具有取代的芳香部分及其衍生物的螯合共軛物的製作方法

2023-06-19 17:28:36 2

專利名稱：具有取代的芳香部分及其衍生物的螯合共軛物的製作方法
具有取代的芳香部分及其衍生物的螯合共軛物發明背景本發明 一般涉及用作金屬藥物診斷或治療劑的金屬螯合共軛物(conjugate)。發現金屬藥物診斷和治療劑越來越多的應用於生物和醫藥研究，並用 於診斷和治療方法中。通常，這些試劑含有放射性同位素或順磁性金屬， 當將其引入到受試者時，其定位於特定的所選器官、組織或骨骼結構。當 所述方法的目的是診斷時，可以通過各種方法得到描繪放射性同位素、順 磁性或不透射線的金屬的體內分布的圖像，根據所選擇的金屬和金屬絡合 物上的取代方式，所述方法包括單光子發射、磁共振和x-射線。被檢測的放 射性同位素、順磁性或不透射線的金屬的分布和相應的相對強度不僅表示 被目標組織佔據的空間，而且表示受體、抗原、畸變、病理條件等的出現。 當所述方法的目的為治療時，含有放射性同位素和放射性試劑的所述試劑 通常遞送一定劑量的;^射物至定位位點。根據所感興趣的目標器官或組織和所需的診斷或治療方法，可以使用 一系列的金屬藥物試劑。 一種普通的形式為共軛物，其包括放射性或順磁 性金屬，將該共軛物靶向於特定器官或組織位點的載體，和將金屬化學連 接到所述載體的連接。在這些共軛物中，所述的金屬典型地與共軛物有關， 以配位絡合物的形式存在，更典型地以大環化合物的螯合物的形式存在。 例如參見Liu的美國專利6,916,460 。在美國專利6， 143，274中，Tweedle等人公開了使用鑭系元素的順》茲性離 子和大環螯合劑的非離子型絡合物成像哺乳動物組織的方法。然而，非離 子型絡合物不如陰離子型絡合物穩定(即，陰離子型絡合物趨向於在陽離子 金屬和陰離子配體之間表現出更強的靜電作用)。同時利用具有羥基千基以輔助配位的金屬配位部分的金屬藥物是公知 的，參見例"i口， A. Martell和R.Smith， Critical Stability Constants, vol. 1: amino acids. Plenum Press (1974)(描述HBED)，對於製造顯示出對金屬具有較高親 和力的金屬配位基團以降低這些化合物的總毒性的需求仍是重要的。
發明概述此類共軛物易於在特定的器官、組織或骨骼結構中蓄積，降低了與非靶組 織非特異性結合的危險，因此使該共軛物視需要靶向於特定疾病狀態。而 且，這些共軛物可以在相對低的溫度形成，因此降低了絡合反應中使共軛 物靶向於生物組織或器官的載體被破壞的可能。簡言之，因此，本發明涉及共輒物，所迷共輒物包含一個或多個用於將該共軛物靶向生物組織或器官的載體(carriers)，金屬配位部分，和將該金 屬配位部分化學連接至所述載體的連接基。所述金屬配位部分包含至少一 個任選取代的下述基團1,3-二羥基苯基、3,5-二羥基吡啶基、2，4-二羥基吡 啶基、4,6-二羥基嘧啶基、1，3-二巰基苯基、3，5-二巰基吡啶基、2，4-二巰基 吡啶基、4，6-二巰基嘧啶基、l-羥基-3-巰基苯基、3-羥基-5-巰基吡啶基、2-羥基-4-巰基吡啶基、4-羥基-6-巰基嘧啶基、l-巰基-3-羥基苯基、3-巰基-5-羥基吡啶基、2-巰基-4-羥基吡啶基或4-巰基-6-羥基嘧咬基部分，或其組合。 本發明還涉及共軛物，該共軛物包含一個或多個用於將該共輒物耙向 生物組織或器官的載體，金屬配位部分，被所述金屬配位部分絡合的金屬， 和將該金屬配位部分化學連接至所述載體的連接基。所述金屬配位部分包 含至少一個任選取代的下述基團1,3-二羥基苯基、3，5-二羥基吡啶基、2，4-二羥基吡啶基、4,6-二羥基嘧咬基、1，3-二巰基苯基、3，5-二巰基吡啶基、2,4-二巰基吡咬基、4,6-二巰基嘧啶基、l-羥基-3-巰基苯基、3-羥基-5-巰基吡啶 基、2-羥基-4-巰基吡啶基、4-羥基-6-巰基嘧啶基、l-巰基-3-羥基苯基、3-琉基-5-羥基吡啶基、2-巰基-4-羥基吡啶基或4-巰基-6-羥基嘧p定基部分，或 其組合。本發明還涉及診斷或治療方法。所述方法包括向受試者給藥共扼物。 所述共軛物包含一個或多個用於將該共軛物耙向生物組織或器官的載體， 金屬配位部分，被所述金屬配位部分絡合的放射性或順;茲性金屬，和將該 金屬配位部分化學連接至所述載體的連接基，所述金屬配位部分包含至少 一個任選取代的下述基團1,3-二羥基苯基、3，5-二羥基吡啶基、2,4-二羥基 吡咬基、4，6-二羥基嘧啶基、1,3-二巰基苯基、3,5-二巰基吡啶基、2，4-二巰 基吡啶基、4，6-二巰基嘧咬基、l-羥基-3-巰基苯基、3-羥基-5-巰基吡啶基、 2- 羥基-4-巰基吡啶基、4-羥基-6-巰基嘧咬基、l-巰基-3-羥基苯基、3-巰基-5-羥基吡咬基、2-巰基-4-羥基吡咬基或4-巰基-6-羥基嘧啶基部分，或其組合。本發明還涉及金屬藥物製劑用的試劑盒。該試劑盒包含用於診斷或治 療方法中的共軛物。所述共輒物包含一個或多個用於將該共輒物耙向生物 組織或器官的載體，金屬配位部分，將該金屬配位部分化學連接至所述載 體的連接基，和任選待被所述金屬配位部分絡合的金屬，所述金屬配位部 分包含至少一個任選取代的下述基團1,3-二羥基苯基、3，5-二羥基吡啶基、 2,4-二羥基吡啶基、4,6-二羥基嘧啶基、1,3-二巰基苯基、3,5-二巰基吡啶基、 2,4-二巰基吡啶基、4，6-二巰基嘧啶基、l-羥基-3-巰基苯基、3-羥基-5-巰基 吡啶基、2-羥基-4-巰基吡啶基、4-羥基-6-巰基嘧啶基、l-巰基-3-羥基苯基、3- 巰基-5-羥基吡啶基、2-巰基-4-輕基吡咬基或4-巰基-6-羥基嘧咬基部分， 或其組合。本發明的其它方面部分是顯而易見的，部分在下文中指出。 各種實施方案的詳細描述本發明提供了共軛物，該共軛物能夠與金屬迅速形成配位絡合物，其 用於診斷或治療性金屬放射性藥物，或磁共振成像造影劑。該共軛物還可 以作為雙功能的螯合劑(BFC's),將金屬離子連接至生物定向載體 (bio-directing carrier)(有時指生物分子)，所述生物定向載體在體內連接於組 織型(tissue type)、器官或其它生物學表達的組成或受體。本發明的革巴向特異 性的金屬藥物用於通過磁共振成像或閃爍顯像診斷疾病，或用於通過全身 性》丈療治療疾病。通常，本發明的共軛物包含生物定向載體和通過連接基直接共價連接 的金屬配位部分，所述連接基化學連接至該金屬配位部分。該金屬配位部 分包含i)金屬螯合劑和(ii)至少 一個任選取代的下述基團1,3-二羥基苯基、 3，5-二羥基吡咬基、2,4-二羥基吡啶基、4，6-二羥基嘧啶基、1,3-二巰基苯基、 3，5-二巰基吡啶基、2,4-二巰基吡咬基、4,6-二巰基嘧啶基、l-羥基-3-巰基苯 基、3-羥基-5-巰基吡啶基、2-羥基-4-巰基吡啶基、4-羥基-6-巰基嘧咬基、 l-巰基一3-羥基苯基、3-巰基-5-羥基p比咬基、2-巰基-4-羥基吡咬基或4-巰基-6-羥基嘧啶基部分，或其組合(有時一起稱為((二)巰基)二羥基芳香化合物)。 並不是必須的，該連接基可通過((二)巰基)二羥基芳香部分連接至所述金屬
配位部分。因此，對於任何給定的共軛物，該金屬配位部分包含一個或多 個((二)巰基)二羥基芳香部分，任選通過((二)巰基)二羥基芳香部分之一連接 至金屬配位部分的連接基。((二)巰基)二羥基芳香部分在金屬配位部分上的 具體位置並不重要。本發明的金屬配位部分包含至少一個((二)巰基)二羥基芳香部分。典型 地，該金屬配位部分將包含多個((二)巰基)二羥基芳香部分。在一個實施方 案中，金屬螯合劑將通過((二)巰基)二羥基芳香部分連接至所述生物定向載 體。在另一個實施方案中，金屬螯合劑將通過除了((二)巰基)二羥基芳香部 分外的常規方式連接至所述生物定向載體。本發明的((二)巰基)二羥基芳香部分包括6-元芳環，其中至少4個環原 子為碳原子，以及該環被2個羥基、2個巰基，或1個羥基和1個巰基取代。 環碳原子位於(i)該金屬螯合劑連接的位點(point)，和(ii)位於該金屬螯合劑連 接位置的a位的兩個環位置。剩餘的3個環原子，位於該金屬螯合劑連接 位點的碳原子的卩位的兩個環原子，和位於該金屬螯合劑連接位點的碳原 子的Y位的環原子，獨立地為碳或氮，然而，條件為該((二)巰基)二羥基芳 香部分的芳香部分為苯基、吡啶基，或嘧啶基。該羥基和/或巰基位於該金 屬螯合劑連接位點的碳的a位的兩個碳原子上。此外，任何可取代的環碳 原子可被影響穩定性和/或生物分布的基團所取代，並任選通過連接基^:接 至生物定向載體。例如，當位於金屬螯合劑連接位點的碳原子的|3位的環 原子選擇為碳時，其可被取代。因此，當芳香部分為苯基時，有三個可被 取代的環碳原子可用於取代。同樣地，當芳香部分為吡咬基時，有兩個可 被取代的環碳原子可用於取代。當芳香部分為嘧啶基時，有一個可被取代 的環碳原子可用於取代。在一個實施方案中，本發明的金屬配位部分具有通式(l):formula see original document page 15(1)其中每個E獨立地為碳或氮，然而條件為包含該E原子的環為苯基、吡咬基或嘧咬基；每個Z獨立地為氧或闢L;以及q為0-3，其中當q大於0時，選擇每個D以影響穩定性和/或生物分布 和/或通過連接基任選將生物定向載體鍵接至所述金屬螯合劑。如前所述，該生物定向載體可通過((二)巰基)二羥基芳香部分連接至所 述金屬配位部分，或者，該生物定向載體可通過除了通過((二)巰基)二羥基 芳香部分外任何已知常規的方式鍵接至所述金屬配位部分。因此，示例性 地，包含生物定向載體，連接基，和含有((二)巰基)二羥基芳香部分的金屬 配位部分的本發明的共軛物，可對應於式(A)(其中所述的生物定向載體不 通過((二)巰基)二羥基芳香部分連接至所述金屬螯合劑)生物定向栽體 金屬螯合射formula see original document page 16(A)或式(B)(其中所述生物定向載體通過((二)巰基)二羥基芳香部分連接至所述 的金屬螯合劑)金屬螯合劑生物定向載體formula see original document page 16(B)其中L將所述金屬配位部分直接或間接地共價鍵接至所述生物定向載體； 每個Z獨立地為氧或碌"每個E獨立地為碳或氮，然而條件為包含該E原子的環為苯基、吡咬
基或嘧咬基；q為0-3，其中當q大於0時，選擇每個D以影響穩定性和/或生物分布 和/或通過連接基任選將生物定向載體鍵接至所述金屬配位部分的剩餘部 分；以及p為1-5。儘管式(A)和式(B)僅描述了單個的生物定向載體，應當理解，共軛物可 包含多個生物定向載體，其各自通過連接基L連接至所述金屬配位部分。 因此，該連接基可包含取代基，其各自連接至相同或不同的金屬螯合部分。不受任何特定理論的限制，認為在位於金屬螯合劑相連位點的碳的兩 個a位置上的((二)巰基)二羥基芳香部分的羥基和/或巰基提供了更強的金屬 配位環境。例如，已知釔-氧配位鍵非常不穩定。因此，在溶液中，該鍵非 常迅速地斷裂以及重新形成。然而，通過第二個位置等效可用的酚氧(對於 二羥基芳香部分)使得該鍵快速重新形成。因此，第二個氧提供了分子內的 竟爭結合來對抗外部的竟爭，該竟爭導致放射性同位素-絡合物的去絡合反 應和分解反應。類似地，因為許多金屬與疏基形成穩定的配位鍵，所以， 根據所選擇金屬的性質， 一個或兩個羥基可以被巰基所替代。用於診斷或治療方法以前，對應於式(A)或式(B)的共輒物與金屬絡合， 從而形成本發明的金屬藥物診斷或治療劑。生物定向載體如上所述，本發明的共軛物包含一個或多個生物定向載體，也稱為生 物分子，其將所述共軛物靶向所希望的組織、器官、受體或其它生物學表 達的組成靶點。理想地，所述載體對於所把向的器官或組織位點是選擇性 的或特異性的。一般的生物定向載體包括激素、胺基酸、肽、擬肽(peptidomimetics)、 蛋白質、核苷、核香酸、核酸、酶、碳水化合物(carbohydrates)、擬糖 (glycomimetics)、脂質、白蛋白、單-和多克隆抗體、受體、包合物(例如環 糊精)，和受體結合分子(如 (33)。載體的具體實例包括用於治療乳腺和前列 腺損傷的類固醇激素；用於治療神經內分泌腫瘤的生長抑素、鈴蟾肽、CCK, 和神經降壓素受體結合分子；用於治療肺癌的CCK受體結合分子；用於治 療結腸直腸癌的ST受體和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen)(CEA)結合分
子；用於治療黑色素瘤的二羥基吲哚羧酸和其它產生黑色素的生物合成中 間體；用於治療血管疾病的整聯蛋白受體和動脈粥樣硬化斑塊結合分子； 和用於治療腦損傷的澱粉樣蛋白斑結合分子。示例性的生物定向載體還包 括合成的聚合物，例如聚胺基酸、多元醇、多胺、多元酸、寡核苷酸、樹 狀大分子(arborols)、枝狀聚合物(dendrimers)和適體。
在一個實施方案中，所述生物定向載體選自醯胺、醚、抗體(如 NeutroSpect 、 Zevalin⑧和Herceptin⑧)、蛋白質(如TCII、 HAS、膜聯蛋白和 Hb)、肽(例如奧曲肽、鈴蟾肽、神經降壓素和血管緊張肽)、含氮單或複合 糖(如葡糖胺和葡萄糖)、含氮維生素(如維生素A、 Bl、 B2、 B12、 C、 D2、 D3、 E、 H和K)、含氮激素(如雌二醇、黃體酮和睪酮)、含氮活性藥物(如塞 來考昔或其它含氮的NSAIDS、 AMD3100、 CXCR4和CCR5拮抗劑)或含氮 類固醇。在該實施方案的一個實施例中，所述生物分子選自咪唑、三唑、 肽、氮-被取代的單或複合糖、氮-被取代的維生素、和氮-被取代的小分子。 在另一個實施例中，所述生物分子為咪唑、三唑、肽的N-末端、氮-被取代 的單或複合糖或氮-被取代的維生素。
在另一個實施方案中，該生物定向載體加至活化的((二)巰基)二羥基芳 香部分。例如，所述連接基可選自咪唑-羰基或三唑-羰基、N-羥基琥珀醯亞 胺酯、對硝基苯基酯或其它常用的離去基團(參見，如Pearson和Roush, Handbook of Reacgents for Organic Synthesis: Activating Agents and Protecting Groups或Bodansky， Peptide Chemistry: A Practical Textbook),使絡合物具有 取代的活性部分。所述三唑、咪唑或活性酯可以通過加入具有親核部分的 生物定向載體而被置換形成新的脲或醯胺鍵(bond)。
為了增加對於特定靶向組織、器官受體或其它生物學表達的組成的特 異性，可以使用多個生物定向載體。在這些情況中，所述的生物定向載體 可以是相同的或不同的。例如，單個的共軛物可以具有多個抗體或抗體片 段，其定向所需的抗原或半抗原。典型地，用於共軛物的抗體是定向所需 抗原或半抗原的單克隆抗體或抗體片段。因此，例如，所述共軛物包含兩 個或多個具有對所需抗原表位特異性的單克隆抗體，由此在所需部位增加 共軛物的濃度。類似地，以及獨立地，共軛物可以包括兩個或多個不同的 生物定向載體，其每個在相同的靶組織或器官上耙向不同的部位。通過用 這樣的方式使用多個生物定向載體，所述共軛物有利地在耙組織或器官的
若干區域處集中，潛在地增加治療的效力。此外，所述共軛物可以具有一
定比例(a ratio of )的生物載體，所述載體被設計成將所述共軛物在靶組織或 器官處集中，其最佳地獲得所需的治療和/或診斷結果。
連接基
如上所述，該生物定向載體通過連接基L共價鍵接至所述金屬配位部 分。此連接基可以，但並不必須，通過((二)巰基)二羥基芳香部分鍵接至所 述金屬配位部分。當不通過((二)巰基)二羥基芳香部分鍵接至所述金屬配位 部分時，生物定向載體可通過任何常規方式連接至所述金屬配位部分。典 型的連接基團包括，但不限於，醯胺(amide)、曱醯胺(carboxamide)、脲、硫 脲、酯、醚、胺、烷基、芳基、亞磺酸根合(sulfito)、磺酸根合(sulfato)、亞 膦酸基(phosphito)和膦酸基(phosphate)。在一個實施例中，該連接基團選自 醯胺、曱醯胺、脲、醚，和烷基。在另一個實施例中，該連接基團選自醯 胺、曱醯胺、醚和烷基。
而且，所選擇的連接基不應該幹擾共軛物在特定器官、組織或骨骼結 構的累積。在一些實例中，所述連接基可以輔助本發明的共軛物在特定器 官、組織或骨骼部分的累積，從而降低了非特異性結合到非耙點組織的危 險。
所述連接基可以以使得其與多個生物定向載體連接和/或影響所述共軛
物的生物分布的方式修飾或合成。例如，所述連接基可以包含C4-C20碳水化
合物(carbohydrate)部分，所述碳水化合物部分能夠通過醚4建結合一個或多個 生物定向載體。而且，所述碳水化合物增加了共軛物的水溶性，由此影響 生物分布。
在一個實施方案中，L選自d.u)亞烷基、氧、硫、酮基(-C(O)-)、氨基 (-NH-)、醯氨基(-C(O)NH-)、脲(-NHC(O)NH-)、硫脲(-NHC(S)NH-)、酯 (畫C(O)O-)、聚環氧烷(polyoxo) 0。-O-CH2CH2-O-CH2CH2-O-)、多羥基(碳水 化合物)，和肽，所述亞烷基、氨基、醯氨基、脲和硫脲基團任選被下述基 團取代芳基，Cw烷基、C^羥基烷基或C,.7烷氧基烷基。在該實施方案的 一個實施例中，L選自d-u)亞烷基、氧、硫、酮基、氨基、醯氨基、硫脲、 酯、CrC2o碳水化合物，所述亞烷基、氨基、醯氨基和硫脲基團任選被下述 基團取代芳基、Cw烷基、d.7羥基烷基或Cw烷氧基烷基。通過其它的
實例，L可以進一步被限制，如醯氨基、硫脲、單糖(如己糖和戊糖)和二糖(如
蔗糖)。在該實施方案的另一個實施例中，L包含非脲的連接鍵。
金屬
在體內或體外能夠在診斷方法中被檢測的或用於治療疾病的金屬都可 以用作本發明共軛物的任何金屬。尤其是，可以使用在人或動物體內或在 體外能夠產生診斷結果或治療作用的任何放射性金屬離子或順磁性金屬離 子。根據目的選擇合適的金屬，這對本領域技術人員已知的。在一個實施
方案中，所述金屬選自Lu、 Lu-177、 Y、 Y-90、 In、 In-lll、 Tc、 Tc=0、 Tc-99m、 Tc-99m=0、 Re、 Re-186、 Re-188、 Re=0、 Re-186=0、 Re-188=0、 Ga、 Ga-67、 Ga陽68、 Cu、 Cu-62、 Cu-64、 Cu-67、 Gd、 Gd畫153、 Dy、 Dy-165、 Dy-166、 Ho、 Ho-166、 Eu、 Eu-169、 Sm、 Sm-153、 Pd、 Pd-1(B、 Pm、 Pm-149、 Tm、 Tm-170、 Bi、 Bi-212、 As和As-211。例如，所述金屬可以選自Y-90、 In-lll、 Tc-99m、 Re-186、 Re-188、 Cu-64、 Ga誦67、 Ga畫68和Lu陽177。通過 其它的實例，所述金屬可以進一 步被限制，如Y-90 、 In-111 、 Tc-99m、 Re-186 、 Cu-64、 Ga-67和Lu-177或Y-90、 In-l 11和Tc-99m。在另一個實施方案中， 與氧形成不穩定的鍵的金屬，例如釔和銦，對於具有((二)巰基)二羥基芳香 部分的金屬配位部分是適合的金屬。
金屬配位部分
所述金屬配位部分可以為具有至少一個((二)巰基)二羥基芳香部分的任 何部分，所述((二)巰基)二羥基芳香部分在生理條件下用於絡合(也稱為"配 位")一個或多個金屬。優選地，所述金屬配位部分與金屬形成熱力學和動 力學穩定的絡合物以在生理條件下保持該絡合物完整性；否則，可能導致 配位的金屬的全身釋放(systemic release)。雖然並沒有要求，但是分別包含 氧或硫原子的((二)巰基)二羥基芳香部分的羥基或疏基可以參與到金屬的絡 合中。換句話說，在有或沒有((二)巰基)二羥基芳香部分的羥基或巰基參與 下，所述金屬配位部分可以絡合金屬。((二)巰基)二羥基芳香部分的羥基或 巰基的參與依賴於所選定的金屬螯合劑和具體選定金屬的性質。
通常，所述金屬配位部分可以為非環狀或環狀的。例如，金屬配位部 分包括多元羧酸(polycarboxylic acid)，如EDTA、 DTPA、 DCTA、 DOTA、
TETA、或其類似物或同系物。然而，為了提供在生理條件下更大的穩定性， 通常優選大環，如三氮雜和四氮雜大環。在一些實施方案中，所述大環的 金屬配位部分為四氮雜環十二烷(cyclen)或三氮雜環壬烷(tacn)。
在一個實施方案中，所述金屬配位部分包含取代的雜環，其中所述雜 原子為氮。通常地，所述雜環包含約9至約15個原子，這些環原子中至少 3個為氮。在該實施方案的一個實施例中，所述雜環包含3-5個環氮原子， 其中所述環氮原子中至少一個被取代。對於這些實施方案，所述環碳原子 為任選被取代的。 一個此類大環對應於式(2):formula see original document page 21
n為0、 1或2;
m為0-20，其中當m大於0時，每個A為d.2。烷基或芳基，所述烷基 或芳基任選被一個或多個下述基團所取代芳基、Cwo烷基、醛基、酮基、 羧基、氰基、卣素、硝基、醯氨基、磺酸根合(sulfato)、亞磺酸根合(sulfito)、 膦酸基(phosphato)、亞膦酸基(phosphito)、羥基、氧基(oxy)、醚、巰基或硫 基(thio);
Xp X2、 X3和X4獨立地為任選取代的亞曱基，其中所述取代基選自芳 基、C!.20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卣素、硝基、醯氨基、磺酸根
合、亞磺酸根合、膦酸基、亞膦酸基、羥基、氧基、醚、巰基和硫基；以 及
Qi、 Q2、 Q3和Q4獨立地選自l-羥基苯基、l-巰基苯基、1,3-二羥基苯 基、3,5-二羥基吡啶基、2,4-二羥基吡啶基、4,6-二羥基嘧啶基、1,3-二巰基 苯基、3，5-二巰基吡啶基、2，4-二巰基吡啶基、4,6-二巰基嘧啶基、1-輕基-3-巰基苯基、3-羥基-5-巰基吡啶基、2-羥基-4-巰基吡啶基、4-羥基-6-巰基嘧 啶基、l-巰基-3-羥基苯基、3-巰基-5-羥基吡啶基、2-巰基-4-羥基吡咬基、
其中
4-巰基-6-羥基嗜啶基、曱硫基、羧基、膦酸酯基(phosphanate)和亞硫酸根合 (sulfonate),其中(a) Q。 Q2、 Qs和Q4中至少一個為1，3-二羥基苯基、3,5-二羥基吡啶基、2，4-二羥基吡啶基、4，6-二羥基嘧啶基、1,3-二巰基苯基、3,5-二巰基吡啶基、2,4-二巰基吡咬基、4,6-二巰基嘧啶基、l-羥基-3-巰基苯基、 3-羥基-5-巰基吡啶基、2-羥基-4-巰基吡啶基、4-羥基-6-巰基嘧啶基、1-巰基 -3-羥基苯基、3-巰基-5-羥基吡啶基、2-巰基-4-羥基吡啶基或4-巰基-6-羥基 嘧啶基，和(b) Qh Q2， Q3和Q4在每個可被取代的碳原子上任選被D所取代； 以及
每個D獨立地選自將所述金屬配位部分連接至生物定向載體的連接 基、氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、醯氨基、羥基、氨基、磺酸根
合、亞磺酸根合、膦酸基、亞膦酸基、醚、芳基，和Q.20烷基，所述d.20
烷基任選被一個或多個下述基團所取代d.2o烷基、羧基、氰基、硝基、 醯氨基、羥基、氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基和亞膦酸基。
對於式(2)的金屬配位部分，所述D取代基，如果存在的話，獨立地鍵 接至任意可取代的環碳原子。在一個實施方案中，每個D為氟、氯、溴、 碘、羧基、氰基、硝基、醯氨基、羥基、氨基、亞磺酸根合、亞膦酸基、 磺酸根合、膦酸基、醚、芳基、或C,.8烷基，所述d.8烷基任選被一個或 多個下述基團所取代Cwo烷基、羧基、氰基、硝基、醯氨基、羥基、氨 基、亞磺酸根合、亞膦酸基、磺酸根合和膦酸基(phosphate)。更典型地，每 個D為溴、碘、羧基或羥基。在另一個實施方案中，該金屬配位部分直接 或間接地通過D基團連接至所述生物定向載體。
典型地，對於式(2)的金屬配位部分，X,-X4獨立地為亞曱基，其任選被 Cw烷基、卣素、或羥基取代。
在式(2)金屬配位部分的另一個實施方案中，Q,、 Q2、 Q3和Q4中的一個 被D取代，而Q。 Q2、 Q3和Q4中的其它3個不被D取代。典型地，在此 實施方案中，D為任選取代的連接基，其將該金屬配位部分連接至一個或 多個生物定向載體。
當金屬配位部分對應於式(2)且m大於0時，通常優選的為各個A為對穩 定性和生物分布有積極作用的取代基。當存在時，各個A可獨立地被一個或 多個下述取代基所取代芳基、d.加烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卣 素、硝基、醯氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基、亞膦酸基、羥基、
氧基、醚、巰基或硫基。而且，當A為芳基或烷基時，其各個可任選被芳基
或Cwo烷基部分所取代，所述芳基或Cwo烷基部分任選被一個或多個下述 基團所取代芳基、醛基、酮基、羧基、氰基、囟素、硝基、醯氨基、磺 酸根合、亞磺酸根合、膦酸基、亞膦酸基、羥基、氧基、巰基和硫基。
而且，對於式(2)的金屬配位部分，所述A取代基，如果存在的話，連 接於任何環碳原子。而且，各個環碳原子可以^皮一個或兩個A取代基所取代， 使得可能的A取代基的數量根據環碳原子的數量而變化。在具有至少一個A 取代基的式(2)的金屬配位部分的一個實施方案中，各個A獨立地為芳基或 C,-8烷基，其任選被一個或多個下述基團所取代芳基、酮基、羧基、氰基、 硝基、Cwo烷基、醯氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基、亞膦酸基、 氧基和硫基。例如，各個A可以為芳基或Cw烷基，其任選被一個或多個下 述基團所取代芳基、酮基、醯氨基和氧基。其它的實施例，各個A可以為 曱基。
通常，隨著n值的增加，大環的大小增加。在該方式中，可以控制該大 環的大小以匹配待配位的金屬的大小和配位能力。
示例性的式(2)的金屬配位部分包括:formula see original document page 23
除了包含雜環的金屬配位部分外，所述金屬配位部分還可以包含取代 的碳和氮原子的鏈。本文所用的氮和碳的鏈可以稱作"骨架，，或"原子鏈，，。
典型地，原子鏈包含約4至約IO個原子，所述原子中至少2個為氮。優選 地，原子鏈包含2-4個氮原子，其中所述鏈氮原子中至少一個被取代。所述 骨架碳原子任選被取代。典型地，所述骨架氮原子通過2個碳原子彼此分 隔開。在該實施方案中，所述金屬配位部分通常具有下述式(3):
formula see original document page 24
其中
n為0、 1或2;
m為0-12，其中當m大於0時，每個A為烷基或芳基，所述烷基 或芳基任選被一個或多個下述基團所取代芳基、d.加烷基、醛基、酮基、 羧基、氰基、囟素、硝基、醯氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基、亞 膦酸基、羥基、氧基、醚、巰基或硫基；
X。 X2、 X3、 X4和Xs獨立地為任選取代的亞曱基，其中所述取代基選 自芳基、C!.20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卣素、硝基、醯氨基、磺 酸根合、亞磺酸根合、膦酸基、亞膦酸基、羥基、氧基、醚、巰基和硫基； 以及
Qi、 Q2、 Q3、 Q4和Qs獨立地選自l-羥基苯基、l-巰基苯基、1,3-二羥 基苯基、3,5-二羥基吡啶基、2,4-二羥基吡啶基、4,6-二羥基嘧啶基、1，3-二 巰基苯基、3,5-二巰基吡啶基、2，4-二巰基吡咬基、4，6-二巰基嘧咬基、1-羥 基-3-巰基苯基、3-羥基-5-巰基吡啶基、2-羥基-4-巰基吡啶基、4-羥基-6-巰
基嘧啶基、l-巰基-3-羥基苯基、3-巰基-5-羥基吡啶基、2-巰基-4-羥基吡啶 基、4-巰基-6-羥基嘧啶基、曱硫基、羧基、膦酸酯基和亞硫酸根合，其中(a) Qi、 Q2、 Q3、 Q4和Q5中至少一個為1,3-二羥基苯基、3，5-二羥基吡啶基、 2，4-二羥基吡啶基、4,6-二羥基嘧啶基、1,3-二巰基苯基、3，5-二巰基吡啶基、 2,4-二巰基吡啶基、4，6-二巰基嘧啶基、l-羥基-3-巰基苯基、3-羥基-5-巰基 吡啶基、2-羥基-4-巰基吡啶基、4-羥基-6-巰基嘧啶基、l-巰基-3-羥基苯基、 3-巰基-5-羥基吡咬基、2-巰基-4-羥基吡咬基或4-巰基-6-羥基嘧啶基，和(b) Qi、 Q2、 Q3和Q4在每個可被取代的碳原子上任選淨皮D所取代；以及每個D獨立地選自將所述金屬配位部分連接至生物定向載體的連接 基、氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、醯氨基、羥基、氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基、亞膦酸基、醚、芳基，和d.20烷基，所述Cl20烷基任選被一個或多個下述基團所取代Cwo烷基、羧基、氰基、硝基、 醯氨基、羥基、氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基和亞膦酸基。對於式(3)的金屬配位部分，所述D取代基，如果存在的話，獨立地鍵 接於任何可取代的環碳原子。在一個實施方案中，每個D為氟、氯、溴、 碘、羧基、氰基、硝基、醯氨基、羥基、氨基、亞磺酸根合、亞膦酸基、磺酸根合、膦酸基、醚、CrC2碳水化合物、芳基、或C^烷基，所述d.s烷基任選被一個或多個下述基團所取代d々o烷基、羧基、氰基、硝基、 醯氨基、輕基、氨基、亞磺酸根合、亞膦酸基、磺酸根合和膦酸基。更具 體地，每個D為溴、碘、羧基或羥基。在另一個實施方案中，該金屬配位 部分直接或間接地通過D基團連接至所述生物定向載體。典型地，對於式(3)的金屬配位部分，X,、 X2、 X3、 X4和Xs獨立地為亞 曱基，任選被d-6烷基、卣素、或幾基取代。在式(3)金屬配位部分的另一個實施方案中，Q,、 Q2、 Q3、 Q4和Qs中的 一個被D取代，而Qi、 Q2、 Q3、 Q4和Qs中其它4個不被D取代。典型地， 在此實施方案中，D為任選取代的連接基，其將該金屬配位部分連接至所 述一個或多個生物定向載體。當金屬配位部分對應於式(3)且m大於0時，通常優選的是各個A為對穩 定性和生物分布有積極影響的取代基。當存在時，各個A可獨立地被一個或 多個下述取代基所取代芳基、d.2o烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、滷 素、硝基、醯氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基、亞膦酸基、羥基、氧基、醚、C4_2碳水化合物、巰基或硫基。而且，當A為芳基或烷基時，它們中的每個可以任選被芳基或d-2。烷基部分所取代，所述芳基或Cwo烷基部分任選被一個或多個下述基團所取代芳基、醛基、酮基、羧基、氰 基、卣素、硝基、醯氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基、亞膦酸基、 羥基、氧基、巰基和硫基。而且，對於式(3)的金屬配位部分，所述A取代基，如果存在的話，連 接到任何骨架碳原子上。而且，各個骨架碳原子可以被一個或兩個A取代基 取代，可能的A取代基的數量根據碳原子的數量而變化。在具有至少1個A 取代基的式(3)的金屬配位部分的一個實施方案中，各個A獨立地為芳基或 C，.s烷基，其任選被一個或多個下述基團所取代芳基、酮基、羧基、氰基、 硝基、Cwo烷基、醯氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基、亞膦酸基、 氧基和硫基。例如，各個A可以為芳基或Q-6烷基，其任選被一個或多個下 述基團所取代芳基、酮基、醯氨基和氧基。通過其它實例，各個A可以為 曱基。通常，隨著n值的增加，原子鏈的長度增加。在該方式中，可以控制該 骨架的長度以匹配待配位的金屬的大小和配位能力。對於上述任何的實施方案，所述金屬配位部分可與金屬M絡合，因此 形成金屬絡合物。例如，在一個實施方案中，其中所述金屬配位部分為雜 環且與金屬M絡合，該絡合物具有下式(4):其中n為0、 1或2;m為0-20其中當m大於0時，每個A為Cwo烷基或芳基，所述烷基 或芳基任選被一個或多個下述基團所取代芳基、d々o烷基、醛基、酮基、 羧基、氰基、卣素、硝基、醯氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基、亞
膦酸基、羥基、氧基、醚、巰基或硫基；X!、 X2、 X3和X4獨立地為任選取代的亞曱基，其中所述的取代基選自 芳基、Q.2。烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卣素、硝基、醯氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基、亞膦酸基、羥基、氧基、醚、巰基和硫基；以及Qi、 Q2、 Qs和Q4獨立地選自l-羥基苯基、l-巰基苯基、1，3-二羥基苯 基、3，5-二羥基吡啶基、2,4-二羥基吡啶基、4,6-二羥基嘧啶基、1,3-二巰基 苯基、3，5-二巰基吡啶基、2，4-二巰基吡啶基、4，6-二巰基嘧啶基、1-羥基-3-巰基苯基、3-羥基-5-巰基吡啶基、2-羥基-4-巰基吡啶基、4-羥基-6-巰基嗜 啶基、l-巰基-3-羥基苯基、3-巰基-5-羥基吡啶基、2-巰基-4-羥基吡啶基、 4-巰基-6-羥基嘧啶基、曱硫基、羧基、膦酸酯基和亞硫酸根合，其中(a)Q,、 Q2、 Q3和Q4中至少一個為1，3-二羥基苯基、3,5-二羥基吡啶基、2,4-二羥基 吡啶基、4，6-二羥基嘧啶基、1，3-二巰基苯基、3,5-二疏基吡啶基、2,4-二巰 基吡啶基、4，6-二巰基嗜啶基、l-羥基-3-巰基苯基、3-羥基-5-巰基吡啶基、 2-羥基-4-巰基吡啶基、4-羥基-6-巰基嘧啶基、l-巰基-3-羥基苯基、3-巰基-5-羥基吡啶基、2-巰基-4-羥基吡啶基或4-巰基-6-羥基嘧啶基，和(b)Q。 Q2、 Q3和Q4在每個可被取代的碳原子上任選被D所取代；每個D獨立地選自將所述金屬配位部分連接至生物定向載體的連接 基、氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、醯氨基、羥基、氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基、亞膦酸基、醚、芳基，和C,.2。烷基，所述C,.20烷基任選被一個或多個下述基團所取代d.2o烷基、羧基、氰基、硝基、 醯氨基、羥基、氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基和亞膦酸基；以及M選自Lu、 Lu-177、 Y、 Y-90、 In、 In畫l 11 、 Tc、 Tc=0、 Tc畫99m、 Tc-99m=0、 Re、 Re-186、 Re-188、 Re=0、 Re-186=0、 Re-188=0、 Ga、 Ga-67、 Ga-68、 Cu、 Cu陽62、 Cu陽64、 Cu畫67、 Gd、 Gd-153、 Dy、 Dy畫165、 Dy陽166、 Ho、 Ho畫166、 Eu、 Eu-169、 Sm、 Sm-153、 Pd、 Pd-103、 Pm、 Pm-149、 Tm、 Tm畫170、 Bi、 Bi-212、 As和As-211。雖然在式(4)中沒有描述，但是((二)硫代)二羥基芳香部分的羥基或巰基 可以獨立地參與金屬的配位。因此，在一些實施方案中，羥基和巰基都不 直接參與金屬的配位，而在其它實施方案中，羥基或巰基其中一個或兩個 都參與金屬的配位。所選金屬和所選特定的金屬配位部分的性質都將決定((二)硫代)二羥基芳香部分的羥基或巰基是否參與金屬的配位。此外，當該((二)巰基)二羥基芳香部分本身為二羥基時，由於存在平衡(quilibrium),兩 個氧原子都曾與金屬相連。然而，兩個羥基氧不能同時連接到同一個金屬 上。或者，在一個實施方案中，其中所述金屬配位部分包含原子的鏈且與 金屬M絡合，該絡合物具有下式(5):其中n為0、 1或2;m為0-12，其中當m大於0時，每個A為d々0烷基或芳基，所述烷基 或芳基任選被一個或多個下述基團所取代芳基、d.2o烷基、醛基、酮基、 羧基、氰基、卣素、硝基、醯氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基、亞 膦酸基、羥基、氧基、醚、巰基或硫基；X!、 X2、 X3、 X4和Xs獨立地為任選取代的亞曱基，其中所述取代基選 自芳基、C,.2。烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卣素、硝基、醯氨基、磺 酸根合、亞磺酸根合、膦酸基、亞膦酸基、輕基、氧基、醚、巰基和硫基； 以及Qi、 Q2、 Q3、 Q4和Q5獨立地選自l-羥基苯基、l-巰基苯基、1，3-二羥 基苯基、3，5-二輕基吡啶基、2,4-二羥基吡啶基、4，6-二羥基嘧啶基、1,3-二 巰基苯基、3，5-二巰基吡啶基、2，4-二巰基吡咬基、4,6-二巰基嘧啶基、1-羥 基-3-巰基苯基、3-羥基-5-巰基吡啶基、2-羥基-4-巰基吡咬基、4-羥基-6-巰 基嘧啶基、l-巰基-3-羥基苯基、3-巰基-5-羥基吡啶基、2-巰基-4-羥基吡啶 基、4-巰基-6-羥基嘧啶基、曱硫基、羧基、膦酸酯基和亞硫酸根合，其中(a) Qi、 Q2、 Q3和Q4中至少一個為1，3-二羥基苯基、3,5-二羥基吡啶基、2,4-二羥基吡啶基、4，6-二羥基嘧啶基、1,3-二巰基苯基、3，5-二巰基吡啶基、2,4-二疏基吡咬基、4，6-二巰基嗜啶基、l-羥基-3-巰基苯基、3-羥基-5-琉基吡啶 基、2-羥基-4-巰基吡啶基、4-羥基-6-巰基嘧啶基、l-巰基-3-輕基苯基、3-巰基-5-羥基吡啶基、2-巰基-4-羥基吡啶基或4-巰基-6-羥基嘧啶基，和(b)Q,, Q2， Q3和Q4在每個可被取代的碳原子上任選被D所取代；每個D獨立地選自將所述金屬配位部分連接至生物定向載體的連接 基、氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、醯氨基、羥基、氨基、磺酸根 合、亞磺酸根合、膦酸基、亞膦酸基、醚、芳基，和d.2Q烷基，所述d.20 烷基任選被一個或多個下述基團所取代C,-2o垸基、羧基、氰基、硝基、 醯氨基、羥基、氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基和亞膦酸基；以及M選自Lu、 Lu-177、 Y、 Y畫90、 In、 In-l 11 、 Tc、 Tc=0、 Tc-99m、 Tc-99m=0、 Re、 Re匿186、 Re-188、 Re=0、 Re-186=0、 Re-188K)、 Ga、 Ga-67、 Ga-68、 Cu、 Cu畫62、 Cu誦64、 Cu-67、 Gd、 Gd誦153、 Dy、 Dy-165、 Dy-166、 Ho、 Ho畫166、 Eu、 Eu-169、 Sm、 Sm-153、 Pd、 Pd畫103、 Pm、 Pm-149、 Tm、 Tm-170、 Bi、 Bi-212、 As和As畫211。雖然在式(5)中沒有描述，所述((二)巰基)二羥基芳香部分的羥基或巰基 基團可以獨立地參與金屬的配位。因此，在一些實施方案中，羥基或者巰 基基團都不直接參與金屬的配位，而在其它實施方案中，羥基或巰基中的 一個或兩者均參與金屬的配位。所選的金屬和所選的特定金屬配位部分的 性質將決定((二)硫代)二羥基芳香部分的羥基或巰基是否參與金屬的配位。 此外，當該((二)巰基)二羥基芳香部分本身為二羥基時，由於存在平衡，兩 個氧原子都曾與金屬相連。然而，兩個羥基氧不能同時連接於同一個金屬。金屬。例如，對於釔和鑭系金屬，對應於式(4)的絡合物是優選的。對於鐵、 銅和錳也優選式(4),而對於其它過渡金屬優選式(5)。對於任一特定金屬， 優選的絡合物與用內源性離子進行金屬交換(transmetallation)的電勢 (potential)相關。因此，式(4)對於高交換金屬提供了更大的穩定性，所述金 屬包括，但不限於釔、鑭系金屬和鎵。對於常規過渡金屬，與內源性離子 的金屬交換並不明顯。具有三維空腔的大環金屬配位部分通常形成具有高穩定性的金屬絡合 物。根據金屬大小和配位化學，這些絡合物通常表現出對於某些金屬離子 的選擇性，且能夠採用未絡合形式的預先建立(preorganized)的構型，這有利 於金屬絡合。適合大環金屬配位部分和金屬的選擇是本領域技術人員已知 的。而且，n的優選值，和由此的金屬配位部分的大小或長度，取決於待配 位的特定金屬。對於4乙和鑭系金屬，例如，n優選為1。對於過渡金屬，n 一般為0或1。對於錳和鎝，根據X廣X4的值，n為0、 l或2。常規合成本發明的共軛物可以多種方法合成。例如，可以使用保護的二羥基千 基卣化物去烷基化所需的多元胺，或可將合適的醛衍生物通過多元胺還原 胺化其中E如前所定義，和R為羥基保護基團(例如，曱基或叔丁基)。接著 在需要時可將產物脫保護。然後經脫保護後的((二)巰基)二羥基芳香部分任 意共軛所需的金屬離子。金屬藥物組合物本發明的金屬藥物組合物包括共軛物，其與一種金屬絡合，並分散在 藥學上可接受的載體中。所述的藥學上可接受的載體，在本領域中也已知 為賦形劑、溶i某(vehide)、助劑、佐劑或稀釋劑，典型地是這樣的物質，其 在藥學上是惰性的，賦予所述的組合物合適的相容性或形式，並且不會削 弱該共軛物的治療或診斷效力。所述載體通常考慮是"藥學上或藥理學上 可接受的"，當給予哺乳動物尤其是人時，它不會產生不可接受地不利的、 過敏的或其它不良反應。藥學上可接受的載體的選擇，部分，也隨所需的給藥途徑而改變。通 常，本發明的金屬藥物組合物可以配製成任何給藥途徑，只要通過那種給 藥途徑對靶組織是有效的。例如，合適的給藥途徑包括，但不局限於，口月良，腸胃夕卜(例如靜脈內、動脈內、皮下、直腸、皮下、肌內、眶內(intraorbital)、 嚢內、脊柱內、腹膜內或胸骨內)，局部(鼻、經皮、目艮內)，膀胱內，鞘內， 腸內(enteral)，肺部，淋巴管內，腔內，陰道，經尿道，皮內，耳，乳房內， 口腔(buccal)，原位，氣管內，損傷區，經皮(percutaneous)，內窺鏡，跨粘 膜，舌下和腸內(intestinal)給藥。在本發明的組合物中使用的藥學上可接受的載體對本領域普通技術人 員來說是公知的，並且可以基於下面的一些因素進行選擇所使用的具體 共軛物及其濃度、穩定性和預期的生物利用度；準備用該組合物進行治療 或診斷的疾病、障礙或病症；患者及其年齡、體重和一般身體狀況；以及 給藥途徑。合適的非含水的、藥學上可接受的極性溶劑包括，但不局限於， 醇(例如a-甘油縮醛(glycerol formal)、 P-甘油縮醛、1,3-丁二醇、具有2-30個 碳原子的脂肪族或芳香族醇類例如曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔 丁醇、己醇、辛醇、叔戊醇(amylene hydrate)、千醇、甘油(丙三醇)、二醇、 己二醇、四氫糠醇、月桂醇、鯨蠟醇或硬脂醇，脂肪醇的脂肪酸酯例如聚(亞 烷基)二醇(例如聚丙二醇、聚乙二醇)、脫水山梨糖醇、蔗糖和膽固醇)；醯 胺(例如二曱基乙醯胺(DMA)、苯曱酸千酯DMA、 二曱基曱醯胺、N-(l3-羥 乙基)-乳醯胺、N，N-二曱基乳醯胺、2-吡咯烷酮、l-曱基-2-吡咯烷酮或聚乙 烯吡咯烷酮)；酯(例如l-曱基-2-吡咯烷酮，2-吡咯烷酮，乙酸酯例如甘油一 乙酸酯，甘油二乙酸酯，和甘油三乙酸酯，脂肪族或芳香族酯例如辛酸乙 酯(ethyl caprylate)或辛酸面旨(octanoate),烷基油酸酯，苯曱酸千酯，乙酸節 酯，二曱亞碸(DMSO)，甘油酯(ester of glycerin)例如單、二或三-甘油基檸 檬酸酯或酒石酸酯，苯曱酸乙酯，乙酸乙酯，碳酸乙酯，乳酸乙酯，油酸 乙酯，脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，脂肪酸衍生的PEG酯，單硬脂酸甘油酯， 甘油酯(glycerideester)例如單、二或三-甘油酯，脂肪酸酯例如肉豆蔻酸異丙 酯，脂肪酸衍生的PEG酯例如PEG-羥基油酸酯和PEG-輕基硬脂酸酯，N-曱 基吡咯烷酮，普盧蘭尼克60，聚氧乙烯山梨糖醇油酸聚酯例如聚(乙氧基化)30-60山梨糖醇聚(油酸酯)2-4，聚(氧乙烯)15-20單油酸酯，聚(氧乙烯)15.2。單12-羥基硬脂酸酯，和聚(氧乙烯)15-2單蓖麻醇酸酯，聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯 如聚氧乙烯-脫水山梨糖醇單油酸酯，聚氧乙烯-脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯， 聚氧乙烯-脫水山梨糖醇單月桂酸酯，聚氧乙烯-脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，
以及來自ICI Americas, Wilmington, DE的Polysorbate⑧20、 40、 60或80, 聚乙烯吡咯烷酮，烯氧基改性的脂肪酸酯如聚氧乙烯40氫化蓖麻油(polyoxyl 40 hydrogenated casoil)和聚氧乙》希荒麻油(polyoxyethylated castor)(例》口 Cremophor EL溶液或Cremophor RH 40溶液)，糖脂肪酸酯(saccharide fatty acid ester)(即，單糖(例如戊糖如核糖、核酮糖、阿拉伯糖、木糖、來蘇糖 和木酮糖，己糖如葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖和山梨糖，三碳糖，四 碳糖，庚糖和辛糖)，二糖(例如蔗糖、麥芽糖、乳糖和海藻糖)或低聚糖或 其混合物與CrC22脂肪酸(例如飽和脂肪酸如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻 酸、棕櫚酸和硬脂酸，以及不飽和脂肪酸如棕櫚油酸、油酸、反油酸、芥 酸和亞油酸)的縮合產物)，或甾體酯)；2-30個碳原子的烷基醚、芳基醚或環 醚(例如乙醚、四氫呋喃、二曱基異山梨醇、二甘醇單乙醚)；糖糠醇 (glycofurol)(四氫糠醇聚乙二醇醚)；3-30個碳原子的酮(例如丙酮、甲基乙基 酮、曱基異丁基酮)；4-30個碳原子的脂肪族烴、環脂族烴或芳香族烴(例如 苯、環己烷、二氯曱烷、二氧戊環、己烷、正癸烷、正十二烷、正己烷、 環丁碸、四亞曱基碸(tetramethylenesulfon)、 四亞曱基亞碸 (tetramethylenesulfoxide)、曱苯、二曱亞碸(DMSO)或四亞曱基亞碸 (tetramethylenesulfoxide);礦物油、才直物油、動物油，提煉或合成來源的油(例 如礦物油如基於脂肪族或石蠟的烴、芳香族烴，基於混合脂肪族和芳香族 的烴，以及精製的石蠟油，植物油如亞麻籽油、桐樹油、紅花油、大豆油、 荒麻油、棉籽油、花生油、菜籽油、椰子油、棕櫚油、橄欖油、玉米油、 玉米胚芽油、芝麻油、桃仁油(persic)和花生油和甘油酯如單-、二-或三酸甘 油酯，動物油如魚油、蟾蜍油、鯨油、鱈魚肝油、魚肝油(haliver)、角鯊烯、 角鯊烷和鯊魚肝油，油酸油，和聚氧乙烯化蓖麻油)；1-30個^ 友原子的烷基 或芳基卣化物以及任選超過一個卣素取代基；二氯甲烷；單乙醇胺；石油 醚(petroleum benzin);三乙醇胺；co-3多元不飽和脂肪酸(例如a-亞油烯酸、 二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸或二十二碳六烯酸)；12-羥基硬脂酸和聚乙 二醇的聚乙二醇酯(polyglycol ester) (Solutol HS-15 ,購自BASF ， Ludwigshafen,德國)；聚氧乙烯丙三醇；月桂酸鈉；油酸鈉；或脫水山梨 糖醇單油酸酯。在本發明中使用的其它藥學上可接受的溶劑對本領域普通技術人員來 i兌是7^^口的，並且能參者The Chemotherapy Source Book(Williams & Wilkens Publishing), The Handbook of Pharmaceutical Excipients,(藥劑師十辦會 (American Pharmaceutical Association),華盛頓，D.C.,和英國藥學會(The Pharmaceutical Society of Great Britain), 倫敦，英國,1968), Modern Pharmaceutics，(G. Banker等人，eds.， 3d ed.)(Marcel Dekker， Inc., New York, New York, 1995), The Pharmacological Basis of Therapeutics,(Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms,(H. Lieberman 等人，eds.)(Marcel Dekker， Inc., New York, New York, 1980)， Remington's Pharmaceutical Sciences(A. Gennaro, ed., 19th ed.)(Mack Publishing, Easton， PA， 1995)， The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary J^,(National Publishing, Philadelphia, PA, 2000)， A.J.Spiegel等人，和Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products, Journal of Pharmaceutical Sciences, 第52巻，第10號，第917-927頁(1963)。劑量本發明的藥物組合物的劑量和給藥方案可以容易地由在診斷或治療疾 病領域的普通技術人員確定。應該理解，共軛物的劑量取決於接受者的年 齡、性別、健康和體重，共同治療(concurrenttreatment)的類型(如果有的話)， 以及治療的頻率以及所需效果的性質。對於任何給藥方式，所給藥的共軛 物的實際數量，以及為了獲得在此所述的有益作用所需的劑量方案，在某 種程度上也將取決於這樣一些因素，如共軛物的生物利用度、待治療或診 斷的疾病，所需的治療或診斷劑量，以及本領域普通技術人員公知的其它 因素。在本發明的上下文中，給予動物特別是人的劑量應在合理的時間段 內在動物中足以影響所需的治療或診斷應答。由本發明所提供的放射性標記的閃爍顯影劑具有合適量的放射性。在 形成診斷放射性絡合物的過程中，通常優選在含有濃度約0.01毫居裡(mCi) 至100mCi每mL放射性的溶液中形成放射性絡合物。通常，所給予的單位劑 量具有約0.01 mCi-約100 mCi的放射性，優選具有約l mCi-約30 mCi的放射 性。以單位劑量注射的溶液約為0.01 mL-約10 mL。適合於給藥的放射性標 記的共軛物的數量將取決於所選共軛物的分布曲線，在一定意義上說，快 速清除的共軛物比清除較慢的共軛物可能需要給予更高的劑量。在給藥後 的一個合適時間點，可以通過標準閃爍技術來5艮蹤體內分布和定位；典型 地在30分鐘至180分鐘之間，這取決於靶標點的積累率相對於非靶組織處的清除率。典型地，In-lll診斷劑量是3-6 mCi,而典型的Tc-99m的診斷劑量是10-30 mCi。通常，放射性藥物的放射療法劑量在很大程度上隨腫瘤和周期注射次 數而改變。例如，Y-90的蓄積劑量在約100-600 mCi(20-150 mCi/劑量)的範 圍內，而Lu-177的蓄積劑量在約200-800 mCi(50-200 mCi /劑量)的範圍內。試劑盒為方便起見，本發明的金屬藥物組合物可以以試劑盒的形式提供給使 用者，所述的試劑盒含有一些或所有必要的組分。試劑盒的使用是特別方 便的，因為一些組分，例如放射性同位素，具有有限的貯存期限，特別是 當組合時。由此，該試劑盒可以包括一個或多個下列組分(i)共軛物，(ii)配 位至共軛物的金屬或用於共扼物配位的金屬，(iii)載體溶液，和(iv)對於它 們組合和使用的說明書。根據金屬，可能需要一種還原劑以製備與共軛物 反應的金屬。示範性的還原劑包括Ce(III)、 Fe(II)、 Cu(I)、 Ti(III)、 Sb(III)和 Sn(II)。在這些當中，Sn(II)是特別優選的。通常，試劑盒的組分為單位劑型 (例如每種成分在單獨的瓶中)。為了穩定性，最好讓所述共軛物以乾燥、凍幹狀態提供。然後，使用 者通過加入載體或其它溶液將所述共輒物重構。因為合適的放射性核素短的半衰期，它將經常最方便在沒有放射性核 素的情況下將試劑盒提供給使用者。然後，當需要這一步驟時，分別給予 所述的放射性核素。或者，如果所述的放射性核素包括在試劑盒中，那麼 該試劑盒將很可能剛好在需要使用前送至使用者。除了金屬配位部分、生物分子、金屬和脫保護酸外，本發明的試劑盒 通常包括緩衝劑。示例性的緩沖劑包括檸檬酸鹽、磷酸鹽和硼酸鹽。試劑盒任選含有其它組分，通過培訓終端用戶，該其它組分經常用於 改善防輻射藥物合成的容易性，製備試劑盒的容易性，改善試劑盒的貯存 期限，或改善防輻射藥物的穩定性和貯存期限。本發明的這樣組分包括凍 幹助劑(例如甘露醇、乳糖、山梨糖醇、右旋糖酐、菲科爾(Ficoll)，和聚乙 烯吡咯烷酮(PVP));穩定助劑(例如抗壞血酸、半胱氨酸、單硫代甘油 (monothioglycerol)、亞碌^酸氬鈉、焦亞石克酸鈉、龍膽酸和月幾醇)；以及抑菌
劑(例如千醇、苯扎氯銨、三氯叔丁醇，和對輕基苯曱酸曱酯、對羥基苯曱 酸丙酯和對羥基苯曱酸丁酯)。典型地，當所述的共軛物被配製成試劑盒時，該試劑盒包括多個瓶(vials)，所述瓶由具有活性脲基團的被保護的金屬配位部分，脫保護酸，緩 沖劑，和放射性金屬溶液(例如，但不局限於，In-lll、 Y-90或Lu-177)組 成。實際上，使用者將獲得含有該金屬配位部分的瓶，接著加入具有活性 氨基(NH2)基團的使人感興趣的生物定向載體的溶液。 一旦完成共軛作用， 將所述的脫保護酸加入以進行脫保護，接著加入放射性金屬。然後，將混 合物緩衝以完成放射性金屬被金屬螯合劑的絡合。定義在此所述的化合物可以具有不對稱中心。含有不對稱取代原子的本發 明化合物可以以光學活性形式或外消旋形式被分離。描述了本發明化合物 的順式和反式幾何異構體並作為異構體的混合物形式或以單獨的異構體形 式被分離。除非特定地指出具體的立體化學或異構體形式，否則是指所有 的手性、非對映體的、外消旋形式以及所有幾何異構體形式。用於製備本 發明化合物和中間體的所有方法被認為是本發明的 一部分。本發明包括所有在本發明化合物中出現的原子的同位素。同位素包括 那些具有相同的原子序數但不同的質量數的原子。除非另有說明，在此所述的烷基優選是在主鏈中具有l-8個碳原子並且 至多達20個碳原子的低級烷基。它們可以是直鏈或支鏈或環狀的並且包括 曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、己基等。在此所使用的術語"醯氨基"包括被取代的醯氨基部分，其中所述的取代基包括，但不局限於， 一個或多個芳基和Q-20烷基，其每個可以任選被一個或多個下述取代基所取代芳基、醛基、酮基、羧基、氰基、卣素、 硝基、Cwo烷基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基、亞膦酸基、羥基、氧基、 巰基和硫基。在此所使用的術語"氨基，，包括被取代的氨基部分，其中所述的取代基包括，但不局限於， 一個或多個芳基和d.20烷基，其每個可以任選被一個或多個下述取代基所取代芳基、醛基、酮基、羧基、氰基、卣素、硝基、Cwo烷基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基、亞膦酸基、羥基、氧基、巰基 和硫基。在此單獨或作為另 一基團的一部分所使用的術語"芳香基(aromatic)"表 示任選取代的碳環(homo-)-或雜環芳香基團。這些芳香基團優選為在環部分 中具有6-14個原子的單環、二環或三環基團。術語"芳香基"包括下文定義 的"芳基(aryl)"和"雜芳基(heteroaryl)"基團。在此單獨或作為另一基團的一部分所使用的術語"芳基"或"芳"表 示任選被取代的芳香碳環基(homocyclic aromatic groups),優選在環部分中 含有6-12個碳的單環或雙環基團，例如苯基、聯苯基、萘基、取代的苯基、 取代的聯苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基是更優選的芳基。術語"絡合物(complex)"是指本發明的金屬配位部分，例如式(l)，其 與金屬絡合或配位。所述的金屬典型地是放射性同位素或順一磁性金屬離子。術語"共軛物(conjugate)"是指本發明的金屬配位部分，例如式(l),其 與生物定向載體(生物分子)連接，不管該金屬配位部分是否與金屬絡合。對 於本發明，所述的金屬配位部分通過連接基直接或間接地與生物定向載體 連接。在此單獨或作為另 一基團的 一部分所使用的術語"卣素"或"面代(halo)" 是指氯、溴、氟和碘。在此單獨或作為另 一基團的一部分所使用的術語"雜芳基"表示任選取 代的芳香基團，其在至少一個環中具有至少一個雜原子，以及優選在每個 環中具有5或6個原子。該雜芳基在環中優選具有1或2個氧原子和/或1 至4個氮原子和/或1或2個硫原子，且通過碳連接至分子的其餘部分。示 例性的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、嗜唑基、異嚅唑基、-惡二唑基、 p比咯基、p比哇基、三峻基、四唑基、咪唑基、p比。秦基、嘧咬基、。達。秦基、 噻唑基、噻二唑基、聯苯基、萘基、p引咮基、異吲哚基、吲唑基、喹啉基、 異p奎啉基、苯並。米峻基、苯並三峻基、咪峻並p比咬基、苯並蓬唑基、苯並 噻二唑基、苯並哺、唑基、苯並喵二唑基、苯並噻吩基、苯並呋喃基等。術語"雜原子，，是指除碳和氫以外的原子。在此單獨或作為另一基團的一部分所使用的術語"雜環"或"雜環基 (heterocyclic)"表示任選取代的、全部飽和的或不飽和的、單環或雙環的、 芳香族的或非芳香族的在至少一個環中具有至少一個雜原子的基團。該雜
環基優選在所述環中具有l-5個氮原子，並且可以通過碳原子與分子的其餘部分連接。示範性的雜環包括大環(macrocycyclics)、 1,4,7，10-四氮雜環十二 烷(cyclen)、 DOTA、 DOTMA、 DOTP和TETA。在此所述的"雜取代的烷基"部分是指其中碳原子與至少一個雜原子 以及任選與氫共價連接的烷基，所述的雜原子例如是氮原子。在此所使用的"金屬藥物"是指包含金屬的藥學上可接受的化合物， 其中所述的化合物用於成像或治療。在此所使用的術語"羥基保護基團"表示能夠保護游離羥基的基團(" 保護的羥基")，在使用其保護的反應後，其可以除去而不影響分子的其它部 分，保護羥基的任何常規方法都是允許的。對於羥基的各種保護基團及其 合成可參見Protective Groups in Organic Synthesis,第3版，T.W. Greene和 P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1999。實施例下面的實施例為示例性的。 實施例1:維生素B12共輒物formula see original document page 37formula see original document page 38在此實施例中，使1，4，7，10-四氮雜環十二烷(cyclen)與3當量的2-(溴曱 基)-l，3-二叔丁氧基苯和乙酸鈉在二曱基乙醯胺中反應。得到的三取代的大 環丄，其可通過過濾分離，溶解於氯仿中並用飽和溴化鈉水溶液洗滌。將有 機萃取物用己烷處理以實現產物的結晶。將仲胺U吏用氫氧化鈉水溶液遊 離鹼化，並溶於乙醚中。將有機萃取物合併，用硫酸鎂乾燥並濃縮至油狀 物。將該油狀物溶於乙腈，用碳酸氫鈉和溴乙酸千基酯處理。得到的產物^ 可通過從乙腈中結晶來分離。然後將該節基酯通過用鈀/炭和氫氣在曱醇中 選擇性除去。通過用l-[3-(二曱基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥 基苯並三唑水合物在二曱基曱醯胺中，將該羧酸i連接至3-(2-(2-(3-氨基丙 氧基)乙氧基)乙氧基)丙基氨基曱酸B12-(2-基)曱基酯，或B12-麗2。然後將 保護的中間體用三氟曱磺酸和三氟乙醇的混合物處理以實現脫叔丁基化反 應。該未掩蔽(unmasked)螯合物可通過反相色語純化。實施例2:葡萄糖衍生物共軛物formula see original document page 39
在此實施例中，將2-氨基-4，6-二叔丁氧基嘧啶-5-曱醛i，用 2,2'，2"-(l，4,7，10-四氮雜環十二烷-l，4,7-三基)三乙酸叔丁基酯或D03A-三(叔 丁基酯M,和氰基硼氰化鈉還原胺化。將該保護的中間體L通過使其與 (3R，4S,5R)-6-(新戊醯基氧基曱基)-3-(三氟曱基磺醯基氧基)四氫-2H-吡喃 -2，4,5-三基三(2，2-二曱基丙酸)酯2_反應而進一步衍生化。該掩蔽的(masked) 中間體可通過用強酸處理脫保護，並通過反相色譜分離。實施例3:鈴蟾肽共軛物 formula see original document page 40 在此實施例中，2,2'-(l，4,7,10-四氮雜環十二烷-l,7-二基)二乙酸叔丁基酯 i通過用4-(溴曱基)-3，5-二叔丁氧基苯曱酸千基酯i和乙酸鈉於DMAc中處 理來單烷基化。產物2，2'-(4-(4-(千氧基羰基)-2，6-二叔丁氧基千基)-l，4,7,10-四氮雜環十二烷-l,7-二基)二乙酸叔丁基酯J^，在游離鹼化後，使用4，6-二 叔丁氧基嘧啶-5-曱醛通過用氰基硼氫化鈉處理來烷基化。掩蔽的中間體 2，2'_(4_(4_(千氧基羰基)-2,6-二叔丁氧基苄基)-10-((4，6-二叔丁氧基嘧啶-5-基) 曱基)-l,4,7,10-四氮雜環十二烷-l,7-二基)二乙酸叔丁基酯12，在通過氫解部 分脫保護後，醯化(D-Phe6，Leui3(r)-p-chloro-Phe")-鈴蟾肽(6-14)-NH2的N-端。 通過三氟甲^ 黃酸的三氟乙醇溶液實現完全脫保護。
權利要求
1. 共軛物，其包含生物定向載體，金屬配位部分，和將該金屬配位部分化學連接至所述載體的連接基，所述金屬配位部分包含至少一個任選取代的下述基團1，3-二羥基苯基、3，5-二羥基吡啶基、2，4-二羥基吡啶基、4，6-二羥基嘧啶基、1，3-二巰基苯基、3，5-二巰基吡啶基、2，4-二巰基吡啶基、4，6-二巰基嘧啶基、1-羥基-3-巰基苯基、3-羥基-5-巰基吡啶基、2-羥基-4-巰基吡啶基、4-羥基-6-巰基嘧啶基、1-巰基-3-羥基苯基、3-巰基-5-羥基吡啶基、2-巰基-4-羥基吡啶基，或4-巰基-6-羥基嘧啶基部分，或其組合。
2. 權利要求1的共軛物，其中所述生物定向載體選自咪唑、三唑、抗 體、蛋白質、肽、碳水化合物、維生素、激素、藥物和有機小分子。
3. 權利要求1的共軛物，其中所述共軛物包含多於一種的生物定向載體。
4. 權利要求l-3的共軛物，其中所述金屬配位部分為多元羧酸。
5. 權利要求4的共軛物，其中所述的金屬配位部分選自EDTA、 DTPA、 DCTA、 DOTA、 TETA，或其類似物或同系物。
6. 權利要求l-3的共軛物，其中所述的金屬配位部分為三氮雜-或四氮 雜-大環。
7. 權利要求1-6的共軛物，其中所述的金屬配位部分與金屬絡合，所 述金屬由放射性同位素或順磁性金屬組成。
8. 權利要求7的共軛物，其中所述金屬選自Lu、 Lu-177、 Y、 Y-90、 In、 In-lll、 Tc、 Tc=0、 Tc-99m、 Tc-99m=0、 Re、 Re-186、 Re-188、 Re=0、 Re-186=0、 Re-188=0、 Ga、 Ga-67、 Ga-68、 Cu、 Cu-62、 Cu-64、 Cu-67、 Gd、 Gd扁153、 Dy、 Dy-165、 Dy-166、 Ho、 Ho-166、 Eu、 Eu-169、 Sm、 Sm-153、 Pd、 Pd-103、 Pm、 Pm-149、 Tm、 Tm-170、 Bi、 Bi-212、 As和As畫211。
9. 權利要求l的共軛物，其中所述金屬配位部分包含取代的雜環。
10. 權利要求9的共軛物，其中所述雜環包含9-15個環原子，所述環 原子中至少3個為氮。
11. 權利要求9或IO的共軛物，其中所述雜環包含3-5個環氮原子。
12. 權利要求9-11的共軛物，其中所述雜環在一個或多個環碳原子上 任選糹皮取代。
13. 權利要求12的共軛物，其中所述雜環在一個或多個環氮原子上任 選淨皮取代。
14. 權利要求1的共軛物，其中所述金屬配位部分包含具有下式結構的 取代的雜環n為0、 1或2;m為0-20，其中當m大於0時，每個A為d.2o烷基或芳基，所述烷基 或芳基任選被一個或多個下述基團所取代芳基、C^o烷基、醛基、酮基、 羧基、氰基、卣素、硝基、醯氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基、亞 膦酸基、羥基、氧基、醚、巰基或硫基；X。 X2、 X3和X4獨立地為任選取代的亞曱基，其中所述取代基選自芳 基、C,.20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卣素、硝基、醯氨基、磺酸根 合、亞磺酸根合、膦酸基、亞膦酸基、羥基、氧基、醚、巰基和硫基；以 及Qi、 Q2、 Q3和Q4獨立地選自l-羥基苯基、l-巰基苯基、1，3-二羥基苯 基、3,5-二羥基吡啶基、2,4-二羥基吡啶基、4，6-二羥基嘧咬基、1,3-二巰基 苯基、3，5-二巰基吡啶基、2,4-二巰基吡啶基、4，6-二巰基嘧咬基、1-羥基-3-巰基苯基、3-羥基-5-巰基吡啶基、2-羥基-4-巰基吡啶基、4-羥基-6-巰基嘧 啶基、l-巰基-3-羥基苯基、3-巰基-5-輕基吡啶基、2-巰基-4-羥基吡啶基、 4-巰基-6-羥基嘧咬基、曱硫基、羧基、膦酸酯基和亞硫酸根合，其中(a)Q" Q2、 Q3和Q4中至少一個為1，3-二羥基苯基、3，5-二羥基吡咬基、2，4-二羥基 吡啶基、4,6-二羥基嘧啶基、1，3-二巰基苯基、3,5-二巰基吡咬基、2,4-二巰 基吡啶基、4,6-二巰基嘧啶基、l-羥基-3-巰基苯基、3-羥基-5-巰基吡啶基、 2-輕基-4-巰基吡啶基、4-羥基-6-巰基嘧啶基、l-巰基-3-羥基苯基、3-巰基-5-其中羥基吡咬基、2-巰基-4-羥基吡啶基或4-巰基-6-羥基嘧啶基，和(b)Q,、 Q2、 Q3和Q4在每個可被取代的碳原子上任選被D所取代；以及每個D獨立地選自將所述金屬配位部分連接至生物定向載體的連接 基、氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、醯氨基、羥基、氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基、亞膦酸基、醚、芳基，和d.20烷基，所述C,-2烷基任選被一個或多個下述基團所取代d-加烷基、羧基、氰基、硝基、 醯氨基、羥基、氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基和亞膦酸基。
15. 權利要求1的共軛物，其中所述金屬配位部分包含取代的碳和氮 原子的鏈。
16. 權利要求15的共軛物，其中所述取代的鏈包含4-10個原子，所述 原子中至少2個為氮。
17. 權利要求15或16的共軛物，其中所述取代的鏈包含2-4個氮原子。
18. 權利要求15-17中任一項的共軛物，其中所述取代的鏈在一個或多 個碳原子上任選被取代。
19. 權利要求18的共軛物，其中所述取代的鏈在一個或多個氮原子上 被取代。
20. 權利要求1的共軛物，其中所述金屬配位部分包含具有下列結構 的碳和氮原子的取代的鏈其中n為0、 1或2;m為0-12,其中當m大於O時，每個A為d.2o烷基或芳基，所述烷基 或芳基任選被一個或多個下列基團所取代芳基、d.2o烷基、醛基、酮基、 羧基、氰基、囟素、硝基、醯氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基、亞 膦酸基、羥基、氧基、醚、巰基或硫基；X!、 X2、 X3、 X4和Xs獨立地為任選取代的亞曱基，其中該取代基選自 芳基、Ci-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卣素、硝基、醯氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基、亞膦酸基、羥基、氧基、醚、巰基和硫基； 以及Qi、 Q2、 Q3、 Q4和Qs獨立地選自l-羥基苯基、l-巰基苯基、1,3-二羥 基苯基、3，5-二羥基吡啶基、2,4-二羥基吡啶基、4,6-二羥基嘧咬基、1，3-二 巰基苯基、3,5-二巰基吡啶基、2,4-二巰基吡啶基、4,6-二巰基嘧咬基、1-羥 基-3-巰基苯基、3-羥基-5-巰基吡啶基、2-羥基-4-巰基吡啶基、4-羥基-6-巰 基嘧啶基、l-巰基-3-羥基苯基、3-巰基-5-羥基吡啶基、2-巰基-4-羥基吡咬 基、4-巰基-6-羥基嘧啶基、甲硫基、羧基、膦酸酯基和亞硫酸根合，其中(a) Qi、 Q2、 Q3、 Q4和Qs中至少一個為1，3-二羥基苯基、3，5-二羥基吡啶基、 2，4-二羥基吡啶基、4，6-二羥基嘧啶基、1,3-二巰基苯基、3,5-二巰基吡啶基、 2,4-二巰基吡啶基、4,6-二巰基嘧啶基、l-羥基-3-巰基苯基、3-羥基-5-巰基 吡啶基、2-羥基-4-巰基吡啶基、4-羥基-6-巰基嘧啶基、l-巰基-3-羥基苯基、 3-巰基-5-羥基吡啶基、2-疏基-4-羥基吡啶基或4-巰基-6-羥基嘧咬基，以及 (b)Q,、 Q2、 Q3和Q4在每個可被取代的碳原子上任選被D所取代；以及每個D獨立地選自將所述金屬配位部分連接至生物定向載體的連接 基、氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、醯氨基、羥基、氨基、磺酸根 合、亞磺S吏根合、膦酸基、亞膦酸基、醚、芳基，和d.2。烷基，所述d.20 烷基任選被一個或多個下述基團所取代Cwo烷基、羧基、氰基、硝基、 醯氨基、羥基、氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基和亞膦酸基。
21. 權利要求1的共軛物，其中所述連接基選自Cwo亞烷基、氧、硫、 酮基、氨基、醯氨基、脲、硫脲和酯，該亞烷基、氨基、醯氨基、脲，和 硫脲基團，上述基團任選被芳基、Cw烷基、Cw輕基烷基或Cw烷氧基烷 基取代。
22. 權利要求21的共軛物，其中所述連接基選自Cwo亞烷基、氧、硫、 酮基、氨基、醯氨基、硫脲和酯。
23. 權利要求l的共軛物，其中所述金屬配位部分與金屬M絡合，形 成具有下式的金屬絡合物其中n為0、 1或2;m為0-20其中當m大於0時，每個A為d.2。烷基或芳基，所述烷基 或芳基任選被一個或多個下述基團所取代芳基、C^o烷基、醛基、酮基、 羧基、氰基、囟素、硝基、醯氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基、亞 膦酸基、羥基、氧基、醚、巰基或碌u基；X!、 X2、 X3和X4獨立地為任選取代的亞曱基，其中所述取代基選自芳基、C,.2。烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卣素、硝基、醯氨基、磺酸根 合、亞磺酸根合、膦酸基、亞膦酸基、羥基、氧基、醚、琉基和硫基；Qi、 Q2、 Q3和Q4獨立地選自l-羥基苯基、l-巰基苯基、1，3-二羥基苯 基、3,5-二羥基吡啶基、2,4-二羥基吡啶基、4，6-二羥基嘧啶基、1,3-二巰基 笨基、3，5-二巰基吡啶基、2，4-二巰基吡啶基、4，6-二巰基嘧咬基、1-羥基-3-巰基笨基、3-羥基-5-巰基吡啶基、2-羥基-4-巰基吡咬基、4-羥基-6-巰基嘧 啶基、l-巰基-3-羥基苯基、3-巰基-5-羥基吡啶基、2-巰基-4-羥基吡啶基、 4-巰基-6-羥基嘧啶基、曱硫基、羧基、膦酸酯基和亞硫酸根合，其中(a)Q,、 Q2、 Q3和Q4中至少一個為1，3-二羥基苯基、3，5-二羥基吡啶基、2，4-二羥基 吡啶基、4，6-二羥基嘧啶基、1，3-二巰基苯基、3,5-二巰基吡啶基、2，4-二巰 基吡啶基、4，6-二巰基嘧啶基、l-羥基-3-巰基苯基、3-羥基-5-巰基吡啶基、 2-羥基-4-巰基吡咬基、4-羥基-6-巰基嘧啶基、l-巰基-3-羥基苯基、3-巰基-5-羥基吡啶基、2-琉基-4-羥基吡啶基或4-巰基-6-羥基嘧啶基，和(b)Q^ Q2、 Q3和Q4在每個可被取代的碳原子上任選被D所取代；每個D獨立地選自將所述金屬配位部分連接至生物定向載體的連接 基、氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、醯氨基、羥基、氨基、磺酸根 合、亞磺酸根合、膦酸基、亞膦酸基、醚、芳基，和d.2。烷基，所述Cuo 烷基任選被一個或多個下述基團所取代d.2o烷基、羧基、氰基、硝基、醯氨基、羥基、氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基和亞膦酸基；以及 M選自Lu、 Lu-177、 Y、 Y-90、 In、 In-l 11 、 Tc、 Tc=0、 Tc-99m、 Tc畫99mO、 Re、 Re-186、 Re-188、 Re-O、 Re畫186K)、 Re-188=0、 Ga、 Ga-67、 Ga-68、 Cu、 Cu-62、 Cu-64、 Cu-67、 Gd、 Gd-153、 Dy、 Dy-165、 Dy畫166、 Ho、 Ho-166、 Eu、 Eu國169、 Sm、 Sm畫153、 Pd、 Pd-103、 Pm、 Pm-149、 Tm、 Tm-170、 Bi、 Bi-212、 As和As-211。
24.權利要求1的共軛物，其中所述金屬配位部分與金屬M絡合，形 成具有下式的金屬絡合物(5)其中n為0、 1或2;m為0-12，其中當m大於0時，每個A為C^o烷基或芳基，所述烷基 或芳基任選被一個或多個下述基團所取代芳基、Cwo烷基、醛基、酮基、 羧基、氰基、卣素、硝基、醯氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基、亞 膦酸基、羥基、氧基、醚、巰基或硫基；X!、 X2、 X3、 X4和X5獨立地為任選取代的亞曱基，其中所述取代基選 自芳基、Ci.20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卣素、硝基、醯氨基、磺 酸根合、亞磺酸根合、膦酸基、亞膦酸基、羥基、氧基、醚、巰基和硫基；Qi、 Q2、 Q3、 Q4和Qs獨立地選自l-羥基苯基、l-巰基苯基、1，3-二羥 基苯基、3,5-二羥基吡啶基、2，4-二羥基吡啶基、4,6-二羥基嘧啶基、1，3-二 巰基苯基、3,5-二巰基吡啶基、2，4-二巰基吡啶基、4，6-二巰基嘧卩定基、1-羥 基-3-巰基苯基、3-羥基-5-巰基吡啶基、2-羥基-4-巰基吡啶基、4-羥基-6-巰 基嘧啶基、l-巰基-3-羥基苯基、3-巰基-5-羥基吡啶基、2-巰基-4-羥基吡吱 基、4-巰基-6-羥基嘧啶基、甲硫基、羧基、膦酸酯基和亞硫酸根合，其中(a) Q，、 Q2、 Q3、 Q4和Q5中至少一個為1,3-二羥基苯基、3,5-二羥基吡啶基、 2，4-二羥基吡啶基、4，6-二雍基嘧啶基、1，3-二巰基苯基、3，5-二巰基吡啶基、formula see original document page 72,4-二巰基吡啶基、4，6-二巰基嘧啶基、l-羥基-3-巰基苯基、3-羥基-5-琉基 吡啶基、2-羥基-4-琉基吡啶基、4-羥基-6-巰基嘧啶基、l-巰基-3-羥基苯基、 3-巰基-5-羥基吡啶基、2-巰基-4-羥基吡啶基或4-巰基-6-羥基嘧咬基，和(b) Qi、 Q2、 Q3和Q4在每個可被取代的碳原子上任選被D所取代；每個D獨立地選自將所述金屬配位部分連接至生物定向載體的連接 基、氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、醯氨基、羥基、氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基、亞膦酸基、醚、芳基，和d.20烷基，所述C,.20烷基任選被一個或多個下述基團所取代d-加烷基、羧基、氰基、硝基、 醯氨基、羥基、氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基和亞膦酸基；以及 M選自Lu、 Lu-177、 Y、 Y-90、 In、 In畫l 11 、 Tc、 Tc=0、 Tc-99m、 Tc-99m=0、 Re、 Re-186、 Re-188、 Re=0、 Re-186=0、 Re-188=0、 Ga、 Ga畫67、 Ga-68、 Cu、 Cu畫62、 Cu畫64、 Cu-67、 Gd、 Gd-153、 Dy、 Dy-165、 Dy畫166、 Ho、 Ho-166、 Eu、 Eu-169、 Sm、 Sm-153、 Pd、 Pd-103、 Pm、 Pm-149、 Tm、 Tm-170、 Bi、 Bi-212、 As和As-211。
25. 藥物組合物，其包含權利要求1-24中任一項的共軛物和可藥用載體。
26. —種在哺乳動物中診斷癌症的方法，所述方法包括向所述哺乳動物 給藥有效量的用於診斷癌症的權利要求1-24中任一項的共輒物和可藥用載體。
27. —種在哺乳動物中治療癌症的方法，所述方法包括向所述哺乳動物 給藥有效量的權利要求1-24中任一項的共軛物和可藥用載體。
28. 試劑盒，其包含金屬配位部分，所述金屬配位部分包含至少一個任選取代的下述基團 1,3-二羥基苯基、3，5-二羥基吡啶基、2，4-二羥基吡啶基、4，6-二羥基嘧啶基、 1，3-二巰基苯基、3，5-二巰基吡啶基、2,4-二巰基吡啶基、4，6-二巰基嘧啶基、 1_羥基_3-巰基苯基、3-鞋基-5-疏基吡咬基、2-羥基-4-巰基吡咬基、4-羥基-6-巰基嘧啶基、l-巰基-3-羥基苯基、3-巰基-5-羥基吡咬基、2-巰基-4-羥基吡 啶基，或4-巰基-6-羥基嘧啶基部分，或其組合；活化的親電試劑；脫保護酸；和緩沖劑，其中所述金屬配位部分包含下列結構之一:其中n為0、 1或2;m為0-20，其中當m大於O時，每個A為Q.2o烷基或芳基，所述烷基 或芳基任選被一個或多個下述基團所取代芳基、Cwo烷基、醛基、酮基、 羧基、氰基、囟素、硝基、醯氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基、亞 膦酸基、羥基、氧基、醚、巰基或硫基；X,、 X2、 X3和X4獨立地為任選取代的亞曱基，其中所述取代基選自芳 基、Cwo烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卣素、硝基、醯氨基、磺酸根 合、亞磺酸根合、膦酸基、亞膦酸基、羥基、氧基、醚、巰基和硫基；Qi、 Q2、 Q3和Q4獨立地選自l-羥基苯基、l-巰基苯基、1,3-二羥基苯 基、3，5-二羥基吡啶基、2，4-二羥基吡啶基、4，6-二羥基嘧啶基、1,3-二巰基 笨基、3，5-二巰基吡咬基、2,4-二巰基吡啶基、4，6-二巰基嘧啶基、1-羥基-3-巰基苯基、3-羥基-5-巰基吡啶基、2-羥基-4-巰基吡啶基、4-羥基-6-巰基嗜 啶基、l-巰基-3-羥基苯基、3-巰基-5-羥基吡啶基、2-巰基-4-羥基吡咬基、 4-巰基-6-羥基嘧啶基、曱硫基、羧基、膦酸酯基和亞硫酸根合，其中(a)Q,、 Q2、 Qs和Q4中至少一個為1,3-二羥基苯基、3，5-二羥基吡啶基、2，4-二羥基 吡啶基、4，6-二羥基嘧啶基、1，3-二巰基苯基、3，5-二巰基吡啶基、2，4-二巰 基吡啶基、4，6-二巰基嘧咬基、l-羥基-3-巰基苯基、3-羥基-5-巰基吡啶基、 2-羥基-4-巰基吡啶基、4-羥基-6-巰基嘧啶基、l-巰基-3-羥基苯基、3-巰基-5-羥基吡啶基、2-巰基-4-羥基吡啶基或4-巰基-6-羥基嘧啶基，和(b)Q!、 Q2、 Q3和Q4在每個可被取代的碳原子上任選被D所取代；以及每個D獨立地選自將所述金屬配位部分連接至生物定向載體的連接 基、氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、醯氨基、羥基、氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基、亞膦酸基、醚、芳基，和d.20烷基，所述d. 烷基任選被一個或多個下述基團所取代d.20烷基、羧基、氰基、硝基、醯氨基、羥基、氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基和亞膦酸基；或其中n為0、 1或2;m為0-12,其中當m大於0時，每個A為Cwo烷基或芳基，所述烷基 或芳基任選被一個或多個下述基團所取代芳基、Cwo烷基、醛基、酮基、 羧基、氰基、卣素、硝基、醯氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基、亞 膦酸基、羥基、氧基、醚、巰基或硫基；X!、 X2、 X3、 X4和Xs獨立地為任選取代的亞曱基，其中所述取代基選 自芳基、Cwo烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卣素、硝基、醯氨基、磺 酸根合、亞磺酸根合、膦酸基、亞膦酸基、羥基、氧基、醚、巰基和硫基；Qi、 Q2、 Q3、 Q4和Q5獨立地選自l-羥基苯基、1-巰基苯基、1,3-二羥 基苯基、3,5-二羥基吡啶基、2,4-二羥基吡啶基、4，6-二羥基嘧啶基、1，3-二 巰基苯基、3,5-二巰基晚咬基、2，4-二巰基吡啶基、4,6-二巰基嘧咬基、1-羥 基-3-巰基苯基、3-羥基-5-巰基吡啶基、2-羥基-4-巰基吡啶基、4-羥基-6-巰 基嘧啶基、l-巰基-3-羥基苯基、3-巰基-5-羥基吡啶基、2-巰基-4-羥基吡啶 基、4-巰基-6-羥基嘧啶基、曱硫基、羧基、膦酸酯基和亞硫酸根合，其中(a) Qi、 Q2、 Q3、 Q4和Q5中至少一個為1，3-二羥基苯基、3，5-二羥基吡啶基、 2,4-二羥基吡啶基、4，6-二羥基嘧啶基、1，3-二巰基苯基、3，5-二巰基吡啶基、 2,4-二巰基吡啶基、4,6-二巰基嘧啶基、l-羥基-3-巰基苯基、3-羥基-5-巰基 吡啶基、2-羥基-4-巰基吡啶基、4-羥基-6-巰基嘧啶基、l-巰基-3-羥基苯基、 3-巰基-5-羥基吡啶基、2-巰基-4-羥基吡啶基或4-巰基-6-羥基嘧咬基，和(b) Qi、 Q2、 Q3和Q4在每個可被取代的碳原子上任選被D所取代；以及每個D獨立地選自將所述金屬配位部分連接至生物定向載體的連接 基、氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、醯氨基、羥基、氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基、亞膦酸基、醚、芳基，和Q.2o烷基，所述C，烷基任選被一個或多個下述基團所取代d.2o烷基、羧基、氰基、硝基、醯氨基、羥基、氨基、磺酸根合、亞磺酸根合、膦酸基和亞膦酸基。
29. 權利要求28的試劑盒，其中所述緩沖劑選自檸檬酸鹽、磷酸鹽和 硼酸鹽。
30. 權利要求28或權利要求29的試劑盒，其中所述活化的親電試劑選 自活性脲、活性酯和活性烷基卣化物。
31. 權利要求28-30中任一項的試劑盒，其中所述金屬配位部分，活化 的親電試劑，脫保護酸，和緩衝劑在單位劑型中。
32. 權利要求28-31中任一項的試劑盒，其中所述試劑盒還包含放射性 金屬的溶液。
33. 權利要求32的試劑盒，其中所述放射性金屬選自Lu、 Lu-177、 Y、 Y-90、 In、 In畫lll、 Tc、 Tc=0、 Tc-99m、 Tc-99m=0、 Re、 Re-186、 Re畫188、 Re=0、 Re-186=0、 Re-188=0、 Ga、 Ga-67、 Ga-68、 Cu、 Cu-62、 Cu-64、 Cu-67、 Gd、 Gd-153、 Dy、 Dy-165、 Dy畫166、 Ho、 Ho-166、 Eu、 Eu-169、 Sm、 Sm-153、 Pd、 Pd畫103、 Pm、 Pm-149、 Tm、 Tm-170、 Bi、 Bi-212、 As 和As-211。
全文摘要
本發明涉及用作金屬藥物診斷或治療劑的金屬螯合共軛物。具體地，本發明的共軛物包括一個或多個載體，連接基，和金屬配位部分，該金屬配位部分包括取代的苯基、吡啶基或嘧啶基衍生物。
文檔編號A61K49/00GK101400371SQ200780009076
公開日2009年4月1日 申請日期2007年3月14日 優先權日2006年3月15日
發明者丹尼斯·A·穆爾 申請人:馬林克羅特公司