作為ppar活化劑的吡唑基吲哚基衍生物的製作方法

2023-06-06 05:06:51

專利名稱：作為ppar活化劑的吡唑基吲哚基衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新型的式I的吲哚基衍生物 以及其所有對映異構體及藥用鹽以及酯，其中R1是氫或C1-7-烷基；R2和R3彼此獨立地是氫，C1-7-烷基或C1-7-烷氧基；R4和R5彼此獨立地是氫，C1-7-烷基，C3-7-環烷基，滷素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-鏈烯基，C2-7-炔基，氟代-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基或氰基；R6，R7，R8和R9彼此獨立地是氫，C1-7-烷基，C3-7-環烷基，滷素，C1-7-烷氧基-C1-7烷基，C2-7-鏈烯基，C2-7-炔基，氟代-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基或氰基；並且R6，R7和R8中的一個是
其中R10是氫、C1-7烷-基、C3-7-環烷基，或氟代-C1-7-烷基；R11是氫、C1-7-烷基，或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；R12或R13中的一個是氫、C1-7-烷基、C3-7-環烷基、C2-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基，或氟代-C1-7-烷基；和另一個是孤電子對；R14是氫、C1-7-烷基、C3-7-環烷基、滷素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基，或氟代-C1-7-烷基；R15是芳基或雜芳基；並且n是1、2或3。
已經發現式I化合物可用作脂質調節劑和胰島素敏化劑。特別地，式I化合物是PPAR活化劑。
過氧化物酶體增生劑活化的受體(PPARs)是核激素受體超家族的成員。PPARs是調節基因表達和控制多條代謝途徑的配體-活化的轉錄因子。據描述有三種亞型，即PPARα、PPARδ(也已知為PPARβ)和PPARγ。PPARδ是普遍表達的。PPARα主要表達在肝、腎和心中。至少有兩種主要的PPARγ同工型。PPARγ1在大多數組織中表達，是較長的同工型，而PPARγ2幾乎只在脂肪組織中表達。PPARs調節多種生理響應，包括調節葡萄糖-和脂質體內穩態和代謝、能量平衡、細胞分化、炎症和心血管事件。
接近半數患有冠心病的患者的血漿HDL膽甾醇濃度低。HDL的防動脈粥樣硬化功能(atheroprotective function)是在大約在25年前被首次強調的，並且刺激了影響HDL水平的基因和環境因子的探索。HDL的保護作用來自其在稱作反相膽甾醇運輸過程中所起的作用。HDL介導了從外周組織，包括動脈壁的動脈粥樣硬化病灶的細胞中的清除膽甾醇。HDL然後將其膽甾醇傳遞給肝和甾醇代謝器官，用以轉化成膽汁並排出。Framingham的研究數據顯示，HDL-C水平是獨立於LDL-C水平的冠心病風險的前兆。在HDL-C小於35mg/dl的20歲及20歲以上美國人中經過年齡調整過的估計發病率為16％(男性)和5.7％(女性)。目前通過各種製劑形式的煙酸治療實現了HDL-C相當大的提高。但是，其相對大的副作用限制了該方法的治療潛力。
在US的一千四百萬確診的II型糖尿病患者中，多達90％超重或者肥胖，並且高比例的II型糖尿病患者脂蛋白濃度異常。總膽甾醇＞240mg/dl的發病率在男性糖尿病患者中為37％，女性為44％。LDL-C＞160mg/dl時，各自的比率分別為31％和44％，而HDL-C＜35mg/dl時分別為28％和11％。糖尿病是患者控制血液中葡萄糖水平的能力因為對胰島素作用的響應被部分削弱而降低的疾病。II型糖尿病(T2D)也稱作非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，在發展中國家有80-90％的糖尿病患者受其折磨。在T2D中，郎格罕氏胰島持續產生胰島素。但是，胰島素作用的靶器官，主要是肌肉、肝和脂肪組織，卻對胰島素刺激表現出極度的抗性。機體通過產生非生理性的高水平胰島素持續進行補償，但是由於胰腺胰島素生產能力的耗盡和喪失，胰島素水平在疾病的晚期最終降低。因此，T2D是和多種共發病(comorbidities)相關的心血管-代謝症候群，所述共發病包括胰島素抗性、血脂異常、高血壓、內皮功能紊亂和炎性動脈粥樣硬化。
最早的血脂異常和糖尿病治療通常包括低脂肪和低葡萄糖飲食、鍛鍊和減輕體重。但是，順從性可能是溫和的，並且隨著疾病的進展，多種代謝不足的治療變得必需起來，所用藥物例如，用於血脂異常的脂質調節劑，如statins和抑制素，以及用於胰島素抗性的低血糖藥，例如磺醯脲類或二甲雙胍。最近提出了新的一類有希望的藥物，該藥物使患者對其自身的胰島素重新敏感(胰島素敏化劑)，從而使血液葡萄糖和甘油三酯水平恢復正常，在許多情況下，消除或減小對外源性胰島素的需求。吡格列酮(ActosTM)和羅西格列酮(AvandiaTM)屬於噻唑烷二酮(TZD)類PPARγ-激動劑，並且在這類物質中首先在幾個國家被批准用於NIDDM。但是，這些化合物，副作用大，包括少有但卻嚴重的肝毒性(如使用曲格列酮時所見的)。它們還增加了患者的體重。因此，迫切需要更安全且副作用影響較低的新的更加有效的藥物。最近的研究提供了以下證據PPARδ的促效將導致化合物具有提高的治療潛力，即這種化合物將改善脂質分布，對HDL-C升高具有優於目前治療的效果，並且對胰島素水平的正常化有額外的積極效果(Oliver等；Proc Nat Acad Sci USA 2001；985306-11)。最近的觀察還顯出除了其已知的降低甘油三酯作用外，還對胰島素敏化有獨立的PPARα介導的效果(Guerre-Millo等；J Biol Chem 2000；27516638-16642)。因此，選擇性PPARδ激動劑、選擇性PPARδ激動劑或者PPARα/δ激動劑可以在沒有諸如在使用純PPARγ激動劑時看到的體重增加的副作用情況下，顯示優良的治療效力。
本發明的新型化合物超越了本領域已知的化合物，因為它們結合到並且選擇性地活化PPARδ或者將PPARδ和PPARα同時且非常有效地共同活化，並且具有極大改善的藥代動力學性質。因此，這些化合物在對PPARγ幾乎沒有影響的情況下，結合了PPARδ和PPARα活化的抗血脂異常和抗升血糖(anti-glycemic)效果。因而，HDL膽甾醇增加，甘油三酯下降(＝改善的脂質分布)，並且血漿葡萄糖和胰島素降低(＝胰島素敏化)。另外，這種化合物還可以降低LDL膽甾醇、降低血壓和抵消炎性動脈粥樣硬化。此外，這種化合物還可以用於治療諸如類風溼性關節炎、骨關節炎和牛皮癬的炎性疾病。由於PPARδ-選擇性激動劑以及PPARδ和α共激動劑針對的是血脂異常和T2D疾病症候群合在一起的多個方面，據期這些化合物與本領域已知的化合物相比，具有提高的治療潛力。
本發明的化合物還顯示出比已知化合物改善的藥理學性質。
除非另有說明，列出下列定義來舉例說明和定義用於描述本發明的各種術語的含義和範圍。
單獨或和其它基團組合的術語「烷基」是指1到20個碳原子、優選1到16個碳原子、更優選1到10個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂族烴基。
單獨或和其它基團組合的術語「低級烷基」或「C1-7-烷基」是指1到7個碳原子、優選1到4個碳原子的支鏈或直鏈一價烷基。該術語進一步示例為諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基的基團，以及本文具體示例的基團。
術語「滷素」是指氟、氯、溴和碘。
術語「氟代-低級烷基」或「氟代-C1-7-烷基」是指被氟單-或多取代的低級烷基。氟代-低級烷基的實例為，例如-CF3、-CH2CF3和-CH(CF3)2以及本文具體示例的基團。
術語「烷氧基」是指基團R′-O-，其中R′是烷基。術語「低級烷氧基」或「C1-7-烷氧基」是指基團R′-O-，其中R′是低級烷基。低級烷氧基的實例為，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基和己氧基。優選的是本文具體示例的低級烷氧基。
術語「低級氟代烷氧基」或「氟代-C1-7-烷氧基」是指被氟單-或多取代的如上所定義的低級烷氧基。低級氟代烷氧基的實例為，例如-OCF3和-OCH2CF3。
單獨或組合的術語「低級鏈烯基」或「C2-7-鏈烯基」表示直鏈或支鏈烴殘基，該烴殘基包含烯鍵和至多7個、優選至多6個、特別優選至多4個碳原子。鏈烯基的實例為乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和異丁烯基。優選實例是2-丙烯基。
單獨或組合的術語「低級炔基」或「C2-7-炔基」表示直鏈或支鏈烴殘基，該烴殘基包含三鍵和至多7個、優選至多6個、特別優選至多4個碳原子。炔基的實例為乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基。
術語「環烷基」或「C3-7-環烷基」表示含有3到7個碳原子的飽和碳環基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
術語「芳基」涉及苯基或萘基，優選苯基，該基團可以被以下基團任選單-或多取代，特別是單-或二取代滷素、羥基、CN、CF3、NO2、NH2、N(H，低級烷基)、N(低級烷基)2、羧基、氨基羰基、低級烷基、低級氟代烷基、低級烷氧基、低級氟代烷氧基、芳基和/或芳氧基。優選的取代基是滷素、CF3、OCF3、低級烷基和/或低級烷氧基。優選的是具體示例的芳基。
術語「雜芳基」是指可含有1、2或3個選自氮、氧和/或硫的原子的芳族5-或6-元環，例如呋喃基、吡啶基、1，2-，1，3-和1，4-二嗪基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。術語「雜芳基」還指包含兩個5-或6-元環的雙環芳族基團，其中一個或兩個環可以含有1、2或3個選自氮、氧或硫的原子，例如吲哚或喹啉，或者部分氫化的雙環芳族基團，例如二氫吲哚基。雜芳基可以具有如先前和術語「芳基」相關的描述中所述的取代模式。優選的雜芳基為，例如噻吩基和呋喃基，這些基團可以任選如上所述地被取代，取代基優選為滷素、CF3、低級烷基和/或低級烷氧基。
「孤電子對」是在原子，特別是氮原子外殼中不用於結合的電子對。
術語「保護基」是指例如醯基、烷氧羰基、芳氧羰基、甲矽烷基或亞胺-衍生物的基團，這些基團用於臨時封閉官能團的反應性。公知的保護基為，例如可用於保護氨基的叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴基甲氧羰基或二苯亞甲基，或可用於保護羧基的低級烷基-、β-三甲代甲矽烷基乙基-和β-三氯乙基-酯。
「異構體」是具有相同分子式但是特性或原子結合順序或原子空間排列不同的化合物。原子空間排列不同的異構體稱作「立體異構體」。彼此不成鏡像的立體異構體稱作「非對映異構體」，而鏡像不重疊的立體異構體稱作「對映異構體」，或者有時稱作光學異構體。結合四個不全同取代基的碳原子稱作「手性中心」。
術語「藥用鹽」包括式(I)化合物和藥用鹼的鹽，如鹼金屬鹽，例如Na-和K-鹽，鹼土金屬鹽，例如Ca-和Mg-鹽，以及銨或取代銨鹽，例如三甲基銨鹽。術語「藥用鹽」同樣涉及這樣的鹽。
還可以將式(I)化合物溶劑化，例如水合。溶劑化可以在製造過程中實現，或者可以作為例如初始的無水式(I)化合物吸溼性的結果而發生(水合)。術語藥用鹽也包括藥用溶劑化物。
術語「藥用酯」包括式(I)化合物的衍生物，其中已經將羧基轉化成酯。低級烷基、羥基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、氨基-低級烷基、單-或二-低級烷基-氨基-低級烷基、嗎啉代-低級烷基、吡咯烷子基-低級烷基、哌啶子基-低級烷基、哌嗪子基-低級烷基、低級烷基-哌嗪子基-低級烷基和芳烷基酯是合適的酯的實例。甲基、乙基、丙基、丁基和苄基酯是優選的酯。甲酯和乙酯是特別優選的。術語「藥用酯」還包括這樣的式(I)化合物，其中已經用對活體無毒的無機或有機酸，如硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等，將羥基轉化成相應的酯。
具體而言，本發明涉及式(I)化合物
其中R1是氫或C1-7-烷基；R2和R3彼此獨立地是氫、C1-7-烷基或C1-7-烷氧基；R4和R5彼此獨立地是氫、C1-7-烷基、C3-7-環烷基、滷素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；R6、R7、R8和R9彼此獨立地是氫、C1-7-烷基、C3-7-環烷基、滷素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；並且R6、R7和R8中的一個是 其中R10是氫、C1-7-烷基、C3-7-環烷基或氟代-C1-7-烷基；R11是氫、C1-7-烷基或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；R12或R13中的一個是氫、C1-7-烷基、C3-7-環烷基、C2-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基或氟代-C1-7-烷基；和另一個是孤電子對；R14是氫、C1-7-烷基、C3-7-環烷基、滷素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-
鏈烯基、C2-7-炔基或氟代-C1-7-烷基；R15是芳基或雜芳基；n是1、2或3；和其所有對映異構體及藥用鹽和/或酯。
優選的本發明的式I化合物是式I-A的化合物 其中R1至R5、R10至R15和n如上所定義；R6、R7和R9彼此獨立地是氫、C1-7-烷基、C3-7-環烷基、滷素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；和其所有對映異構體及藥用鹽和/或酯。
更優選的是根據本發明式I-A的那些化合物，其中R6、R7和R9是氫。
還優選的是式I化合物，其具有式I-B
其中R1至R5、R10至R15和n如上所定義；R6、R8和R9彼此獨立地是氫、C1-7-烷基、C3-7-環烷基、滷素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；和其所有對映異構體及藥用鹽和/或酯。
特別優選的是式I-B的化合物，其中R6、R8和R9是氫。
進一步優選的式I化合物具有式I-C， 其中R1至R5、R10至R15和n如上所定義；R7、R8和R9彼此獨立地是氫、C1-7-烷基、C3-7-環烷基、滷素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；和其所有對映異構體及藥用鹽和/或酯。
更優選的是式I-C的那些化合物，其中R7、R8和R9是氫。
此外，優選式I化合物，其中R1是氫。
還優選式I化合物，其中R2和R3彼此獨立地是氫或甲基。
還優選的是式I化合物，其中R2和R3中的至少一個甲基。
進一步優選的是式I化合物，其中R4是氫。
還優選式I化合物，其中R5是氫、C1-7-烷基或滷素。
整數n是1、2或3。優選的是式I化合物，其中n是1。進一步優選的是式I化合物，其中n是2。
還優選的是式I化合物，其中n是3。
進一步優選的化合物是式I的那些化合物，其中R6、R7和R8中的一個是 並且R10至R12，R14，R15和n如上所定義。
特別優選的是那些化合物，其中R12是C1-7-烷基或氟代-C1-7-烷基。
還優選的是式I化合物，其中R6、R7和R8中的一個是 並且R10、R11、R13至R15和n如上所定義。
優選式I化合物，其中R15是芳基。更優選的是式I的那些化合物，其中R15是未取代的苯基或被選自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、滷素、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基和氰基中的一個至三個取代基所取代的苯基，其中特別優選那些化合物，其中R15是被滷素、氟代-C1-7-烷基或氟代-C1-7-烷氧基取代的苯基。
優選的式I化合物的實例是下列化合物{6-[5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{6-[5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{6-[5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{6-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{5-[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{6-[2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{6-[4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、(5-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸、{6-[2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{5-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{4-甲基-6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯、{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{6-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{6-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{6-[5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、(6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸、(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸、(6-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸、-2-{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸、{6-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、[rac]-2-{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸、(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸。
本發明特別優選的式I化合物是下列化合物{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、(5-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸、{6-[2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、(6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸、(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸、{6-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸。
同樣特別優選的是本發明的下列式I化合物{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸、(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸。
此外，式I化合物的藥用鹽和式I化合物的藥用酯也各自構成本發明的式I化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子，並且其存在形式可以是光學純對映異構體、例如外消旋體的對映異構體混合物、光學純非對映異構體、非對映異構體混合物、非對映異構體的外消旋體或非對映異構體的外消旋體的混合物。可以通過例如外消旋體的拆分，通過不對稱合成或不對稱色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)，獲得光學活性形式的化合物。本發明包括所有這些形式。
應當理解，可以將本發明通式I化合物在官能團處衍生，得到能夠在體內轉化回母體化合物的衍生物。能夠在體內產生通式I的母體化合物的生理可接受且易代謝的衍生物也在本發明的範圍內。
本發明的再一方面是用於製造如上定義的式(I)化合物的方法，該方法包括a)使式II的化合物 其中R1是C1-7-烷基、R2、R3、R4和R5如權利要求1中所定義，並且R6、R7、R8和R9選自氫、C1-7-烷基、C3-7-環烷基、滷素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基和氰基，條件是R6、R7或R8中的一個是-OH，與式III的化合物反應， 其中X、Y、R10、R11、R12、R13、R14、R15和n是如權利要求1所定義，並且R16是-OH、-Cl、-Br、-I或另一離去基團，得到式I化合物 其中R1是C1-7-烷基和R2至R9是如權利要求1所定義，並且任選地水解酯基，得到式I的化合物，其中R1是氫；或，備選地，b)使式IV的化合物
其中R4至R9如權利要求1中所定義，與式V的化合物反應 其中R1是C1-7-烷基，R2和R3如權利要求1所定義，並且R17是滷素、三氟甲磺酸酯或另一離去基團，得到式I的化合物， 其中R1是C1-7-烷基和R2至R9如權利要求1所定義，並且任選地水解酯基，得到式I的化合物，其中R1是氫。
如上所述，本發明的式(I)化合物可以用作治療和/或預防由PPARδ和/或PPARα激動劑調節的疾病的藥物。這樣的疾病的實例為糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿病；提高的脂質和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇、高LDL-膽甾醇或高甘油三酯水平；動脈粥樣硬化疾病；代謝症候群(症候群X)；升高的血壓；內皮功能紊亂；促凝血狀態(procoagulantstate)；血脂異常；多囊卵巢症候群；炎性疾病(例如局限性迴腸炎、炎性腸病、結腸炎、胰腺炎、膽汁鬱積/肝的纖維化、類風溼性關節炎、骨關節炎、牛皮癬和其它皮膚病，以及具有炎性成分的疾病，例如阿爾茨海默氏病或削弱/可改善的認知功能)；以及增殖疾病(癌症，例如脂肉瘤、結腸癌、前列腺癌、胰癌和乳腺癌)。作為治療低HDL甾醇水平、高LDL膽甾醇水平、高甘油三酯水平和代謝症候群(症候群X)的藥物的用途是優選的。
因此，本發明還涉及包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔劑的藥物組合物。
此外，本發明涉及如上定義的化合物，這些化合物用作治療活性物質，特別是用作治療和/或預防由PPARδ和/或PPARα激動劑調節的疾病的治療活性物質。這樣的疾病的實例為糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿病；提高的脂質和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇、高LDL-膽甾醇或高甘油三酯水平；動脈粥樣硬化疾病；代謝症候群(症候群X)；升高的血壓；內皮功能紊亂；促凝血狀態；血脂異常；多囊卵巢症候群；諸如類風溼性關節炎、骨關節炎、牛皮癬和其它皮膚病的炎性疾病；以及增殖疾病。
在另一實施方案中，本發明涉及治療和/或預防由PPARδ和/或PPARα激動劑調節的疾病的方法，該方法包括將式(I)化合物向人或動物給藥。這樣的疾病的優選實例為糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿病；提高的脂質和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇、高LDL-膽甾醇或高甘油三酯水平；動脈粥樣硬化疾病；代謝症候群(症候群X)；升高的血壓；內皮功能紊亂；促凝血狀態；血脂異常；多囊卵巢症候群；諸如類風溼性關節炎、骨關節炎、牛皮癬和其它皮膚病的炎性疾病；以及增殖疾病。
本發明還涉及如上定義的化合物用於治療和/或預防由PPARδ和/或PPARα激動劑調節的疾病的用途。這樣的疾病的優選實例為糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿病；提高的脂質和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇、高LDL-膽甾醇或高甘油三酯水平；動脈粥樣硬化疾病；代謝症候群(症候群X)；升高的血壓；內皮功能紊亂；促凝血狀態；血脂異常；多囊卵巢症候群；諸如類風溼性關節炎、骨關節炎、牛皮癬和其它皮膚病的炎性疾病；以及增殖疾病。
另外，本發明涉及如上定義的化合物用於製備藥物的用途，所述藥物用於治療和/或預防由PPARδ和/或PPARα激動劑調節的疾病。這樣的疾病的優選實例為糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿病；提高的脂質和膽甾醇水平，特別是低HKL-膽甾醇、高LDL-膽甾醇或高甘油三酯水平；動脈粥樣硬化疾病；代謝症候群(症候群X)；升高的血壓；內皮功能紊亂；促凝血狀態；血脂異常；多囊卵巢症候群；諸如類風溼性關節炎、骨關節炎、牛皮癬和其它皮膚病的炎性疾病；以及增殖疾病。這樣的藥物包含如上定義的化合物。
可以用下面給出的方法、實施例中給出的方法或者類似方法，製備式(I)化合物。各個反應步驟的合適的反應條件是本領域技術人員已知的。原料或者是可商購的，或者是可以通過下面所給方法的類似方法、文中或實施例中所引參考文獻中所述的方法，或者通過本領域已知的方法製備。
式(I)化合物(方案1中的化合物7和8)可以按照方案1中為R8等於如下基團所述的方法合成， 其中R10、R11、R12、R13、R14、R15和n具有如此前所定義的含義。
可以採用相同的反應順序來合成式(I)化合物，其中R6或R7等於
方案1 6-羥基吲哚1和區域異構的4-和5-羥基吲哚是可商購的、已知的或者可以用本領域已知方法合成的。化合物1的羥基官能團可以用文獻中所述的方法加以保護，例如在咪唑存在下，優選在室溫下，在如N，N-二甲基甲醯胺的溶劑中，將它們用叔丁基二甲基甲矽烷基氯進行處理，獲得相應的叔丁基二甲基甲矽烷基醚2(步驟a)。中間體2用羧酸酯3的N-烷基化，其中R17可以等於例如氯、溴、三氟甲磺酸酯或另一離去基團，得到吲哚4，並且可以用標準技術例如在K2CO3或Cs2CO3存在下，在如乙腈或丙酮的溶劑中，在10℃和溶劑回流溫度之間的溫度下，或者在氫化鈉存在下，在-10℃和50℃之間的溫度下，在如N，N-二甲基甲醯胺的溶劑中，進行所述的N-烷基化(步驟b)。酯衍生物3是可商購的或可以用本領域已知的方法合成。吲哚4的去保護方法是文獻中所述的方法，例如倘若保護基是甲烷矽基醚，則在-15℃和環境溫度之間的溫度下，在如四氫呋喃的溶劑中，用氟化四丁銨進行處理，得到羥基吲哚5(步驟c)。按照公知的程序，將吡唑化合物6(如方案3-6略述的製備)和羥基吲哚5縮合如果R16表示羥基，例如通過Mitsunobu反應，用三苯膦和二叔丁基-、二異丙基-或二乙基-偶氮二羧酸酯作為試劑，或者通過使用三丁基膦和N，N，N』，N』-四甲基偶氮二甲醯胺；這步轉換優選在如甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃的溶劑中，在環境溫度下進行。備選地，如果R16表示滷化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯部分，則可以在如N，N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮或甲基-乙基酮的溶劑中，在如碳酸銫或碳酸鉀的弱鹼存在下，在從室溫至140℃的溫度下，優選在約50℃下，將吡唑化合物6和羥基吲哚5反應，得到醚化合物7(步驟d)。可以將這些化合物任選按照標準程序進行水解，例如在如四氫呋喃/乙醇/水的極性溶劑混合液中，用如LiOH或NaOH的鹼金屬氫氧化物進行處理，得到羧酸8(步驟e)。如果吡唑化合物6(如方案3-6所述製備)和/或羥基吲哚5含有手性中心，獲得的酯化合物7和羧酸8是非對映異構體或對映異構體的混合物，該混合物可以用本領域公知的方法分離，例如(手性)HPLC色譜法或結晶法。
備選地，可以通過以下途徑合成羧酸酯7將吡唑6和羥基吲哚1在步驟d給出的條件下的區域選擇性縮合(步驟f)，隨後如步驟b中酯4的合成所述的，用烷基化試劑3將獲得的醚9烷基化(步驟g)。
6-羥基吲哚1(方案1)和O-保護的6-羥基吲哚2(方案1)以及其區域異構的4-和5-羥基吲哚類似物是已知的或者可以用本領域已知的方法合成。對於I中R8等於羥基或保護羥基的情況，方案2中給出了這些關鍵中間體(方案2中的化合物6和7)可能的合成方法的實例。類似的關鍵中間體，其中R6或R7等於羥基或帶有保護基的羥基，可以採用相同的反應順序來合成。
方案2 可以在標準條件下在吲哚1的氮原子處引入保護基，例如用如正丁基鋰的鹼，優選在-78℃下進行脫質子，隨後在-78℃和環境溫度之間的溫度下，在如四氫呋喃的溶劑中加入例如叔丁基二甲基甲矽烷基氯(步驟a)。保護的吲哚2的滷化，例如通過在-78℃和環境溫度之間的溫度下，在如四氫呋喃的溶劑中和N-溴代琥珀醯亞胺反應，得到3-滷代吲哚3(步驟b)。化合物3--在優選用叔丁基鋰，在-78℃下，在如四氫呋喃的溶劑中進行滷素金屬交換後--可以和烷基化試劑4，其中X是例如氯、溴或碘原子，優選和烷基碘，在-78℃和環境溫度之間的溫度下，在如四氫呋喃的溶劑中，進行反應，形成在3位上帶有取代基的吲哚5(步驟c)。化合物5的N-去保護或N-和O-同時去保護，得到結構單元6，該步反應可以用文獻所述的方法進行，例如如果保護基是甲矽烷基醚和/或甲矽烷基化吲哚，在-15℃和環境溫度之間的溫度下，在如四氫呋喃的溶劑中，用氟化四丁銨進行處理(步驟d)。
在3位上帶有氯、溴或碘取代基的結構單元7可以通過在羥基官能團上任選帶有保護基的吲哚1的滷化反應來合成，例如通過在如二氯甲烷或氯仿的溶劑中，在-15℃和溶劑回流溫度之間的溫度下，和N-氯代琥珀醯亞胺反應(步驟e)。備選地，可以通過如步驟d所述的吲哚3的N-去保護或N-和O-去保護來獲得相同的滷代吲哚7(步驟f)。
吡唑6(方案1)是可商購的，已知的或者可以用本領域已知的方法合成。方案3-6中給出了這些關鍵中間體的可能合成方法的代表性實例。
方案3 取代的苯乙酮和雜芳基酮1是可商購的、已知的或者可以用本領域已知方法合成的。化合物1用草酸酯衍生物的醯化可以在標準條件下進行，例如，在鹼如乙醇鈉的存在下，在-78℃和50℃之間的溫度下，在溶劑如乙醇中，用草酸二乙酯醯化，或在-78℃和環境溫度之間的溫度下，在溶劑如醚中，用六甲基二矽疊氮化鋰醯化，在隨後的酸化後，生成游離的丙酮酸乙酯2(步驟a)。備選地，可以通過下面的方法合成丙酮酸酯2i)將酮1轉變成為相應的甲矽烷基烯醇醚，例如通過在鹼如三乙胺的存在下，在0℃和40℃之間的溫度下，在溶劑如乙腈中，用三甲基甲矽烷基氯處理(步驟b)；ii)原位生成金屬烯醇醚，例如，在0℃和50℃之間的溫度下，在溶劑如甲苯或二氯甲烷中，用氯化鋅，接著用醯化劑試劑如乙基草醯氯的醯化(步驟c)。例如環境溫度和溶劑的回流溫度之間的溫度下，在溶劑如乙醇中，可以通過與單取代的肼H2NNHR12/13的縮合而將丙酮酸酯2轉變成為區域異構的吡唑4和5，所述的單取代的肼H2NNHR12/13是可商購的、已知的或者可以用本領域已知方法合成的(步驟d)。備選地，可以通過下面的方法合成吡唑4和5i)使丙酮酸酯2與肼優選在回流溫度下，在乙醇中反應(步驟e)；ii)在標準的條件下，例如在鹼如氫氧化鉀的存在下，在-78℃和溶劑如乙醇的回流溫度之間的溫度下，通過用烷基滷的烷基化，將得到的吡唑6轉變成為區域異構體4和5(步驟f)。區域異構的吡唑4和5可以容易地通過本領域中公知的技術來分離，例如，通過矽膠柱色譜來分離。可以通過本領域中公知的方法來進行酯4和5的還原，例如，在0℃和溶劑如四氫呋喃或二乙醚的回流溫度之間的溫度下，用氫化鋁鋰來進行(步驟g)。
醇化合物7和8相當於或可以轉變為通式6的化合物(方案1)，例如，在二氯甲烷中，在鹼如三乙胺的存在下，優選在-20℃和室溫之間的溫度下，通過用甲磺醯氯的處理，或例如，在溶劑如四氫呋喃中，優選在室溫和溶劑的回流溫度之間的溫度下，與四氯化碳或四溴化碳和三苯膦的反應。
方案4 吡唑酯1(方案3中的化合物4、5和6)的還原，優選使用氫化鋁鋰，在如醚或四氫呋喃的溶劑中，優選在0℃至室溫下進行，得到伯醇2(步驟a)，醇2可以直接原樣使用，或者可以通過以下方法轉化成相應的滷代物3，例如在2，6-二甲基吡啶存在下，優選在-20℃至二氯甲烷回流溫度下，用甲磺醯氯的二氯甲烷溶液進行處理；在如二氯甲烷或氯仿的溶劑中，優選在-20℃和+50℃之間的溫度下，用亞硫醯二氯進行處理；或者在如四氫呋喃的溶劑中，在0℃和四氫呋喃的回流溫度之間的溫度下，用四溴甲烷和三苯膦進行處理(步驟b)。還可以通過和烷基有機金屬試劑反應將酯1進一步轉化成R10＝R11的叔醇4優選使用烷基格氏化合物，在如四氫呋喃或醚的溶液中，優選在-15℃和溶劑回流溫度之間的溫度下反應(步驟c)。R10不等於R11的醇4可以用順序程序製備i)皂化成酸；ii)任選在Cu(I)鹽存在下，在醚或四氫呋喃中，用R10Li處理，得到烷基酮-COR10；iii)隨後在醚或四氫呋喃中和R11Li或氫化鋁鋰反應(步驟c)。可以通過本領域已知的方法將伯醇2氧化成醛5，例如優選在室溫和二氯甲烷回流溫度之間的溫度下，用氯鉻酸吡啶鎓的二氯甲烷溶液進行處理，或者在如二氯甲烷的溶劑中，優選在室溫下，用二氧化錳進行處理(步驟d)。可以優選在酯1向叔醇4的轉化中給出的條件下，通過和烷基有機金屬化合物的反應，將這些醛5轉化成相應的仲醇6(步驟e)。可以用本領域已知的方法從仲醇6獲得酮7，例如用如瓊斯試劑的Cr(VI)試劑進行處理(Jones等，J.Chem.Soc.1953，2548.)(步驟f)。可以通過下面的處理將這些酮7還原回相應的對映選擇形式的仲醇6，得到(R)-或(S)-醇6，例如按照Corey等的方法(E.J.Corey，R.K.Bakshi，S.Shibata，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551-5553)，在四氫呋喃中，優選在-78℃和環境溫度之間的溫度下，用硼烷-二甲硫配合物和作為手性催化劑的(S)-或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(oxazaborolidine)進行處理，或者按照Brown等的方法(P.V.Ramachandran，B.Gong，A.V.Teodorovic，H.C.Brown，TetrahedronAsymmetry 1994，5，1061-1074)，用(+)-或(-)-B-氯代二異松蒎基硼烷(DIP-Cl)進行處理(步驟g)。可以優選在步驟c中酯1向叔醇4的轉化中給出的條件下，通過和烷基有機金屬化合物的反應，將這些酮7轉化成相應的叔醇4(步驟h)。如果醇化合物2、4或6含有一個或多個手性中心並且不是光學純的，則可以任選通過本領域公知的方法，例如採用手性HPLC柱的色譜法，將其分離成光學純對映體，或者用光學純的酸將其衍生成酯，所述的酯可以通過傳統HPLC色譜分離，然後轉化回最初的醇。
醇化合物2、4和6，以及滷代化合物3，相當於或者可以轉化成通式6的化合物(方案1)，轉化方法如在如三乙胺的鹼存在下，優選在-20℃和室溫之間的溫度下，用甲磺醯氯的二氯甲烷溶液進行處理，或者在如四氫呋喃的溶劑中，優選在室溫和溶劑回流溫度之間的溫度下，與四氯化碳或四溴化碳和三苯膦反應。
方案5 可以用本領域公知的方法，將鏈長為n個碳原子的吡唑烷醇1轉化成鏈長為n+1個碳原子的類似物例如，將伯醇官能團轉化成合適的離去基團，如滷代物(步驟a)，與氰化物離子反應(步驟b)，皂化(步驟c)，然後用例如二硼烷的四氫呋喃溶液將形成的酸(化合物4)還原成伯醇5(步驟d)。為了引入不同於氫的取代基R10和/或R11，可以將該延長反應過程中的氰基中間體3，在如醚或四氫呋喃的溶劑中，在0℃和溶劑回流溫度之間的溫度下，與烷基格氏試劑R10MgX反應，形成相應的R10CO-烷基酮，該化合物在用烷基鋰試劑R11Li或氫化鋁鋰在如醚或四氫呋喃的溶劑中處理後，得到醇5。R10CO-烷基酮可以通過以下方法還原例如優選在-15℃至40℃的溫度下，用硼氫化鈉的醇溶液處理。該反應還可以以對映體選擇性方式進行，得到(R)-或(S)-醇5，例如按照Corey等人的方法(E.J.Corey，R.K.Bakshi，S.Shibata，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551-5553)，在四氫呋喃中，優選在-78℃和環境溫度之間的溫度下，用硼烷-二甲硫配合物和作為手性催化劑的(S)-或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷進行處理，或者按照Brown等的方法(P.V.Ramachandran，B.Gong，A.V.Teodorovic，H.C.Brown，TetrahedronAsymmetry 1994，5，1061-1074)，用(+)-或(-)-B-氯代二異松蒎基硼烷(DIP-Cl)進行處理。備選地，對於含有一個或多個手性中心的醇化合物5，可以任選通過本領域公知的方法，例如採用手性HPLC柱的色譜法，將其分離成光學純對映體，或者用光學純的酸將其衍生成酯，所述的酯可以通過傳統HPLC色譜分離，然後轉化回最初的醇。醇化合物5相當於或者可以轉化成通式6的化合物(方案1)，轉化方法如在如三乙胺的鹼存在下，優選在-20℃和室溫之間的溫度下，用甲磺醯氯的二氯甲烷溶液進行處理，或者在如四氫呋喃的溶劑中，優選在室溫和溶劑回流溫度之間的溫度下，與四氯化碳或四溴化碳和三苯膦反應。
方案6 醇1(方案1中R14＝H和R16＝OH的化合物6，方案3中R14＝H的化合物7和8，方案4中R14＝H的化合物2、4和6，方案5中R14＝H的化合物1和5)可以由文獻中已知的方法進行保護，保護方法例如在咪唑的存在下，優選在室溫下，在溶劑如N，N-二甲基甲醯胺中，用叔丁基二甲基甲矽烷基氯處理它們，得到相應的叔丁基二甲基甲矽烷基醚2(步驟a)。保護的吡唑2，優選在0℃和環境溫度之間的溫度下，在溶劑如二氯甲烷中，與溴反應而滷化，得到4-滷代吡唑3(步驟b)。化合物3可以-在滷素金屬交換之後，優選與叔丁基鋰、在-78℃、在溶劑如四氫呋喃中進行滷素金屬交換之後-在-78℃和環境溫度之間的溫度下，在溶劑如四氫呋喃中，與烷基化試劑4反應，其中X是例如氯、溴或碘原子，優選與烷基碘反應，形成在4位帶有取代基的吡唑5(步驟c)。備選地，可以用過渡金屬催化反應將4-滷代吡唑3轉變為化合物5，例如，轉變方法包括在Pd(0)催化劑如[Pd2(dba)3]和三苯基砷的存在下，在0℃和溶劑的回流溫度之間的溫度下，在溶劑如二噁烷中，用錫烷(X是三烷基甲錫烷基)進行處理。還可以通過下面的方法將殘基R14引入i)通過本領域公知的方法甲醯化吡唑2，例如優選在0℃和100℃之間的溫度下，用氧氯化磷和N，N-二甲基甲醯胺處理；ii)隨後，在碘化鋅的存在下，在-78℃和溶劑的回流溫度之間的溫度下，在溶劑如二乙醚中，通過用氰基硼氫化鈉進行還原，將中間體甲醯基吡唑轉變為4-取代的吡唑5(步驟d)。如果保護基團是甲矽烷基醚，可以通過文獻中所述的方法進行化合物5的O-去保護，得到結構單元6，例如在-15℃和環境溫度之間的溫度下，在溶劑如四氫呋喃中，用氟化四丁銨進行處理(步驟e)。醇化合物7和8相當於或可以轉變為通式6的化合物(方案1)，例如，在二氯甲烷中，在鹼如三乙胺的存在下，優選在-20℃和室溫之間的溫度下，通過用甲磺醯氯的處理，或例如，在溶劑如四氫呋喃中，優選在室溫和溶劑的回流溫度之間的溫度下，與四氯化碳或四溴化碳和三苯膦的反應。
進行如下測試是為了確定式(I)化合物的活性。
在以下文獻中可以找到所進行的試驗的背景信息Nichols JS等，″Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain″，(1998)Anal.Biochem.257112-119。
通過RT-PCR，分別從克隆到質粒載體並且經過DNA序列驗證的人脂肪和小鼠肝cRNA獲得人PPARδ和PPARα以及小鼠PPARγ的全長cDNA克隆。構建細菌和哺乳動物表達載體，以得到融合到PPARδ(aa 139至442)、PPARγ(aa 174至476)和PPARα(aa 167至469)的配體結合結構域(LBD)的穀胱甘肽-s-轉移酶(GST)和Ga14 DNA結合結構域蛋白。為了達到這一目的，通過PCR從全長克隆中將編碼LBDs的克隆序列部分放大，然後亞克隆到質粒載體中。最後的克隆用DNA序列分析驗證。
GST-LBD融合蛋白的誘導、表達和純化是在E.coli株BL21(pLysS)細胞中用標準方法進行的(參考Current Protocols in MolecularBiology，Wiley Press，Ausubel等編輯)。
放射性配體結合分析在HNM10(50mM Hepes，pH7.4，10mM NaCl，5mM MgCl2，0.15mg/ml不含脂肪酸的BSA和15mM DTT)中分析PPARδ受體結合。對於每個96孔反應，通過振蕩，將500ng當量的GST-PPARδ-LBD融合蛋白和放射性配體，例如20000dpm{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基-二曲硫甲硫基(ditritiomethylsulfanyl)]-苯氧基}-乙酸，結合到10μg SPA珠上(PharmaciaAmersham)，最終體積為50μl。將得到的漿液在RT下溫育1小時，並在1300g下離心2分鐘。除去含有未結合蛋白的上清液，將含有受體覆蓋的珠的半乾片再次懸浮在50μl HNM中。加入放射性配體，並將反應物在RT下溫育1小時，測定在測試化合物存在下進行的閃爍近似計數。所有的結合分析都是在96孔板上進行的，並且結合的配體的數量是用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上測量的。在10-10M到10-4M的濃度範圍內測量劑量響應曲線，重複三次。
在TKE50(50mM Tris-HCI，pH8，50mM KCl，2mM EDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中分析PPARα受體結合。對於每個96孔反應，通過振蕩，將140ng當量的GST-PPARα-LBD融合蛋白結合到10μgSPA珠上(PharmaciaAmersham)，最終體積為50μl。將得到的漿液在RT下溫育1h，並在1300g下離心2分鐘。除去含有未結合蛋白的上清液，將含有受體覆蓋的珠的半乾片溶解在50μl TKE中。為了進行放射性配體結合，例如加入50μl的10000dpm 2(S)-(2-苯甲醯基-苯氨基)-3-{4-[1，1-二曲硫-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸或2，3-二曲硫-2(S)-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯並[b]噻吩-7-基}-丙酸，將反應物在RT下溫育1h，進行閃爍近似計數。所有的結合分析都是在96孔板上進行的，並且結合的配體的數量是用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上測量的。非特異性結合是在10-4M未標記化合物存在下測定的。在10-10M到10-4M的濃度範圍內測量劑量響應曲線，重複三次。
在TKE50(50mM Tris-HCl，pH8，50mM KCl，2mM EDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中分析PPARγ受體結合。對於每個96孔反應，通過振蕩，將140ng當量的GST-PPARγ-LBD融合蛋白結合到10μgSPA珠上(PharmaciaAmersham)，最終體積為50μl。將得到的漿液在RT下溫育1h，並在1300g下離心2分鐘。除去含有未結合蛋白的上清液，將含有受體覆蓋的珠的半乾片溶解在50μl TKE中。為了進行放射性配體結合，例如，加入50μl的10000dpm 2(S)-(2-苯甲醯基-苯氨基)-3-{4-[1，1-二曲硫-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，將反應物在RT下溫育1h，進行閃爍近似計數。所有的結合分析都是在96孔板上進行的，並且結合的配體的數量是用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上測量的。非特異性結合是在10-4M未標記化合物存在下測定的。在10-10M到10-4M的濃度範圍內測量劑量響應曲線，重複三次。
螢光素酶轉錄受體基因分析將新生倉鼠腎細胞(BHK21 ATCC CCL10)在37℃下，95％O2∶5％CO2氣氛下，在含有10％FBS的DMEM培養液中生長。將細胞以105細胞/孔的密度接種到6孔板上，然後用pFA-PPARδ-LBD，pFA-PPARγ-LBD或pFA-PPARα-LBD表達質粒加報導質粒進行批轉染。用Fugene 6試劑(Roche Molecular Biochemicals)按照建議的草案完成轉染。轉染6小時後，通過胰酶消化收集細胞，並以104細胞/孔的密度接種到96孔板上。在讓細胞附著24小時後，除去培養液，換上100μl含有測試物或對照配體的不含酚紅的培養液(最終的DMSO濃度0.1％)。在將細胞和上述物質溫育24小時後，棄去50μl上清液，然後加入50μl Luciferase Constant-LightReagent(Roche Molecular Biochemicals)以溶解細胞，並且開始螢光素酶反應。螢光素酶的發光是在Packard TopCount上測量的。測試化合物存在下的轉錄激活是以超過該物質不存在時溫育的細胞的激活倍數(fold-activation)表示的。EC50值是使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.UK)計算的。
本發明化合物(R1是氫)的游離酸對於PPARδ顯示出的IC50值為0.1nM到10μM，優選1nM到500nM，和/或對於PPARα，IC50值為1nM到10μM，優選10nM到5μM。其中R1不是氫的化合物在體內轉化成R1是氫的化合物。
下表1顯示了一些選出的本發明化合物的測量值。
表1
可以將式(I)化合物和它們的藥用鹽和酯用作藥物，例如以藥物製劑形式用於經腸的、腸胃外或局部給藥。它們可以這樣給藥，例如經口給藥，其形式如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或懸浮劑；直腸給藥，如以栓劑形式；腸胃外給藥，如以注射液或輸液形式；或者局部給藥，如以軟膏劑、乳膏劑或油形式。
藥物製劑的製備可以是用本領域技術人員熟悉的方式進行的，將所述的式(I)化合物和它們的藥用鹽和酯和合適的、無毒的、惰性的、治療相容的固體或液體載體材料以及如果需要，與普通的藥物輔劑一起製成蓋倫氏給藥形式。
合適的載體材料不僅有無機載體材料，而且有有機載體材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為用於片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料為，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但是，根據活性成分的性質，在軟明膠膠囊的情況下不需要載體)。製造溶液或糖漿的合適載體材料為，例如水、多元醇、蔗糖，轉化糖等。注射液的合適載體材料為，例如水，醇類，多元醇，甘油和植物油。栓劑的合適載體材料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。局部製劑的合適載體材料為甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液態蠟、液體石蠟、液態脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
可考慮使用常用的穩定劑、防腐劑、溼潤劑和乳化劑、稠度改善劑、增香劑、用於改變滲透壓的鹽、緩衝物質、增溶劑、著色劑以及掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔劑。
根據所要控制的疾病、患者的年齡和個體狀況以及給藥方式，式(I)化合物的劑量可以在寬的限度內變化，當然，在每個具體病例中將和個體需求相適合。對於成年患者，可考慮的每日劑量為約1mg到約1000mg，特別是約1mg到約100mg。根據劑量，將日劑量分成幾個劑量單位給藥是方便的。
藥物製劑通常包含約0.1-500mg、優選0.5-100mg的式(I)化合物。
如下實施例起到更詳細地說明本發明的作用，而不是以任何方式限制其範圍。
實施例縮寫詞AcOEt＝乙酸乙酯，DMF＝N，N-二甲基甲醯胺，DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-密啶酮，LDA＝二異丙基氨基化鋰，MeOH＝甲醇，quant.＝定量，RT＝室溫，THF＝四氫呋喃。
實施例1a][5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇在氬氣氛下，在環境溫度下，5分鐘內將5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(160mg，0.56mmol；PCT Int.Appl.(2003)，WO 2004000785A2)的四氫呋喃(2.5ml)溶液加入到氫化鋁鋰(43mg，1.13mmol)在四氫呋喃(2.5ml)中的懸浮液中。將混合物加熱回流12小時，冷卻至0℃，並且小心地用水(2ml)和10％NaOH水溶液(0.5ml)處理。將反應混合物用硅藻土過濾，加入冰水/乙酸乙酯1/1，分層。將水層用乙酸乙酯萃取多於一次，將合併的有機層用冰水/鹽水1/1洗滌，並且用硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑，得到81mg(0.33mmol，59％)的標題化合物，為白色固體。
MS243.1(M+H)+。
b]3-氯甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑在0℃下，在氬氣氛下，向[5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇(40mg，0.17mmol)的氯仿(4ml)溶液中，加入亞硫醯二氯(0.34ml，4.7mmol)。將溶液於40℃攪拌2小時，並且於60℃攪拌10分鐘。將混合物傾倒至冰水/NaHCO3水溶液1/1上，用二氯甲烷萃取兩次，並且將合併的萃取物用硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到43mg(0.165mmol，97％)的標題化合物，為白色晶體。
c][6-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯在氬氣氛下，向6-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1H-吲哚(13g，52.5mmol)和碳酸銫(18.8g，57.8mmol)在DMF(130ml)中的冰冷卻的溶液中，加入溴代-乙酸叔丁酯(8.5ml，57.8mmol)。將混合物自然地溫熱至室溫，攪拌14小時，傾倒在2N HCl/冰水1/1上，並且用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用水洗滌，用硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑，並且由柱色譜(矽膠，庚烷/AcOEt)純化剩餘物，得到14.3g(39.6mmol，75％)的標題化合物，為黃色油。
MS362.4(M+H)+。
d](6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯向[6-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯(4.2g，11.6mmol)在THF(24ml)中的冰冷卻的溶液中，於15分鐘內加入1M氟化四丁銨的THF(11.6ml，11.6mmol)溶液。在環境溫度下，將反應混合物攪拌1小時，傾倒至1N HCl/冰水1/1中，並且用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用鹽水/冰水1/1洗滌，並且用硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑，得到3.4g(quant.)的標題化合物，為褐色油，其不進一步純化而用於下一步驟。
MS265.5(M+NH4)+，248.4(M+H)+。
e]{6-[5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯將(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(37mg，0.15mmol)，3-氯甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑(43mg，0.16mmol)、碳酸銫(54mg，0.16mmol)和痕量碘化鉀的混合物懸浮在N，N-二甲基甲醯胺(4ml)中。將懸浮液在環境溫度下攪拌14小時，並且於80℃攪拌4小時。減壓蒸發溶劑，並且將剩餘物溶解於1N HCl/冰水1/1和乙酸乙酯中。分層，並且用乙酸乙酯萃取水層兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌兩次，並且用硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑，並且將剩餘物由柱色譜(矽膠，庚烷/AcOEt)純化，得到5mg(10μmol，7％)的標題化合物，為橙色油。
f]{6-[5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸向{6-[5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯(5mg，10μmol)的THF/甲醇2/1(750μl)溶液中，加入1N LiOH水溶液(600μl)。將反應混合物於環境溫度攪拌14小時，並且減壓濃縮。將剩餘物溶解於1N HCl/冰水1/1和乙酸乙酯中，分層，並且將水層用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用冰水/鹽水1/1洗滌，用硫酸鈉乾燥，並且真空蒸發溶劑，得到標題化合物(3mg，7μmol，68％)，為褐色晶體。
MS412.2(M-H)-。
實施例2a]5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和5-(4-氯-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯將5-(4-氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(58mg，0.22mmol；PCTInt.Appl.(1997)，WO 9721682A1)加入至KOH(15mg，0.27mmol)的無水酒精(1.6ml)溶液中。將溶液於環境溫度攪拌15分鐘。加入甲基碘(30μl，0.44mmol)，並且將反應溶液加熱回流2小時。減壓除去溶劑，並且將剩餘物溶解於鹽水/冰水1/1和乙酸乙酯中。分層，並且將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，並且用硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑，並且剩餘物由柱色譜(矽膠，庚烷/AcOEt)純化，得到29mg(0.1mmol，47％)5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，為無色晶體，和22mg(0.08mmol，36％)5-(4-氯-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，為無色晶體。
5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯MS279.0(M+H)+。
5-(4-氯-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯MS279.0(M+H)+。
b][5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇類似於對於實施例1a]所述的程序，將5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氫化鋁鋰還原，得到[5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇，為無色晶體。
MS236.9(M+H)+。
c]5-氯甲基-3-(4-氯-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑類似於對於實施例1b]所述的程序，使[5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇與亞硫醯二氯在0℃反應20分鐘，得到5-氯甲基-3-(4-氯-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑，為黃色油。
MS255.1(M+H)+。
d][6-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-吲哚-1-基]-乙酸乙酯在氬氣氛下，向6-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1H-吲哚(1g，4.04mmol)和碳酸銫(1.45g，4.45mmol)在DMF(10ml)中的冰冷卻溶液中，加入溴代-乙酸乙酯(490μl，4.45mmol)。使混合物自然溫熱至室溫，攪拌14小時，傾倒在1N HCl/冰水1/1上，並且用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用水洗滌，並且用硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑，並且剩餘物用柱色譜(矽膠，庚烷/AcOEt)純化，得到1.2g(3.6mmol，89％)的標題化合物，為黃色油。
MS334.3(M+H)+。
e](6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯向[6-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-吲哚-1-基]-乙酸乙酯(1.15g，3.45mmol)在THF(11.5ml)中的冰冷卻溶液中，在15分鐘內加入1M的氟化四丁銨的THF(3.45ml，3.45mmol)溶液。將反應混合物於環境溫度攪拌1小時，傾倒在1N HCl/冰水1/1上，並且用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機層用鹽水/冰水1/1洗滌，並且用硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑，並且剩餘物由柱色譜(矽膠，庚烷/AcOEt)純化，得到590mg(2.7mmol，78％)的標題化合物，為無色晶體。
MS219.0(M)+，146.0。
f]{6-[5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯類似於對於實施例1e]所述的程序，在丙酮中的碳酸銫和和碘化鉀的存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯與5-氯甲基-3-(4-氯-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑反應，得到{6-[5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，為黃色晶體。
MS438.1(M+H)+。
g]{6-[5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似於對於實施例1f]所述的程序，將{6-[5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH處理，得到{6-[5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，為無色晶體。
MS410.3(M+H)+。
實施例3a]2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和1-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯類似於對於實施例2a]所述的程序，在氫氧化鉀存在下，5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(PCT Int.Appl.(2003)，WO 2004000785 A2)與甲基碘反應，得到2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和1-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，二者都為無色晶體。
2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯MS299.2(M+H)+。
1-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯_MS299.2(M+H)+。
b][2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇類似於對於實施例1a]所述的程序，將2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氫化鋁鋰還原，得到[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，為白色晶體。
MS243.1(M+H)+。
c]{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯向(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(35mg，160μmol；實施例2e])、[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(41mg，160μmol)和三丁基膦(50μl，19μmol)在四氫呋喃(3.5ml)中的冰冷卻溶液中，加入N，N，N』，N』-四甲基偶氮二甲醯胺(33mg，19μmol)。移走冷卻浴，並且繼續攪拌14小時。將剩餘物用硅藻土過濾，並且減壓除去溶劑，得到褐色油，其由柱色譜(矽膠，庚烷/AcOEt)純化，得到22mg(50μmol，30％)的標題化合物，為無色油。
MS458.3(M+H)+。
d]{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似於對於實施例1f]所述的程序，將{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH處理，得到{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，為褐色晶體。
MS428.5(M-H)-。
實施例4a]3-(4-氯-苯甲醯基)-2-氧代-戊酸乙酯在無水條件下，在氬氣氛下，將叔丁醇鉀(292mg，2.6mmol)的乙醚(100ml)溶液冷卻至-78℃並且攪拌10分鐘。通過注射器加入商購的2MLDA的庚烷/THF/乙基苯(13ml，26mmol)溶液，並且將混合物攪拌15分鐘。攪拌下滴加4-氯丁醯苯(5g，26mmol)的乙醚(35ml)溶液，歷時30分鐘。在另一個30分鐘之後，以一份加入草酸二乙酯(3.53ml，26mmol)。移走冷卻浴，並且將反應物在達到環境溫度後攪拌2.5小時。在放置3天後，過濾出沉澱的褐色固體。將固體在1M HCl和乙酸乙酯之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取兩次，將合併的萃取液用鹽水洗滌，並且用硫酸鈉乾燥。蒸發固體得到740mg(4.6mmol，18％)的標題化合物，為橙色油。
b]5-(4-氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯在氬氣氛下，將在環境溫度下的一水合肼(0.13ml，3mmol)加入到3-(4-氯-苯甲醯基)-2-氧代-戊酸乙酯(740mg，3mmol)的乙醇(4ml)溶液中。將該溶液在回流溫度下攪拌8小時，減壓除去溶劑，並且使剩餘物在1M HCl/冰水和乙酸乙酯之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取兩次，將合併的萃取液用鹽水洗滌(3次)，並且用硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑，得到橙色油，其經柱色譜(矽膠，庚烷/AcOEt)純化，得到355mg(1.27mmol，49％)的標題化合物，為黃色晶體。
MS278.1(M+H)+。
c]5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和5-(4-氯-苯基)-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯類似於對於實施例2a]所述的程序，5-(4-氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯與甲基碘在氫氧化鉀存在下反應，得到5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，為黃色晶體，和5-(4-氯-苯基)-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，為黃色油。
5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯MS293.0(M+H)+。
5-(4-氯-苯基)-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯MS332.3(M+K)+。
d][5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇類似於對於實施例1a]所述的程序，將5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氫化鋁鋰還原，得到[5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇，為無色晶體。
MS251.0(M+H)+。
e]{6-[5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯類似於對於實施例3c]所述的程序，在N，N，N』，N』-四甲基偶氮二甲醯胺和三丁基膦的存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(實施例1d])與[5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇反應，得到{6-[5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯，為無色油。
MS480.3(M+H)+。
f]{6-[5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似於對於實施例1f]所述的程序，將{6-[5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯用LiOH處理，得到{6-[5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，為褐色晶體。
MS422.1(M-H)-。
實施例5a]5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯類似於對於實施例2a]所述的程序，使5-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(T.van Herk等，J.Med.Chem.2003，46，3945-3951)與甲基碘在氫氧化鉀存在下反應，得到5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，為無色晶體，和5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，為無色油。
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯MS265.0(M+H)+。
5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯MS265.0(M+H)+。
b][5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇類似於對於實施例1a]所述的程序，5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氫化鋁鋰還原，得到[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇，為無色晶體。
MS223.2(M+H)+。
c]{6-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯類似於對於實施例3c]所述的程序，在N，N，N』，N』-四甲基偶氮二甲醯胺和三丁基膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(實施例1d])與[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇反應，得到{6-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯，為無色油。
MS452.3(M+H)+。
d]{6-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似於對於實施例1f]所述的程序，{6-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯用LiOH處理，得到{6-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，為灰白色晶體。
MS394.1(M-H)-。
實施例6a][5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲醇類似於對於實施例1a]所述的程序，5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯用氫化鋁鋰還原，得到[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲醇，為白色固體。
b]{5-[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯類似於對於實施例3c]所述的程序，在N，N，N』，N』-四甲基偶氮二甲醯胺和三丁基膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(實施例1d])與[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲醇反應，得到{5-[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯，為無色晶體。
MS452.3(M+H)+。
c]{5-[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似於對於實施例1f]所述的程序，將{5-[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯用LiOH處理，得到{5-[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，為無色晶體。
MS396.1(M+H)+。
實施例7a]2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯類似於對於實施例2a]所述的程序，5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(PCT Int.Appl.(2003)，WO 2004000785 A2)與乙基碘在氫氧化鉀存在下反應，得到2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，為無色晶體。
b][2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇類似於對於實施例1a]所述的程序，將2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氫化鋁鋰還原，得到[2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，為無色晶體。
MS271.1(M+H)+。
c]{6-[2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯類似於對於實施例3c]所述的程序，在N，N，N』，N』-四甲基偶氮二甲醯胺和三丁基膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(實施例1d])與[2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇反應，得到{6-[2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯，為無色油。
MS500.4(M+H)+。
d]{6-[2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似於對於實施例1f]所述的程序，將{6-[2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯用LiOH處理，得到{6-[2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，為黃色晶體。
MS442.3(M-H)-。
實施例8a]5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑在氬氣氛下，將叔丁基氯二甲基矽烷(32mg，0.21mmol)加入到[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(50mg，0.2mmol；實施例3b])和咪唑(15mg，0.22mmol)在DMF(0.5ml)中的冰冷卻的溶液中。在環境溫度下攪拌14小時後，將混合物用冰水(5ml)淬滅，並且用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的萃取液用冰水和鹽水洗滌，並且用硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑，得到黃色晶體，其由柱色譜(矽膠，庚烷/AcOEt)純化，得到55mg(0.15mmol，76％)的標題化合物，為無色晶體。
MS371.3(M+H)+。
b]4-溴-5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑於0℃，氬氣氛下，在10分鐘內，將5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑(162mg，437μmol)的二氯甲烷(1.7ml)溶液加入到溴(20μl，480μmol)和碳酸鈉(93mg，880μmol)在二氯甲烷(4.3ml)中的混合物中。在0至5℃攪拌1小時，然後於環境溫度攪拌1小時後，將混合物用水(5ml)淬滅，並且用二氯甲烷萃取兩次。將合併的萃取液用NaHSO3飽和水溶液和鹽水/冰水1/1洗滌，並且用硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑，得到灰白色晶體，其經柱色譜(矽膠，庚烷/AcOEt)純化，得到90mg(0.2mmol，46％)的標題化合物，為無色晶體。
c][4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇類似於對於實施例2e]所述的程序，4-溴-5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑用在THF中的氟化三丁銨處理，得到[4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，為黃色油。
MS335.1(M+H)+。
d]{6-[4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯類似於對於實施例3c]所述的程序，在N，N，N』，N』-四甲基偶氮二甲醯胺和三丁基膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(實施例2e])與[4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇反應，得到{6-[4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，為無色晶體。
MS536.3(M+H)+。
e]{6-[4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似於對於實施例1f]所述的程序，將{6-[4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH處理，得到{6-[4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，為無色晶體。
MS508.2(M-H)-。
實施例9a]5-氯甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑類似於對於實施例1b]所述的程序，[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(實施例3b])與在氯仿中的亞硫醯二氯反應，得到5-氯甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑，為黃色油。
b][2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈將氰化四丁銨(1.96g，7mmol)加入到5-氯甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑(1.54g，6mmol)的乙腈(35ml)溶液中。將溶液於環境溫度攪拌16小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液/冰水1/1和乙酸乙酯，並且分層。將水層用乙酸乙酯萃取，合併的有機層用冰水/鹽水1/1洗滌，用硫酸鈉乾燥，並且真空蒸發溶劑，得到橙色油，其由柱色譜(矽膠，正庚烷/AcOEt)純化，得到267mg(1mmol，18％)的標題化合物，為黃色晶體。
MS266.0(M+H)+。
c][2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸將[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈(267mg，1mmol)、氫氧化鈉(403mg，10mmol)，水(4ml)和乙醇(4ml)的混合物於85℃強力攪拌14小時。將反應混合物傾倒在碎冰和HCl水溶液上，並且用乙酸乙酯萃取三次。合併的萃取液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑，得到286mg(1mmol，quant.)的標題化合物，為灰白色晶體。
MS283.1(M-H)-。
d]2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇於0℃，將[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸(286mg，1mmol)的四氫呋喃(4ml)溶液用1M的BH3*THF的四氫呋喃(2.5ml，3mmol)溶液處理。移走冷卻浴，並且將反應混合物於環境溫度攪拌16小時。小心地用MeOH和冰水淬滅，用AcOEt進行兩倍萃取，用冰水/鹽水1/1洗滌，硫酸鎂乾燥，並且蒸發溶劑，得到粗產物，其在MeOH中回流30分鐘，定量地釋放出遊離醇。真空蒸發溶劑，得到273mg(1mmol，quant.)的標題化合物，為無色晶體。
MS271.1(M+H)+。
e](6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯類似於對於實施例3c]所述的程序，在偶氮二甲酸二叔丁酯和三苯膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(實施例2e])與2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇反應，得到(6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯，為無色晶體。
MS472.1(M+H)+。
f](6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸類似於在實施例1 f]中所述的程序，將(6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯用LiOH處理，得到(6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，為黃色晶體。
MS442.4(M-H)-。
實施例10a]5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-1，4-二甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑於-78℃，在氬氣氛下，將1.5M叔丁基鋰的戊烷(0.5ml，748μmol)溶液滴加到4-溴-5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑(280mg，623μmol；實施例8b])的THF(2ml)溶液中。15分鐘後，於-78℃加入甲基碘(177mg，1.2mmol)。將反應混合物於-78℃攪拌另外的30分鐘，然後於RT攪拌2小時。在用飽和NaHCO3水溶液淬滅後，將反應混合物在叔丁基甲基醚和水之間分配。將醚相用硫酸鈉乾燥，並且真空濃縮，得到240mg(620μmol，quant.)5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-1，4-二甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑，為黃色油，其沒有經過進一步純化而用於下一步驟。
b][2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇類似於對於實施例2e]所述的程序，將5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-1，4-二甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑用在THF中的氟化四丁銨處理，得到[2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，為黃色油。
MS271.1(M+H)+。
c]{6-[2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯類似於對於實施例3c]所述的程序，在N，N，N』，N』-四甲基偶氮二甲醯胺和三丁基膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(實施例2e])與[2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇反應，得到{6-[2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯為黃色油。
d]{6-[2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似於對於實施例1 f]所述的程序，將{6-[2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH處理，得到{6-[2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，為黃色固體。
MS442.2(M-H)-。
實施例11a](Z)-2-羥基-4-氧代-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-2-烯酸乙酯在氬氣氛下，在20分鐘內將1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮(5g，24mmol)和草酸二乙酯(3.25ml，24mmol)的乙醇(5ml)溶液加入至金屬鈉(552mg，24mmol)在乙醇(15ml)中的冰冷卻溶液中。移走冷卻浴，並且在達到環境溫度後，將反應攪拌30分鐘。在放置14小時後，過濾沉澱的黃色固體。將該固體在1M HCl/冰水1/1和叔丁基甲基醚之間分配。將水層用叔丁基甲基醚萃取兩次，將合併的萃取液用鹽水/冰水1/1洗滌，並且用硫酸鈉乾燥。蒸發固體得到7.2g(23.8mmol，99％)的標題化合物，為橙色晶體。
MS305.0(M+H)+。
b]5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1N-吡唑-3-羧酸乙酯類似於對於實施例4b]所述的程序，使(Z)-2-羥基-4-氧代-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-2-烯酸乙酯與一水合肼在乙醇中於回流條件下反應，得到5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，為黃色晶體。
MS301.0(M+H)+。
c]2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯類似於對於實施例2 a]所述的程序，在氫氧化鉀存在下，使5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯與甲基碘反應，得到為白色晶體的2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和為黃色油狀物的1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。
2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯MS315.0(M+H)+。
d][2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇類似於對於實施例1 a]所述的程序，用氫化鋁鋰還原2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，得到[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，為白色晶體。
MS273.1(M+H)+。
e]{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯類似於對於實施例3c]所述的程序，在N，N，N』，N』-四甲基偶氮二甲醯胺和三丁基膦存在下，將(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(實施例2e])與[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇反應，得到{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，為黃色晶體。
MS474.0(M+H)+。
f]{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似於對於實施例1 f]所述的程序，用LiOH處理{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，得到{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸為灰白色晶體。
MS495.3(M+H)+。
實施例12a]5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1H-吲哚將5-羥基-吲哚(5g，38mmol)，叔丁基二甲基甲矽烷基氯(6.13g，39.4mmol)和咪唑(5.37g，68.1mmol)在DMF(50ml)中的溶液在RT下攪拌20小時。加入乙醚，並且將混合物用1N HCl和水洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥和減壓濃縮，得到9.4g(38mmol，quant.)5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1H-吲哚。
MS248.1(M+H)+。
b][5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-吲哚-1-基]-乙酸乙酯將5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1H-吲哚(9.2g，37.2mmol)、溴乙酸乙酯(4.79ml，40.9mmol)和碳酸銫(36.4g，111.5mmol)在DMF(140ml)中的懸浮液於RT攪拌3小時。加入乙醚，並且將混合物用1N HCl和水洗滌，並且用硫酸鈉乾燥。將醚相減壓濃縮，得到12.9g(quant.)[5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-吲哚-1-基]-乙酸乙酯，其沒有經過進一步純化而用於下一步驟。
MS334.1(M+H)+。
c](5-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯向[5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-吲哚-1-基]-乙酸乙酯(12.9g，38.7mmol)在THF(130ml)中的冰冷卻溶液中，加入氟化四丁銨水合物(12.5g，38.7mmol)。將反應混合物於RT攪拌1小時，用乙醚稀釋，並且用1N HCl和水洗滌。減壓蒸發溶劑，得到7.07g(32.2mmol，83％)(5-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯。
MS220.1(M+H)+。
d]{5-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯類似於對於實施例3 c]所述的程序，在N，N，N』，N』-四甲基偶氮二甲醯胺和三丁基膦存在下，(5-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯與[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇反應，得到{5-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，為無色油。
MS474.0(M+H)+。
e]{5-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似於對於實施例1 f]所述的程序，將{5-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH處理，得到{5-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，為黃色泡沫。
MS446.0(M+H)+。
實施例13a]2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯在氬氣氛下，將氫化鈉(55％在礦物油中的分散液，203mg，5mmol)加入到5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1g，4mmol；PCT Int.Appl.(2003)，WO 2004000785 A2)在DMF(60ml)中的冰冷卻的溶液中。將溶液於0℃攪拌10分鐘，並且於環境溫度攪拌40分鐘。加入三氟甲磺酸三氟乙酯(1.07g，5mmol)，並且將混合物於環境溫度攪拌3小時。將溶液冷卻至0℃，加入1N HCl/冰水1/2和二氯甲烷。將水層用二氯甲烷萃取兩次，並且合併的萃取液用鹽水/冰水1/1洗滌，並且用硫酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑，得到黃色晶體，其由柱色譜(矽膠，正庚烷/AcOEt)純化，得到833mg(2.27mmol，65％)的標題化合物，為無色晶體。
b][2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇類似於對於實施例1 a]所述的程序，將2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氫化鋁鋰還原，得到[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，為無色晶體。
MS324.0(M)+。
c]{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯類似於對於實施例3 c]所述的程序，在N，N，N』，N』-四甲基偶氮二甲醯胺和三丁基膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(實施例2 e])與[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇反應，得到{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，為無色油。
MS526.0(M+H)+。
d]{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似於對於實施例1 f]所述的程序，將{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH處理，得到{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，為灰白色晶體。
MS498.3(M+H)+。
實施例14a]6-苄氧基-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸將2M的氫氧化鉀的乙醇(0.48ml，0.97mmol)溶液加入至6-苄氧基-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(100mg，0.32mmol；PCT Int.Appl.(2001)，WO 2001044186 A1)的乙醇(1ml)溶液中。將混合物加熱回流1.5小時，用1N HCl酸化，並且用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的萃取液用鹽水洗滌，並且用硫酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑得到90mg(0.32mmol，99％)的標題化合物，為黃色晶體。
b]6-苄氧基-4-甲基-1H-吲哚將6-苄氧基-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(28mg，0.95mmol)和亞鉻酸銅(19mg，0.06mmol)在喹啉(1.4ml)中的懸浮液於230℃(浴溫)加熱1.5小時。將混合物傾倒在2N HCl/冰水1/1上，並且用乙酸乙酯萃取三次。將合併的萃取液用NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌，並且用硫酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑，得到黑色油，其由柱色譜(矽膠，正庚烷/AcOEt)純化，得到90mg(0.32mmol，34％)的標題化合物，為褐色油。
MS252.4(M+H)+。
c](6-苄氧基-4-甲基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯類似於實施例1 c]中所述的程序，在DMF中的碳酸銫存在下，6-苄氧基-4-甲基-1H-吲哚與溴代-乙酸叔丁酯反應，得到(6-苄氧基-4-甲基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯，為黃色油。
MS352.1(M+H)+。
d](6-羥基-4-甲基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯在環境溫度下，將(6-苄氧基-4-甲基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(140mg，0.4mmol)的乙醇(14ml)溶液用10％鈀/炭氫化3小時。過濾掉催化劑，減壓蒸發溶劑，得到100mg(0.38mmol，96％)的標題化合物，為褐色油，其沒有經過進一步純化而用於下一步驟。
MS279.3(M+NH4)+。
e]{4-甲基-6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯類似於對於實施例3c]所述的程序，在N，N，N』，N』-四甲基偶氮二甲醯胺和三丁基膦存在下，(6-羥基-4-甲基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯與[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇反應，得到{4-甲基-6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯，為無色液體。
MS516.5(M+H)+。
f]{4-甲基-6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似於對於實施例1 f]所述的程序，將{4-甲基-6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯用LiOH處理，得到{4-甲基-6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，為無色晶體。
MS460.4(M+H)+。
實施例15a]2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯類似於對於實施例13 a]所述的程序，5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(實施例11 b])與三氟甲磺酸三氟乙酯反應，得到2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，為無色固體。
MS382.1(M)+。
b][2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇類似於對於實施例1 a]所述的程序，將2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氫化鋁鋰還原，得到[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，為無色固體。
MS341.0(M+H)+。
c]{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯類似於對於實施例3 c]所述的程序，在N，N，N』，N』-四甲基偶氮二甲醯胺和三丁基膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(實施例2 e])與[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇反應，得到{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，為黃色油。
MS542.2(M+H)+。
d]{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似於對於實施例1 f]所述的程序，將{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH處理，得到{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，為褐色油。
MS514.2(M+H)+。
實施例16a][1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇類似於對於實施例1 a]所述的程序，將1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(實施例11 c])用氫化鋁鋰還原，得到[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇，為褐色固體。
MS273.0(M+H)+。
b]{6-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯類似於對於實施例3 c]所述的程序，在N，N，N』，N』-四甲基偶氮二甲醯胺和三丁基膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(實施例2 e])與[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇反應，得到{6-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，為無色固體。
MS474.4(M+H)+。
c]{6-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似於對於實施例1 f]所述的程序，將{6-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH處理，得到{6-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，為無色固體。
MS446.0(M+H)+。
實施例17a](Z)-4-(3，4-二氯-苯基)-2-羥基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯類似於對於實施例11 a]所述的程序，1-(3，4-二氯-苯基)-乙酮與草酸二乙酯在金屬鈉存在下反應，得到(Z)-4-(3，4-二氯-苯基)-2-羥基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯，為灰白色固體。
MS289.0(M+H)+。
b]5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和5-(3，4-二氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯類似於對於實施例14 b]所述的程序，在回流條件下，(Z)-4-(3，4-二氯-苯基)-2-羥基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯與在乙醇中的甲基肼反應，得到為無色晶體的5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，和為無色晶體的5-(3，4-二氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。
5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯MS299.1(M+H)+。
c][5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇類似於對於實施例1 a]所述的程序，將5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氫化鋁鋰還原，得到[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇，為白色固體。
MS256.0(M)+。
d]{6-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯類似於對於實施例3 c]所述的程序，在N，N，N』，N』-四甲基偶氮二甲醯胺和三丁基膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(實施例2 e])與[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇反應，得到{6-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，為無色油。
MS458.2(M+H)+。
e]{6-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯類似於對於實施例1 f]所述的程序，將{6-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH處理，得到{6-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，為褐色晶體。
MS430.4(M+H)+。
實施例18a](Z)-4-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-羥基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯類似於對於實施例11 a]所述的程序，1-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-乙酮與草酸二乙酯在金屬鈉存在下反應，得到(Z)-4-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-羥基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯，為無色晶體。
MS307.1(M+H)+。
b]5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯類似於對於實施例14 b]所述的程序，在回流條件下，(Z)-4-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-羥基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯與在乙醇中的甲基肼反應，得到為無色晶體的5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，和為無色晶體的5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。
5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯MS317.0(M+H)+。
c][5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑類似於對於實施例1 a]所述的程序，將5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氫化鋁鋰還原，得到[5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇，為白色固體。
MS275.3(M+H)+。
d]{6-[5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯類似於對於實施例3 c]所述的程序，在N，N，N』，N』-四甲基偶氮二甲醯胺和三丁基膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(實施例2 e])與[5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇反應，得到{6-[5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，為白色固體。
MS476.0(M+H)+。
e]{6-[5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似於對於實施例1 f]所述的程序，將{6-[5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH處理，得到{6-[5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，為褐色固體。
MS448.1(M+H)+。
實施例19a]5-氯甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑類似於對於實施例1 b]所述的程序，[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(實施例11 d])與在氯仿中的亞硫醯二氯反應，得到5-氯甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑，為無色油。
MS291.0(M+H)+。
b][2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈類似於對於實施例9 b]所述的程序，5-氯甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑與乙腈中的氰化四丁銨反應，得到[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈，為黃色固體。
MS300.4(M+NH4)+。
c][2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸類似於對於實施例9 c]所述的程序，在85℃，將[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈用在水/乙醇1/1中的氫氧化鈉處理，得到[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸，為灰白色固體。
MS301.0(M+H)+。
d]2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇類似於對於實施例9 c]所述的程序，[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸用1M的BH3*THF的四氫呋喃溶液還原，得到2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇，為無色晶體。
MS287.0(M+H)+。
e](6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯類似於對於實施例3 c]所述的程序，在偶氮二羧酸二叔丁酯和三苯膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(實施例2 e])與2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇反應，得到(6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯，為無色晶體。
MS488.1(M+H)+。
f](6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸類似於在實施例1 f]中所述的程序，將(6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯用LiOH處理，得到(6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，為無色晶體。
MS460.4(M+H)+。
實施例20a]5-碘甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑在回流條件下，將5-氯甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑(3.2g，11mmol；實施例19 a])和碘化鈉(8.25g，55mmol)在丙酮(56ml)中的懸浮液加熱30分鐘。加入叔丁基甲基醚，過濾掉固體，並且在減壓下使濾出液乾燥。將剩餘物溶解於叔丁基甲基醚中，用冰水/鹽水1/1洗滌，並且用叔丁基甲基醚萃取水層兩次。將合併的萃取液用硫代硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌，並且用硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑，得到標題化合物，為黃色油，其沒有經過進一步純化而用於下一步驟。
b]3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙酸乙酯將二異丙基氨基化鋰(16.5ml的2M的在四氫呋喃/庚烷/乙基苯中的溶液，33mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液冷卻至-78℃。在30分鐘內，加入乙酸乙酯(3.77ml，38mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液。將溶液於-78℃攪拌45分鐘，在20分鐘內加入DMPU(6.63ml，55mmol)，並且將混合物於-78℃保持另外30分鐘。在20分鐘內，加入5-碘甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑(4.2g，11mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液。將該溶液於-78℃攪拌40分鐘，移走冷卻浴，並且繼續攪拌1小時。將反應混合物傾倒在NH4Cl水溶液/冰水上，並且用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的萃取液用冰水/鹽水洗滌三次，並且用硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑，得到橙色油，其經柱色譜(矽膠，庚烷/AcOEt)純化，得到1.5g(4.4mmol，40％)的標題化合物，為黃色油。
MS343.1(M+H)+。
c]3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙-1-醇類似於對於實施例1 a]所述的程序，將3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙酸乙酯用在乙醚中的氫化鋁鋰還原，得到3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙-1-醇，為黃色油。
MS300.2(M)+。
d](6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯類似於對於實施例3 c]所述的程序，在N，N，N』，N』-四甲基偶氮二甲醯胺和三丁基膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(實施例2 e])與3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙-1-醇反應，得到(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯，為無色油。
MS502.5(M+H)+。
e](6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸類似於對於實施例1 f]所述的程序，將(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯用LiOH處理，得到(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯，為黃色泡沫。
MS472.1(M-H)-。
實施例21a]5-氯甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑類似於對於實施例1 b]所述的程序，[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(實施例15 b])與在氯仿中的亞硫醯二氯反應，得到5-氯甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑，為無色油。
MS359.0(M+H)+。
b][2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈類似於對於實施例9 b]所述的程序，5-氯甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑與在乙腈中的氰化四丁銨反應，得到[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈，為黃色油。
MS350.3(M+NH4)+。
c][2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸類似於對於實施例9 c]所述的程序，在85℃，將[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈用在水/乙醇1/1中的氫氧化鈉處理，得到[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸，為褐色晶體。
MS369.1(M+H)+。
d]2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇類似於對於實施例9 c]所述的程序，[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸用1M的BH3*THF的四氫呋喃溶液還原，得到2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇，為無色油。
MS355.3(M+H)+。
e](6-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯類似於對於實施例3 c]所述的程序，在偶氮二羧酸二叔丁酯和三苯膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(實施例2 e])與2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇反應，得到(6-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯，為無色油。
MS556.3(M+H)+。
f](6-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸類似於在實施例1 f]中所述的程序，將(6-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯用LiOH處理，得到(6-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，為灰白色固體。
MS528.0(M+H)+。
實施例22a][rac]-2-{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸乙酯類似於對於實施例3 c]所述的程序，在N，N，N』，N』-四甲基偶氮二甲醯胺和三丁基膦存在下，[rac]-2-(6-羥基-吲哚-1-基)-丙酸乙酯(J.E.D.Barton，D.Cartwright，C.J.Mathews，Brit.UK Pat.Appl.(1992)，GB 2253848A1)與[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(實施例15 b])反應，得到[rac]-2-{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸乙酯，為無色油。
MS556.5(M+H)+。
b][rac]-2-{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸類似於在實施例1 f]中所述的程序，將[rac]-2-{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸乙酯用LiOH處理，得到[rac]-2-{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸，為無色泡沫。
MS528.3(M+H)+。
實施例23a]2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯在90℃，將氯二氟甲烷(28.6g，331mmol)引入到5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2g，7mmol；實施例11 b])和無水碳酸鉀(2.76g，20mmol)在無水N，N-二甲基甲醯胺(120ml)的懸浮液中2小時。冷卻後，將混合物傾倒在冰水(400ml)中，並且用二氯甲烷萃取四次。將合併的萃取液用冰水/鹽水洗滌兩次，並且用硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑，得到黃色固體，其由柱色譜(矽膠，庚烷/AcOEt)純化，得到281mg(0.8mmol，12％)2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，為白色固體，和1.29g(3.7mmol，55％)1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，為白色固體。
2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯MS351.3(M+H)+。
1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯MS351.3(M+H)+。
b][2-二氟甲基-5(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇類似於對於實施例1 a]所述的程序，將2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氫化鋁鋰還原，得到[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，為白色固體。
MS309.4(M+H)+。
c]{6-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯類似於對於實施例3 c]所述的程序，在N，N，N』，N』-四甲基偶氮二甲醯胺和三丁基膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(實施例2 e])與[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇反應，得到{6-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，為白色固體。
MS510.6(M+H)+。
d]{6-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似於在實施例1 f]中所述的程序，將{6-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH處理，得到{6-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，為無色晶體。
MS482.5(M+H)+。
實施例24a][rac]-2-{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸乙酯類似於對於實施例3 c]所述的程序，在N，N，N』，N』-四甲基偶氮二甲醯胺和三丁基膦存在下，[rac]-2-(6-羥基-吲哚-1-基)-丙酸乙酯(J.E.D.Barton，D.Cartwright，C.J.Mathews，Brit.UK Pat.Appl.(1992)，GB 2253848A1)與[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(實施例11 d])反應，得到[rac]-2-{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸乙酯，為無色油。
MS488.5(M+H)+。
b][rac]-2-{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸類似於在實施例1f]中所述的程序，將[rac]-2-{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸乙酯用LiOH處理，得到[rac]-2-{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸，為灰白色晶體。
MS460.4(M+H)+。
實施例25a]5-碘甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑類似於實施例20 a]中所述的程序，將5-氯甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑(實施例9 a])用丙酮中的碘化鈉處理，得到5-碘甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑，為黃色固體，其沒有經過進一步純化而用於下一步驟。
b]3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙酸乙酯類似於實施例20 b]中所述的程序，在二異丙基氨基化鋰和DMPU存在下，5-碘甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑與乙酸乙酯反應，得到3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙酸乙酯，為黃色固體。
MS327.3(M+H)+。
c]3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙-1-醇類似於對於實施例1 a]所述的程序，將3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙酸乙酯用在乙醚中的氫化鋁鋰還原，得到3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙-1-醇，為黃色油。
MS285.1(M+H)+。
d](6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯類似於對於實施例3 c]所述的程序，在N，N，N』，N』-四甲基偶氮二甲醯胺和三丁基膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(實施例2 e])與3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙-1-醇反應，得到(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯，為無色油。
MS486.5(M+H)+。
e](6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸類似於對於實施例1 f]所述的程序，將(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯用LiOH處理，得到(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，為無色晶體。
MS458.5(M+H)+。
實施例A可以按照常規方式製造含有如下成分的薄膜包衣片劑成分 每片核式(I)化合物10.0mg200.0mg微晶纖維素 23.5mg43.5mg含水乳糖 60.0mg70.0mg聚乙烯基吡咯烷酮K3012.5mg15.0mg澱粉羥乙酸鈉 12.5mg17.0mg硬脂酸鎂 1.5mg 4.5mg(核重) 120.0mg 350.0mg薄膜包衣羥丙基甲基纖維素 3.5mg 7.0mg聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg滑石 1.3mg 2.6mg氧化鐵(Iron oxyde)(黃) 0.8mg 1.6mg二氧化鈦 0.8mg 1.6mg將活性成分過篩並與微晶纖維素混合，並且該混合物用聚乙烯基吡咯烷酮水溶液造粒。將所述顆粒與澱粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合併壓縮，得到分別重120或350mg的核。將所述核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液塗覆。
實施例B可以按照常規方式製造含有如下成分的膠囊劑成分 每個膠囊式(I)化合物 25.0mg乳糖 150.0mg玉米澱粉 20.0mg滑石 5.0mg將所述組分過篩並混合，然後裝入2號膠囊中。
實施例C注射液可以具有如下組成式(I)化合物 3.0mg明膠 150.0mg苯酚 4.7mg碳酸鈉 使最終pH為7.0注射液用水 補足1.0ml
實施例D可以按照常規方式製造含有如下成分的軟明膠膠囊膠囊內容物式(I)化合物 5.0mg黃蠟 8.0mg氫化大豆油8.0mg部分氫化的植物油 34.0mg大豆油110.0mg膠囊內容物重量165.0mg明膠膠囊明膠 75.0mg甘油85％ 32.0mgKarion 83 8.0mg(乾物質)二氧化鈦 0.4mg氧化鐵黃 1.1mg將活性成分溶解在其它成分的溫熱熔融體中，並將該混合物裝入合適大小的軟明膠膠囊中。將填充後的軟明膠膠囊按照通常的程序進行處理。
實施例E可以按照常規方式製造含有如下成分的小藥囊式(I)化合物 50.0mg乳糖，細粉1015.0mg微晶纖維素(AVICEL PH 102) 1400.0mg羧甲基纖維素鈉14.0mg聚乙烯基吡咯烷酮K30 10.0mg硬脂酸鎂 10.0mg香味添加劑1.0mg
將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，並用聚乙烯基吡咯烷酮和水的混合液將其造粒。將所述顆粒與硬脂酸鎂和香味添加劑混合，並裝入小藥囊中。
權利要求
1.式I的化合物 其中R1是氫或C1-7-烷基；R2和R3彼此獨立地是氫、C1-7-烷基或C1-7-烷氧基；R4和R5彼此獨立地是氫、C1-7-烷基、C3-7-環烷基、滷素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；R6、R7、R8和R9彼此獨立地是氫、C1-7-烷基、C3-7-環烷基、滷素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；並且R6、R7和R8中的一個是 其中R10是氫、C1-7-烷基、C3-7-環烷基或氟代-C1-7-烷基；R11是氫、C1-7-烷基或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；R12或R13中的一個是氫、C1-7-烷基、C3-7-環烷基、C2-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基或氟代-C1-7-烷基；和另一個是孤電子對；R14是氫、C1-7-烷基、C3-7-環烷基、滷素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基或氟代-C1-7-烷基；R15是芳基或雜芳基；並且n是1、2或3；和其所有對映異構體及藥用鹽和/或酯。
2.根據權利要求1的式I化合物，其具有式I-A 其中R1至R5、R10至R15和n如權利要求1所定義；R6、R7和R9彼此獨立地是氫、C1-7-烷基、C3-7-環烷基、滷素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；和其所有對映異構體及藥用鹽和/或酯。
3.根據權利要求2的式I-A化合物，其中R6、R7和R9是氫。
4.根據權利要求1的式I化合物，其具有式I-B 其中R1至R5、R10至R15和n如權利要求1所定義；R6、R8和R9彼此獨立地是氫、C1-7-烷基、C3-7-環烷基、滷素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；和其所有對映異構體及藥用鹽和/或酯。
5.根據權利要求4的式I-B化合物，其中R6、R8和R9是氫。
6.根據權利要求1的式I化合物，其具有式I-C 其中R1至R5、R10至R15和n如權利要求1所定義；R7、R8和R9彼此獨立地是氫、C1-7-烷基、C3-7-環烷基、滷素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；和其所有對映異構體及藥用鹽和/或酯。
7.根據權利要求6的式I-C化合物，其中R7、R8和R9是氫。
8.根據權利要求1至7中任何一項的式I化合物，其中R1是氫。
9.根據權利要求1至8中任何一項的式I化合物，其中R2和R3彼此獨立地是氫或甲基。
10.根據權利要求1至8中任何一項的式I化合物，其中R2或R3中的至少一個是甲基。
11.根據權利要求1至10中任何一項的式I化合物，其中R4是氫。
12.根據權利要求1至11中任何一項的式I化合物，其中R5是氫、C1-7-烷基或滷素。
13.根據權利要求1至12中任何一項的式I化合物，其中n是1或2。
14.根據權利要求1至12中任何一項的式I化合物，其中n是3。
15.根據權利要求1至14中任何一項的式I化合物，其中R6、R7和R8中的一個是 並且R10至R12、R14、R15和n如權利要求1所定義。
16.根據權利要求15的式I化合物，其中R12是C1-7-烷基或氟代-C1-7-烷基。
17.根據權利要求1至16中任何一項的式I化合物，其中R15是未取代的苯基或被選自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、滷素、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基和氰基中的一個至三個基團所取代的苯基。
18.根據權利要求1至17中任何一項的式I化合物，其中R15是被滷素、氟代-C1-7-烷基或氟代-C1-7-烷氧基取代的苯基。
19.根據權利要求1的式I化合物，該化合物選自{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、(5-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸、{6-[2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、(6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，{6-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，和(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸。
20.根據權利要求1的式I化合物，該化合物選自{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，和(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸。
21.一種製備根據權利要求1至20中任何一項的化合物的方法，該方法包括a)使式II的化合物 其中R1是C1-7-烷基、R2、R3、R4和R5如權利要求1中所定義，和R6、R7、R8和R9選自氫、C1-7-烷基、C3-7-環烷基、滷素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基和氰基，條件是R6、R7或R8中的一個是-OH、與式III的化合物反應， 其中X、Y、R10、R11、R12、R13、R14、R15和n如權利要求1所定義，並且R16是-OH、-Cl、-Br、-I或另一離去基團，得到式I的化合物 其中R1是C1-7-烷基和R2至R9如權利要求1所定義，並且任選地水解酯基，得到式I的化合物，其中R1是氫；或，備選地，b)使式IV的化合物 其中R4至R9如權利要求1中所定義，與式V的化合物反應， 其中R1是C1-7-烷基、R2和R3如權利要求1所定義，並且R17是滷素、三氟甲磺酸酯或另一離去基團，得到式I的化合物 其中R1是C1-7-烷基，並且R2至R9如權利要求1所定義，並且任選地水解酯基，得到式I的化合物，其中R1是氫。
22.用根據權利要求21的方法製造的根據權利要求1至20中任何一項的化合物。
23.藥物組合物，其包含根據權利要求1至20中任何一項的化合物以及藥用載體和/或輔劑。
24.用於治療和/或預防由PPARδ和/或PPARα激動劑調節的疾病的根據權利要求23的藥物組合物。
25.用作治療活性物質的根據權利要求1至20中任何一項的化合物。
26.用作治療活性物質的根據權利要求1至20中任何一項的化合物，所述治療活性物質用於治療和/或預防由PPARδ和/或PPARα激動劑調節的疾病。
27.一種治療和/或預防由PPARδ和/或PPARα激動劑調節的疾病的方法，該方法包括將根據權利要求1至20中任何一項的化合物給藥到人或動物。
28.根據權利要求1至20中任何一項的化合物用於製備用於治療和/或預防由PPARδ和/或PPARα激動劑調節的疾病的藥物的用途。
29.根據權利要求28的用途，其用於治療和/或預防糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、提高的脂質和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇、高LDL-膽甾醇或高甘油三酯水平、動脈粥樣硬化疾病、代謝症候群(症候群X)、肥胖、升高的血壓、內皮功能紊亂、促凝血狀態、脂血異常、多囊卵巢症候群、炎性疾病、以及增殖疾病。
30.根據權利要求29的用途，其用於治療和/或預防低HDL膽甾醇水平，高LDL膽甾醇水平，高甘油三酯水平，以及代謝症候群(症候群X)。
31.基本上如上所述的新型化合物、過程和方法，以及這樣的化合物的用途。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物，其中R
文檔編號A61K31/4155GK1930150SQ200580007531
公開日2007年3月14日 申請日期2005年2月28日 優先權日2004年3月9日
發明者J·阿克曼, J·埃比, A·賓格尼, U·格雷斯, G·伊爾特, B·庫茵, H-P·馬克, M·梅爾, P·墨爾, M·B·賴特 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司