同載鉑類藥物及其增效劑的抗癌緩釋劑的製作方法

2023-06-19 11:31:46 4

專利名稱：：同載鉑類藥物及其增效劑的抗癌緩釋劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種含鉑類藥物的複方抗癌藥物緩釋劑，屬於藥物
技術領域：
。具體而言，本發明提供一種含鉑類藥物和/或其增效劑的抗癌藥物緩釋劑，主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑。(二)
背景技術：
：目前癌症的治療仍主要包括手術、放療及化療等方法。其中手術治療不僅不能清除散在的瘤細胞，因此常復發或導致腫瘤細胞因手術刺激而擴散轉移；放療和傳統的化療不具選擇性，難於腫瘤局部形成有效藥物濃度或治療劑量，效果差，毒性大，單純提高藥物或放射劑量又受到全身毒性反應的限制。參見孔慶忠等"瘤內放置順鉑加系統卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤"《外科腫瘤雜誌》69期76-82頁(1998年)(KongQetal.，JSurgOncol.1998Oct;69(2):76-82)。化療藥物局部放置能夠較好地克服以上缺陷，不僅能夠明顯提高腫瘤局部的藥物濃度，而且可以顯著降低全身毒性反應。大量體內外試驗已顯示出對實體腫瘤的治療效果，參見孔慶忠等"瘤內放置順鉑加系統卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤"《外科腫瘤雜誌》69期76-82頁(1998年)(KongQetal.，JSurgOncol.1998Oct;69(2):76-82)和孔慶忠等"瘤內放置順鉑治癒大鼠原發腦腫瘤"《外科腫瘤雜誌》64期268-273頁(1997年)(KongQetal.，JSurgOncol.1997Oct;64:268-273)。還可參見中國專利(ZL00111093.4;ZL96115937.5;申請號001111264，001111272)及美國發明專利(專利號6，376，525B1;5，651，986;5，626，862)。然而，實體腫瘤由腫瘤細胞和腫瘤間質組成，其中腫瘤間質中的血管不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養物質，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散(參見尼提等"細胞外間質的狀況對實體腫瘤內藥物運轉的影響"《癌症研究》60期2497-503頁(2000年)(NettiPA，CancerRes.2000，60(9):2497-503))。不僅如此，腫瘤間質中的血管對常規化療藥物並不敏感，常導致腫瘤細胞對抗癌藥物的耐受性的增強，其結果是治療失敗。除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細胞的藥物耐受性，而且還可促進其浸潤性生長"，參見梁等"抗癌藥物脈衝篩選後增加了人肺癌細胞的藥物耐受性及體外浸潤能力並伴有基因表達的改變"《國際癌症雜誌》111期484-93頁(2004年)(LiangY，etal.，IntJCancer.2004;111(4):484-93)。因此，研製一種有效的抗癌藥物或治療方法便成為當前的一項重要課題。本發明正是針對現有技術的不足，提供一種新的抗癌藥物組合物，可有效地抑制腫瘤細胞生長，並能夠增強其它藥物的治療腫瘤效果，減少復發。
發明內容本發明針對現有技術的不足，提供一種含鉑類藥物的抗癌藥物緩釋劑，具體而言，是一種含鉑類藥物和/或其增效劑的抗癌藥物緩釋劑，主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑。鉑類化合物作為一種新的抗癌藥物，國外主要用於治療胃癌、乳腺癌等實體腫瘤。然而在應用過程中明顯的全身毒性極大地限制了該藥的應用。本發明發現，有的藥物與鉑類化合物合用可使其抗癌作用相互加強，以下將能使鉑類化合物抗癌作用相互增加的藥物稱之為鉑類化合物增效劑；除此之外，將鉑類化合物或鉑類化合物與其增效劑的組合物製成抗癌藥物緩釋劑(主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑)不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環系統中的藥物濃度、降低藥物對正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術操作的併發症、降低病人的費用。以上意外發現構成本發明的主要內容。本發明抗癌藥物緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微粒，由重量百分比如下的成分組成生物有效成分0.5-60%緩釋輔料41-99.9%助懸劑0.0-30%以上為重量百分比禾口(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為鉑類藥物和/或其增效劑，鉑類藥物增效劑選自抗有絲分裂藥物和/或烷化劑；緩釋輔料選自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、FAD:癸二酸(SA)共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、明膠和白蛋膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲矽油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。鉑類化合物選自順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑、環鉑、奧沙利鉑、得那鉑、環戊胺鉑、鉑藍、環丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環硫鉑、順螺鉑、異丙鉑、米鉑、皮卡鉑、司鉑、螺鉑、折尼鉑。以順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑為優選。上述鉑類化合物在組合物中所佔的比例因具體情況而定，可為O.1%-50%，以1%-30%為佳，5%-20%為最佳。抗有絲分裂藥物將使腫瘤細胞停止在細胞周期的不同環節。抗有絲分裂藥物主要選自松胞菌素、米託氯明、米託拉酮、米託胍腙、米託萘胺、米託肼、米託喹酮、米託司培、米託坦、米託那明、米託唑胺、米託喃松、秋水仙鹼水楊酸鹽、秋水仙鹼、秋水仙胺、細胞松馳素、萘酚、a-萘酚、e-萘酚、a-磷酸萘酚、阿考達唑、砒霜、吉拉達唑及諾考達唑。以秋水仙鹼、細胞松馳素、a-萘酚、{3-萘酚、阿考達唑、砒霜、吉拉達唑及諾考達唑為優選。上述抗有絲分裂藥物在緩釋劑中的重量百分比可為O.01%-80%，以1%-50%為佳，5%-30%為最佳。上述烷化劑選自阿雌莫司汀(Alestramustine)、阿莫司汀(Atrimustine)、氨莫司汀(Ambamustine)、尼莫司汀(ACNU，Nimustine)、苯達莫司汀(Bendamustine)、二硫莫司汀(Ditiomustine)、波呋莫司汀(Bofumustine)、卡莫司汀(卡氮芥、BCNU、ca歷stine)、依莫司汀(Elmustine)、依考莫司汀(Ecomustine)、力口莫司汀(Galamustine，GCNU)、福莫司汀(Fotemustine)、雌莫司汀(Estramustine)、合莫司汀(hemustine，heCNU)、奈莫司汀(Pentamustine，Neptamustine)、甘露莫司汀(Mannomustine，MCNU)、洛莫司汀(lomustine，CCNU，環己亞硝脲，羅氮芥)、甲基洛莫司汀(methyl-CCNU)、司莫司汀(Semustine、甲環亞硝脲、Me-CCNU)、雷莫司汀(Ranimustine)、潑尼莫司fT(Prednimustine)、烏拉莫司fT(Uramustine，UracilMustard)、薩莫司汀(SarCNU)、牛磺莫司汀(Tauromustine)、他莫司汀(Tallimustine)、螺莫司汀(Spiromustine)、鏈佐星(str印tozotocin，STZ)、咪妥唑胺(mitozolomide，MTZ)、環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、地磷醯胺、馬磷醯胺、培磷醯胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依託格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌、阿扎替哌中的一種或其組合。上述烷化劑優選尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、依託格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌、阿扎替哌。以上烷化劑還包括它們的鹽，如，但不限於，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。上述烷化劑在緩釋劑中的重量百分比從O.01%-99.99%，以1%-50%為佳，以5%-30%為最佳。抗癌有效成分主要為鉑類藥物和/或其增效劑。當藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為鉑類藥物或鉑類藥物增效劑時，抗癌緩釋注射劑主要用於增加其它途徑應用的鉑類藥物或鉑類藥物增效劑的作用效果，或用於對放療或其它療法的增效。當藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為鉑類藥物或其增效劑時，抗癌緩釋注射劑的應用及增效方式為(1)局部注射含鉑類藥物的緩釋注射劑與其他途徑應用的鉑類藥物增效劑聯合；(2)局部注射含鉑類藥物增效劑的緩釋注射劑與其他途徑應用的鉑類藥物聯合；或(3)局部注射含鉑類藥物增效劑的緩釋注射劑與局部應用的含鉑類藥物增效劑的緩釋注射劑的聯合.局部應用的抗癌緩釋注射劑還用於對放療或其它療法的增效。其他途徑指，但不限於，動脈、靜脈、腹腔、皮下、腔內給藥。在藥物緩釋微球中的重量百分比為O.5%-60%，以2%-40%為佳，以5%-30%為最佳。鉑類藥物和鉑類藥物增效劑的重量比為l-9:l到l:l-9，以1-2:1為優選。本發明抗癌緩釋微球中的抗癌有效成分重量百分比優選如下(a)5-30%的庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑；(b)5-30%的秋水仙鹼、細胞松馳素、a-萘酚、e-萘酚、阿考達唑、砒霜、吉拉達唑或諾考達唑；(c)5-30%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、依託格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌；(d)5-30%的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與5-30%的秋水仙鹼、細胞松馳素、a-萘酚、13-萘酚、阿考達唑、砒霜、吉拉達唑或諾考達唑的組合；(e)5-30%的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與5-30%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、依託格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌、阿扎替哌的組合；(f)5-30%的秋水仙鹼、細胞松馳素、a-萘酚、e-萘酚、阿考達唑、砒霜、吉拉達唑或諾考達唑與5-30%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、依託格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌、阿扎替哌的組合；或(g)5-30%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星或咪妥唑胺與5-30%的環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、依託格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌、阿扎替哌的組合。緩釋輔料優選聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物、聚(富馬酸-癸二酸)共聚物、聚苯丙生之一或其組合。當選用聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羥基羧酸的共聚物(PLGA)時，PLA和PLGA含量重量百分比分別為O.1-99.9%和99.9-0.1%。聚乳酸的分子量峰值可為，但不限於，5000-100，000，但以20，000-60，000為優選，以30，000-50，000為最優選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限於，5000-100，000，但以20，000-60，000為優選，以30，000-50，000為最優選；以上聚羥基酸可單選或多選。當單選時，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優選，共聚物的分子量可為，但不限於，5000-100，000，但以20，000-60，000為優選，以30，000-50，000為最優選；當多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的複合多聚物或共聚物為優選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的複合多聚物或共聚物為最優選，如，但不限於，分子量為1000到30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或癸二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限於，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、癸二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60。/。和20-90。/。，共混重量比是10-40:50-90，最好是重量比15-30:65-85。除上述輔料外，還可選用其他物質見美國專利(專利號4757128;4857311;4888176;4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另夕卜，中國專利(申請號96115937.5;91109723.6;9710703.3;01803562.0)及美國發明專利(專利號5，651，986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。為調節藥物釋放速度或改變本發明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調節藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限於，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限於，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限於，鉀鹽和鈉鹽等。緩釋注射劑中，藥物緩釋系統可製成微球、亞微球、微乳、納米球、顆粒或球形小丸，然後與注射溶媒混合後製成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統懸浮於注射液中所得的製劑，所用的輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限於，蒸餾水、注射用水、生理衝液、無水乙醇或各種鹽配製的緩衝液。助懸劑的目的在於有效懸浮含藥微球，從而利於注射之用。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲矽油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為O.1-30%因具體情況而定。優選助懸劑的組成為A)0.5-5%羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5%土溫80;或B)5-20%甘露醇+0.1-0.5%土溫80;或。C)0.5-5%羧甲基纖維素鈉+5-20%山梨醇+0.1-0.5%土溫80。緩釋注射劑的製備方法是任意的，可用若干種方法製備如，但不限於，混合法、熔融法、溶解法、噴霧乾燥法製備微球、溶解法結合冷凍(乾燥)粉碎法製成微粉、脂質體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發法)、乾燥法、噴霧乾燥法和乳化法為優選。微球則可用於製備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑範圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優選，以20-200um之間為最優選。微球還可用於製備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內核-外殼結構，疏水嵌段形成內核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進入體內達到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑範圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優選。凝膠注射劑是將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和e-己內酯共聚物)溶於某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)後形成流動性較好的凝膠，可經瘤周或瘤內注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。緩釋微球還可用於製備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或癸二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限於，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、癸二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60%和20-90%，共混重量比是10-40:50-90，最好是重量比15-30:65-85。本發明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑。抗癌植入劑的有效成分可均勻地包裝於整個藥用輔料中，也可包裝於載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散和/或經多聚物降解的方式將有效成分釋放。本發明發現影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強。這種意外發現構成了本發明的主要指數特徵之一。溶媒的黏度取決於助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20。C-3(TC時)，優選lOOOcp-3000cp(20。C-3(TC時)，最優選1500cp-3000cp(20。C-3(TC時)。按照此條件所製得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20°C-30°C時)，優選20cp-650cp(20°C-30°C時)，最優選60cp-650cp(20。C-30。C時)。注射劑的製備有多種方法，一種是將助懸劑為"0"的緩釋微粒(A)直接混於特殊溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為"0"的緩釋微粒(A)混於特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混於普通溶媒中，然後加入助懸劑混勻，得到相應的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混於特殊溶媒中製得相應的混懸液，然後用真空乾燥等辦法去除混懸液中的水分，之後再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用於說明而非限制本發明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限於，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優選，以50-200mg/ml最優選。注射劑的黏度為50cp-lOOOcp(20。C-30。C時)，優選100cp-lOOOcp(20。C-30。C時)，最優選200cp-650cp(20。C-3(TC時)。如此黏度適用於18-22號注射針頭和特製的內徑更大的(至3毫米)注射針頭。本發明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑。抗癌植入劑的有效成分可均勻地包裝於整個藥用輔料中，也可包裝於載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散和/或經多聚物降解的方式將有效成分釋放。緩釋植入劑的特點在於所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統稱為添加劑。添加劑可根據其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。緩釋植入劑的主要成份可製成多種劑型。如，但不限於，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限於，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、顆粒劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內緩慢釋放植入劑為優選。緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而製成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種製備緩釋製劑的方法:如，但不限於，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然後壓製成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然後固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解於溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散於聚合物溶液中，然後蒸發溶劑，乾燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧乾燥法；及(v)冷凍乾燥法等。本發明抗癌緩釋植入劑的抗癌有效成分及重量百分比優選如下(a)5-30%的奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑、環鉑、奧沙利鉑、得那鉑、環戊胺鉑、鉑藍、環丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環硫鉑、順螺鉑、異丙鉑、米鉑、皮卡鉑、司鉑、螺鉑或折尼鉑；(b)5-30%的秋水仙鹼、細胞松馳素、a-萘酚、e-萘酚、阿考達唑、砒霜、吉拉達唑或諾考達唑；(c)5-30%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、依託格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌；(d)5-30%的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑、得那鉑、恩洛鉑、異丙鉑、螺鉑、折尼鉑或奧沙利鉑與5-30%的秋水仙鹼、細胞松馳素、a-萘酚、13-萘酚、阿考達唑、砒霜、吉拉達唑或諾考達唑的組合；(e)5-30%的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑、得那鉑、恩洛鉑、異丙鉑、螺鉑、折尼鉑或奧沙利鉑與5-30%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、依託格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌、阿扎替哌的組合；(f)5-30%的秋水仙鹼、細胞松馳素、a-萘酚、e-萘酚、阿考達唑、砒霜、吉拉達唑或諾考達唑與5-30%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、依託格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌、阿扎替哌的組合；或(g)5-30%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星或咪妥唑胺與5-30%的環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、依託格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌、阿扎替哌的組合。本發明可以用於製備治療人及動物的各種腫瘤的藥物製劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑。所製備的腫瘤包括各種實體腫瘤。包括起源於大腦及中樞神經系統的原發或轉移的；以及起源於顱外的各種實體腫瘤，如腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸的原發或轉移的癌或肉瘤或癌肉瘤，其中以腦腫瘤、腎癌、頭頸部腫瘤、甲狀腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、子宮頸癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸直腸的原發或轉移癌為優選。給藥途逕取決於多種因素，為於原發或轉移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經多種途徑給予，如皮下、腔內(如腹腔、胸腔及椎管內)、瘤內、瘤周注射或放置、選擇性動脈注射、淋巴結內及骨髓內注射。以選擇性動脈注射、腔內、瘤內、瘤周注射或放置為優選。可於手術時或手術前後瘤內、瘤周注射或放置；可與放射及全身化療同時或前後分開應用，但緩釋植入劑以瘤內、瘤周注射或放置為優選。當藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為鉑類藥物或其增效劑時，抗癌緩釋植入劑的應用及增效方式同緩釋注射劑。本發明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限於，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。通過如下試驗和實施例對本發明的技術作進一步的描述試驗l、不同方式應用順鉑後的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗對象，將2X105個前列腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長至1釐米直徑後將其分為以下8組(見表l)。每組劑量均為5mg/kg。測定第3天時腫瘤內藥物含量(％)。表ltableseeoriginaldocumentpage14以上結果表明，鉑類藥物經不同方式應用後的局部藥物濃度差異顯著。局部給藥能夠明顯提高並有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑的效果最好。這一發現構成本發明的重要特徵。以下的相關抑瘤試驗進一步證實了這一點。試驗2、不同方式應用洛鉑後的體內抑瘤作用比較以大白鼠為試驗對象，將2X105個前列腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長至0.5釐米直徑後將其分為以下9組(見表2)。每組劑量均為5mg/kg。治療後第20天測量腫瘤體積大小，比較治療效果.表2tableseeoriginaldocumentpage15以上結果表明，奧沙利鉑、奈達鉑、洛鉑經不同方式應用後的抑瘤作J甲差異顯著，局部給藥能夠明顯提高其抑瘤作用，其中以瘤內注射緩釋注射劑和瘤內放置緩釋植入劑的效果最好。局部緩釋不僅療效好，毒副作用也小。試驗3、含鉑類藥物和鉑類藥物增效劑(緩釋注射劑)的體內抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個胰腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為以下10組(見表3)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經瘤內注射。劑量均為5mg/kg。治療後第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。表3tableseeoriginaldocumentpage16以上結果表明，鉑類藥物(順鉑)及所用鉑類藥;吻增效劑-抗有絲分裂藥物(丙考達唑、砒霜、阿考達唑、細胞松馳素)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。試驗4、鉑類藥物和鉑類藥物增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將鉑類藥物和鉑類藥物增效劑按10ug/ml濃度加到體外培養24小時的各種腫瘤細胞中，繼續培養48小時後計數細胞總數。其腫瘤細胞生長抑制效果見表4所示。表4tableseeoriginaldocumentpage16以上結果表明，所用鉑類藥物(卡鉑)及鉑類藥物增效劑-抗有絲分裂藥物(丙考達唑、砒霜、吉拉達唑、諾考達唑)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。同樣的增效作用還見於庚鉑、洛鉑、奈達鉑、奧沙利鉑、得那鉑或恩洛鉑與秋水仙鹼、細胞松馳素、a-萘酚、e-萘酚、阿考達唑、砒霜、吉拉達唑或諾考達唑的組合，增效作用在48-85%(P〈0.05)。試驗5、鉑類藥物及鉑類藥物增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個肝腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為以下10組(見表5)。第一組為對照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經瘤內放置。劑量均為5mg/kg。治療後第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表5)。表5tableseeoriginaldocumentpage17以上結果表明，所用鉑類藥物(庚鉑)及鉑類藥物物增效劑-烷化劑(環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。試驗6、鉑類藥物和鉑類藥物增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個前列腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組(鉑類藥物或鉑類藥物增效劑)和聯合治療組(鉑類藥物和鉑類藥物增效劑)。藥物經瘤內注射。劑量均為5mg/kg。治療後第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表6)。表6tableseeoriginaldocumentpage18以上結果表明，所用鉑類藥物(洛鉑)及鉑類藥物:噌效劑-烷化劑(4H-過氧環磷醯胺、地磷醯胺、馬磷醯胺、培磷醯胺)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。試驗7、鉑類藥物和鉑類藥物增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個乳腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯合治療組。藥物經瘤內注射。劑量均為5mg/kg。治療後第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表7表7tableseeoriginaldocumentpage19以上結果表明，所用鉑類藥物(奈達鉑)及鉑類藥物增效劑-烷化劑(六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。試驗8、鉑類藥物和鉑類藥物增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個乳腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯合治療組。緩釋植入劑經瘤內放置。劑量均為5mg/kg。治療後第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表8)。表8tableseeoriginaldocumentpage20以上結果表明，所用鉑類藥物(奧沙利鉑)及鉑類藥物增效劑-烷化劑(曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依託格魯)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。試驗9、鉑類藥物和鉑類藥物增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗8所述方法測定鉑類藥物及鉑類藥物增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用，其腫瘤生長抑制率見表9。表9tableseeoriginaldocumentpage20以上結果表明，所用鉑類藥物(順鉑)及鉑類藥物增效劑-烷化劑(癌寧、環氧哌嗪、烏瑞替哌、阿扎替哌)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。試驗IO、鉑類藥物和鉑類化合物增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用按試驗7所述方法測定鉑類化合物增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用，結果表明選自順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑、得那鉑、恩洛鉑、異丙鉑、螺鉑、折尼鉑或奧沙利鉑的鉑類藥物能顯著增強尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、依託格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌、阿扎替哌的抑瘤效果，增效作用在58-88%(P〈0.01)。試驗ll、鉑類化合物增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗8所述方法測定鉑類化合物增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用，結果表明選自尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星或咪妥唑胺的烷化劑能顯著增強環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、依託格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌、阿扎替哌的抑瘤效果，增效作用在46-84y。(P〈0.05)。。試驗12、鉑類化合物增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用按試驗7所述方法測定鉑類化合物增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用，結果表明選自秋水仙鹼、細胞松馳素、a-萘酚、e-萘酚、阿考達唑、砒霜、吉拉達唑或諾考達唑能顯著增強尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、依託格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌、阿扎替哌的抑瘤效果，增效作用在40-80%(P〈0.05)。總之，所用鉑類藥物及各種鉑類藥物增效劑單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。因此，本發明所述的的有效成分為鉑類藥物與任意一種鉑類藥物增效劑的組合。含有以上有效成分的藥物可製成緩釋微球，進而製成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優選。緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實施方式得以進一步說明。上述實施例及以下實施例只是對本發明作進一步說明，並非對其內容和使用作任何限制。具體實施方式實施例l.將90、90和80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)為20:80)共聚物分別放入(甲)、(乙)及(丙)三個容器中，然後每個中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，分別加入10mg庚鉑、10mg秋水仙鹼、10mg庚鉑和10mg秋水仙鹼，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含l0%庚鉑、10%秋水仙鹼及10%庚鉑和10%秋水仙鹼的注射用微球。然後將微球懸浮於含15%甘露醇的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。實施例2.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)5-30%的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑、得那鉑、恩洛鉑、異丙鉑、螺鉑、折尼鉑或奧沙利鉑；(2)5-30%的秋水仙鹼、細胞松馳素、a-萘酚、13-萘酚、阿考達唑、砒霜、吉拉達唑或諾考達唑；或(3)5-30%的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑、得那鉑、恩洛鉑、異丙鉑、螺鉑、折尼鉑或奧沙利鉑與5-30%的秋水仙鹼、細胞松馳素、a-萘酚、13-萘酚、阿考達唑、砒霜、吉拉達唑或諾考達唑的組合。實施例3.將70mg分子量峰值為65000的聚乳酸(PLGA，75:25)分別放入(甲)、(乙)及(丙)三個容器中，然後每個中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，分別向三個容器中加入30mg卡鉑、30mg環磷醯胺、15mg卡鉑和15mg環磷醯胺，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含30%卡鉑、30%環磷醯胺、15%卡鉑和15%環磷醯胺的注射用微球。將乾燥後的微球懸浮於含1.5%羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。實施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)5-30%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、依託格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌；或(2)5-30%的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑、得那鉑、恩洛鉑、異丙鉑、螺鉑、折尼鉑或奧沙利鉑與5-30%的5-30%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、依託格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌的組合。實施例5.將70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入IOO毫升二氯甲烷溶解混勻後，加入20毫克庚鉑和IO毫克阿考達唑，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含20%庚鉑和10%阿考達唑的注射用微球。然後將微球懸浮於含5-15%山梨醇的注射液中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。實施例6.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10-20%的奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與10-20%的秋水仙鹼、細胞松馳素、a-萘酚、e-萘酚、阿考達唑、砒霜、吉拉達唑或諾考達唑的組合。實施例7.將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)為20:80)共聚物放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入20mg洛鉑和10mg美法侖，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含20%洛鉑與10%美法侖的注射用微球。然後將微球懸浮於含l.5%羧甲基纖維素鈉和0.5%吐溫80的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。實施例8.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10-20%的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與10-20%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、依託格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌的組合。實施例9將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)為20:80)共聚物放入容器中，加IOO毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入15mg奈達鉑和15mg諾考達唑，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含l5%奈達鉑和15%的諾考達唑注射用微球。然後將微球懸浮於含l.5%羧甲基纖維素鈉和15%山梨醇和0.2%吐溫80的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。實施例IO加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為15%順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與15%的松胞菌素、阿考達唑、砒霜、吉拉達唑或諾考達唑的組合。實施例ll將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)為20:80)共聚物放入容器中，加IOO毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入10mg瘤可寧和20mg奧沙利鉑，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含10%瘤可寧和20%奧沙利鉑的注射用微球。然後將微球經壓片法製得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天左右。實施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10-20%的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與IO-20%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、依託格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌的組合。實施例13將70mg分子量峰值為45000的聚乳酸(PLGA，50:50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入10mg順鉑和20mg4H-過氧環磷醯胺，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含10%順鉑和20。/。4H-過氧環磷醯胺的注射用微球。然後將微球經壓片法製得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為35-50天左右。實施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例ll、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及重量百分比為(a)5-30%的奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑、環鉑、奧沙利鉑、得那鉑、環戊胺鉑、鉑藍、環丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環硫鉑、順螺鉑、異丙鉑、米鉑、皮卡鉑、司鉑、螺鉑或折尼鉑；(b)5-30%的秋水仙鹼、細胞松馳素、a-萘酚、e-萘酚、阿考達唑、砒霜、吉拉達唑或諾考達唑；(c)5-30%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、依託格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌；(d)5-30%的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑、得那鉑、恩洛鉑、異丙鉑、螺鉑、折尼鉑或奧沙利鉑與5-30%的秋水仙鹼、細胞松馳素、a-萘酚、13-萘酚、阿考達唑、砒霜、吉拉達唑或諾考達唑的組合；(e)5-30%的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑、得那鉑、恩洛鉑、異丙鉑、螺鉑、折尼鉑或奧沙利鉑與5-30%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、依託格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌、阿扎替哌的組合；(f)5-30%的秋水仙鹼、細胞松馳素、a-萘酚、e-萘酚、阿考達唑、砒霜、吉拉達唑或諾考達唑與5-30%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、依託格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌、阿扎替哌的組合；或(g)5-30%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星或咪妥唑胺與5-30%的環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、依託格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌、阿扎替哌的組合。實施例15加工成緩釋劑的方法步驟與實施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)分子量峰值為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸(PLA);b)分子量峰值為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95:50-50;c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc);d)10:90、20:80、30:70、40:60、50:50或60:40的對羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。實施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-10相同，但所不同的是所用的的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0%羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15%甘露醇;c)5-15%山梨醇；d)0.1-1.5%表面活性物質;e)0.1-0.5%吐溫20。以上實施例僅用於說明，而並非局限本發明的應用。本發明所公開和保護的內容見權利要求。權利要求1.一種同載鉑類藥物及其增效劑的抗癌緩釋注射劑，由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60％緩釋輔料40-99％助懸劑0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒；其中，抗癌有效成分為鉑類藥物和鉑類藥物增效劑；所述的鉑類藥物選自順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑、環鉑、奧沙利鉑、得那鉑、環戊胺鉑、鉑藍、環丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環硫鉑、順螺鉑、異丙鉑、米鉑、皮卡鉑、司鉑、螺鉑、折尼鉑；所述的鉑類藥物增效劑為烷化劑，選自阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯達莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、薩莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、地磷醯胺、馬磷醯胺、培磷醯胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依託格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌、阿扎替哌之一或其組合；助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，選自羧甲基纖維素鈉、碘甘油、二甲矽油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。2.根據權利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於抗癌緩釋注射劑的抗癌有效成分為5-30%的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與5-30%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、依託格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌、阿扎替哌的組合；以上均為重量百分比。3.根據權利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；C)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。4.根據權利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於所用的助懸劑分別為下列之一a)0.5-3.0%羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15%甘露醇;c)5-15%山梨醇；d)0.1-1.5%表面活性物質;e)0.1-0.5%吐溫20;f)(碘)甘油、二甲矽油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5%羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5%土溫80;h)5-20%甘露醇+0.1-0.5%土溫80;或i)0.5-5%羧甲基纖維素鈉+5-20%山梨醇+0.1-0.5%土溫80。5.根據權利要求l所述之抗癌緩釋微球用於製備治療起源於人及動物實體腫瘤的緩釋植入劑。6.根據權利要求5所述之抗癌緩釋植入劑，其特徵在於抗癌有效成分及重量百分比為5-30%的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑、得那鉑、恩洛鉑、異丙鉑、螺鉑、折尼鉑或奧沙利鉑與5-30%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、異環磷醯胺、4H-過氧環磷醯胺、依託格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌、阿扎替哌的組合；緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；C)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。7.根據權利要求5所述之所述之抗癌緩釋植入劑，其特徵在於實體腫瘤包括源於人及動物起源於人及動物腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸或直腸的原發或繼發的癌、肉瘤或癌肉瘤。全文摘要一種複方抗癌藥物緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒；助懸劑黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，選自羧甲基纖維素鈉等；抗癌有效成分為鉑類藥物和/或選自抗有絲分裂藥物和/或烷化劑的鉑類藥物增效劑；緩釋輔料選自乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物、聚(富馬酸-癸二酸)共聚物等；緩釋微球還可製成緩釋植入劑，腫瘤內或瘤周注射或放置該緩釋劑不僅能夠降低藥物的全身毒性反應，同時還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強化療藥物及放射治療等非手術療法的治療效果。文檔編號A61K9/08GK101336898SQ20081030298公開日2009年1月7日申請日期2006年2月20日優先權日2006年2月20日發明者孔慶倫申請人:濟南帥華醫藥科技有限公司