對神經精神疾病進行醫學成像所用的甘油磷酸膽鹼及其衍生物的製作方法
2023-05-27 03:38:01 1
專利名稱：對神經精神疾病進行醫學成像所用的甘油磷酸膽鹼及其衍生物的製作方法
技術領域：
一般而言，本發明與對神經性精神疾病發展程度進行成像所用的化合物、組合物以及這些物質的合成及使用方法相關，具體而言，本發明與對早老性疾病發展程度進行成像所用的化合物、組合物以及這些物質的合成及使用方法相關。
背景技術：
在老年人中最普遍的痴呆症形式是早老性痴呆。早老性痴呆是一種進行性的神經變性疾病。其特點是記憶力喪失、語言退化、體視功能受損、判斷力低下、冷漠，但運動功能尚存。從神經解剖學的角度看，早老性痴呆症的特點是突觸喪失以及伴隨有細胞外老年斑和細胞內神經原纖維纏結形成的神經原細胞死亡。
人們已對早老性痴呆症的起因進行了廣泛的研究，但仍然對其知之甚少。然而，早老性痴呆症的原始細胞分子事件會造成神經原細胞的死亡，這一點被廣泛認為與老年斑有關。發生病變腦部中的老年斑是不規則的，近似於球體形狀，這些老年斑通常出現在早老性痴呆症患者腦部的大腦皮層和海馬體中。老年斑的主要組分是一種澱粉狀蛋白肽。在老年斑中累積的澱粉狀蛋白肽含有大量的β-摺疊片，而正常的澱粉狀蛋白肽含有α-螺旋和不規則螺旋。
在老年斑中積累的特定β澱粉狀蛋白肽是自然存在的跨膜蛋白澱粉狀前體蛋白中39-43胺基酸的降解產物。β澱粉狀蛋白肽中的可溶性α-螺旋或不規則螺旋結構具有很小的神經毒性或沒有神經毒性。然而。體外研究證明，β澱粉狀蛋白肽中的纖維狀β-摺疊片具有神經毒性(見Yankner等人在《科學》上發表的文章，1990，250279～282，該文章的內容在此通過引證被併入本文)。早老性痴呆症研究中的一個重大問題是在早老性痴呆症中為什麼β澱粉狀蛋白肽會如此大規模地形成β-摺疊片？除了形成異常β澱粉狀蛋白肽外，在早老性疾呆症中還發現有膜磷脂的變化。研究表明，在早老性痴呆症患者的腦中存在著嚴重的膜磷脂代謝變化，其中包括膜磷脂組成的變化(見Pettegrew等人在《神經化學研究》上發表的文章，2001，26771～782，該文章的內容在此通過引證被併入本文)、磷脂代謝酶的改變(見Kanfer等人在《神經化學研究》上發表的文章，1993，18331～334，該文章的內容在此通過引證被併入本文)以及膜磷脂前體和分解產物的變化(見Pettegrew等人在《大腦研究公報》上發表的文章，2000，53(4)455～469，該文章的內容在此通過引證被併入本文)。通過在確認患有早期痴呆症33個月前對帶有病前症狀個體進行體內31P磁共振成像和在確診患有早老性痴呆症前46個月對帶有病前症狀個體進行體內31P磁共振成像表明，膜磷脂和高能磷酸鹽代謝過程發生了變化。同時，這些資料表明了膜磷脂代謝過程在早老性痴呆症發病中的成因作用。
甘油磷酸膽鹼(C8H20PO6N，以後簡稱為GPC)是磷酸卵磷脂的正常膜磷脂分解產物，在包括大腦在內的所有人體組織中，磷脂酶A的結合作用和溶血磷脂酶活動都會生成這種分解產物。GPC在成人大腦中的正常水平為1～2mM，這一水平是逐步增加的並與年齡相關。大腦中GPC的水平自然地隨著年齡而增加，但在早老性痴呆症患者的體內，GPC的水平卻增加到了更高的程度。通過對大腦中GPC水平與早老性痴呆症之間的關係進行分析可以得出一個結論，這就是GPC很可能是早老性痴呆症的成因。
研究人員進行了體內研究，從而考察GPC是否會對β澱粉狀蛋白肽β片的沉積造成影響。這些研究的結果表明，GPC增強β(1-40)積累的程度超過了400％(見Klunk等人在《神經化學雜誌》上發表的文章，1997，69266～272，該文章的內容在此通過引證被併入本文)。進一步的研究證明，GPC可使β(1-40)中α-螺旋的含量減少15％，因此直接表明了GPC具有改變β澱粉狀蛋白肽結構的能力(見Pettegrew等人在《社會神經科學》文摘讀物上的文章，該文在此通過引證被併入本文)。這些結果還進一步證實了GPC是早老性痴呆症發病的成因。
在計算機上進行的分子模擬研究表明了GPC對β澱粉狀蛋白肽中β-轉角進行穩定的作用機理。研究人員通過計算機分子力學和動態模擬對GPC與Aβ(1-28)間的分子相互作用進行了研究，這一分子相互作用決定著Aβ積累的動力學(見McClure等人在《社會神經科學文摘》上發表的文章，2001，27，文摘322.9，該文的內容在此通過引證被併入本文)。人們發現GPC與Aβ(1-28)肽的某一位點具有特異性結合力，這一位點是一個由三個氨其酸-即賴氨酸28、天冬氨酸23和賴氨酸16構成的蛋白袋結構。此外，GPC與這一肽蛋白袋結構的結合會促進β澱粉狀蛋白肽中β-轉角結構的形成。為了使β澱粉狀蛋白肽形成β-摺疊片結構，在β澱粉狀蛋白肽中引入β-轉角是至關重要的並且是必須的，β-摺疊片結構是凝聚成老年斑的β澱粉狀蛋白肽結構。這些資料都指明GPC是β澱粉狀蛋白肽β-摺疊片的積累的起因。
為了對GPC與β澱粉狀蛋白肽具有特殊結合力這一問題進行說明，研究人員對存儲在蛋白資料庫中的蛋白結構進行了檢驗。在這一分子模擬方法中，研究人員對與β澱粉狀蛋白肽上結合位點相似的GPC可能的結合位點進行了核查。研究人員對11,996個結構進行了對比，並對其中最相配的117個結構進行了進一步的考察，從而確定這些相配的結構是否含有正確的序列。蛋白同源性分析進一步將結果鎖定在5個可能的結構上。然而，對這些蛋白結構的目測觀察並沒有發現與GPC相應的位點相似的結合蛋白袋結構。根據這一搜尋以及對資料庫進行的另外搜尋，研究人員得出結論，賴氨酸28-天冬氨酸23-賴氨酸16基序形成了GPC的結合位點，這一基序對β澱粉狀蛋白肽結構是唯一的。此外，β澱粉狀蛋白肽中賴氨酸28-天冬氨酸23-賴氨酸16殘基的螺旋方向也是十分重要的。這些結果表明，GPC與β澱粉狀蛋白肽之間的結合是高度特異性的。
由於GPC和β澱粉狀蛋白肽之間存在著相互作用，或者這二者是由分子類脂膜生成的，所以研究員對這二類分子間正常的相互作用進行了研究。研究人員對正常的人體紅細胞和小鼠腦膜進行了螢光光譜分析，分析結果證實，在自然的膜磷脂環境下GPC和β(1-40)澱粉狀蛋白肽發生相互作用(見Mandal等人提交給《神經化學研究》的文章，2004，該文章在此通過引證被併入本文)。
以前的研究已經證明GPC可誘導β澱粉狀蛋白肽中生成β-轉角，這一現象又可導致分子外β-摺疊片的形成。反過來，β片又會促進β澱粉狀蛋白肽在早老性痴呆症患者的老年斑中形成積累，從而導致突觸喪失和神經原細胞的死亡。在早老性痴呆症患者中，腦部GPC的濃度在早老性痴呆症病狀出現前是隨著年齡的增長而增加的。然而，以前的技術中並沒有建議或指出在治療或早老性痴呆症的診斷中如何使用這些科學研究方法。
長期以來，醫學界一直需要一種診斷工具，從而對早老性痴呆症發病前的症狀進行評估。這樣一種工具對開發治療手段是極為有用的，這樣可以延緩或避免早老性痴呆症的發作。因此，本發明希望提供某些組合物和方法，這些組合物和方法可用於測定病發前β澱粉狀蛋白肽斑點的形成，並由此對早老性痴呆症的發展程度進行評估。
發明概述根據本發明的優選實施方案，目前某些與早老性痴呆症診斷相關的問題得到了解決。本發明提供對GPC和β澱粉狀蛋白肽分子間相互作用進行成像所用的化合物、組合物和方法。在優選情況下，本發明中的組合物包括GPC的衍生物，該衍生物適用於磁共振成像術和正電子成像術。本發明包括合成GPC衍生物所用的方法。在優選情況下，這些方法使用非放射性反應物、順磁性反應物和放射性反應物，這樣最終得到的GPC衍生產物能夠在磁共振成像儀器或正電子成像儀器中進行成像。
圖示簡介本發明的優選實施方案是結合以下圖形進行說明的。
圖1是分子示意圖，它表明了β澱粉狀蛋白肽所形成的老年斑。
圖2表明了甘油磷酸膽鹼分子的化學結構式。
圖3是一張具體的磁共振圖像，該圖像表明的是H217O的微觀圖像。
圖4是模塊圖，該模塊圖表明的是生成合成GPC分子所用的化學反應。
圖5是流程圖，該圖表明了對早老性痴呆症進行診斷的方法。
圖6是流程圖，該圖表明了對早老性痴呆症進行診斷的方法。
圖7是流程圖，該圖表明了對早老性痴呆症進行診斷的方法。
本發明的詳細說明圖1是分子示意圖10，該圖表明了β澱粉狀蛋白肽形成老年斑的過程。β-轉角被引入到β澱粉狀蛋白肽中，從而形成β片結構，β片結構是積累成老年斑的β澱粉狀蛋白肽結構。
圖2是模塊圖，該圖表明的是甘油磷酸膽鹼(C8H209O6N，此後簡稱為GPC)分子14的化學分子式。圖12還表明了同一分子14的等價形式。正如本領域所知道的，GPC具有與β澱粉狀蛋白肽相結合的特異性，GPC可以促進β澱粉狀蛋白肽中β-轉角的形成，而β-轉角會促進β片在老年斑中的積累。因此，GPC被用來對人類和動物個體中含有β-轉角的β澱粉狀蛋白肽進行無害化測定。GPC分子能夠有效地穿越血-腦邊界，並隨後與含有β-轉角的β澱粉狀蛋白肽形成特異性結合。
在本發明的某一實施方案中，GPC化合物是人工合成的，這些GPC化合物包括能夠通過標準腦部成像技術而進行成像的GPC衍生物，比如通過磁共振成像術、正電子成像術以及本領域已知的其他成像術進行成像，但合成的GPC並不局限於這些GPC衍生物。這些GPC化合物被用作化學方式來診斷人類的早老性痴呆症。
由於人們已知GPC是通過靜脈注射或口服方式進入到腦部的(見Abbiatti等人在《歐洲藥物代謝雜誌》上發表的文章，1993，18173～180，該文章的內容在此通過引證被併入本文)，所以GPC的非放射性衍生物(19F)、順磁性衍生物(17O)和放射性衍生物(15O、13N、11C、18F)可以進行合成，從而用於磁共振成像(17O、19F)和正電子成像(15O、13N、11C、18F)GPC和β澱粉狀蛋白太之間的相互作用是由高度特異性的化學和物理間距以及這兩種分子間的相互作用所支配的。因此，在優選情況下，本發明中的分子並不含有附著在GPC上的大型標記基團或螢光標識，因為這些雜類分子會干擾GPC與β澱粉狀蛋白肽的特異性結合。取而代之的是，本發明使用某些分子，在這些分子中，正常GPC中至少有一個原子部分被相同原子的非放射性同位素(19F)、順磁性同位素(17O)、放射性同位素(15O、13N、11C、18F)或生理化學相關的部分所取代。
在本發明中，含有17O的GPC衍生物是成像分子的一個優選實施方案。17O是穩定的氧同位素，這種氧同位素的核自旋為5/2。這種氧同位素通過其標量偶合相互作用而增強質子(1H)的T2弛豫率(見Meiboom等人在《化學生理學雜誌》發表的文章，1957，271411～1412，見Meiboom在《化學生理學雜誌》上發表的文章，1961，34375～388，這些文章的內容在此通過引證被併入本文)，因此這一氧同位素被用於磁共振成像術中。
圖3是具體的磁共振圖像15，該圖像表明了H217O的微觀圖像。該磁共振圖像表明了16O和17O分子之間的差別。
因此，在本發明中，GPC分子是合成的，在GPC分子中標準的16O原子被17O原子所取代。GPC分子有選擇性地與β澱粉狀蛋白肽的β-轉角相結合，這樣就為早老性痴呆症中β澱粉狀蛋白肽積累過程中的前體提供了一個特定的標記。值得注意的是，GPC含有6個原始的16O原子，這6個16O原子可以被17O原子所取代。如果這6個16O原都被17O原子取代，則順磁信號的強度會有很大的增加。但在實現本發明時並不必要取代所有這些16O原子。
圖4是模塊圖16，該圖表明了生成合成GPC分子18所用化學反應的細節。在本發明的某一實施方案中，原始GPC分子14的6個16O原子都被17O原子所取代，從而生成合成的GPC分子18(原始GPC分子14和合成的GPC分子18用兩種不同的化學分子結構式來表示，除了原始GPC14含有16O原子以及合成GPC分子含有17O原子外，這兩種化學分子結構是等價的)。GPC分子18的合成是基於Lacey等人所建立的部分文獻先例(《有機化學雜誌》1983，485214～5521)和Wassermann所創立的文獻先例(D R Collog.研究院會議上發表的「氧同位素」一文，197295～98)，這兩篇文獻的內容在此通過引證被併入本文。在圖4中，17O標記的起始材料(比如17O2、H217O和CH317OH)可通過多條商業渠道購買到。
在本發明的另一實施方案中，GPC分子可使用16O(自然界大量存在的同位素)起始物質進行合成，通過類似的化學反應可以生成合成的GPC分子。
然而，本發明並不局限於這一實施方案，在生成其他形式的合成GPC分子時，原始GPC分子中可以有6個以下的16O原子被17O原子所取代。此外，為了實現本發明，也可以使用其他的化學反應和其他的化合物及技術，本發明並不局限於本文所述的化學反應、化合物或技術。
在圖4所示的化學反應中，三氯化磷轉化成[17O]磷醯氯，例如通過三氯化磷在17O環境由火花點燃的燃燒過程而生成磷醯氯。然後[17O]磷醯氯通過與[17O]甲醇發生甲醇分解反應而生成[17O2]二氯磷酸甲酯。該甲酯通過[17O]烯丙醇(可通過烯丙基氯的水解進行製備)和[17O]二甲基乙醇胺(可通過二甲基乙醇胺的慣例同位素與氯化氫氣體的氯化反應以及反應產物氯化二甲胺的水解進行製備)對氯的連續取代而轉化成磷酸二酯。
所得到的三酯可以容易地發生異構化反應，並自發地生成氯化磷酸烯丙酯。然後其中的雙鍵與[17O4]四氧化鋨(通過使17O2氣體穿過細篩的金屬鋨進行製備)發生二羥反應而產生消旋[17O6]GPC。通過在最終的二羥化步驟中使用SHARPLESS不對稱二羥化方法(比如4,965,364號美國專利中的方法，該專利在此通過引證被併入本文)可分別製備出[17O6]GPC的對映體(比如天然的2R和非天然的25形式)。然而，本發明並不局限於這一實施方案，其他的方法和技術也可用來生成合成的GPC分子。
正如前面所述的，合成的[17O6]GPC分子18可用於GPC與β澱粉狀蛋白肽中β-轉角結合的成像。因此，合成的GPC分子18可用於對人類及動物個體中含β-轉角的β澱粉狀蛋白肽進行無害化測定。這些合成的GPC分子18能夠有效地穿越血-腦邊界，並隨後與含有β-轉角的β澱粉狀蛋白肽發生特異性結合。
在本發明的某一實施方案中，合成的GPC分子18是可以被人體或動物個體以固體形式(比如丸劑形式)或液體形式(比如通過靜脈注射)攝入的化合物。合成的GPC分子18不需進一步的處理，並且沒有任何已知的副作用。原始的GPC分子是在人類或動物個體中自然存在的化合物。
在本發明的另一實施方案中。合成的GPC分子14與本領域已知的其他藥理上可接受的化合物相結合，從而形成一種組合物。這些藥理上可接受的化合物包括固體化合物和液體化合物。
現在回到圖4所示的化學反應中，可以取代GPC分子內原始原子的其他取代原子也在本發明的範圍內。這些取代過程包括使用氟(19F用於磁共振成像，18F用於正電子成像)取代GPC分子上甲基基團的氫原子，另外，這些取代還包括GPC分子的磷醯衍生物的取代。在磷醯衍生物中，GPC分子上磷醯基基團中至少有一個氧原子被碳原子所取代。這些GPC衍生物的額外優勢是這些衍生物不會成為生理作用酶的基質，而生理作用酶通常會使GPC發生降解。因此，這些GPC衍生物在體內的半衰期得到了延長，從而提高了這些衍生物的成像效力。
在優選情況下，本發明的其他組合物包括那些正常原子被放射性同位素所取代的GPC分子，這些放射性同位素在其衰減過程中會放射出正電子。本發明的這些實施方案在放射性同位素放射出正電子期間很可能會有暫短的不穩定期，並因此可能會對個體形成有限的醫學傷害。這些衍生物分子在對GPC與β澱粉狀蛋白肽中β-轉角的結合進行成像方面是十分有用的。這些取代包括(在不損失結合特異性的前提下)使用15O取代16O、使用13N取代14N以及使用11C取代12C。18F原子可以取代GPC分子上甲基基團中的氫原子。因此，這些取代在本發明的範圍之內。
圖4所示合成反應方案還可用來合成幾种放射性GPC衍生物。如果需要對合成反應進行改動，本領域內的技術人員非常清楚如何去改變合成反應。因此，本文不對這些修改的化學反應進行說明。
圖5是流程圖，該圖表明了診斷人類早老性痴呆症所用的方法20。在步驟22，對人體使用GPC的合成衍生化合物。GPC的這一合成衍生化合物可通過醫學成像過程進行成像。在步驟24，使用醫學成像過程對人腦進行成像。在步驟26，使用醫學成像過程對來自人腦的信號強度進行測量。信號強度包括GPC合成衍生化合物輸出的信號強度。
本文使用一個具體的實施方案對方法20進行說明。然而，本發明並不局限於這一具體的實施方案，也可以使用其他的實施方案來實施本發明。
在步驟22，GPC的合成衍生化合物被施用給人體。GPC的合成衍生化合物可通過醫學成像過程進行成像。在某一實施方案中，GPC的合成衍生化合物包括通過圖4所示的化學反應使用17O原子取代原始GPC分子中的16O原子。在另一實施方案中，GPC的合成衍生化合物包括使用15O原子取代原有的16O原子、使用13N原子取代原有的14N原子或使用11C原子取代原有的12C原子。在本發明的另一實施方案中，GPC的自然衍生物或合成衍生物中甲基基團上的氫原子被18F原子所取代。
15O、13N、11C和18F原子是放射性同位素，在這些放射性同位素衰減的過程中它們會放射出正電子。
現在回到圖5，在步驟24，使用醫學成像術對人腦進行成像。醫學成像術包括磁共振成像術、正電子成像術或其他的醫學成像術，但醫學成像技術並不局限於這些成像術。
在步驟26，使用醫學成像過程對來自人腦的信號強度進行測量。這一信號強度包括GPC合成衍生化合物所輸出的信號強度。步驟26包括對人腦內多個GPC合成衍生物分子與β澱粉狀蛋白肽內β-轉角相結合過程所輸出的信號強度進行測量。
圖6是流程圖，該圖表明了診斷人類早老性痴呆症所用的方法28。在步驟30，GPC的合成衍生化合物被施用給人體。GPC的這一合成衍生化合物可通過磁共振成像過程進行成像。GPC的合成衍生物包括多個合成GPC分子，在這些合成GPC分子中，原始GPC的原有16O原子被17O原子所取代。在步驟32，使用磁共振成像術對人腦進行成像。在步驟34，使用磁共振成像過程對來自人腦的信號強度進行測量。這一信號強度包括在人腦內多個GPC合成衍生化合物分子與β澱粉狀蛋白肽中β-轉角相結合過程所輸出的信號強度。
圖7是流程圖，該圖表明了診斷人類早老性痴呆症所用的方法34。在步驟36，GPC的合成衍生化合物被施用給人體。GPC的這一合成衍生化合物可通過正電子成像過程進行成像。GPC的合成衍生物包括多個合成GPC分子，在這些合成GPC分子中，原始GPC的原有原子被取代原子所取代。在步驟38，使用正電子成像術對人腦進行成像。在步驟40，使用正電子成像過程對來自人腦的信號強度進行測量。這一信號強度包括在人腦內多個GPC合成衍生化合物分子與β澱粉狀蛋白肽中β-轉角相結合過程所輸出的信號強度。
在本發明的某一實施方案中，取代原子包括取代16O原子所用的15O原、取代14N原子所用的13N原子、取代12C所用的11C原子以及取代甲基基團上氫原子所用的18F原子，這些取代原子是針對於正電子成像過程而使用的。
應該理解的是，除非另有說明，否則本發明所述的程序、過程、方法和系統並不與任何特定類型的化學系統或生物系統相關，也不局限於任何特定類型的化學系統或生物系統。根據本文所述的內容，由通用化學或生物組分、專用化學或生物組分或等同的化學或生物組分所形成的各種組合形式可以被應用或者發揮作用。
通過觀察應用本發明原理的各個實施方案可以理解到，本文所說明的實施方案只是範示性的，這些實施方案不應被認為對本發明的範圍構成限制。舉例而言，流程圖中的步驟可以不按本文所述的順序執行，此外，在模塊圖中可以使用更多更少或等同的基本組成部分。
除非明確說明，否則本文中的權利要求不應被認為對本文所述的順序或基本組成部分構成限制。此外，任何權利要求中對述語「方式」的使用是援引35U.S.C 112章第6節的內容，沒有「方式」一詞的任何權利要求不作此援引。因此，在以下權利要求或等同條款的範圍和原理內的所有實施方案均被認為是本發明的權利。
權利要求
1.一種甘油磷酸膽鹼化合物，該化合物含有
2.如權利要求1中的甘油磷酸膽鹼化合物，其中的甘油磷酸膽鹼化合物是通過使用17O原子取代原始甘油磷酸膽鹼中原有的16O原子而製成的。
3.如權利要求1中的甘油磷酸膽鹼化合物，其中15O原子被用來取代17O原子，13N原子被用來取代14N原子，11C原子被用來取代12C原子。
4.如權利要求1中的甘油磷酸膽鹼化合物，其中對磁共振成像術而言，使用19F原子取代甲基基團上原有的氫原子，對正電子成像術而言，使用18F原子取代甲基基團上原有的氫原子。
5.如權利要求1中的甘油磷酸膽鹼化合物，其中原有的磷醯基基團被膦醯基衍生物所取代，其中磷醯基基團上至少一個氧原子被膦醯基衍生物上的一個CH2基團所取代。
6.如權利要求1中的甘油磷酸膽鹼化合物，其中甘油磷酸膽鹼化合物是由以下化學反應製成的
7.如權利要求1中的甘油磷酸膽鹼化合物，其中甘油磷酸膽鹼化合物用作為診斷人類早老性疾呆症的化學方式。
8.如權利要求1中的甘油磷酸膽鹼化合物，其中甘油磷酸膽鹼化合物在使用包括磁共振成像術在內的醫學成像過程對人類早老性痴呆症的診斷方面作為一種化學方式。
9.一種診斷人類早老性痴呆症所用的組合物，該組合物含有甘油磷酸膽鹼化合物，其中甘油磷酸膽鹼化合物可通過磁共振成像術或正電子成像術進行成像。
10.權利要求9中的組合物還含有甘油磷酸膽鹼在藥理學上可接受的形式。
11.如權利要求9中的組合物，其中甘油磷酸膽鹼化合物含有
12.一種診斷人類早老性痴呆症的方法，該方法包括對人體使用甘油磷酸膽鹼的合成衍生化合物，其中甘油磷酸膽鹼的合成衍生合物可通過醫學成像過程進行成像；使用醫學成像過程對人腦進行成像；在醫學成像過程中對來自人腦的信號強度進行測量，其中的信號強度包括甘油磷酸膽鹼的合成衍生化合物所輸出的信號強度。
13.如權利要求12中的方法，其中的甘油磷酸膽鹼合成衍生化合物包括多個合成甘油磷酸鹼分子，其中原始甘油磷酸膽鹼分子中的原有16O原子被17O原子所取代。
14.如權利要求12中的方法，其中的甘油磷酸膽鹼合成衍生化合物包括多個合成甘油磷酸鹼分子，其中使用15O原子取代16O原子、使用13N原子取代14N原子或使用11C原子取代12C原子。
15.如權利要求14中的方法，其中15O、13N、11C和18F原子是放射性同位素，這些放射性同位素在衰減過程中會放射出正電子。
16.如權利要求12中的方法，其中的甘油磷酸膽鹼合成衍生化合物包括多個合成甘油磷酸鹼分子，當使用磁共振成像過程時，使用19F原子取代甘油磷酸鹼甲基基團上氫原子，當使用正電子成像過程時，使用18F原子取代甘油磷酸鹼甲基基團上氫原子。
17.如權利要求16中的方法，其中18F原子是放射性同位素，在衰減過程中，該放射性同位素能夠放射出正電子，正電子成像術可以檢測到這些放射出的正電子，19F原子不具有放射性，但19F原子可以被磁共振成像術檢測到。
18.如權利要求12中的方法，其中甘油磷酸膽鹼合成衍生化合物包括多個合成甘油磷酸鹼分子，其中原有的磷醯基基團被膦醯基衍生物所取代，磷醯基基團上至少一個氧原子被膦醯基衍生物上的一個CH2基團所取代。
19.如權利要求12中的方法，其中醫學成像過程包括磁共振成像或正電子成像。
20.如權利要求12中的方法，其中測量信號強度的步驟包括對磁信號強度或放射性信號強度進行測量。
21.如權利要求12中的方法，其中在醫學成像過程中對來自大腦的信號強度進行測量的步驟包括對人腦內多個甘油磷酸膽鹼合成衍生化合物分子與β澱粉狀蛋白肽內β-轉角相結合過程所輸出信號的強度進行測量。
22.一種診斷人類早老性痴呆症的方法，該方法包括對人體使用甘油磷酸膽鹼的合成衍生化合物，其中甘油磷酸膽鹼的合成衍生合物可通過磁共振成像過程進行成像；甘油磷酸膽鹼合成衍生化合物包括多個合成甘油磷酸鹼分子，其中多個原始甘油磷酸膽鹼分子中的原有16O原子被17O原子所取代；使用磁共振成像過程對人腦進行成像；使用磁共振成像過程對來自人腦的信號強度進行測量，其中的信號強度包括在人腦內多個甘油磷酸膽鹼合成衍生化合物分子與β澱粉狀蛋白肽內β-轉角相結合過程所輸出信號的強度。
23.如權利要求22中的方法，其中對信號強度進行測量的步驟包括對磁信號的強度進行測量。
24.一種診斷人類早老性痴呆症的方法，該方法包括對人體使用甘油磷酸膽鹼的合成衍生化合物，其中甘油磷酸膽鹼的合成衍生合物可通過正電子成像過程進行成像；甘油磷酸膽鹼合成衍生化合物包括多個合成甘油磷酸鹼分子，其中多個原始甘油磷酸膽鹼分子中的原有原子被取代原子所取代；使用正電子成像過程對人腦進行成像；使用正電子成像過程對來自人腦的信號強度進行測量，其中的信號強度包括在人腦內多個甘油磷酸膽鹼合成衍生化合物分子與β澱粉狀蛋白肽內β-轉角相結合過程所輸出信號的強度。
25.如權利要求24中的方法，其中原字取代包括使用15O原子取代16O原子、使用13N原子取代14N原子、使用11C原子取代12C原子或使用18F原子取代甲基基團上的氫原子。
26.如權利要求24中的方法，其中對信號強度進行測量的步驟包括對放射性信號的強度進行測量。
全文摘要
本文涉及診斷早老性痴呆症的化合物、組合物和方法。合成甘油磷酸膽鹼可用作測定早老性痴呆症發展程度的輔助診斷措施。甘油磷酸膽鹼是一種膜磷脂代謝物。該代謝物與β－轉角具有特異性結合力。本發明提供的化合物包括甘油磷酸膽鹼的非放射性衍生物、順磁性衍生物以及放射性衍生物。這些衍生化合物具有與原始甘油磷酸膽鹼分子相同的結合特性。這些衍生化合物可用於醫學磁共振成像和/或正電子成像術。通過將這些放射性技術和本發明中的組合物結合使用，可以完成對早老性痴呆症發展程度的診斷和確定。
文檔編號A61K51/04GK1795198SQ200480014302
公開日2006年6月28日 申請日期2004年5月27日 優先權日2003年5月29日
發明者傑伊·W·佩特格尤, 理察·J·麥克盧爾, 凱阿加薩貝·潘查林蓋姆, 比利·W·戴 申請人:傑伊·W·佩特格尤, 理察·J·麥克盧爾, 凱阿加薩貝·潘查林蓋姆, 比利·W·戴