內醯胺類化合物及其製備方法與流程

2023-06-06 08:43:26 2

本發明涉及有機合成領域，具體涉及內醯胺類化合物及其製備方法。

背景技術：

含氮雜環是有機化學中一類常見的化合物，廣泛存在於天然產物以及生物活性分子中。其中，β-內醯胺類抗生素由於其療效好而毒性小，已成為目前治療感染性疾病的重要藥物。抗生素的大量使用，使得細菌的耐藥性增強，對該類藥物的結構進行化學修飾和合成，以研發藥效更好的抗生素一直是醫藥界的重要目標。目前合成該類化合物的主要方法為環加成反應，例如：1、烯酮與亞胺的[2+2]環加成反應(Studinger反應)；2、烯醇酯與亞胺的縮合反應(Gilman和Speeter反應)；3、金屬卡賓對亞胺的加成；4、烯烴對異氰酸酯的加成反應；5、環丙胺對羰基的加成反應。在這些方法中存在反應物製備複雜，底物適用範圍窄，收率低等各種不足。

近年來，過渡金屬催化的C–H鍵活化反應已經成為有機化學領域的研究熱點。利用該方法可以一步將C–H鍵轉化為有用的官能團，不需要對反應物預先進行官能團化，體現了原子經濟性和步驟經濟性。然而利用C–H鍵活化的方法一步構建具有張力的四元環β-內醯胺報導的例子仍然較少。例如，Shi等人利用二價鈀實現了苄位的C–H鍵活化分子內胺化反應，合成β-內醯胺[Shi,B.-F.等Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,13588.]。Cramer等人利用零價鈀作為催化劑通過苄位的C–H鍵活化碳碳鍵形成反應構建了β-內醯胺四元環[Cramer,N.等Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,9064.]。然而上述例子中底物的範圍有限，活化的均是苄位的C–H。利用廉價金屬Cu、Ni、Fe等催化的C–H鍵活化也有了一定的發展。例如葛海波等人先後報導了CuCl以及Ni(dme)2I2催化的sp3C–H鍵活化分子內胺化構建β-內醯胺的反應[Ge,H.等Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,3706；Ge,H.等Chem.Eur.J.2014,20,9530.]。 這些反應仍有許多不足之處，例如反應中普遍需要添加大量的金屬氧化劑，如銀鹽或者銅鹽，同時反應的溫度較高，對於雜環的兼容性很差。因此利用C–H鍵活化的策略，發展更加綠色環保，經濟節能，操作簡便的方法來構建含氮雜環，特別是β-內醯胺以及γ-內醯胺，一直是有機化學家追求的目標。

技術實現要素：

本發明所要解決的技術問題在於，提供了一種內醯胺類化合物及其製備方法。本發明的碳氫鍵活化位點特殊，不僅局限於現有技術中的苄位，為內醯胺類化合物的製備提供了一種新方向。

本發明提供了一種內醯胺類化合物，其為式III所示的化合物或式IV所示的化合物：

其中，R1、R2、R3各自獨立地選自氫、取代或未取代的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基、取代或未取代的C1～C20烷氧基、取代或未取代的C1～C20烷硫基、取代或未取代的亞甲二氧基、滷素、硝基、氰基、-CO2R6、-OC(O)R7、-P(O)(R8)(R9)、-P(O)(OR10)(OR11)、-SO2NR12R13、-NR14R15、-C(O)NR16R17、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C6～C14芳氧基、取代或未取代的C2～C9雜芳基、取代或未取代的C2～C9雜環基；或R1、R2、R3和與其直接相連接的碳原子共同構成取代或未取代的C3～C6環烷基，或取代或未取代的C2～C9雜環基；但式IV化合物中R2不為氫；

R6為氫、取代或未取代的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C2～C9雜芳基，或取代或未取代的C2～C9雜環基；

R7為氫、取代或未取代的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基、取代或 未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C2～C9雜芳基，或取代或未取代的C2～C9雜環基；

R8為氫、取代或未取代的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C2～C9雜芳基，或取代或未取代的C2～C9雜環基；

R9為氫、取代或未取代的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C2～C9雜芳基，或取代或未取代的C2～C9雜環基；

R10為氫、取代或未取代的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C2～C9雜芳基，或取代或未取代的C2～C9雜環基；

R11為氫、取代或未取代的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C2～C9雜芳基，或取代或未取代的C2～C9雜環基；

R12為氫、取代或未取代的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C2～C9雜芳基，或取代或未取代的C2～C9雜環基；

R13為氫、取代或未取代的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C6～C14芳基磺醯基、取代或未取代的C1～C10烷基磺醯基、取代或未取代的C1～C10醯基、取代或未取代的C2～C9雜芳基，或取代或未取代的C2～C9雜環基；

R14為氫、取代或未取代的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C6～C14芳基磺醯基、取代或未取代的C1～C10烷基磺醯基、取代或未取代的C1～C10醯基、取代或未取代的C2～C9雜芳基，或取代或未取代的C2～C9雜環基；

R15為氫、取代或未取代的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C2～C9雜芳基，或取代或未取代的 C2～C9雜環基；

R16為氫、取代或未取代的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C2～C9雜芳基，或取代或未取代的C2～C9雜環基；

R17為氫、取代或未取代的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C2～C9雜芳基，或取代或未取代的C2～C9雜環基；

R4為取代或未取代的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C2～C9雜芳基，或取代或未取代的C2～C9雜環基；

R5為取代或未取代的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C2～C9雜芳基，或取代或未取代的C2～C9雜環基；

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基被取代時，取代基為一個或多個，且選自以下一種或多種：滷素、未取代的C1～C20烷基、未取代的C1～C20烷氧基、滷代C1～C20烷基、羥基、未取代的C6～C14芳基；

R1、R2和R3中，所述的C1～C20烷氧基被取代時，取代基為一個或多個，且選自以下一種或多種：滷素、未取代的C1～C20烷基、未取代的C1～C20烷氧基、滷代C1～C20烷基、羥基、未取代的C6～C14芳基；

R1、R2和R3中，所述的C1～C20烷硫基被取代時，取代基為一個或多個，且選自以下一種或多種：滷素、未取代的C1～C20烷基、未取代的C1～C20烷氧基、滷代C1～C20烷基、羥基、未取代的C6～C14芳基；

R1、R2和R3中，所述的亞甲二氧基被取代時，取代基為一個或多個，且選自以下一種或多種：滷素、未取代的C1～C20烷基、未取代的C1～C20烷氧基、滷代C1～C20烷基、羥基、未取代的C6～C14芳基；

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、 R16和R17中，所述的C6～C14芳基被取代時，取代基為一個或多個，且選自以下一種或多種：未取代的C1～C20烷基、未取代的C1～C20烷氧基、未取代的C6～C14芳基、未取代的C2～C9雜芳基、滷素、滷代C1～C20烷基、未取代的C1～C10醯基、-NR13R14、-CO2R7、氰基和膦醯基；

R1、R2和R3中，所述的C6～C14芳氧基被取代時，取代基為一個或多個，且選自以下一種或多種：未取代的C1～C20烷基、未取代的C1～C20烷氧基、滷代C1～C20烷基、滷素和未取代的C1～C10醯基；

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C2～C9雜芳基被取代時，取代基為一個或多個，且選自以下一種或多種：滷素、未取代的C1～C20烷基、未取代的C1～C20烷氧基、滷代C1～C20烷基、未取代的C1～C10醯基和叔丁氧羰基(Boc)；

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C2～C9雜環基被取代時，取代基為一個或多個，且選自以下一種或多種：滷素、未取代的C1～C20烷基、未取代的C1～C20烷氧基、滷代C1～C20烷基和未取代的C1～C10醯基；

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C2～C9雜芳基以及C2～C9雜環基中，雜原子為氮、氧和硫中的一個或多個；

當R1、R2、R3和與其直接相連接的碳原子共同構成取代的C3～C6環烷基，或取代的C2～C9雜環基時，所述的C3～C6環烷基或C2～C9雜環基被一個或多個選自以下一種或多種的取代基所取代：滷素、未取代的C1～C20烷基、滷代C1～C20烷基、未取代的C1～C20烷氧基和未取代的C1～C10醯基；

R13和R14中，所述的C6～C14芳基磺醯基被取代時，取代基為一個或多個，且選自以下一種或多種：滷素、未取代的C1～C20烷基、未取代的C1～C20烷氧基和滷代C1～C20烷基；

R13和R14中，所述的C1～C10烷基磺醯基被取代時，取代基為一個或多個，且選自以下一種或多種：滷素、未取代的C1～C20烷基、未取代的C1～C20 烷氧基和滷代C1～C20烷基；

R13和R14中，所述的C1～C10醯基被取代時，取代基為一個或多個，且選自以下一種或多種：滷素、未取代的C1～C20烷基、未取代的C1～C20烷氧基和滷代C1～C20烷基。

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基優選C1～C10飽和或不飽和的脂肪族烴基，更優選C1～C5飽和脂肪族烴基，最優選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。

R1、R2和R3中，所述的C1～C20烷氧基優選C1～C10烷氧基，更優選甲氧基、乙氧基或異丙氧基。

R1、R2和R3中，所述的C1～C20烷硫基優選甲巰基、乙巰基或丙巰基。

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C6～C14芳基優選C6～C10芳基，更優選苯基或萘基。

R1、R2和R3中，所述的C6～C14芳氧基優選C6～C10芳氧基，更優選苯氧基或萘氧基。

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C2～C9雜芳基優選C4～C8雜芳基，更優選呋喃基、苯並呋喃基、噻吩基、苯並噻吩基、吲哚基、異吲哚基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基或咔唑基，最優選噻吩基、呋喃基、吡啶基或吲哚基。所述的C2～C9雜芳基中優選碳原子與母體結構相連。當所述的C2～C9雜芳基被取代時，取代基較佳地取代於雜原子上。

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C2～C9雜環基優選C4～C8雜環基，更優選四氫喹啉基、四氫吲哚基、噁唑啉基、二氫吡咯基、四氫吡啶基、四氫呋喃基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啉基或咪唑啉基。

當R1、R2、R3和與其直接相連接的碳原子共同構成取代或未取代的 C3～C6環烷基時，所述的C3～C6環烷基優選環戊基或環己烷基。

當R1、R2、R3和與其直接相連接的碳原子共同構成取代或未取代的C2～C9雜環基時，所述的C2～C9雜環基優選雜原子位置不固定的四到七元雜環基團，更優選二氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫吡咯基或四氫吡啶基。

R13和R14中，所述的C6～C14芳基磺醯基優選苯磺醯基、對甲苯磺醯基或苄磺醯基。

R13和R14中，所述的C1～C10烷基磺醯基優選甲磺醯基或乙磺醯基。

R13和R14中，所述的C1～C10醯基優選乙醯基、丙醯基或苯基醯基。

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基的取代基中，所述的C1～C20烷基優選C1～C10烷基，更優選甲基、乙基、正丙基或異丙基。

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基的取代基中，所述的C1～C20烷氧基優選C1～C10烷氧基，更優選甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基的取代基中，所述的滷代C1～C20烷基優選滷代C1～C10烷基，更優選三氟甲基。

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基的取代基中，所述的C6～C14芳基優選苯基或萘基。

R1、R2和R3中，所述的C1～C20烷氧基的取代基中，所述的C1～C20烷基優選C1～C10烷基，更優選甲基、乙基、正丙基或異丙基。

R1、R2和R3中，所述的C1～C20烷氧基的取代基中，所述的C1～C20烷氧基優選C1～C10烷氧基，更優選甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。

R1、R2和R3中，所述的C1～C20烷氧基的取代基中，所述的滷代C1～C20烷基優選滷代C1～C10烷基，更優選三氟甲基。

R1、R2和R3中，所述的C1～C20烷氧基的取代基中，所述的C6～C14芳基優選苯基或萘基。

R1、R2和R3中，所述的C1～C20烷硫基的取代基中，所述的C1～C20烷基優選C1～C10烷基，更優選甲基、乙基、正丙基或異丙基。

R1、R2和R3中，所述的C1～C20烷硫基的取代基中，所述的C1～C20烷氧基優選C1～C10烷氧基，更優選甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。

R1、R2和R3中，所述的C1～C20烷硫基的取代基中，所述的滷代C1～C20烷基優選滷代C1～C10烷基，更優選三氟甲基。

R1、R2和R3中，所述的C1～C20烷硫基的取代基中，所述的C6～C14芳基優選苯基或萘基。

R1、R2和R3中，所述的亞甲二氧基的取代基中，所述的C1～C20烷基優選C1～C10烷基，更優選甲基、乙基、正丙基或異丙基。

R1、R2和R3中，所述的亞甲二氧基的取代基中，所述的C1～C20烷氧基優選C1～C10烷氧基，更優選甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。

R1、R2和R3中，所述的亞甲二氧基的取代基中，所述的滷代C1～C20烷基優選滷代C1～C10烷基，更優選三氟甲基。

R1、R2和R3中，所述的亞甲二氧基的取代基中，所述的C6～C14芳基優選苯基或萘基。

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C6～C14芳基的取代基中，所述的C1～C20烷基優選C1～C10烷基，更優選甲基、乙基、正丙基或異丙基。

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C6～C14芳基的取代基中，所述的C1～C20烷氧基優選C1～C10烷氧基，更優選甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C6～C14芳基的取代基中，所述的C6～C14芳基優選苯基或萘基。

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C6～C14芳基的取代基中，所述的C2～C9雜芳基優選吡啶、呋喃、噻吩或吲哚。

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C6～C14芳基的取代基中，所述的滷代C1～C20烷基優選滷代C1～C10烷基，更優選三氟甲基。

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C6～C14芳基的取代基中，所述的C1～C10醯基優選乙醯基、丙醯基或苯基醯基。

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C6～C14芳基的取代基中，所述的-NR13R14優選N,N-二甲基或N,N-二乙基。

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C6～C14芳基的取代基中，所述的-CO2R7優選或

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C6～C14芳基的取代基中，所述的膦醯基優選-P(O)(R9)(R10)或-P(O)(OR9)(OR10)。

R1、R2和R3中，所述的C6～C14芳氧基的取代基中，所述的C1～C20烷基優選C1～C10烷基，更優選甲基、乙基、正丙基或異丙基。

R1、R2和R3中，所述的C6～C14芳氧基的取代基中，所述的C1～C20烷氧基優選C1～C10烷氧基，更優選甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。

R1、R2和R3中，所述的C6～C14芳氧基的取代基中，所述的滷代C1～C20烷基優選滷代C1～C10烷基，更優選三氟甲基。

R1、R2和R3中，所述的C6～C14芳氧基的取代基中，所述的C1～C10醯基優選乙醯基、丙醯基或苯基醯基。

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、 R16和R17中，所述的C2～C9雜芳基的取代基中，所述的C1～C20烷基優選C1～C10烷基，更優選甲基、乙基、正丙基或異丙基。

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C2～C9雜芳基的取代基中，所述的C1～C20烷氧基優選C1～C10烷氧基，更優選甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C2～C9雜芳基的取代基中，所述的滷代C1～C20烷基優選滷代C1～C10烷基，更優選三氟甲基。

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C2～C9雜芳基的取代基中，所述的C1～C10醯基優選乙醯基、丙醯基或苯基醯基。

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C2～C9雜環基的取代基中，所述的C1～C20烷基優選C1～C10烷基，更優選甲基、乙基、正丙基或異丙基。

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C2～C9雜環基的取代基中，所述的C1～C20烷氧基優選C1～C10烷氧基，更優選甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C2～C9雜環基的取代基中，所述的滷代C1～C20烷基優選滷代C1～C10烷基，更優選三氟甲基。

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C2～C9雜環基的取代基中，所述的C1～C10醯基優選乙醯基、丙醯基或苯基醯基。

當R1、R2、R3和與其直接相連接的碳原子共同構成取代的C3～C6環烷基，或取代的C2～C9雜環基時，所述的C3～C6環烷基或C2～C9雜環基的取代基中，所述的C1～C20烷基優選C1～C10烷基，更優選甲基、乙基、正丙基或異丙基。

當R1、R2、R3和與其直接相連接的碳原子共同構成取代的C3～C6環烷基，或取代的C2～C9雜環基時，所述的C3～C6環烷基或C2～C9雜環基的取代基中，所述的滷代C1～C20烷基優選滷代C1～C10烷基，更優選三氟甲基。

當R1、R2、R3和與其直接相連接的碳原子共同構成取代的C3～C6環烷基，或取代的C2～C9雜環基時，所述的C3～C6環烷基或C2～C9雜環基的取代基中，所述的C1～C20烷氧基優選C1～C10烷氧基，更優選甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。

當R1、R2、R3和與其直接相連接的碳原子共同構成取代的C3～C6環烷基，或取代的C2～C9雜環基時，所述的C3～C6環烷基或C2～C9雜環基的取代基中，所述的C1～C10醯基優選乙醯基、丙醯基或苯基醯基。

R13和R14中，所述的C6～C14芳基磺醯基的取代基中，所述的C1～C20烷基優選C1～C10烷基，更優選甲基、乙基、正丙基或異丙基。

R13和R14中，所述的C6～C14芳基磺醯基的取代基中，所述的C1～C20烷氧基優選C1～C10烷氧基，更優選甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。

R13和R14中，所述的C6～C14芳基磺醯基的取代基中，所述的滷代C1～C20烷基優選滷代C1～C10烷基，更優選三氟甲基。

R13和R14中，所述的C1～C10烷基磺醯基的取代基中，所述的C1～C20烷基優選C1～C10烷基，更優選甲基、乙基、正丙基或異丙基。

R13和R14中，所述的C1～C10烷基磺醯基的取代基中，所述的C1～C20烷氧基優選C1～C10烷氧基，更優選甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。

R13和R14中，所述的C1～C10烷基磺醯基的取代基中，所述的滷代C1～C20烷基優選滷代C1～C10烷基，更優選三氟甲基。

R13和R14中，所述的C1～C10醯基的取代基中，所述的C1～C20烷基優選C1～C10烷基，更優選甲基、乙基、正丙基或異丙基。

R13和R14中，所述的C1～C10醯基的取代基中，所述的C1～C20烷氧基優選C1～C10烷氧基，更優選甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。

R13和R14中，所述的C1～C10醯基的取代基中，所述的滷代C1～C20烷基 優選滷代C1～C10烷基，更優選三氟甲基。

R1、R2和R3較佳地各自獨立地選自以下任一基團：氫、甲基、苯基、

所述的內醯胺類化合物中，所述的式III所示的化合物優選如下任一化合物：

所述的內醯胺類化合物中，所述的式IV所示的化合物優選如下任一化合物：

本發明中涉及的術語解釋如下，未做具體解釋的術語按照本領域的常規理解和認識進行解釋：

術語「飽和或不飽和的脂肪族烴基」是指具有指定碳原子數目的直鏈或支鏈的飽和脂肪族烴基或不飽和脂肪族烴基，包括烷基、烴基、炔基等。其中，「C1～C20飽和或不飽和脂肪族烴基」表示含有1～20個碳原子的飽和或不飽和的脂肪族烴基。

術語「烷氧基」是指母體結構通過氧橋連接的具有所述碳原子數目的環狀或者非環狀烷基。由此，「烷氧基」包含烷基和環烷基的定義。

術語「烷基」是指包括具有指定碳原子數目的支鏈或直鏈的飽和脂族烴基。如在「C1～C10烷基」中定義為包括在直鏈或者支鏈結構中具有1、2、3、 4、5、6、7、8、9或者10個碳原子的基團，具體包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、叔己基、庚基、異庚基、辛基及異辛基等。

術語「滷素」是指氟、氯、溴或碘，本發明中優選氟、氯或溴，更優選氟或氯。

術語「烷硫基」是指母體結構通過硫橋連接的具有所述碳原子數目的環狀或者非環狀烷基。由此，「烷硫基」包含烷基和環烷基的定義。

術語「亞甲二氧基」的結構為

術語「硝基」是指

術語「氰基」是指

術語「芳基」是指具有指定碳原子數目的具有芳香環結構性質的取代基，芳基單元的實例包括苯基、取代的苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫化茚基、聯苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。可以理解，在「芳基」中，與母體結構的連接是通過芳環進行的。

術語「芳氧基」是指母體結構通過氧橋連接的具有所述碳原子數目的芳基。由此，「芳氧基」包含芳基的定義。

術語「雜芳基」是指具有5-14個環原子的單環或多環基團，每個環含有4-6個原子，其中有一個或多個選自N、O或S的雜原子，其餘為碳。「雜芳基」具有芳香性。例如，「C2～C9雜芳基」表示具有2-9個碳原子的雜芳基，包括但不限於，呋喃、取代的呋喃、苯並呋喃、取代的苯並呋喃、噻吩、取代的噻吩、苯並噻吩、取代的苯並噻吩、吲哚、取代的吲哚、異吲哚、取代的異吲哚、吡咯、取代的吡咯、噻唑、取代的噻唑、噁唑、取代的噁唑、吡唑、取代的吡唑、咪唑、取代的咪唑、吡喃、取代的吡喃、噠嗪、取代的噠嗪、吡嗪、取代的吡嗪、嘧啶、取代的嘧啶、吡啶、取代的吡啶、喹啉、取代的喹啉、異喹啉、取代的異喹啉、咔唑、取代的咔唑等。

術語「雜環基」是指飽和或部分飽和的環基，其不具有芳香性，由一或多 個環(優選1-2個)構成，每個環有5-7個原子，其中包括一或多個(優選1-2個)選自N、O或S的雜原子。例如，「C2～C9雜環基」，包含但不限於，四氫喹啉、四氫吲哚、噁唑啉基、二氫吡咯基、四氫吡啶基、四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯啉基、哌嗪基、哌啶基、咪唑啉基。

術語「環烷基」是指飽和或者部分不飽和單環、多環或者橋接碳環取代基，其不具有芳香性。具有3-20個碳原子的環可以表示為C3～C20環烷基。該術語包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、1H-茚基、2,3-二氫化茚基、1,2,3,4-四氫-萘基、5,6,7,8-四氫-萘基、8,9-二氫-7H-苯並環庚烯-6-基、6,7,8,9-四氫-5H-苯並環庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氫-苯並環辛烯基、芴基、二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.1]庚烯基、二環[2.2.2]辛基、二環[3.1.1]庚基、二環[3.2.1]辛基、二環[2.2.2]辛烯基、二環[3.2.1]辛烯基、金剛烷基、八氫-4,7-亞甲基-1H-茚基和八氫-2,5-亞甲基-並環戊二烯基等。環烷基可以經任何碳原子連接在母體結構上。

術語「醯基」是指有機或無機含氧酸去掉一個或多個羥基後剩下的原子團，「C1～C10醯基」是指具有1～10個碳原子的醯基。本發明中術語「醯基」包括但不限於，甲醯基、乙醯基、丙醯基、異丙醯基、丁醯基、異丁醯基、叔丁醯基、戊醯基、異戊醯基、新戊醯基、己醯基、叔己醯基、庚醯基、異庚醯基、辛醯基及異辛醯基等。

術語「滷代」是指被滷素取代的，取代的滷素可以為一個或多個，取代的位置可為任意位置。若為多個滷素取代時，進行取代的滷素可以相同或不同。例如「滷代C1～C10烷基」是指C1～C10烷基中任意個數和任意位置的氫被滷素取代後形成的基團。

本發明還提供了一種內醯胺類化合物的製備方法，其包括以下步驟：

(1)、溶劑中，在氧化劑的存在下，將所述的式III化合物進行反應，得到V-1化合物；

(2)、溶劑中，在還原劑的存在下，將所述的式V-1化合物進行還原反應，得到V-2化合物；

其中，各取代基同前所述。

步驟(1)優選包括以下步驟：將式III化合物溶於溶劑，與氧化劑的水溶液混合，反應10～50分鐘(優選30分鐘)，隨後再與氧化劑固體混合反應。

步驟(1)中，所述的溶劑可為本領域常用的溶劑，優選乙腈。所述的溶劑的用量一般以不影響反應的進行為準，優選0.3mol/L～0.01mol/L，更優選0.2mol/L，該濃度是指式III化合物相對於所用溶劑的摩爾濃度。

步驟(1)中，所述的氧化劑優選單電子氧化劑，更優選硝酸鈰銨、硫酸鈰銨、氯化鈰、硫酸鈰和硝酸鈰中的一種或多種。所述的氧化劑可以水溶液的形式，也可以以固體形式與反應物進行混合。所述的氧化劑的摩爾用量優選為式III化合物的1～5倍，更優選3倍。所述的氧化劑當以水溶液的形式與反應物進行混合時，其體積濃度優選0.4mol/L。

步驟(1)中，所述的反應的溫度優選室溫。

步驟(1)中，所述的反應的進程可通過本領域常規方法(如TLC或HPLC)進行監測，一般以式III化合物消失時作為反應終點，優選0.5～2小時，更優選1小時。

製備V-1化合物的方法結束後，可通過後處理進一步純化反應產物。所述的後處理優選包括以下步驟：減壓蒸去溶劑，後經薄層層析板分離純化。所述的薄層層析板分離純化的步驟和條件可按本領域常規進行選擇，其使用 的層析溶劑優選石油醚：乙酸乙酯＝7:1(v/v)。

步驟(2)中，所述的還原反應的條件和步驟可根據本領域常規的還原反應的條件和步驟進行選擇。

步驟(2)中，所述的還原劑優選鈀/碳-氫氣、鈀/碳-甲酸銨、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉和醋酸硼氫化鈉中的一種或多種。

步驟(2)中，所述的還原劑的用量優選為式V-1化合物的1～10當量。

步驟(2)中，當所述的還原劑為鈀/碳-氫氣時，在製備V-2化合物的方法中，優選包括以下步驟：在還原氣氛下，將所述的式V-1化合物、鈀/碳和溶劑混合，反應1～5小時。

步驟(2)中，所述的還原反應的溫度優選室溫。

步驟(2)中，所述的還原反應優選在1個大氣壓下反應。

步驟(2)中，所述的還原反應的溶劑優選乙酸乙酯。所述的溶劑的用量一般以不影響反應的進行為準，優選1.0～0.001mol/L，更優選0.1～0.03mol/L，該濃度為式V-1化合物相對於所用溶劑的摩爾濃度。

步驟(2)中，所述的反應的進程可通過本領域常規方法(如TLC或HPLC)進行監測，一般以式V-1化合物消失時作為反應終點，優選3小時。

製備V-2化合物的方法結束後，可通過後處理進一步純化反應產物。所述的後處理優選包括以下步驟：體系用硅藻土過濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，減壓蒸去濾液中的溶劑。

步驟(1)中，所述的式III化合物的製備方法優選包括以下步驟：在惰性溶劑的存在下，在鈀催化劑的催化下，在氧化劑的作用下，將式I化合物(N-烷氧基醯胺類化合物)與式II化合物(異腈類化合物)進行反應，得到所述的式III化合物；

其中，R2為H，其餘各取代基的定義同前所述。

所述的式III化合物的製備方法優選包括如下步驟：將氧化劑、式I化合物、式II化合物以及鈀催化劑混合，室溫下反應0～15分鐘，然後升溫至20～140℃反應0.1～40小時。

所述的式III化合物的製備方法中，所述的惰性溶劑是指不參與上述反應的有機溶劑，優選甲苯、乙苯、四氫呋喃、1,4-二氧六環、N,N』-二甲基甲醯胺、N,N』-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞碸、1,2-二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷和丙酮中的一種或多種，更優選1，4-二氧六環、四氫呋喃和甲苯中的一種或多種；最優選1，4-二氧六環。

所述的式III化合物的製備方法中，所述的惰性溶劑的用量一般為不影響反應的進行即可，優選0.05～2.0mol/L，該濃度是指式I化合物相對於所用溶劑的摩爾濃度。

所述的式III化合物的製備方法中，所述的鈀催化劑優選零價鈀催化劑和/或二價鈀催化劑。所述的零價鈀催化劑和二價鈀催化劑可為本領域常規使用的鈀催化劑。所述的零價鈀催化劑優選三(二亞苄基丙酮)二鈀和/或四(三苯基膦鈀)。所述的二價鈀催化劑優選醋酸鈀、氯化鈀、三氟醋酸鈀、三氟甲磺酸鈀、雙乙腈氯化鈀、氫氧化鈀、烯丙基氯化鈀和[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀中的一種或多種。

所述的式III化合物的製備方法中，所述的鈀催化劑的摩爾用量優選為式II化合物的0.1～20mol％，更優選0.2～5mol％，最優選0.5～2.5mol％。

所述的式III化合物的製備方法中，所述的氧化劑優選空氣、氧氣、過氧化氫、過硫酸鉀、過硫酸鈉、氧化銀、碳酸銀、硝酸銀、醋酸銅、硫酸銅、氯化銅和溴化銅中的一種或多種，更優選壓力為0.5-100大氣壓的空氣或氧氣，進一步優選壓力為0.8-10大氣壓的空氣或氧氣，最優選壓力為1-5大氣壓的空氣或氧氣。

所述的式III化合物的製備方法中，除空氣和/或氧氣外，所述的氧化劑 的用量優選一般為式I化合物的1～4當量。若為空氣和/或氧氣作為氧化劑，一般使反應體系處於該氧化氣體氣氛下進行。

所述的式III化合物的製備方法中，所述的式I化合物與式II化合物的摩爾比優選5:1～1:5，更優選1:1～1:3，最優選1:2。

所述的式III化合物的製備方法中，所述的反應的溫度優選60～100℃，更優選100℃。

所述的式III化合物的製備方法中，所述的反應的進程可通過本領域常規方法(如TLC或HPLC)進行監測，一般以式I化合物消失時作為反應終點，優選0.2～20小時，更優選0.5～10小時。

所述的式III化合物的製備方法結束後，還可通過後處理進一步純化產物。所述的後處理優選包括：冷卻反應體系，減壓蒸去溶劑，後經薄層層析板分離純化。所述的薄層層析板分離純化的步驟和條件可按本領域常規進行選擇，其使用的層析溶劑優選石油醚：乙酸乙酯＝10:1～20:1(v/v)。

本發明還提供了一種所述的內醯胺類化合物的製備方法，其包括以下步驟：在惰性溶劑的存在下，在鈀催化劑的催化下，在氧化劑的作用下，將式I化合物(N-烷氧基醯胺類化合物)與式II化合物(異腈類化合物)進行反應，得到所述的式III化合物；

其中，R2為H，其餘各取代基的定義同前所述；其中各反應步驟和條件同前式III化合物的製備方法中所述。

本發明還提供了一種所述的內醯胺類化合物的製備方法，其包括以下步驟：溶劑中，在氧化劑的存在下，將所述的式III化合物進行反應，得到所述的式V-1化合物；

其中，各取代基同前所述；其中各反應步驟和條件同前式V-1化合物的製備方法中所述。

本發明還提供了一種丙二酸類化合物的製備方法，其包括以下步驟：

(1)、溶劑中，在氧化劑的存在下，將所述的式III化合物進行反應，得到所述的V-1化合物；

(2)、溶劑中，在還原劑的存在下，將式V-1化合物進行還原反應，得到V-2化合物；

(3)、在酸的存在下，將式V-2化合物與甲醇反應，得式V-3化合物；

其中，各基團同前所述；步驟(1)和步驟(2)的反應條件均如前所述。

步驟(3)中，所述的製備方法可為本領域常規的酯化方法，優選包括如下步驟：將式V-2化合物和甲醇混合，隨後再與酸混合，在60～90℃下反應1～5小時。

步驟(3)中，所述的酸優選三氟醋酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、鹽酸、 硫酸和硝酸中的一種或多種。所述的酸優選為其自然狀態下存在的最高體積濃度，一般以其水溶液參與反應，例如，98％的硫酸溶液。所述的酸的摩爾用量可根據實際需要按本領域的常規選擇進行添加，並沒有特殊要求，一般以能夠實現上述酯化反應為準。

步驟(3)中，所述的甲醇的摩爾用量大於或等於所述的式V-2化合物的摩爾量，較佳地能夠使得參與反應的反應物形成均一分散的溶液為準。

步驟(3)中，所述的反應的溫度優選80℃。

步驟(3)中，所述的反應的進程可通過本領域常規方法(如TLC或HPLC)進行監測，一般以式V-2化合物消失時作為反應終點，優選2小時。

所述的式V-3化合物的製備方法結束後，還可通過後處理進一步純化產物。所述的後處理優選包括：冷卻反應體系，用鹼性水溶液中和反應體系，隨後用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸去溶劑，後經薄層層析板分離純化。所述的薄層層析板分離純化的步驟和條件可按本領域常規進行選擇，其使用的層析溶劑優選石油醚：乙酸乙酯＝10:1(v/v)。所述的鹼性水溶液優選NaHCO3水溶液。

製備式V-3化合物的方法優選包括以下步驟：在惰性溶劑的存在下，在鈀催化劑的催化下，在氧化劑的作用下，將式I化合物(N-烷氧基醯胺類化合物)與式II化合物(異腈類化合物)進行反應，得到所述的式III化合物；

其中，R2為H，其餘各取代基的定義同前所述；其中各反應步驟和條件同前式III化合物的製備方法中所述。

本發明還提供了一種內醯胺類化合物的製備方法，其包括以下步驟：溶劑中，在酸的存在下，將所述的式IV化合物進行反應，得到式V-5化合物；

其中，其餘基團同前所述且R2不為氫。

製備式V-5化合物的方法，優選包括以下步驟：將式IV化合物、酸和溶劑混合，在60℃～90℃下反應10～50分鐘。

在製備式V-5化合物的方法中，所述的溶劑優選六氟異丙醇。所述的溶劑的用量一般以不影響反應的進行為準，優選與所述的酸等當量。

在製備式V-5化合物的方法中，所述的酸可為本領域此類反應常用的酸，優選三氟醋酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、鹽酸、硫酸和硝酸中的一種或多種。所述的酸的摩爾用量優選至少與式IV化合物的摩爾用量相同。

在製備式V-5化合物的方法中，所述的反應的溫度優選80℃。

在製備式V-5化合物的方法中，所述的反應的進程可通過本領域常規方法(如TLC或HPLC)進行監測，一般以式IV化合物消失時作為反應終點，優選20分鐘。

在製備式V-5化合物的方法結束後，還可通過後處理進一步純化產物。所述的後處理優選包括：冷卻反應體系，減壓蒸去溶劑，後經薄層層析板分離純化。所述的薄層層析板分離純化的步驟和條件可按本領域常規進行選擇，其使用的層析溶劑優選石油醚：乙酸乙酯＝10:1(v/v)。

在製備式V-5化合物的方法中，所述的式IV化合物的製備方法優選包括以下步驟：在惰性溶劑的存在下，在鈀催化劑的催化下，在氧化劑的作用下，將式I化合物(N-烷氧基醯胺類化合物)與式II化合物(異腈類化合物)進行反應，得到所述的式IV化合物；

其中，R3為氫，其餘各取代基的定義同前所述且R2不為H。

所述的式IV化合物的製備方法優選包括如下步驟：將氧化劑、式I化合物、式II化合物以及鈀催化劑混合，室溫下反應0～15分鐘，然後升溫至20～140℃反應0.1～40小時。

在式IV化合物的製備方法中，所述的惰性溶劑是指不參與上述反應的有機溶劑，優選甲苯、乙苯、四氫呋喃、1,4-二氧六環、N,N』-二甲基甲醯胺、N,N』-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞碸、1,2-二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷和丙酮中的一種或多種，更優選1，4-二氧六環、四氫呋喃和甲苯中的一種或多種；最優選1，4-二氧六環。

在式IV化合物的製備方法中，所述的惰性溶劑的用量一般為不影響反應的進行即可，優選0.05～0.20mol/L，該濃度是指式I化合物相對於所用溶劑的摩爾濃度。

在式IV化合物的製備方法中，所述的鈀催化劑優選零價鈀催化劑和/或二價鈀催化劑。所述的零價鈀催化劑和二價鈀催化劑可為本領域常規使用的鈀催化劑。所述的零價鈀催化劑優選三(二亞苄基丙酮)二鈀和/或四(三苯基膦鈀)。所述的二價鈀催化劑優選醋酸鈀、氯化鈀、三氟醋酸鈀、三氟甲磺酸鈀、雙乙腈氯化鈀、氫氧化鈀、烯丙基氯化鈀和[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀中的一種或多種。

在式IV化合物的製備方法中，所述的鈀催化劑的摩爾用量優選為式II化合物的0.1～20mol％，更優選0.2～5mol％，最優選0.5～2.5mol％。

在式IV化合物的製備方法中，所述的氧化劑優選空氣、氧氣、過氧化氫、過硫酸鉀、過硫酸鈉、氧化銀、碳酸銀、硝酸銀、醋酸銅、硫酸銅、氯化銅和溴化銅中的一種或多種，更優選壓力為0.5-100大氣壓的空氣或氧氣， 進一步優選壓力為0.8-10大氣壓的空氣或氧氣，最優選壓力為1-5大氣壓的空氣或氧氣。

在式IV化合物的製備方法中，除空氣和/或氧氣外，所述的氧化劑的用量優選一般為式I化合物的1～4當量。若為空氣和/或氧氣作為氧化劑，一般使反應體系處於該氧化氣體氣氛下進行。

在式IV化合物的製備方法中，所述的式I化合物與式II化合物的摩爾比優選5:1～1:5，更優選1:1～1:3，最優選1:2。

在式IV化合物的製備方法中，所述的反應的溫度優選60～100℃，更優選100℃。

在式IV化合物的製備方法中，所述的反應的進程可通過本領域常規方法(如TLC或HPLC)進行監測，一般以式I化合物消失時作為反應終點，優選0.2～20小時，更優選0.5～10小時。

所述的式IV化合物的製備方法結束後，還可通過後處理進一步純化產物。所述的後處理優選包括：冷卻反應體系，減壓蒸去溶劑，後經薄層層析板分離純化。所述的薄層層析板分離純化的步驟和條件可按本領域常規進行選擇，其使用的層析溶劑優選石油醚：乙酸乙酯＝10:1～20:1(v/v)。

本發明還提供了一種內醯胺類化合物的製備方法，其包括以下步驟：溶劑中，在氧化劑的存在下，將所述的式IV化合物進行反應，得到式V-6化合物；

其中，各取代基的定義同前所述且R2不為氫。

在製備V-6化合物的方法中，優選包括以下步驟：將式IV化合物溶於溶劑，與氧化劑的水溶液混合，反應10～50分鐘(優選30分鐘)，隨後再與氧化劑固體混合反應。

在製備V-6化合物的方法中，所述的溶劑可為本領域常用的溶劑，優選 乙腈。所述的溶劑的用量一般以不影響反應的進行為準，優選0.3mol/L～0.01mol/L，更優選0.2mol/L，該濃度是指式IV化合物相對於所用溶劑的摩爾濃度。

在製備V-6化合物的方法中，所述的氧化劑優選單電子氧化劑，更優選硝酸鈰銨、硫酸鈰銨、氯化鈰、硫酸鈰和硝酸鈰中的一種或多種。所述的氧化劑可以水溶液的形式，也可以以固體形式與反應物進行混合。所述的氧化劑的摩爾用量優選為式IV化合物的1～5倍，更優選3倍。所述的氧化劑當以水溶液的形式參與反應時，其體積濃度優選0.4mol/L。

在製備V-6化合物的方法中，所述的反應的溫度優選室溫。

在製備V-6化合物的方法中，所述的反應的進程可通過本領域常規方法(如TLC或HPLC)進行監測，一般以式IV化合物消失時作為反應終點，優選0.5～2小時，更優選1小時。

製備V-6化合物的方法結束後，可通過後處理進一步純化反應產物。所述的後處理優選包括以下步驟：減壓蒸去溶劑，後經薄層層析板分離純化。所述的薄層層析板分離純化的步驟和條件可按本領域常規進行選擇，其使用的層析溶劑優選石油醚：乙酸乙酯＝15:1(v/v)。

在製備V-6化合物的方法中，所述的式IV化合物的製備方法優選包括以下步驟：在惰性溶劑的存在下，在鈀催化劑的催化下，在氧化劑的作用下，將式I化合物(N-烷氧基醯胺類化合物)與式II化合物(異腈類化合物)進行反應，得到所述的式IV化合物；

其中，R3為氫，其餘各取代基的定義同前所述且R2不為H。

所述的式IV化合物的製備方法優選包括如下步驟：將氧化劑、式I化合物、式II化合物以及鈀催化劑混合，室溫下反應0～15分鐘，然後升溫至 20～140℃反應0.1～40小時。

在式IV化合物的製備方法中，所述的惰性溶劑是指不參與上述反應的有機溶劑，優選甲苯、乙苯、四氫呋喃、1,4-二氧六環、N,N』-二甲基甲醯胺、N,N』-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞碸、1,2-二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷和丙酮中的一種或多種，更優選1，4-二氧六環、四氫呋喃和甲苯中的一種或多種；最優選1，4-二氧六環。

在式IV化合物的製備方法中，所述的惰性溶劑的用量一般為不影響反應的進行即可，優選0.05～0.20mol/L，該濃度是指式I化合物相對於所用溶劑的摩爾濃度。

在式IV化合物的製備方法中，所述的鈀催化劑優選零價鈀催化劑和/或二價鈀催化劑。所述的零價鈀催化劑和二價鈀催化劑可為本領域常規使用的鈀催化劑。所述的零價鈀催化劑優選三(二亞苄基丙酮)二鈀和/或四(三苯基膦鈀)。所述的二價鈀催化劑優選醋酸鈀、氯化鈀、三氟醋酸鈀、三氟甲磺酸鈀、雙乙腈氯化鈀、氫氧化鈀、烯丙基氯化鈀和[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀中的一種或多種。

在式IV化合物的製備方法中，所述的鈀催化劑的摩爾用量優選為式II化合物的0.1～20mol％，更優選0.2～5mol％，最優選0.5～2.5mol％。

在式IV化合物的製備方法中，所述的氧化劑優選空氣、氧氣、過氧化氫、過硫酸鉀、過硫酸鈉、氧化銀、碳酸銀、硝酸銀、醋酸銅、硫酸銅、氯化銅和溴化銅中的一種或多種，更優選壓力為0.5-100大氣壓的空氣或氧氣，進一步優選壓力為0.8-10大氣壓的空氣或氧氣，最優選壓力為1-5大氣壓的空氣或氧氣。

在式IV化合物的製備方法中，除空氣和/或氧氣外，所述的氧化劑的用量優選一般為式I化合物的1～4當量。若為空氣和/或氧氣作為氧化劑，一般使反應體系處於該氧化氣體氣氛下進行。

在式IV化合物的製備方法中，所述的式I化合物與式II化合物的摩爾比優選5:1～1:5，更優選1:1～1:3，最優選1:2。

在式IV化合物的製備方法中，所述的反應的溫度優選60～100℃，更優選100℃。

在式IV化合物的製備方法中，所述的反應的進程可通過本領域常規方法(如TLC或HPLC)進行監測，一般以式I化合物消失時作為反應終點，優選0.2～20小時，更優選0.5～10小時。

所述的式IV化合物的製備方法結束後，還可通過後處理進一步純化產物。所述的後處理優選包括：冷卻反應體系，減壓蒸去溶劑，後經薄層層析板分離純化。所述的薄層層析板分離純化的步驟和條件可按本領域常規進行選擇，其使用的層析溶劑優選石油醚：乙酸乙酯＝10:1～20:1(v/v)。

本發明還提供了一種所述的內醯胺類化合物的製備方法，其包括以下步驟：在惰性溶劑的存在下，在鈀催化劑的催化下，在氧化劑的作用下，將式I化合物(N-烷氧基醯胺類化合物)與式II化合物(異腈類化合物)進行反應，得到所述的式IV化合物；

其中，R3為氫，其餘各取代基的定義同前所述且R2不為H；其中各反應步驟和條件同前式IV化合物的製備方法中所述。

本發明還提供了一種喹啉類化合物的製備方法，其包括以下步驟：溶劑中，在布朗斯特酸和/或路易斯酸的存在下，將所述的式III化合物進行反應，得到式VI化合物；

其中，R1為取代或未取代的苯基；當R1為取代的苯基時，R6』、R7』、R8』和R9』為C6～C14芳基或C2～C9雜芳基上的取代基，其取代的位置相對應 於所述的取代基在C6～C14芳基或C2～C9雜芳基上的取代位置，所述的C6～C14芳基或C2～C9雜芳基上的取代基的定義如前所述。

在製備式VI化合物的方法中，優選包括以下步驟：將式III化合物和溶劑混合，再與布朗斯特酸和/或路易斯酸混合，在室溫至100℃下反應30分鐘至16小時。

在製備式VI化合物的方法中，所述的溶劑優選二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和氯仿中的一種或多種。所述的溶劑的用量一般以不影響反應的進行為準，優選0.05mol/L～2.0mol/L。

在製備式VI化合物的方法中，所述的布朗斯特酸優選三氟醋酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、鹽酸、硫酸和硝酸中的一種或多種。

在製備式VI化合物的方法中，所述的路易斯酸優選三氟化硼乙醚、三氯化鋁、四氯化矽、四氯化鈦、四氯化錫、三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸酮、三氟甲磺酸銀和三氟甲磺酸三甲基矽酯中的一種或多種，更優選BF3·Et2O、AlCl3和三氟甲磺酸三甲基矽脂(TMSOTf)中的一種或多種。

在製備式VI化合物的方法中，所述的布朗斯特酸和/或路易斯酸的摩爾用量優選式III化合物的2～4當量。

在製備式VI化合物的方法中，所述的反應的溫度優選50℃～80℃。

在製備式VI化合物的方法中，所述的反應的進程可通過本領域常規方法(如TLC或HPLC)進行監測，一般以式III化合物消失時作為反應終點，優選40分鐘～15.5小時，優選1～11小時，更優選2～7小時，最優選5小時。

所述的式VI化合物的製備方法結束後，還可通過後處理進一步純化產物。所述的後處理優選包括：冷卻反應體系，隨後與乙酸乙酯和鹼性水溶液混合，有機相用乙酸乙酯萃取，然後無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸去溶劑，後經薄層層析板分離純化。所述的薄層層析板分離純化的步驟和條件可按本領域常規進行選擇，其使用的層析溶劑優選乙酸乙酯：正己烷＝15:1(v/v)。所述的鹼性水溶液可為飽和NaHCO3水溶液和/或三乙胺。所述的三乙胺可為市售三乙胺，無需除水操作，其含有少量水，因此在此視為鹼性水溶液。

在製備式VI化合物的方法中，所述的式III化合物的製備方法優選包括以下步驟：在惰性溶劑的存在下，在鈀催化劑的催化下，在氧化劑的作用下，將式I化合物(N-烷氧基醯胺類化合物)與式II化合物(異腈類化合物)進行反應，得到所述的式III化合物；

其中，R2為H，其餘各取代基的定義同前所述；其中，式III化合物的製備方法的各反應條件和步驟均同前所述。

本發明中，室溫是指10～30℃。

在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。

本發明所用試劑和原料均市售可得。

本發明的積極進步效果在於：本發明涉及一種利用碳氫鍵活化來快速製備式III或式IV所示的4-亞氨基-β-內醯胺或5-亞氨基-γ-內醯胺的方法，並利用製備得到的內醯胺類化合物進一步衍生得到許多有用的有機合成中間體。基於式III化合物以及式IV化合物製備方法的簡化，這些現有技術較難製備得到或目前需要繁瑣方法才能製備得到的有機合成中間體，能夠被簡單地合成得到。本發明的方法不僅效率高、選擇性高、經濟環保，同時步驟少、操作簡便，而且對底物的適用範圍非常地廣，具有非常良好的原子經濟性。

本發明中式III所示的4-亞氨基β-內醯胺和式IV所示的5-亞氨基γ-內醯胺的製備方法可使用空氣作為氧化劑，無需任何的添加劑，反應速度可快至1小時，反應體系乾淨，而且副產物僅為一分子H2O，非常原子經濟，符合經濟環保的可持續發展技術要求，且該方法操作簡便，能在溫和條件下實施，成本低廉。

進一步地，本發明中4-亞氨基-β-內醯胺和式5-亞氨基-γ-內醯胺化合物 可以進一步轉化為多種非常有用的中間體。

具體實施方式

下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。

所用溶劑均市售可得，且可按照標準的溶劑處理方法純化。所用試劑均為市售可得，無需純化。

Pd2(dba)3為三(二亞苄基丙酮)二鈀，Pd(PPh3)4為四(三苯基膦)鈀、Pd(OAc)2為醋酸鈀。原料1a-1t、4a-4g的合成方法參見於文獻[L.E.Fisher等,J.Org.Chem.1993,58,3643-3647]。

1.製備例

實施例1(3順，4反)-3-苯亞甲基-1-叔丁基-4-甲氧亞胺基吖丁啶-2-酮(3a)

在空氣(1atm)下，向35mL反應管中加入醯胺化合物1a 35.4mg(0.20mmol)，叔丁基異腈48μL(0.40mmol)，Pd2(dba)33.7mg(0.004mmol)，1,4-二氧六環(dioxane)2mL。旋緊瓶塞，放入至油浴中，室溫下攪拌15分鐘，然後升溫至100℃反應，反應6小時。反應完後冷卻至室溫，減壓旋蒸除去溶劑。粗產物用製備板分離(石油醚與乙酸乙酯的體積比為20：1)，得到產物3a 35.2mg(68％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝6.4Hz,2H),7.42–7.37(m,3H),7.28(s,1H),3.89(s,3H),1.54(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.0,151.1,135.1,133.5,132.6,130.8,130.3,128.7,62.7,57.0,27.7；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C15H19N2O2(M+H)+:259.1441,found: 259.1446.

實施例2(3順，4反)-1-叔丁基-4-甲氧亞胺基-3-(4-甲基苯亞甲基)-吖丁啶-2-酮(3b)

採用與實施例1相似的步驟，不同點在於採用相應的原料化合物1b代替化合物1a。反應時間6小時，產率67％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(s,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,2H),3.88(s,3H),2.36(s,3H),1.53(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.3,151.4,140.9,135.1,131.4,130.9,130.8,129.4,62.6,56.9,27.7,21.6；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C16H21N2O2(M+H)+:273.1598,found:273.1602.

實施例3(3順，4反)-1-叔丁基-4-甲氧亞胺基-3-(3-甲基苯亞甲基)-吖丁啶-2-酮(3c)

採用與實施例1相似的步驟，不同點在於採用相應的原料化合物1c代替化合物1a。反應時間6小時，產率69％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.30–7.18(m,2H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),3.88(s,3H),2.37(s,3H),1.54(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.2,151.2,138.3,135.4,133.4,132.3,131.4,131.2,128.6,128.1,62.7,57.0,27.7,21.3；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C16H21N2O2(M+H)+:273.1598,found:273.1605.

實施例4(3順，4反)-1-叔丁基-3-(4-甲氧基苯亞甲基)-4-甲氧亞胺基吖丁啶-2-酮(3d)

採用與實施例1相似的步驟，不同點在於採用相應的原料化合物1d代替化合物1a。反應時間6小時，產率68％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝8.7Hz,2H),7.22(s,1H),6.90(d,J＝8.7Hz,2H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),1.51(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.6,161.3,151.6,134.8,132.8,129.9,126.5,114.1,62.6,56.9,55.3,27.7；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C16H21N2O3(M+H)+:289.1547,found:289.1552.

實施例5(3順，4反)-1-叔丁基-3-(4-氯苯亞甲基)-4-甲氧亞胺基吖丁啶-2-酮(3e)

採用與實施例1相似的步驟，不同點在於採用相應的原料化合物1e代替化合物1a。反應時間8小時，產率62％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),7.22(s,1H),3.88(s,3H),1.54(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.9,150.7,136.3,133.6,133.1,132.1,132.0,129.0,62.7,57.1,27.6；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C15H18ClN2O2(M+H)+:293.1051,found:293.1060.

實施例6(3順，4反)-3-(4-溴苯亞甲基)-1-叔丁基-4-甲氧亞胺基吖丁啶-2-酮(3f)

在空氣(1atm)下，向25mL反應管中加入醯胺化合物1f 25.6mg(0.10mmol)，叔丁基異腈24μL(0.20mmol)，Pd2(dba)32.3mg(0.005mmol)，1,4-二氧六環(dioxane)1mL。旋緊Teflon塞，放入至油浴中，室溫下攪拌15分鐘，然後升溫至100℃反應，反應6小時。反應完後冷卻至室溫，減壓旋蒸除去溶劑。粗產物用製備板分離(石油醚與乙酸乙酯的體積比為20：1)，得到產物3f 22.9mg(68％)。反應時間6小時，產率60％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(s,1H),3.88(s,3H),1.54(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.9,150.7,133.6,133.3,132.4,132.3,132.0,124.9,62.8,57.2,27.6；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C15H18BrN2O2(M+H)+:337.0546,found:337.0551.

實施例7(3順，4反)-1-叔丁基-4-甲氧亞胺基-3-(4-三氟甲基苯亞甲基)-吖丁啶-2-酮(3g)

採用與實施例6相似的步驟，不同點在於採用相應的原料化合物1g代替化合物1f。反應時間8小時，產率60％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(d,J＝7.6Hz,2H),7.29(s,1H),3.90(s,3H),1.55(s,9H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ162.5,150.4,136.7,135.2,133.0,131.6(q,J＝32.6Hz),130.9,125.6(q,J＝3.8Hz),123.8(q,J＝272.6Hz),62.8,57.3,27.6；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C16H18F3N2O2(M+H)+:327.1315,found:327.1324.

實施例8(3順，4反)-1-叔丁基-4-甲氧亞胺基-3-(萘基-2-亞甲基)吖丁啶-2-酮(3b)

採用與實施例6相似的步驟，不同點在於採用相應的原料化合物1h代替化合物1f。反應時間6小時，產率60％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),8.24(s,1H),7.88–7.81(m,3H),7.54–7.46(m,2H),7.46(s,1H),3.91(s,3H),1.56(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.2,151.2,135.2,134.0,133.1,132.7,132.0,131.3,128.8,128.5,127.7,127.5,127.0,126.4,62.8,57.1,27.7；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C19H21N2O2(M+H)+:309.1598,found:309.1602.

實施例9(3順，4反)-1-叔丁基-4-甲氧亞胺基-3-(1-苯亞乙基)吖丁啶-2-酮(3i)

採用與實施例1相似的步驟，不同點在於採用相應的原料化合物1i代替化合物1a。反應時間6小時，產率86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.30(m,3H),7.26–7.23(m,2H),3.31(s,3H),2.47(s,3H),1.52(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.4,150.0,144.6,140.3,129.5,128.4,128.1,126.9,61.4,56.8,27.7,20.7；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C16H21N2O2(M+H)+:273.1598,found:273.1604.

實施例10反-1-叔丁基-3-亞環己基-4-甲氧亞胺基吖丁啶-2-酮(3j)

採用與實施例1相似的步驟，不同點在於採用相應的原料化合物1j代替化合物1a。反應時間6小時,產率55％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.82(s,3H),2.69–2.63(m,4H),1.72–1.56(m,6H),1.50(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.8,151.6,150.9,126.0,62.2,56.6,33.5,30.7,28.2,28.0,27.8,26.0；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C14H23N2O2(M+H)+:251.1754,found:251.1761.

實施例11反-1-叔丁基-4-甲氧亞胺基-3-(2-丙亞基)吖丁啶-2-酮(3k)

採用與實施例6相似的步驟，不同點在於採用相應的原料化合物1k代替化合物1f。反應時間6小時，產率36％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.82(s,3H),2.15(s,3H),2,13(s,3H),1.50(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.5,150.7,143.7,129.0,62.1,56.5,27.8,23.8,20.9；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C11H19N2O2(M+H)+:211.1441,found:211.1446.

實施例12順-1-叔丁基-3-(二苯亞甲基)-4-甲氧亞胺基吖丁啶-2-酮(3l)

採用與實施例1相似的步驟，不同點在於採用相應的原料化合物1l代替化合物1a。反應時間6小時，產率79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42– 7.30(m,8H),7.22–7.20(m,2H),3.32(s,3H),1.54(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.8,150.0,146.6,139.6,137.0,131.0,130.7,130.0,129.8,128.8,127.6,126.9,61.7,57.0,27.7；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C21H23N2O2(M+H)+:335.1754,found:335.1759.

實施例13(3順，4反)-1-叔丁基-4-甲氧亞胺基-3-(3-吡啶亞甲基)吖丁啶-2-酮(3m)

採用與實施例6相似的步驟，不同點在於採用相應的原料化合物1m代替化合物1f。反應時間1小時，產率55％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝1.8Hz,1H),8.65(dt,J＝8.1,1.9Hz,1H),8.58(dd,J＝4.7,1.3Hz,1H),7.35(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),7.26(s,1H),3.90(s,3H),1.54(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.5,151.7,150.8,150.3,137.1,135.0,130.9,129.6,123.7,62.8,57.3,27.6；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C14H18N3O2(M+H)+:260.1394,found:260.1399.

實施例14(3順，4反)-1-叔丁基-4-甲氧亞胺基-3-(4-吡啶亞甲基)吖丁啶-2-酮

採用與實施例6相似的步驟，不同點在於採用相應的原料化合物1n代替化合物1f。反應時間4小時，產率58％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(dd,J＝4.6,1.5Hz,2H),7.79(dd,J＝4.6,1.5Hz,2H),7.20(s,1H),3.90(s,3H),1.55(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.9,150.5,149.9,140.2,137.7, 131.9,123.9,62.9,57.5,27.6；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C14H18N3O2(M+H)+:260.1394,found:260.1394.

實施例15(3順，4反)-1-叔丁基-4-甲氧亞胺基-3-(1-(3-吡啶)亞乙基)吖丁啶-2-酮(3o)

採用與實施例6相似的步驟，不同點在於採用相應的原料化合物1o代替化合物1f。反應時間2小時,產率67％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),8.48(d,J＝1.8Hz,1H),7.58(dt,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.29–7.24(m,1H),3.35(s,3H),2.48(s,3H),1.52(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.6,149.3,149.2,149.1,140.2,136.0,135.1,131.2,121.9,61.7,57.1,27.7,20.3；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C15H20N3O2(M+H)+:274.1550,found:274.1561.

實施例16(3順，4反)-1-叔丁基-3-(3-呋喃亞甲基)-4-甲氧亞胺基吖丁啶-2-酮(3p)

採用與實施例6相似的步驟，不同點在於採用相應的原料化合物1p代替化合物1f。反應溫度為80℃，反應時間10小時，產率48％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.40(s,1H),6.93(s,1H),6.82(s,1H),3.88(d,J＝0.5Hz,3H),1.53(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.4,149.6,147.3,143.6,129.2,119.8,117.6110.9,62.0,57.1,27.7；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C13H17N2O3(M+H)+:249.1234,found:249.1239.

實施例17(3順，4反)-1-叔丁基-3-(1-(2-呋喃)亞乙基)4-甲氧亞胺基吖丁啶-2-酮(3q)

採用與實施例6相似的步驟，不同點在於採用相應的原料化合物1q代替化合物1f。反應時間1小時，產率71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝3.6Hz,1H),7.53–7.48(m,1H),6.50(ddd,J＝3.6,1.7,0.5Hz,1H),3.86(s,3H),2.55(s,3H),1.54(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.6,151.3,149.6,143.9,130.8,128.0,115.6,112.4,62.3,56.9,27.8,18.9；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C14H19N2O3(M+H)+:263.1390,found:263.1395.

實施例18(3順，4反)-1-叔丁基-4-甲氧亞胺基-3-(3-呋喃亞甲基)吖丁啶-2-酮(3r)

採用與實施例6相似的步驟，不同點在於採用相應的原料化合物1r代替化合物1f。反應時間6小時，產率60％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝3.6Hz,1H),7.49(d,J＝5.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.08(dd,J＝4.8,4.0Hz,1H),3.87(s,3H),1.53(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.9,151.2,136.8,133.4,131.1,129.5128.2,125.3,62.6,57.0,27.7；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C13H17N2O2S(M+H)+:265.1005,found:265.1010.

實施例19(3順，4反)-1-叔丁基-4-甲氧亞胺基-3-(1-(2-噻吩)亞乙基)吖丁啶-2-酮(3s)

採用與實施例6相似的步驟，不同點在於採用相應的原料化合物1s代替化合物1f。反應時間1小時，產率62％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝3.8Hz,1H),7.43(d,J＝5.0Hz,1H),7.08(t,J＝4.4Hz,1H),3.87(s,3H),2.64(s,3H),1.55(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.8,149.6,140.6,135.3,131.0,129.2,128.5,127.7,62.4,56.9,27.8,23.7；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C14H19N2O2S(M+H)+:279.1162,found:279.1167.

實施例20順-3-(反-1-叔丁基-2-甲氧亞胺基-4-氧雜-3-亞甲基)吲哚-1-羧酸叔丁酯(3t)和反-3-(順-1-叔丁基-2-甲氧亞胺基-4-氧雜-3-亞甲基)吲哚-1-羧酸叔丁酯(3t』)

採用與實施例6相似的步驟，不同點在於採用相應的原料化合物1t代替化合物1f。反應時間4小時，3t產率44％，3t』產率23％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝0.6Hz,1H),7.34(m,2H),3.92(s,3H),1.69(s,9H),1.55(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.8,151.6,149.2,135.3,130.7,130.0,129.2,124.9,123.3,123.0,118.3,115.4,114.3,84.5,62.7,56.9,28.1,27.8；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C22H28N3O4(M+H)+:398.2074,found:398.2074(3t).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),8.16(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.38–7.29(m,2H),7.17(d,J＝0.9Hz,1H),3.90(s,3H),1.70(s,9H),1.56(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.5,150.2,149.3,135.0, 130.0,129.8,129.4,124.9,123.4,118.3,117.3,115.4,113.2,84.5,62.2,57.1,28.2,27.8；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C22H28N3O4(M+H)+:398.2074,found:398.2074(3t』).

實施例20順-1-叔丁基-5-甲氧亞胺基-3-甲基-4-苯基-2-吡咯酮(5a)

採用與實施例1相似的步驟，不同點在於採用相應的原料化合物4a代替化合物1a。57.3mg 4a(0.30mmol)，9.2mg Pd2(dba)3(5mol％)，叔丁基異腈72μL(0.60mmol)，1,4-二氧六環3mL，反應溫度100℃，反應時間6小時，產率87％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.26(m,3H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),3.61(s,3H),1.77(s,3H),1.70(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.9,150.6,137.2,135.2,134.3,128.4,127.52,127.47,62.5,58.1,29.7,9.1；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C16H21N2O2(M+H)+:273.1598,found:273.1604.

實施例21順-1-叔丁基-5-甲氧亞胺基-3-甲基-4-對甲苯基-2-吡咯酮(5b)

採用與實施例6相似的步驟，不同點在於採用相應的原料化合物4b代替化合物1f，反應時間3小時，產率51％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(d,J＝8.2Hz,2H),3.63(s,3H),2.37(s,3H),1.77(s,3H),1.69(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.1,150.7,137.3,137.0, 135.3,131.3,128.4,128.2,62.6,58.1,29.7,21.3,9.2；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C17H23N2O2(M+H)+:287.1754found:287.1758.

實施例22順-4-(4-溴苯基)-1-叔丁基-5-甲氧亞胺基-3-甲基--2-吡咯酮(5c)

採用與實施例1相似的步驟，不同點在於採用相應的原料化合物4c代替化合物1a反應溫度為80℃，反應時間10小時，產率63％(Z+E)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),3.91(s,3H),1.93(s,3H),1.64(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.8,146.0,141.1,131.7,131.1,131.0,130.1,122.8,62.6,58.3,30.8,9.6；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C16H20BrN2O2(M+H)+:351.0703,found:351.0713.

實施例23順-1-叔丁基-4-(4-氟苯基)-5-甲氧亞胺基-3-甲基-2-吡咯酮(5d)

採用與實施例6相似的步驟，不同點在於採用相應的原料化合物4d代替化合物1f，反應時間3小時，產率71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(dd,J＝8.1,5.7Hz,2H),7.04(t,J＝8.6Hz,2H),3.63(s,3H),1.77(s,3H),1.69(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.8,162.1(d,J＝246.9Hz),150.4,137.6,134.2,130.2(d,J＝1.1Hz),114.6(d,J＝21.6Hz),62.6,58.2,29.7,9.1； HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C16H20FN2O2(M+H)+:291.1503,found:291.1509.

實施例24反-2-叔丁基-3-甲氧亞胺基-2,3,5,6-四氫環戊烷並吡咯-1-酮(5e)

採用與實施例6相似的步驟，不同點在於採用相應的原料化合物4e代替化合物1f，反應時間0.5小時，產率77％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.90(s,3H),2.85–2.80(m,2H),2.51–2.46(m,2H),2.33–2.26(m,2H),1.62(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.9,150.8,147.2,146.8,62.7,58.0,31.2,29.6,27.3,25.6；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C12H19FN2O2(M+H)+:223.1441,found:223.1450.

實施例25反-2-叔丁基-3-甲氧亞胺基-2,3,4,5,6,7-六氫異吲哚-1-酮(5f)

採用與實施例6相似的步驟，不同點在於採用相應的原料化合物4f代替化合物1f。反應時間0.5小時，產率74％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.89(s,3H),2.74–2.53(m,2H),2.29–2.12(m,2H),1.68–1.66(m,4H),1.63(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.0,152.5,137.2,136.7,62.9,57.6,29.6,26.2,22.5,21.1,20.3；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C13H21N2O2(M+H)+:237.1598,found:237.1601.

實施例261-叔丁基-5-甲氧亞胺基-3,4-二甲基吡咯-2-酮(5g)

採用與實施例6相似的步驟，不同點在於採用相應的原料化合物4g代替化合物1f。反應時間3小時，產率51％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.91(s,3H),2.18(s,3H),1.80(s,3H),1.62(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.5,152.5,134.4,132.9,63.0,57.8,29.7,15.1,8.1；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C11H19N2O2(M+H)+:211.1441,found:211.1444.

2、產物轉化

實施例27

氫化管中加入3a(20.0mg，0.078mmol)，4.0mg Pd/C，3mL無水甲醇，攪拌子。抽換氫氣三次(30bar)，室溫下反應16小時，反應完全後將體系通過裝有少量矽膠的色譜柱過濾，甲醇淋洗，減壓旋蒸除去溶劑得到s1，產率99％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–7.19(m,5H),3.94(dd,J＝5.1,3.9Hz,1H),3.84(s,3H),3.17(dd,J＝13.9,5.1Hz,1H),3.05(dd,J＝13.9,3.9Hz,1H),1.13(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.8,151.1,135.6,129.7,128.1,126.8,62.0,56.8,56.2,31.1,27.1；HRMS(DART-Positive)m/z Calcd for C15H21N2O2(M+H)+:261.1596,found:261.1595.

實施例28

向裝有攪拌子的25mL的封管中加入3a(258mg,1.0mmol)，加入5.0mL CH3CN使其溶解，將溶於5.0mL水的硝酸鈰銨溶液加入其中(2.0mmol)，室溫下反應30分鐘。然後再向其中加入1.0mmol硝酸鈰銨固體，繼續反應30分鐘至3a反應完全。減壓旋蒸除去溶劑，柱層析分離(PE：EtOAc＝7:1為洗脫劑)，得到186mg s2，產率81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(dd,J＝6.4,2.9Hz,2H),7.50–7.38(m,3H),6.92(s,1H),1.57(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.4,167.4,137.2,132.4,131.3,131.1,131.0,128.9,57.2,27.8；HRMS(DART-Positive)m/z Calcd for C14H16O2N(M+H)+:230.1176,found:230.11174.

實施例29

向50mL的茄形瓶中加入34.0mg s2(0.148mmol)，3.7mg Pd/C(11％)，5.0mL的乙酸乙酯作為溶劑。抽換氫氣三次(1atm)，室溫下反應3小時。反應完成後，用硅藻土過濾，乙酸乙酯衝洗三次，濾液旋幹得純的產物s3，產率99％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.21(m,5H),3.79(t,J＝5.0Hz,1H),3.06(d,J＝5.0Hz,2H),1.20(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.0,135.3,129.5,128.4,127.1,61.2,56.3,30.8,27.3；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C14H18NO2(M+H)+:232.1332,found:232.1334.

實施例30

向裝有攪拌子的25mL封管中加入13.0mg s3(0.05mmol)和1mL甲醇， 然後向反應體系中加入兩滴濃硫酸。旋緊塞子，將反應管放入預熱至80℃的油浴鍋中，反應2小時。待體系冷卻至室溫後，計入2mL飽和NaHCO3水溶液。用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓旋蒸除去溶劑，矽膠製備板分離(PE/EtOAc)，得到13.2mg s4,產率89％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29–7.29(m,5H),6.04(br,1H),3.66(s,3H),3.35(dd,J＝7.9,7.1Hz,1H),3.25–3.13(m,2H),1.28(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.8,166.5,137.9,128.9,128.4,126.7,55.6,52.3,51.4,36.4,28.5；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C15H22NO3(M+H)+:264.1594,found:264.1594.

實施例31

向裝有攪拌子的25mL的封管中加入12.6mg 3a和1mL的二氯甲烷。向該溶液中加入BF3.Et2O(25μL,4.0equiv)。塞子旋緊後，將反應管放入預熱至80℃的油浴鍋中，反應15.5小時。冷卻至室溫後，向反應體系中加入10mL的乙酸乙酯和1mL的飽和NaHCO3水溶液。有機相用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。減壓旋蒸後，粗產物用矽膠製備板分離(EtOAc/hexane＝15:1)，得到7.8mg 6a，產率60％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),7.96(s,1H),7.66–7.53(m,3H),7.19–7.12(m,1H),3.93(s,3H),1.58(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.8,154.9,150.3,142.1,132.1,128.9,126.5,121.8,121.0,110.0,52.2,51.5,29.0；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C15H19N2O2(M+H)+:259.1441,found:259.1446.

實施例32

向裝有攪拌子的25mL的封管中加入13.7mg 3b(0.05mmol)和2mL的二氯甲烷。向該溶液中加入BF3.Et2O(12μL,2.0equiv)。塞子旋緊後，將反應管放入預熱至50℃的油浴鍋中，反應2小時。冷卻至室溫後，向反應體系中加入10mL的乙酸乙酯和0.5mL的三乙胺。減壓旋蒸後，粗產物用矽膠製備板分離(EtOAc/hexane＝15:1)，得到12.5mg 6b，產率91％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),7.95(s,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(s,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),3.91(s,3H),2.47(s,3H),1.58(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.0,155.1,150.5,142.8,141.7,128.6,125.7,124.0,119.0,109.1,52.1,51.4,29.0,22.1；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C16H21N2O2(M+H)+:273.1598,found:273.1599.

實施例33

反應步驟與製備6b相似，不同的是用3e作為反應底物，AlCl3代替BF3.Et2O，反應溫度為80℃，反應時間為11小時，產率57％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),8.06(s,1H),7.63(d,J＝1.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),3.92(s,3H),1.57(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.6,155.3,150.7,141.7,138.0,130.0,125.5,122.7,119.3,110.1,52.3,51.6,28.9；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C15H18ClN2O2(M+H)+:293.1051,found:293.1052.

實施例34

反應步驟與製備6b相似，不同的是用3i作為反應底物，室溫下反應，反應時間為40分鐘，產率63％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(dd,J＝8.2,7.0Hz,1H),6.02(s,1H),3.97(s,3H),2.61(s,3H),1.57(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.7,152.8,147.9,145.2,130.4,127.3,124.3,122.0,121.9,114.9,52.2,51.6,29.1,16.9；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C19H21N2O2(M+H)+:273.1598,found:273.1599.

實施例35

反應步驟與製備6b相似，不同的是用3l作為反應底物，室溫下反應，反應時間為1小時，產率68％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝8.3Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.48–7.38(m,3H),7.31–7.26(m,3H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),6.33(br,1H),3.35(s,3H),1.59(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.4,153.0,150.2,148.6,138.0,130.7,128.8,127.9,127.7,127.2,126.8,121.9,121.4,113.8,51.7,51.7,29.1；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C19H21N2O2(M+H)+:335.1754,found:335.1754.

實施例36

向裝有攪拌子的25mL的封管中加入25.8mg 3a和2.0mL的二氯乙烷。向該溶液中加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(28μL,2.0equiv)。塞子旋緊後，將反應管放入預熱至100℃的油浴鍋中，反應2小時。冷卻至室溫後，向反應體系中加入10mL的乙酸乙酯和1mL的飽和NaHCO3水溶液。有機相用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。減壓旋蒸後，粗產物用矽膠製備板分離(EtOAc/hexane＝15:1)，得到10.9mg 6f，產率54％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),7.68–7.60(m,3H),7.28–7.20(m,1H),6.56(br,2H),3.96(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.0,156.4,150.2,142.7,132.6,129.0,125.7,122.8,122.4,110.0,52.3；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C11H11N2O2(M+H)+:203.0815,found:203.0820.

實施例37

反應步驟與製備6b相似，不同的是用3h作為反應底物，50℃下反應，反應時間為5小時，產率82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10–9.05(m,1H),8.64(s,1H),7.80(dd,J＝6.8,2.1Hz,1H),7.67–7.59(m,2H),7.53–7.47(m,2H),6.59(br,2H),3.95(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.2,156.8,141.5,135.3,129.6,129.0,127.7,126.3,125.6,125.1,123.6,119.2,108.0,52.2；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C19H21N2O2(M+H)+:309.1598,found:309.1598.

實施例38

反應步驟與製備6b相似，不同的是用3f作為反應底物，80℃下反應，反應時間為7小時，產率52％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),7.78(s,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.03–6.26(br,2H),3.96(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.7,156.9,150.8,142.4,130.1,128.2,127.3,126.3,120.9,110.1,52.4.HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C11H10BrN2O2(M+H)+:280.9920,found:280.9921.

實施例39

向裝有攪拌子的25mL封管中加入5a，0.5mL的三氟乙酸和0.5mL的六氟異丙醇。旋緊塞子後，將反應管放入預熱至80℃的油浴鍋中反應20分鐘。反應完成後，冷卻至室溫，減壓旋蒸除去溶劑，將粗產物用矽膠製備版分離，得到20.0mg的s5，產率93％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(br,1H),7.53(d,J＝6.6Hz,2H),7.49–7.38(m,3H),4.00(s,3H),2.08(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.4,147.6,140.5,132.2,129.71,129.68,129.2,128.3,63.1,9.7；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C12H13N2O2(M+H)+:217.0972,found:217.0974.

實施例40

反應步驟與製備s2相似，5a物質的量為0.5mmol，產率62％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.39(m,5H),2.12(s,3H),1.63(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.1,172.1,136.6,136.4,129.5,129.2,129.1,128.4,57.3,29.0,9.6；HRMS(DART-Positive)m/z Calcd for C15H18O2N(M+H)+:244.1332,found:244.1329.

在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附權利要求書所限定的範圍。