用抗膽鹼能藥單獨或聯合抗組胺藥、磷酸二酯酶4抑制劑或皮質類固醇來治療鼻炎的製作方法

2023-06-19 11:05:21 1

專利名稱：用抗膽鹼能藥單獨或聯合抗組胺藥、磷酸二酯酶4抑制劑或皮質類固醇來治療鼻炎的製作方法
技術領域：
本發明提供了新的組合，包括局部抗膽鹼能藥單獨或聯合局部給藥的抗組胺藥，局部或口服給藥的磷酸二酯酶4抑制劑或局部皮質類固醇，用於治療各種起因的鼻炎。進一步包括這些組合以局部應用製劑呈現，並包括各種適於局部應用的藥物製劑，例如，鼻噴霧，滴鼻劑，乳劑，糊劑，霜劑和凝膠。
鼻炎是全球的健康關注問題並具有伴隨哮喘的高共同發病率(comorbidity)。這是一種影響了約20％人群的複雜疾病。鼻炎存在不同的類型過敏性或特應性鼻炎，包括季節性和常年性形式。室內或室外的過敏原引發了季節性和常年性過敏性鼻炎。非過敏性觸發引起的常年性鼻炎的機理還沒有得到充分的了解。這是一種類似過敏的病症但不是由過敏原引發的。自發性非過敏鼻炎或血管舒縮性鼻炎的特徵在於響應溫度和溼度改變，煙霧，氣味和情緒波動的鼻充血和鼻後滴注。通常，將鼻炎定義為鼻黏膜的炎症，且特徵在於症候群，包括以下情況的任意組合打噴嚏，鼻充血，鼻癢和鼻液溢。季節性過敏性鼻炎的臨床症狀通常包括鼻癢和刺激，打噴嚏和水樣鼻漏，經常伴隨鼻充血。常年性過敏性鼻炎的臨床症狀是相似的，除了鼻塞可能會更顯著。任一種類型的過敏性鼻炎還可能導致其他症狀如喉嚨和/或眼睛癢，淚溢和眼周浮腫。這些症狀的強度可以從擾人水平至使人虛弱。其他類型的鼻炎呈現相同類型的症狀。鼻炎治療的失敗可導致其他病症，包括鼻竇，耳朵和下呼吸道的感染。雖然鼻炎本身不是致命的(除非伴隨嚴重的哮喘或過敏反應)，但該病症的發病率可以是相當高的。過敏性鼻炎通常與其他病症共存，如哮喘，鼻竇炎，鼻息肉，過敏性結膜炎和特應性皮炎。鼻炎還可以引起學習困難，睡眠障礙，嗜睡和疲乏。所有這些症狀可通常導致生活質量的顯著下降。關於患者的生活質量，據報導鼻液溢為過敏性鼻炎最突出和煩惱的症狀。
最近的研究表明不同的過敏性疾病，如鼻炎，哮喘，過敏性結膜炎和慢性自發蕁麻疹，是由特徵在於組胺和其他炎症介質的釋放的共同病理學機理引起的。
組胺是從襯於鼻黏膜壁的細胞(肥大細胞)釋放的重要介質。當釋放時，已知組胺競爭性地結合局部組胺H1-受體並導致打噴嚏，鼻癢和鼻黏膜腫脹。抗組胺藥的主要作用涉及它們競爭性地結合靶器官部位的H1-組胺受體的能力，因此阻斷了組胺結合這些受體的能力。這些所謂第一代抗組胺藥如溴苯那敏，氯苯那敏，苯海拉明，異丙嗪和羥嗪具有親脂的化學特性，其引起了鎮靜作用和抗膽鹼能效用。
抗組胺藥的鎮靜副作用刺激了稱為第二代抗組胺藥如氯雷他定，西替利嗪，特非那定，阿司咪唑，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，非索非那定，咪唑斯汀等的研發和銷售。所有的親脂性都低於第一代抗組胺藥，使得它們穿透血腦屏障並因此導致鎮靜作用的能力降低。然而，這些第二代抗組胺藥中一些的抗膽鹼能效果也隨之下降了，且降低了控制鼻液溢的效用。因此，如果存在神經機理或主要的鼻液溢症狀，抗膽鹼能藥可能是治療的選擇。
目前，正在討論第三代抗組胺藥。認為作為第二代抗組胺藥的代謝物或異構體的地氯雷他定和左西替利嗪符合第三代的標準。與第二代產物相比較，可以看出它們提高的安全性特徵的優勢(例如，不幹擾心臟傳導)。地氯雷他定和左西替利嗪沒有抗毒蕈鹼/抗膽鹼能效用。
存在三種可獲得的局部(鼻)組胺H1-受體拮抗劑，氮卓斯汀，左卡巴斯汀和二甲茚定，它們作為抗鼻炎治療已經得到了充分的公認。氮卓斯汀是具有廣譜抗過敏和抗炎活性的藥理學上截然不同的組胺H1-受體拮抗劑(Szelenyi等，Agent Actions 1991；34(增補)295-311)。氮卓斯汀具有確定的與H1-受體拮抗無關的抗過敏和抗炎效果，包括對白細胞三烯，激肽和細胞因子合成；超氧化物自由基產生；和胞間粘附分子1(ICAM-1)表達的抑制效果(Schmidt等，J Lipid Mediat 1992；513-22，Kusters等，Arzneimittelforschung 2002；5297-102)。左卡巴斯汀是高度有效和特異性的組胺H1-受體拮抗劑，已經將其開發成滴眼液和鼻噴霧用於局部應用。比較臨床測試的結果表明局部左卡巴斯汀用於治療鼻炎至少和口服抗組胺藥一樣有效，建議將其作為口服抗組胺藥的有吸引力的可替換物來作為首要的治療選擇(Janssens和Vanden Bussche，Clin Exp Allergy 199121(增刊)29-36，Knight，Br JClin Pract 1994；48139-43，Yanez和Rodrigo，Ann Allergy AsthmaImmunol 2002；89479-84)。氮卓斯汀和左卡巴斯汀作為鼻噴霧製劑在世界範圍內可獲得並批准用於治療過敏性鼻炎；在美國，氮卓斯汀還可以用於治療非過敏性血管舒縮性鼻炎。
已經證明組胺H1-受體拮抗劑對預防和緩解早期過敏性反應的打噴嚏，癢和其他症狀是有效的，但沒有發現能非常有效地緩解過敏性反應後期典型特徵的鼻充血(Pien，Cleve Clin J Med 2000；67372-80，Salmun，Expert Opin Investig Drugs 2002；11259-73)。
組胺的釋放是鼻炎的一些症狀所潛在的重要機理。然而，鼻液溢的症狀大部分可歸因於神經元機理；具體地，歸因於乙醯膽鹼對鼻膽鹼能受體的作用，而不是歸因於組胺的作用。這可以得到證明，通過觀察鼻一側的組胺激發產生了鼻分泌物的增加，另一側也是如此。通過預先給藥抗膽鹼能藥可以抑制非激發一側的分泌物反射增加，即抗膽鹼能藥是通過阻斷乙醯膽鹼或膽鹼能受體的作用來起作用的藥劑。
通過顛茄鹼阿託品和東莨菪鹼來舉例說明抗膽鹼能藥，其抑制乙醯膽鹼對神經節後膽鹼能神經支配結構的毒蕈鹼作用。這些藥劑通常抑制鼻分泌機理並引起鼻黏膜的乾燥。然而，鼻內抗膽鹼能藥沒有改變生理性的鼻功能(例如，鼻子的嗅覺，纖毛搏動頻率，黏膜纖毛清除或空氣調節能力)。還已知抗膽鹼能藥能呈現中樞效果，包括瞳孔擴張和刺激和/或抑制中樞神經系統。
鼻炎的抗毒蕈鹼藥治療具有相對長的歷史，直至其現代用作有效抗分泌藥用於水樣鼻漏。實際上，水樣鼻漏是一些患有鼻炎個體的常見問題。這些分泌物中的一些來自鼻黏膜內許多粘液和漿液腺的副交感神經刺激，因此局部(鼻)抗膽鹼能藥是有利的。已經研發了新的抗膽鹼能藥，其具有有限的穿過血腦屏障的能力，因此具有有限的產生中樞效果的能力。這些藥劑的實例是季銨化合物溴化甲基東莨菪鹼，異丙託銨，oxitropium，噻託銨(tiotropium)和格隆溴銨的對映異構體。然而，現有的製劑限於異丙託溴銨(Witek，Repsir Care Clin N Am 1999；5521-36)。異丙託銨對於控制鼻炎患者的鼻液溢是安全而有效的治療(Meltzer等，Ann Allergy Asthma Immunol 1997；78485-91，Dockhorn等，Ann Allergy Asthma Immunol 1999；82349-59)。存在患者生活質量的提高，以及對用於治療常年性鼻炎症狀的其他藥物(抗組胺藥，減充血劑和鼻類固醇)需要的顯著減少(Druce等，Ann Allergy 1992；6953-60，Grossman等，J Allergy Clin Immunol 1995；951123-7，Kaiser等，Allergy Asthma Proc 1998；1923-9)。中斷給藥異丙託銨後不存在鼻液溢的反跳增加(Kaiser等，Allergy Asthma Proc 1998；1923-9)。異丙託銨，和所有其他季銨衍生物一樣，鼻黏膜的吸收差。因此，它的使用不伴有不利的全身影響。可能會產生局部的不良作用(例如，幹，鼻衄，刺激)。
最近，已經證明症狀性非過敏性鼻炎或甚至過敏性鼻炎無症狀患者在花粉季節外呈現可以通過異丙託銨來預防的對乙醯甲膽鹼的鼻高反應性(Marquez等，Am J Rhinol 2000；14251-6)。異丙託銨有效控制了鼻液溢並顯示出對鼻充血的良好效果(Milgrom等，Ann AllergyAsthma Immunol 1999；83105-11)。此外，它是安全的並提高了鼻子調節冷幹空氣的能力(Assanasen等，Am J Respir Crit Care Med 2000；1621031-7)。
過敏性鼻炎涉及鼻子，眼睛，咽鼓管，中耳，鼻竇和咽的黏膜炎症。一定涉及鼻子，特定個體中影響其他器官。黏膜炎症的特徵在於炎症介質的複雜相互作用。因此，鼻炎最有效治療之一是抗炎藥物治療。由於它們的效用，鼻皮質類固醇仍然是鼻炎治療中的基石。儘管這些藥物在控制鼻炎中的長期歷史和證實的效用，仍然大量存在關於這些藥物在兒童中的安全性的關注，最特別的是關於潛在的腎上腺抑制和生長阻滯。最近公開的研究表明當使用低劑量和中劑量的這些藥物時，腎上腺功能保持完整。兒童生長長期研究表明儘管生長速度開始時降低，但最終成人的高度沒有受到使用鼻皮質類固醇的顯著影響(Bazzy-Asaad，CurrOpin Pediatr 2001；13523-7，Allen，Pediatrics 2002；109(2增補)373-80，Skoner，Curr Opin Pulm Med 2002；845-9)。由於鼻內應用的皮質類固醇可以全身循環，不能排除用這些藥物治療兒童的生長抑制的風險。因此，為了通過降低類固醇劑量來提高安全性，仍然存在需要通過使用和其他藥物的組合來改善目前的皮質類固醇治療。
過敏性鼻炎日益增加的發病率，其對個體的生活質量和社會成本的影響，以及作為哮喘的風險因素，強調了對這種病症改良治療選擇的需要。磷酸二酯酶4(PDE4)是免疫和炎症細胞，氣道平滑肌和肺神經中的主要環狀腺苷-3』，5』-單磷酸-代謝酶。這種酶的選擇性抑制劑已經在鼻炎的實驗模型中顯示出廣譜的活性(Marx等，J Allergy ClinImmunol 1997；99S444，Poppe等，Allergy 2000；55(增補63)270)。已經從患有鼻炎患者的外周白細胞中觀察到了PDE4提高的活性。咯利普蘭，最早的選擇性PDE4抑制劑之一，有效地抑制了這種現象，表明使用特異性的和可良好耐受的PDE4抑制劑可以有效地治療鼻炎(Raderer等，Wien Med Wochenschr 1995；145456-8，Baraniuk和Tai，Curr Allergy Asthma Rep 2002；2191-2)。最近，已經報導了新的PDE4抑制劑，羅氟司特，有效控制過敏性鼻炎的症狀(Schmidt等，J Allergy Clin Immunol 2001；108530-6)。因此，PDE4抑制劑可能也是將來的鼻炎治療選擇。類別相關的副作用，主要是噁心和嘔吐，通過局部(鼻或吸入)給藥至少已經部分克服，如通過AWD 12-281證明的。
發明描述外消旋格隆溴銨具有四種非對映異構體。儘管非對映異構體是非選擇性的毒蕈鹼受體拮抗劑，其異構體之一，R，R-對映體顯示出對毒草鹼M3受體的動力學選擇性。由於四元的性質，當吞服時吸收差，既不穿透胎盤也不透血腦屏障。相似地，它的口服吸收緩慢且不穩定。該藥物進一步的優勢是主要作為未改變的藥物通過腎臟排洩(Ali-Melkkila等，Acta Anaesthesiol Scand 1993；37633-42)。作為氣溶膠給予的外消旋格隆溴銨由於對平滑肌的阻斷作用而提供了長效的支氣管擴張(Tzelepis等，Eur Respir J 1996；9100-3)。
鼻內抗膽鹼能藥如異丙託銨，噻託銨和格隆溴銨可以用於減少過敏性或血管舒縮性鼻炎患者的鼻液溢(「水樣分泌物」)。這些藥物可以基本上是單獨使用或結合其他藥物使用。
臨床實踐中，組胺H1-受體拮抗劑，減充血劑，皮質類固醇和抗膽鹼能藥是治療鼻炎最常用的藥劑。由於症狀的複雜性，通常需要組合不同的藥物。例如，通常同時給藥擬交感神經減充血藥物，如苯丙醇胺，偽麻黃鹼，丁苄唑啉，羥甲唑啉等，口服或鼻內給藥。儘管幾種口服應用的含有組胺H1-受體拮抗劑和減充血劑的組合產品現在是可購得的，不是全部過敏症受害者應使用這些減充血藥物，由於經常觀察到它們的局部、中樞神經系統和心血管副作用，包括鼻液溢，激動，失眠，心動過速，心絞痛和高血壓。此外，也可以將局部血管收縮藥加入抗組胺藥中來暫時緩解，但它們的使用應限於少於5天來最小化產生反跳鼻充血的風險。這些觀察強調了需要新的具有更廣譜活性和提高的安全性特徵的抗過敏性藥劑。
為了避免鎮靜作用，第二代和第三代抗組胺藥在處方時通常優於第一代抗組胺藥，儘管它們不存在抗膽鹼能效果。抗膽鹼能藥劑和非鎮靜抗組胺藥的製劑將「恢復」從第一代轉換成第二代抗組胺藥時喪失的抗膽鹼能效果。因此，本發明的目的是設計非鎮靜作用的鼻抗組胺製劑，但是仍然賦予由新的非鎮靜抗組胺藥喪失的抗膽鹼能特性。
與它們結合H1組胺受體的功能無關，第一代抗組胺藥產生了鎮靜作用，一種不理想的副作用，但還提供了抗膽鹼能效果，其有助於減少分泌物和控制鼻液溢。已經研發了第二代抗組胺藥，其是相對非鎮靜作用的，但缺乏抗膽鹼能效用。儘管目前大量銷售用於解決過敏性鼻炎症狀的製劑，但目前沒有以實質上非鎮靜性的方式提供抗組胺和抗膽鹼能兩種作用的藥物製劑可獲得。
局部給藥異丙託銨和口服給藥特非那定的組合從Finn等(Am JRhinol 1998；12441-9)是已知的。然而，口服藥物和鼻噴霧的聯合給藥在日常實踐中難以實現。更方便的是以由兩種局部應用藥物組成的組合的治療，例如，R，R-格隆溴銨和氮卓斯汀或左卡巴斯汀。為了降低日常的治療成本，還必須從經濟的觀點來考慮這一點。
相似地，已經描述了局部皮質類固醇結合口服抗組胺藥的不太方便的聯合治療。無疑，局部皮質類固醇是過敏性鼻炎的高效藥物。然而，它們抗鼻炎作用的開始需要較長的時間，通常為幾天。為了獲得快速的改善，可以給藥局部的抗組胺藥或減充血劑。由抗膽鹼能藥物(例如，異丙託銨，噻託銨，格隆溴銨，尤其是R，R-格隆溴銨)和皮質類固醇(例如，倍氯米松，布地奈德，環索奈德，氟替卡松，莫米松，曲安西龍，氯替潑諾)組成的局部(鼻)組合在治療主要是鼻液溢症狀的鼻炎患者中更有效和安全。因為當結合抗膽鹼能藥劑時可以降低類固醇的劑量，可以預期也最小化了誘導不利類固醇影響的風險。
除了充分公認的使用抗組胺藥，皮質類固醇，減充血劑和肥大細胞穩定劑的藥物治療以外，新的治療選擇變得日益重要。如已經提及的，PDE4抑制劑代表了一類新的也可以有效治療鼻炎的治療前景藥物。不幸的是，原型PDE4抑制劑的效果受到副作用如噁心和嘔吐的損害，這些化合物的臨床使用仍然受到限制。AWD 12-281代表了一類新的PDE4抑制劑。在動物研究中，直至高口服劑量也沒有嘔吐和噁心的徵象。AWD12-281在哮喘和鼻炎的不同動物模型中是高效的。其與抗膽鹼能藥劑如格隆溴銨尤其是R，R-格隆溴銨的組合可以顯著地提高其治療效率。
現在存在令人驚訝的實驗證據格隆溴銨尤其是R，R-異構體導致實驗過敏性鼻炎模型中水樣分泌物比通常的抗膽鹼能藥劑更長效減少以及比預期低的副作用。
本發明描述了令人驚訝的效果局部應用的抗膽鹼能藥如格隆溴銨，其對映異構體，尤其是R，R-格隆溴銨或非對映異構體或生理學上可接受的鹽單獨給藥或聯合局部(鼻)應用的抗組胺藥(組胺H1-受體拮抗劑)、磷酸二酯酶4抑制劑或皮質類固醇或它們生理學上可接受的鹽在鼻炎治療中是有效而安全的。格隆溴銨屬於所謂的抗膽鹼能藥並在乙醯膽鹼受體位點拮抗神經遞質乙醯膽鹼。這種效果導致鼻炎中水樣分泌物的顯著減少。局部給藥的(鼻)抗組胺藥如左卡巴斯汀，氮卓斯汀和二甲茚定在組胺H1-受體拮抗組胺，導致鼻炎幾種症狀的緩解。基於臨床前數據，磷酸二酯酶4抑制劑也有效治療鼻炎。局部(鼻內)應用的皮質類固醇已經成為鼻炎治療的支柱。然而，單獨給藥通常在抑制鼻充血和鼻液溢中活性較低。抗膽鹼能藥格隆溴銨尤其適於治療特徵在於水樣分泌物增加的鼻炎。本發明中公開的配製成鼻噴霧的格隆溴銨和抗組胺藥、磷酸二酯酶4抑制劑或皮質類固醇的組合與單化合物單獨相比較顯示出超加效果。
之前所述的所有組合藥物具有相似的藥物動力學行為。所有都是長效的。因此，不需要頻繁使用該組合。因此，這樣藥物的組合導致更好的效用和提高的耐受性。
抗膽鹼能藥劑加抗組胺藥本發明中公開的特定聯合治療包括局部給藥外消旋格隆溴銨，其對映異構體之一，尤其是R，R-格隆溴銨或其混合物，和鼻內給藥氮卓斯汀，左卡巴斯汀或二甲茚定。可以同時或順次或在固定的組合中來給藥化合物。可以以單劑型來一起給藥。或作為兩個不同的製劑來給藥，製劑可以是相同的或不同的。可以在相同時間(同時)給藥或以接近或遙遠的時間來給藥，如在晚上給藥抗膽鹼能藥R，R-格隆溴銨，而在早晨給藥抗組胺藥氮卓斯汀或左卡巴斯汀或二甲茚定。
活性成分可以一天給藥1至3次，足以呈現所需的活性。優選，活性成分一天給藥約一次，更優選一天兩次。
至於藥物的給藥量，R，R-格隆溴銨的成人鼻內給藥量為5至500μg/天，優選15至300μg/天，根據鼻液溢的強度。尤其優選5至100μg/天的劑量範圍。氮卓斯汀-HCl的鼻內給藥遵照批准的標籤量140至1120μg/天，優選280至560μg/天。
抗膽鹼能藥劑加皮質類固醇本發明公開的特定聯合治療包括局部給藥外消旋格隆溴銨，其對映異構體之一，尤其是R，R-格隆溴銨或其混合物，和鼻內給藥皮質類固醇，優選布地奈德或環索奈德或氟替卡松，倍氯米松，莫米松，氟尼縮松或氯替潑諾。可以同時或順次或在固定的組合中來給藥化合物。可以以單劑型來一起給藥。或作為兩個不同的製劑來給藥，製劑可以是相同的或不同的。可以在相同時間(同時)給藥或以接近或遙遠的時間來給藥，如在晚上給藥抗膽鹼能藥R，R-格隆溴銨，而在早晨給藥皮質類固醇。製劑在本領域技術範圍內。
活性成分可以一天給藥1至3次，足以呈現所需的活性。優選，活性成分一天給藥約兩次，更優選一天一次。
至於藥物的給藥量，R，R-格隆溴銨的成人給藥量為5至500μg/天，優選15至300μg/天，根據鼻液溢的強度。尤其優選5至100μg/天的劑量範圍。皮質類固醇(布地奈德或環索奈德或氟替卡松或莫米松或倍氯米松或氟尼縮松或氯替潑諾)的給藥遵照批准的標籤量100至800μg/天，優選200至400μg/天。
抗膽鹼能藥劑加磷酸二酯酶4抑制劑本發明公開的特定聯合治療包括局部給藥外消旋格隆溴銨，其對映異構體之一，尤其是R，R-格隆溴銨或其混合物，和鼻內給藥PDE4抑制劑，例如，AWD 12-281，或口服PDE4抑制劑，例如，羅氟司特。可以同時或順次或在固定的組合中來給藥化合物。可以以單劑型來一起給藥。或作為兩個不同的製劑來給藥，製劑可以是相同的或不同的。可以在相同時間(同時)給藥或以接近或遙遠的時間來給藥，如在晚上給藥抗膽鹼能藥R，R-格隆溴銨，而在早晨給藥PDE4抑制劑AWD 12-281。
活性成分可以一天給藥1至3次，足以呈現所需的活性。優選，活性成分一天給藥約一次，更優選一天兩次。
至於藥物的給藥量，R，R-格隆溴銨的成人給藥量為5至500μg/天，優選15至300μg/天，根據鼻液溢的強度。尤其優選5至100μg/天的劑量範圍。PDE4抑制劑AWD 12-281的給藥量為200至2000μg/天，優選400至1000μg/天。
當以單一活性物質製劑同時給藥兩種活性物質和以分開的製劑依次給藥時都觀察到上述的效果。根據本發明，優選將兩種活性物質成分以單個製劑同時給藥。
多種藥物製劑，例如，鼻噴霧或滴鼻劑，適於局部(鼻內)應用。劑型還可以包括乳劑，糊劑，霜劑和/或凝膠。這些劑型是本發明的一部分。
如果藥物的水溶解性足夠，如在氮卓斯汀鹽酸鹽的情況中，優選將含有這樣活性化合物的製劑配製成溶液。實質上水不溶的活性化合物如格隆溴銨，因此例如配製成含水懸浮液。其中組合活性化合物的製劑中，活性化合物可以存在兩種都溶解於水中，一種活性化合物溶解於水中而另一種懸浮於水中，或兩種活性化合物都懸浮於水中，取決於藥物物質的水溶解性。
除了活性化合物，根據本發明的藥物製劑可以含有更多的組分，如防腐劑，穩定劑，等滲劑，增稠劑，懸浮穩定劑，用於pH調節的賦形劑，緩衝系統，潤溼劑以及其他，例如，色素。
抗微生物防腐劑物質包括，例如苯扎氯銨，氯代丁醇，硫柳汞，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯，山梨酸及其鹽，依地酸鈉，苯乙醇，鹽酸洗必泰和溴化洗必泰，醋酸洗必泰，二葡糖酸洗必泰，氯甲酚，苯汞基鹽，苯氧乙醇，氯化十六烷基吡啶或溴化十六烷基吡啶。
依地酸鈉和苯扎氯銨的組合適宜用作防腐劑。依地酸鈉的使用濃度為0.05至0.1％，而苯扎氯銨的濃度為0.005至0.05wt％，基於組合物。
用於調節製劑等滲性或滲透壓的合適賦形劑為，例如氯化鈉，氯化鉀，甘露醇，葡萄糖，山梨糖醇，甘油，丙二醇。通常，這些賦形劑的使用濃度為0.1至10％。
本發明的製劑還可以包括用於pH調節的合適緩衝系統或其他賦形劑，為了建立和維持大小數量級為4至8的pH，優選5至7.5。合適的緩衝系統是檸檬酸鹽，磷酸鹽，tromethamol，甘氨酸，硼酸鹽，醋酸鹽。這些緩衝系統可以從物質如檸檬酸，磷酸二氫鈉，磷酸氫二鈉，甘氨酸，硼酸，四硼酸鈉，醋酸，醋酸鈉製得。更多的賦形劑可用於pH調節，如鹽酸或氫氧化鈉。
為了製得含有水不溶性活性化合物的穩定含水懸浮液，此外需要合適的懸浮穩定劑和合適的潤溼劑，以便以合適的方式來分散和穩定懸浮的藥物物質。
合適的懸浮穩定劑是水溶性或部分水溶性聚合物這些包括，例如，甲基纖維素(MC)，羧甲基纖維素鈉(Na-CMC)，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，聚乙烯醇(PVAL)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚丙烯酸，聚丙烯醯胺，膠凝糖膠(Gelrite)，水合氧化鋁(Unemul)，糊精，環糊精，醋酸鄰苯二甲酸纖維素，以及微晶纖維素(不同類型的Avicel)和羧甲基纖維素鈉的混合物。這些物質同時可以作為增稠劑，以便提高粘度，且因此延長了藥物物質和應用部位組織的接觸。
合適的潤溼劑是例如苯扎氯銨，氯化十六烷基吡啶，泰洛沙泊，各種聚山梨酸酯(吐溫)，和更多的聚乙氧基化物質和泊洛沙姆。
對於根據本發明的溶液或懸浮液的鼻給藥，用於產生液滴，微滴和噴霧的各種裝置是本領域可獲得的。例如，通過包括玻璃、塑料或金屬分配管的點滴器(或吸管)可將製劑給藥入鼻道。可通過本領域已知的鼻內泵分配器或壓擠瓶來提供細微滴和噴霧。
本發明還包括含有一個或多個單位脫水劑量的一種或多種藥物物質以及製劑所需的任何賦形劑的藥盒，準備通過加入合適量的無菌水或非無菌水來製備溶液或懸浮液。
以下實施例描述了本發明而非限制。
實施例1含有氮卓斯汀鹽酸鹽(0.1％)的鼻噴霧或滴鼻劑氮卓斯汀鹽酸鹽0.1000g羥丙基甲基纖維素 0.1000g依地酸鈉 0.0500g
氫氧化鈉適量pH 6.0山梨糖醇溶液70％6.6666g純淨水 至100ml溶液的製備將約45kg的純淨水引入合適的裝有攪拌器的容器中。將氮卓斯汀鹽酸鹽，羥丙基甲基纖維素，依地酸鈉和山梨糖醇溶液依次相繼地加入其中，並攪拌溶解。用純淨水將所得到的溶液補充至49.5升的體積。使用1N氫氧化鈉溶液將溶液的pH調節至pH 6.0。使用純淨水將終體積補足至50.0升並攪拌。通過孔徑為0.2μm的膜濾器將溶液過濾並分裝至瓶中。
實施例2含有氮卓斯汀鹽酸鹽和格隆溴銨的鼻噴霧或滴鼻劑氮卓斯汀鹽酸鹽0.1000gR，R-格隆溴銨 0.055g羥丙基甲基纖維素 0.1000g依地酸鈉 0.0500g苯扎氯銨 0.0125g山梨糖醇溶液70％ 6.600g純淨水至100ml溶液的製備將80％的純淨水引入合適的裝有攪拌器的容器中。將氮卓斯汀-HCl，格隆溴銨，羥丙基甲基纖維素，苯扎氯銨，依地酸鈉和山梨糖醇溶液依次相繼地加入其中並攪拌溶解。用純淨水補足至終體積並攪拌。將溶液通過孔徑為0.2μm的膜濾器過濾並分裝至瓶中。
權利要求
1.局部抗膽鹼能藥和抗組胺藥、磷酸二酯酶(PDE)4抑制劑或皮質類固醇或它們生理學上可接受鹽的組合，用於治療過敏性季節性和常年性鼻炎。
2.根據權利要求1的組合，用於治療非過敏性類型的鼻炎，包括血管舒縮性鼻炎，反跳鼻炎。
3.根據權利要求1的組合，用於治療與感冒相關的鼻液溢。
4.根據權利要求1-3的組合，其中抗膽鹼能藥是格隆溴銨，其對映異構體或非對映異構體或它們生理學上可接受的鹽之一，或其混合物。
5.根據權利要求4的組合，其中抗膽鹼能藥是R，R-格隆溴銨或其生理學上可接受的鹽。
6.根據權利要求1-3的組合，其中磷酸二酯酶(PDE)4抑制劑選自羅氟司特或AWD-12-281或它們生理學上可接受的鹽。
7.根據權利要求1-3的組合，其中抗組胺藥選自氮卓斯汀，左卡巴斯汀，二甲茚定或莫米松或它們生理學上可接受的鹽。
8.根據權利要求1-3的組合，其中皮質類固醇選自布地奈德，環索奈德，氟替卡松，倍氯米松，莫米松，氟尼縮松或氯替潑諾，或它們生理學上可接受的鹽。
9.治療過敏性或非過敏性鼻炎或與感冒相關的鼻液溢的藥物，包括至少局部抗膽鹼能藥和至少4型磷酸二酯酶抑制劑或抗組胺藥或皮質類固醇，或它們生理學上可接受的鹽。
10.根據權利要求9的藥物，其中抗膽鹼能藥是格隆溴銨，其對映異構體或非對映異構體或它們生理學上可接受的鹽之一，或其混合物。
11.根據權利要求10的藥物，其中抗膽鹼能藥是R，R-格隆溴銨或其生理學上可接受的鹽。
12.根據權利要求9-11任一項的藥物，其特徵在於活性物質以固定的或自由的組合呈現，用於同時，順次或分開給藥。
13.根據權利要求9-12任一項的藥物，其特徵在於在適於局部應用的藥物形式中可以含有常用的賦形劑，輔劑和添加劑。
14.根據權利要求9-13任一項的藥物，其特徵在於藥物形式是鼻噴霧或滴鼻劑或乳劑或糊劑或霜劑或凝膠。
15.根據權利要求9-13任一項的藥物，其中抗膽鹼能藥呈現的日劑量為5至500μg/天，優選15至300μg/天。
16.根據權利要求9-13任一項的藥物，其中抗膽鹼能藥呈現的日劑量為5至100μg/天。
17.根據權利要求9-13任一項的藥物，其中抗組胺藥呈現的日劑量為140至1120μg/天，優選280至560μg/天。
18.根據權利要求9-13任一項的藥物，其中皮質類固醇呈現的日劑量為100至800μg/天，優選200至400μg/天。
19.根據權利要求9-13任一項的藥物，其中PDE4抑制劑呈現的日劑量為200至2000μg/天，優選400至1000μg/天。
全文摘要
本發明提供了包括局部抗膽鹼能藥單獨或聯合局部給藥的抗組胺藥，局部或口服給藥的磷酸二酯酶4抑制劑或局部皮質類固醇的新組合，用於治療各種起源的鼻炎。進一步包括這些組合以局部應用製劑呈現，並包括各種適於局部應用的藥物製劑，例如，鼻噴霧，滴鼻劑，乳劑，糊劑，霜劑和凝膠。
文檔編號A61K31/573GK1913882SQ200580004043
公開日2007年2月14日 申請日期2005年1月24日 優先權日2004年2月6日
發明者J·茂斯, U·佩特佐德, I·澤勒尼, T·霍夫曼, M·維因伽特 申請人:Meda製藥有限及兩合公司