯formulaseeoriginaldocumentpage61在(TC向攪拌的吲哚-2-甲酸乙酯(1.0g，5.29mmol)的CH2C12(10mL)溶液中加入氯化錫(IV)(6.35mL，6.35mmol)。將反應在室溫攪拌35分鐘。加入4-甲基-苯甲醯氯(700mg，5.29mmol)的CH3N03(7.5mL)溶液並且攪拌2小時。反應傾倒在冰水(30mL)中並且升溫到室溫。反應混合物用CH2Cl2提取(50mLx3)。合併的有機提取液用鹽水洗滌，乾燥(MgS04)，並且真空濃縮。殘餘物通過快速色譜法純化(己垸/EtOAc4:1)，得到1.38g(85。/。)的化合物13a。^NMR(400MHz,DMSO-d6)S12.46(s,1H)，7.64(m，2H),7.55(m,2H),7.36-7.29(m，3H)，7.15(m,1H),3.98(m,2H),2.37(s，3HO,0.86(m,3H)ppm;MS(m/e)308(M+H)。使用用於化合物13a的方法製備化合物13c和13d。化合物13c3-(萘-2-羰基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯formulaseeoriginaldocumentpage61'HNMR(400MHz,DMSO-rftf)312.56(s,1H),8.27(s，1H),8.05-8.00(m，3H),7.93(m,1H),7.67-7,55(m,4H),7.38(m,1H),7.19(m,IH)，3,86(m,2H)，0.68(m，3H)ppm;MS(m/e)344(M+H).化合物13d3一"陽田氨其_架田西4其、—1W—Ml卩5=—，—甲酸乙西旨H—\'HNMR(400MHz,DMSO-ctf)S12.42(s,1H),7.72(m,2H),7.57-7.49(m,2H),7.37-7.32(m,1H)'7.17-7.13(m,1H),7.02(m,2H),4,05-4.00(m,2H),0.92-0..88(m，3H)ppm;MS(m/e)324(M+1).通過使用反應路線1的通用方法的本文所公開的方法以及本領域技術人員已知的方法製備以下式4的化合物。化合物4a4-苯基-2,5-二氫-噠嗪並[4，5-b]吲哚-l-酮將在50mL燒瓶中的化合物3a(268mg，0.639mmol)、H2NNH2-H20(62pL,1.28mmol)、禾卩EtOH(8mL)的混合物加熱回流過夜。在冷卻到室溫之後，通過過濾收集沉澱物，用EtOH漂洗，並且乾燥，得到107mg(64y。)的化合物4a。力NMR(400MHz，DMSO-d6)512.84(s，1H),12.09(s,1H)，8.24(m,1H),7.84(m,2H),7.69(m,1H),7.64-7.55(m，3H)，7.49(m,1H),7.35(m,1H)ppm;MS(m/z)262(M+H)。使用用於化合物4a的方法製備實施例4b-4p和4r。實施例4b4-吡啶-2-基-2,5-二氫-噠嗪並[4,5-b]吲哚-l-酮62'HNMR(400MHz,DMSO-rffi)S13.01(s,IH),12.31(s,IH),8.85(m,IH)，8.24(m,2H)'8,03(m,IH),7,92(m，IH),7.57-7.50(m，2H)，7.35(m,1H)ppm;MS(m/z)263(M+H).N3^'HNMR(400MHz,DMSO匿^)512.96(s,IH)，12.27(s,IH),9.03(m，IH)'8.76(m,IH),8.24(m,2H),7.69-7.62(m,2H),7.51(m，IH),7.36(m,IH)ppm;MS(m/e)263(M+H).'HNMR(400MHz,DMSO-d。)S13.05(s,IH)，12.24(s'IH)，8.81(m,2H),8.24(ni,IH),7.85(m,2H,7.70(m,IH),7.52(m,IH),7.36(m，IH)ppm;MS(m/e)263(M+H).實施例4e實施例4c4-吡啶-3-基-25-二氫-噠嗪並[4,5-blB引哚-l-酮實施例4d4-吡啶-4-基-25-二氫-噠嗪並[4,5-b]吲哚-l-酮4-(5-甲基-呋喃-2-基)-2,5-二氫-噠嗪並[4,5-b]吲哚-l-酮泣NMR(400MHz,DMSO-rf<j)S12.77(s,1H),11.88(s，1H),8.23(m，1H)，7.80(m，1H0，7.53(m,1H)，7.36(m,1H),7.0S(m,1H),6.39(ra,1H)，3.40(s,3H)ppm;MS(m/e)266(M+H〉.實施例4f4-噻唑-2-基-2，5-二氫-噠嗪並[4,5-b]吲哚-l-酮'HNMR(400顧z，DMSO-crf)S13.07(s，1H),12,20(s,1H),8.22(m,1H)，8.15(m,1H)，7.95(m,2H),7.52(m,1H),7.36(m，1H)ppm;MS(m/e)269(M+H).實施例4g4-(l-甲基-lH-咪唑-2-基)-2,5-二氫-噠嗪並[4,5-b]吲哚-l-酮'HNMR(400MHz，DMSO-rf6)S12.86(s,1H),12.05(s'1H),8.20(m,1H),7.94(m,1H),7.48(m，2H),7.33(m，H),7.25(m，1H)，4.04(s，3H)ppm;MS(m/e)266(M+H).實施例4h4-(l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基)-2，5-二氫-噠嗪並[4，5-b]吲哚-l-酮64'HNMR(400固z，DMSOOS13,17(s,1H)，12.19(s,1H),8.24(m,1H)，7.99(m，1H),7.91(m,1H),7.73(m，1H),7.53(m，1H),7.44-7.35(邁，3H),4.22(s，3H)ppm;MS(m/e)316(M+H).實施例4i4-聯苯-4-基-2,5-二氫-噠嗪並[4,5-b]吲哚-l-酮formulaseeoriginaldocumentpage65'HNMR(400MHz,DMSO-A)S12.87(s,1H)，12.17(s'1H),8.25(m，IH)，7,93(m,4H),7,79(m,2H),7.70(m,1H)，7.52(m，3H)，7.43(m，1H),7.35(m,1H)ppm;MS(m/e)338(M+H),實施例4j4-喹喔啉-2-基-2，二氫-噠嗪並[4，5-b]吲哚-l-酮formulaseeoriginaldocumentpage65&NMR(400MHz,DMSOO513.34(s,1H)，12.29(s，1H),9.74(s,1H),8.700n，1H)'8.28(m，1H),8.18(m,1H)，8.03-7,92(m，3H)，7.59(m，1H),7.40(m，1H)ppm;MS(m/e)314(M+H).實施例4k4-苯並呋喃-2-基-25-二氫-噠嗪並[4,5-b]吲哚-l-酮'HNMR(400固z,DMSOOS13.08(s,1H),12.23(s,1H),8.26(m,1H),7.83(m，2H),7.64(s,1H),7.56(m,1H),7,46(m，1H)，7.38(m，3H)ppm;MS(m/e)302(M+H).實施例414-苯並呋喃-2-基-8-甲氧基-2,5-二氫-噠嗪並[4,5-b]吲哚-l-酮HNMIiL(400MHz，DMSO-rftf)S13.01(s,1H)，12.12(s,1H)，7.81-7.68(m，4H),7.62(s,1H),7.46(m,1H),7.36(m,1H),7.20(m,1H),3.87(s,3H)ppm;MS(m/e)332(M+H).實施例4m8-苯並呋喃-2-基-6,9-二氫-l，3-二氧雜-6,7，9-三氮雜-環戊垸並[b]芴-5-酮66'HNMR(400MHz,DMSO-rftf)S12.93(s，1H),12.09(s,1H),7.79(m，2H)，7.58(m，2H),7.46(m，1H)，7.36(m,1H)，7.28(s,1H),6.14(s,2H)卯m;MS(m/e)346(M+H).實施例4n4-苯並呋喃-2-基-9-苄基氧基-2,5-二氫-噠嗪並[4,5-b]吲哚-l-酮NMR(400MHz,DMSO-A)S12.92(s,1H),12.18(s,1H)，7.92(m'2H),7.81(m,2H)'7.60(s,1H),7.48-7.23(m,7H)，6.95(m,1H),5.35(s,2H)ppra;MS(m/e)408(M+H).實施例4o4-苯並呋喃-2-基-8-苄基氧基-2,5-二氫-噠嗪並[4,5-b]卩引哚-l-酮'HNMR(400MHz,DMSO-dtf)513.01(s,1H),12.14(s,1H),7.81-7.74(m，4H),7.63(s,1H),7.53-7.27(m，8H),5.22(s，2H)ppm;MS(m/e)408(M+H).67實施例4p4-苯並呋喃-2-基-7-苄基氧基-2,5-二氫-噠嗪並[4，5-b]吲哚-l-酮'HNMR(400MHz,DMSO-^)813.02(s,1H),12.08(s,1H),8.12(m,1H),7.79(m,2H),7.60(s,1H),7.53-7.34(m,8H),7.11(m，1H),5.26(s,2H)ppm;MS(m/e)408(M+H).在Parr裝置上將實施例4o(68mg,0.167mmol)和10%Pd/C(20mg)在THF(IOmL)中的混合物在50psi氫化24小時。將反應混合物過濾通過硅藻土墊，將其用EtOAc洗滌。將濾液濃縮並且乾燥，得到51mg(96。/o)的實施例4q。&NMR(400MHz,DMSO-d6)512.91(s,IH)，U.97(s,IH),9.34(s，IH),7.79(m,2H)，7.65-7.60(m,3H),7.48-7.35(m72H),7.06(m,1H)ppm;MS(m/e)318(M+H)。實施例4r4-(4-甲氧基-苯基)-2,5-二氫-噠嗪並[4，5-b]吲哚-l-酮實施例4q4-苯並呋喃-2-基-8-羥基-2，5-二氫-噠嗪並[4,5-b]吲哚-l-酮mp>300°C;'HNMR(400MHz,DMSO-de)63.93(s,3H),7.22(d,/=8.0Hz，2H),7.30(t,>/=8.0Hz,IH),7.48(t，J-8.0Hz,IH)，7.71(d,/=8.0Hz,IH)，7.79(d,>/=8.0Hz,2H)，8.20(d,/=8.0Hz,IH),12.10(bs,IH),12.80,(s,1H)ppm;MS(m/e)292(M+H).在0"C在氮氣氣氛下向實施例4r(200mg,0.69毫摩爾)在5mL中的漿狀物加入lNBBr3(4.0mL)。使反應在18小時內升溫到環境溫度。將固體濾出並與MeOH研磨，得到實施例4s(180mg)94%收率mp>300°C;&僱R(400MHz,DMSO-d6)S6.40(bs,IH)，6.98(d，J=8.0Hz,2H),7.32(t,J=8.0Hz，IH),7.45(t,J=8.0Hz5IH),7.72(m,3H)，8.22(d,J=8.0Hz,IH)，1L98(s,1H)，12.71(s，1H)ppm;MS(m/e)278(M+H)。實施例4t4-(4-苄基氧基-苯基)-7-甲氧基-2,5-二氫-噠嗪並[4,5-b]卩引哚-l-酮實施例4s4-(4-羥基-苯基)-2,5-二氫-噠嗪並[4,5-b]吲哚-l-酮200780029707.3向化合物3t(295mg，0.53毫摩爾)在20mLMeOH中的漿狀物加入肼一水合物(0.2mL,4.4毫摩爾)並且回流18小時。有固體沉澱出來，將其濾出，得到實施例4t(140mg，66%):mp>300°C;&NMR(400MHz，DMSO-d6)S3.85(s,3H),5.20(s,2H),6.95(d，J-8.0Hz，1H),7.10(d,J=2,0Hz,1H),7.20(d,J=8.0Hz，2H),7,33(t,J=8.0Hz,IH),7.40(t,J=8.0Hz,2H),7.55(d,J=8.0Hz,2H),7.75(d，J=8.0Hz,2H),8.05(d，J=8.0Hz,IH),11.91(bs，IH),12.70，(s,lH)ppm;MS(m/e)398(M+l)。實施例4u4-(4-羥基-苯基)-7-甲氧基-2，5-二氫-噠嗪並[4，5-b]吲哚-l-酮將實施例4t(120mg，0.30mmol)禾卩10%Pd/C(12mg)在18mLDMF和2mLMeOH中的漿狀物在45psi的H2下氫化6小時。使混合物過濾通過硅藻土並且真空除去溶劑，得到實施例4u(33mg,35%):mp>300°C;&應R(棚MHz,DMSO-d6)S3.87(s,3H),6.95(d，J=8.0Hz,3H)，7.15(s，IH),7.55(d,J=8.0Hz，2H)，8.05(d,J=8.0Hz,IH)，9.75(s，IH)11.80(s，IH),12.55,(s,lH)ppm;MS(m/e)308(M+l)。70實施例4v8-硝基_4-吡啶-4-基-2，5-二氫-噠嗪並[4,5-b]吲哚-l-酮向攪拌的實施例4d(50mg,0.191mmol)的乙酸(10mL)溶液中加入硝酸(250.392mmol)。將反應加熱回流17小時。向反應加入另外的硝酸(400pL)並且繼續回流3小時。收集沉澱，用水、乙醚洗滌，並且在5(TC真空乾燥，得到48mg(82。/。)的實施例4v。&NMR(400MHz,DMSO-d6)S13.55(s，1H)，12.98(s,IH)，9.01(m,3H),8.39(m,1H),8.20(m2H),7.87(m，1H)ppm;MS(m/e)308(M+H)。通過使用反應路線3的通用方法的本文所公開的方法以及本領域技術人員已知的方法製備以下式11的化合物。實施例11a4-苯並呋喃-2-基-5-甲基-2,5-二氫-噠嗪並[4,5-b]吲哚隱l-酮實施例11a和lib的製備方法與對於合成化合物4a和實施例4b所述相同。_—'HNMR(400MHz,DMSO-rftf)S13.21(s,IH)，8.30(m，1H),7.82-7.73(m,3H):7.60(m，1H),7.47-7.36(m,4H),3.64(s,3H)卯m;MS(m/e)316(M+H).實施例lib4-苯並[b]噻吩-2-基-5-甲基-2,5-二氫-噠嗪並[4,5-b]吲哚-l-酮'H麗R(400MHz,DMSOOS13.09(s，1H),8.31(m,1H)'8.09(m,1H)，7.98(m，1H),7.87(s,1H),7.77(m，1H),7.59(m，1H),7.48(m,2H),7.42(m,1H),3.68(s,3H)ppm;MS(m/e)332(M+H).在-78°。向攪拌的1-甲基-吲哚-3-甲酸甲酯(1.50g，5.31mmol)的THF(30mL)溶液中加入LDA(4.0mL,5.31mmol)並且攪拌50分鐘。加入萘-2-羰基氯(1.01g,5.31mmol)的THP(12mL)溶液。在4小時之後，反應用鹽水猝滅並且升溫到室溫。將其用EtOAc提取(50mlx3)並將合併的有機提取液用鹽水洗滌，乾燥(MgS04)，並且真空濃縮，得到1.82g的粗產物10c。將520mg的粗產物10c與H2NNH2*H20在乙二醇(15mL)中加熱回流4小時。在將反應冷卻到室溫之後，通過過濾收集沉澱物，用EtOH洗滌，真空乾燥，得到57mg(12。/。)的實施例llc。&NMR(400MHz，DMSO-d6)S12.94(s,1H),8.33(m,1H),8.22(s,1H),8.11-8.05(m,3H),7.79-7.71(m,2H),7.64-7.55(m,3H)，7.41(m，1H),3.45(s，3H)ppm;MS(m/e)326(M+H)。實施例llc5-甲基-4-萘-2-基-2,5-二氫-噠嗪並[4,5-b]吲哚-l-酮72通過使用反應路線4的通用方法的本文所公開的方法以及本領域技術人員已知的方法製備以下式14的化合物。化合物14al-對甲苯基-3，5-二氫-噠嗪並[4,5-b]B引哚-4-酮化合物14a的製備方法與對於合成實施例4a所述相同。&NMR(400MHz，DMSO-d6)S12.92(s,1H),12.90(s,1H)7.65陽7.58(m,3H)，7.48-7.39(m，4H),7.16(m,1H),2.45(s，3H)ppm;MS(m/e)276(M+H)。實施例14bl-苯並[b]噻吩-2-基-3,5-二氫-噠嗪並[4,5-b]吲哚-4-酮在(TC向攪拌的吲哚-2-甲酸乙酯(1.0g,5.29mmol)的CH2C12(10mL)溶液中加入氯化錫(IV)(5.82mL，5.82mmol)。將反應在室溫攪拌30分鐘。加入苯並[b]噻吩-2-羰基氯(1.04g,5.29mmol)的CH3N03(7.5mL)溶液並且攪拌40小時。將反應傾倒在冰水(30mL)中並且升溫到室溫。反應混合物用CH2Cl2提取(50mLx3)。合併的有機提取液用鹽水洗滌，73乾燥(MgS04)，並且真空濃縮。殘餘物通過快速色譜法純化(己烷/EtOAc3:1)，得到1.45g(78。/。)的化合物13b。將500mg的化合物13b與H2NNH2H20在乙二醇(10mL)中加熱回流1小時。在冷卻到室溫之後，通過過濾收集沉澱物，用EtOH洗滌，真空乾燥，得到158mg(35n/。)的實施例14b。!HNMR(400MHz,DMSO-d6)S13.15(s，1H)，13.07(s,1H)，8.09-8.02(m,3H),7.95(m,1H),7.69(m,IH)，7.55-7.46(m，3H),7.27(m，lH)ppm;MS(m/e)318(M+1)。實施例14c和化合物14d的製備方法與對於合成化合物4a所述相同。實施例14cl-萘-2-基-3,5-二氫-噠嗪並[4,5-b]吲哚-4-酮HNMR(400MHz,DMSCW《)513.04(s,IH)，12.97(s，IH)，8.28(s,1H),8.14(m,舊)，8.07(m,2H),7.85(m,IH)，7.68-7.62(m,3H),7.4S-7.40(ra，2H),7.12(m，1H)ppm;MS(m/e)312(M+H).化合物14dl-(4-甲氧基-苯基)-3,5-二氫-噠嗪並[4,5-15]吲哚-4-酮74'HNMR(400MHz,DMSO-^j)S12.89(d,2H),7.64(m,3H),7.51-7.45(m,2H),:19-7.14(m,3H),3.88(s,3H)ppm;MS(m/e)292(M+1).在0°C向攪拌的化合物14d(100mg,0.343mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三溴化硼(446mL,0.446mmol)。在攪拌18小時之後，加入另外的三溴化硼(lmL，1mmol)，並且繼續攪拌54小時。將反應小心地用水(IOmL)猝滅。收集沉澱物，用水、乙醚洗滌並且真空乾燥，得到91mg(96o/。)的實施例14e。'HNMR(400MHz，DMSO-d6)512.85(d，2H),9.79(s,1H),7.63(m，1H),7.53-7.50(m，3H),7.48-7.44(m,1H),7.19-7.16(m，1H)，6.97-6.95(m，2H)ppm;MS(m/e)278(M+1)。實施例在表I和表II中給出。提供這些化合物用於舉例說明本發明而不是用於對其進行限制。實施例14el-(4-羥基-苯基)-3，5-二氫-噠嗪並[4,5-b]吲哚-4-酮75formulaseeoriginaldocumentpage76tableseeoriginaldocumentpage76tableseeoriginaldocumentpage77tableseeoriginaldocumentpage78tableseeoriginaldocumentpage79本發明的化合物尤其可用作治療劑。特別地，所述化合物可用於激酶抑制。本發明的化合物已經表現出抑制例如血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)激酶、混源激酶(MLK)或細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶(CDK)中的一種或多種。本發明的化合物的性能對於治療是有用的。可以對本發明的稠合的[d]噠嗪-7-酮類化合物對於某些酶的活性進行開發，以對抗這些酶引起的有害後果。特別地，抑制血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)可用於例如血管生成病症，例如實體瘤癌、子宮內膜異位症、糖尿病性視網膜病、銀屑病、成血管細胞瘤、以及其它眼睛的疾病和癌症。抑制混源激酶(MLK)可用於例如阿爾茨海默病、運動神經元病症(例如肌萎縮性側索硬化)、帕金森病、腦血管病症(例如，卒中、缺血)、亨廷頓舞蹈病、AIDS痴呆、癲癇、多發性硬化、包括糖尿病性神經病變在內的外周神經病(例如，在化療相關周圍神經病變中影響DRG神經元的那些)、由興奮性胺基酸誘導的病症、和與腦或脊髓的震蕩性或穿透性損傷有關的病症。抑制周期素依賴性蛋白激酶(CDK)可用於例如過度增殖性疾病和癌症以及阿爾茨海默病。由於它們的各種應用，可以在其它環境下開發稠合的[d]噠嗪-7-酮類化合物的性能，例如在研究的環境下。例如，所述化合物可用於開發神經元細胞存活、功能、鑑定的體外模型，或用於篩選具有與稠合的[d]噠嗪-7-酮類化合物相似活性的其它合成的化合物。因此，本發明提供的化合物可用作標準化合物或參考化合物，用於在藥物研究計劃中試驗或測定法中測定藥物的活性。所述化合物還可以用於研究、限定和確定與功能性反應有關的分子靶。例如，通過對與特定細胞功能(例如，有絲分裂發生)相關的稠合的[d]噠嗪-7-酮化合物放射性標記，可以鑑定、分離、和純化該衍生物所結合的靶實體，以便用於表徵。作為更進一步的說明，化合物可用於開發測定法和模型以便進一步增強對抑制絲氨酸/蘇氨酸或酪氨酸蛋白激酶在相關病症和疾病的機理方面所起到的作用的了解。因此，本發明的化合物可用作診斷分析中的診斷劑，例如用於本文中所述的測定法。可以使用例如以下測定法測定本發明化合物對酶活性的抑制:1.血管內皮細胞生長因子受體2(VEGFR2)激酶抑制分析；2.混源激酶l(MLKl)抑制分析；和3.周期素依賴性蛋白激酶5(CDK5)抑制分析。關於這些測定法和由其得到的結果的說明在以下給出。所述結果意在為說明性的，並且不應看作是對本公開範圍的限制。為了方便起見，在描述結果時使用了某些縮寫，其在本文中進行限定。其它術語定義如下"嗎"表示微克，"mg"表示亳克，"g"表示克，"pL"表示微升，"mL"表示毫升，"L"表示升，"nM"表示納摩，"pM"表示微摩，"mM"表示毫摩，"M"表示摩爾濃度，"nm"表示納米。血管內皮細胞生長因子受體-2激酶活性的抑制使用時間分辨螢光(TRF)檢測系統試驗化合物抑制重組杆狀病毒表達的血管內皮細胞生長因子受體-2(VEGFR2)胞質結構域的激酶活性的能力。IC5o的測定在96孔Costar高結合度板(CorningCostar#3922,Corning,NY)中進行。簡而言之，將每個板塗以100fiL/孔的在Tris-緩衝鹽水(TBS)中的10|_ig/mL重組底物穀胱甘膚S-轉移酶-磷酸基脂肪酶C-y融合蛋白(GST-PLCyLot#—3P5.1A)。然後向測定板加入VEGFR2分析混合物(總體積=100nL/孔，其由20mMHEPES,pH7.2、40jaMATP、10mMMnCl2、0.1。/。牛血清清蛋白(BSA)、和試驗化合物(在DMSO中稀釋，在分析中DMSO的最終濃度為2.5%)組成。加入酶(30ng/mLVEGFR2Lot#V2g-2.1A)並使反應在37。C進行15分鐘。通過加入100jiL/孔的在含0.25%BSA的包含0.05%土溫-20的TBS(TBS-T)中以1:5000稀釋的Eu-Nl標記的PY100抗體(PerkinElmerLifeSciences81#AD0160，Boston,MA)進行磷酸化產物的檢測。然後在37'C培養1小時，隨後加入lOO(iL的增強溶液(PerkinElmerLifeSciences#1244-105,Boston,MA)。將板溫和地搖動並且在30分鐘之後使用PerkinElmerEnVision2100(或2102)多標記讀板器測量所得溶液的螢光。結果概括在表III中。表m稠合的[d]噠嗪-7-酮類化合物對VEGFR-2活性的抑制作用化合物編號VEGFR-2在300nM時的抑制％4b74c144d184e44f0化04h04i164j04k04194m04n24o104p144q2111a0lib011c14b314c1混源激酶-1活性的抑制使用96孑LMilliporeMultiscreen板進行MLK1的活性分析。每個50-|aL分析混合物包含50mMHEPES(pH7.0)、1mMEGTA、10mMMgCl2、1mMDTT、25mM(3-磷酸甘油、60(iMATP、1(iCi[y-32P]ATP、0.1%BSA、500jig/mL髓鞘鹼性蛋白(Upstate#13-104)、2%DMSO、不同濃度的試驗化合物、和1fig/mL的杆狀^毒GST-MLKlKD(Lot23.1A)。將樣本在37°(3培養15分鐘。通過加入冰冷的50%三氯乙酸82(TCA)結束反應，並且允許蛋白質在4'C沉澱30分鐘。然後將板用冰冷的25。/。TCA洗滌。加入Supermix閃爍雞尾酒並使板平衡1-2小時，之後在WallacMicroBeta1450Plus閃爍計數器中計數。結果概括在表IV中。表IV稠合的[d]噠嗪-7-酮類化合物對MLK-1活性的抑制作用化合物編號MLK-1在lpM時的抑制Q/。(IC5o(nM))4b04c04d04e104f54g24h04i144j04k41(2662)4153(1020)4m464n444o73(381)4p04q67(@300nM)C138)lla19lib0lie014b014c1283細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶的抑制使用TRF檢測系統檢驗化合物抑制與GST-p25絡合的杆狀病毒表達的細胞周期蛋白依賴性激酶-5(CDK5/GST-p25)的激酶活性的能力。為每個96孔Costar高結合度板(CorningCostar#3922,Corning,NY)塗以100pL/孔的在TBS中的50pg/mL重組GST-標記的底物[GST-成視網膜細胞瘤蛋白(Rb)Lot#5.1A]。然後向分析板加入CDK5/GST-p25分析混合物(總體積400jaL/孔)，其由20mMHEPES,pH7.2、10nMATP、10mMMgCl2、5mMEGTA、25mM(3-磷酸甘油、0.1%BSA、2.5%DMSO、和不同濃度的試驗化合物組成。加入酶(2ng/mLCDK5/GST-p25Lot#p25/CD5-3)並使反應在37。C進行20分鐘。通過加入100/孔的在TBS-T中以1:10,000稀釋的磷酸-Rb(Ser-780)抗體(CellSignaling#9307，Beverly,MA)進行磷酸化產物的檢測。在室溫下培養1小時之後，加入100)iL/孔的在抗體稀釋緩衝液(PerkinElmerLifeSciences#AD0105，Boston,MA)中以1:50,000稀釋的Eu-Nl標記的抗兔抗體。然後在室溫下培養1小時，隨後加入lOO)al的增強溶液(PerkinElmerLifeSciences#1244-105，Boston,MA)。將板溫和地搖動並且在幾分鐘之後使用PerkinElmerEnVision2100(或2102)多標記讀板器測量所得溶液的螢光。結果概括在表V中。表V稠合的[d]噠嗪-7-酮類化合物對CDK-5活性的抑制作用化合物編號IC50(nM)4d38184r>10004s6574t>10004u7564v>300014e>300084劑型和製劑對於治療的目的，本發明的化合物可以通過使活性劑與其在哺乳動物體內的作用位置接觸的任何方式給予。化合物可以通過適合用於藥物的任何常規方式給予，作為單獨的治療劑或作為治療劑的組合給予。優選將其作為藥物組合物中的唯一活性劑給予，但是，選擇性地，可以將其與其它活性成分(例如促進神經元存活或軸突再生的其它生長因子)組合使用。優選將化合物與基於所選給藥途徑和標準藥物實踐而選擇的藥物載體組合。可以將化合物配製為藥物組合物，例如通過與可藥用無毒的賦形劑和載體混合。這種組合物可以製備為用於非腸道給藥，特別是以液體溶液或懸浮液的形式；用於口服給藥，特別是以片劑或膠囊的形式；或鼻內給藥，特別是以粉劑、滴鼻劑、或氣霧劑的形式；或者經皮給藥，例如透皮貼片。組合物可以方便地以單元劑型給藥，或者可以通過藥學領域公知的任何方法帝U備，例如在Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPub.Co.,Eastern,PA，1980)中所述的。用於非腸道給藥的製劑可以包含作為常見賦形劑的無菌水或鹽水、聚亞烷基二醇例如聚乙二醇、油和植物來源的、氫化萘等。特別地，可以將生物相容的、生物可降解的交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、或聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物作為有用的賦形劑來控制活性化合物的釋放。用於這些活性化合物的其它可能有用的非腸道遞送系統包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒子、滲透泵、可植入的輸注系統、和脂質體。用於吸入給藥的製劑包含例如乳糖作為賦形劑，或者可以是包含例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘膽酸鹽和脫氧膽酸鹽的水溶液，或用於以滴鼻劑形式給藥的油溶液，或作為用於鼻內應用的凝膠劑。非腸道給藥的製劑還可以包括用於經頰給藥的甘膽酸鹽、用於直腸給藥的水楊酸酯、或用於陰道給藥的檸檬酸。用於透皮貼片的製劑優選為親脂性乳劑。式I的化合物及其可藥用鹽可以口服給藥或非口服給藥，例如作為軟膏或注射劑。本發明化合物在治療用組合物中的濃度可以不同。濃度取決於如下的因素，例如要給藥的藥物總劑量、所用化合物的化學特性(例如，疏水性)、給藥途徑、患者的年齡、體重和症狀等等。本發明的化合物可以在包含約0.1-10%W/V化合物的生理學含水緩衝溶液中提供，用於非腸道給藥。一般的劑量範圍為每天約1mg-約lpg/kg體重；優選的劑量範圍為每天約0.01mg-約100mg/kg體重，並且優選為約0.1-20mg/kg，每天一次到四次。要給藥的藥物的優選劑量可以依靠於如下變量，例如疾病或病症的類型和進展程度、特定患者的總的健康狀態、所選化合物的相對生物學效力、和化合物賦形劑的製劑、及其給藥途徑。本發明的藥物組合物可以如下製備，將有效量的作為活性成分的式I的化合物或其可藥用鹽與可藥用載體均勻混合。根據適合於給藥的組合物的形式，載體可為各種形式。所期望的是這種藥物組合物製備為適合於口服或非口服給藥的單元劑型。用於非口服給藥的形式包括軟膏和注射劑。片劑可以使用賦形劑例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇和甲基纖維素，崩解劑例如澱粉、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈣和結晶纖維素，潤滑劑例如硬脂酸鎂和滑石粉，粘合劑例如明膠、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯垸酮、羥丙基纖維素和甲基纖維素，表面活性劑例如脂肪酸糖酯和山梨糖醇脂肪酸酯等以常規方式來製備。優選每個片劑包含15-300mg的活性成分。顆粒劑可以使用賦形劑例如乳糖和蔗糖，崩解劑例如澱粉，粘合劑例如明膠等以常規方式來製備。粉劑可以使用賦形劑例如乳糖和甘露糖醇等以常規方式來製備。膠囊可以使用明膠、水、蔗糖、阿拉伯樹膠、山梨糖醇、甘油、結晶纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉等以常規方式來製備。優選每個膠囊包含15-300mg的活性成分。糖漿製備物可以使用糖例如蔗糖、水、乙醇等以常規方式來製備。軟膏可以使用軟膏基質例如凡士林、液體石蠟、羊毛脂和聚乙二醇，乳化劑例如月桂基乳酸鈉、苯扎氯銨、山梨糖醇酐單脂肪酸酯、羧甲基纖維素鈉和阿拉伯樹膠等以常規方式來製備。可注射製備物可以使用溶劑例如水、生理鹽水、植物油(例如，橄欖油和花生油)、油酸乙酯和丙二醇，增溶劑例如苯甲酸鈉、水楊酸鈉和氨基甲酸乙酯，等滲劑例如氯化鈉和葡萄糖，防腐劑例如苯酚、甲酚、對羥基苯甲酸酯和氯丁醇，抗氧化劑例如抗壞血酸和焦亞硫酸鈉等以常規方式來製備。如本領域技術人員理解的，根據上述的教導，可對本發明進行多種修飾和改變。因此，應該理解，在權利要求的範圍內，可以以與本文中明確描述的不同方式實踐本發明，並且意在本發明的範圍包括所有這種變體。8權利要求1.式(I)的化合物或其立體異構體或可藥用鹽的形式，其中環B和與之相連接的碳原子一起為亞苯基環，其中所述亞苯基環的1或2個碳原子任選地被氮原子代替；環F為或R1和R2獨立地選自(a)氫、被0-3個R10基團取代的C1-C6烷基、被0-3個R10基團取代的C2-C6烯基、被0-3個R10基團取代的C2-C6炔基、被0-3個R10基團取代的C6-C12芳基、被0-3個R10基團取代的C3-C7環烷基、被0-3個R10基團取代的C5-C10雜環基、被0-3個R10基團取代的C5-C10雜芳基；(b)滷素、-CF3、-CHF2、-C≡N、-CHO、-O(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(＝O)(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(＝O)(CRa2)nOR8、-(CRa2)nSi(R8)3、-(CRa2)nNO2、-(CRa2)nN(Rb)(Rc)、-(CRa2)nC(＝O)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(＝O)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(＝O)(CRa2)nR8、-(CRa2)nN(Rb)C(＝O)R8、-(CRa2)nNC(＝O)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nNC(＝O)OR8、-(CRa2)nNS(O)xR8；和(c)其中R1和R2合起來形成亞甲二氧基或亞乙二氧基；R3和R4獨立地選自氫、滷素、C1-C4烷基、和-O(CRa2)nR8；或者，R2和R3合起來形成亞甲二氧基或亞乙二氧基；R5選自被0-3個R9基團取代的C6-C12芳基、被0-3個R9基團取代的C3-C7環烷基、被0-3個R9基團取代的C5-C10雜環基、和被0-3個R9基團取代的C5-C10雜芳基；R6選自氫、-CH2N(Rd)(Re)，和胺基酸在羧基的羥基被除去之後的殘基；R7選自氫、被0-3個R10基團取代的C1-C6烷基、被0-3個R10基團取代的C2-C6烯基、被0-3個R10基團取代的C2-C6炔基、被0-3個R10基團取代的C6-C12芳基、被0-3個R10基團取代的C3-C7環烷基、被0-3個R10基團取代的C5-C10雜環基、和被0-3個R10基團取代的C5-C10雜芳基；R8選自氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C6-C12芳基、C3-C7環烷基、C5-C10雜環基、和C5-C10雜芳基；R9選自(a)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C12芳基、C3-C7環烷基、C5-C10雜環基、C5-C10雜芳基，(b)滷素、-CF3、-CHF2、-C≡N、-CHO，(c)-O(CR2)nR8、-(CRa2)nC(＝O)(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(＝O)(CRa2)nOR8、-(CRa2)nSi(R8)3、-(CRa2)nNO2、-(CRa2)nN(Rb)(Rc)、-(CRa2)nC(＝O)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(＝O)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(＝O)(CRa2)nR8、-(CRa2)nN(Rb)C(＝O)R8、-(CRa2)nNC(＝O)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nNC(＝O)OR8、和-(CRa2)nNS(O)xR8；R10選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、滷素、和-OR11；R11選自氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C6-C12芳基、C3-C7環烷基、C5-C10雜環基、和C5-C10雜芳基；Ra選自氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基、和C2-C4炔基；Rb和Rc獨立地選自氫、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、和C2-C4炔基；Rd和Re獨立地選自(a)氫、C1-C4烷基，和(b)其中Rd和Re和與之相連接的氮原子一起形成如下的基團其中Q選自>CH2、氧、硫和>N(Rf)；Rf為氫或C1-C4烷基；n在每種情況中獨立地為0、1、2、3或4；和x獨立地為1或2；條件是(a)在環B為亞苯基，R1、R2、R3、R4和R6獨立地為氫，並且R7為氫或甲基時；則R5不能是苯基、4-溴-苯基、4-氯-苯基、4-硝基-苯基、4-甲基-苯基或4-甲氧基-苯基；和(b)在環B為被選自溴、甲氧基和甲基的一個基團取代的亞苯基，並且R6和R7為氫時；則R5不能是苯基或4-氯-苯基。2.權利要求1的化合物，其中環B為亞苯基，115為被0-3個R9基團取代的CVd2芳基並且W為氫。3.權利要求2的化合物，其中R1、R2、R3、和W都是氫。4.權利要求2的化合物，其中W和W獨立地選自氫、-0(CRa2)nR8、-(0&2)1^02、和其中R/和W合起來形成亞甲二氧基或亞乙二氧基的基團。5.權利要求2的化合物，其中W選自氫和甲基。6.權利要求1的化合物，其中環B為亞苯基，115為被0-3個R9基團取代的C5-Cu)雜芳基並且RS為氫。7.權利要求6的化合物，其中R1、R2、R3、和W都是氫。8.權利要求6的化合物，其中R1和W獨立地選自氫、-0(0^2)。118、-(0132)1^02、和其中1^和112合起來形成亞甲二氧基或亞乙二氧基的基團。9.權利要求6的化合物，其中W選自氫和甲基。10.權利要求1的化合物，為式(II):formulaseeoriginaldocumentpage5或其立體異構體或可藥用鹽的形式。11.權利要求10的化合物，其中115為被0-3個W基團取代的C6-C,2芳基，RS為氫，並且R選自氫和甲基。12.權利要求ll的化合物，其中R1、R2、R3、和W都是氫。13.權利要求11的化合物，其中112和R合起來形成亞甲二氧基或亞乙二氧基。14.權利要求ll的化合物，其中R/為氫或-0(CRa2)Jl8，並且R2、R3和W都是氫。15.權利要求11的化合物，其中ie為氫、-0(CRa2)nR8或-(CRa2)nN02，並且R1、113和114都是氫。16.權利要求ll的化合物，其中RS為氫或-0(CRa2)。R8,並且R1、W和W都是氫。17.權利要求10的化合物，其中RS為被0-3個W基團取代的CVdo雜芳基，116為氫並且117選自氫和甲基。18.權利要求17的化合物，其中R1、R2、R3、和W都是氫。19.權利要求17的化合物，其中112和RS合起來形成亞甲二氧基或亞乙二氧基。20.權利要求17的化合物，其中W為氫或-0(CRa2)nR8，並且R2、113和114都是氫。21.權利要求17的化合物，其中W為氫、-0(CRa2)nR8或-(CRa2)nN02，並且R1、113和114都是氫。22.權利要求17的化合物，其中R為氫或-0(CRa2)nR8，並且R1、RS和R"都是氫。23.權利要求10的化合物，其中115為被0-3個119基團取代的苯並呋喃基，W為氫並且R7選自氫和甲基。24.表I中所述的化合物formulaseeoriginaldocumentpage7tableseeoriginaldocumentpage8tableseeoriginaldocumentpage9tableseeoriginaldocumentpage10或其立體異構體或可藥用鹽的形式。25表II中所述的化合物formulaseeoriginaldocumentpage10tableseeoriginaldocumentpage11或其立體異構體或可藥用鹽的形式。26.藥物組合物，包含權利要求1的化合物和可藥用載體。27.藥物組合物，包含權利要求10的化合物和可藥用載體。28.藥物組合物，包含權利要求24的化合物和可藥用載體。29.藥物組合物，包含權利要求25的化合物和可藥用載體。30.抑制激酶的方法，所述激酶選自VEGFR2、CDK5禾PMLK1，所述方法包括使所述VEGFR2、CDK5和MLK1接觸式(I)的化合物formulaseeoriginaldocumentpage11或其立體異構體或可藥用鹽的形式，其中環B和與之相連接的碳原子一起為亞苯基環，其中所述亞苯基環的1或2個碳原子任選地被氮原子代替；環F為R1和！12獨立地選自(a)氫、被0-3個R"基團取代的d-C6烷基、被0-3個111基團取代的CVC6烯基、被0-3個RW基團取代的CVC6炔基、被0-3個RM基團取代的CVd2芳基、被0-3個R"基團取代的C3-C7環垸基、被0-3個RM基團取代的CVCn)雜環基、被0-3個R"基團取代的C5-d。雜芳基；(b)卣素、-CF3、-CHF2、-C三N、-CHO、-0(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nOR8、-(CRa2)nSi(R8)3、-(CRa2)nN02、-(CRa2)nN(Rb)(Rc)、-(CRa2)nC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nN(Rb)C(=0)R8、-(CRa2)nNC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nNC(=0)OR8、-(CRa2)nNS(0)xR8;禾口(c)其中R1和！12合起來形成亞甲二氧基或亞乙二氧基；R3和R4獨立地選自氫、滷素、C廣C4垸基、和-0(CRa2)nR8;或者，112和113合起來形成亞甲二氧基或亞乙二氧基；R5選自被0-3個R9基團取代的C6-C12芳基、被0-3個R9基團取代的C3-C7環垸基、被0-3個W基團取代的Cs-Cu)雜環基、和被0-3個W基團取代的C5-do雜芳基；W選自氫、-CH2N(Rd)(Re)，和胺基酸在羧基的羥基被除去之後的殘基；R"選自氫、被0-3個R"基團取代的CrC6垸基、被0-3個R""基團取代的CVC6烯基、被0-3個R"基團取代的C2-C6炔基、被0-3個111基團取代的C6-d2芳基、被0-3個R^基團取代的CVC7環垸基、被0-3個111基團取代的C5-do雜環基、和被0-3個R"基團取代的C5-C10雜芳基；R8選自氫、C廣C4垸基、C2-C4烯基、C2-CV塊基、C6-C!2芳基、C3-C7環垸基、CVd。雜環基、和C5-d。雜芳基；R9選自(a)d-C6垸基、C2-C6烯基、C2-CV炔基、CVd2芳基、C3-C7環垸基、Cs-d雜環基、CVdo雜芳基，(b)卣素、-CF3、-CHF2、-C三N、-CHO，(c)-0(CR2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nOR8、-(CRa2)nSi(R8)3、-(CRa2)nN02、-(CRa2)nN(Rb)(Rc)、-(CRa2)nC(=0)N(Rb)(Re)、-(CRa2)nOC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nN(Rb)C(=0)R8、-(CRa2)nNC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nNC(=0)OR8、|tHCRa2)nNS(0)xR8;R"選自C廣C6垸基、CVC6烯基、C2-CV炔基、滷素、和-OR11;R"選自氫、CrC4垸基、C2-Q烯基、C2-C4炔基、C6-C12芳基、CVC7環垸基、CVdo雜環基、和CVdo雜芳基；Ra選自氫、CVC4烷基、C2-C4烯基、和CVC4炔基；Rb和Re獨立地選自氫、羥基、d-C4烷基、CVC4烯基、和C2-C4炔基；Rd和Re獨立地選自(a)氫、C廣C4垸基，和(b)其中Rd和Re和與之相連接的氮原子一起形成如下的基團其中Q選自〉CH2、氧、硫和〉N(r/);Rf為氫或CrC4垸基；n在每種情況中獨立地為0、1、2、3或4;和x獨立地為1或2。31.治療或預防血管生成病症的方法，包括對需要這種治療或預防的宿主給予治療有效量的權利要求30的化合物。32.權利要求31的方法，其中所述血管生成病症是實體瘤癌、子宮內膜異位症、糖尿病性視網膜病、銀屑病、成血管細胞瘤、眼病或黃斑變性。33.用於治療或預防阿爾茨海默病、肌萎縮性側索硬化、帕金森病、卒中、缺血、亨廷頓舞蹈病、AIDS痴呆、癲癇、多發性硬化、周圍神經病變、腦或脊髓的損傷、癌、再狹窄、骨質疏鬆症、炎症、病毒感染、骨疾病或造血疾病、自身免疫疾病或移植排斥的方法，包括對需要這種治療或預防的宿主給予治療有效量的權利要求30的化合物。34.治療或預防阿爾茨海默病的方法，包括對需要這種治療或預防的宿主給予治療有效量的權利要求30的化合物。全文摘要本發明涉及式(I)的稠合的[d]噠嗪-7-酮類化合物。本發明還涉及製備和使用所述稠合的[d]噠嗪-7-酮類化合物的方法。特別地，本發明的化合物可有效用於治療與VEGFR2、MLK1和CDK5酶的活性有關的疾病或疾病狀態，包括例如，血管生成病症和神經變性疾病。文檔編號C07D487/00GK101501038SQ200780029707公開日2009年8月5日申請日期2007年6月22日優先權日2006年6月22日發明者納丁·C·貝克內爾,羅伯特·L·胡德金斯申請人:賽福倫公司