作為5-HT_2c受體激動劑的6-取代的2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜的製作方法

2023-06-05 23:24:11 2

專利名稱：作為5-HT2c受體激動劑的6-取代的2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜的製作方法
專利說明作為5-HT2c受體激動劑的6-取代的2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜 神經遞質血清素(5-羥色胺，5-HT)具有豐富的藥理學，其由至少七種受體類型的異質群體產生。血清素5-HT2類型進一步細分成至少三種亞型，稱為5-HT2A，5-HT2B和5-HT2C。已經分離出5-HT2C受體，並對其進行了表徵(Julius，等人，美國專利No.4,985,352)，已經報導缺乏5-HT2C受體的轉基因小鼠表現出癲癇發作和導致食物消耗量增加的進食障礙(Julius等人，美國專利No.5,698,766)。5-HT2C受體還已經與多種其它神經病症有關，所述神經病症包括肥胖症(Vickers等人，Psychopharmacology，167274-280(2003))、飲食過多(Tecott等人，Nature，374542-546(1995))、強迫症(Martin等人，Pharmacol.Biochem.Behav，71615(2002)；Chou-Green等人，Physiology&Behavior，78641-649(2003))、抑鬱症(Leysen，Kelder，Trends in Drug Research II，2949-61(1998))、焦慮(Curr.Opin.Invest.Drugs 2(4)，p.317(1993))、物質濫用、睡眠障礙(Frank等人，Neuropsychopharmacology 27869-873(2002))、熱潮紅(EP1213017A2)、癲癇症(Upton等人，Eur.J.Pharmacol.，35933(1998)；Fitzgerald，Ennis，Annual Reports in Medicinal Chemistry，3721-30(2002))和性腺功能減退症(Curr.Opin.Invest.Drugs 2(4)，p.317(1993))。
已經作為有用的治療劑公開了某些取代的2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜化合物，例如 US4,265,890特別地描述了某些取代的2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜化合物，其作為多巴胺能受體拮抗劑用作抗精神病藥和止吐藥。
EP0285287特別地描述了某些取代的2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜化合物，其是用作治療胃腸蠕動病症的試劑。
WO93/03015和WO93/04686特別地描述了某些取代的2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜化合物，其作為α-腎上腺素能受體拮抗劑用於治療其中期望血管耐受性改變的高血壓和心血管疾病的試劑。
WO02/074746A1特別地描述了某些取代的2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜化合物，其作為5-HT2C激動劑用於治療性腺功能減退症、肥胖症、飲食過多、焦慮、抑鬱症、睡眠障礙。
WO03/006466A1描述了某些取代的三環的六氫氮雜並吲哚(hexahydroazepinoindole)和二氫吲哚化合物，其作為5-HT配體並從而用於治療其中期望調節5-HT活性的疾病。
WO05/019180描述了6-(2，2，2-三氟乙氨基)-7-氯-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜，其作為有效的和選擇性的5-HT2C激動劑用於治療特別是肥胖症、焦慮、抑鬱症和強迫症。
高親合力的5-HT2C受體激動劑將提供有用的治療劑以用於治療上述與5-HT2C受體有關的病症，包括肥胖症、飲食過多、強制性/強迫性病症(obsessive/compulsive disorder)、抑鬱症、焦慮、物質濫用(substanceabuse)、睡眠障礙、熱潮紅和性腺功能減退症。對5-HT2C受體也具有選擇性的高親合力5-HT2C受體激動劑將提供該類治療益處，並且沒有不期望的與目前療法有關的不良事件。已經證明在設計5-HT2C激動劑中，獲得對5-HT2C受體的選擇性，特別是抗5-HT2A和5-HT2B受體的5-HT2C受體選擇性，是困難的。5-HT2A受體激動劑與成問題的致幻覺不良事件相關。(Nelson等人，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharm.，3591-6(1999))。5-HT2B受體激動劑與心血管有關的不良事件比如心瓣病有關。(V.Setola等人，Mol.Pharmacology，631223-1229(2003)，並且將其引入本文作為參考). 以前對取代的2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜化合物作為潛在治療劑的提及主要敘述了它們作為α腎上腺素和/或多巴胺能調節劑的用途。腎上腺素能調節劑通常與心血管疾病的治療有關(Frishman，Kotob，Journal of Clinical Pharmacology，397-16(1999))。多巴胺能受體是精神分裂症和帕金森病治療中的主要靶標(Seeman，Van Tol，Trends inPharmacological Sciences，15264-270(1994))。本領域技術人員應當認識到，抗這些及其它生理學重要的受體的選擇性一般也是用於特定治療如上所述的與5-HT2C有關的病症的治療劑的優選特性。
本發明提供式I的選擇性5-HT2C激動劑化合物或其可藥用鹽或溶劑化物
其中 R1為氫、氟、或(C1-C3)烷基； R2、R3和R4各自獨立地為氫、甲基或乙基； R5為氫、氟、甲基或乙基； R6為-C≡C-R10、-CH＝CR11R11』、任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代的-(C0-C8)烷基-Ar2、任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代的-(C0-C8)烷基-Het1或任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代的-(C1-C8)烷基-N(R13)C(O)-R12； R7為氫、滷素、氰基、任選地被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷基、任選地被1至6個氟取代基取代的(C2-C6)鏈烯基、任選地被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基或任選地被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷硫基； R8為氫、滷素、氰基、羥基或-SCF3； R9為氫、滷素、氰基、羥基、-CF3、-SCF3或任選地被1至6個氟取代基取代的(C1-C3)烷氧基； R10為Het1-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代， R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代， R14R15NC(O)-NR13-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代， R14R15NC(O)-O-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代， R14R15NC(O)-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代， (C1-C6)烷氧基-(C1-C5)烷基，任選地在烷氧基和烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代， (C3-C7)環烷氧基-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基， Ph3-(C0-C3)烷氧基-(C1-C5)烷基，任選地在烷氧基和烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代， Ar4-(C0-C3)烷氧基-(C1-C5)烷基，任選地在烷氧基和烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代， (C1-C6)烷基-S-(C1-C5)烷基，任選地在每個烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代， (C3-C7)環烷基-S-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基， Ph3-(C0-C3)烷基-S-(C1-C5)烷基，任選地在每個烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代， Ar4-(C0-C3)烷基-S-(C1-C5)烷基，任選地在每個烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代， (C1-C6)烷基-SO2-(C1-C5)烷基，任選地在每個烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代， (C3-C7)環烷基-SO2-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基， Ph3-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C5)烷基，任選地在每個烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代， Ar4-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C5)烷基，任選地在每個烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代， (C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，任選地在每個烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代， (C3-C7)環烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基， Ph3-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，任選地在每個烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代，或 Ar4-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，任選地在每個烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代， R11為任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代的Ar1-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代的Ph2-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代的 R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基，或任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代的Het1-(C1-C5)烷基 R11』為氫或甲基； R12為(C1-C6)烷基，任選地被1至6個氟取代基取代， (C3-C7)環烷基(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基， (C1-C6)烷氧基-(C0-C5)烷基，任選地在烷氧基和烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代， (C3-C7)環烷氧基-(C0-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基， (C1-C6)烷基-S-(C0-C5)烷基，任選地在每個烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代， (C3-C7)環烷基-S-(C1-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基， Ph3-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，或 Ar4-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代， R13為氫，或(C1-C3)烷基，任選地被1至6個氟取代基取代， R14為(C1-C6)烷基，任選地被1至6個氟取代基取代， (C3-C7)環烷基(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基， (C1-C6)烷氧基-(C1-C5)烷基，任選地在烷氧基和烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代， (C3-C7)環烷氧基-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基， (C1-C6)烷基-S-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代， (C3-C7)環烷硫基-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基， Ph3-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，或 Ar4-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代；R15為氫或任選地被1至6個氟取代基取代的(C1-C3)烷基，或R14和R15可以與它們連結的氮原子一起形成Het2； Ar1為選自下述的芳香雜環取代基吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基和吡啶基，其中的任一個可任選地被1至3個獨立地選自下述的取代基取代滷素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、-CF3、-O-CF3、硝基、氰基、羥基和-SCF3，其中當Ar1為吡啶基時，所述吡啶基可選地任選地被下述基團取代 i)1至4個獨立選擇的滷素取代基；或 ii)1至3個獨立地選自滷素、氰基和羥基、甲基、-CF3和甲氧基的取代基；或 iii)0、1或2個獨立地選自滷素、氰基和羥基、甲基、-CF3和甲氧基的取代基，且進一步被一個選自下述的取代基取代 (C1-C6)烷基，任選地被1至6個氟取代基取代， (C1-C6)烷氧基-(C0-C3)烷基，任選地在烷氧基和烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代， (C3-C7)環烷氧基-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基， (C1-C6)烷基-S-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代， (C3-C7)環烷硫基(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基， (C1-C6)烷基-SO2-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代， (C3-C7)環烷基-SO2-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自 氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基， (C1-C6)烷基-C(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代， (C3-C7)環烷基-C(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基， (C1-C6)烷基-C(O)NH-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代， (C3-C7)環烷基-C(O)NH-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地 選自氟代和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基， (C1-C6)烷基-NHC(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代，和 (C3-C7)環烷基-NHC(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基， Ar2為通過碳連接的芳香基，選自苯基、萘基、吡咯基、1，2，3-三唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基和吡啶基，其中任一個可以任選地被1至5個獨立選擇的滷素取代基取代，或被1至3個獨立地選自下述的取代基取代滷素、氰基、苯基、羥基、任選地進一步被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷基、任選地進一步被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基、任選地進一步被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷硫基、任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷基-NR13-(C1-C3)烷基、任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代的(C3-C7)環烷基-(C0-C3)烷基-NR13-(C1-C3)烷基、任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷基-C(O)NR13-(C1-C3)烷基和任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代的(C3-C7)環烷基-(C0-C3)烷基-NR13-(C1-C3)烷基； Ar3為吡啶基，其任選地被1至4個獨立選擇的滷素取代基取代，或被1至3個獨立地選自下述的取代基取代滷素、氰基、羥基、-SCF3、任選地進一步被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷基，和任選地進一步被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基； Ar4為吡啶基，其任選地被1至4個獨立選擇的滷素取代基取代，或被1至3個獨立地選自下述的取代基取代滷素、氰基、羥基、任選地進一步被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷基、任選地進一步被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基、任選地進一步被1至6個氟取代取代的(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基-C(O)-和(C1-C6)烷基-NHC(O)-； Het1為通過碳或者氮連接的雜環，選自吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、唑基、唑啉基、唑烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、哌啶基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、哌嗪基、四氫吡嗪基、二氫吡嗪基、六氫嘧啶基、四氫嘧啶基、二氫嘧啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高嗎啉基、高哌啶基、吲唑基、吲唑啉基、苯並咪唑基、苯並咪唑啉基、苯並噻唑基、苯並噻唑啉基、苯並唑基、苯並唑啉基、吲哚基、二氫吲哚基、異吲哚基、異二氫吲哚基、苯並三唑基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、二氫喹唑啉基、四氫喹唑啉基、二氫喹喔啉基、四氫喹喔啉基、苯並嗪基、苯並噻嗪基、苯並氮雜基(benzazepinyl)和苯並氧氮雜基(benzoxazepinyl)，其中任一個可以在雜環的碳原子上任選地被1至2個氧代取代基取代，並且獨立地任選地在雜環的碳原子或氮原子上被1至2個獨立地選自下述的取代基取代任選地進一步被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷基、任選地進一步在烷基部分上被1至6個氟取代基取代的Ph1-(C0-C3)烷基和任選地進一步在烷基部分上被1至6個氟取代基取代的Ar3-(C0-C3)烷基，或者兩個相鄰的取代基與它們連接的雜環原子一起形成5-或6-元飽和的或部分飽和的環； Het2為選自下述的飽和的含氮雜環取代基吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高嗎啉基(homomorpholinyl)、高硫代嗎啉基(homothiomorpholinyl)和哌嗪，其中的任一個可任選地被C2-C6烷基或1至2個甲基取代基取代，所述(C2-C6)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，所述甲基取代基每個任選地被1至3個氟取代基取代； Ph1為苯基，其任選地被1至5個獨立選擇的滷素取代基取代，或被1至3個獨立地選自下述的取代基取代滷素、氰基、-SCF3、羥基、任選地進一步被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷基，和任選地進一步被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基； Ph2為苯基，任選地被下述基團取代 i)1至5個獨立選擇的滷素取代基；或 ii)1至3個獨立地選自滷素、氰基、羥基、甲基、甲氧基和-CF3的取代基；或 iii)0、1或2個獨立地選自滷素、氰基、羥基、甲基、甲氧基和-CF3的取代基，且進一步被一個選自下述的取代基取代 (C1-C6)烷基，任選地被1至6個氟取代基取代， (C1-C6)烷氧基-(C0-C3)烷基，任選地在烷氧基和烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代， (C3-C7)環烷氧基-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基， (C1-C6)烷基-S-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代， (C3-C7)環烷硫基(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基， (C1-C6)烷基-SO2-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代， (C3-C7)環烷基-SO2-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基， (C1-C6)烷基-C(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代， (C3-C7)環烷基-C(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基， (C1-C6)烷基-C(O)NH-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代， (C3-C7)環烷基-C(O)NH-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基， (C1-C6)烷基-NHC(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代，和 (C3-C7)環烷基-NHC(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地 選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基， Ph3為苯基，其任選地被1至5個獨立選擇的滷素取代基取代，或被1至3個獨立地選自下述的取代基取代滷素、氰基、羥基、任選地進一步被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷基、任選地進一步被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基、任選地進一步被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基-C(O)-和(C1-C6)烷基-NHC(O)-。
本發明還提供了包含式I化合物或其可藥用鹽與可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
在另一個方面，本發明提供了一種增加哺乳動物中5-HT2C受體活化的方法，其包括給藥需要這樣的活化的哺乳動物有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
本發明還提供了一種治療哺乳動物中的肥胖症的方法，其包括給藥需要這類治療的哺乳動物有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
本發明還提供了一種治療哺乳動物中的強制性/強迫性病症的方法，其包括給藥需要這類治療的哺乳動物有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
此外，本發明還提供了一種治療哺乳動物中的抑鬱症的方法，其包括給藥需要這類治療的哺乳動物有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
此外，本發明還提供了一種治療哺乳動物中的焦慮的方法，其包括給藥需要這類治療的哺乳動物有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
在利用式I化合物或其可藥用鹽的上述治療方法的優選實施方案中，所述哺乳動物是人類。
在另一個方面，本發明提供了用於選擇性地增加5-HT2C受體活化和/或用於治療多種與5-HT2C受體的活化減少有關的病症的式I化合物。本發明這一方面的優選實施方案包括用於治療肥胖、飲食過多、強制性/強迫性病症、抑鬱症、焦慮、物質濫用、睡眠障礙、熱潮紅和/或性腺功能減退症的式I化合物。本發明這一方面特別優選的實施方案包括肥胖症、強制性/強迫性病症、抑鬱症和/或焦慮的治療。
在另一個方面，本發明提供了一種或多種式I化合物在製備用於活化哺乳動物中的5-HT2C受體的藥物中的用途。在本發明這一方面的優選實施方案中，提供了一種或多種式I化合物在製備治療下述病症的藥物中的用途肥胖症、飲食過多、強制性/強迫性病症、抑鬱症、焦慮、物質濫用、睡眠障礙、熱潮紅和/或性腺功能減退症。本發明這一方面特別優選的實施方案包括一種或多種式I化合物在製備用於治療肥胖症、強制性/強迫性病症、抑鬱症和/或焦慮的藥物中的用途。
另外，本發明還提供了一種適於治療肥胖症或適於治療強制性/強迫病症或適於治療抑鬱症或適於治療焦慮的藥物製劑，其各自包含式I化合物與可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的組合。
在其中可以通過確定的和被接受的分類來了解能用5-HT2C激動劑治療的病症的那些情況中，它們的分類可以在各種來源中找到。例如，目前，第四版的Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders(DSM-IVTM)(1994，American Psychiatric Association，Washington，D.C.)提供了用於鑑定本文所述的許多病症的診斷工具。InternationalClassmcation of Diseases，第十版(ICD-10)也提供了本文所述的許多病症的分類。本領域技術人員將認識到對於本文所述的病症而言還有一些可選的命名法、疾病分類學和分類系統，包括DSM-IV和ICD-10中所述的那些，並且命名法和分類系統隨著醫藥科學發展而發展。
貫穿全文所使用的常規化學術語具有它們常用的含義。例如，術語″烷基″是指支鏈或直鏈的飽和烴基。術語「正烷基」是指直鏈烷基。舉例而言，但沒有限制作用，術語「(C1-C2)烷基」是指甲基和乙基。術語「(C1-C3)正烷基」是指甲基、乙基和丙基。術語「(C1-C3)烷基」是指甲基、乙基、丙基和異丙基。術語「(C1-C4)正烷基」是指甲基、乙基、正-丙基和正丁基。術語「(C1-C4)烷基」指甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。術語「(C1-C6)烷基」是指具有一個至六個碳原子的所有支鏈和直鏈烷基。術語「(C3-C6)烷基」是指具有三至六個碳原子的所有支鏈和直鏈烷基。術語「(C2-C6)烷基」是指具有二至六個碳原子的所有支鏈和直鏈烷基。
(Cx-Cy)烷基也可用於連接其它取代基，以表示針對該取代基的支鏈或直鏈飽和烴連接基，其中x和y表示連接基部分所允許的碳原子範圍。為了舉例說明，但沒有限制作用，-(C0-C1)烷基是指單鍵或亞甲基連接基部分；(C0-C3)烷基進一步包括三亞甲基、α-或β-甲基亞乙基、二甲基亞甲基或乙基亞甲基。-(C0-C8)烷基指單鍵或具有1至8個碳的支鏈的或直鏈的亞烷基連接基。-(C1-C3)烷基，-(C1-C4)烷基，-(C1-C5)烷基和-(C1-C6)烷基分別指具有1至3、4、5或6個碳的支鏈的或直鏈的亞烷基連接基，而-(C2-C6)烷基指具有2至6個碳的支鏈的或直鏈的亞烷基連接基。
術語「鏈烯基」是指支鏈或直鏈的不飽和烴基。為了舉例說明，但沒有限制作用，術語「(C2-C6)鏈烯基」指具有2至6個碳原子和1或更多個碳-碳雙鍵的支鏈的或直鏈的烴基。烯丙基是指丙-2-烯-1-基(CH2＝CH-CH2-)。
術語「(C3-C7)環烷基」指環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。環烷基烷基指通過支鏈的或直鏈的亞烷基連接基連接的環烷基部分，例如，但沒有限制作用，-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH2CH3)-等。(C3-C7)環烷基(C0-C1，2或3)烷基指通過單鍵(即C0-烷基)或亞烷基連接基連接的環烷基。每個烷基，環烷基，環烷基烷基可以按照本文規定任選地被取代。
術語「烷氧基」、「環烷氧基」、和「磺醯氧基」分別指通過氧原子鍵合的烷基、環烷基或磺醯基。
術語「烷硫基」、「三氟甲基硫基」、「環烷基硫基」(「環己基硫基」)、「苯硫基」和「呋喃基硫基」分別指的是通過硫原子鍵合的烷基、三氟甲基、環烷基(環己基)、苯基或呋喃基。
術語「烷基羰基」，「環烷基羰基」、「烷氧羰基」，「苯基羰基」和「苯氧基羰基」指的是通過羰基部分鍵合的烷基、環烷基、烷氧基、苯基或苯氧基。
術語「烷基磺醯基」(叔丁基磺醯基，三氟甲基磺醯基等)，指任選地通過磺醯基部分(-SO2-)結合的取代的烷基。
術語「滷素「指氟，氯，溴或碘。優選的滷素基為氟、氯和溴。更優選的滷素基為氟和氯。
說明書中使用的術語「氨基保護基」指通常用於阻斷或保護氨基官能團而使化合物上的其它官能團反應的取代基。這類氨基保護基的實例包括甲醯基、三苯甲基、乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、氯乙醯基、溴乙醯基和碘代乙醯基、氨甲醯基-類型保護基團例如苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(「FMOC」)、叔丁氧羰基(叔BOC)、和類似的氨基保護基。所使用的氨基保護基的物種不是關鍵的，只要衍生的氨基對於分子其它位置在上的隨後的反應條件是穩定的，並且不用破壞分子的其餘部分就可以在合適的位置將其去掉即可。氨基保護基的選擇和使用(添加和隨後的除去)為本領域普通技術人員所熟知。上述術語所指的基團的進一步實例描述在下列中T.W.Greene和P.G.M.Wuts，「Protective Groupsin Organic Synthesis」，第3版，John Wiley和Sons，New York，NY，1999，第7章，下文稱為「Greene」。
術語「藥物的「或「可藥用的」，當本文作為形容詞使用時，是指對於接受者基本上無毒和基本上無害。
「藥物組合物」進一步是指載體、溶劑、賦形劑和/或鹽必須與組合物的活性成分(例如式I化合物)相容。本領域普通技術人員應當理解，術語「藥物製劑」和「藥物組合物」通常可互換，並且為本申請的目的而如此使用它們。
術語「有效量」是指能夠活化5-HT2C受體和/或引起給定藥理學效果的式I化合物的量。
術語「適當的溶劑」指任何溶劑或溶劑的混合物，其對於所進行的反應是惰性的，可充分溶解反應物得到介質，在介質內可實現所需的反應。
應當理解本發明的化合物可以立體異構體形式存在。因此，所有的對映異構體、非對映體及其混合物，均包括在所述發明範圍內。在本申請中指明具體立體化學的情況下，使用(R)-和(S)-的Cahn-Prelog-Ingold名稱和相關立體化學的順式和反式名稱來提及具體異構體和相關立體化學。已知的旋光性通過分別表示右旋和左旋的(+)和(-)來表示。在手性化合物被分解為其異構體但未確定絕對構型或旋光性的情況下，可以將異構體任意指定為異構體1、異構體2等。儘管所有的對映異構體、非對映體和其混合物都包括在本發明範圍內，但優選的實施方案是單一對映異構體和單一非對映體。
本領域技術人員通常認為，旨在藥物組合物中使用的化合物，在將操作性能、穩定性能、藥代動力學和/或生物利用度等特徵最佳化的努力中，儘管不是必須，但通常轉變為鹽形式。將化合物轉化為給定的鹽形式的方法為本領域所熟知的(參見例如，Berge，S.M，Bighley，L.D.，andMonkhouse，D.C.，J.Pharm.Sci.，661，(1977))。由於本發明的化合物是胺，並因此在本質上是鹼性的，所以它們容易地與多種可藥用有機酸和無機酸起反應，形成其可藥用酸加成鹽。這種鹽也是本發明的實施方案。
用於形成這種鹽的典型的無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸、偏磷酸、焦磷酸等。也可以使用衍生自有機酸例如脂肪族單和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳族磺酸的鹽。因此，這種可藥用鹽包括氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、乙酸鹽、苯乙酸鹽、三氟醋酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、o-乙醯氧苯甲酸鹽、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、α-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二羧酸鹽、己炔-1，4-二羧酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、苯磺酸鹽、對-溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙基磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、甲基磺酸鹽(甲磺酸鹽)、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、萘-1，5-磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、和酒石酸鹽等。
眾所周知，這種化合物可以以各種摩爾比率與酸形成鹽，提供例如半酸、單酸、二酸式鹽等。其中在所述鹽形成方法中，以特定化學計量比加入酸，除非另有分析確定，可以推測(不是已知的)以那種摩爾比形成鹽。應當理解術語比如「(酸)x」是指所形成鹽的摩爾比是未知的，並且不能推測，例如但沒有限制作用，(HCl)x和(甲磺酸)x。
本文使用的縮寫定義如下 「2B-3乙醇」指用甲苯變性的乙醇。
「Anal.Calc』d」或「Anal.Calcd"指元素分析計算值。
「Boc」或「t-Boc」指叔丁氧基羰基。
「bp」指沸點。
「Brine」指飽和的氯化鈉水溶液。
「CV」指氧的熱值。
「DCM」指二氯甲烷(即二氯甲烷，CH2Cl2)。
「DME」指1，2-二甲氧基乙烷。
「DMF」指N，N-二甲基甲醯胺。
「DMSO」指二甲亞碸。
「DOI」指(±)-1-(2，5-二甲氧基-4-[125I]-碘苯基)-2-氨基丙烷。
「DPPA」指二苯基磷醯基疊氮化物。
「DPPP」指1，3-二(二苯膦基)丙烷。
「EDTA」指乙二胺四乙酸。
「EE」指能量消耗。
「EtOAc」指乙酸乙酯。
「GC-MS」指氣相色譜法-質譜法。
「GDP」指鳥苷二磷酸。
「GTP」指鳥苷三磷酸。
「GTPγ[35S]」指鳥苷三磷酸，其具有氧被35S取代的末端磷酸根。
「HPLC」指高壓液相色譜。
「IR」指紅外。
「ISPA」指免疫吸附閃爍近似測定法。
「m-CPBA」指間氯過苯甲酸。
「mp」指熔點。
「Ms」在化學結構中是指甲磺醯基部分(-SO2CH3)。
「MS(APCI+)」指使用大氣壓力化學電離的質譜法。
「MS(ES+)」指使用電霧化電離的質譜法。
「MTBE」指甲基叔丁基醚。
「NMR」指核磁共振。
「Pd/C」指在活性碳上的鈀。
「psi」指磅/平方英寸。
「RQ」指呼吸商。
「SCX色譜」指在SCX柱或柱體上的色譜法。
如本文使用的「SCX柱」或「SCX柱體」，指基於Varian Bond Elute二氧化矽的強陽離子交換樹脂柱或易處理的柱體或等效物。
「Sudan III」指1-[(4-苯偶氮基)苯偶氮基]-2-萘酚。
「Tf」在化學結構中是指三氟甲磺醯基部分(-SO2CF3)。
「TFA」指三氟乙酸。
「THF」指四氫呋喃。
「TLC」指薄層色譜法。
儘管本發明的所有化合物都可用作5-HT2C激動劑，但某些分類是優選的，例如，具有任一個下述列舉選擇的取代基的化合物化合物，其中 1)R7為滷素； 2)R7為氯； 3)R7為氟； 4)R7為(C1-C6)烷基，任選地被1至6個氟取代基取代， 5)R7為(C1-C3)烷基，任選地被1至6個氟取代基取代， 6)R7為-CF3； 7)R7為(C3-C6)鏈烯基，任選地被1至6個氟取代基取代； 8)R7為(C3-C6)鏈烯基； 9)R7為氰基； 10)R1-5各自為氫； 11)R5為甲基或乙基； 12)R5為甲基； 13)R3為甲基； 14)R8為氫； 15)R9為氫； 16)R9為(C1-C3)烷氧基； 17)R9為甲氧基； 18)R9為滷素； 19)R9為氯； 20)R9為氰基； 21)R9為-CF3； 22)R6為-C≡C-R10； 23)R10中的近端亞烷基連接基為(C1-C4)烷基； 24)R10中的近端亞烷基連接基為(C1-C3)烷基； 25)R10中的近端亞烷基連接基為(C2-C3)烷基； 26)R10為Het1-(C1-C5)烷基； 27)R10為Het1-(C1-C5)烷基，且Het1為任選地進一步被取代的2-氧-咪唑烷-1-基； 28)R10為Het1-(C1-C5)烷基，且Het1為2-氧-咪唑烷-1-基； 29)R10為Het1-(C1-C5)烷基，且Het1為任選地進一步被取代的2，5-二氧代-咪唑烷-1-基； 30)R10為Het1-(C1-C5)烷基，且Het1為2，5-二氧代-咪唑烷-1-基；31)R10為R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基； 32)R10為R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基，且R13為氫； 33)R10為R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基，R13為氫，且R12為(C1-C6)烷基(任選地被1至6個氟取代基取代)，或(C3-C7)環烷基-(C0-C3)烷基； 34)R10為R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基，R13為氫，且R12為(C1-C6)烷基(任選地被1至6個氟取代基取代)，或(C3-C7)環烷基； 35)R10為R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基，R13為氫，且R12為(C1-C6)烷氧基-(C0-C3)烷基(任選地被1至6個氟取代基取代)， 36)R10為R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基，R13為氫，且R12為(C1-C6)烷氧基-任選地被1至6個氟取代基取代(即(C0-C3)烷基為C0烷基時，其為單鍵)； 37)R10為R14R15NC(O)-NR13-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代； 38)R10為R14R15NC(O)-NR13-(C1-C5)烷基，且R13為氫； 39)R6為-CH＝C-R11R11′； 40)R11′為氫； 41)R11′為甲基； 42)R11為Ar1-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代； 43)R11為Ar1-(C0-C3)烷基，且Ar1為任選取代的吡咯基； 44)R11為Ar1-(C0-C3)烷基，且Ar1為任選取代的吡啶基； 45)R11為Ar1-(C0-C3)烷基，且Ar1為任選取代的噻吩基； 46)R11為Het1-(C1-C5)烷基 47)R11為Het1-(C1-C5)烷基，且Het1為任選取代的二氫咪唑基； 48)R11為Het1-(C1-C5)烷基，且Het1為任選取代的2-氧代-二氫咪唑-1-基； 49)R11為R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基； 50)R11為R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基，且R13為氫； 51)R11為R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基，R13為氫，且R12為任選取代的(C3-C7)環烷基-(C0-C3)烷基； 52)R11為ph2-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代； 53)R11為ph2-(C0-C3)烷基，其中ph2-為苯基，被1至3個選自滷素和(C1-C6)烷基的取代基取代； 54)R11為Ph2-(C0-C3)烷基，其中Ph2為苯基，被1至3個選自滷素和(C1-C3)烷基的取代基取代； 55)R11為Ph2-(C0-C3)烷基，其中Ph2-為苯基，被1至3個滷素取代基取代， 56)R6為-(C0-C8)烷基-Ar2，，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代； 57)R6為-(C0-C3)烷基-Ar2； 58)R6為-乙基-Ar2(即-(C0-C3)烷基選為C2-烷基)；和 59)R6為-Ar2(即，-(C0-C3)烷基選為C0-烷基，其為單鍵)。應當理解上述類可以結合形成另外優選的類。示例性組合包括，但不限於 60)優選的實施方案22)至59)中任一項(對於R6優選的選擇)與優選的實施方案1)至9)中任一項(對於R7優選的選擇)的組合； 61)優選的實施方案22)至59)中任一項(對於R6優選的選擇)，其中R7為滷素； 62)優選的實施方案22)至59)中任一項(對於R6優選的選擇)，其中R7為氯； 63)根據60)、61)或62)的優選組合，其中R1-5和R8各自為氫； 64)根據60)、61)或62)的優選組合，其中R1-5、R8和R9各自為氫； 65)優選的實施方案10)至21)中任一項，其中R7不是氫； 66)優選的實施方案10)至14)中任一項，其中R9為氫； 67)優選的實施方案10)至14)中任一項，其中R7不是氫，且R9為氫； 68)優選的實施方案10)至14)中任一項，其中R7為氯，且R9為氫； 69)優選的實施方案22)至59)中任一項(對於R6優選的實施方案)，其中R1-5和R8-9各自為氫； 70)優選的實施方案22)至38)中任一項(優選的實施方案，針對R6為-C≡C-R10的選擇)，其中R1-5和R8-9各自為氫； 71)優選的實施方案39)至55)中任一項(優選的實施方案，針對R6為-CH＝CR11R11′的選擇)，其中R1-5和R8-9各自為氫； 72)優選的實施方案56)至59)中任一項(優選的實施方案，針對R6-(C0-C8)烷基-Ar2的選擇)，其中R1-5和R8-9各自為氫； 73)優選的實施方案42)至55)中任一項，其中R11′為氫；式(I)的特別優選的化合物為下述那些R6為-C≡C-R10、-CH＝CR11R11′-(C0-C8)烷基-Ar2(任選地在烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代)，或任選地在烷基上被1至6個氟取代基取代的-(C0-C8)烷基-Het1。更特別地是下述那些化合物，其中R6為-C≡C-R10、-CH＝CR11R11′、任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代的-(C0-C8)烷基-Ar2。
式(I)的特別優選的化合物為R7為滷素，且特別地其中R7為氯的那些。
還優選的是其中R9為氫的式(I)的那些化合物。
式(I)的其它優選的化合物為R9為(C1-C3)烷氧基，優選為甲氧基或滷素，優選氯的那些。
式(I)的特別優選的化合物為下述那些R7不是氫，且R9為氫，且最特別其中R7為氯和R9為氫。
還優選的是下述式(I)的那些化合物其中R3為氫或甲基，且特別是其中R3為氫。
還優選的是下述式(I)的那些化合物其中R1-5和R8-9各自為氫。
一個本發明的化合物有利的組為式(Ia)表示的那些，及其可藥用鹽和溶劑化物
其中 R7a為滷素，特別是氯； R9a為氫、滷素、氰基、羥基或-CF3；和 R10為如對式(I)定義的。
根據式Ia的優選的實施方案為上述列出的與其中R6為-C≡C-R10的化合物有關的那些。
另一個有利的本發明的化合物組為式((Ib)表示的那些，及其可藥用鹽和溶劑化物
其中 R7a為滷素，特別是氯； R9a為氫、滷素、氰基、羥基或-CF3；和 R11和R11′為如對式(I)定義的。
根據式Ib的優選的實施方案為其中R11相對於四氫苯並氮雜母核結構為順式構型的那些。其它優選的實施方案為上述列出的與其中R6可以為-CH＝C-R11R11′的化合物有關的那些。
還一個有利的本發明的化合物組為式(Ic)表示的那些，及其可藥用鹽和溶劑化物
其中 R7a為滷素，特別是氯； R9a為氫，滷素或(C1-C3)烷氧基，特別氫、氯或甲氧基，並且特別是氫；和 Ar2為如對式(I)定義的。
根據式Ic的優選的實施方案為上述列出的與其中R6可以為烷基-Ar2的化合物有關的那些。
還一個有利的本發明的化合物組為式(Id)表示的那些，及其可藥用鹽和溶劑化物
其中 R7a為滷素，特別是氯； R9a為氫、滷素、氰基、羥基或-CF3； R16為-Het1或-N(R13)C(O)-R12；和 Het1、R13和R12為如在權利要求1對式(I)定義的。
本發明的特別優選的化合物為在本文實施例中描述的那些，包括游離鹼及其可藥用鹽和溶劑化物。
應當理解本文描述的各取代基的優選的定義可以單獨或組合使用，除非另有說明，適用於本發明化合物的通式(I)，以及適用於由式(Ia)、(Ib)和(Ic)表示的優選類型的化合物。
本發明的化合物可以根據下述合成方案通過熟知的和本領域認識到的方法製備。用於這些方案的步驟的適當的反應條件是本領域熟知的，且溶劑和共試劑的適當替換在本領域技術的範圍內。而且，本領域技術人員應當理解可通過多種熟知的技術根據需要或期望分離和/或純化合成中間體，並且通常，在隨後合成步驟中直接使用各種中間體而幾乎無或者無需純化是可能的。而且，本領域技術人員應當理解，在一些情況下，部分引入的順序不重要。用於製備式I的化合物所需步驟的特定順序取決於要合成的特定的化合物、原料化合物和本領域普通技術人員熟知的取代部分的相對傾向性(liability)。在操作者的選擇下，將炔還原成鏈烯或者烷烴，和將鏈烯還原成烷烴是本領域普通技術人員熟知的。適當的催化劑、溶劑和反應條件的實例為由P.Rylander在「Hydrogenation Methods」，Academic Press，New York，NY，1985，第2和3章，下文稱為「Rylander」中描述的。除非另有說明，所有的取代基為之前定義的，所有的試劑為本領域所熟知的和理解的。
其中R6為炔連接的取代基的式I的化合物可以如方案I所圖解的方法製備，其中Pg為適當的仲胺保護基，比如，但不限於2，2，2-三氟乙醯基或叔丁氧基羰基，且變量R1、R2、R4、R5、R7、R8、R9和R10為之前定義的。
方案I
使用三乙胺作為鹼，混合2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(a)的6-三氟甲磺酸鹽與適當取代的乙炔、在溶劑典型的為DMF中的適當的鈀/銅催化劑混合物，並加熱，得到期望的化合物(b)。使用脫保護反應和標準萃取及色譜技術，得到期望的化合物(Ia)。乙炔為市售獲得的或可通過本領域技術人員熟知的方法製備的。
可選地，化合物(b)可以如下述方案II所示由醇(d)製備。
方案II
使用三乙胺作為鹼，混合期望的2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(a)的6-三氟甲磺酸鹽與適當的炔醇(c)、在溶劑典型的為DMF中的適當的鈀/銅催化劑混合物，並加熱，得到期望的化合物(d)。使用本領域技術人員熟知的方法，通過將醇轉化成磺酸酯或滷化物將其活化，然後在適當溶劑中的適當鹼的存在下，與適當的親核試劑偶合，得到化合物(b)，所述親核試劑比如胺、醇、硫醇或雜環比如Het1(如之前定義的)，所述溶劑典型地為乙腈、DMF、THF、或丙酮等。可選地，可以通過化合物(d)與在無水溶劑例如THF中適當的雜環比如Het1(如之前定義的)、膦試劑比如三苯基膦、和二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)或1，1′-(偶氮二羰基)-二哌啶進行Mitsunobu反應得到化合物(b)。炔醇(c)為市售獲得的或可通過本領域技術人員熟知的方法製備的。
可選地，化合物(b)可以如方案III所示由胺(f)製備。
方案III
使用三乙胺作為鹼，混合2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(a)的6-三氟甲磺酸鹽與適當保護的炔胺(e)、在溶劑典型的為DMF中的適當的鈀/銅催化劑混合物，並加熱，得到期望的化合物(f)。通過本領域技術人員熟知的方法將胺脫保護，並與羧酸、醯滷、酸酐、氯甲酸烷基酯或烷基氰酸酯偶合，得到期望的化合物(b)。保護的炔胺((e)為市售獲得的或可通過本領域技術人員熟知的方法製備的。
其中R6為鏈烯或烷烴連接的取代基的式I的化合物可以通過如在方案IV中圖解的方法由炔(b)製備。
方案IV
通過本領域技術人員熟知的方法部分還原化合物(b)，得到鏈烯(g)。(參見Rylander，第3章)。使用脫保護反應和標準萃取及色譜技術，得到期望的化合物(Ib))。通過本領域技術人員熟知的方法完全還原化合物(b)，得到烷烴(h)。(參見Rylander，第2和3章)。使用脫保護反應和標準萃取及色譜技術，得到期望的化合物((Ic)。可選地，烷烴(h)可以通過使用本領域技術人員熟知的方法還原鏈烯(g)得到。(參見Rylander，第2章)。
其中R6為鏈烯-連接的取代基的式I的化合物可選地可由如在方案V中圖解的方法由三氟甲磺酸酯製備。(R11和R11′如之前定義的)。
方案V
可以在Heck條件下，通過在惰性氣氛下，在有效的鈀催化劑比如四三苯基膦鈀(0)或鈀(II)乙酸鹽和三苯基膦，和在適當的溶劑典型地為甲苯、DMF、1，4-二烷中的鹼存在下，用適當的鏈烯(i)或(j)處理，將6-三氟甲磺酸酯保護的2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(a)轉化成化合物(g)或(k)。使用脫保護反應和標準萃取及色譜技術，得到期望的化合物(Ib)和(Id)。鏈烯(i)和(j)為市售獲得的或可通過本領域技術人員熟知的方法製備的。
其中R6為烷烴連接的取代基的式I的化合物可以通過如在方案VI中圖解的方法由鏈烯(k)製備。
通過本領域技術人員熟知的方法還原鏈烯(k)，得到烷烴(l)。(參見Rylander，第2章)。使用脫保護反應和標準萃取及色譜技術，得到期望的化合物(Ie)。
方案VI
可選地，其中R6為烷烴連接的取代基的式I的化合物可以通過如在方案VII中圖解的方法由三氟甲磺酸酯(a)製備。
方案VII
使用三乙胺作為鹼，混合2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(a)的6-三氟甲磺酸鹽與適當取代的乙炔(m)、在溶劑典型的為DMF中的適當的鈀/銅催化劑混合物，並加熱，得到期望的化合物(n)。如參考上述，通過本領域技術人員熟知的方法還原炔(n)，得到烷烴(o)。使用脫保護反應和標準萃取及色譜技術，得到期望的化合物(If)。乙炔(m)為市售獲得的或可通過本領域技術人員熟知的方法製備的。可選地，在Heck條件下，通過在惰性氣氛下，在有效的鈀催化劑和在適當的溶劑典型地為甲苯、DMF或1，4-二烷中的鹼存在下，用適當的鏈烯(p)處理，可以將6-三氟甲磺酸酯保護的2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(a)轉化成鏈烯(q)。通過本領域技術人員熟知的方法且參照上述還原鏈烯(q)，得到烷烴(o)。使用脫保護反應和標準萃取及色譜技術，得到期望的化合物(If)。鏈烯(p)為市售獲得的或可通過本領域技術人員熟知的方法製備的。
可以如在方案VIII中所述製備2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(a)的適當的6-三氟甲磺酸酯。可以由1-萘酚製備化合物(a)。通過在低溫使用氨和鋰金屬的Birch還原，可以將1-萘酚轉化成5-羥基-1，4-二氫萘(r)。甲基化6-羥基，得到化合物(s)。臭氧分解化合物(s)，並隨後用硼氫化鈉還原，得到二醇(t)。在將兩個羥基轉化成兩個良好的離去基團例如甲磺酸酯後，在壓力下，用氨水將化合物(u)環化成6-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(v)。用各種滷代烷、醯基氯或酸酐比如三氟醋酐保護環上的氮，得到化合物(w)。隨後，用在二氯甲烷中的BBr3或文獻中熟知的其它方法將甲醚(w)轉化成苯酚(x)。[[參見例如，Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and sons，第III章，New York(1999)]。
官能化芳香環以引入取代基R1-5、R7、R8和R9是本領域熟知的，其變化取決於期望的取代。隨後，三氟甲烷磺醯化6-羥基(y)，得到期望的6-三氟甲基-磺醯氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(a)。
方案VIII
下述製備例和實施例是用於闡述合成本發明的化合物的方法。示例性化合物也是本發明特別優選的化合物。
一般方法1-1 將適當取代的3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜溶於氨/甲醇溶液(1-7M)中。除非另有說明，在室溫下攪拌1-16小時。真空除去易揮發物。如有必要，通過用在二氯甲烷中的1-20％的2M氨/甲醇洗脫的矽膠色譜法或通過先用甲醇洗脫隨後用在甲醇中的1.0-7.0M氨洗脫的SCX色譜進行純化。
一般方法1-2 將適當取代的3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(1.0當量)溶於甲醇中。加入0.5M的碳酸鉀水溶液(4.0當量)，並在室溫下攪拌6小時。真空濃縮，並在水和二氯甲烷之間分配殘餘物。用二氯甲烷萃取水相兩次。用Na2SO4乾燥混合的有機萃取物，過濾並真空濃縮。如有必要，通過用在二氯甲烷中的1-20％的2M氨/甲醇洗脫的矽膠色譜法或通過先用甲醇洗脫隨後用在甲醇中的1.0-7.0M氨洗脫的SCX色譜進行純化。
一般方法1-3 將適當取代的3-叔-丁氧基羰基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜溶於在二烷中的4M氯化氫或在乙醚中的1M氯化氫中，除非另有說明，在室溫下攪拌該混合物2-16小時。真空除去溶劑。如果得到固體，用醚洗滌固體，並真空過濾，得到期望的鹽酸鹽。如果得到油狀物，將該油狀物溶於最小體積的二氯甲烷、甲醇或EtOAc中，並加入醚以沉澱出固體。真空除去溶劑，用醚洗滌該固體並過濾。在真空中或在氮氣流下乾燥該固體。
一般方法1-4 將適當取代的3-叔-丁氧基羰基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜溶於三氟乙酸/二氯甲烷(從1∶0至1∶10的比例)的混合物中，在室溫下攪拌該反應1-16小時。真空濃縮，並將殘餘物經過SCX色譜法或在飽和的NaHCO3水溶液和二氯甲烷或者EtOAc之間分配。用Na2SO4乾燥有機層，並真空濃縮。如有必要，通過矽膠色譜法(用在二氯甲烷中的1-20％的2M氨/甲醇洗脫)或反相HPLC純化。
一般方法2-1 將純化的游離鹼(1當量)溶於丙酮、醚或甲醇中，加入丁二酸(1當量)在最小體積的丙酮或甲醇中的溶液。在室溫下攪拌1小時。濃縮至油狀物，加入最小體積的二氯甲烷和乙醚以沉澱出鹽。可選地，為了沉澱出鹽，使該反應混合物在室溫下、4℃或-10℃靜置1-16小時，並加入醚或己烷。過濾並用醚或己烷洗滌固體，得到琥珀酸鹽。可選地，真空蒸發溶劑，用醚洗滌固體，並過濾或傾析溶劑，得到呈固體的琥珀酸鹽。在真空中或在氮氣流下乾燥該固體。
一般方法2-2 將純化的游離鹼(1當量)溶於最小體積的丙酮、二烷、甲醇或二氯甲烷中，加入在二烷中過量的4M氯化氫或1M氯化氫在乙醚中的溶液。攪拌1小時，蒸發溶劑，得到呈固體的鹽。可選地，使該反應混合物在室溫下靜置1至16小時，加入醚或己烷以沉澱出鹽。過濾並用醚或己烷洗滌固體，得到呈固體的鹽。可選地，真空蒸發溶劑，用醚洗滌固體，過濾或傾析溶劑，得到呈固體的鹽酸鹽。在真空中或在氮氣流下乾燥該固體。
一般方法2-3 將純化的游離鹼(1當量)溶於最小體積的二氯甲烷、醚、甲醇或氯仿中，加入(L)-酒石酸(1當量)在最小體積的甲醇中的溶液。使該反應混合物在室溫下靜置10分鐘一16小時，並蒸發溶劑，得到呈固體的鹽。可選地，加入醚或己烷以沉澱出固體。在真空中或在氮氣流下乾燥該固體。可選地，蒸發溶劑，將得到的油狀物溶於乙腈/水(2∶1)和水(以便最終溶液含有過量的水)中，並凍幹該溶液。
一般方法3 將7-氯-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-6-三氟甲磺醯基氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(1當量)、二氯二(三苯基膦)-鈀(II))(0.1當量)、碘化四丁基銨(3當量)和碘化銅(I)(0.3當量)溶於三乙胺/DMF(1∶5)中。在室溫下攪拌該混合物5分鐘，加入適當取代的乙炔(2當量)，並在密封管中，在70℃加熱4-14小時。冷卻該反應混合物至室溫，用己烷/EtOAc(1∶1)稀釋，並用水洗滌。用MgSO4乾燥有機相，過濾並真空濃縮。通過用己烷/EtOAc混合物洗脫矽膠色譜法純化粗混合物。
製備例1 7-氯-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-6-三氟甲磺醯基氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜
5-甲氧基-1，4-二氫萘將粉末狀碳酸鉀(193.1g，1.397mol)加入到5-羥基-1，4-二氫萘[68.08g，90％效價，基於1H-NMR，0.4657摩爾，來自Societa Italiaha Medicinala Scandicci，s.r.l.Reggello(Firenze)，Italy]在乙醇(700mL)中的溶液中。用冰/水冷卻溶液至0℃，並滴加硫酸二甲酯(88.1g，66.1mL，0.699mol)，保持溫度在5℃至10℃之間。然後加熱該反應混合物至40℃，直到TLC(10∶1己烷/EtOAc)顯示出不存在原料(約2小時)。通過真空過濾濾出固體，並真空除去溶劑。用乙醚(500mL)稀釋殘留的棕色油狀物，用10％的NH4OH水溶液(500mL)、水(500mL)、鹽水(500mL)洗滌，用Na2SO4乾燥有機層，過濾並真空濃縮，得到呈棕色油狀粗產物(73g)。在真空中通過短餾程蒸餾來純化粗產物(bp 120-130℃/5Torr)，得到期望的呈澄清油狀的中間體(69.0g，92.5％校正效價)(包含一些1，2，3，4-四氫-5-甲氧基萘雜質)。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.15(t，1H，J＝7.9)，6.72(dd，2H，J＝15.7，7.9)，5.93-5.88(m，2H)，3.83(s，3H)，3.42-3.39(m，2H)，3.30-3.28(m，2H)；Rf＝0.58，用10∶1的己烷/EtOAc洗脫。
2，3-二(2-羥乙基)-1-甲氧基苯將在DCM(1.3L)和2B-3乙醇(1L)中的5-甲氧基-1，4-二氫萘(264.54g，基於1H-NMR為89.5％的效價，1.478mol)裝入四頸5L燒瓶中，所述燒瓶裝備有頂置(over-head)的機械攪拌器、回流冷凝器、熱電偶和氣相分散裝置。加入蘇丹III(10mg)，得到淡紅色顏色。將該溶液冷卻至-65℃或更低，然後將O3通過該溶液，直到溶液變成淡黃色，TLC(10∶1己烷/EtOAc，KMnO4染色劑)顯示出不存在原料(約30小時)。經由插管將溶液轉移到在冰/水中冷卻的NaBH4(97.8g，2.59mol)在2B-3乙醇(500mL)中的漿液中。重要地是在整個轉移過程中保持溫度在或高於0℃，例如0℃至10℃之間，以確保臭氧化物完全還原成二醇。在轉移完成後，加熱該溶液至室溫，並攪拌約30分鐘。用冰/水冷卻該漿液至0℃，然後，慢慢地加入丙酮(540mL，7.4mol)以除去過量的NaBH4。在所有的固體溶解後，真空除去溶劑。將黃色固體溶解在DCM(1L)和水(1L)中，分離層，並用DCM(750mL)萃取水層。用鹽水(1.5L)洗滌合併的有機層，加入甲苯(750mL)，並真空除去溶劑。加熱將該固體溶於DCM(500mL)，然後加入甲苯(750mL)中，並真空濃縮該溶液，以得到呈淡黃色固體的期望的中間體(283.7g，校正效價89％，mp 82-83℃)(包含作為雜質的1，2，3，4-四氫-5-甲氧基萘(8.6％))。進一步通過在75℃，5Torr真空乾燥純化該產物過夜，以除去全部但痕量的1，2，3，4-四氫-5-甲氧基萘雜質。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.16(dd，1H，J＝8.2，7.6)，6.83(s，1H，J＝7.0)，6.76(s，1H，J＝8.2)，3.85-3.77(m，7H)，3.01-2.91(m，4H)，2.35(s，2H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ157.5，138.9，126.5，125.2，122.0，108.4，62.1，60.5，55.3，36.1，29.6；IR(KBr)3006，2960，2886，2829，1583，1461，1440，1264，1091，1041cm-1；MS(ES+)m/z 178(M+H)+；C11H16O3，分析計算值C，67.32；H，8.22；N，0。
實測值C，67.26，H，8.10，N，0.21；Rf＝0.23用95∶5的DCM/甲醇洗脫。
2，3-二-(2-甲烷磺醯氧基乙基)-1-甲氧基苯經45分鐘，向2，3-二(2-羥乙基)-1-C(50.6g，0.258mol，1當量)和三乙胺(78.3g，0.774mol，3當量)在0℃的DCM(500mL)的漿液中滴加甲磺醯氯(65.0g，0.567mol，2.2當量)在DCM(100mL)中的溶液。該加入是放熱的，以保持溫度低於10℃的速率加入甲磺醯氯。加入完成後，加熱該反應至室溫。用水(2×500mL)洗滌該溶液，然後用鹽水(750mL)洗滌。用Na2SO4乾燥有機層，過濾並真空濃縮，得到呈暗黃色油狀的期望的中間體(87.4g，96.2％)，將該物質用於下一步反應而無需進一步純化。通過用100％乙醚洗脫的快速柱色譜法獲得分析試樣。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.20(t，1H，J＝7.9)，6.82(s，1H，J＝7.2)，6.80(s，1H，J＝8.2)，4.41-4.34(m，4H)，3.83(s，3H)，3.16-3.09(m，4H)，2.91(s，3H)，2.87(s，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)，δ158.07，136.55，128.26，123.34，122.39，109.24，69.88，69.08，55.55，37.35，37.14，32.57，26.47；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ157.58，136.79，127.81，122.91，122.00，109.33，70.19，68.88，55.55，36.49，36.47，31.56，25.72；IR(KBr)1586.8，1469.4，1358.51，1267.3，1173.9，1105.4，972.4，954.6，914.3cm-1；MS(ES+)m/z 257(M+H)+；C13H20O7S2的分析計算值C，44.31；H，5.72；N，0。實測值C，44.22，H，5.68，N，0.13；Rf＝0.72，用95∶5的DCM/甲醇洗脫。
6-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜將2，3-二-(2-甲烷磺醯氧基乙基)-1-甲氧基苯(474.4g，1.346mol)溶於乙腈(7L)中，並將該混合物分成兩等份批量。在兩次單獨的製備(runs)中，加入濃的NH4OH水溶液(3.5L)，並將溶液裝入壓力容器(PARR裝置)中。經20min加熱在密閉的反應器中的溶液至100℃(內壓力達到約100psi)，並保持在100℃，直到反應完成(約1小時，用HPLC監測)。將該反應混合物冷卻至室溫。混合所述兩份批量，並真空除去溶劑。將殘餘物溶於MTBE(3.5L)和水(3.5L)中。視情況使用2M的NaOH水溶液或者1M的HCl水溶液調節pH至6.5(典型地pH為約pH＝5.1，調節需要約50mL的2M NaOH水溶液)。棄去有機層，使用50％的NaOH(約150mL)調節水層至pH＝13。用MTBE(23.5L)萃取，用鹽水(3.5L)洗滌合併的有機層，用Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈粗品黃色油狀的標題化合物，當靜置時其凝固(179.3g)。將該物質用於下一步而無需進一步純化。通過兩個Kugelrohr蒸餾純化製備分析試樣，得到澄清的油狀物，其在靜置時凝固，mp44.3-45.0℃。13C NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ156.1，144.4，130.3，126.2，121.5，108.9，55.5，48.2，47.9，39.9，29.1；MS(ES+)m/z 163(M+H)+；C11H15NO，分析計算值C，74.54；H，8.53；N，7.90。實測值C，74.28，H，8.62，N，7.86。
6-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜鹽酸化物將粗的6-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(35.1g，0.198mol)溶於2B-3乙醇(250mL)中，加熱該溶液至回流，並加入在乙醇中的2M HCl(108.9mL，0.218mol，1.1當量)。經10分鐘慢慢地加入庚烷(700mL)，然後除去加熱套，並將該溶液冷卻至室溫，最後繼續用冰/水混合物冷卻。通過真空過濾收集得到的固體，並用冷的乙醇庚烷(1∶2)(3×100mL)洗滌，在真空下空氣乾燥15分鐘，然後，在60℃在真空箱中進一步乾燥所述產物1小時，得到呈白色顆粒狀固體的期望的中間體(35.53g，63％)mp 246.6-246.9℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ9.82(寬峰s，1H)，7.12(dd，1H，J＝7.6，7.9)，6.88(d，1H J＝8.2)，6.78(d，1H，J＝7.3)，3.75(s，3H)，3.20-3.00(m，8H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ156.2，141.3，127.4，127.2，121.6，109.7，55.7，44.9，44.7，31.6，21.7；MS(ES+)m/z 178(M+H)+；C11H15ClNO的分析計算值C，62.12；H，7.11；N，6.59。實測值C，61.95，H，7.64，N，6.58。
6-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜經30分鐘，向6-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜鹽酸化物(35.3g，0.165mol，1當量)和三乙胺(69.1mL，0.496mol，3當量)在用冰/水冷卻至0℃的DCM(300mL)漿液中滴加三氟醋酸酐(25.7mL，0.182摩爾，1.1當量)在DCM(40mL)中的溶液，但是加入速率保持溫度低於10℃。在加入完成後，加熱該反應混合物至室溫，並攪拌直至反應完成(用TLC檢驗，使用9∶1CH2Cl2∶甲醇，約2小時)。先用水(2×350mL)，然後用鹽水(350mL)洗滌該溶液，用Na2SO4乾燥有機層，過濾並真空濃縮，得到呈黃色油狀的期望的中間體，當靜置時其凝固(44.9g，96％)。將該物質用於下一步而無需進一步純化。通過矽膠色譜法製備分析試樣，用在己烷中的40％乙醚洗脫，mp 74-76℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.16-7.11(m，1H)，6.81-6.74(m，2H)，3.81(s，3H)，3.79-3.64(m，4H)，3.11-3.07(m，2H)，2.99-2.95(m，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ7.13(dd，1H，J＝1.5，7.0)，7.08(d，1H，J＝1.5)，6.88-6.74(m，1H)，3.75(s，3H)，3.67-3.61(m，4H)，3.04-2.92(m，4H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ156.43.156.38，155.06，155.00，154.60，154.54，154.14，154.08，141.31，141.04，127.44，127.18，127.05，127.01，122.27，121.94，121.90，118.46，114.64，110.80，109.52，109.41，55.63，55.61，47.11，47.07，46.67，46.63，45.61，45.16，35.90，34.65，26.18，24.91；C13H14F3NO2分析計算值C，57.14；H，5.16；N，5.13。實測值C，57.17，H，5.27，N，5.08. 6-羥基3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜經1小時，向用冰水浴冷卻至0℃的1M BBr3(1.1L，1.6當量)的溶液中加入在DCM(200mL)中的6-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(187g，0.684mol)，同時保持溫度在0℃至10℃之間。加熱該反應混合物至室溫，攪拌直至HPLC顯示出反應完成(約2小時)。將該溶液冷卻至0℃，並經插管轉移到冰/水溶液(1.2L)中，從而沉澱出呈白色固體的產物。加入EtOAc(2L)至大部分沉澱溶解，分離層，並真空濃縮有機層。用EtOAc(2×2L，1×1L)萃取水層3次。先用水(2L)，然後用鹽水(2L)洗滌合併的有機層，用Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈淡黃色固體的期望的中間體(166.3g，94％)。將該產物用於下一步而無需進一步純化。通過用在己烷中的40％乙醚洗脫的矽膠色譜法製備分析試樣mp183.0-185.2℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ9.39(s，1H)，6.94-6.88(m，1H)，6.72-6.68(m，1H)，6.61-6.57(m，1H)，3.67-3.32(m，4H)，2.99-2.86(m，4H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ154.50，141.47，141.18，126.77，126.64，125.77，125.33，120.38，120.32，118.49，114.67，113.64，113.47，47.31，47.27，47.00，46.96，45.83，45.49，36.17，34.93，26.46，25.18，20.66，14.00；MS(ES+)m/z 260(M+H)+；C12H12F3NO2的分析計算值C，55.60；H，4.67；N，5.40。實測值C，55.51，H，4.71，N，5.29。
7-氯-6-羥基-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜在70℃加熱6-羥基-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(120g，0.4629mol)和甲苯(14.4L)的混合物45分鐘，直到大部分原料溶解。經20分鐘，加入二異丁基胺(1.197g，1.62mL，9.26mmol)，然後加入在甲苯(360mL)中的磺醯氯(62.48g，37.19mL，0.463mol)。攪拌該反應混合物50分鐘，然後加入另外的純磺醯氯(4.536g，2.70mL，0.0336mol)，在70℃，攪拌該反應混合物15分鐘。經30分鐘冷卻該反應混合物至24℃，然後加入1N的鹽酸(2.00L)。分開地用飽和的NaHCO3水溶液(2.00L)、鹽水(2.00L)洗滌有機層，然後用Na2SO4乾燥。在70℃，用旋轉蒸發器過濾並除去溶劑，直到剩餘約672.5g，使用最低的有效真空，以便保持蒸氣相以防止溶劑線上方和自形成晶種，從而防止在這些條件下的結晶。使用加熱至70℃的甲苯，將該淡黃色溶液轉移至預熱的(70℃)、裝有機械攪拌器的3頸燒瓶中。經1小時降低溫度至58℃。如果存在，用預先合成的7-氯-6-羥基-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜晶體作為溶液的晶種，以增加結晶。在30分鐘後，進一步降低溫度至55℃，並觀察結晶過程的開始。保持溫度在55℃2小時，之後，保持在45℃2小時，然後關掉加熱，使混合物慢慢地達到24℃(室溫)。在中止加熱攪拌8小時後，將該混合物冷卻至0℃2小時，然後冷卻至-10℃2小時。通過在-10℃真空過濾收集得到的緻密的白色顆粒狀晶體。用冷(10℃)的甲苯洗滌該晶體兩次，在50℃，5Torr真空下乾燥12小時，得到呈白色固體狀期望的中間體(120.7g，純度99.5％，88.8％)mp 133-134℃.MS(ES+)m/z 294(M+H)+。C12H11ClF3NO2的分析計算值C，49.08；H，3.78；N，4.77；Cl，12.07。實測值C，49.01；H，3.63；N，4.72；Cl，12.32。
7-氯-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-6-三氟甲磺醯基氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜在冰浴中冷卻7-氯-6-羥基-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(60g，0.204mol)、三乙胺(62.6mL，0.448mol，2.2當量)和DCM(590mL)中的溶液，經70分鐘滴加三氟甲烷磺酸酸酐(43.5mL，0.258mol，1.26當量)。除去冰浴，並攪拌該反應混合物2小時。依次用水(500mL)、1N的HCl水溶液(500mL)、水(500mL)和鹽水(500mL)洗滌該反應混合物。用Na2SO4乾燥有機層，並真空濃縮，得到呈褐色固體的粗產物(90g)。將該固體溶於加熱的甲苯(200mL)中。通過依次用己烷(1L)、己烷/EtOAc(9∶1，1L)、己烷/EtOAc(4∶1，1L)和己烷/EtOAc(7∶3，9L)洗脫的矽膠填料過濾層析(500g)進一步純化。集中洗脫液並蒸發溶劑，得到呈黃褐色固體的產物(86.3g)。將固體溶於加熱的EtOAc(86mL)中，然後加入己烷(700mL)。如果存在，用預先合成的7-氯-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-6-三氟甲基磺醯氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜晶體作為溶液的晶種，以增加結晶。使該混合物在室溫下靜置至少30分鐘。將該混合物冷卻至約-10℃2小時，過濾，用冷的(-10℃)己烷/EtOAc洗滌晶體，在過濾器上真空空氣乾燥，得到作為第一批晶體的標題化合物(73.54g)。濃縮母液，得到固體(12.7g)。在EtOAc/己烷(15mL∶121mL)的混合物中重結晶該固體，得到另外的標題化合物(7.65g，總收率81.19g，93％)。
製備例2 6-溴甲基-3-叔-丁氧基羰基-7-氯-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜
7-氯-6-(甲氧基羰基)-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜將7-氯-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-6-三氟甲磺醯基氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(3g，7.1mmol)、三乙胺(3.2mL，16.2mmol)、乙酸鈀(II)(52mg，0.23mmol)和DPPP(92mg，0.23mmol)加入在壓力容器中的無水DMSO(20mL)和甲醇(7mL)中。用在50psi的一氧化碳衝洗該混合物三次。用在50psi的一氧化碳充入該混合物，並在60℃加熱12小時。冷卻該混合物至室溫，並用水和EtOAc稀釋。用EtOAc萃取水相。用水和鹽水洗滌混合的有機萃取物。用Na2SO4乾燥有機層，過濾並真空濃縮。通過用己烷/EtOAc(20∶1和1∶1)洗脫的矽膠色譜法純化粗混合物，得到呈澄清油狀物的期望中間體(2.19g，88％)。MS(APCI+)m/z304(M-MeOH+H)+。
3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-羥甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜在氮氣下，將7-氯-6-(甲氧基羰基)-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(2.62g，7.8mmol)溶於無水THF(75mL)中，加入1M在THF(22.05mL)中的氫化鋁鋰。加熱該反應至35℃，並攪拌3.5小時。將該反應冷卻至0℃，並順次加入水(0.85mL)、15％的NaOH水溶液(0.85mL)和水(2.6mL)。過濾該不溶性鹽，並用THF洗滌。真空濃縮，得到白色固體(1.92g)。將該固體混懸在二氯甲烷(20mL)中。加入二叔丁基二碳酸酯(2.26g，10.3mmol)和三乙胺(1.2mL，8.6mmol)。在室溫下攪拌12小時，用二氯甲烷稀釋該反應，並用水洗滌，然後用鹽水洗滌。用MgSO4乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到黃色油狀物。通過用己烷/EtOAc(9∶1)洗脫的矽膠色譜法純化，得到呈白色固體的期望的中間體(1.52g，62％)。MS(ES+)m/z212(M-Boc+H)+。
3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-氯甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜在0℃，將甲磺醯氯(1.1g，9.63mmol；可選地2.36g，20.7mmol)加入在DCM(50mL；可選地60mL)中的3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-羥甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(2.5g，8.03mmol；可選地，3.2g，10.3mmol)和三乙胺(2.2mL，16.06mmol；可選地4.3mL，30.8mmol)中。加熱該混合物至室溫，並攪拌1小時，可選地攪拌16小時。用DCM稀釋該反應，並用水洗滌有機相。用Na2SO4乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到呈澄清油狀的標題化合物，立即使用而無需任何進一步的純化。MS(ES+)m/z274[M-(t-Bu)+H]+。
6-溴甲基-3-叔-丁氧基羰基-7-氯-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜混合3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-氯甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(3.17g，8.14mmol)和在無水THF(60mL)中的溴化鋰(0.98g，11.3mmol)，在室溫下攪拌1小時。真空濃縮，並在二氯甲烷/水之間分配殘餘物。用Na2SO4乾燥有機相，過濾並真空濃縮。通過用己烷/EtOAc(1∶0和10∶1)洗脫的矽膠色譜法純化粗混合物，得到呈白固體狀的標題化合物(2.6g，85％)。MS(APCI+)m/z274(M-Boc+H)+。
製備例3 3-(2，2，2-三氟乙醯基)-6-三氟甲磺醯基氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜
在設定為-30℃的低溫浴中冷卻6-羥基-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(2g，7.72mmol)、三乙胺(1.4mL，10.1mmol)和DCM(50mL)溶液，並經20分鐘滴加三氟甲烷磺酸酸酐(1.7mL，10.1mmol)。在-30℃，攪拌2小時，然後加熱至室溫過夜。依次用水(100mL)、1N的HCl水溶液(100mL)、水(200mL)和鹽水(200mL)洗滌該反應混合物。經Na2SO4乾燥有機層，並真空濃縮，得到呈無色至淡黃色油狀的標題化合物(2.7g，89％)，適於使用而無需純化。通過用己烷/EtOAc(9∶1)洗脫的矽膠色譜法獲得分析試樣，得到呈灰白色蠟狀固體的標題化合物。GC-MS m/z391(M+)。
製備例4 7-氯-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜和 7-氯-6-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜
7-氯-6-吡啶-2-基乙炔基-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜使用與一般方法3類似的方法，偶合7-氯-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-6-三氟甲磺醯基氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(425mg，1mmol)和在三乙胺/DMF(2，10mL)中的2-乙炔基-吡啶(0.2mL，2mmol)。在密封管中，在80℃加熱2小時。通過用異己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度，經40分鐘)洗脫的矽膠色譜法純化粗混合物，得到期望的中間體(342mg，90％)。MS(ES+)m/z379(M+H)+。
7-氯-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜和7-氯-6-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜將7-氯-6-吡啶-2-基乙炔基-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(202mg，0.53mmol)在乙醇(10mL)中的溶液加入至10％Pd/C(Degussa類型E101，200mg)的懸浮液中，然後加入乙酸(0.5mL)。在68-70psi氫化10小時，然後通過Celite過濾催化劑，並真空濃縮。通過用異己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度，經40分鐘)洗脫的矽膠色譜法純化，得到7-氯-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜[(103mg，51％)，MS(ES+)m/z383(M+H)+]和7-氯-6-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜[(80mg，40％)，MS(ES+)m/z381(M+H)+]的混合物。
製備例5-11 基本上如在製備例4所述，可以通過使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-6-三氟甲磺醯基氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜和適當取代的炔製備製備例5-11的化合物。總收率和MS(ES+)數據顯示在下表中。


製備例12 7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜和7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙烯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜
7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜和7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙烯基)-3(2，２，２-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜將7-氯-6-吡啶-3-基乙炔基-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(283mg，0.75mmol)在乙醇(15mL)中的溶液加入至10％Pd/C(Degussa類型E101，320mg)的懸浮液中，然後加入乙酸(0.75mL)。在68-70psi氫化16小時。加入10％Pd/C(Degussa類型E101，200mg)和乙酸(1mL)，然後氫化3小時。通過Celite過濾，並真空濃縮。通過用異己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度，經40分鐘)洗脫的矽膠色譜法純化，得到期望的中間體的混合物(195mg，68％)。MS(ES+)m/z383和381(M+H)+. 7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜和7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙烯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜使用與一般方法1-2類似的方法使7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜和7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙烯基)-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(195mg，0.511mmol)的混合物脫保護。通過SCX柱洗脫，然後通過HPLC[Luna-CN-(3717)柱，流速1mL/分鐘；經15分鐘，用庚烷/乙醇/異丙胺(90∶10∶0.2)洗脫]分離，得到呈褐色固體的7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜[(53mg，34％)，MS(ES+)m/z303(M+H)+]和呈淺褐色油狀的7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙烯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜[(31mg，20％)，MS(ES+)m/z301(M+H)+]。
製備例13 1-丁-3-炔基-咪唑烷-2-酮
1-丁-3-炔基-3-(2-氯-乙基)-脲將氯乙基異氰酸鹽(5.25g，50mmol)滴加至丁-3-炔基-胺(3.4g，50mmol)(通過在Tetrahedron Lett.，1987，43，5145中所述程序製備)在乙醚(100mL)中的溶液中。攪拌該懸浮液30分鐘，並過濾固體，得到期望的中間體(8.7g，100％)。
1-丁-3-炔基-咪唑烷-2-酮向1-丁-3-炔基-3-(2-氯-乙基)-脲(5g，28.7mmol)在THF(100mL)的溶液中加入四丁銨溴化物(1.82g，5.65mmol)和氫氧化鉀(2.01g，35.9mmol)。在75℃加熱得到的懸浮液72小時，使其冷卻至室溫。用EtOAc(200mL)稀釋該混合物，用水(2×100mL)和1NHCl水溶液(100mL)洗滌。用MgSO4乾燥有機相、過濾並真空濃縮，得到呈白色粉末的標題化合物(816mg，21％)。
製備例14 3-丙-2-炔基-咪唑烷-2，4-二酮
向乙內醯脲(10g，100mmol)在THF(150mL)的溶液中加入四丁銨溴化物(4g，12.3mmol)、氫氧化鉀(5.6g，100mmol)，然後加入溴丙炔(11.9g，100mmol)。加熱該混合物至75℃18小時。用EtOAc(200mL)稀釋該混合物，並用水(2×100mL)和1N的HCl水溶液(100mL)洗滌。用MgSO4乾燥有機相、過濾並真空濃縮，得到呈黃色粉末的標題化合物(8.3g，60％)。用乙醚(100mL)研磨固體，得到呈白色結晶固體的標題化合物(7.8g，56％)。
製備例15 基本上如製備例14所述，可以通過使用乙內醯脲和5-氯-1-戊炔製備製備例15的化合物。通過用乙醚/甲醇(1∶0至95∶5)洗脫的矽膠色譜法純化。收率顯示在下表中。

製備例16 丁-3-炔基-氨基甲酸叔丁基酯
在0℃，將三乙胺(3mL)加入4-戊炔酸(1.96g，20mmol)在叔丁醇(6mL)的溶液中，然後加入二苯基磷醯基疊氮化物(注意在加入後短期，開始激烈地反應)。在氮氣下，在85℃加熱該反應混合物過夜。真空濃縮，並通過用二氯甲烷洗脫的矽膠色譜法純化該粗混合物，得到呈白色固體的標題化合物(1.81g，53％)。
製備例17 基本上如製備例16所述，可以通過使用5-己炔酸製備製備例17的化合物。收率顯示在下表中。

製備例18 N-丁-3-炔基-2，2-二甲基丙醯胺
丁-3-炔基胺鹽酸化物將丁-3-炔基-氨基甲酸叔丁基酯(1.81g，0.1mmol)溶於DCM(5mL)中，並加入5N的HCl水溶液(5mL)。在室溫下強力攪拌過夜。真空濃縮至最低體積量，然後，凍幹至得到呈白色固體的期望的物質(809mg，79％)。
N-丁-3-炔基-2，2-二甲基丙醯胺將三乙胺(3mL)加入至丁-3-炔基胺鹽酸化物(200mg，2.1mmol)在DCM(10mL)的懸浮液中，並在氮氣下，在室溫下攪拌10分鐘。然後，加入純的新戊醯基氯(284.9mL，2.31mmol)，並在氮氣下，在室溫下攪拌過夜。真空濃縮，將殘餘物收集在甲醇中，並通過SCX-2柱過濾，用甲醇洗脫，得到標題化合物(265mg，65％)。
製備例19-22 基本上如在製備例18中所述，可以使用丁-3-炔基-氨基甲酸叔丁基酯或戊-3-炔基-氨基甲酸叔丁基酯和相應的醯基氯製備製備例19-22的化合物。收率顯示在下表中。

製備例23 N-丙-2-炔基-環戊基甲醯胺
將炔丙基胺(1.5g，28.07mmol)溶於DCM(50mL)中，加入三乙胺(7.83mL，56.15mmol)，並冷卻該混合物至0℃。加入環戊烷羰基氯化物(2.5g，18.72mmol)，並加熱至室溫。攪拌該反應混合物18小時。用水(3x50mL)和鹽酸(2N，50mL)洗滌該混合物，並經MgSO4乾燥有機相。真空除去溶劑，並用異己烷研磨固體，得到呈白色細粉狀的標題化合物(1.51g，53％)。
製備例24 4-[(環戊烷羰基-氨基)-甲基]-苯基-硼酸
將4-氨基甲基苯基硼酸鹽酸化物(1.0g，5.34mmol)溶於DCM(50mL)中，加入三乙胺(1.64mL，11.74mmol)，並冷卻該混合物至0℃。加入環戊烷羰基氯化物(778mg，5.78mmol)，並加熱至室溫。攪拌該反應混合物18小時，過濾並用DCM(10mL)洗滌固體，得到呈白色細粉狀的標題化合物(1.1g，83％)。
製備例25 3-[(2，2，2-三氟乙基-氨基)-甲基]-苯基-硼酸
將3-甲醯基苯基硼酸鹽酸化物(2.5g，16.67mmol)和2，2，2-三氟乙胺(2.97g，30.01mmol)溶於DCM(100mL)中。經10分鐘分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(10.6g，50.02mmol)，並攪拌得到的溶液72小時。然後，用水(50mL)終止。用MgSO4乾燥有機部份，過濾並真空濃縮。通過用二氯甲烷∶甲醇(1∶0至19∶1)洗脫矽膠色譜法純化，得到呈無色油狀的標題化合物(1.41g，36％)。
實施例1 6-(聯苯-3-基)-7-氯-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜琥珀酸鹽
在無水DME(8mL)中混合7-氯-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-6-三氟甲磺醯基氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(200mg，0.47mmol)、3-聯苯基硼酸(280mg，1.4mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(54mg，0.047mmol)和氟化銫(144mg，0.94mmol)，並回流該混合物3小時。冷卻該反應混合物，並在鹽水和EtOAc之間分配。用Na2SO4乾燥有機層，過濾並真空濃縮。通過用己烷/EtOAc(1∶0至7∶3梯度)洗脫的矽膠色譜法純化粗混合物，得到6-(聯苯-3-基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜。
使用與一般方法1-1和2-1類似的方法，得到標題化合物(120mg，56％)。MS(ES+)m/z334(M+H)+。
實施例2 7-氯-6-(2-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜琥珀酸鹽
基本上如實施例1所述，可通過使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-6-三氟甲磺醯基氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜和2-甲氧基苯基硼酸製備標題化合物。收率58％。MS(ES+)m/z288(M+H)+。
實施例3-5 基本上如實施例1所述，可通過使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-6-三氟甲磺醯基氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜和適當的芳基硼酸製備實施例3-5。使用與一般方法1-1和2-2類似的方法，得到標題化合物。總收率和MS(ES+)數據顯示在下表中。

實施例6 7-氯-6-(2-三氟甲基磺醯氧基苯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜鹽酸化物
7-氯-6-(2-羥基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜在0℃冷卻在二氯甲烷中的三溴化硼(3.5mL，在二氯甲烷中的1M溶液)，並滴加7-氯-6-(2-甲氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(840mg，2.19mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。在室溫下攪拌6小時。在冰水和EtOAc之間分配。用Na2SO4乾燥有機層、過濾並真空濃縮，得到呈白色固體的期望的中間體(800mg，99％)。
7-氯-6-(2-三氟甲基磺醯氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜在0℃，將7-氯-6-(2-羥基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(800mg，2.16mmol)溶於二氯甲烷中，並加入吡啶(0.35mL，4.33mmol)，慢慢地加入三氟甲烷磺酸酸酐(732mg，2.16mmol)。在室溫下攪拌該混合物2小時，然後傾入水中，並用二氯甲烷萃取。用Na2SO4乾燥有機層，過濾並真空濃縮。通過用己烷/EtOAc(1∶0至4∶1梯度)洗脫的矽膠色譜法純化粗混合物，得到期望的中間體(900mg，83％)。
7-氯-6-(2-三氟甲基磺醯氧基苯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜鹽酸化物使用與一般方法1-1類似的方法，使用7-氯-6-(2-三氟甲基磺醯氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(100mg，0.2mmol)得到7-氯-6-(2-三氟甲基磺醯氧基苯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜。使用與一般方法2-2類似的方法，得到標題化合物(60mg，68％，經2步)。MS(ES+)m/z406(M+H)+。
實施例7 7-氯-6-(4-苯基-1H-吡咯-3-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜琥珀酸鹽
7-氯-6-苯乙炔基-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜使用與一般方法3類似的方法在無水DMF(29mL)中偶合7-氯-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-6-三氟甲磺醯基氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(1g，2.34mmol)和苯乙炔(0.51mL，4.68mL)。在70℃加熱4小時。通過用己烷/EtOAc(1∶0至3∶2梯度)洗脫的矽膠色譜法純化粗混合物，得到期望的中間體(0.81g，92％)。用在甲醇中的氨處理等分試樣，並記錄質譜。MS(ES+)m/z282(M-TFA+H)+。
3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-苯乙炔基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜使用與一般方法1-1類似的方法，使用7-氯-6-苯乙炔基-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(140mg，0.37mmol)得到呈黃色油狀的7-氯-6-苯乙炔基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(124mg)。將7-氯-6-苯乙炔基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(124mg，0.37mmol)溶於二氯甲烷(5ml)中，加入二-叔丁基-二碳酸酯(0.1g，0.45mmol)，並在室溫下攪拌1小時。除去溶劑，並通過用己烷/EtOAc(1∶0至7∶3梯度)洗脫的矽膠色譜法純化粗混合物，得到呈黃色油狀的期望的中間體(130mg，92％)。
7-氯-6-(4-苯基-H-吡咯-3-基)-2，3，4，5，-四氫-1H苯並[d]氮雜琥珀酸鹽將三甲胺-N-氧化物(44mg，0.59mmol)混懸在無水THF(7mL)中，加入在二氯甲烷(3mL)中的3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-苯乙炔基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(150mg，0.39mmol)。冷卻該反應混合物至0℃，慢慢地加入在THF中的1.5M二異丙基氨基鋰，並在0℃攪拌1小時。加熱該反應混合物至室溫，用二氯甲烷(20mL)稀釋，並用水(2×10mL)洗滌。用無水Na2SO4乾燥有機層，過濾並真空濃縮。使用與一般方法1-4類似的方法將3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-(4-苯基-1H-吡咯-3-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜脫保護。通過SCX柱洗脫該粗混合物，得到呈黃色油狀的7-氯-6-(4-苯基-1H-吡咯-3-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜。使用與一般方法2-1類似的方法，得到呈白色固體的標題化合物(40mg，30％)。MS(ES+)m/z323(M+H)+。
實施例8 7-氯-6-(2-甲基-5-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜鹽酸化物
7-氯-6-(5-苯基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜加熱在無水DMSO(5.3mL)中的7-氯-6-苯基乙炔基-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(100mg，0.26mmol)和疊氮化鈉(69mg，1.06mmol)5.5小時。冷卻該混合物，加入鹽水，並用二氯甲烷萃取10次。用Na2SO4乾燥混合的有機萃取物，過濾並在矽膠上蒸發。通過用己烷/EtOAc(1∶0至2∶3梯度)洗脫的矽膠色譜法純化，得到期望的中間體(43mg，39％)。MS(ES+)m/z421(M+H)+。
7-氯-6-(5-苯基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜鹽酸化物攪拌在甲醇(10mL)中的7M氨中的7-氯-6-(5-苯基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(43mg，0.1mmol)16小時。真空濃縮混合物，並通過SCX色譜純化殘餘物。使用與一般方法2-2類似的方法得到期望的中間體(35mg，97％)。MS(ES+)m/z325(M+H)+。
3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-(5-苯基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜將7-氯-6-(5-苯基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜鹽酸化物(27mg，0.07mmol)溶於二氯甲烷(2mL)和飽和的NaHCO3水溶液(2mL)中。加入二-叔丁基-二碳酸酯(33mg，0.15mmol)，並在室溫下攪拌2小時。分離並用Na2SO4乾燥有機層，過濾並真空濃縮。通過用己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度)洗脫的矽膠色譜法純化粗混合物，得到期望的中間體(24mg，86％)。MS(ES+)m/z425(M+H)+。
3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-(2-甲基-5-苯基-2H-[1，2，3]三唑4-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜將3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-(5-苯基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(24mg，0.06mmol)溶於丙酮(1.4mL)中。加入碳酸鉀(41mg，0.3mmol)和碘代甲烷(7.4μL，0.12mmol)，並在室溫下攪拌16小時。通過燒結玻璃漏鬥過濾該混合物，並蒸發濾液。通過矽膠色譜法純化該粗混合物，得到期望的中間體，其為三種甲基化異構體的第一種(7.8mg，25％)。
7-氯-6-(2-甲基-5-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜鹽酸化物在室溫下攪拌在三氟乙酸(2mL)中的3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-(2-甲基-5-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(7.8mg，18μmol)5小時。真空濃縮，並通過HPLC(ZorbaxSB-Phenyl柱，21.2×250mm；流速22mL/分鐘，用在0.1％的三氟乙酸水溶液中的10至90％的乙腈洗脫)純化殘餘物。真空濃縮，並通過SCX柱洗脫該殘餘物。使用與一般方法2-2類似的方法並通過低壓升華乾燥法蒸發，得到標題化合物(6mg，100％)。MS(ES+)m/z339(M+H)+。
實施例9 7-氯-6-(5-甲基-苯硫-2-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜鹽酸化物
在室溫下，將四三苯基膦鈀(0)(27mg，0.024mmol)、氟化銫(143mg，0.942mmol)和5-甲基-苯硫-2-基-硼酸(134mg，0.942mmol)加入到攪拌的7-氯-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-6-三氟甲磺醯基氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(200mg，0.471mmol)在無水DME(8mL)中的溶液中。在90℃加熱過夜。冷卻該反應混合物至室溫，用EtOAc稀釋，並用水洗滌。用EtOAc萃取水相兩次。用Na2SO4乾燥混合的有機萃取物，過濾並真空濃縮。通過用己烷/EtOAc(1∶0和19∶1)洗脫的矽膠色譜純化粗混合物，得到7-氯-6-(5-甲基-苯硫-2-基)-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(124mg，70％)。
使用與一般方法1-2類似的方法，使用7-氯-6-(5-甲基-苯硫-2-基)-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(100mg，0.268mmol)得到呈油狀的7-氯-6-(5-甲基-苯硫-2-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(74mg，100％)，使用而無需進一步純化。使用與一般方法2-2類似的方法，得到呈固體的標題化合物(70mg，83％)。MS(ES+)m/z278(M+H)+。
實施例10-11 基本上如實施例9所述，可以通過使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-6-三氟甲磺醯基氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜和適當取代的苯硫-2-基-硼酸製備實施例10-11。總收率和MS(ES+)數據顯示在下表中。

實施例12 7-氯-6-吡啶-3-基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜琥珀酸鹽
在甲苯(14ml)、乙醇(3.5ml)和水(0.7ml)的混合物中，混合6-溴甲基-3-叔-丁氧基羰基-7-氯-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(700mg，1.89mmol)、吡啶-3-硼酸(273mg，2.22mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(1.1g，0.95mmol)和碳酸鈉(600mg，5.66mmol)。在氮氣下加熱該混合物至60℃12小時。冷卻該反應，並真空濃縮。通過用己烷和己烷/EtOAc(10∶1，5∶1和1∶1)洗脫的矽膠色譜法純化，得到呈灰白色固體的3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-吡啶-3-基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(410mg，59％)。
使用與一般方法1-3類似的方法將3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-吡啶-3-基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(410mg，1.1mmol)脫保護。通過SCX柱洗脫該粗混合物，得到7-氯-6-吡啶-3-基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(265mg，88％)。使用與一般方法2-1類似的方法，得到呈白色固體的標題化合物(350mg，65％)。MS(ES+)m/z273(M+H)+。
實施例13 7-氯-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜琥珀酸鹽
使用與一般方法1-2類似的方法將7-氯-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(103mg，0.27mmol)脫保護。通過SCX色譜法純化，然後通過UV-導向的反相HPLC[Supelco Discovery C18柱，21.2×100mm，5μm填料；流速20mL/分鐘；用水/乙腈乙酸梯度洗脫15分鐘，使用UV檢測器(220和254nm)觸發級分收集]純化，得到7-氯-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(56mg，72％)。MS(ES+)m/z287(M+H)+。使用與一般方法2-1類似的方法，得到呈白色固體的標題化合物(81mg，100％)。MS(ES+)m/z287(M+H)+。
實施例14-17 基本上如實施例13所述，可以製備實施例14-17。通過SCX色譜法和/或UV-導向反相HPLC[Supelco Discovery C 18柱，21.2×100mm，5μm填料；流速20mL/分鐘；用水/乙腈/乙酸梯度洗脫15分鐘，使用UV檢測器(220和254nm)觸發級分收集]純化。總收率和MS(ES+)數據顯示在下表中。

實施例18 7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜琥珀酸鹽
使用與一般方法2-1類似的方法，使用7-氟-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜得到呈白色固體的標題化合物(70mg，100％)。MS(ES+)m/z287(M+H)+。
實施例19 基本上如實施例18所述，可以通過使用7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙烯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜製備實施例19。總收率和MS(ES+)數據顯示在下表中。

實施例20 7-氯-6-[2-(2，4-二氟苯基)-乙烯基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(L)-酒石酸鹽
使用與一般方法1-1類似的方法將7-氯-6-[2-(2，4-二氟苯基)-乙烯基]-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜脫保護。使用與一般方法2-3類似的方法，得到呈固體的標題化合物(104mg，總收率77％)。MS(ES+)m/z320(M+H)+。
實施例21-23 基本上如實施例20所述可製備實施例21-23。總收率和MS(ES+)數據顯示在下表中。

實施例24 (Z)-6-(2-苯基-乙烯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜鹽酸化物
6-苯基乙炔基-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜在包含三乙胺(0.67mL)的DMF(3.3mL)中，混合3-(2，2，2-三氟乙醯基)-6-三氟甲磺醯基氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(300mg，0.75mmol)、二氯二(三苯基膦)-鈀(II)二氯甲烷加合物(54mg，0.08mmol)、碘化銅(42mg，0.23mmol)和四丁基銨碘化物(830mg，2.25mmol)，並在室溫下攪拌該混合物5分鐘。加入苯乙炔(0.17mL，1.5mmol)，並在氮氣氛下加熱該混合物至70℃16小時。冷卻該反應至室溫，並用EtOAc/己烷(1∶1，250mL)稀釋。通過Celite過濾該漿液。用水(2×300mL)洗滌該濾液，用Na2SO4乾燥有機相，過濾並真空濃縮。通過用己烷/EtOAc(19∶1至9∶1)洗脫的矽膠色譜法純化，得到呈黃色油狀的6-苯基乙炔基-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(251mg，98％)。
(Z)-6-(2-苯基-乙烯基)-2，3，4，5-四氧-1H-苯並[d]氮雜鹽酸化物將6-苯基乙炔基-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(104mg，0.30mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液加入Lindlar’s催化劑(50mg)在EtOAc(10mL)的漿液中。用氫加壓至35psi，並在室溫下攪拌1小時。過濾並真空濃縮。將粗殘餘物(108mg)溶於甲醇(15mL)中。加入5N的NaOH水溶液(5mL)，並在室溫下攪拌該反應2小時。真空中濃縮反應混合物，並用EtOAc(2×100mL)萃取水相。用Na2SO4乾燥有機層，過濾並真空濃縮。通過用在甲醇中的DCM/2M氨(1∶0至19∶1梯度)洗脫的矽膠色譜法純化，並真空濃縮。將殘餘物溶於DCM中，並加入過量的在乙醚中的2M氯化氫。真空濃縮，並在真空下乾燥殘餘物以分離呈黃褐色玻璃狀的標題化合物(47mg，55％)MS(ES+)m/z249.9(M+H)+。
實施例25 7-氯-6-(2-噻唑-2-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(L)-酒石酸鹽
3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-(噻唑-2-基乙炔基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜在室溫下，在氮氣下，將2-溴-噻唑(0.09mL，0.96mmol)溶於異丙胺(10mL)中，然後，加入二(苄腈)鈀(II)氯化物(37mg，0.096mmol)、三苯基膦(50mg，0.19mmol)和碘化銅(I)(18mg，0.096mmol)。脫氣該溶液，並用氮氣吹掃，然後加入3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-乙炔基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(148mg，0.48mmol)。密封反應容器，在室溫下攪拌30分鐘，然後在75℃攪拌4小時。真空濃縮，用乙醚溶解殘餘物，並用2M的HCl水溶液洗滌。用Mg2SO4乾燥有機層，過濾並真空濃縮。通過用異己烷/EtOAc(1∶0至4∶1梯度，經30分鐘)洗脫的矽膠色譜法純化粗混合物，得到期望的中間體(165mg，89％)。MS(ES+)m/z389(M+H)+。
3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-(2-噻唑-2-基-乙基)-23，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜將在乙醇(10mL)中的3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-(噻唑-2-基乙炔基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(160mg，0.41mmol)溶液加入10％Pd/C(Degussa type E101，160mg)的懸浮液中，然後加入乙酸(0.5mL)。氫化7小時(68-70psi)，然後通過Celite過濾催化劑，並真空濃縮。通過用異己烷/EtOAc(1∶0至4∶1梯度，經40分鐘)洗脫的矽膠色譜法純化，得到期望的中間體(16mg，10％)。MS(ES+)m/z393(M+H)+。
7-氯-6-(2-噻唑-2-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(L)-酒石酸鹽使用與一般方法1-4類似的方法將3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-(2-噻唑-2-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(14mg，0.036mmol)脫保護。通過SCX色譜法純化，得到7-氯-6-(2-噻唑-2-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜。使用與一般方法2-3類似的方法，得到呈固體的標題化合物(14mg，88％)。MS(ES+)m/z293(M+H)+。
實施例26 7-氯-6-[3-(2，2-二甲基丙醯氨基)-丙-1-炔基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(L)-酒石酸鹽
使用與一般方法3類似的方法在DMF/三乙胺(5∶1，6mL)中偶合7-氯-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-6-三氟甲磺醯基氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(212mg，0.5mmol)和2，2-二甲基-N-丙-2-炔基-丙醯胺(139mg，1mmol)(根據在Org.Lett.2004，6，3593中描述的方法製備)。通過用己烷/EtOAc(10∶1至7∶3梯度)洗脫的矽膠色譜法純化，得到7-氯-6-[3-(2，2-二甲基丙醯氨基)-丙-1-炔基]-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(120mg，58％)。
使用與一般方法1-2類似的方法，使用7-氯-6-[3-(2，2-二甲基-丙醯基氨基)-丙-1-炔基]-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(120mg，0.29mmol)得到7-氯-6-[3-(2，2-二甲基-丙醯基氨基)-丙-1-炔基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜。使用與一般方法2-3類似的方法，得到標題化合物(75mg，55％，經2步)。MS(ES+)m/z319(M+H)+. 實施例27-30 基本上如實施例26所述，可以通過使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-6-三氟甲磺醯基氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜和適當取代的炔製備實施例27-30。總收率和MS(ES+)數據顯示在下表中。


實施例31 7-氯-6-[4-(2，2--二甲基丙醯氨基)-丁-1-炔基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜
使用與一般方法3類似的方法在DMF(10mL)中偶合7-氯-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-6-三氟甲磺醯基氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(425mg，1mmol)與N-丁-3-炔基-2，2-二甲基丙醯胺(306mg，2mmol)。通過用環己烷/EtOAc(85∶15至0∶100梯度)洗脫的矽膠色譜法純化，得到呈油狀的7-氯-6-[4-(2，2-二甲基丙醯氨基)-丁-1-炔基]-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(437mg，99％)。
使用與一般方法1-1類似的方法，使用在甲醇/水/THF(10∶1∶1比例)中的7N氨作為溶劑，將7-氯-6-[4-(2，2-二甲基丙醯氨基)-丁-1-炔基]-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(62mg，0.14mmol)脫保護，得到呈油狀的標題化合物(44mg，91％)。MS(ES+)m/z333.1(M+H)+。
實施例32-37 基本上如實施例31所述，可以通過使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-6-三氟甲磺醯基氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜和適當取代的炔製備實施例32-37。總收率和MS(ES+)數據顯示在下表中。通過按照基本上如一般步驟2-3中所述的方法製備以(L)-酒石酸鹽形式的實施例32。

實施例38 7-氯-6-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-丁基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜
通過SCX-2柱體(2g)過濾7-氯-6-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-丁-1-炔基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(L)-酒石酸鹽(33mg，0.07mmol)在甲醇(5mL)中的溶液，用在甲醇(10mL)中的7N氨水溶液洗脫，得到游離鹼。真空濃縮，並將殘餘物溶於無水DCM中。向該溶液中加入二-叔丁基-二碳酸酯(18mg，0.08mmol)，並在室溫下攪拌3小時。加入在MeOH(5mL)中的7N氨水，進一步攪拌1小時，並真空濃縮，得到3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-丁-1-炔基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(23mg)，適於使用而無需進一步純化。
將3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-[4-(2-氧-咪唑烷-1-基)-丁-1-炔基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(23mg，0.06mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液加入10％Pd/C(Degussa類型E101)在EtOAc(10mL)的非均勻混合物中。在室溫下，在15psi下使該混合物氫化30分鐘。用Celite過濾該反應混合物，用EtOAc洗滌並真空濃縮，得到呈黃色油狀的(Z)-3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-丁-1-烯基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜和3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-[4-(2--氧代-咪唑烷-1-基)-丁基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜的混合物。
使用粗的混合物而無需進一步純化。加入TFA(5mL)在DCM(10mL)中的溶液，並在室溫下攪拌2小時。真空濃縮，並通過UV-導向HPLC(UVFlex)純化粗混合物，得到(Z)-7-氯-6-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-丁-1-烯基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(19mg)和7-氯-6-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-丁基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜[1.5mg，MS(ES+)m/z322(M+H)+]。
實施例39-41 基本上如實施例38所述，可以通過使用適當取代的6-(烷-1-炔基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜製備實施例39-41。總收率和MS(ES+)數據顯示在下表中。

實施例42 7-氯-6-[5-(環戊烷羰基-氨基)-戊基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(L)-酒石酸鹽
7-氯-6-[5-(環戊烷羰基-氨基)-戊-1-炔基-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜在烘乾的燒瓶中，通過平緩地通入氮氣2小時使DMF(20mL)脫氣。然後，加入7-氯-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-6-三氟甲磺醯基氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(1.0g，2.35mmoles)、N-戊-4-炔基-環戊基甲醯胺(842mg，4.7mmoles)、碘化銅(134mg，0.705mmoles)、三乙胺(4.7mL)、四-正-丁基銨碘化物(2.6g，7.05mmoles)和二(三苯基膦)鈀(II)氯化物(165mg，0.235mmoles)，並在氮氣氛下，在80℃加熱得到的混合物，同時攪拌過夜。真空濃縮該混合物，然後，通過短的(short)Celite襯墊過濾，用EtOAc洗脫。通過用二氯甲烷/EtOAc/環己烷(3∶5∶1)洗脫的矽膠色譜法純化殘餘物，得到呈油狀的期望的中間體(726mg，68％)。MS(ES+)m/z＝455.1(M+H)+。
7-氯-6-[5-(環戊烷羰基-氨基)-戊-1-烯基]-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜將7-氯-6-[5-(環戊烷羰基-氨基)-戊-1-炔基]-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(726mg)溶於EtOAc(20mL)中。加入10％的Pd/C(Degussa類型，100mg)，然後在15psi的氫氣下攪拌該混合物10分鐘。當反應未完成時，加入另外的催化劑(147mg)，並在15psi的氫氣下再攪拌15分鐘。通過短的Celite襯墊過濾該反應混合物，並真空濃縮，得到期望的中間體，該物質可在下一步中使用而無需進一步純化。MS(ES+)m/z＝457.2(M+H)+。
7-氯-6-[5-(環戊烷羰基-氨基)-戊-1-烯基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜將在前述步驟中得到的粗料溶於在甲醇(40mL)中的7N氨水中，然後加入水(15mL)和THF(15mL)，並在室溫下攪拌過夜。真空濃縮，然後經由製備HPLC純化該殘餘物，得到呈油狀的期望的中間體(246mg，對於最後兩步，為43％)。MS(ES+)m/z＝361.2(M+H)+。
3-叔-丁氫基羰基-7-氯-6-[5-(環戊烷羰基-氨基)-戊-1-烯基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜將7-氯-6-[5-(環戊烷羰基-氨基)-戊-1-烯基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(279mg，0.77mmoles)溶於二氯甲烷(5mL)中，然後加入二-叔丁基-二碳酸酯(168mg，0.77mmoles)。在室溫下攪拌過夜，然後真空濃縮，得到期望的中間體，其適於使用而無需進一步純化。MS(ES+)m/z＝483.2(M+Na)+。
3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-[5-(環戊烷羰基-氨基)-戊基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜將在前述步驟中得到的3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-[5-(環戊烷羰基-氨基)-戊-1-烯基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜溶於EtOAc(20mL)中，並加入10％Pd/C(Degussa類型，200mg)。然後，施用70psi的氫氣壓，同時用力振搖。通過短的Celite襯墊過濾該粗混合物，並真空濃縮。通過製備HPLC純化得到的物質，得到呈澄清油狀的期望的中間體(311mg，對於兩步前述步驟為87％)。MS(ES+)m/z＝485.2(M+Na)+。
7-氯-6-[5-(環戊烷羰基-氨基)-戊基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(L)-酒石酸鹽將3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-[5-(環戊烷羰基-氨基)-戊基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(311mg，0.67mmoles)溶於二氯甲烷(10mL)中，並加入三氟乙酸(3mL)。攪拌該反應1小時。真空濃縮並通過製備HPLC純化殘餘物，得到呈油狀的7-氯-6-[5-(環戊烷羰基-氨基)-戊基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(135mg)。將該油狀物溶於甲醇(5mL)中，加入(L)-酒石酸(56mg，0.37mmoles)。真空濃縮該混合物，然後，加入水(5mL)。然後，冷凍乾燥得到的溶液過夜，得到呈白色固體的標題化合物(184mg，55％)。MS(ES+)m/z＝363.2(M+H)+。
實施例43 7-氯-6-[3-(環戊烷羰基-氨基)-丙-1-炔基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(L)-酒石酸鹽
將7-氯-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-6-三氟甲磺醯基氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(1g，2.35mmol)、三(二亞苯甲基丙酮)-二鈀(0)(0.03當量)、碘化亞銅(I)(0.06當量)和三苯基膦(0.25當量)溶於三乙胺/DMF(3∶1，4mL)中。在室溫下攪拌該混合物5分鐘，加入N-丙-2-炔基-環戊基甲醯胺(430mg，2.82mmol)，並在密封管中在70℃加熱18小時。冷卻該反應混合物至室溫，用EtOAc/己烷(1∶1)稀釋，並用水洗滌。用MgSO4乾燥有機部份，過濾並真空濃縮。通過用己烷/EtOAc(10∶1至7∶3)洗脫的矽膠色譜法純化，得到7-氯-6-[3-(環戊烷羰基-氨基)-丙-1-炔基]-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(500g，50％)。
使用與一般方法1-2類似的方法，使用7-氯-6-[3-(環戊烷羰基-氨基)-丙-1-炔基]-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(167mg，0.39mmol)得到7-氯-6-[3-(環戊烷羰基-氨基)-丙-1-炔基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜。使用與一般方法2-3類似的方法，得到標題化合物(145mg，78％)。MS(ES+)m/z331(M+H)+。
實施例44 7-氯-6-[(Z)-3-(環戊烷羰基-氨基)-丙烯基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(L)-酒石酸鹽
將7-氯-6-[3-(環戊烷羰基-氨基)-丙-1-炔基]-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(170mg，0.4mmol)溶於EtOAc(50mL)中，並使用10％Pd/C(85mg)在15psi下氫化該混合物10分鐘。通過celite過濾該混合物並濃縮濾液，得到呈淺黃色固體的7-氯-6-[(Z)-3-(環戊烷羰基-氨基)-丙烯基]-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(170mg)。
使用與一般方法1-2類似的方法，使用7-氯-6-[(Z)-3-(環戊烷羰基-氨基)-丙烯基]-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(170mg，0.39mmol)得到7-氯-6-[(Z)-3-(環戊烷羰基-氨基)-丙烯基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜。使用與一般方法2-3類似的方法，得到標題化合物(93mg，70％)。MS(ES+)m/z333(M+H)+。
實施例45 7-氯-6-{4-[(環戊烷羰基-氨基)-甲基]-苯基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(L)-酒石酸鹽
將7-氯-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-6-三氟甲磺醯基氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(425mg，1mmol)、二(三苯基膦)鈀(II)氯化物(0.1當量)、4-[(環戊烷羰基-氨基)-甲基]-苯基-硼酸(490mg，2.0mmol)和碳酸鈉(2當量)溶於THF/水(2∶1，15mL)中，在80℃加熱該混合物6小時。冷卻該反應混合物至室溫，用EtOAc稀釋，並用水洗滌。用MgSO4乾燥有機部份，過濾並真空濃縮，得到7-氯-6-{4-[(環戊烷羰基-氨基)-甲基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜，適於使用而無需進一步純化。
使用與一般方法1-2類似的方法，使用7-氯-6-{4-[(環戊烷羰基-氨基)-甲基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(602mg，1.26mmol)得到7-氯-6-{4-[(環戊烷羰基-氨基)-甲基]-苯基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜。使用與一般方法2-3類似的方法，得到標題化合物(340mg，70％)。MS(ES+)m/z384(M+H)+。
實施例46 7-氯-6-{3-[(2，2，2-三氟乙基-氨基)-甲基]-苯基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(L)-酒石酸鹽
將7-氯-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-6-三氟甲磺醯基氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(425mg，1mmol)、二(三苯基膦)鈀(II)氯化物(0.1當量)、3-[(2，2，2-三氟乙基-氨基)-甲基]-苯基-硼酸(465mg，2.0mmol)和碳酸鈉(2當量)溶於THF/水(2∶1，15mL)中，在80℃加熱該混合物6小時。冷卻該反應混合物至室溫，用EtOAc稀釋，並用水洗滌。用MgSO4乾燥有機部份，過濾並真空濃縮，得到7-氯-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-6-{3-[(2，2，2-三氟乙基-氨基)-甲基]-苯基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜，適於使用而無需進一步純化。
使用與一般方法1-2類似的方法，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙醯基)-6-{3-[(2，2，2-三氟乙基-氨基)-甲基]-苯基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜(528mg，1.14mmol)得到7-氯-6-{3-[(2，2，2-三氟乙基-氨基)-甲基]-苯基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜。使用與一般方法2-3類似的方法，得到標題化合物(240mg，57％)。MS(ES+)m/z369(M+H)+. 本發明的化合物對5-HT2C受體具有相對選擇性。與其它的5-HT受體亞型，特別是5-HT2A和5-HT2B受體相比，本發明的化合物特別是對5-HT2C受體具有相對選擇性。這種選擇性在下述激動劑活性測定和受體結合測定中得到了證實。
激動劑活性測定(Gαq-GTPγ[35S]結合測定) 5-HT2受體官能性地與特定的G-蛋白偶聯。5-HT2G-蛋白-偶聯的受體的激動劑活化導致GDP從G-蛋白的α-亞單位(Gαq或Gαi)釋放和之後的GTP結合。穩定的類似物GTPγ[35S]的結合是受體活化(即激動劑活性)的指標。
用Gαq-GTPγ[35S]結合測定來確定試驗化合物對5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C受體的體外功效(EC50)和最大效能(Emax，相對於5-HT響應進行歸一化)。還測定了各受體亞型的劑量響應曲線下的面積(AUC)，並用其來測定與5-HT2A和5-HT2B受體相比試驗化合物對5-HT2C受體的選擇性，表示為選擇性比(分別為AUC 2C/2A和AUC 2C/2B)。該選擇性比使得可以基於功效和效能兩者來評估選擇性。由於與5-HT2A和5-HT2B激動劑活性有關的不良事件(參見引言)，認為與5-HT2A和5-HT2B受體相比同時具備對5-HT2C受體的功效和效能的選擇性測定是很重要的。
膜製備將Grow AV12細胞用人5-HT2A、5-HT2B或5-HT2C受體在混懸液中穩定轉染，通過離心收穫，用磷酸鹽緩衝的鹽水(pH7.4)洗滌細胞沉澱物，再次使細胞沉澱，除去上清液，將細胞沉澱在乾冰上冷凍並儲存在-70℃下。將儲存的細胞沉澱解凍，並將其再混懸於50mM Tris，pH7.4中，等分成1-2mL的體積，並在-70℃下重新冷凍以用於之後的測定(如本領域技術人員所理解的，每個等分試樣使用的最佳細胞數將隨使用的各個轉染細胞系而變。在一個實施方案中，5-HT2A和5-HT2C轉染的細胞典型地以每份等分試樣約6×108個細胞使用；而5-HT2B細胞典型地以每份等分試樣約7.5×108個細胞使用)。
在測定的當天，將膜解凍，用測定緩衝液(50mM Tris-HCl(pH7.4)，10mM MgCl2，100mM NaCl和0.2mM EDTA)洗滌該膜，將其重新混懸於測定緩衝液中，並在37℃下培養10分鐘，以將任何殘餘的內源性5-HT水解。再次用測定緩衝液洗滌膜，並以一定的濃度重新混懸於測定緩衝液中以提供每孔約1-4×106個細胞等價物的等分試樣(典型地，對於使用5-HT2A或5-HT2C受體測定的測定而言，約1-2×106個細胞等價物，對於使用5-HT2B受體測定的測定而言，約3-4×106個細胞當量)。將細胞用組織研磨機勻化，並在如下所述的測定中直接使用勻漿。
Gαq-GTPγ[35S]結合測定[35S]-GTPγS與Gαq結合的免疫吸附閃爍近似測定法(ISPA)是由公開的條件(DeLapp等人，JPET289(1999)946-955)進行改進的。將試驗化合物溶於DMSO中，並在試驗緩衝液中稀釋，以提供用於產生濃度響應曲線的濃度範圍。在96孔微量滴定板的孔中，將稀釋的試驗化合物、GDP(終濃度為0.1μM)和[35S]-GTPγS(終濃度為0.5至1.0nM之間)混合。向該培養混合物中加入等分試樣的膜，並混合所述板，以引發核苷酸交換(終體積為200μl)的激動劑刺激作用。將微量滴定板在室溫下培養30分鐘。用IGEPALCA-630洗滌劑(終濃度為0.27％)終止培養。加入親合純化的多克隆兔抗-Gαq抗體(每孔約1-2μg)和抗-兔Ig閃爍近似測定法小珠(Amersham；約1.25mg/孔；終體積300μl)。將板密封，並在室溫下培養該混合物3小時。將該微量滴定板簡單離心以沉澱小珠。通過微量滴定板閃爍光譜法(Wallac Trilux MicroBetaTM閃爍計數器)對GTPγ[35S]結合進行定量。
數據分析對於試驗化合物對給定受體的各濃度響應曲線而言，用在具有MicroSoft Windows OS的個人計算機上運行的3raphPadPrismTM軟體(v3.02；GraphPad Software，San Diego，CA)對數據進行分析，使用非線性回歸分析曲線擬合來確定EC50和Emax(相對於5-HT對照曲線進行歸一化)。通過梯形法，用GraphPad PrismTM來確定激動劑濃度-響應曲線下方的面積(AUC)。
為了計算選擇性比，首先，確定測定試驗化合物對如上所述每種受體亞型的AUC。第二，相對於在該受體為5-HT測定的AUC，將各受體亞型的AUC歸一化。因此，將試驗化合物對給定受體的歸一化AUC表示為在該受體對5-HT測定的AUC的百分比。例如


第三，如下所述計算試驗化合物的選擇性比 5-HT2C受體/5-HT2A受體的選擇性比(AUC 2C/2A)＝c/a 5-HT2C受體/5-HT2B受體的選擇性比(AUC 2C/2B)＝c/b 用於參考目的，對於5-HT的AUC 2C/2A和AUC 2C/2B，每個都是1.0。同樣，測定mCPP(間-氯苯基哌嗪)的比例，發現其分別為2.1和2.1。
基本上如上所述，在用於5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C受體的Gαq-GTPγ[35S]測定中，測定本發明的代表性化合物，並發現其是5-HT2C受體的高度有效的和選擇性的激動劑，具有典型地小於或等於200nM的EC50，和大於1.5的AUC 2C/2A和AUC 2C/2B比例。優選的化合物是那些具有小於或等於100nM的EC50和大於或等於2.0的AUC2C/2A和AUC 2C/2B比例的化合物。更優選的化合物是那些具有小於或等於50nM的EC50和大於或等於3.0的AUC 2C/2A和AUC 2C/2B比例的化合物。
配體結合測定 基本如Wainscott(Wainscott等，Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，276720-727(1996))所述來測定本發明的化合物對5-HT2C受體亞型的配體結合親合力。使用DeLean(DeLean等，Molecular Pharmacology，21，5-16(1982))所述的四參數對數方程在濃度響應曲線上用非線性回歸分析來分析數據。用Cheng-Prusoff方程(Cheng等，Biochem.Pharmacol，22，3099-3108(1973))將IC50值轉化成Ki值。
基本上如上所述測試本發明的代表性的化合物，發現其對5-HT2C受體具有優良的親合力，具有典型地小於或等於約200nM的Ki。優選的化合物是那些具有小於或等於大約100nM的Ki的化合物。更優選的是那些具有小於或等於50nM的Ki的化合物。
通過略微改變上述放射性配體受體結合測定，使用用所需受體轉染的細胞代替被5-HT2C受體亞型轉染的細胞並使用適宜的放射配體，可以容易地測定對其它受體亞型的親合力。在這類測定中確定本發明的代表性的化合物對各種受體的結合親合力，發現所述化合物對5-HT2C受體具有出人意料地更高的親合力。發現其對5-HT2C受體的親合力顯著地比對其它5-HT受體亞型的高，並且顯著地比對5-HT2A和5-HT2B受體亞型的高。優選的化合物是那些對α1和α2腎上腺素能受體具有等於或大於300nM的和對D1和D2多巴胺能受體等於或大於500nM的IC50的化合物。更優選的化合物是那些對於α1和α2腎上腺素能受體和對D1和D2多巴胺能受體具有等於或大於1000nM的化合物。更加優選的是那些對於α1和α2腎上腺素能受體和D1和D2多巴胺能受體具有等於或大於3000nM的IC50的化合物。
對於上述體外測定，測定示例性化合物，發現其具有等於或者少於50nM的EC50或Ki值，並且具有大於或等於2.0的AUC 2C/2A和AUC2C/2B比例。測定示例的化合物，發現其對α1和α2腎上腺素能受體的IC50等於或大於300nM，對於D1和D2多巴胺能受體的IC50等於或大於500nM。
大鼠飼餵測定 本發明的化合物治療肥胖症的能力為通過在急性和慢性大鼠飼餵測定中進行試驗來證實。
動物獲得雄性Long-Evans大鼠(Harlan Sprague-Dawley Indianapolis，IN)，其大約一百天齡，並且從斷乳來保持熱量豐富的飲食(TD 95217，40％卡，源自脂肪；Teklad，Madison，WI)。將大鼠放置在具有12小時12小時的光暗周期(從大約22:00點至約10:00點照明)的環境中，並保持大鼠的飲食相同(TD 95217)，可以自由飲水，持續約1-2周，使大鼠適應環境。使大鼠口服載體(含有0.15％糖精的10％阿拉伯膠水溶液)，每天一次，至少1天(典型地1-2天)，以使大鼠適應該方法。將大鼠隨機選擇到各組中，如此使每組具有類似的平均體重。
熱量迅速飼餵測定在測定當天約8:00點，稱重每隻大鼠，並且轉入開式迴路量熱系統中(Oxymax，Columbus Instruments InternationalCorporation；Columbus，OH)的各個室中，可以自由進食(預稱過重的)和水，並且開始測定VO2和VCO2。在約10:00點，給大鼠口服載體或試驗化合物，使它們返回量熱室中，仍舊以常規時間間隔(約每小時)測定VO2和VCO2。在第二天的約8:00點，測定大鼠體重和剩餘的食物，假定食品重量的差額等於消耗食物的重量。基本上如Chen，Y.和Heiman，M.L.，Regulatory Peptide，92113-119(2000)所述，計算24小時的能量消耗(EE)和呼吸商(RQ)。在光周期期間，EE是靜息代謝率的指徵，RQ是動物利用的燃料來源的指徵(純碳水化合物代謝產生約1.0的RQ，純脂肪代謝產生約0.7的RQ，混合的碳水化合物和脂肪代謝產生中間的RQ值)。按熱值(CV)和單位體重(kg)VO2的乘積來計算EE；其中CV＝3.815+1.232*RQ，RQ是所產生的CO2(VCO2)與所消耗的O2(VO2)的比。按照下式計算熱量攝入(以克為單位的24小時攝食量)×(以千卡/g為單位的飲食的生理燃料值)/kg體重。
用選擇性5-HT2C受體拮抗劑進行的迅速飼餵測定用以下的改進進行上述量熱迅速飼餵測定。不使用開放式迴路量熱系統，並且僅測定24小時周期的食物攝入和體重。使用三組大鼠，第一組在口服載體前約15分鐘接受鹽水(0.5mL)皮下給藥，第二組在口服在載體中的試驗化合物前約15分鐘接受鹽水(0.5mL)皮下給藥，第三組在口服在載體中的試驗化合物前約15分鐘接受選擇性5-HT2C受體拮抗劑6-氟-5-甲基-N-{2-[(2-甲基吡啶-3-基-氧基)吡啶-5-基]氨基羰基}-2，3-二氫吲哚(3mg/Kg，在35％的環糊精中，0.5mL)皮下注射。
慢性飼餵測定在測定的第一天約8:00點鐘至10:00點鐘，稱重每隻大鼠，並口服載體或試驗化合物，使動物返回其居住的籠中，使其自由進食(預稱過重的)和飲水。在第2-15天的每天，在約8:00點至10:00點之間，測量大鼠體重和在過去的24小時期間所消耗的食物重量，並且每天口服試驗化合物或載體。在第2天和第15天，使用EchoMRITM系統(Echo Medical Systems，Houston Texas)通過核磁共振(NMR)測量總脂肪量和瘦體重。(參見Frank C.Tinsley，Gersh Z.Taicher，和Mark L.Heiman，″Evaluation of a New Quantitative MagnetiC Resonance(QMR)Method for Mouse Whole Body Composition Analysis″，Obesity Research，May 1，2003提交。) 基本上如上所述，在迅速和慢性飼餵測定中測定本發明的代表性的化合物。在迅速測定中，發現所述化合物顯著地減少24小時的食物攝入，該效果通過預給藥5-HT2C受體拮抗劑阻斷。還發現所述化合物降低RQ(具體依賴於劑量)，但不顯著地改變光周期期間的能量消耗。因此，發現所述化合物降低熱量攝入，並增加了源自脂肪利用的燃料比例，但不顯著改變靜息代謝率。在慢性測定中，發現與對照動物相比，本發明的化合物以劑量依賴性方式顯著地降低累積食物攝入和累積體重變化。發現體重降低是由於脂肪組織損失，而瘦體重不變。
通過在如下各種體內測定中進行測試，證明了本發明的5-HT2C受體激動劑用於治療強制性/強迫性病症的能力 彈球埋藏測定(Marble burying assay) 由於對該彈球埋藏行為的行為研究(例如Gyertyan I.「Analysis of themarble burying responseMarbles serve to measure digging rather thanevoke burying」，Behavioural Pharmacology 624-31，(1995))和由於臨床標準的藥理學作用(參見Njung′E K.Handley SL.「Evaluation ofmarble-burying behavior as a model of anxiety」，Pharmacology，Biochemistry&Behavior.3863-67，(1991))；Borsini F.，Podhoma J.，和Marazziti，D.「Do animal models of anxiety predict anxiolytic effects ofantidepressants？」，Psychopharmacology 163121-141，(2002))，已經將在小鼠中的彈球埋藏用於構建包括強迫症(OCD)在內的焦慮性障礙模型。因此，在治療人廣泛性焦慮中所用的藥物(例如苯並二氮雜類)以及用於治療OCD的化合物(例如SSRIs，如氟西汀)降低埋藏。
在試驗前，將12組體重為28-35g的試驗性年幼雄性NIH Swiss小鼠(Harlan Sprague-Dawley，Indianapolis，IN)放置在12小時光暗周期下的動物園中至少三天。在昏暗光照的實驗室中在光周期期間進行實驗。用載體或試驗化合物給藥小鼠，在規定的預處理時間間隔(一般30分鐘)後，將每隻小鼠單個放置在以6轉/分鐘的速度運轉的旋轉杆(UgoBasile 7650)上，並觀察其墜落情況。在旋轉杆上2分鐘後，將小鼠單個放置到17×28×12cm高塑料桶中，桶底有5mm鋸屑墊料，底板用放置在中心的20塊藍色彈球(直徑為1.5cm)所覆蓋。30分鐘後，計數埋藏(2/3被鋸屑覆蓋)的彈球數目。用Dunnett試驗評價試驗化合物對彈球埋藏的影響，並通過Fisher精確試驗評價試驗化合物對旋轉杆行為的影響。
如同在旋轉杆上所測量的，臨床有效的標準化合物在沒有出現運動-損傷效果的劑量下抑制彈球埋藏。5HT2C化合物對5HT2C受體的體內功效，通過共給藥5HT2C受體拮抗劑6-氯-5-甲基-N-{2-[(2-甲基吡啶-3-基-氧基)吡啶-5-基]氨基羰基}-2，3-二氫吲哚來防止5HT2C激動劑對彈球埋藏的影響而得到證實。
在基本如上所述的彈球埋藏測定中，測定了本發明的代表性的化合物，並且出人意料地發現其減少了測試小鼠的埋藏行為。發現通過共給藥5-HT2C拮抗劑會阻斷埋藏行為的減少。與本發明的化合物對比，抗焦慮化合物氯氮和抗精神病化合物氯丙嗪僅在也破壞旋轉杆行為的劑量下才減少彈球埋藏。
布條築窩(Nestlet Shredding) 小鼠天生地會用其生存環境中可獲得的材料建造巢穴。因為該行為在性質上是強迫性的，所以已經將其用於構建OCD模型(Xia Li，DeniseMorrow and Jeffrey M.Witkin，「Decreases in nestlet shredding of mice byserotonin uptake inhibitorscomparison with marble burying」，Psychopharmacology，2003年7月14日提交)。在試驗前，將12組體重為28-35g的試驗性年幼雄性NIH Swiss小鼠(Harlan Sprague-Dawley，Indianapolis，IN)放置在12小時光暗周期下的動物園中至少三天。用正常的頂置式螢光照明在實驗室中於光周期期間進行試驗。用載體或試驗化合物給藥小鼠，在規定的預處理時間間隔(一般30分鐘)後，將小鼠單個放置到17×28×12cm高塑料桶中，桶底有約5mm鋸屑墊料以及預先稱過重的多層紗布墊(51mm2)。30分鐘後，稱重沒有被小鼠移走的紗布墊剩餘物。通過減法來確定構造居住地所用的紗布重量。用Dunnett試驗比較用試驗化合物處理的小鼠的結果與用載體對照處理的小鼠的結果。
如同通過旋轉杆試驗所測量的，臨床有效OCD處理標準化合物在沒有出現運動-損傷影響的劑量下抑制布條築窩行為。5HT2C化合物對於5HT2C受體的體內功效通過共給藥5HT2C受體拮抗劑6-氯-5-甲基-N-{2-[(2-甲基吡啶-3-基-氧基)吡啶-5-基]氨基羰基}-2，3-二氫吲哚而防止5HT2C激動劑對布條築窩行為的影響得到證實。
基本上如上所述測定本發明的代表性的化合物，出人意料地發現，如同通過旋轉杆試驗所測量，其在沒有出現運動-損傷影響的劑量下抑制布條築窩行為。
與本發明的化合物相比，抗焦慮物氯氮和精神刺激藥物d-安非他明僅僅在產生運動副作用(分別為抑鬱或興奮)的劑量下降低布條築窩行為。
按計劃誘導的多飲行為(Schedule-Induced Polydipsia) 處於間歇性提供食物條件下的被剝奪食物的大鼠，會飲用遠遠超過其正常日攝入量並且超過當一次性給予全部食物時會飲用的量的水(Falk J L.「Production of polydipsia in normal rats by an intermittentfood schedule」，Science 133195-196，(1961))。這種過度行為持久存在並且已經被用於構建OCD模型。
保持Wistar大鼠限制飲食(保持85％的自由進食量)，但是其可以自由飲水。在行為試驗隔室中訓練大鼠使其在固定的時間間隔壓動槓桿以接受食物小丸，從而在120秒的時間間隔過去後，大鼠第一次壓動槓桿時獎勵它們45mg食物小丸。然後，將固定時間間隔重新設定為120秒並重複該過程。因此，在90分鐘的試驗期間，大鼠可以得到最多45個小丸。該行為隔室還配有水瓶，在所述試驗期之前和之後稱重水瓶以確定所消耗的水量。
在周二和周五給予測試化合物。在周四測定對照日行為。在試驗期開始前60分鐘口服給藥化合物，或者在試驗期開始前20分鐘皮下給藥化合物。將用試驗化合物處理後的時期中每隻動物行為的壓槓桿率和水消耗量與對照期間的動物行為進行比較，將其表示為對照比率的百分比。將每個劑量對照比率的各個百分比取平均值，並計算平均值的標準誤差。
臨床有效的OCD治療標準化合物(例如氯米帕明(chlomipramine)、氟西汀)抑制按計劃誘導的多飲行為，但在第二天的運動模式、食物攝入或行為方面不產生顯著的變化。通過共給藥5HT2C拮抗劑6-氯-5-甲基-N-{2-[(2-甲基吡啶-3-基-氧基)吡啶-5-基]氨基羰基}-2，3-二氫吲哚而防止5HT2C激動劑對過量飲水的影響，證實了5HT2C化合物對5HT2C受體的體內功效。
基本上如上所述，在按計劃誘導的多飲測定中測定本發明的代表性的化合物，並且出人意料地發現，其抑制按計劃誘導的多飲行為，但在第二天的運動模式、食物攝入或行為方面不產生顯著的變化。這種行為抑制是通過共給藥5-HT2C拮抗劑來阻斷的。
與本發明的化合物相比，精神運動興奮劑d-安非他明僅以行為刺激劑量減少過量飲水行為，並且這些影響不能由5HT2C受體拮抗劑阻止。
雖然可以直接給藥本發明方法中採用的化合物而不使用任何製劑，但通常以藥物組合物的形式給藥化合物，所述藥物組合物包含可藥用賦形劑和至少一種式I的化合物或其可藥用鹽。這些組合物可以通過各種途徑給藥，包括口服、直腸、透皮、皮下、靜脈內、肌內和鼻內。在本發明的方法中所用的化合物作為注射用組合物和口服組合物形式均有效。這類組合物是以藥物領域中眾所周知的方式製備的。參見，例如REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES，(16版，1980)。
在製備本發明所用的組合物中，通常將活性成分與至少一種賦形劑相混合、用至少一種賦形劑稀釋、或者將活性成分包封在載體中，所述載體可以是膠囊、小藥囊、紙或其它容器的形式。當賦形劑用作稀釋劑時，其可以是固體、半固體或液體物質，其作為用於活性成分的介質、載體或介質。因此，組合物可以是片劑、丸劑、散劑、錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或在液體介質中)、含有例如至多10重量％活性化合物的軟膏劑、軟和硬明膠膠囊劑、栓劑、注射用無菌溶液和無菌包裝的粉末形式。
在製備製劑中，在與其它成分組合前，可能有必要將化合物進行研磨以提供適宜的粒徑。如果活性化合物基本上不溶，則通常將其研磨至小於200目的粒度。如果活性化合物基本上是水溶性的，則通常通過研磨調整其粒徑以使得其在製劑中基本上均勻分布，例如約40目。
適宜賦形劑的某些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿和甲基纖維素。製劑還可以包含潤滑劑比如滑石、硬脂酸鎂和礦物油；溼潤劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑如羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；和矯味劑。可以用本領域中已知的方法配製本發明的組合物，以便在給藥患者後可提供活性成分的迅速、緩釋或延遲釋放。
組合物優選被製劑成單位劑量形式，每個劑量含有約0.05至約100mg、更通常為約1.0至約30mg的活性成分。術語「單位劑型」指的是適宜用作用於人類受試者和其它哺乳動物的單位劑量的物理分散單位，每個單位含有據計算可產生所需治療作用的預定量的活性物質與適當的藥用賦形劑的組合。
化合物一般在很寬的劑量範圍內有效。例如，日劑量通常落入約0.01至約30mg/kg的範圍內。在成年人的治療中，在單個劑量或分劑量中約0.1至約15mg/kg/天的範圍是特別優選的。然而，應當理解的是，實際給藥的化合物量將由醫師根據相關情況來確定，所述相關情況包括要治療的病症、選擇的給藥途徑、給藥的一種或多種實際化合物、個體患者的年齡、體重和響應以及患者症狀的嚴重程度，因此，上述劑量範圍並非旨在以任何方式限制本發明的範圍。在有些情況下，可能低於上述範圍下限的劑量水平就十分足夠了，而在其它情況中還可以使用更大的劑量。
在本發明的方法中所用的另一種優選製劑使用透皮遞送器械(「貼劑」)。這類透皮貼劑可用於以控制的量提供本發明化合物的連續或間斷的輸注。用於遞送藥劑的透皮貼劑的結構和使用是本領域熟知的。參見，例如美國專利5,023,252，1991年6月11日授權，本文將其引入作為參考。可以構建這樣的貼劑用於連續的、脈動的或根據需要遞送藥劑。
在某些環境下，將藥物組合物直接或間接引入到腦是合乎需要的或必需的。直接技術通常包括向宿主的腦室系統中放置藥物遞送導管以繞過血-腦屏障。在1991年4月30日授權的美國專利5,011,472中描述了一種這類可植入的遞送系統，其用於將生物學因子運載到身體的特定解剖學區域，將其引入本文作為參考。
間接技術一般是優選的，其通常包括通過將親水性藥物轉化成脂溶性藥物或前藥來配製組合物以提供藥物潛伏化作用。一般通過阻斷藥物上存在的羥基、羰基、硫酸基和伯胺基團以使藥物的脂溶性更強並從而易於通過血-腦屏障進行轉運而獲得潛伏化作用。可選地，親水性藥物的遞送可以通過動脈內輸注高滲溶液來增強，所述高滲溶液可以瞬間開放血-腦屏障。
用於給藥本發明的方法中所用的化合物的製劑類型可以由所施用的特定化合物、給藥途徑所需的藥動學形態的類型以及患者的狀態來確定。
權利要求
1.本發明提供式I的選擇性5-HT2C激動劑化合物或其可藥用鹽或溶劑化物
其中
R1為氫、氟、或(C1-C3)烷基；
R2、R3和R4各自獨立地為氫、甲基或乙基；
R5為氫、氟、甲基或乙基；
R6為-C≡C-R10、-CH＝CR11R11′、任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代的-(C0-C8)烷基-Ar2、任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代的-(C0-C8)烷基-Het1或任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代的-(C1-C8)烷基-N(R13)C(O)-R12；
R7為氫、滷素、氰基、任選地被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷基，任選地被1至6個氟取代基取代的(C2-C6)鏈烯基、任選地被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基或任選地被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷硫基；
R8為氫、滷素、氰基、羥基或-SCF3；
R9為氫、滷素、氰基、羥基、-CF3、-SCF3，或任選地被1至6個氟取代基取代的(C1-C3)烷氧基；
R10為Het1-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，
R14R15NC(O)-NR13-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，
R14R15NC(O)-O-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，
R14R15NC(O)-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，
(C1-C6)烷氧基-(C1-C5)烷基，任選地在烷氧基和烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代，
(C3-C7)環烷氧基-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基，
Ph3-(C0-C3)烷氧基-(C1-C5)烷基，任選地在烷氧基和烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代，
Ar4-(C0-C3)烷氧基-(C1-C5)烷基，任選地在烷氧基和烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代，
(C1-C6)烷基-S-(C1-C5)烷基，任選地在每個烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代，
(C3-C7)環烷基-S-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基，
Ph3-(C0-C3)烷基-S-(C1-C5)烷基，任選地在每個烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代，
Ar4-(C0-C3)烷基-S-(C1-C5)烷基，任選地在每個烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代，
(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C5)烷基，任選地在每個烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代，
(C3-C7)環烷基-SO2-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自
氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基，
Ph3-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C5)烷基，任選地在每個烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代，
Ar4-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C5)烷基，任選地在每個烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代，
(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，任選地在每個烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代，
(C3-C7)環烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選
自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基，
Ph3-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，任選地在每個烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代，或
Ar4-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，任選地在每個烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代，
R11為任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代的Ar1-(C0-C3)烷基、任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代的Ph2-(C0-C3)烷基、任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代的
R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基或任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代的Het1-(C1-C5)烷基，
R11為氫或甲基；
R12為(C1-C6)烷基，任選地被1至6個氟取代基取代，
(C3-C7)環烷基(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和
(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基，
(C1-C6)烷氧基-(C0-C5)烷基，任選地在烷氧基和烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代，
(C3-C7)環烷氧基-(C0-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-S-(C1-C5)烷基，任選地在每個烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代，
(C3-C7)環烷基-S-(C1-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基，
Ph3-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，或
Ar4-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代；
R13為氫或(C1-C3)烷基，任選地被1至6個氟取代基取代，
R14為(C1-C6)烷基，任選地被1至6個氟取代基取代，
(C3-C7)環烷基(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和
(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基，
(C1-C6)烷氧基-(C1-C5)烷基，任選地在烷氧基和烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代，
(C3-C7)環烷氧基-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-S-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代，
(C3-C7)環烷硫基-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基，
Ph3-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，或
Ar4-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代；R15為氫或任選地被1至6個氟取代基取代的(C1-C3)烷基，或R14和R15可以與它們連結的氮原子結合在一起形成Het2；
Ar1為選自下述的芳香雜環取代基吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基和吡啶基，其中的任一個可任選地被1至3個獨立地選自下述的取代基取代滷素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、-CF3、-O-CF3、硝基、氰基、羥基和-SCF3，
其中當Ar1為吡啶基時，所述吡啶基可選地任選地被下述基團取代
i)1至4個獨立選擇的滷素取代基；或
ii)1至3個獨立地選自滷素、氰基和羥基、甲基、-CF3和甲氧基的取代基；或
iii)0、1或2個獨立地選自滷素、氰基和羥基、甲基、-CF3和甲氧基的取代基，且進一步被一個選自下述的基團取代
(C1-C6)烷基，任選地被1至6個氟取代基取代，
(C1-C6)烷氧基-(C0-C3)烷基，任選地在烷氧基和烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代，
(C3-C7)環烷氧基-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地進一步被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上不多於2個取代基為烷基，
(C1-C6)烷基-S-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代，
(C3-C7)環烷硫基(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-SO2-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代，
(C3-C7)環烷基-SO2-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-C(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代，
(C3-C7)環烷基-C(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-C(O)NH-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代，
(C3-C7)環烷基-C(O)NH-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-NHC(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代，和
(C3-C7)環烷基-NHC(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基；
Ar2為通過碳連接的芳香基，選自苯基、萘基、吡咯基、1，2，3-三唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基和吡啶基，其中任一個可以任選地被1至5個獨立選擇的滷素取代基取代，或被1至3個獨立地選自下述的取代基取代滷素、氰基、苯基、羥基、任選地進一步被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷基，任選地進一步被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基、任選地進一步被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷硫基、任選地在烷基部分上進一步被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷基-NR13-(C1-C3)烷基、任選地在烷基部分上進一步被1至6個氟取代基取代的(C3-C7)環烷基-(C0-C3)烷基-NR13-(C1-C3)烷基、任選地在烷基部分上進一步被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷基-C(O)NR13-(C1-C3)烷基和任選地在烷基部分上進一步被1至6個氟取代基取代的(C3-C7)環烷基-(C0-C3)烷基-NR13-(C1-C3)烷基；
Ar3為吡啶基，其任選地被1至4個獨立選擇的滷素取代基取代，或被1至3個獨立地選自下述的取代基取代滷素、氰基、羥基、-SCF3、任選地進一步被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷基和任選地進一步被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基；
Ar4為吡啶基，其任選地被1至4個獨立選擇的滷素取代基取代，或被1至3個獨立地選自下述的取代基取代滷素、氰基、羥基、任選地進一步被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷基，任選地進一步被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基、任選地進一步被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基-C(O)-和(C1-C6)烷基-NHC(O)-；
Het1為雜環，通過碳或者氮連接，選自吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、唑基、唑啉基、唑烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、哌啶基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、哌嗪基、四氫吡嗪基、二氫吡嗪基、六氫嘧啶基、四氫嘧啶基、二氫嘧啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高嗎啉基、高哌啶基、吲唑基、吲唑啉基、苯並咪唑基、苯並咪唑啉基、苯並噻唑基、苯並噻唑啉基、苯並唑基、苯並唑啉基、吲哚基、二氫吲哚基、異吲哚基、異二氫吲哚基、苯並三唑基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、二氫喹唑啉基、四氫喹唑啉基、二氫喹喔啉基、四氫喹喔啉基、苯並嗪基、苯並噻嗪基、苯並氮雜基和苯並氧氮雜基、其中的任一個可以任選地在雜環的碳原子上被1至2個氧代取代基取代，且獨立任選地在雜環的碳或氮原子上被1至2個獨立地選自下述的取代基取代任選地進一步被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷基、任選地進一步在烷基部分上被1至6個氟取代基取代的Ph1-(C0-C3)烷基和任選地進一步在烷基部分上被1至6個氟取代基取代的Ar3-(C0-C3)烷基，或者兩個相鄰的取代基與它們連接的雜環原子一起形成5-或6-元飽和的或部分飽和的環，
Het2為選自下述的飽和的含氮雜環取代基吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高嗎啉基、高硫代嗎啉基和哌嗪，其中的任一個可任選地被(C2-C6)烷基或1至2個甲基取代基取代，所述(C2-C6)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，所述甲基取代基各自任選地被1至3個氟取代基取代；
Ph1為苯基，其任選地被1至5個獨立選擇的滷素取代基取代，或被1至3個獨立地選自下述的取代基取代滷素、氰基、-SCF3、羥基、任選地進一步被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷基和任選地進一步被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基；
Ph2為苯基，任選地被下述基團取代
i)1至5個獨立選擇的滷素取代基；或
ii)1至3個獨立地選自滷素、氰基和羥基、甲基、甲氧基和-CF3的取代基；或
iii)0、1或2個獨立地選自滷素、氰基、羥基、甲基、甲氧基和-CF3的取代基，且進一步被一個選自下述的取代基取代
(C1-C6)烷基，任選地被1至6個氟取代基取代，
(C1-C6)烷氧基-(C0-C3)烷基，任選地在烷氧基和烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代，
(C3-C7)環烷氧基-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-S-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代，
(C3-C7)環烷硫基(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-SO2-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代，
(C3-C7)環烷基-SO2-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自
氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-C(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代，
(C3-C7)環烷基-C(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-C(O)NH-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代，
(C3-C7)環烷基-C(O)NH-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-NHC(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨立地被1至6個氟取代基取代，和
(C3-C7)環烷基-NHC(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代，且任選地在環烷基部分上被1至6個獨立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個氟取代基取代，條件是環烷基部分上的不多於2個取代基是烷基；
Ph3為苯基，其任選地被1至5個獨立選擇的滷素取代基取代，或被1至3個獨立地選自下述的取代基取代滷素、氰基、羥基、任選地進一步被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷基、任選地進一步被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基、任選地進一步被1至6個氟取代基取代的(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基-C(O)-和(C1-C6)烷基-NHC(O)-。
2.根據式Ia的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物
其中
R7a為滷素；
R9a為氫、滷素、氰基、羥基或-CF3；和
R10為如在權利要求1涉及式(I)所定義的。
3.根據式Ib的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物
其中
R7a為滷素；
R9a為氫、滷素、氰基、羥基或-CF3；和
R11和R11′為如在權利要求1對式(I)定義的。
4.根據式Ic的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物
其中
R7a為滷素，特別是氯；
R9a為氫、滷素、氰基、羥基或-CF3；和
Ar2為如在權利要求1涉及式(I)所定義的。
5.根據式Id的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物
其中
R7a為滷素，特別是氯；
R98為氫、滷素、氰基、羥基或-CF3；
R16為-Het1或-N(R13)C(O)-R12；和
Het1、R13和R12為如在權利要求1涉及式(I)所定義的。
6.一種藥物組合物，其包括作為活性成分的根據權利要求1至5中任一項的化合物與可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的組合。
7.根據權利要求1至5中任一項的化合物用於治療。
8.一種治療哺乳動物中肥胖症的方法，其包括給藥需要這類治療的哺乳動物有效量的根據權利要求1的化合物。
9.權利要求8的方法，其中所述哺乳動物為人類。
10.一種治療哺乳動物中強迫症的方法，其包括給藥需要這類治療的哺乳動物有效量的根據權利要求1的化合物。
11.權利要求10的方法，其中所述哺乳動物為人類。
12.一種治療哺乳動物中抑鬱症的方法，其包括給藥需要這類治療的哺乳動物有效量的根據權利要求1的化合物。
13.權利要求12的方法，其中所述哺乳動物為人類。
14.一種治療哺乳動物中焦慮的方法，包括給藥需要這類治療的哺乳動物有效量的根據權利要求1的化合物。
15.權利要求14的方法，其中所述哺乳動物為人類。
16.根據權利要求1至5中任一項的化合物用作藥物。
17.根據權利要求1至5中任一項的化合物，用於治療哺乳動物中的肥胖症。
18.根據權利要求1至5中任一項的化合物，用於治療哺乳動物中的強制性/強迫性病症。
29.根據權利要求1至5中任一項的化合物，用於治療哺乳動物中的抑鬱症。
20.根據權利要求1至5中任一項的化合物，用於治療哺乳動物中的焦慮。
21.根據權利要求27-30中任一項的化合物，其中所述哺乳動物為人類。
22.根據權利要求1至5中任一項的化合物在製備用於治療選自下述病症的藥物中的用途肥胖症、飲食過多、強制性/強迫性病症、抑鬱症、焦慮、物質濫用、睡眠障礙、熱潮紅和/或性腺功能減退症。
23.根據權利要求1至5中任一項的化合物在製備用於治療選自下述病症的藥物中的用途肥胖症、強制性/強迫性病症、焦慮或抑鬱症。
24.一種適於治療肥胖症的藥物組合物，其包括根據權利要求1至5中任一項的化合物與一種或多種可藥用賦形劑、載體或稀釋劑的組合。
25.一種適於治療強制性/強迫性病症的藥物組合物，其包括根據權利要求1至5中任一項的化合物與一種或多種可藥用賦形劑、載體或稀釋劑的組合。
26.一種適於治療抑鬱症的藥物組合物，其包括根據權利要求1至5中任一項的化合物與一種或多種可藥用賦形劑、載體或稀釋劑的組合。
27.一種適於治療焦慮的藥物組合物，其包括根據權利要求1至5中任一項的化合物與一種或多種可藥用賦形劑、載體或稀釋劑的組合。
全文摘要
本發明提供式I的6-取代的-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]氮雜作為選擇性5-HT2C受體激動劑用於治療包括肥胖症、強制性/強迫性病症、抑鬱症和焦慮在內的與5-HT2C有關的病症，其中R6為-C≡C-R10、-CH＝CR11R11』或任選地在烷基部分上被1至6個氟取代基取代的-(C0-C8)烷基-Ar2，其它取代基如說明書中定義的。
文檔編號A61K31/55GK101253153SQ200680031892
公開日2008年8月27日 申請日期2006年9月1日 優先權日2005年9月1日
發明者J·G·艾倫, K·布林納, A·M·坎普, M·J·凱西斯-託馬斯, R·C·霍英, M·A·馬丁尼斯-格勞, M·P·馬扎內茨, N·波克羅夫斯凱亞, R·E·拉思梅爾, R·R·羅思哈爾, S·薩普馬斯, A·C·威廉斯 申請人:伊萊利利公司