多井容器處理系統、系統部件和相關方法

2023-06-20 11:17:06 2

專利名稱：多井容器處理系統、系統部件和相關方法
技術領域：
本發明一般地涉及多井容器的處理，在該處理中諸如流體之類材料從這些容器中移出和/或分配進入這些容器。
背景技術：
多井容器迅速地變成在許多現代製藥發明和開發過程中使用的標準規格，包括各種生化和細胞試驗。例如，無數普通的細胞試驗步驟並行地在多井容器中按序實施。這些試驗步驟包括諸如分配和移除細胞培養介質，洗滌細胞，用候選藥物對細胞按劑量給藥，培養細胞繁殖，和探測細胞反應的步驟。這些篩選候選物方法的優點包括相對於過去方法顯著地提高產量。由於許多這些試驗在不斷改進的自動化系統中實施，產量甚至還可以進一步提高。
在多井容器中實施普通類型試驗的更加具體例子包括有關信號變換、細胞粘合、細胞壞死、細胞遷移、GPCR、細胞滲透、神經末梢/配合體試驗、和細胞生長/增殖。關於涉及這些和其它試驗並且牽涉多井容器的另外細節在下列文獻中有描述，例如，Parker等人(2000)″Development of high throughput screening assays usingfluorescence polarizationnuclear receptor-ligand binding and kinase/phosphataseassays，″J.Biomolecular Screening5(2)77-88，Asa(2001)″Automating cellpermeability assays，″Screening136-37，Norrington(1999)″Automation of the drugdiscovery process，″Innovations in Pharmaceutical Technology1(2)34-39，Fukushima等人(2001)″Induction of reduced endothelial permeability to horseradish peroxidaseby factor(s)of human astrocytes and bladder carcinoma cellsdetection in multi-wellcontainer culture，″Methods Cell Sci.23(4)211-9，Neumayer(1998)″FluorescenceELISA，a comparison between two fluorogemc and one chromogenic enzymesubstrate，″BPI10(Nr.5)，Graeff等人(2002)″A novel cycling assay for nicotinic acid-adenine dinucleotide phosphate with nanomolar sensitivity，″Biochem J.367(Pt 1)163-8，Rogers等人(2002)″Fluorescence detection of plant extracts that affect neuronalvoltage-gated Ca2+channels，″Eur.J.Pharm.Sci.15(4)321-30，以及Rappaport等人(2002)″New perfluorocarbon system for multilayer growth of anchorage-dependentmammalian cells，″Biotechniques32(1)142-51，以上均各自參考引用。
許多以上涉及的規程包括一些步驟，其中材料被分配進入設置在多井容器中的井和/或從井中移出。為說明起見，某一細胞ELISA試驗牽涉從井中移出溶劑或其它流體材料，其中細胞保持粘著在井的側部和/或底部。此後，新的流體分配進入井內，例如清洗細胞之類。過去存在用來從井內移出這些流體材料的裝置通常利用具有從井內吸去流體的尖端的注射器或真空泵。這些技術通常涉及將尖端插入分布在井中的流體以便吸取，常常使相繼各次吸取之間裝置的尖端的清洗成為必要以便儘量減少多井容器中各井之間的交叉汙染。為說明起見，各井之間交叉汙染的一個來源可以在這些過程中發生，即當一組井上的流體粘附在這些尖端的外表面並且轉移到另一組井上。與這些方法相關的經常性的尖端清洗顯著地限制試驗的產量。
從以上所說，很明顯需要一些另外的裝置、系統、和方法能夠用於從多井容器和/或其它多井容器中移出流體和/或其它材料。例如，希望從多井容器中移出材料，除此之外，既儘量減少這些容器的井之間的交叉汙染又減少在材料移出步驟之間實施裝置清洗步驟的數目。相對於那些採用過去存在的裝置和方法實施的過程，這些屬性顯著改進產量、靈活性和試驗的質量或其它牽涉多井規格的過程。一旦完全閱讀了下面的描述，本發明的這些和多種另外的特徵將會變得顯而易見。

發明內容
本發明提供多井容器處理系統和系統部件。例如本發明提供流體移出頭，它能夠用來從諸如微型井板、反應塊之類的多井容器中移出流體材料。本發明的流體移出頭包括尖端，其構造成可以儘量減少當從容器移出流體時各井之間的交叉汙染。通常，這些流體移出頭包括在本發明系統部件以內。這裡描述的系統可以用來實施例如井的清洗或清潔步驟、各種試驗、和其它過程，其產量相對於使用許多過去存在的系統所施行的過程優越。本發明也提供從多井容器中移出流體的方法和套件，該套件包括在此描述的流體移出頭。
在一方面，本發明提供一種流體移出頭，包括至少一個包含至少一個入口和至少一個出口的尖端，該入口與出口連通。尖端構造成，當尖端設置在選定多井容器的井內或靠近其開口時，設置在尖端外表面及井側面、和/或尖端外表面及井開口之間的空間形成通氣開口。當尖端設置在井內或靠近井的開口時，設置在尖端外表面及井側面、和/或尖端外表面及井開口之間的空間通常包括1毫米或小於1毫米的距離。此外，當尖端定位在設置在井內剩餘流體表面上方並且對尖端施加一選定的負壓力時，負壓力通過通氣開口抽吸空氣，造成從尖端和從井的側面移出粘附的流體。
本發明的流體移出頭包括各種實施例。例如，流體移出頭通常包括至少一個本體結構。在某些實施例中，彈性聯接件將尖端與本體結構聯接。可選地，本體結構包括至少一個總管，例如製造在本體結構內部。為進一步闡明，本體結構包括至少一個空腔，其中在某些實施例中尖端延伸進入空腔0.1毫米或大於0.1毫米。可選地，本體結構包括至少一個尖端夾持器和至少一個接口底座，它們聯接在一起形成空腔。尖端夾持器一般夾持尖端，而接口底座通常包括至少一個具有設置在其中的通道，該通道與空腔連通。在某些實施例中，尖端和/或接口底座用合金或金屬物質(例如不鏽鋼，陽極化鋁等)製成，而尖端夾持器用聚合物材料製成。通常，空腔和通道的表面基本上是光滑的，例如儘量減少汙染細胞生長或其它汙染積累的風險，否則如果這些表面具有裂縫或其它瑕疵這些汙染將會發生。此外，本體結構的至少一個形成空腔的至少一部分的表面可選地向通道傾斜，例如協助移出的流體流向通道。在某些實施例中，流體移出頭構造成可以基本上同時地從多個多井容器中移出流體。通常，流體移出頭包括至少兩個隔開一定距離的尖端，該距離基本上對應於設置在多井容器中的至少兩個井之間的距離。在這些實施例中的一些方案，尖端構造成可以從包括例如6、12、24、48、96、192、384、768、1536或更多井的多井容器中移出流體。
在另一方面，本發明提供一種多井容器處理系統。該系統包括a)至少一個包括至少一個入口和至少一個出口的尖端。入口與出口連通。尖端構造成，當尖端設置在多井容器某一選定的井中時，設置在尖端外表面及井側面、和/或尖端外表面及井開口之間的空間形成通氣開口。該系統也包括b)至少一個負壓力源(例如泵之類)，可操作地連接在尖端的出口上。此外，該系統還包括c)至少一個可操作地連接在處理系統上的控制器。例如，控制器通常包括至少一臺計算機。控制器構造成可以實施i)在井中降低尖端到第一位置，該第一位置低於井中流體表面，同時對尖端施加第一負壓力，其中尖端以快於流體從井中由於負壓力而移出的速率降低，和/或降低尖端到井中的第一位置，然後對尖端施加第一負壓力，和ii)將尖端升高到在井中或靠近井的開口的第二位置，該第二位置處於井中剩餘流體表面上方。控制器也可以構造成實施iii)對於尖端施加第二負壓力，該第二負壓力大於第一負壓力，其中施加第二負壓力將從通氣開口抽吸空氣，導致從尖端和井的側壁移出粘附的流體。
本發明系統中利用的尖端包括各種實施例。在某些實施例中，例如，入口和出口通過至少一個設置在尖端中的通道互相連通。通道一般包括至少50μm或大於50μm的截面尺寸，例如防止細胞或流體中其它材料當這些流體從井中多井容器中移出時阻礙通道。當尖端設置在井中或靠近井的開口時，設置在尖端外表面及井側面、和/或尖端外表面及井開口之間的空間包括1mm或小於1mm的距離。可選地尖端包括一個從下列形狀選定的截面例如規則n邊多邊形，不規則n邊多邊形，三角形，正方形，矩形，梯形，圓形，橢圓形等等。在某些實施例中，至少一個閥(例如，電磁閥等)流體地與尖端連通。該閥一般構造成為可以調節從負壓力源流出的壓力。在某些實施例中，例如，閥可操作地連接在控制器上，而實施壓力的調節。
在某些實施例中，流體移出頭包括尖端。在一些實施例中流體移出頭包括至少一個本體結構。可選地，彈性聯接件將尖端聯接在本體結構上，例如如果在系統操作中尖端不注意地接觸多井容器則儘量減少對系統部件和多井容器的損壞。在某些實施例中，本體結構至少包括一個總管，例如可以基本上同時地從多井容器的多井中移出流體。在某些實施例中，流體移出頭包括至少兩個尖端，它們隔開的距離可以使其同時配合在多井容器的單井中，例如使流體可以通過兩尖端從井中移出。通常，流體移出頭包括至少兩個隔開距離的尖端，該距離基本上相當於設置在多井容器中至少兩個井之間的距離。為說明起見，尖端可選地構造成為可以從例如6、12、24、48、96、192、384、768、1536或更多井的多井容器中移出流體。在某些實施例中，尖端延伸進入流體移出頭本體結構的空腔中0.1mm或大於0.1mm，例如以防止被移出的流體從空腔通過出口返回尖端。可選地，流體移出頭構造成為可以基本同時地從多個多井容器中移出流體。
通常，至少一條管子可操作地連接負壓力源到出口。在一些實施例中，負壓力源包括至少一個總管，從而例如負壓力源可在多個可操作地連接的管子中施加負壓力。負壓力源通常構造成在各個入口處以0.1立方英尺/分鐘的流量施加至少28.5英寸汞柱的第一負壓力。此外，負壓力源也通常構造成在各個入口處以至少5倍於各入口處的第一負壓力的流量來施加第二負壓力。
本發明的多井容器處理系統還可選地包括一個或多個其它部件。在某些實施例中，例如，系統包括一個連接在尖端上的收集器。該收集器一般構造成為可以收集從多井容器上移出的廢棄流體。在某些實施例中，該系統包括至少一個機器人夾持部件，其構造成可以夾持多井容器和將其在多井容器處理系統的諸部件之間和/或在多井容器處理系統及另一位置之間轉移。可選地，該系統包括至少一個多井容器存儲部件，該部件構造成為可以存儲一個或多個多井容器。在某些實施例中，該系統包括至少一個培育部件，其構造成容許培育一個或多個多井容器。在某些實施例中，該系統包括至少一個探測部件，其構造成容許探測設置在一個或多個多井容器中的一個或多個井內產生的可探測信號。在某些實施例中，該系統包括至少一個定位部件，其構造成容許相對於尖端定位一個或多個多井容器。可選地，該系統包括至少一個轉移部件，該部件構造成為可以相對於彼此轉移尖端和/或轉移至少另一系統部件。在某些實施例中，該系統包括至少一個清潔部件，其構造成可以清潔尖端和/或至少一個其它系統部件。
為進一步說明，在本發明的某些實施例中該系統包括至少一個分配部件，其構造成可以分配一種或多種流體進入一個或多個多井容器的一個或多個井內。在這些實施例中，分配部件通常包括至少一個與在一個或多個多井容中設置的一個或多個井對準的分配器，當多井容器設置在分配器附近時。該分配器的一般構造成可以將一種或多種流體分配進入井內。在某些實施例中，分配器與井的垂直軸線成為一個角度，例如當流體從分配器分配時，它們將接觸井的側壁，而不是直接接觸粘附在井底部的細胞以儘量減少細胞破壞。在某些實施例中，該分配部件構造成基本上可以分配流體進入多個多井容器。
在還有另一方面，本發明涉及一種從多井容器的井內移出流體的方法。該方法包括a)提供至少一個包括至少一個入口和至少一個出口的尖端，其入口與出口連通，其中尖端具有的橫截面尺寸小於井的橫截面尺寸，從而當尖端定位在井中或靠近井的開口時，在尖端和井側壁、和/或尖端和井開口之間設置的空間中形成通氣開口。該方法也包括b)降低尖端到井內第一位置，該第一位置低於流體的表面，同時對尖端施加第一負壓力，其中尖端降低的速率快於從井內由負壓力移出流體的速率，或者降低尖端到井中的第一位置，然後對尖端施加第一負壓力。在某些實施例中，第一負壓力包括在入口0.1立方英尺/分鐘或大於0.1立方英尺/分鐘的流量。該方法也包括c)提高尖端到井中或靠近井的開口的第二位置，該第二位置處於井中剩餘流體表面上方。此外，該方法也包括d)對尖端施加第二負壓力，該第二負壓力大於第一負壓力，其中施加第二負壓力將通過通氣開口抽吸空氣，導致粘附的流體從尖端的外表面和井側壁上移出。在某些實施例中，第二負壓力包括在入口0.5立方英尺/分鐘或大於0.5立方英尺/分鐘的流量。可選地，第二負壓力包括在入口至少比第一負壓力大5倍的流量。可選地，該方法包括在多井容器的至少另一井內重複b)到d)的步驟。在某些實施例中，該方法包括分配至少另一種附加的流體(例如清潔劑)進入井中。在這些實施例中，附加的流體可選地在接觸井的底部表面或設置在井中的其它材料以前先接觸井的側壁，以儘量減少由於分配附加流體進入第一井所引起的其它材料的攪動。


圖1A示意地顯示按照本發明一個實施例的流體移出頭的仰視立體圖。
圖1B示意地顯示通過圖1A流體移出頭的側截面圖。
圖1C示意地顯示圖1A中流體移出頭局部的透視主視圖。
圖1D示意地闡明設置在多井容器的井內的圖1A中流體移出頭尖端的俯視立體圖。
圖1E示意地顯示設置在多井容器的井內的圖1A中流體移出頭尖端的橫截面圖。
圖1F示意地顯示按照本發明一個實施例的流體移出頭的俯視立體圖。
圖1G示意地闡明圖1F中流體移出頭的尖端夾持器的俯視立體圖。
圖1H示意地闡明圖1F中流體移出頭的接口底座的俯視立體圖。
圖2A示意地闡明多井容器處理系統的一個實施例的立體圖。
圖2B示意地顯示圖2A中系統的流體移出頭和分配頭的詳細俯視立體圖。
圖2C示意地顯示圖2A中系統的流體移出頭和分配頭的詳細仰視立體圖。
圖3示意地闡明多井容器處理系統另一實施例的立體圖。
圖4示意地闡明用於從多井容器中移出流體的系統代表性例子，其中可以包含本發明的各方面。
圖5為顯示一種按照本發明一個實施例從多井容器移出流體方法的流程圖。
圖6A-D示意地闡明按照本發明一些實施例從多井容器中移出流體某些方法的各方面。
具體實施例方式
I.定義在詳細說明本發明之前，應該理解，本發明不限於幾個特定實施例。還應理解，本文中所用的術語僅僅是為了描述幾個特定實施例，而不應被認為是限制性的。若無另外指明，本文中的單位、文獻編號、以及符號都符合國際單位制(SI)所建議的形式。數字的範圍包括定義範圍的數字在內。還有，若無另外的定義，本文中所用的技術和科學術語的含義與一般地熟悉本發明的技術領域的人通常理解的含義相同。下面定義的各個術語以及它們的語法上的變態都將被以本說明書為準給予其全面的更充分的定義。
術語「底」是指在把一個裝置或系統、或裝置的部件或系統的部件定向為設計姿態或預定的工作姿態時它們的最低點、最低層面、最低表面、或最低部分。
當流體可以轉移位置時，例如通過尖端從入口到出口(例如在施加壓力下)，流體移出頭尖端入口與尖端出口「連通」。
術語「對應」，就一個裝置和系統的元件和部件而言，其是指幾個元件和部件構造成互相之間一起執行功能。在某些實施例中，例如，流體移出頭包括多個尖端，它們互相隔開一定距離，該距離對應於設置在多井容器中各井之間的距離，使流體可以通過流體移出頭的尖端同時從這些井中移出。
尖端設置在「靠近(多井容器的一個井的)開口」，此時尖端(包括入口)的底部端接觸一個平面，該平面包括井的開口或者處於平面上一定距離，而容許在尖端和井的開口(例如開口邊緣)之間形成通氣開口。
術語「頂」是指在把一個裝置或系統、或裝置的部件或系統的部件定向為典型的設計姿態或預定的工作姿態時，諸如在定位物品儲存模塊、儲存物品等等時，它們的最高點、最高層面、最高表面、或最高部分。
II.流體移出頭雖然本發明將參照幾個特定實施例描述，該描述僅供闡明發明之用而並不認為限制這一發明。本行業熟練人士可以對在此描述的本發明各實施例作出變型而不致偏離如所附權利要求所定義的發明範圍。應該在此指出，為更好理解起見，在各附圖中某些相似部件採用相似參考字母和/或數字標識。
概括而言，本發明的流體移出頭基本上可以在任何當流體或其它材料需要可靠地從多井容器的井中移出時使用。這些裝置可以避免許多與過去存在的裝置相關的問題，包括在各井之間交叉汙染。在流體移出頭的尖端清洗以前，流體可以從多井容器的許多井中移出，因為在從隨後幾組井中移出流體以前，粘附的流體可以通常從尖端移出。相對於採用過去存在的裝置達到的循環時間而言，這可以顯著地減少用於從多井容器中移出流體的循環時間，特別是多數過去存在的裝置在每一循環中需要清洗多次。
最初參考圖1A和1B，示意地說明本發明流體移出頭實施例的各種視圖。更具體地，圖1A示意地顯示按照本發明一個實施例的流體移出頭100的仰視立體圖，而圖1B示意地顯示通過仰視立體圖的流體移出頭100的側截面。如圖所示，流體移出頭100包括尖端112，各尖端包括與出口104連通的入口102。在所顯示的實施例中，各入口102連通單獨的出口104。可選地，本發明的流體移出頭製造成為多個入口與同一出口連通。就是說，流體移出頭可選地製造成為包括一個或多個總管。當出口104可操作地通過空腔103和接口105連接(例如通過柔性管子或其它管路)到一個或多個負壓力源(未示)時，流體移出頭110的尖端112構造成為可以從設置在多井容器中的各井移出流體。也如所示，尖端112、空腔103、和接口105一起形成一個總管，使抽入尖端112的入口102的流體趨向接口105。此外，尖端112延伸進入本體結構114的空腔103，例如以防止移出的流體從空腔103通過出口104移動返回到尖端112。在這些實施例中，尖端通常延伸進入這些空腔約0.1毫米或大於0.1毫米，並且更通常為約1毫米或大於1毫米(例如，約2毫米、約3毫米、約4毫米、約5毫米、或更多)。
還如圖1A和1B所示，流體移出頭100也包括安裝支架106，該支架包括通孔108，通過該通孔插入螺釘、螺栓、鉚釘或其它緊固件以便固定流體移出頭100到另外的裝置或系統部件上，諸如可以相對於多井容器、流體移出頭清洗部件等移動流體移出頭100的移動臂之類。在此還涉及其它固定流體移出頭到其它裝置或系統部件的方法(例如，粘合、粘結、焊接、夾緊等)，或在本行業中是眾所周知的其它方式。在某些實施例中，流體移出頭與其他系統部件製成整體。以下將更詳細描述系統。
在圖1A和1B示意地描述的系統中，流體移出頭100的尖端112從流體移出頭100的本體結構114延伸。尖端112為典型的具有通道或設置在其中其它空腔的真空尖端之類。可選地，尖端製成為流體移出頭的整體部件(例如，作為單獨的模製件)或作為流體移出頭的單獨部件，在裝置組裝時定位在單獨製造的流體移出頭本體結構上。製造技術將在以下描述。如圖所示，尖端112示意地表示為單獨部件。
在一些實施例中，尖端彈性地通過具有選定的撓性或張力的彈性聯接件聯接到本體結構上，例如顧及井與井或容器與容器之間的變化，並且當它們在流體移出過程中接觸時，防止尖端和/或多井容器損壞。基本上任何類型的彈性聯接件均適合於在這些實施例中使用。示範性彈性聯接件包括彈簧、彈性材料和其它可壓縮固體和/或流體。為進一步說明，圖1C示意地顯示流體移出頭100局部的透明主視圖，其中尖端112通過彈性聯接件118彈性地聯接在本體114上。在某些實施例中，彈性聯接件118不包括在流體移出頭100中。在這些實施例中，例如，彈性可選地設計在其它裝置或系統部件之中，其中流體移出頭100固定在該系統部件上和/或固定在多井容器定位部件上。
還有如圖1D和1E所示，通氣開口125形成在尖端112外表面(當尖端設置112設置在井127中或者靠近其開口時)和多井容器129井127側壁之間設置的空間中。在操作中，當有負壓力源施加在定位於井127中剩餘流體123表面上方的尖端112的出口104時，空氣通過通氣開口125流入入口102，從而從尖端112外表面和從井127側壁移出粘附的流體。這樣可以防止在處理中的多井容器的各井之間發生交叉汙染。尖端通常如此設計，使形成通氣開口的空間包括約1毫米或小於1毫米的距離(例如，約0.9毫米，約0.8毫米，約0.7毫米，約0.6毫米，約0.5毫米，約0.4毫米，約0.3毫米，約0.2毫米，約0.1毫米等等)。
另一示範性流體移出頭的實施例示意地顯示在圖1F-1H中。如圖所示，流體移出頭131包括本體結構133，該結構包括尖端夾持器135和接頭或接口底座137。尖端夾持器135和接頭或接口底座137通常利用緊固裝置(未示)(諸如穿過或插入通孔139的螺釘、螺栓、鉚釘等)聯接在一起。可選地，尖端夾持器和接口底座利用另外的緊固機構或裝置聯接在一起，包括粘結、焊接、夾緊等。
如圖1G所示，流體移出頭131的尖端夾持器135包括空腔的一部分，尖端143延伸進入該空腔(例如進入約0.1毫米或大於0.1毫米)。如以上描述，尖端一般延伸進入流體移出頭的空腔，以便一旦真空或其它負壓力源關閉時防止流體通過尖端返回。墊圈145(圖中顯示為O-形圈)通常設置在尖端夾持器135和接口底座137之間以便在本體結構133的部件之間形成密封面(例如，防止流體洩漏)。也如所示，尖端夾持器135包括底座支架147，該支架包括可以穿過插入螺釘、螺栓、鉚釘或其它緊固裝置的孔149，以便將流體移出頭131固定在其它裝置或系統部件上。
圖1H以俯視立體圖示意地描述流體移出頭131的接口底座137。如圖所示，接口底座137包括接口151，通過該接口設置通道153。接口151一般可操作地連接(例如，通過柔性管子或其它管路)到一個或多個負壓力源(未示)。也如圖1G所示，形成空腔一部分的表面155形成角度或錐度，從而當在操作中移出流體時，使流體流向接口151的通道153。
在一些實施例中，尖端用合金或其它金屬材料(例如不鏽鋼等)製成，而尖端夾持器用聚合物質製成。在某些實施例中，例如，尖端或尖頭壓配合入尖端夾持器的適當位置，而無需可能會隨時間退化(例如當它們與腐蝕性化學物質等接觸時)的膠水或其它粘合劑。在這些實施例中，尖端通常壓配合尖端夾持器，而不會彎曲或以其它方式變形，因為選定的聚合物尖端夾持器通常比尖端更具彈性。變形的尖端(例如在靠近彎曲處內徑發生變化)會導致通過流體移出頭的流量變化，從而會導致不均勻地從給定的多井容器的諸井中移出流體。
接口底座也可選地由合金或金屬物質製成。在某些實施例中，例如，接口焊接在接口底座適當位置上。在這些實施例中，焊接通常設置在內部接縫上以在接口和接口底座之間建立無裂縫的連接。裂縫趨向於收集一些從多井容器上移出的流體。這些收集的流體可能變成生長汙染的地點。相應地，在此描述裝置其它沿流體流動路線的表面區域(例如，空腔、通道等的表面區域)一般製造成為基本上是光滑的，以避免裂縫或其它缺陷。裝置製造將進一步在以下描述。
尖端可選地製造成為可以配合任何井形狀。例如，流體移出頭的尖端可選地包括從例如規則n邊多邊形，不規則n邊多邊形，三角形，正方形，矩形，梯形，圓形，橢圓形等選定的截面形狀。尖端的出口和入口通常通過設置在尖端中的至少一條或多條通道互相連通。這些通道的截面尺寸通常依賴於尖端插入的井的尺寸。在一些實施例中，通道包括約50μm或大於50μm(例如約100μm、約500μm、約1mm等)的截面尺寸。尖端通道也可以包括基本上任何截面形狀，諸如規則的n邊多邊形，不規則的n邊多邊形，三角形，正方形，矩形，梯形，圓形，橢圓形等。此外，當被降低進入井中時，根據將要使用的具體多井容器(例如，標準微型滴定量板、深井板、反應塊等)中井的深度，尖端可選地設計成為可以延伸進入多井容器的井內任何距離。雖然可選地可採用其它尖端長度，但在完全插入井中時，尖端通常設計成為可以延伸進入指定多井容器中井底部上面約0.001毫米或大於0.001毫米，例如，使所有流體基本上可以從井中移出。
在流體移出頭中的尖端的布置包括各種實施例。在一些實施例中，流體移出頭包括多個尖端，例如，相對於那些只有單個尖端的裝置，增加流體移出過程的產量。在圖1A中，例如，流體移出頭100包括32個尖端112，它們互相隔開距離，以便同時，例如，從1356-井板上的32-井行中的每一個井中移出流體。
在一個說明性實施例中，利用該具體流體移出頭的實施例從1536-井板中移出流體牽涉將流體移出頭如此放置，使尖端接觸在第一行井中每一個井的內容物。各出口將施加真空，從而將流體抽入入口並且從井中移出所選體積的流體。尖端然後提高到另一井內的位置，或靠近井的開口，高於井內剩餘流體(如果有)的表面。對於出口再施加真空以便通過通氣開口抽出空氣，使粘附在尖端外表面上和井側壁上的流體移出。為移出粘附流體而施加的真空通常比從井中移出所選體積的流體而施加的真空具有更高的流量。流體移出頭或板然後如此移動，使尖端接觸第二行井的每一個井中內容物。再一次，對出口施加真空以從第二行井中移出所選體積的流體，並且尖端然後提高，使粘附的流體可以在另一施加的真空下移出。這一過程按需要重複，直到流體從所有要求的井中移出。因為從尖端移出粘附的流體是在每一步從相繼行井中移出所選體積的流體以前完成，因此井的交叉汙染可以極大地減少或者消除。
流體移出頭的尖端可選地構造成為可以從具有與1536-井的容器不同數量的井的容器中移出流體(例如6、12、24、48、96、192、384、768、1536個或更多個井的容器)。還有，它們可以構造成為同時從這些板的任何數目的井中移出流體(例如，在指定行或列中的每一個井，在多行或列中的井，特定板的每一個井中，等等)。為進一步說明，流體移出頭一般包括至少兩個尖端，二者隔開基本上對應於設置在多井容器中至少兩個井之間的距離。例如，流體移出頭通常包括多個尖端，其中諸尖端入口中的至少兩個的中心互相隔開18毫米、9毫米、4.5毫米，2.25毫米或更小，使它們各自對應於例如24-、96-、384-、或1536-井的微井板的相鄰井之間中心到中心的間隔距離。如以上所述，也可選擇採用其它較低或較高密度的構造。例如，入口到尖端的距離可以使其對應於在一行或一列中每隔一個井之間的中心到中心間隔距離，或者每隔三個或四個井的距離。還有，流體移出頭可選地包括多個尖端，其中至少一小組的覆蓋區域基本上對應於設置在多井容器中至少一行井的小組覆蓋區域。例如，用於1536-井板的流體移出頭可包括16入口，其中心到中心間隔等於1536-井容器的32-井行的每隔一個井之間的間隔距離，或者參照以上，包括32入口，其中心到中心間隔等於在1536-井容器的32-井行的井之間間隔距離。在這些實施例中，設置在一行入口的相鄰入口之間的間隔區域數目通常是設置在多井容器中對應井行的相鄰井之間的間隔區域的倍數。在某些實施例中，流體移出頭構造成為可以基本上同時地從多個多井容器中移出流體。為說明起見，流體移出頭的尖端可選地包括覆蓋區域，例如當多井容器位置互相鄰接時，該覆蓋區域對應於至少一小組設置在這些容器中的覆蓋區域。可選地，流體移出頭的尖端可以如此間隔，使多個尖端可以同時地設置在指定多井容器的選定井中。在一些實施例中，例如，具有32個尖端的流體移出頭，其入口隔開一定距離以便同時從1536-井容器的32-井行中每一井移出流體，例如，也可使用其通過在384-井容器的16-井行的每一井中插入兩個尖端來從384-井的容器中移出流體，通過在96-井容器的8-井行的每一井中插入四個尖端來從96-井的容器中移出流體等等。這可以提供一種選項，也就是使用具有多個多井容器規格的單個流體移出頭，這可以進一步促進牽涉多於一個多井容器規格的應用的產量，例如通過減少維護時間，否則需要更換不同的流體移出頭。
流體移出頭的外部尺寸可選地變化。在某些實施例中，例如，流體移出頭的至少部分(例如，包括尖端的表面)具有基本上對應於多井容器覆蓋區域或這樣容器一部分的覆蓋區域。可選地，流體移出頭包括基本上對應於多井容器或這樣容器的選定部分的總和形成的覆蓋區域。
在此描述的裝置和系統的流體移出頭部件和其它部件一般由按照諸如反應惰性、耐久性、費用等特性選擇的材料或基體製造。在某些實施例中，例如，流體移出頭部件由各種聚合物材料製造，諸如聚醚醚酮(PEEKTM)，聚四氟乙烯(TEFLONTM)，聚丙烯，聚苯乙烯，聚碸，聚乙烯，聚甲基戊烯，聚甲基矽氧烷(PDMS)，聚碳酸酯，聚氯乙烯(PVC)，聚甲基甲基丙烯酸脂(PMMA)之類。聚合物零件通常製造便宜，可以使流體移出頭或部件的使用成為一次性(就是，更換流體移出頭或部件而不必更換其它裝置或系統部件，諸如多井容器儲存部件、清洗部件等)。流體移出頭或部件的零件也可以任選地從其它材料製造，包括例如，玻璃、金屬(例如，不鏽鋼、陽極化鋁)、矽之類。例如，流體移出頭可選地從永久地或可拆地聯結或配合在一起的材料組合而裝配完成，例如聚合物或玻璃頂部本體結構和不鏽鋼尖端等。
流體移出頭或部件可選地採用各種製造技術或這些技術的組合形成，包括例如，注射模塑法、鑄造成型、機械加工、模壓加工、擠壓成型、蝕刻或其他技術。這些和其它適當的製造技術一般在傳統工藝中眾所周知並且在下列文獻中描述例如，Rosato，Injection Molding Handbook，3rdEd.，Kluwer Academic Publishers(2000)，Fundamentals of Injection Molding，W.J.T.Associates(2000)，Whelan，InjectionMolding of Thermoplastics Materials，Vol.2，Chapman Hall(1991)，Fisher，Extrusionof Plastics，Halsted Press(1976)，and Chung，Extrusion of PolymersTheory andPractice，Hanser-Gardner Publications(2000)。在流體移出頭或部件的零件製造以後，其頭部或部件，諸如本體結構，尖端，空腔等，可選地進一步處理，例如通過表面鍍層，例如用親水鍍層、厭水性鍍層等來處理。
III多井容器處理系統本發明也提供一種多井容器處理系統，該系統能夠迅速地從微型井容器中選定的井中移出流體，例如作為高產量篩選或清洗過程的一部分。這些典型高度自動化系統包括至少一個流體移出部件，包括在這裡所描述的至少一個流體移出頭以外的至少一個負壓力源，諸如真空泵、離心鼓風機之類。負壓力源典型可操作地通過管子或其它管路連接至流體移出頭，使負壓力可以由於負壓力源而施加在流體移出頭的尖端入口以便實施從多井容器移出流體。可選地在本發明系統中採用的流體移出頭在上文中已詳細描述。多井容器處理系統也通常包括定位部件、分配部件、或既有定位又有分配部件。定位部件構造成為可相對於流體移出部件定位一個或多個多井容器，而分配部件構造成為將材料(例如，流體材料等)分配進入多井容器的選定井中。例如，分配部件通常包括至少一個當多井容器設置在靠近分配器時與在一個或多個多井容器中設置的井對準的分配器。控制器一般可操作地連接到一個或多個系統部件。在本發明系統中可選地包括各種其它部件。其中某些進一步在下文中描述。
為進一步說明發明的系統，圖2A示意地用立體圖闡明多井容器系統一個實施例。如圖所示，多井容器處理系統200包括安裝在Y及Z軸線方向轉移部件202上的流體移出頭100。轉移部件202構造成為可以沿Z軸線轉移流體移出頭100和/或諸如分配部件(以下描述)的其它部件，例如接近多井容器以便移出流體。轉移部件也構造成為可以沿Y軸線轉移這些部件，例如移動流體移出頭100和分配部件跨越多井容器。更具體地說，驅動機構238使這些部件沿Z軸線移動，而驅動機構240使這些部件沿Y軸線移動。驅動機構238和240通常為伺服馬達，步進馬達之類。雖然並未在圖2A中顯示，管子和其它管路可操作地連接流體移出頭100到負壓力源。任選地在這些系統中使用基本上任何負壓力源以便實施在此描述的流體移出。在一些實施例中，例如，負壓力源包括諸如能夠產生吸力的真空泵或離心鼓風機等泵類。許多不同這樣性質的泵在本行業中眾所周知並且可以在商業上從不同供應商獲得。負壓力源一般構造成為(例如，控制器指揮)可以按不同速率施加負壓力。在某些實施例中，負壓力源以至少0.1立方英尺/分鐘的流量施加至少28.5英寸汞柱的第一負壓力在各尖端入口以便從多井容中的各井中移出所選容積的流體。在這些實施例中，負壓力源也一般構造成為以一定流量施加第二負壓力在各尖端入口，其流量至少比在各尖端入口第一負壓力的流量多5倍，例如為實現從尖端表面和從在此描述的各井側壁移出粘附的流體。至少一個閥門(電磁閥等)，其結構可以調節從負壓力源流出的壓力，一般可操作地連接到流體移出頭100和/或管子。此外，一個或多個收集器(例如，流體收集器、容器、過濾器等)通常設置在流體移出頭100和負壓力源之間的管路中以便收集和儲存從多井容器移出的材料(廢料之類)供隨後廢棄。
也如所示，多井容器處理系統200還包括安裝在轉移部件202上的分配部件204和206。轉移部件202也使分配部件204和206沿Y和Z軸線轉移或移動。分配部件204和206包括分配頭208和210。雖然沒有顯示，管子或其它流體管路通常各自流體連接電磁閥212和214到總管216和218。本發明的分配部件可選地包括蠕動泵、注射泵、瓶形閥等。總管216和218也通常與一個或多個容器(例如，流體容器220和222)通過管子或其它流體管路(未示)流體連通。流體一般從這些容器通過連接流體引導部件(諸如泵之類)轉運到分配頭208和210。
圖2B和2C各自示意地描述圖2A中多井容器處理系統200的流體移出頭100和分配頭208詳細俯視和仰視立體圖。在所顯示的實施例中，分配器或分配尖端224以相對於垂直線或Z軸線的一定角度設置在分配頭208中。在操作中，一旦流體已經從多井容器中移出，分配頭208可選地在板中灌注選定的各井，例如用清洗流體、反應劑之類。分配尖端224有一定角度使流體分配進入選定井的側壁以保證設置在選定井底部的不需移出的材料(例如細胞等)當分配流體時不受幹擾。可選地，分配尖端基本上對於Z軸線平行地設置。例如，在分配頭210中所闡明。在一些實施例中，分配部件構造成為可以基本上同時地分配材料到多個多井容器。可選地適合使用在本發明系統中用於分配流體到多個多井容器的分配部件還在以下文獻中描述2002年3月27日公開的Downs等著的題目為「MASSIVELYPARALLEL FLUID DISPENSING SYSTEM AND METHOD(大規模並行流體分配系統和方法)」的國際專利公開第WO 02/076830號，在此參考引用。
也在圖2A中顯示，多井容器處理系統200包括定位部件226，該部件使多井容器相對於流體移出頭100和分配頭208及210精確定位，使材料可以從多井容器的選定井中移出和/或分配進入多井容器的選定井。定位部件226安裝在X軸轉移部件228上，該X軸轉移部件228沿著X軸移動(例如滑動)定位部件226以使設置在多井容器中的諸井與流體移出頭100的諸尖端入口以及分配頭208和210的諸分配尖端對準。諸如伺服馬達、步進馬達之類的驅動機構(未示)一般可操作地連接到X軸轉移部件實施定位部件226和/或其它部件的移動。通常，本發明的定位部件包括適當的安裝/對準結構元件，諸如對準銷和/或通孔、嵌套井之類，例如為促進多井容器和系統部件正確對準。可以在本發明系統中使用的關於定位部件另外的細節在下列文獻中描述2001年6月15日公開的Mainquist等著的題目為「AUTOMATED PRECISION OBJECT HOLDER(自動化精確物件夾持器)」的國際專利公開第WO 01/96880號，在此參考引用。
多井容器處理系統200也包括清潔或清洗部件230，該部件構造成為可以清洗或以其它方式清潔流體移出頭100和分配頭208和210的分配尖端。清洗部件230也安裝在X軸方向轉移部件228上(例如，多井容器移動部件等)。在移動定位部件226以外，轉移部件228也使清洗部件230沿X軸線移動(例如滑動)以便使清洗部件230對準流體移出頭100和分配頭208和210的分配尖端。更具體地，清洗部件230也包括再循環盆或槽232，在其中轉移部件202降低流體移出頭100以便清潔，例如在材料已經從定位在定位部件226上的多井容器中移出以後。此外，清洗部件230也包括真空接口234及236，在其中分配頭208及210各自通過轉移部件202降低進入以便移出例如流體或其它粘附在分配尖端外表面上的材料。
圖3示意地顯示本發明多井容器處理系統另一示範性實施例。如圖所示，多井容器處理系統300包括安裝在Y和Z軸線方向轉移部件308上的流體移出頭100。雖然未在圖3中顯示，管子或其它管路可操作地將流體移出頭100通過總管302連接到負壓力源。在一些實施例中，例如，單獨的管子連接負壓力源到總管302，而多條管子連接總管302到流體移出頭100的出口。總管可選地是與流體移出頭分開的部件，諸如總管302，或者與流體移出頭製造成為整體。各管子或其它管路具有足夠大的橫截面尺寸，而不至於限制從負壓力源過來的真空氣流。至少一個閥門(例如電磁閥等)構造成為可以調節從負壓力源過來的壓力，並一般可操作地連接到流體移出頭100、總管302和/或管子。多井容器處理系統300的其它方面與以上描述關於多井容器處理系統200相同或相似，移出某些例外。例如，分配頭208和210二者均作為分配部件204的部件，其中流體移出頭100作為分配部件206的部件。在圖2A中示意地闡明的系統中，流體移出頭100作為分配部件204的部件。此外，在圖2A中闡明的總管216及218可選地適合於在多井容器處理系統300中使用。還有，可操作地連接在X軸線上轉移部件306以便實施X軸線方向的轉移部件306移動的驅動機構304(例如，伺服馬達、步進馬達等)也通常包括在多井容器處理系統200以內，以便相似地實施X軸線的轉移部件228的移動。
本發明系統可選地還包括各種培育部件和/或多井容器儲存部件。在一些實施例中，例如，系統包括其構造可以在多井容器中培育或調節溫度的培育部件。為說明起見，許多細胞或其它類型的試驗包括培育步驟並且可以利用這些系統實施之。關於可選地適合在本發明系統中使用的培育裝置附加細節在以下文獻中描述2003年1月30日公開的Weselak等著的題目為「(HIGH THROUGHPUT INCUBATIONDEVICES)高產量培育裝置」的國際專利公開第WO 03/08103號，在此參考引用。在某些實施例中本發明多井容器處理系統包括多井容器儲存部件，其結構可以儲存一個或多個多井容器。這樣的儲存部件通常包括多井容器架或迴轉傳送裝置，這在行業中眾所周知並且可以立即從各商業供應商獲得，例如Beckman Coulter公司(美國加利福尼亞州的Fuullerton市)。例如在一個實施例中，本發明多井容器處理系統包括獨立的工作站，其中用戶加載一定數量需要清洗或其它處理的多井容器放入系統的一個或多個儲存部件中以便對多井板進行自動化處理。在這些實施例中，本發明系統也通常包括一個或多個機器人夾持裝置，能夠使井板例如在培育或儲存部件和定位部件之間移動。適合於在本發明中使用的機器人夾持裝置將在以下描述並且在本行業中眾所周知。例如，一種TECAN機械手可選地適合於在此描述的系統中使用，並在商業上可從Clotech(美國加利福尼亞州的Palo Alto市)獲得。
在某些實施例中，本發明系統也包括至少一種探測部件，其構造可以探測所產生的可探測信號，例如，在多井容器的井中。可選地在這些系統中使用的適當信號探測器可以探測，例如，螢光、磷光、放射性、質量、濃度、pH值、電荷，吸收率、折射指數、發光性、溫度、磁性之類。探測器可選地監控一個或多個從指定試驗步驟成果上遊和/或下遊發出的信號。例如，探測器可選地監控多個光學信號，它們在位置上對應於「實時」結果。探測器或傳感器的例子包括光電倍增管、CCD(電荷耦合器件)陣列、光學傳感器、溫度傳感器、壓力傳感器、pH傳感器、導電率傳感器、掃描探測器之類。所有這些和其它類型傳感器可選地容易地歸入在此描述的系統中。探測器可選地相對於多井容器或其它試驗部件移動，或可替代地，多井容器或其它試驗部件相對於探測器移動。在某些實施例中，例如，探測部件聯接於相對於定位在此描述系統的定位部件上的多井容器移動探測部件的移位部件。可選地，本發明的系統包括多個探測器。在這些系統中，這種探測器通常設置在多井容器或其它器皿中，或者鄰近於其，使探測器與多井容器或其它器皿感覺連通(即，探測器能夠探測井板或器皿或其部分的性質，井板或器皿部分內容物之類，這些為探測器打算使用的對象)。
探測器可選地包括或可操作地聯接到計算機，例如其中包括用於將探測器信號信息變換為試驗結果信息之類的系統軟體。例如，探測器可選地作為單獨單元存在，或與控制器一起整體地成為單獨的儀器。將這些功能整合成為單獨的單元有利於將這些儀器與計算機連接，通過容許使用幾個或一個單獨的通信接口用於傳遞系統部件之間信息。計算機或控制器將在以下進一步描述。可選地包括在本發明系統中的探測部件將進一步在以下描述，例如在Skoog等著「Principles of InstrumentalAnalysis(儀器分析原理)」，第五版，Harcourt BraceCollege Publishers(1998)和Currel著「Analytical InstrumentationPerformance Characteristics and Quality(分析儀器性能特性和質量)」，John Wiley Sons，Inc.(2000)，在此完整引用供各方參考。
本發明系統可選地也包括至少一個機器人夾持部件，其構造可以夾持和在多井容器處理系統的諸部件之間和/或多井容器處理系統及其它位置(例如，其它工作站等)之間轉移多井容器。在某些實施例中，例如系統還包括在定位部件、培育部件和/或探測部件之間移動多井容器的夾持部件。多種可供應的機器人元件(機械臂、可移動平臺等)可以用來或改進使用這些系統，機器人元件通常可操作地聯接在控制其運動和其它功能的控制器上。任選地適合本發明系統使用的示範性機器人夾持裝置在下文中描述，例如Downs等發表於2003年7月15日的題目為「GRIPPERMECHANISM(夾持機構)」的美國專利第6,592,324號，和Downs等著的公開於2002年9月6日的題目為「GRIPPER MECHANISMS，APPARATUS，ANDMETHODS(夾持機構，器械和方法)」的國際專利公開第WO 02/068157號，，在此參考引用。
本發明多井容器處理系統也通常包括可操作地連接於系統中一個或多個部件(電磁閥、泵、轉移部件、定位部件等)的控制器以控制部件的操作。更具體地，控制器一般包括既有單獨又有整體系統部件，它們用來，例如，調節在流體移出頭尖端入口由負壓力源施加的壓力，從分配頭分配的取樣、反應劑、清潔流體之類的數量，例如當相對於流體移出頭或分配頭定位多井容器時轉移部件的移動。控制器和/或其它系統部件可選地聯接到適當編程的處理器、計算機、數字器械、或其它信息器具(例如，按需要包括模擬到數字或數字到模擬變換器)，其功能為指示這些儀器按照預先編程或用戶輸入的指令操作，從這些儀器接受數據和信息，和編譯、操縱及通報該信息到用戶。
任何控制器或計算機可選地包括一個監視器，通常為陰極射線管(「CRT」)顯示器，平板顯示器(例如，有源矩陣液晶顯示器，液晶顯示器等)，或其它。計算機線路通常放置在盒中，包括許多集成電路，諸如微型計算器，存儲器，接口電路和其它。該盒子可選地也包括硬碟驅動器，軟盤驅動器，諸如可寫CD-ROM的高容量可移動驅動器，和其它普通周邊元件。諸如鍵盤或滑鼠的輸入設備可選地提供給用戶輸入。
計算機通常包括適當的用於接受用戶指令的軟體，既有作為用戶輸入一組參數的形式，例如在GUI(圖形用戶界面)中，或者在預先編程的形式，例如預先編制為各種不同的特定運算。軟體然後將這些指令變換為適當的語言以便命令一個或多個控制器運算而執行要求的操作，例如，變化或選擇各種系統部件移動的速率或模式，指導機器人夾持裝置、流體移出頭、流體分配頭、或一個或多個多井容器或其它器皿之類的移動。計算機然後接受例如從系統中包括的傳感器/探測器的數據，並編譯該數據，或者以用戶理解的規格提供，或者按照編程，例如，諸如監控培育溫度、可探測信號強度之類，使用該數據啟動進一步控制器指令。更具體地，在此描述的用來控制系統運作的軟體通常包括邏輯指令，例如命令轉移部件降低流體移出頭的尖端到多井容器的井中第一位置，和當尖端降低和/或一旦尖端在井中第一位置時，命令負壓力源對尖端施加第一負壓力。此外，該軟體也一般包括邏輯指令，例如，當選定量的流體已經從井中移出以後，命令轉移部件升高尖端，到井中或靠近井中開口的第二位置，和命令負壓力源對尖端施加第二負壓力，該負壓力大於第一負壓力，使空氣通過通氣開口抽出以造成粘附的流體從尖端和從井的側壁移出。
計算機可以是例如PC機(可兼容DOSTM，OS2TM，WINDOWSTM，WINDOWSNTTM，WINDOWS95TM，WINDOWS98TM，WINDOWS2000TM，WINDOWS XPTM的Intel x86或Pentium，採用LINUX的機器，MACINTOSHTM，Power PC，或採用UNIX的機器(例如SUNTM工作站))或其它商用計算機，這些是熟悉本技術領域的人已知的。標準的桌面應用軟體，諸如文字處理軟體(例如Microsoft WordTM或CorelWordPerfectTM)和資料庫軟體(例如制表軟體，諸如Microsoft ExcelTM，Corel QuattroProTM，或資料庫程序，諸如Microsoft AccessTM或ParadoxTM)都可配用於本發明。執行例如從多井容器選定的井中移出流體的軟體，可選地可以由技術熟練人士利用標準程式語言(諸如Applescript，Visual Basic，Fortran，Basic，Java之類)建立。
圖4為顯示包括信息用具的多井容器處理系統代表性例子，其中可以實施本發明的各方面。本行業實踐者將從在此提供的說明理解，本發明可以在硬體和軟體方面任選地貫徹。在一些實施例中，本發明不同方面可以或者從客戶邏輯或者從服戶器邏輯貫徹。在本行業中也將理解，本發明或其部件可以(當加載在適當構造的計算器件中時)在包含邏輯指令和/或數據的介質程序部件上實施(例如，固定介質部件)，促使器械或系統按照本發明執行。如將在本行業中另外理解，包含邏輯指令的固定介質可以交付給在固定介質上的觀察者以便在物理上加載進入觀察者的計算機，或者包含邏輯指令的固定介質可以存在於遠方的伺服器，使觀察者可以通過通信介質訪問以便下載程序部件。
圖4顯示信息用具或數字裝置400，它們可以理解為能夠從介質417和/或網絡接口419讀取指令的邏輯裝置(例如計算機等)，該接口可以連接到具有固定介質422的伺服器420。信息用具400然後使用這些指令指導伺服器或客戶邏輯(如同行業中所理解的)，以便實施發明的各方面。一種可以實施本發明的邏輯器械是顯示為標號400的計算機系統，包含CPU 407，可選的輸入裝置409和411，盤驅動器415及可選的監視器405。固定介質417或接口419上的固定介質422，可以用來編制這樣系統的程序並且代表盤型光學或磁性介質、磁帶、固體動態或靜態記憶存儲器之類。在特定的實施例中，本發明各方面可以整個地或部分地作為軟體記錄在該固定介質上。通信接口419也可以最初用來接收為這樣系統編製程序的指令和代表任何形式的通信連接。可選地，本發明各方面可以整個地或部分地在特定應用集成電路(ACIS)或可編程邏輯器件(PLD)的線路中實施。在這種情況，本發明各方面可以在計算機理解描述語言中實施，該語言可以建立一個ASIC或PLD。圖4也包括多井容器處理系統427，該系統包括流體移出站424，機器人夾持部件429，培育部件431，多井容器儲存部件433，和探測部件435。這些系統部件可操作地直接或通過伺服器420連接到信息用具400。在操作中，流體移出站424通常從定位在流體移出站424的定位部件上的多井容器的選定井中移出流體，例如作為過程的一部分清潔容器，並且機器人夾持部件429在多井容器處理系統的諸部件之間移動容器。
IV.從多井容器移出流體的方法本發明也提供從多井容器中移出流體的方法。該方法包括提供至少一個尖端，例如作為在此描述的流體移出系統(例如，單獨的工作站，和自動化篩選系統等)的一部分。為說明起見，圖5為顯示從多井容器中移出流體方法500的流程圖，其中採用按照本發明一個實施例的尖端。如圖所示，步驟502包括降低尖端到多井容器中選定井中的第一位置。第一位置通常低於放置在選定井中的流體的表面。如步驟504所示，方法500也包括對尖端施加第一負壓力以從選定的井中移出要求容積的流體。第一負壓力施加在當尖端降低時和/或在尖端已經達到選定井中第一位置時。在一些實施例中，在該過程中第一負壓力源在尖端入口以至少為0.1立方英尺/分鐘的流量施加至少28.5英寸水銀柱的第一負壓力。當隨著尖端降低而施加負壓力時，尖端一般以快於流體從井中被負壓力移出的速率降低。可選地，至少一種其它材料(例如，剩餘流體、細胞材料或另外的非流體材料等)有選擇地不從井中移出。當利用多井容器規格執行細胞試驗(例如，細胞ELISA試驗等)時，該選擇性特別有利，因為例如在各種清洗步驟中通常希望在井內保留細胞。相對於採用過去存在方法執行的試驗，本發明方法在這些和其它篩選試驗中顯著地增加可獲得的產量。
為進一步闡明方法500中這些步驟的各方面，圖6A示意地顯示在多井容器604中選定井602內尖端600降低到第一位置。如圖所示，在要求容積的流體606從選定井602中移出以前，尖端600低於在選定井602內流體606表面。圖6B示意地闡明要求的流體606容積從選定井602中移出。如以上所說，隨著尖端600降低到第一位置和/或在尖端已經到達選定井602的這一位置之後，該容積的流體可以被移出。
方法500包括在所要求容積的流體從選定的井中移出以後、升高尖端到選定的井中或靠近選定井中的開口的第二位置(步驟506)。第二位置一般處於選定井中剩餘流體表面以上。在步驟508，方法500包括對尖端施加第二負壓力以便通過通氣開口抽出空氣使粘附流體從尖端外表面和/或從選定井側壁移出。當從容器的多個井中用尖端移出流體時，在該步驟中從尖端移出粘附的流體可減少或消除在多井容器中各井之間的交叉汙染。第二負壓力通常大於第一負壓力並且一般足夠大以用於移出流體，但又足夠小而不致在井底部擾動例如剩餘流體、細胞等。在一些實施例中，例如，在尖端入口施加第二負壓力的流量至少比在尖端入口施加第一負壓力的流量大5倍。例如，在某些實施例中，在尖端入口以0.5立方英尺/分鐘或大於0.5立方英尺/分鐘的流量施加第二負壓力。為進一步闡明方法500中這些步驟的各方面，圖6C示意地顯示尖端600升高到在選定井602中的第二位置，而圖6D示意地顯示尖端600升高到靠近選定井602開口的第二位置。還如圖中所示，當第二負壓力施加時，空氣通過通氣開口608抽出，使粘附流體610從尖端600的外表面和選定井602的側壁移出。
如果需要從其它井中移出流體，則如步驟510所示，方法500包括將尖端下降進入那些井中(即方法通過返回步驟502繼續)。如果沒有材料需要從其它井中移出，則如步驟510所示，方法500結束(步驟512)。雖然沒有顯示，諸如分配步驟、多井容器轉移步驟、和/或流體移出頭清洗步驟等附加步驟，可以任選地在該方法中選定步驟以前或以後執行。在一些實施發方案中，該方法還包括利用探測器探測在一個或多個井中產生的可探測信號。
在另一實施例中，流體移出頭設計成為可以移動越過一個多井容器而一次同時清洗例如32個井。這樣類型的示範性流體移出頭示意地在圖1中描繪並且還在以上相關描述中描述。該過程通常由流體移出頭尖端對準第一組要求抽吸的井開始。清洗頭降低使尖端達到選定的水平或要求抽吸井的第一位置。隨著尖端降低和/或在它們達到井中選定的水平以後，對於尖端開口施加真空以便從井中抽出流體。然後通常開啟電磁閥以致動真空管路。在選定容積的流體已經從井中移出以後，流體移出頭被升高到在井中較高的位置或者靠近井中開口。然後對尖端入口施加真空，其速率足夠移出任何粘附在尖端表面和井側壁上的流體而不致擾動放置在井底部的剩餘流體或其它材料。
當流體已經從井中移出並且尖端已經以該方式清潔，電磁閥切斷從負壓力源的真空氣流。流體移出頭或清洗頭然後移動到1536-井板上的下一列。一旦到位，以上描述的過程就予重複。隨著這一過程清洗頭移動越過井板。清洗頭也可以經常地以真空運行。這樣可以有較快的循環時間。
一旦流體從多井容器中移出，分配頭通常用清潔流體充滿各井。在該分配器上的尖端通常設置成角度，使流體分配到各選定井的側壁上。這可以保證在各井中底部上任何材料(例如細胞等)不受擾動。清潔流體將然後通常按照以上描述方法移出。清洗然後可選地重複進行或者井板可以移動到試驗的下一步驟中。
在一些實施例中，流體可以通過流體移出頭的入口分配進入井中。例如，出口可以連接到閥門，其一個位置可操作地連接到負壓力源，因此可從井中抽出材料。當閥門換向到第二位置時，在流體移出頭尖端和包含將分配進入井中的流體的存儲器之間形成可操作連接。通過使閥門循環一次或多次，人們可以迅速地執行清洗和移出流體的多個循環。
V.流體移出工具套件本發明也提供工具套件，包括至少一個流體移出頭或其部件。例如，套件通常包括本體結構、尖端、彈性聯接件(例如彈簧、成型彈性材料等)，和/或裝配頭部部件和/或將流體移出頭固定到其它系統部件上的緊固部件(例如，螺釘、螺栓之類)。本發明套件的流體移出頭可選地可以預先裝配(例如，包括互相成為整體的部件等)或不經過裝配。此外，套件通常還包括關於裝配、使用和維護流體移出頭或其部件等適當的說明書。套件也通常包括包裝材料或用於保持套內部件的容器。
為清楚和了解起見，雖然以上已經對發明以某種程度細節進行描述，很清楚對於本行業熟練人士在閱讀本公開資料以後將可以在形式和細節上作出各種變化，而不致偏離本發明的真實範圍。例如，所有在此描述的技術和裝置可以用各種組合方式應用。所有在此應用中摘錄的出版物、專利、專利應用和/或其它文件全面地供各方參考引用，如同各出版物、專利、專利應用和/或其它文件均為個別地列出以便供各方參考引用。
權利要求
1.一種流體移出頭，包括至少一個尖端，該尖端包括至少一個入口和至少一個出口，該入口與出口連通，其中尖端如此構造當尖端設置在多井容器的選定井中、或靠近多井容器的選定井的開口時，設置在尖端的外表面及井的側壁之間、和/或尖端的外表面及井的開口之間的空間形成通氣開口；以及當尖端定位在井中剩餘流體表面上方並且對尖端施加選定的負壓力時，所施加負壓力通過通氣開口抽出空氣造成粘附的流體從尖端及從井的側壁移出。
2.如權利要求1所述的流體移出頭，其特徵在於，入口和出口通過至少一條穿過尖端設置的通道互相連通，該通道包括為50微米或大於50微米的橫截面尺寸。
3.如權利要求1所述的流體移出頭，其特徵在於，當尖端設置在井中或靠近井開口時，設置在尖端的外表面及井的側壁之間、和/或尖端的外表面及井的開口之間的空間包括1毫米或小於1毫米的距離。
4.如權利要求1所述的流體移出頭，其特徵在於，尖端包括從下列組中選出的橫截面形狀規則n邊多邊形，不規則n邊多邊形，三角形，正方形，矩形，梯形，圓形，橢圓形。
5.如權利要求1所述的流體移出頭，其特徵在於，包括至少一個本體結構，其中彈性聯接件將尖端聯接到本體結構上。
6.如權利要求1所述的流體移出頭，其特徵在於，包括至少一個本體結構，該本體結構包括至少一個總管。
7.如權利要求1所述的流體移出頭，其特徵在於，流體移出頭構造成可以基本上同時地從多個多井容器中移出流體。
8.如權利要求1所述的流體移出頭，其特徵在於，包括至少一個本體結構，該本體結構包括至少一個空腔(建議全文修改為空腔)，其中，尖端延伸進入空腔0.1毫米或大於0.1毫米。
9.如權利要求8所述的流體移出頭，其特徵在於，本體結構包括至少一個尖端夾持器和至少一個接口底座，它們聯接在一起形成空腔，該尖端夾持器夾持尖端，而該接口底座包括至少一個穿過其設置的通道的接口，該通道與空腔連通。
10.如權利要求9所述的流體移出頭，其特徵在於，尖端和/或接口底座用合金或金屬物質製成，而尖端夾持器用聚合物製成。
11.如權利要求9所述的流體移出頭，其特徵在於，空腔和通道的表面基本上光滑。
12.如權利要求9所述的流體移出頭，其特徵在於，本體結構的至少一個形成空腔的至少一部分的表面朝向通道成角度。
13.如權利要求1所述的流體移出頭，其特徵在於，流體移出頭包括至少兩個尖端，它們隔開一定距離，該距離基本上對應於設置在多井容器中的至少兩個井之間的距離。
14.如權利要求13所述的流體移出頭，其特徵在於，尖端構造成從包括6、12、24、48、96、192、384、768、1536或更多井的多井容器中移出流體。
15.一種多井容器處理系統，包括a)至少一個包含至少一個入口和至少一個出口的尖端，該入口與出口連通，其中尖端構造成，當尖端設置在多井容器的選定井內時，設置在尖端的外表面及井的側壁之間、和/或尖端的外表面及井的開口之間的空間形成通氣開口；b)至少一個負壓力源，可操作地連接到尖端的出口；以及c)至少一個可操作地連接到處理系統的控制器，該控制器構造成為可以執行i)降低尖端到井內第一位置，該第一位置低於井內流體表面，同時對尖端施加第一負壓力，其中尖端以快於流體從井中被負壓力所移出的速率降低，和/或降低尖端到井中第一位置，然後對尖端施加第一負壓力；ii)提升尖端到井內或靠近井的開口的第二位置，該第二位置處於井中剩餘流體表面上方；以及iii)對尖端施加第二負壓力，該第二負壓力大於第一負壓力，其中施加第二負壓力通過通氣開口抽吸空氣而導致從尖端和井側壁移出粘附的流體。
16.如權利要求15所述的多井容器處理系統，其特徵在於，入口和出口通過至少一條穿過尖端設置的通道互相連通，該通道包括50微米或大於50微米的橫截面尺寸。
17.如權利要求15所述的多井容器處理系統，其特徵在於，當尖端設置在井中或靠近井開口時，設置在尖端的外表面及井的側壁之間、和/或尖端的外表面及井的開口之間的空間包括1毫米或小於1毫米的距離。
18.如權利要求15所述的多井容器處理系統，其特徵在於，尖端包括從下列組中選出的橫截面形狀規則n邊多邊形，不規則n邊多邊形，三角形，正方形，矩形，梯形，圓形，橢圓形。
19.如權利要求15所述的多井容器處理系統，其特徵在於，負壓力源包括至少一個總管。
20.如權利要求15所述的多井容器處理系統，其特徵在於，至少一條管子可操作地連接負壓力源到出口。
21.如權利要求15所述的多井容器處理系統，其特徵在於，負壓力源包括泵。
22.如權利要求15所述的多井容器處理系統，其特徵在於，負壓力源構造成為在各入口在至少0.1立方英尺/分鐘的流量下施加至少28.5英寸汞柱的第一負壓力。
23.如權利要求15所述的多井容器處理系統，其特徵在於，負壓力源構造成為在各入口在一流量下施加第二負壓力，所述流量至少為第一負壓力在各入口的流量的5倍。
24.如權利要求15所述的多井容器處理系統，其特徵在於，控制器包括至少一臺計算機。
25.如權利要求15所述的多井容器處理系統，其特徵在於，包括至少一個可操作地連接在尖端的收集器，該收集器構造成為收集從多井容器井中移出的廢棄流體。
26.如權利要求15所述的多井容器處理系統，其特徵在於，包括至少一個機器人夾持部件，其構造成可以夾持多井容器，以及在多井容器處理系統的部件之間、和/或多井容器處理系統及另一位置之間轉移多井容器。
27.如權利要求15所述的多井容器處理系統，其特徵在於，包括一個多井容器儲存部件，其構造成可以儲存一個或多個多井容器。
28.如權利要求15所述的多井容器處理系統，其特徵在於，包括至少一個培育部件，其構造成可以培育一個或多個多井容器。
29.如權利要求15所述的多井容器處理系統，其特徵在於，包括至少一個探測部件，其構造成可以探測設置在一個或多個多井容器的一個或多個井中產生的可探測信號。
30.如權利要求15所述的多井容器處理系統，其特徵在於，包括至少一個定位部件，其構造成相對於尖端定位一個或多個多井容器。
31.如權利要求15所述的多井容器處理系統，其特徵在於，包括至少一個轉移部件，其構造成可以相對於彼此轉移尖端和/或至少一個其它系統部件。
32.如權利要求15所述的多井容器處理系統，其特徵在於，包括至少一個清潔部件，其構造成可以清潔尖端和/或至少一個其它系統部件。
33.如權利要求15所述的多井容器處理系統，其特徵在於，包括至少一個與尖端流體上連通的閥，其構造成可以調節從負壓力源來的壓力流。
34.如權利要求33所述的多井容器處理系統，其特徵在於，閥包括電磁閥。
35.如權利要求15所述的多井容器處理系統，其特徵在於，流體移出頭包括尖端。
36.如權利要求35所述的多井容器處理系統，其特徵在於，流體移出頭包括至少一個本體結構，並且其中彈性聯接件將尖端聯接到本體結構上。
37.如權利要求35所述的多井容器處理系統，其特徵在於，流體移出頭包括至少一個本體結構，該本體結構包括至少一個總管。
38.如權利要求35所述的多井容器處理系統，其特徵在於，流體移出頭包括至少一個本體結構，該本體結構包括至少一個空腔，其中尖端延伸進入空腔0.1毫米或大於0.1毫米。
39.如權利要求35所述的多井容器處理系統，其特徵在於，流體移出頭構造成為從多個多井容器中基本同時地移出流體。
40.如權利要求35所述的多井容器處理系統，其特徵在於，流體移出頭包括至少兩個隔開的尖端，以同時地配合在多井容器的單井內。
41.如權利要求35所述的多井容器處理系統，其特徵在於，流體移出頭包括至少兩個隔開一距離的尖端，該距離基本上對應於設置在多井容器中的至少兩個井之間的距離。
42.如權利要求41所述的多井容器處理系統，其特徵在於，尖端構造成為從包含6、12、24、48、96、192、384、768、1536、或更多井的多井容器中移出流體。
43.如權利要求15所述的多井容器處理系統，其特徵在於，包括至少一個分配部件，其構造成可以分配一種或多種流體進入一個或多個多井容器的一個或多個井內。
44.如權利要求43所述的多井容器處理系統，其特徵在於，分配部件構造成基本上同時地分配流體進入多個多井容器。
45.如權利要求43所述的多井容器處理系統，其特徵在於，分配部件包括至少一個分配器，當多井容器設置在靠近分配器處時，該分配器與設置在一個或多個多井容器中的一個或多個井對準，該分配器構造成分配一種或多種流體進入井中。
46.如權利要求45所述的多井容器處理系統，其特徵在於，分配器相對於井的垂直軸線成角度。
47.一種從多井容器的井內移出流體的方法，該方法包括a)提供至少一個包括至少一個入口和至少一個出口的尖端，該入口與出口連通，其中尖端具有的橫截面尺寸小於井的橫截面尺寸，從而當尖端定位在井中或靠近井的開口時，在尖端及井側壁之間、和/或尖端及井開口之間設置的空間中形成通氣開口；b)降低尖端到井內第一位置，該第一位置低於流體的表面，同時對尖端施加第一負壓力，其中尖端降低的速率快於從井內由負壓力移出流體的速率，或者降低尖端到井中的第一位置，然後對尖端施加第一負壓力；c)提升尖端到井中或靠近井的開口的第二位置，該第二位置處於井中剩餘流體表面上方；以及d)對尖端施加第二負壓力，該第二負壓力大於第一負壓力，其中施加第二負壓力將通過通氣開口抽吸空氣，導致從尖端外表面及井側壁移出粘附流體。
48.如權利要求47所述的方法，其特徵在於，第一負壓力包括在入口處0.1立方英尺/分鐘或大於0.1立方英尺/分鐘的流量。
49.如權利要求47所述的方法，其特徵在於，第二負壓力包括在入口處0.5立方英尺/分鐘或大於0.5立方英尺/分鐘的流量。
50.如權利要求47所述的方法，其特徵在於，第二負壓力在入口處的流量至少為第一負壓力在入口處的流量的5倍。
51.如權利要求47所述的方法，其特徵在於，包括在多井容器的至少一個其它井中重複步驟b)到d)。
52.如權利要求47所述的方法，其特徵在於，包括分配至少一種附加流體進入井中。
53.如權利要求52所述的方法，其特徵在於，附加流體在接觸井中底部表面或放置在井中其它材料以前先接觸井側壁，以儘量減少由於將附加流體分配進入第一井中造成的其它材料的攪動。
54.如權利要求52所述的方法，其特徵在於，附加流體包括清潔劑。
全文摘要
本發明提供一種流體移出頭和相關的多井容器處理系統，用於有效地從多井容器中移出流體。也提供從多井容器中移出流體的方法。
文檔編號B01L3/02GK101035622SQ200580032220
公開日2007年9月12日 申請日期2005年8月3日 優先權日2004年8月4日
發明者K·J·米克拉舍二世, R·C·唐斯, J·Y·常, J·K·曼奎斯特 申請人:Irm有限公司