取代的二氨基苯鄰二甲醯亞胺衍生物的製作方法

2023-05-29 03:14:11

專利名稱：取代的二氨基苯鄰二甲醯亞胺衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有式Ⅰ的化合物及其鹽類(假如有成鹽基團存在的話)，和/或其互變異構體(假如有可互變化基團存在的話)， 其中A1和A2互相獨立地為取代的低級烷基，取代的低級鏈烯基，取代的炔基或氫，最大限度地，基團A1和A2中的一個可以是氫，或A1和A2一起為低級亞烷基，後者被除了低級烷基和羥基以外的取代基所取代;Ar1和Ar2互相獨立地為芳基，雜環芳基或者未取代或取代的環烷基-C(＝X)-基團為-C(＝O)，-C(＝S)-，-CH2-或-C(＝CR1R2)-，其中R1或R2互相獨立地為氫或低級烷基，且R為氫，低級烷基，芳基-低級烷基，芳基，氨基，羥基或低級烷氧基。本發明還涉及這些化合物的製備方法，含有這些化合物的藥物製劑，這些化合物在人體或動物體上的治療措施的應用，或在藥物製劑生產方面的應用。
在本申請的上下文中，上面和下面所用的通用術語優先地具有如下意義前綴「低級」指碳原子數目不多於7的基團，尤其是不多於4，特別是含1-3個碳原子的基團，如果不作另外說明的話。
低級烷基優先指正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，新戊基，正己基或正庚基，最可取的是甲基，乙基或正丙基。
低級鏈烯基有2-7個碳原子，更可取的是3-7個，尤其是3或4個，例如烯丙基或丁烯基。
低級炔基有2-7個碳原子，更可取的是3-7個，尤其是3或4個，例如丙炔-1或丙炔-2基，或2-丁炔-1-基。
取代低級烷基最好是如上所定義的低級烷基，其被不多於4個(最好不多於2個)選自氨基的基團所取代，像氨甲基，-乙基，-丙基，或丁基，單或二低級烷氨基，其中，低級烷基基團被下列基團單取代或二取代如羥基，低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，低級鏈烷醯氧基，滷素，氨基，低級烷氨基，二低級烷氨基，巰基，低級烷硫基，低級烷亞磺醯基，低級烷磺醯基，羧基，低級烷氧羰基，氨甲醯基，N-低級烷氨甲醯基，N，N-二低級烷氨甲醯基和/或氰基，或者最好是未取代的，如氨甲基，氨乙基，氨丙基或氨丁基，環烷氨基，苯基-低級烷氨基或苯基氨基，醯基氨基，例如低級鏈烷醯氨基，如乙醯氨基，苯基-低級鏈烷醯氨基或苯基羰氨基(＝苯甲醯基氨基)，羥基，像在羥甲基，羥乙基或羥丙基中，低級烷氧基，其中低級烷基基團被下列基團單取代或二取代如羥基，低級烷氧基，苯基低級烷氧基，低級鏈烷醯氧基，滷素，氨基，低級烷氨基，二低級烷氨基，巰基、低級烷硫基，低級烷亞磺醯基，低級烷磺醯基，羰基，低級烷氧羰基，氨甲醯基，N-低級烷氨甲醯基，N，N-二低級烷胺甲醯基和/或氰基，或者最好是未取代的，如苯基-低級烷氧基，醯氧基，尤其是低級烷醯氧基，巰基，低級烷硫基，其中，低級烷基基團被下列基團單取代或二取代如羥基，低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，低級鏈烷醯氧基，滷素，氨基，低級烷氨基，二低級烷氨基，巰基，低級烷硫基，低級烷亞磺醯基，低級烷磺醯基，羧基，低級烷氧羰基，氨甲醯基，N-低級烷氨甲醯基，N，N-二低級烷氨甲醯基和/或氰基，或者最好是未取代的，如苯基-低級烷氧基，醯硫基，尤其是低級烷醯氧基，羧基，像在羧甲基，-乙基或-丙基，經酯化的羧基，例如低級烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基或叔丁氧羰基中，特別是在甲氧基或乙氧基羧甲基，-乙基或-丙基，或苯基-低級烷氧羧基，如苄氧羰基，氰基，氨甲醯基中，像在氨甲醯甲基，氨甲醯乙基或氨甲醯丙基，N-低級烷氨甲醯基，N，N-二低級烷氨甲醯基，N-羥基氨甲醯基，N-苯基氨甲醯基，硫代氨甲醯基，N-低級烷硫代氨甲醯基，N，N-二低級烷硫代氨甲醯基中;脲基，被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基在一個或兩個氮原子上取代的脲基，尤其是1-或3-單一，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三低級烷脲基，1-或3-苯基脲基，1-或3-單一，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三苯基-低級烷脲基，例如，3-低級烷脲基，如3-甲基-或3-乙基脲基，特別在脲基中，3-甲基或3-乙基脲基甲基，-乙基或-丙基，硫代脲基;被低級烷基，芳基或芳基-低級烷基在一個或兩個氮原子上取代的硫代脲基，尤其是1-或3-單-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三低級烷硫代脲基，1-或3-苯基脲基，1-或3-單-，1，3-或3，3-二或1，3，3-三苯基-低級烷硫代脲基，例如，3-低級烷硫代脲基，如3-甲基-或3-乙基硫代脲基，特別在硫代脲基中，3-甲基-或3-乙基硫代脲基-甲基，-乙基或-丙基;肼基，被低級烷基，芳基或芳基-低級烷基在一個或兩個氮原子上取代的肼基，尤其是1-或2-單，1，2或2，2-二或1，2，2-三低級烷苯肼基，1-或2-苯肼基，1-或2-單-，1，2或2，2-二或1，2，2-三苯基-低級烷肼基，例如，2，2-二-低級烷肼基，如2，2-二甲基-或2，2-二乙基肼基;脒基，像在脒甲基，-乙基或-丙基中，被低級烷基，芳基或芳基-低級烷基在一個或兩個氮原子上取代的脒基，尤其是N1-或N2-單-，N1，N2-或N1，N1-二-或N1，N1，N2-三-低級烷脒基，N1或N2-苯基-脒基，N1-或N2-單，N1，N2-，N1，N1-二-或N1，N1，N2-三苯基-低級烷脒基，例如，N1，N1-二-低級烷脒基，如N1，N1-二甲基-或N1，N1，-二乙基脒基;胍基，像在胍甲基，-乙基或-丙基中，被低級烷基，芳基或芳基-低級烷基在一個，二個或整個三個氮原子上取代的胍基，尤其是1-，2-或3-單，1，1-，3，3-，1，2-，1，3-或2，3-二，1，1，2-，1，1，3-，1，2，3-，1，3，3-或2，3，3-三-，1，1，2，3-，1，2，3，3-或1，1，3，3-四或1，1，2，3，3-五-低級烷基-或-苯基-低級烷胍基，尤其是3，3-二-低級烷胍基，如3，3-二甲基胍基或3，3-二乙基胍基;氧代基(它不與碳原子結合，該碳原子是和帶A1或A2的氮原子相結合的)，像在2-氧丙基或3-氧-正-丁基，硫代基，亞氨基，低級烷基亞氨基，醯基亞氨基中，尤其是低級烷醯亞氨基，如乙醯亞氨基，羥亞氨基(HO-N＝)，像在羥亞氨基甲基(HO-N＝CH-)，羥亞氨基-乙基或-丙基，低級烷氧亞氨基中，如甲氧亞氨基;亞肼基，像在亞肼基-甲基，-乙基或-丙基，N-單-或N，N-二-低級烷亞肼基，N-醯基亞肼基中，尤其是N-低級鏈烷醯基，如乙醯亞肼基或低級烷氧羰基亞肼基，如叔丁氧羰基亞肼基，低級烷硫基亞氨基，如甲基-或乙硫基亞氨基，特別是在甲硫基亞氨基-或乙硫基亞氨基-甲基，-乙基或-丙基中，以及雜環基，其中雜環基如下所定義為雜環基-低級烷基。更可取的，低級烷基是線性的，且其末端被所述取代基中的一個所取代。
取代低級鏈烯基最好是如上所定義的低級鏈烯基，尤其是有3-7個，特別是3-4個碳原子的，其被不多於4個取代基所取代，最好是選自在取代低級烷基定義中所敘述的取代基。在某些取代基的情況中，通過雙鍵的相互作用，互變異構體是有可能的。於是，羥基，巰基或N-鍵合的取代基(在鍵合氮原子上也帶有游離氫)在鍵合三鍵碳原子情況下，互變化為氧基，硫代氧基或亞氨基化合物;經由氮原子通過雙鍵結合的取代基，如羥亞氨基或亞肼基，同樣能互變化，當它們與低級鏈烯基團中的雙鍵共軛時，該類型的化合物也能存在於互變平衡反應之中。可取的取代低級鏈烯基團是不會發生互變異構的那些，例如羥基或N-結合的取代基(在鍵合氮原子上也帶有游離氫)，在低級鏈烯基團中不與雙鍵開端的碳原子結合，和/或經由氮原子，通過雙鍵結合的取代基，如羥亞胺基或亞肼基不與在低級鏈烯基團中的雙鍵共軛。未取代的低級鏈烯A1和/或A2，如3-烯丙基，優先於取代的低級鏈烯基。
取代的低級炔基最好是如上所定義的低級炔基，尤其是有3-7個，特別是3或4個碳原子的，它被不多於4個取代基的基團所取代，優選一個取代基，最好是選自在取代低級烷基定義中所敘述的取代基。類似於對取代低級鏈烯基關於互變異構體及互變異構平衡的定義，相應的互變異構體及互變異構平衡也能存在於取代低級炔基中。未取代的低級炔基A1和/或A2優先於取代的低級炔基。
雜環-低級烷基是以上所述的低級烷基基團中的一種，可取的是甲基，乙基或丙基(最好在末端碳原子上)被雜環所取代，其主要是飽和的，部分飽和的或未飽和的單環(經由環上氮原子結合)，並含有3-7個，主要為5-7個環上原子(除鍵合氮原子外，另外最多有兩個雜原子能存在，其選自氮、硫和/或氧);以單環或與不多於兩個環(最好是一個)，如苯環，環戊基環，環己基或環庚基環稠合的形式存在;並且為未取代的或能被下列基團所取代尤其是低級烷基，低級鏈烷醯基，羥基，低級烷氧基，滷素，氰基和/或三氟甲基，例如吡咯基，2，5-二氫吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，咪唑啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，三唑基，如1，2，3-1，2，4-或1，3，4-三唑基，四唑基，如1-或2-四唑基，四氫亞唑基，四氫異亞唑基，四氫噻唑基，四氫異噻唑基，吲哚基，異吲哚基，苯並咪唑基，哌啶基，哌嗪-1-基，嗎啉代基，硫代嗎啉代基，S，S-二氧硫代嗎啉代基，1，2-二氫或1，2，3，4-四氫喹啉基，或1，2-二氫或1，2，3-4-四氫異喹啉，所述基團如上所述是未取代的或取代的，尤其是被低級烷基取代的，例如，在4-低級烷基哌嗪-1-基中，如4-甲基-或4-乙基-哌嗪-1-基，或被低級鏈烷醯基取代的，例如，在4-低級鏈烷醯基哌嗪-1-基，如4-乙醯基哌嗪-1-基。
低級亞烷基(它被除低級烷基或羥基以外取代基取代，而且形成自A1和A2)是無支鏈的，尤其帶有1-4個，最好是1-3個碳原子，且被一個或多個取代基所取代，最好不多於3個，尤其是1個，取代基選自氨基，氨基-低級烷基，如氨甲基，-乙基或-丙基，單或二-低級烷氨基，單或二-低級烷氨基-低級烷基，其中低級烷基基團是單取代或二取代的，取代基有羥基，低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，低級鏈烷醯氧基，滷素，氨基，低級烷氨基，二-低級烷氨基，巰基，低級烷硫基，低級烷亞磺醯基，低級烷磺醯基，羧基，低級烷氧羰基，氨甲醯基，N-低級烷氨甲醯基，N，N-二-低級烷氨甲醯基和/或氰基或最好是未取代的，環烷氨基，環烷氨基-低級烷基，苯基-低級烷氨基，苯基-低級烷氨基-低級烷基，苯基氨基，苯基氨基-低級烷基，醯氨基，例如，低級鏈烷醯氨基，苯基-低級鏈烷醯氨基或苯基羰氨基(＝苯甲醯氨基)，醯氨基-低級烷基，例如，低級鏈烷醯氨基-低級烷基，苯基-低級鏈烷醯氨基-低級烷基或苯基羰氨基-低級烷基(＝苯甲醯氨基-低級烷基)，羥基-低級烷基，例如，羥甲基，羥乙基或羥丙基，低級烷氧基或低級烷氧基-低級烷基，其中末端的低級烷基基團是被下列基團單取代的或二取代羥基，低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，低級鏈烷醯氧基，滷素，氨基，低級烷氨基，二-低級烷氨基，巰基，低級烷硫基，低級烷亞磺醯基，低級烷磺醯基，羧基，低級烷氧羰基，氨甲醯基，N-低級烷氨甲醯基，N，N-二-低級烷氨甲醯基和/或氰基，或最好是未取代的，例如，2-甲氧基-或2-乙氧基-乙氧基-低級烷基，苯基-低級烷氧基，如苄氧基，苯基-低級烷氧基-低級烷基，如2-苄氧乙基，醯氧基，尤其是低級鏈烷醯氧基，醯氧基-低級烷基，尤其是低級鏈烷醯氧基-低級烷基，如2-乙醯氧乙基，巰基，巰基-低級烷基，例如，巰基甲基或巰基乙基，低級烷硫基或低級烷硫基-低級烷基，其中末端低級烷基基團被下列基團單取代或二取代有羥基，低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，低級鏈烷醯氧基，滷素，氨基，低級烷氨基，二-低級烷氨基，巰基，低級烷硫基，低級烷亞磺醯基，低級烷磺醯基，羧基，低級烷氧羰基，氨甲醯基，N-低級烷氨甲醯基，N，N-二-低級烷氨甲醯基和/或氰，或最好是未取代的，例如，2-甲硫基或2-乙硫基-乙硫基-低級烷基，苯基-低級烷硫基，如苄硫基，苯基-低級烷硫基-低級烷基，如2-苄基硫乙基，醯硫基，尤其是低級鏈烷醯硫基，醯硫基-低級烷基，尤其是低級鏈烷醯硫基-低級烷基，如2-乙醯基硫乙基，羧基，羧基-低級烷基，如羧甲基，酯化的羧基，例如，低級烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基或叔丁氧羰基，酯化的羧基-低級烷基，例如，低級烷氧羰基-低級烷基，如甲氧羰甲基、乙氧羰甲基或叔丁氧羰甲基，或苯基-低級烷氧羰基-低級烷基，如苄氧羰甲基，氰基，氰基-低級烷基，氨甲醯基，氨甲醯基-低級烷基，如氨甲醯基甲基，-乙基或-丙基，N-低級烷氨甲醯基，如N-甲基-或N-乙基-氨甲醯基甲基，-乙基或-丙基，N，N-二-低級烷基氨甲醯基，N-低級烷基氨甲醯基-低級烷基，N，N-二-低級烷基-氨甲醯基-低級烷基，N-羥基氨甲醯基，N-羥基氨甲醯基-低級烷基，N-苯基氨甲醯基，N-苯基氨甲醯基-低級烷基，硫代氨甲醯基，硫代氨甲醯基-低級烷基，N-低級烷基硫代氨甲醯基，N-低級烷基硫代氨甲醯基-低級烷基，N，N-二-低級烷基硫代氨甲醯基，N，N-二-低級烷基硫代氨甲醯基-低級烷基，脲基，脲基-低級烷基，在一或兩個氮原子上被低級烷基，芳基或芳基-低級烷基所取代的脲基或脲基-低級烷基，尤其是1-或3-單-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三-低級烷基脲基，1-或3-苯基脲基，1-或3-單-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三苯基-低級烷基脲基，例如，3-低級烷基脲基，如3-甲基-或3-乙基脲基，1-或3-單-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三-低級烷基脲基-低級烷基，例如3-低級烷基脲基-低級烷基，如3-甲基-或3-乙基脲基-低級烷基，特別是3-甲基-或3-乙基脲基甲基，-乙基或-丙基，硫代脲基，硫代脲基-低級烷基，在一或兩個氮原子上被低級烷基，芳基或芳基-低級烷基取代的硫代脲基或硫代脲基-低級烷基，尤其是1-或3-單-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三-低級烷基硫代脲基，1-或3-苯基硫代脲基，1-或3-單-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三苯基-低級烷基硫代脲基，例如，3-低級烷基硫代脲基，如3-甲基-或3-乙基硫代脲基，1-或3-單-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三-低級烷基硫代脲基-低級烷基，1-或3-苯基硫代脲基-低級烷基，1-或3-單-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三苯基-低級烷基硫代脲基-低級烷基，例如，3-低級烷基硫代脲基-低級烷基，如3-甲基-或3-乙基硫代脲基-低級烷基，特別是3-甲基-或3-乙基硫代脲基甲基，-乙基或-丙基，肼基，肼基-低級烷基，如肼基甲基，-乙基或-丙基，在一或兩個氮原子上被低級烷基，芳基或芳基-低級烷基取代的肼基或肼基-低級烷基，尤其是1-或2-單-，1，2-或2，2-二-或1，2，2-三-低級烷基肼基，1-或2-苯基肼基，1-或2-單-，1，2-或2，2-二-或1，2，2-三苯基-低級烷基肼基，例如，2，2-二-低級烷基肼基，如2，2-二甲基-或2，2-二乙基肼基，1-或2-單-，1，2-或2，2-二-或1，2，2-三-低級烷基肼基-低級烷基，1-或2-苯基肼基-低級烷基，1-或2-單-，1，2-或2，2-二-或1，2，2-三苯基-低級烷基肼-低級烷基，例如，2，2-二-低級烷基肼基-低級烷基，如2，2-二甲基-或2，2-二乙基肼基-低級烷基，脒基，脒基-低級烷基，如脒基甲基，-乙基或-丙基，在一或兩個氮原子上被低級烷基，芳基或芳基-低級烷基取代的脒基或脒基-低級烷基，尤其是N1-或N2-單-，N1，N2-或N1，N2-二-或N1，N1，N2-三-低級烷基脒基，N1-或N2-苯基脒基，N1-或N2-單-，N1，N2-，N1，N1-二-或N1，N1，N2-三苯基-低級烷基脒基，例如，N1，N2-二-低級烷基脒基，如N1，N1-二甲基-或N1，N1-二乙基脒基，N1-或N2-單-，N1，N2-，N1，N1-二或N1，N1，N2-三苯基-低級烷基脒-低級烷基，例如，N1，N1-二-低級烷基脒基-低級烷基，如N1，N1-二甲基-或N1，N1-二-乙基脒基-低級烷基，胍基，胍基-低級烷基，如胍基甲基，-乙基或-丙基，在一個，二個或整個三個氮原子上被低級烷基，芳基或芳基-低級烷基取代的胍基或胍基-低級烷基，尤其是1-，2-或3-單-，1，1-，3，3-，1，2-，1，3-或2，3-二-，1，1，2-，1，1，3-，1，2，3-，1，3，3-或2，3，3-三-，1，1，2，3-，1，2，3，3-或1，1，3，3-四-或1，1，2，3，3-五-低級烷基-或-苯基-低級烷基胍，尤其是3，3-二-低級烷基胍基，如3，3-二甲基胍或3，3-二乙基胍，1，2-或3-單-，1，1-，3，3-，1，2-，1，3-或2，3-二-，1，1，2-1，1，3-1，2，3-，1，3，3-或2，3，3-三-，1，1，2，3-，1，2，3，3-或1，1，3，3-四-或1，1，2，3，3-五-低級烷基-或-苯基-低級烷基胍基-低級烷基，尤其是3，3-二-低級烷基胍基-低級烷基，如3，3-二甲基胍-低級烷基或3，3-二乙基胍-低級烷基，氧代基，氧代基-低級烷基，尤其是低級鏈烷醯基，如甲醯基，乙醯基或丙醯基，硫代基，硫代基-低級烷基，亞氨基，亞氨基-低級烷基，低級烷基亞氨基，低級烷基-亞氨基-低級烷基，醯亞氨基，尤其是低級鏈烷醯亞氨基，如乙醯亞氨基，醯亞氨基-低級烷基，尤其是低級鏈烷醯亞氨基-低級烷基，如乙醯亞氨基-低級烷基，羥亞氨基，羥亞氨基-低級烷基，如羥亞氨基甲基，羥亞氨基乙基或羥亞氨基丙基，低級烷氧亞氨基或低級烷氧亞氨基-低級烷基，如甲氧亞氨基或甲氧亞氨基-低級烷基，亞肼基，亞肼基-低級烷基，如亞肼基甲基，亞肼基乙基或亞肼基丙基，N-單-或N，N-二-低級烷基亞肼基，N-單-或N，N-二-低級烷基-亞肼基-低級烷基，N-醯基亞肼基，尤其是N-低級鏈烷醯基亞肼基，如乙醯基亞肼基，或低級烷氧羰基亞肼基，如叔丁氧羰基亞肼基，N-醯基亞肼基-低級烷基，尤其是N-低級鏈烷醯基亞肼基-低級烷基，如乙醯基亞肼基-低級烷基，或低級烷氧羰基亞肼基-低級烷基，如叔丁氧羰基亞肼基-低級烷基，低級烷基硫代亞氨基，如甲基-或乙基硫代亞氨基，以及低級烷基硫代亞氨基-低級烷基，如甲基-或乙基硫代亞氨基-低級烷基，特別是甲基-或乙基硫代亞氨基甲基，-乙基或-丙基。
在基團的定義中，-(C＝X)-，-(C＝O)-，-(C＝S)-和-CH2-是可取的，尤其是-(C＝O)-和-(C＝S)-，特別是-(C＝O)-。
芳基可取的是苯基或萘基，如1-或2-萘基。苯基和萘基基團可以是未取代的或取代的，尤其像下面對苯基所指出的那樣。芳基最好是未取代的苯基或是在以下情況下被取代的被一個或多個基團取代，最好不多於5個，尤其是1-2個，特別是1個，尤其是在對位上的，在滷素(特別是氟)的情況下，當取代基不多於5個時，取代基選自由烴基組成的基團，例如，低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，低級亞烷基(連接兩個鄰近碳原子)，環烷基，苯基-低級烷基或苯基;取代的烴基，例如，被下列基團取代的低級烷基所取代，例如羥基，低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，低級鏈烷醯氧基，滷素，氨基，低級烷氨基，二-低級烷氨基，巰基，低級烷硫基，低級烷亞磺醯基，低級烷磺醯基，羧基，低級烷氧羰基，氨甲醯基，N-低級烷氨甲醯基，N，N-二-低級烷氨甲醯基和/或氰基;羥基;醚化羥基，例如，低級烷氧基，滷代-低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，苯氧基，低級鏈烯氧基，滷代-低級鏈烯氧基，低級炔氧基或低級亞烷二氧(連接兩個鄰近碳原子);酯化的羥基，例如，低級鏈烷醯氧基，苯基-低級鏈烷氧基或苯基羰氧基(＝苯甲醯氧基);巰基;醚化的巰基(可被氧化)，例如，低級烷硫基，苯基-低級烷硫基代基，苯硫基代基，低級烷亞磺醯基[-S(＝0)-低級烷基]，苯基-低級烷亞磺醯基，苯基亞磺醯基，低級烷基磺醯基[-S(O2)-低級烷基]，苯基-低級烷磺醯基或苯基磺醯基;滷素，硝基，氨基;單烴氨基，例如，低級烷氨基，環烷基氨基，苯基-低級烷氨基或苯基氨基;二烴氨基，例如，二-低級烷氨基，N-低級烷基-N-苯氨基，N-低級烷基-N-苯基-低級烷氨基，低級亞烷氨基或者被-O-，-S-或-NR″隔斷的低級亞烷氨基(其中R″是氫，低級烷基或醯基，例如，低級鏈烷醯基)醯氨基，例如，低級鏈烷醯氨基，苯基-低級鏈烷醯氨基或苯基羰基氨基(＝苯甲醯氨基);醯基，例如，低級鏈烷醯基，苯基-低級鏈烷醯基或苯基羰基(＝苯甲醯基);羧基;酯化的羧基，例如，低級鏈烷氧羰基;醯胺化的羧基，例如，氨甲醯基，N-低級烷基氨甲醯基，N，N-二-低級烷基氨甲醯基，N-羥基氨甲醯基或N-苯基氨甲醯基;氰基，在磷原上由兩個取代基取代的磷醯氧基，取代基獨立地選自羥基，低級烷氧基或苯基-低級烷氧基，如苄氧基，或在磷原子上通過亞苯基-1，2-二氧基取代的磷醯氧基，(即具有通式 的基團，其中的Q1和Q2互相獨立為氫，低級烷基或苯基-低級烷基或其中的Q1或Q2一起為鄰-亞苯基)，磺基(SO3H);酯化的磺基例如，低級烷氧基磺醯基;醯胺化的磺基，例如，氨磺醯基(SO2NH2)，N-低級烷基氨磺醯基，N，N-二-低級烷基氨磺醯基或N-苯基氨磺醯基;存在於取代基中的苯基基團在每種情況中是未取代的或被低級烷基，低級烷氧基，羥基，滷素和/或三氟甲基所取代;芳基原是未取代的苯基或五氟苯基，或被鄰位，間位或對位取代的苯基或五氟苯基，取代基選自低級烷基，如甲基或乙基，羥基，低級烷氧基，如甲氧基，滷素，如氟或碘羧基，低級烷氧羰基，如甲氧羰基或乙氧羰基以及氰基。
連接在苯環兩個鄰近碳原子上的低級亞烷基最好是C3-C4亞烷基，例如，1，3-亞丙基或1，4-亞丁基。
連接在兩個鄰近碳原子上的低級亞烷基二氧基最好是C1-C2亞烷基二氧基，例如，亞甲基或1，2-亞乙基二氧基。
低級亞烷基氨基最好是C4-C7-，尤其是C4-C5亞烷基氨基，例如，哌啶子基。通過-O-，-S-或-NR″-隔斷的低級亞烷基氨基最好是C4-C7-，尤其是C4-C5亞烷基氨基，其中環碳原子被相應的雜環基團所代替，尤其是嗎啡代基，硫代嗎啡代基，哌嗪子基或4-低級烷基或4-鏈烷醯基哌啶子基。
醯基最好是低級鏈烷醯基，滷代低級鏈烷醯基，如三氟或三氰乙醯基，芳基-低級鏈烷醯基，例如，苯基-低級鏈烷醯基，如苯基乙醯基，芳基羰基，如苯基羰基，在剛才敘述過的情況中，芳基如上面所定義，例外是存在於前述芳基基團中的醯基取代基最好選自低級鏈烷醯基，苯基-低級鏈烷醯基和苯基羰基，或者是低級烷氧羰基，如叔丁氧基羰基，或苯基-低級烷氧羰基，如苄氧羰基。醯基主要是低級鏈烷醯基。
低級鏈烷醯基最好是甲醯基，乙醯基，丙醯基，正丁醯基，新戊醯基或戊醯基，尤其是甲醯基，乙醯基或丙醯基。
酯化的羧基最好是低級烷氧羰基，如甲氧基羰基，乙氧羰基或叔丁氧羰基，滷代-低級烷氧羰基，芴基-，萘基-或苯基-低級烷氧羰基，如芳基甲氧羰基或苄氧羰基。
芳基-低級烷基最好含有上述定義的芳基，尤其是苯基-低級烷基，如苄基。
環烷基最好是C3-C8-，尤其為C5-C7環烷基，其一般分別含有3-8或5-7個碳原子，例如，環戊基，環己基或環庚基。所述環烷基團也能被取代，例如，被低級烷基或羥基所取代。
滷素尤其是氟，氯和/或溴，但也可以是碘。R最好選自從除芳基以外所有的，具有上述意義的基團，尤其是氫。
雜環芳基是一個不飽和的雜環基團，最好經由環碳原子連接。尤其是帶有不多於3個雜原子的5或6元環，雜原子選自N，O和S，特別是N，例如，咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，特別是吡啶基。這些基團是未取代的或被低級烷基，羥基，低級烷氧基，滷素，氰基和/或三氟甲基所取代。
吡啶基是，例如，2-，3-或4-吡啶基。
咪唑基是，例如，2-或4(5)-咪唑基。
三唑基是，例如，1，2，4-三唑-3-基或-4-基，或者1，2，3-三唑-4-基。
嘧啶基是，例如，2-，4-或5-嘧啶基。
三嗪基是，例如，1，3，5-三嗪-2-基。
假如在上下文敘述到硫代氧基作為取代基，則結合到末端甲基上是不存在的，即不在硫代醛中。
按照本發明具有鹽形成基團的化合物的鹽類，主要是醫藥上可應用的，無毒性的鹽類。例如，式Ⅰ化合物能與鹼性基團形成酸加成鹽，如伯，仲或叔胺基團;例如，與無機酸，如鹽酸，硫酸或磷酸;或與合適的有機羧酸或磺酸，例如，乙酸，富馬酸或甲磺酸;或與胺基酸，如精氨酸，賴氨酸。具有酸性基團的式Ⅰ化合物可與，例如，羧基，磺基或二氧磷基，生成金屬鹽或銨鹽，如鹼金屬和鹼土金屬鹽，例如，鈉，鉀，鎂或鈣鹽，與氨氣生成銨鹽，或與合適的有機胺，如低級烷基胺，例如，三乙胺，羥基-低級烷基胺，例如，2-羥基乙胺，雙(2-羥基乙基)胺或三(2-羥基乙基)胺，羧酸的鹼性脂肪酯，例如，2-二乙基氨乙基-4-氨基苯甲酸酯，低級亞烷基胺，例如，1-乙基哌啶，環烷基胺，例如，二環己基胺或苄胺，例如，N，N1-二苄基乙二胺，二苄胺或苄基-β-苯乙胺生成鹽。兼有酸性和鹼性基團的式Ⅰ化合物也能以內鹽的形式存在，即兩性離子形式。
按照本發明的化合物的鹽也包括式Ⅰ化合物與過渡金屬離子生成配合物，例如，銅，鈷，鉑或錳。
為了分離或純化，醫藥上不適合的鹽類，例如，苦味酸鹽或過氯酸鹽也能被使用。為了治療上服用，只有醫藥上可利用的無毒鹽類是合適的，因而也是可取的。
本發明式Ⅰ化合物能以個別異構體或異構體混合物存在，假如有幾種異構體的話。當不對稱取代雙鍵或環存在時，例如，在取代的低級鏈烯基A1或A2的情況下，能存在順式型(CiS)和/或反式型(trans);在環系統帶雙鍵氮的情況下，如在羥亞氨基中，可有順式(Syn)或反式(anti)型。不對稱取代的碳原子能以(S)-，(R)-或(R，S)-型存在。當相應的結構上的要求存在時，能以異構混合物(如外消旋體或非對映體混合物)，純的非對映體或純的對映體存在。假如本發明的化合物能來互變異構體存在，則為純的形式或為兩個互變體的平衡狀態。這些在上下文定義中同樣包括在內。可互變基團是存在的，假如氫結合在氧或氮原子上，氧或氮又與碳原子相結合，該碳原子又與雙鍵共存，則酮/烯醇或亞胺/烯胺互變現象成為可能。這是一種情況，例如，那些式Ⅰ化合物，含有硫代脲基或胍基基團或其取代衍生物(如上所定義)在氮原子上至少帶有一個氫。也有可能互變形式存在於平衡之中，例如在溶液中。所有的這種類型的互變異構體(其存在對工藝技術熟練的人來說是熟悉的)同樣包括在本發明中。可取的式Ⅰ化合物或它們的鹽是那僅以一個互變型式存在的，或是其中一個互變型式強烈地佔有優勢。
按照本發明的化合物具有有用的性質，尤其在醫藥上可使用。特別地，它們顯示出具有藥理學興趣的，專特的抑制作用。首先，它們作為蛋白質酪氨酸激酶抑制劑並顯示出對表皮生長因素(EGF)受體的酪氨酸激酶活性以及C-erbBZ激酶活性的強有力的抑制作用，這些受體專一性酶的活性在大多數哺乳類細胞的信號傳遞中起到關鍵性作用，包括人體細胞，特別是上皮細胞，免疫系統細胞以及中樞和外周神經系統細胞。在多種類型的細胞中，與受體發生聯繫的蛋白質酪氨酸激酶的EGF誘導活化作用是細胞分裂，也是細胞群體增生的先決條件。這些細胞的複製通過加進EGF受體專一性酪氨酸激酶抑制劑被抑制。
EGF受體專一性蛋白質酶酪氨酸激酶(EGF-R-PTK)能被檢測，例如，用E.McGlynn等方法[見Europ.J.Biochem.207，265-275(1992)]。按照本發明的化合物抑制酶的活性達到50%的程度(IC50)時，最好的濃度從大約0.01μM或者更高些，尤其在10-8-10-3M，特別在10-6-10-4M。另外，它們在微摩爾範圍內(最好在5×10-7-10-3，尤其在10-5-10-3M)同樣也顯示出EGF-依賴的細胞系的細胞生長抑制作用，例如，表皮樣小鼠角質化細胞系。為了測量細胞生長的抑制作用，表皮BALB/MK角質化細胞的EGF-刺激的細胞增生被採用[方法的敘述見Meyer.T.et.al.，Int.J.Cancer 43，851(1989)]。這裡細胞依賴於EGF的存在，達到較大程度增生[Weissmann.B.E.，Aaronson，S.A.Cell 32，599(1983)]。為進行試驗，BALB/MK細胞(10，000/凹孔)被轉移到96孔微量滴度平皿並孵育過夜。被溶於二甲亞碸的測試物質加入各種不同的濃度試液(連續稀釋)，以使二甲亞碸終濃度不大於1%。加入之後，平皿被孵育三天，在此期間，不含測試物質的對照培養基至少經過三個細胞分裂周期。MK細胞的生長用亞甲藍染色法測定。IC50值的定義是就不含抑制劑的對照培養基而言，導致50%減少的特殊測試物質的濃度。除了EGF-R-PTK以外或代替它，按照本發明，化合物也抑制其他的酪氨酸激酶，它們在營養因子介導下的信號傳遞中牽涉了進去，例如，abl激酶，來自src激酶族的激酶以及c-erbBZ激酶族(HER-Z)，還有絲氨酸/蘇氨酸激酶，例如，蛋白激酶C，它們都在哺乳類細胞(包括人體細胞)的生長調節和轉化中起作用。
c-erbBZ酪氨酸激酶(HER-2)的抑制能被檢定，類似於E.McGlynn等[見Europ.J.Biochem.207.265-275(1992)]用於EGF-R-PTK的方法。按照已知的草案能分離出該激酶，按T.Akiyama等，Science232.1644(1986)或P.M.Guy等，J，Biol.Chem.267，13851-13856(1992)的方法能測定其活性。
按照本發明的化合物也適合於被這些有關的酪氨酸激酶介導過程的抑制作用。
體內抗腫瘤活性被測試，例如，應用人體上皮細胞癌A431(ATcc No.CRL 1555)，其被移植到雌性BALB/c裸體小鼠上(Bomho ltgavd，Denmark)。
為做這些實驗，直徑約為1cm3存在於體內的腫瘤得自在消毒條件下切除的動物。腫瘤被勻漿化，懸浮在10個體積(W/V)的磷酸緩衝鹽水中，皮下注射(0.2ml/小鼠，106細胞/小鼠)入動物左肋部。當腫瘤直徑為4-5mm時，在移植後5-8天，開始用測試物質作治療。專特的測試物質被溶解在Lauroglycol(1，2丙二醇-單月桂酸酯，兩結構異構體的混合物，Gattefosse S.A.Saint Priest，Framce)，Gelucre(甘油酯和脂肪酸的部分甘油酯，來源同上項)或芝麻種子油)中，通過口服給藥，連續15天。腫瘤生長通過監視垂直的腫瘤直徑測定，按照公式π×L×D2×6(L＝長度，D＝垂直於腫瘤軸線的腫瘤直徑)測定腫瘤體積，其結果能以百分率(治療/對照，T/C)表示。
因此，按照本發明化合物是有用的，例如，良性癌或惡性癌的治療。它們能形起腫瘤消退，防止腫瘤的轉移擴展以及微量轉移灶的生長。尤其是它們能被用於表皮高度增生(牛皮癬)，用於上皮性質的贅生物的治療，例如，乳癌以及白血病的治療。此外，這些化合物能應用於免疫系統疾病和炎症的治療，如果在這些疾病中牽涉到蛋白激酶的話;也能用於中樞或外周神經系統失調的治療，如果牽涉到通過蛋白激酶的信號傳遞的話。最後，本發明化合物也有抗微生物性能，使其適合於治療由細菌引起的疾病，如鼠傷寒沙門氏菌(S.typhimurium)病毒，如牛痘病毒，以及其他與蛋白激酶(對生長因子起反應)相互作用的微生物。
按照本發明，化合物既能單獨使用，又能與其他有藥理學活性的物質結合使用，例如，與下列物質一起用(a)聚胺合成酶的抑制劑，(b)蛋白激酶C的抑制劑，(c)其它酪氨酸激酶的抑制劑，(d)細胞激動素，(e)負性生長調節劑，例如，TGF-β(轉化生長因子-β)或IEN-β(幹擾素-β)，(f)芳香酶(aromatase)抑制劑，(g)抗雌激素或(h)細胞生長抑制劑。
在以下所述式Ⅰ化合物的基團中，通用的定義(例如，取代基)能被上述通用定義中所述更加專一的定義，互相獨立地代替使用。本發明尤其涉及式Ⅰ化合物及其藥用鹽(如有成鹽基團存在的話，其中A1和A2互相獨立地為氫，支鏈的或最好是線性低級烷基，它被不多於2個基團(最好是一個基團)所取代，取代基選自氨基，單一-或二-低級烷氨基，環烷氨基，苯基-低級烷氨基，苯氨基，低級鏈烷醯基氨基，苯基-低級鏈烷醯基氨基，苯基羰基氨基，羥基，低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，低級鏈烷醯基氧基，巰基，低級烷硫基，苯基-低級烷硫基，低級鏈烷醯基硫代基，羧基，低級-烷氧基羰基，苯基-低級烷氧羰基，氰基，氨甲醯基，N-低級烷基氨甲醯基，N，N-二-低級烷基氨甲醯基，N-羥基氨甲醯基，N-苯基氨甲醯基，硫代氨甲醯基，N-低級烷硫代氨甲醯基，N，N-二-低級烷基硫代氨甲醯基，脲基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基，芳基或芳基-低級烷基取代的脲基，硫代脲基;在一個或兩個氮原子上被低級烷基，芳基或芳基-低級烷基取代的硫代脲基，肼基;在一個或兩個氮原子上被低級烷基，芳基，或芳基-低級烷基取代的脒基;胍基，在一個，兩個或整個三個氮原子上被低級烷基，芳基或芳基-低級烷基取代的胍基，不和碳鍵合的氧代基(該碳原子與帶有A1或A2的氮原子鍵合)，或硫代基，亞氨基，低級烷基亞氨基，低級鏈烷醯基亞氨基，羥基亞氨基，低級烷氧亞氨基;亞肼基，N-單-或N，N-二-低級烷基亞肼基，N-低級鏈烷醯基亞肼基，低級烷氧羰基亞肼基以及低級烷基硫代亞氨基，最好是在末端的，或雜環-低級烷基，其中的雜環基是吡咯基，2，5-二氫吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，咪唑烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，三唑基，四唑基，四氫惡唑基，四氫異惡唑基，四氫噻唑基，四氫異噻唑基，吲哚基，異吲哚基，苯並咪唑基，哌啶基，哌嗪-1-基，嗎啉代基，硫代嗎啉代基，S，S-二氧硫代嗎啉代基，1，2-二氫或1，2，3，4-四氫喹啉基，或1，2-二氫或1，2，3，4-四氫異喹啉基，該基末端結合低級烷基基團，且是未取代的或被下列基團所取代低級烷基，低級鏈烷醯基，羥基，低級烷氧基，滷素，氰基和/或三氟甲基;其間，最大限度地，A1和A2中的一個基團是氫，或其中A1和A2一起為低級亞烷基，它被不多於3個取代基所取代，取代基選自氨基，氨基-低級烷基，單一或二-低級烷氨基，單一或二-低級烷氨基-低級烷基，環烷氨基，環烷氨基-低級烷基，苯基-低級烷氨基，苯基-低級烷氨基-低級烷基，苯基氨基，苯基氨基-低級烷基，低級鏈烷醯基氨基，苯基-低級鏈烷醯基氨基，苯基羰基氨基，低級鏈烷醯基氨基，苯基-低級鏈烷醯基氨基-低級烷基，苯基羰基氨基-低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基，苯基-低級烷氧基，苯基-低級烷氧基-低級烷基，低級鏈烷醯基氧基，低級鏈烷醯基氧基-低級烷基，巰基，巰基-低級烷基，低級烷硫基，低級烷硫基-低級烷基，低級烷硫基-低級基烷硫-低級烷基，苯基-低級基烷硫基，苯基-低級烷硫基-低級烷基，低級鏈烷醯基硫代基，低級鏈烷醯基硫代基-低級烷基，羧基，羧基-低級烷基，低級烷氧羰基，低級烷氧羰基-低級烷基，苯基-低級烷氧羰基-低級烷基，氰基，氰基-低級烷基，氨甲醯基，氨甲醯基-低級烷基，N-低級烷基氨甲醯基，N，N-二-低級烷基氨甲醯基，N-低級烷基氨甲醯基-低級烷基，N，N-二-低級烷基-氨甲醯基-低級烷基，N-羥基氨甲醯基，N-羥基氨甲醯基-低級烷基，N-苯基氨甲醯基，N-苯基氨甲醯基-低級烷基，硫代氨甲醯基，硫代氨甲醯基-低級烷基，N-低級烷基硫體氨甲醯基，N-低級烷基硫體氨甲醯基-低級烷基，N，N-二-低級烷基硫代氨甲醯基，N，N-二-低級烷基硫代氨甲醯基-低級烷基;脲基，脲基-低級烷基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基，芳基或芳基-低級烷基取代的脲基或脲基-低級烷基;硫代脲基，硫代脲基-低級烷基，在一個或兩個氮原子上被烷基，芳基或芳基-低級烷基取代的硫代脲基或硫代脲基-低級烷基;肼基，肼基-低級烷基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基，芳基或芳基低級烷基取代的肼基或肼基-低級烷基;脒基，脒基-低級烷基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基，芳基或芳基-低級烷基取代的脒基或脒基-低級烷基;胍基，胍基-低級烷基，在一個，兩個或整個三個氮原子上被低級烷基，芳基，芳基或芳基-低級烷基所取代的胍基或胍基-低級烷基，氧代基，氧代基-低級烷基，硫代基，硫代基-低級烷基，亞氨基，亞氨基-低級烷基，低級烷基亞氨基，低級烷基亞氨-低級烷基，低級鏈烷醯基亞氨基，低級鏈烷醯基亞氨基-低級烷基，羥亞氨基，羥亞氨基-低級烷基，低級烷氧亞氨基，低級烷氧亞氨基-低級烷基，低級烷氧亞氨基，低級烷氧亞氨基-低級烷基，亞肼基，亞肼基-低級烷基，N-單-或N，N-二-低級烷基亞肼基，N-單-或N，N-二-低級烷基亞肼基-低級烷基，N-低級烷鏈醯基亞肼基，低級烷氧基羰基亞肼基，N-低級鏈烷醯基亞肼基-低級烷基，低級烷氧基羰基亞肼基-低級烷基，低級烷基硫代亞胺基和低級烷基硫代亞氨基-低級烷基;Ar1和Ar2互相獨立地為芳基，咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基和三嗪基，它們是未取代的，或被下列基團所取代低級烷基，羥基，低級烷氧基，滷素，氰基和/或三氟甲基，或環烷基，它是未取代的或被低級烷基或羥基所取代;基團-C(＝X)-是-(C＝O)-，-C(＝S)-或-CH2-;且R是氫，低級烷基，氨基，羥基或低級烷氧基;其間(若是可能，互相獨立的基團相應於這些一般術語中的一個)，芳基是未取代的或取代的苯基或萘基，其中，取代基選自一或多個由以下基團組成的，如低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，低級亞烷基(連接鄰近兩個碳原子)，環烷基，苯基-低級烷基或苯基;低級烷基被以下基團所取代羥基，低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，低級鏈烷醯氧基，滷素，氨基，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，巰基，低級烷硫基，低級烷基亞磺醯基，低級烷基磺醯基，羧基，低級烷氧羰基，氨甲醯基，N-低級烷基氨甲醯基，N，N-二-低級烷基氨甲醯基和/或氰基;羥基;低級烷氧基，滷代-低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，苯氧基，低級鏈烯基氧基，滷代-低級鏈烯基氧基，低級炔基氧基或低級亞烷基二氧(連接兩個鄰近碳原子);低級鏈烷醯氧基，苯基-低級鏈烷醯基氧基，苯基羰氧基;巰基;低級烷硫基，苯基-低級烷硫基，苯基硫代基，低級烷基亞磺醯基，苯基-低級烷基亞磺醯基，苯基亞磺醯基，低級烷基磺醯基，苯基-低級烷基磺醯基，苯磺醯基;滷素，硝基，氨基，低級烷基氨基，環烷氨基，苯基-低級烷氨基，苯基氨基，二-低級烷氨基，N-低級烷基-N-苯氨基，N-低級烷基-N-苯基-低級烷氨基，低級亞烷基氨基，低級鏈烷醯基氨基，苯基-低級鏈烷醯基氨基，苯羰基氨基，低級鏈烷醯基，苯基低級鏈烷醯基;苯羰基;羧基低級烷氧羰基;氨甲醯基，N-低級烷基氨甲醯基，N，N-二-低級烷基氨甲醯基，N-羥基氨甲醯基，N-苯基氨甲醯基;氰基，磷醯氧基(在磷原子上被兩個基團所取代，該兩個基團相互獨立地選自羥基，低級烷氧基或苯基-低級烷氧基，如苄氧基)，或磷醯氧基(在磷原子上被亞苯基-1，2-二氧基，磺基所取代);低級烷氧磺醯基;氨磺醯基，N-低級烷基氨磺醯基，N，N-二-低級烷基氨磺醯基和N-苯基氨磺醯基，其間，存在於取代基中的苯基基團在每種情況中是未取代的，或是被低級烷基，低級烷氧基，羥基，滷素和/或三氟甲基所取代的;且其中的環烷基為C3-C8環烷基，尤其是環戊基，環己基或環庚基。
可取的式Ⅰ化合物及其藥用鹽(如有成鹽基團存在)是那些A1和A2相互獨立地選自以下基團，最好是一個基團，取代基氫以及被不多於兩個基團取代的低級烷基，最好是一個基團，選自氨基，單一或二-低級烷氨基，低級鏈烷醯基氨基，如乙醯氨基，羥基，羧基，低級烷氧羰基，苯基-低級烷氧羰基，氨甲醯基，N-低級烷基氨甲醯基，N，N-二-低級烷基氨甲醯基;脲基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基取代的脲基，硫代脲基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基取代的硫代脲基;脒基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基取代的脒基;胍基，在一個，兩個或整個三個氮原子上被低級烷基取代的胍基，氧代基(其不結合在碳原子上，該碳原子結合在帶有A1和A2的氮原子上);羥亞氨基，低級烷氧亞氨基;亞肼基，N-單-或N，N-二-低級烷基亞肼基，N-低級鏈烷醯基亞肼基，低級烷氧羰基亞肼基以及低級烷基硫代亞氨基，其間，最大限度地A1和A2兩個基團中的一個是氫，或A1和A2在一起為低級亞烷基，它被一個或不多於三個(最好是一個)取代基所取代，這些取代基選自氨基，氨基-低級烷基，單-或二-低級烷基氨基，單-或二-低級烷基氨基-低級烷基，羥基低級烷基，羧基，羧基-低級烷基，低級烷氧羰基，低級烷氧羰基-低級烷基，苯基-低級烷氧羰基-低級烷基，氨甲醯基，氨甲醯基-低級烷基，N-低級烷基氨甲醯基，N，N-二-低級烷基氨甲醯基，N-低級烷基氨甲醯基-低級烷基，N，N-二-低級烷基氨甲醯基-低級烷基脲基，脲基-低級烷基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基取代的脲基或脲基-低級烷基;硫代脲基，硫代脲基-低級烷基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基取代的硫代脲基或硫代脲基-低級烷基;脒基，脒基-低級烷基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基取代的脒基或脒基-低級烷基;胍基，胍基-低級烷基，在一個，兩個或整個三個氮原子上被低級烷基取代的胍基或胍基-低級烷基;氧代基，氧代基-低級烷基，羥亞氨基，羥亞氨基-低級烷基，低級烷氧亞氨基，低級烷氧亞氨基-低級烷基，亞肼基，亞肼基-低級烷基，N-單-或N，N-二-低級烷基亞肼基-低級烷基，N-低級鏈基醯基亞肼基，低級烷氧羰基亞肼基，N-低級鏈烷醯基亞肼基-低級烷基，低級-烷氧基羰基亞肼基-低級烷基，低級烷基硫代亞氨基以及低級烷基硫代亞氨基-低級烷基;Ar1和Ar2是苯基，它是未取代的或被選自下列取代基所取代三氟甲基，羥基，低級烷氧基，滷代-低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，苯氧基，低級鏈烷醯氧基，苯基-低級鏈烷醯氧基，苯基-羰基氧基，氰基，磺基和氨磺醯基，或不多於五個的滷素所取代;基團-(C＝X)-是-(C＝O)-或-(C＝S)-，且R是氫或低級烷基。
更加高度可取的式Ⅰ化合物及其藥用鹽(如有成鹽基團存在)是那些A1和A2互相獨立地為氫或被一個基團所取代的低級烷基，取代基選自氨基，像氨基甲基，2-氨基乙基，3-氨基丙基或4-氨基丁基，低級鏈烷醯基氨基，
像3-乙醯基氨基丙基，氨甲醯基，像氨甲醯甲基，2-氨甲醯基乙基或3-氨甲醯基丙基中，脲基，如3-脲基丙基;在一個或兩個氮原子上被低級烷基取代的脲基，例如，低級烷基脲基，如3-甲基脲基-或3-乙基脲基-甲基，-乙基或-丙基;硫代脲基，像3-硫代脲基丙基;在一個或兩個氮原子上被低級烷基取代的硫代脲基，例如，3-低級烷基硫代脲基，像3-甲基-或3-乙基硫代脲基甲基-或3-乙基硫代脲基甲基，-乙基或-丙基;脒基，像脒基甲基，-乙基或-丙基;胍基，像胍基甲基，-乙基或-丙基，以及低級烷基亞氨基，像在甲基硫代亞氨基-或乙基硫代亞氨基-甲基，-乙基或-丙基中，其間，最大限度地，A1和A2在一起為低級亞烷基，它被選自以下的取代基所取代氨基，氨基-低級烷基，如氨甲基，2-氨乙基或3-氨丙基，羥基-低級烷基，如羥甲基，低級烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，或叔丁羰基，低級烷氧羰甲基或叔丁氧羰基甲基，低級鏈烷醯基，如甲醯基，乙醯基或丙醯基，羥亞氨基，羥亞氨基-低級烷基，如羥亞氨基甲基，1-或2-羥甲基亞氨基乙基或1-，2，或3-羥亞氨基丙基，亞肼基和亞肼基-低級烷基，如亞肼基甲基，1-或2-亞肼基或1-，2-或3-亞肼基丙基，特別是亞乙基(對乙烯的另一個選擇或補充)或亞甲基(被氨基-低級烷基中的一個在1-位上取代)，羥基-低級烷基，羧基，低級烷氧基羰基低級鏈烷醯基，羥亞氨基-低級烷基或亞肼基-低級烷基等所述基團;Ar1和Ar是苯基或4-滷代苯基，例如，4-氟苯基;基團-(C＝X)-是(C＝O)-;且R是氫。
更高度可取的式Ⅰ化合物及其藥用鹽(如有成鹽基團存在)是那些A1和A2互相獨立地為如下基團2-氨基乙基，3-氨基丙基，4-氨基丁基，3-乙醯基氨基丙基，2-氨甲醯基乙基，3-氨甲醯基丙基，2-(3-甲基脲基)乙基，2-(3-乙基脲基)乙基，3-脲基丙基，3-硫代脲基丙基，3-(3-甲基脲基)丙基，3-(3-乙基脲基)丙基，2-(3-甲基硫代脲基)乙基，2-(3-乙基硫代脲基)乙基，3-(3-甲基硫代脲基)丙基，3-(3-乙基硫代脲基)丙基，2-脒基乙基，3-脒基丙基，2-胍基乙基，3-胍基丙基，3-(N-甲基硫代亞氨基)丙基或氫，其間，最大限度地基團A1或A2中的一個是氫，或A1和A2在一起為亞乙基(對乙烯的另一個選擇或補充)或亞甲基，其在1-位上被下列基團所取代氨甲基，3-氨丙基，羥甲基，羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙醯基，羥基亞氨基甲基或亞肼基甲基;Ar1和Ar2互相獨立地為苯基或4-氟苯基，Ar1和Ar2最好具有同樣的含義;基團-(C＝X)-是-(C＝O)-;且R是氫。
很可取的式Ⅰ化合物及其藥用鹽(如有成鹽基團存在)是那些A1和A2互相獨立為2-氨甲基，3-氨丙基，2-氨甲醯基乙基，3-脲基丙基，3-(3-甲基脲基)丙基，3-硫代脲基丙基或氫，其間，最大限度地，基團A1和A2中的一個是氫，或A1和A2在一起為亞乙基(對乙烯的另一個選擇或補充)或亞甲基，其在1-位上被下列基團取代氨甲基，羥甲基，羧基，甲氧羰基，丙醯基，羥基亞氨基甲基或亞脲基甲基;Ar1和Ar2是苯基;基團-(C＝X)-是(C＝O)-;且R是氫。
在先前敘述的所有的式Ⅰ化合物及其藥用鹽(如有成鹽基團存在)中，在每種情況下最可取的是。其中A1和A2兩種基團是氫或其他低級烷基，它們是未取代的或在每種情況下被所述取代基中的一個取代;或A1和A2在一起是低級亞烷基，它在每種情況下被所述取代基中的一個取代;而其他的基團具有上述含義。
本發明特別涉及到所描述的專特的化合物(見實例)以及涉及它們在醫藥上可應用的鹽類。
式Ⅰ化合物能用本來已知的方法製備，例如a)使具有式Ⅱ的羧酸或其活性酸衍生物
(其中，Ar1，Ar2，A1和A2的定義同式Ⅰ化合物的定義)與式Ⅲ氨基化合物反應，
(其中，R的定義同式Ⅰ)，不打算參與反應的起始原料中的功能團，如有需要，使其以保護形式存在，然後再可將保護基團除去，或者b)為製備式Ⅰ化合物(其中A1和A2在一起為亞甲基，被酯化的羧基或低級鏈烷醯基所取代)，使具有式Ⅺ化合物或其活性衍生物 (其中，Ar1，Ar2，X和R的定義同式Ⅰ化合物的定義)與式Ⅻ的醛反應，
(其中，RO是被酯化的羧基或低級鏈烷醯基)，不打算參與反應的起始原料中的功能團，如有需要，使其以保護形式存在，然後再可將保護基團除去，如有要求，可將獲得的式Ⅰ化合物轉化為具式Ⅰ的另外的化合物和/或可將獲得的鹽轉化為游離化合物或另外的鹽，和/或可將獲得的游離化合物轉化為一種鹽，和/或可將獲得的式Ⅰ化合物的異構化合物的混合物分離為個別的異構體。
在以下的對方法步驟所作的更詳細的敘述中，符號Ar1，Ar2，A1，A2，X，R，B1或R2在每種情況下，相同於對式Ⅰ及式Ⅱ所作的定義，並且，如果沒有另外說明，基團R3和R4是芳基，芳基-低級烷基或低級烷基。
方法a)醯亞胺的形成式Ⅱ羧酸或是以游離羧基存在，或是作為活性衍生物存在(一個或最好是兩個羧基能被衍生化)，例如，作為衍生自游離羧基化合物的活性衍生物，如活化酯，活性酐，或其它為活性環醯胺。活性衍生物也就地形成。
式Ⅱ化合物的酯最好是那些具有式Ⅱ′的化合物， 其中，Ar1，Ar2，A1和A2同在式Ⅰ中的定義，R3和R4互相獨立地為芳基，例如，4-硝基苯基，芳基-低級烷基，例如，苄基，或低級烷基，如甲基。
式Ⅱ化合物的活性酯尤其指在酯化基團的鍵合碳原子上是不飽和的酯，例如，乙烯酯型，如乙烯酯(通過合適的酯和乙酸乙烯酯進行酯交換反應;即活化乙烯酯方法製得)，氨基甲醯酯(通過用異惡唑試劑處理相應的酸;即1，2-惡唑或Woodwara法製得)，或1-低級烷氧基乙烯酯(通過用低級烷氧基乙炔處理相應的酸，即乙氧基乙炔法製得)，或脒基酯型，如N，N′-二取代脒基酯(通過用合適的N，N′-二取代碳化二亞胺處理相應的酸，例如，N，N′-二環己基碳化二亞胺;即碳化二亞胺法製得)，或N，N′-二取代脒基酯(通過用N，N′取代氨基氰處理相應的酸;即氨基氰法製得)，合適的芳酯，尤其是被吸電子取代基取代的苯酯(通過用合適取代的苯酚處理相應的酸，例如，4-硝基苯酚，4-甲基磺醯基苯酚，3，4，5-三氯苯酚，2，3，4，5，6-五氯苯酚或4-苯基重氮基苯酚，在縮合劑的存在下，如N，N′-二環己基碳化二亞胺，即活化芳酯法製得)，氰甲基酯(通過在鹼的存在下，用氯乙腈處理相應的酸;即氰甲基酯法製得)，硫代酯，尤其是未取代的、或取代的苯基硫代酯，例如，被硝基取代(通過用未取代或取代的硫代苯酚處理相應的酸，例如，被硝基取代，特別藉助於酐或碳化二亞胺法;即活化硫代酯法製得)，尤其是氨基或醯氨基酯(通過用N-羥基氨基或N-羥基琥珀醯亞胺，N-羥基哌啶，N-羥基苯鄰二甲醯亞胺，N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二羧醯亞胺，1-羥基苯並三唑或3-羥基-3，4-二氫-1，2，3-苯並三嗪-4-酮，例如酐或碳化二亞胺法;即活化N-羥基酯法製得)。
式Ⅱ酸的酐是內酐或這些酸的混合酐，例如，與無機酸生成的酐，如醯基滷，尤其是醯基氯(通過用氯化亞硫醯，五氯化磷或草醯氯處理相應的酸;即醯基氯法製得)，疊氮化物(從相應的酸酯，經由相應的醯肼，將其用亞硝酸處理;即疊氮化物法製得)，與碳酸半酯生成的酐，例如，碳酸低級烷基半酯(通過用低級烷基氯甲酸酯或用1-低級烷氧羰基-2-低級烷氧基-1，2-二氫喹啉處理相應的酸;即混合O-烷基碳酸酐法製得);或與二滷化物，尤其是二氯化磷酸的酸酐(通過用三氯氧磷處理相應的酸;即三氯氧磷法製得)，與其他磷酸衍生物的酸酐(例如，能利用N-苯氨基-氯磷酸苯酯製得，或在磺酸酐存在下，和/或外消旋抑制作用的添加劑的存在，例如，N-羥基苯並三唑，或在氰磷酸二乙酯的存在下通過烷基磷醯胺反應);或與亞磷酸衍生物的酸酐;或與有機酸的酸酐，如與有機羧酸的混合酸酐(通過用未取代的或取代的低級烷基-或苯基-低級烷羧醯基滷處理相應的酸，例如，苯乙醯氯，新戊醯氯或三氟乙醯;即混合羧酸酐法製得);或與有機磺酸(通過用合適的有機磺醯滷處理相應的鹽(鹼金屬鹽)，例如，低級烷基，芳基，如甲磺醯氯或對甲苯磺醯氯;即混合磺酸酐法製得);還有對稱酐(在碳化二亞胺或1-二乙基氨基丙炔存在下，通過相應酸的縮合反應;即對稱酐法製得)。內酐最好從式Ⅱ游離二羧酸，通過與式X酸酐反應製備得，R5-(C＝O)-O-(C＝O)-R5，其中R5和R5′互相獨立地為氫或低級烷基，但不能都是氫，式(X)特別是乙酐。
式Ⅱ羧酸酐最好是式Ⅳ的內酐， 其中，A1，A2，Ar1或Ar2同式Ⅰ中的定義。
合適的環醯胺尤其是具芳香特性的五元二氮雜環醯胺，如咪唑類醯胺，例如，咪唑醯胺(通過用N，N′-羰基二咪唑處理相應的酸;即咪唑法製得)，或吡唑，例如，3，5-二甲基吡唑(通過用乙醯丙酮處理醯肼;即吡唑法製得)。
像敘述的那樣，用作為醯化劑的羧酸衍生物也能就地形成。例如，在合適的N，N′-二取代碳化亞醯胺(例如，N，N′-環己碳化亞醯胺)和合適的鹼(例如，三乙胺)的存在下，通過使式Ⅲ起始原料和用作醯化劑的式Ⅱ酸的混合物進行反應，能就地形成N，N′-二取代脒基酯。此外，用作為醯化劑的氨基酯或醯胺酯，在待醯化的式Ⅲ起始原料的存在下，能通過使相應酸和氨基起始原料的混合物進行反應而被形成，(反應要在N，N′-二取代碳化亞醯胺，例如，N，N′-二環己基碳化亞醯胺，和N-羥胺或N-羥醯胺，例如，N-羥基琥珀醯亞胺存在下進行，如有需要，在合適的鹼，例如，4-二甲氨基吡啶存在下反應)。此外，通過與N，N，N′，N′-四甲基-脲鎓化合物，如O-苯並三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基-脲鎓、六氟磷酸鹽的反應能就地完成活化。最後，式Ⅱ羧酸的磷酸酐能在下列條件下就地製備在磺酸酐(如4-甲苯磺酸酐)的存在下，使烷基磷醯胺(如六甲基磷酸胺)與一種鹽(如四氟硼酸鹽，例如，四氟硼酸鈉)反應;或與另一個六甲基磷醯胺衍生物(如六氟化苯並三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷)，最好在外消旋作用抑制劑(作為添加劑，如N-羥基苯並三唑)的存在下進行反應。
製備醯胺鍵的反應能在本來已知方法的條件下進行，例如，標準專著中關於縮合反應的描述，如「Houben-Weyl有機化學方法」I Houben-Weyl，Methods of Orgamic Chemistry，4th Editon，Volume 15/Ⅱ(1974)，Volume Ⅸ(1955)，Volume Ell(1985)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，「The Peptides」(E.Gross aud J.Meienhofer，eds.).Volume 1 and 2.Academic Press，London aud New York，1979/1980，或M.Bodansky，「Principles of Peptides Synthesis」，Sprimger-Vertag，Berli 1984。
按照鄰苯二甲酸二酯(本來已知的)氨解反應，使式Ⅱ′與氨或伯胺進行反應是可取的。用活化的鄰苯二甲酸二芳酯正常地在室溫下進行反應，例如，二(對-硝基苯)酯，但與二-低級烷基酯反應通常要在高溫下。反應在下列條件下進行是特別可取的二-低級烷基酯在溶劑中，尤其在高沸點醇中，例如，二醇，如乙二醇，或選擇甘油，在常壓下，溫度從100°至150℃，例如，大約120℃，或低級烷基酯在上述同樣溫度下與氨或式Ⅲ胺進行反應，有溶劑存在下反應，例如，醇，如低級鏈烷醇，像甲醇或乙醇，或另外在無溶劑存在下，在升高溫度的高壓釜中反應。可取的是以是二甲酯用作為鄰苯二甲酸二酯。
除了在式Ⅱ′化合物中的-COOR3和-COOR4基團以外，假如進一步酯化的羧基基團仍然作為取代基存在的話，例如，在低級烷氧基羰基-低級烷基中作為A1和/或A2存在，或在被低級烷氧羰基和/或低級烷氧羰基-低級烷基(由A1和A2一起來形成)所取代的低級亞烷基中，那麼這些取代基能和氨，低級烷氨，二-低級烷胺，羥氨或苯基胺反應而被轉變到相應的醯胺(可取的是在同一批中，在實質上同時利用基團-COOR3和-COOR4)。
相應以下情況反應也是可取的式Ⅸ鄰苯二甲酸酐與式Ⅲ化合物[氨或伯胺(低級烷胺，芳基-低級烷胺，芳胺，肼(在氮原子上被保護)，羥胺或低級烷氧基胺)]的胺解，反應本來就是已知的，最好在相對高的溫度下發生，或用六甲基矽氮烷和甲醇，在室溫下進行[Davis，Peter D.and Bit.Rino A.，Tetrahedron Lett 31，5201-5204(1990)]。
起始原料中功能基團的保護基團(應避免起反應)，尤其是羧基，氨基，羥基，巰基和磺基，特別包括那些在肽類化合物合成中慣用的保護基用(常規保護基)，也包括用於頭孢菌素類和青黴素類以及核酸衍生物和糖類合成的那些。這些保護基已經存在於前體，並且應該保護上述那些功能基團，以防止不希望有的副反應，如醯化，醚化，酯化，氧化，溶劑化等。在某些情況下，保護基還會影響反應的選擇性(例如，立體選擇性)和反應過程。保護基能被容易地除去是它們的特性，即沒有不希望有的副反應，例如，溶劑化反應，還原性反應，光解反應或選擇性的酶解反應，例如，在生理條件下。保護基團不存在於最終物質中也是它們的特性。
通過保護基對功能基團的保護，保護基本身以及它們的除去反應，在標準的專著內有敘述，例如「J.F.W.McOmie，"Protective Groups in Organic Chemistry"，Plenum Press，London and New York 1973，in Th.W.Greene，"Protective Groups in Organic Synthesis"，Wiley，New York 1981，in "The Peptides";Volume 3(E.Gross and J.Meienhofer，eds.)，Academic Press，London and New York 1981，in "Methoden der organischen Chemie"[Methods of Organic Chemistry]，Houben-Weyl，4th Edition，Volume 15/I.Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，in H.-D.Jakubke and H.Jescheit，"Aminosauren，Peptide，Proteine"[Amino acid，Peptides and Proteins]，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach and Basle 1982，and in Jochen Lehmann，"Chemie der KohlenhydrateMono-saccharide und Derivate"[Chemistry of the CarbohydratesMonosaccharides and Derivatives]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974."
羧基作為一個酯基被保護，該酯基在溫和條件下可選擇性地解離。在以酯化形式保護下的羧基主要是通過低級基團酯化，該基團在1-位上最好是帶支鏈的，或在其1-或2-位上被合適的取代基所取代。
例如，被低級烷基酯化的羧基保護基是甲氧羰基或乙氧羰基。
被低級烷基(1-位上帶支鏈的)酯化的羧基保護基是叔-低級甲氧羰基，例如，叔-丁氧羰基。
被低級烷基(其被合適取代基在低級烷基1-或2-位上所取代的)酯化的羧基保護基是具有一或兩個芳基基團的芳基甲氧羰基，其中芳基是未取代的或單一，二-或三取代的苯基，取代基為低級烷基，例如，叔-低級烷基，如叔丁基，低級烷氧基，如甲氧基，羥基，滷素，例如，氯，和/或硝基，例如苄氧羰基，被所述取代基取代的苄基羰基，例如，4-硝基苄氧羰基或4-甲氧基苄氧羰基，二苯基甲氧羰基或被所述取代基取代的二苯基甲氧羰基，例如，二-(4-甲氧基苯基)甲氧羰基，還有被低級烷基烷基酯化的羧基，其間，低級烷基在1-或2-位上被合適的取代基所取代，例如，1-低級烷氧基-低級烷氧羰基，如甲氧基甲氧羰基，1-甲氧基乙氧羰基或1-乙氧基乙氧羰基，1-低級烷硫基-低級烷氧羰基，例如，1-甲硫基甲氧羰基或1-乙硫基乙氧羰基，芳醯基甲氧羰基，其中芳醯基是未取代或被取代的苯甲醯基，取代基為滷素(如溴);例如苯甲氧羰基，2-滷代-低級烷氧羰基，例如2，2，2-三氯乙氧羰基，2-溴乙氧羰基或2-碘代乙氧羰基，還有2-(三取代甲矽烷基)低級烷氧羰基，其中，取代基互相獨立地為脂肪烴，芳脂肪烴，環脂肪烴或芳香烴基團，它們是未取代的或被低級烷基，低級烷氧基，芳基，滷素和/或硝基所取代，例如，低級烷基，苯基-低級烷基，環烷基或是未取代的或如上被取代，例如，2-三-低級烷基甲矽烷基-低級烷氧羰基，如2-三-低級烷基甲矽烷基乙氧羰基，例如，2-三甲基甲矽烷基乙氧羰基或2-(二-N-丁基甲基甲矽烷基)乙氧羰基，或2-三芳基甲矽烷基乙氧羰基，如三苯基甲矽烷基乙氧羰基。
羧基也可作為有機甲矽烷氧羰基保護起來。例如，有機甲矽烷氧羰基是三-低級烷基甲矽烷氧羰基，例如，三甲基甲矽烷氧羰基。甲矽烷氧羰基的矽原子也能被兩個低級烷基基團所取代，例如，甲基及氨基或式Ⅰ第二個分子的羧基。帶有這樣的保護基團的化合物，能利用二甲基氯代桂烷作為甲矽烷基化試劑製備。
羧基也能以帶有羥基(在合適距離)的內酯形式保護起來，例如，存在於分子中的羧基的γ-位置上，即內酯的形式，最好是γ-內酯。
羧基保護基最好是叔-低級烷氧羰基，例如，叔丁氧羰基，苄氧羰基，4-硝基苄氧羰基，9-芴甲氧羰基或二苯基甲氧羰基，或以內酯形式保護的羧基，尤其是γ-內酯。
按照慣常的方法，保護的羧基可是游離的，例如，上述標準的專著中有關保護基的部分有方法敘述。
因而，經保護的羧基，例如，叔-低級烷氧羰基，在2-位上被三取代甲矽烷基取代的低級烷氧羰基，或在1-位上被低級烷氧基或低級烷硫基取代的低級烷氧羰基;或者未取代的或取代的二苯基甲氧羰基，通過用合適的酸(如甲酸、鹽酸或三氟乙酸)處理，能被轉化為游離羧基，若有要求，加入親核化合物，如苯酚或苯甲醚。未取代的或取代的苄氧羰基能通過氫解使其游離，即在金屬氫化催化劑(如鈀催化劑)存在下用氫氣處理。此外，合適取代的苄氧羰基，如4-硝基苄氧羰基也能通過還原反應轉化為游離羧基，例如，用鹼金屬連二亞硫酸鹽，如連二亞硫酸鈉處理，或用還原性金屬，例如，鋅，或用還原性金屬鹽，如鉻(Ⅱ)鹽，如氯化鉻，慣例地在氫原子給體存在下，其與金屬一起，能產生初生氫，如一種酸，主要是合適的羧酸，如低級烷羧酸，它是未取代的或是被羥基取代的，例如，有乙酸，甲酸，乙醇酸，二苯乙醇酸，乳酸，扁桃酸，4-氯扁桃酸或酒石酸，或在醇或硫醇存在下，最好加入水。通過用還原性金屬或金屬鹽(如上所述)處理。2-滷代-低級烷氧羰基(若有要求，在2-溴代-低級烷氧羰基轉化成相應的2-碘代-低級烷氧羰基之後)或芳醯基甲氧羰基也能轉化到游離羧基。
芳醯基甲氧羰基通過用親核試劑，最好是鹽形成劑，如苯硫氧化鈉或碘化鈉處理後，照樣能被解離。2-(三取代甲矽烷基)低級烷氧羰基，如2-三-低級烷基甲矽烷基-低級烷氧羰基通過用產生氟陰離子的氫氟酸鹽，如鹼金屬氟化物，例如，氟化鈉或氟化鉀處理後，也能被解離，如需要，可在大分子聚醚(「冠醚」)的存在下進行，或用有機季銨鹽，如氟化四-低級烷基銨，或氟化三-低級烷基芳基-低級烷基銨，例如，氟化四乙銨或氟化四丁銨，在質子惰性的。極性溶劑中，如二甲亞碸或N，N-二甲乙醯胺中進行。作為有機甲矽烷氧羰基，如三-低級烷基甲矽烷氧羰基，例如，三甲基甲矽烷氧羰基，如上所述，在慣常方法中通過溶劑化，例如，用水，醇或酸處理，或用另外的氟化物，被保護的羧基也能被釋放。被酯化的羧基也能被酶催方法游離，例如通過酯酶或合適的肽酶，例如，被酯化的精氨酸或賴氨酸，如賴氨酸甲酯，或通過胰蛋白酶。作為內酯，如γ-內酯，保護的羧基能通過在含羥基的鹼存在下水解而被釋放，如鹼土金屬氫氧化物，尤其是鹼金屬氫氧化物存在下，例如，NaOH，KOH或LiOH，尤其是LiOH，相應地被保護的羥基同時釋放。
被保護的氨基通過一個氨保護基團被保護，例如，以醯氨基，芳基甲氨基，醚化巰基氨基，2-醯基-低級鏈烯-1-基氨基或甲矽烷基氨基基團或疊氮基形式。
在醯基氨基中，例如，醯基是具有不多於18個碳原子的有機羧酸的醯基基團，尤其是低級烷基羧酸，它是未取代的，或被滷素或芳基所取代，或苯甲酸的醯基基團，它是未取代的或是被滷素，低級烷氧基或硝基所取代，或最好是碳酸半酯的醯基基團。這樣的醯基基團最好是低級鏈烷醯基，如甲醯基，乙醯基，丙醯基或新戊醯基，滷代-低級鏈烷醯基，例如，2-滷代乙醯基，如2-氯代-，2-溴代-，2-碘代，2，2，2-三氟-或2，2，2-三氯乙醯基，苯甲醯基，它是未取代的或被滷素，低級烷氧基或硝基所取代，如苯甲醯基，4-氯苯甲醯基，4-甲氧苯甲醯基或4-硝基苯甲醯基，低級烷氧羰基，最好在低級烷基基團1-位上帶支鏈的低級烷氧羰基，或在1-或2-位上被取代的，例如，叔-低級烷氧羰基，如叔-丁氧羰基，芳基甲氧羰基(具有一，二或三個芳基基團，是未取代的，單一或多取代的苯基，例如被如下基團取代低級烷基，尤其是叔-低級烷基，如叔丁基，低級烷氧基，如甲氧基，羥基，滷素，如氯，和/或硝基)，例如，苄氧羰基，4-硝基苄氧羰基，二苯基甲氧羰基，9-芴基甲氧羰基或二-(4-甲氧苯基)甲氧羰基，芳醯基甲氧羰基，其中，芳醯最好是未取代的或被如下基團所取代滷素，如溴，例如苯甲醯甲氧羰基，2-滷代-低級烷氧羰基，例如，2，2，2-三氯乙氧羰基，2-溴代乙氧羰基或2-碘代乙氧羰基，2-(三取代甲矽烷基)-低級烷氧羰基，例如，2-三-低級烷基-甲矽烷基-低級烷氧羰基，如2-三甲甲矽烷基乙氧羰基或2-(二-正丁基-甲基甲矽烷基)乙氧羰基，或三芳基甲矽烷基-低級烷氧羰基，例如，2-三苯基甲矽烷基-乙氧羰基。
在芳基甲基氨基中，例如，單一，二-或尤其是三芳基甲基氨基基團中，芳基基團尤其是未取代的或取代的苯基基團。這樣的基團是苄基-，二苯甲基-或尤其是三苯甲基。
在醚化的巰基氨基基團中，巰基主要是以取代的芳基硫代或芳基-低級烷硫基存在，其中芳基是未取代的或是被低級烷基，如甲基或叔丁基，低級烷氧基，如甲氧基，滷素，如氯，和/或硝基所取代，例如，4-硝基苯基硫代基。
在能被用作氨基保護基的2-醯基-低級鏈烯-1-基基團中，醯基是低級烷羧酸的相應基團，苯甲醯基的相應基團，該酸是未取代的，或被下列基團所取代，例如，低級烷基，如甲基或叔丁基，低級烷氧基，如甲氧基，滷素，如氯，和/或硝基;或尤其是碳酸半酯，如碳酸低級烷基半酯。相應的保護基主要是1-低級鏈烷醯基-低級鏈-1-烯-2-基，例如，1-低級鏈烷醯基丙-1-烯-2-基，如，1-乙醯基丙-1-烯-2-基，或低級烷氧羰基-低級鏈-1-烯-2-基，例如低級烷氧羰基丙-1-烯-2基，如1-乙氧羰基丙-1-烯-2基。
例如，甲矽烷氨基是三低級烷基甲矽烷基氨基，如，三甲基甲矽烷基氨基或叔丁基二甲基甲矽烷基氨基。甲矽烷氨基上的矽原子還可被兩個低級烷基，例如，甲基，及氨基或式Ⅰ第二個分子的羧基所取代。可用相應的氯代矽烷，如二甲基氯代矽烷做甲矽烷化劑，來製備含有此類保護基的化合物。
還可通過將氨基轉化為極性狀態來保護之特別合適的酸陰離子是那些強無機酸的離子，例如，硫酸的，磷酸的或氫滷酸的，如氯離子、溴離子等，或有機磺酸的離子，如對甲苯磺酸。
可取的氨基保護基是低級烷氧羰基，苯基-低級烷氧羰基，芴基-低級烷氧羰基，2-低級鏈烷醯基-低級鏈-1-烯-2-基或低級烷氧羰基-低級鏈-1-烯-2-基，如，叔丁氧羰基或苄氧基羰基。
還有二價的氨基保護基也是可取的，例如，-或二取代的亞甲基，如1-低級烷氧基(如，甲氧基，乙氧基)-低級亞烷基(如亞乙基或1-正-亞丁基)，如，-C(CH3)(OC2H5)及-C(CH3)2或-CH-苯基，特別是雙醯基，如鄰苯二甲醯基，它與被保護的氮原子一起構成1H-異氮雜茚-1，3(2H)-二酮(苯鄰二甲醯亞胺基)。可用已知的方法去掉氨基保護基，並且可根據保護基的類型來選用各種不同的方法，較可取的是溶劑分解及還原的方法。低級烷氧羰氨基，如叔丁氧羰氨基可在下列條件下被斷開在酸的存在下，例如礦物酸，如氫滷酸，如氫氯酸或氫溴酸，特別是氫溴酸，或是硫酸或磷酸，特別是氫氯酸，在極性溶劑中，如，水或羧酸中，如乙酸中，或醚中，較可取的為環醚，如二噁烷等。2-滷代-低級烷氧羰氨基(如需要的話，在將2-溴-低級烷氧羰氨基轉化為2-碘-低級烷氧羰氨基後)芳氧-甲氧羰氨基或4-硝基苄氧羰氨基可在下列條件下被斷開用適當的還原劑，如在適當的羧酸中的鋅，如在乙酸水溶液中。還可用親核性試劑，較可取的是成鹽狀態的親核性試劑，如，硫酚鈉處理芳氧基甲氧羰氨基，使其斷開。還可用鹼金屬，如，連二亞硫酸鈉處理4-硝基苄氧基羰氨基，使其斷開。可用適當的酸，如，甲酸或三氟乙酸處理未取代的或被取代的二苯基甲氧羰氨基，叔低級烷氧羰氨基或2-(三取代甲矽烷基)-低級烷氧羰氨基，如2-三-低級烷基甲矽烷基-低級烷氧羰氨基，使其斷開。未取代的或被取代的苄氧羰氨基可在下列條件下被斷開例如，用氫解反應，即用氫氣在合適的氫化催化劑的存在下反應，如用鈀催化劑，氫解反應最好在極性溶劑中進行，例如二低級烷基-低級鏈烷醯基醯胺，如二甲基甲醯胺，醚，如環醚，如二惡烷或醇，如甲醇、乙醇或丙醇等溶劑，甲醇尤為可取。未取代的或被取代的三芳基甲氨基或甲醯基氨基可在下列條件下被斷開用酸處理，例如用礦物酸，如，鹽酸，或有機酸，如，甲酸，乙酸或三氟乙酸等，如果需要的話，有水存在。可用例如水解或醇解的方法使甲矽烷氨基游離為氨基。被2-滷代乙醯基保護的氨基，如2-氯乙醯基可在下列條件下被斷開用硫脲在鹼存在條件下處理該保護基，或用硫醇鹽如，硫脲的鹼金屬硫醇鹽處理之，隨後對所得的取代物進行溶劑分解，如，醇解或水解。被2-(三取代的甲矽烷基)-低級烷氧羰基，如2-三低級烷基甲矽烷基-低級烷氧羰基所保護的氨基可在下列條件下轉化為游離的氨基用氫氟酸鹽處理，得到氟離子，與釋放出來的羧基保護基結合。同樣可用氟離子將直接與雜原子，如氮原子相連接的甲矽烷基，例如，三甲矽烷基，除去，可用下列條件除去鄰苯二甲醯基例如，用水合肼或用酸處理，如礦物酸，如鹽酸，或用有機酸處理，如乙酸，如需要的話，可有有機溶劑存在，如甲醇或四氫呋喃等有機溶劑。
可用如下方法將以疊氮基形式保護的氨基轉化為游離的氨基，例如用還原的方法，如用催化氫反應，即用氫氣在合適的氫化催化劑的存在下反應，如用氧化鉑，鈀或Raney鎳等催化劑或用巰基化合物的方法還原，例如，用二硫蘇糖醇，或巰基乙醇;或在酸，如乙酸存在下用鋅處理的方法。催化氫化反應最好在下列條件下進行;在惰性溶劑中，例如，滷代烴，如，二氯甲烷中，或用水或水和有機溶劑(如乙醇或二惡烷)的混合劑，溫度為20-25℃，或在冷卻或加熱的條件下。
可用下列方法保護羥基例如用醯基，如，未取代的低級鏈烷醯基或被滷素，如氯所取代的低級鏈烷醯基，如，乙醯基或2，2，-二氯乙醯基，或特別是氨基保護基中提到的羧基半酯醯基。較可取的羥基保護基有例如，2，2，2-三氯乙氧羰基，4-硝基苄氧羰基，二，或三苯甲氧羰基。另外，還可用三低級烷基甲矽烷來保護羥基，例如用三甲基甲矽烷，三異丙基甲矽烷或叔丁基二甲基甲矽烷等;或用易除去的醚化基團來保護羥基，例如烷基，如叔低級烷基，如叔丁基;氧雜-或硫雜脂肪性或-環狀脂肪性，特別是2-氧雜-或2-硫雜脂肪性或-環狀脂肪性烴基，例如，1-低級烷氧基-低級烷基或1-低級烷硫基-低級烷硫基-低級烷基，如甲氧甲基，1-甲氧乙基，1-乙氧乙基，甲硫甲基，1-甲硫乙基或1-乙硫乙基，或2-氧雜或2-硫雜環烷基(5-7元環)，如，2-甲氫呋喃基或2-四氫吡喃基，及它們的硫代類似物。或用1-苯基-低級烷基保護，例如，苄基、二苯基甲基或三苯基甲基基等，其中的苯基可被下列基團取代例如，滷素，如，氯，低級烷氧基如，甲氧基和/或硝基。
在一個分子中的兩個，特別是相鄰的兩個羥基或相鄰的羥基和氨基可被兩價的保護基所保護，例如亞甲基，特別是被-或多個低級烷基所取代的亞甲基，或者是氧代基，例如，未取代的或取代的亞烷基，如，低級亞烷基，如亞異丙烷基，亞環烷基，如，亞環己基，羰基或亞苄基。
可用形成內酯的方法保護位於羧基鄰位的羥基，特別是成γ-內酯。
較可取的是用三低級烷基甲矽烷基或成內酯來保護羥基，特別是用叔丁基二甲基甲矽烷來保護羥基。
可用下列方法保護巰基用未取代的或取代的烷基進行S-烷基化;甲矽烷化;形成硫代縮醛;S-醯基化或形成不對稱的二硫化物基團。可取的巰基保護基為例如，苄基，它的苯基是未取代的或被例如，甲氧基或硝基所取代的，例如，4-甲氧基苄基;苯基是未取代的或被如，甲氧基所取代的二苯基甲基，例如，二-(4-甲氧基苯基)甲基;三苯基甲基;吡啶基二苯基甲基;三甲基甲矽烷基;苄硫甲基;四氫吡喃基;醯胺基甲基，如乙醯胺基甲基，異丁醯基乙醯胺基甲基或2-氯乙醯胺基甲基;苄羰基;苄氧羰基或烷基-，特別是低級烷基氨基羰基，如乙氨羰基，以及低級硫基，如S-乙硫基或S-叔丁硫基，或S-磺基。
可用與氨基去保護相類似的方法，將被合適的醯基，三低級烷基甲矽烷基或被未取代的或取代的1-苯基-低級烷基所保護的羥基或巰基游離出來。除去羥基或巰基上的2，2-二氯乙醯基保護基的方法是用鹼性水解的方法。除去羥基或巰基上的叔低級烷基或2-氧雜-或-2硫雜-脂肪或環狀脂肪烴基保護基的方法是用酸性水解的方法，即用礦物酸或強羧酸處理，如，三氟乙酸。除去巰基上的吡啶基二苯甲基保護基的方法是用pH2-6的汞(Ⅱ)鹽或用鋅/乙酸或用電子還原的方法。游離乙醯胺甲基和異丁醯基醯胺甲基的方法是例如，用pH2-6汞(Ⅱ)鹽處理。游離2-氯乙醯胺基甲基的方法是用1-哌啶子基硫代羧酸醯胺。且游離S-乙硫基，S-叔丁硫基和S-磺基的方法是用硫解的方法，例如，用硫化苯酚、硫代乙二酸，苯硫鈉或1，4-二硫蘇糖醇等處理。可用酸性溶劑分解的方法將被兩價的保護基所保護的兩個羥基或相鄰的羥基和氨基游離出來(較可取的二價保護基為，例如亞甲基保護，特別是被一或二個低級烷基所取代的亞甲基，例如，低級亞烷基，如亞異丙基亞環烷基，如，亞環己基或亞苄基等保護基)，較可取的是在礦物酸或強有機酸的存在下進行該溶劑分解。可按類似的酸解方法將三低級烷基甲矽烷基游離出來，例如，用礦物酸，最好是氫氟酸，或強羧酸進行酸解。可用上述還原將2-滷代-低級烷氧羰基游離出來，還原劑如還原性金屬如鋅，還原性金屬鹽，如鉻(Ⅱ)鹽，或用硫化物游離之，硫化物如連二亞硫酸鈉或最好是硫化鈉和二硫化碳。也可用酯酶游離出酯化的羥基(例如，低級鏈烷醯基氧基，如，乙醯氧基)。並且可用，例如，肽酶游離出乙醯胺基。
可用下列基團來保護磺基例如用低級烷基，如甲基或乙基;用苯基。或形成磺醯胺來保護磺基，如醯咪唑啉。
可用酸性水解的方法將磺基從磺酸酯或磺酸胺的保護狀態中游離出來，例如在礦物酸的存在下。或最好是用鹼性水解的方法去保護基，例如，用鹼金屬氫氧化物或鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鈉。
在縮醛的形成過程中，如果需要的話，可將氧代基保護起來，例如用低級烷醇，特別是用1，2-乙二醇保護。也可在適當的步驟，用酸性水解的方法去保護，例如用乙酸或硫酸。且在硫縮醛的形成過程中，如果需要的話，可將硫代氧代-低級烷基保護起來，例如用低級烷巰基，如1，2-乙二硫醇保護。也可在適當的時候，用酸性水解的方法去保護，例如用乙酸或硫酸。
游離被保護的功能基的反應最好在-80℃至100℃間進行，特別是在-20℃至50℃間進行，例如，在10℃至35℃間，即在室溫下或在回流溫度下。
在有若干被保護的功能基存在時，如需要的話，可選用那些能在同時被除去一個以上的保護基，例如在酸去保護基時，如用三氟乙酸;或用氫氣和氫化催化劑，如鈀碳催化氫化去保護時。相反的，可選用那些不能同時都被除去的基團，但在所希望的順序中，相應的中間體被獲得。
可用下列方法製備式Ⅱ′的起始物例如，將式Ⅴ環己二烯 其中Me是甲基(也可換用其它的低級烷基)且R3和R4的定義同式Ⅱ′化合物中的定義。
與式Ⅵ苯胺在酸催化劑中反應(見Matiun Serphen A.and Barron. Kenneth，J.Chem. Res. Synop. 8.246-247(1990))
其中，A特指氫或取代的低級烷基，取代的低級鏈烯基，取代的低級鏈炔基或雜環基-低級烷基，如同上述A1或A2的定義。且Ar是芳基，雜芳基或是未取代的或取代的環烷基，如同上述Ar1或Ar2的定義。在起始物中，如有必要的話，可將不參與反應的功能基保護起來。如有必要的話，可在適當的反應步驟中去掉所存在的保護基。保護基、及其引入和除去方法已在前面有所論述。也可在縮合後，採用經典的芳香或雜環化學的方法或酶的方法，在Ar基上引入取代基，如，4-羥基化。
例如，可參照文獻所述(Matlin等)並按與文獻所述相似的方法，用Diels-Alder反應，從2，3-雙(三低級烷基甲矽烷氧基)丁二烯與二低級烷基乙炔基二羧酸酯反應製備式Ⅴ化合物。
例如，為製備非對稱的式Ⅱ′化合物(其中A1和A2和/或Ar1和AR2是不同的)，可將式Ⅴ化合物分步與兩個不同的式Ⅵ化合物反應，用層析的方法分出所要的式Ⅱ′化合物，如用矽膠層析。
進一步的，為製備式Ⅱ′化合物(其中所定義的基團除了由A1和A2一起構成低級亞烷基之外，且該亞烷基被低級烷基或羥基以外的取代基所取代)例如，式Ⅱ′化合物，其中A-和A2均被氫所代替，將式Ⅶ試劑其中，Alk是取代的低級烷基，取代的低級鏈烯基，取代的低級鏈炔基或雜環烷基-低級烷基，同上述A1和/或A2的定義。在取代的低級鏈烯基或取代的低級鏈炔基的情況下，較可取的是L與不是多鍵開端的碳原子成鍵，且L選自那些發生取代反應快於在多鍵上發生加成反應的基團;並且L是離核基團，特別是脂肪性-或芳香性-取代的磺醯氧基，如甲磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基(tosyloxy)，滷素，特別是氯、溴和碘，或氰基。當基團Alk含有二或更多的碳原子時，L可以是連接兩個臨近碳原子的氧雜基(-O-)或硫雜基(-S-)(在烷基化中形成環氧乙烷或環硫乙烷)，該反應常在強鹼的存在下進行，如二異丙基氨醯胺鋰、醯胺鈉或特別是氫化鈉。反應溫度是在50℃至反應混合物的沸點間，如在80-100℃。在酸醯胺中進行反應。如二甲基甲醯胺，或在脲的衍生物中進行反應，如1，3-二甲基-3，4，5，6，-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，而後接著進行水解，形成2-羥基-或2-巰基-低級烷基)，或是連接兩個鄰近碳原子的氮雜(-NH-)(在反應中形成環氮乙烷，該反應應常在強鹼的存在下進行，如二異丙基醯胺鋰、氨基化鈉或特別是氫化鈉。反應溫度是在50℃至反應液的沸點間，如在80-100℃。在酸醯胺中進行反應，如二甲基甲醯胺，或在脲的衍生物中進行反應，如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)而後接著進行水解，形成2-氨基-低級烷基)。不參與反應起始物質功能基可是游離的或是被保護的，且如有必要的話，可在適當的步驟中除去存在的保護基。
反應最好是在有強鹼存在的條件下進行，強鹼如，鹼金屬氫化物，如氫化鈉，鹼金屬醯胺，如醯胺鈉，或鹼金屬二低級烷基醯胺，如，二異丙基醯胺鋰，特別可取的是，氫化鈉或醯胺鈉。可以油狀分散系的形式加入該強鹼，特別是加入等量或過量的強鹼，例如，1-5倍的摩爾量，特別是1-2倍的摩爾量(相對式Ⅱ′化合物，其中A1和A2均被氫所代替，的摩爾量而言。)。反應溫度是在室溫至反應液的沸點間，特別是約80℃至約100℃間。反應在非極性，特別是在極性溶劑中進行，例如，酸醯胺，如二甲基甲醯胺，1，3-二甲基-3，4，5，6，-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，或六甲基磷醯胺，或這些溶劑的混合劑。反應中有或沒有保護性氣體存在，保護性氣體如氬氣或氮氣。如用鹼金屬醯胺做鹼，則需在減壓條件下蒸除所產生的氨，例如在0.1-100mmHg下，特別是在0.5-10mmHg下。
如需要製備式Ⅰ化合物，其中A1和A2僅有一個是上述定義所定義的基團(氫除外)，而另一個是氫時，較可取的是需要用0.2-2倍摩爾量，如1-1.6倍摩爾量的式Ⅶ化合物與1摩爾量的式Ⅱ′化合物(其中A1和A2均被氫所代替)進行反應。如果需將式Ⅱ′化合物中代替A1和A2的定義的基團(氫除外)所取代，則需用例如2-10倍，特別是用約2至3倍過量的式Ⅶ化合物來進行反應。
式Ⅴ，Ⅵ和Ⅶ化合物是已知物，可從市場中購買，或用已知的方法來製備。
在式Ⅶ化合物中，Alk較可取的是被保護的氨基所取代，特別是保護的氨基-低級烷基，例如苯鄰二甲醯亞胺或苯鄰二甲醯亞胺基-低級烷基，如苯鄰二甲醯亞胺基丙基;或是低級鏈烷醚基氨基-低級烷基，如3-乙醯氨基-丙基，或被低級烷氧羰基所取代，例如，叔丁氧羰基;單-低級烷氨基(它是被保護的且在單-低級烷基上是未取代的或是象上述一樣被取代的，並且在必要時保護取代基)。特別是相應的保護的和取代的單-低級烷氨基-低級烷基;二-低級烷氨基(它在兩個N-低級烷基上是未取代的或是象上述一樣被取代的，並且在必要時保護取代基。)特別是相應的未取代的和取代的二-低級烷氨基-低級烷基;N-保護的環烷氨基，特別是N-保護的環烷氨基-低級烷基;N-保護的苯基-低級烷氨基，特別是N-保護的苯基-低級烷氨基-低級烷基;N-保護的苯基氨基，特別是N-保護的苯基氨基-低級烷基;醯基氨基，如醯基氨基-低級烷基;保護的羥基，特別是羥基-低級烷基，其中的羥基處於被保護的狀態;低級烷氧基，其中的末端低級烷基是未取代的或是象上述一樣被取代的(並且在必要時保護取代基)，例如，相應的取代的保護的或未取代的低級烷氧基-低級烷基;苯基-低級烷氧基，特別是苯基-低級烷氧基-低級烷基;醯氧基，特別是醯基-低級烷氧基-低級烷基;保護的巰基，特別是巰基-低級烷基，其中的巰基處於被保護的狀態;低級烷硫基，其中的末端低級烷基是未取代的或是象上述一樣被取代的(並且在必要時保護取代基)，特別是相應的取代的保護的或未取代的低級烷硫基-低級烷基;苯基-低級烷硫基，特別是苯基-低級烷硫基-低級烷基;醯硫基，特別是醯硫基-低級烷基;保護的羧基，例如是保護的羧基-低級烷基;酯化的羧基，例如是酯化的羧基-低級烷基;氰基，例如是氰基-低級烷基;氧代基，例如是氧代基-低級烷基(如果需要的話，形成縮醛的保護形式，如同低級烷醇，特別是1，2乙二醇反應。並可在適當的步驟中，用酸水解除去保護基，如用乙酸或硫酸);硫代氧代基，例如是硫代氧基-低級烷基(如果需要的話，形成硫縮醛的保護形式，如同低級烷硫醇，如1，2乙二醇反應。並可在適當的步驟中，用酸水解除去保護基，如用乙酸或硫酸);和/或雜環基，例如是雜環基-低級烷基(並且在必要時保護取代基)。
如用Alk基(即上述A1和A2中定義的低級烷基)上含有一個滷原子(而不是離核基團L)的化合物代替式Ⅶ化合物，則可通過下列步驟得到相應的取代的低級鏈烯基化合物在上述反應條件下，與過量的鹼，例如醯胺鈉反應，並除去滷代氫即可得到取代的低級鏈烯基化合物。類似地，可以從Ⅶ化合物的類似物(其中兩個滷原子代替了所述的離核基團L)得到相應的取代的低級鏈炔基。
在可獲得的式Ⅱ′化合物中，羧基(在A1和/A2中作為取代基而存在)可轉化為氨甲醯基，N-單-或N，N′-二-低級烷基氨甲醯基，N-羥基氨甲醯基或N-苯基氨甲醯基(及轉化為N-芳基和N-芳基-低級烷基氨甲醯基)，例如，與下列化合物反應氨、低級烷基胺或二-低級烷基胺、羥胺或苯胺。該反應中有縮合劑存在，例如，羰二醯亞胺，如二環已基羰二醯亞胺或其極性衍生物。該反應在極性有機溶劑中進行，例如，乙醇或在N，N′-羰基重氮鹽，如N，N′-二羰基咪唑的存在下(見H. A. Staab，Angew.Chem.74.407-423(1962))在惰性有機溶劑中進行反應，例如，氯代烴，如二氯甲烷或氯仿，或醚，例如，乙醚、四氫呋喃或二惡烷。該反應須經過相應的羧酸重氮鹽。得到相應的式Ⅱ′化合物，其中A1和A2含有氨甲醯基，N-單-或N，N′-二-低級烷基氨甲醯基，N-羥基氨甲醯基或N-苯基氨甲醯基。
在A1和A2上存在的相應的硫代氨甲醯基取代可按下列步驟製得將羧基轉化為醯滷，例如，用無機酸醯滷，如用三氯化磷、五氯化磷或氯化亞碸，或用有機酸醯滷，如用草醯氯。隨後與，例如，五氯化磷，硫化氫，及氨或上述的胺等進行反應。
在式Ⅱ′化合物中(其中A1和/或A2是，例如羥基-低級烷基)其羥基可經親核性取代反應轉化為肼基或被低級烷基、芳基和/或芳基-低級烷基N-取代的肼基、胍基或被低級烷基、芳基和/或芳基-低級烷基N-取代的胍基。例如，羥基化合物可被轉化為相應的芳香磺酸酯，即在沒有鹼或最好有合適的鹼如，叔胺鹼，象三乙胺或N-甲基嗎啉的存在下，與芳香磺酸或其活性衍生物反應，例如，相應的芳香磺醯滷，如甲苯磺醯滷，如，甲苯磺醯氯。然後將生成的酯與肼、胍、合適的被取代的衍生物、或其鹽，也可以在有保護基存在下，在親核取代反應的條件下進行反應，較可取的是在有機溶劑中反應，醇，如甲醇、乙醇或三氟乙醇;酮，如丙酮;腈，如乙腈;酯，如乙酸乙酯;醚，如乙醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃或二惡烷;醯胺，如二甲基甲醯胺;雙烷基四價硫化物，如二甲基亞碸;芳香醇，如苯酚;或換用水，或這些溶劑的混合物。如果需要的話，(如結合在芳基上的氮的反應)可在惰性有機溶劑中反應，如二甲基甲醯胺或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮，並加入強鹼，如氨基化鈉或氫化鈉。如果需要的話，除去所存在的保護基。得到了式Ⅱ′化合物，其中A1和A2含選自下列基團的取代基肼，在一或兩個氮原子上被低級烷基，芳基或芳基-低級烷基所取代的肼，胍，在一，二或三個氮原子上被低級烷基，芳基或芳基-低級烷基所取代的胍。其中取代基選自肼和末端氮原子被低級烷基，芳基和/或芳基-低級烷基所取代的肼的這些式Ⅱ′化合物也可按下列方法製備，即，從相應的式Ⅱ′氧代化合物與含氮鹼的反應開始，鹼，如肼，或在兩個氮原子中的一個上被兩個以下的低級烷基，芳基和/或芳基-低級烷基所取代的肼，下文中進一步描述氧代化合物與含氮鹼的反應。隨後，將所得的相應的亞氨基化合物還原，較可取的是用選擇性的氫化催化劑進行催化氫化，特別是採用固體載體物，如鈀碳做催化劑，採用極性有機溶劑或有機-水溶劑或混合溶劑，特別是醚，例如環醚，如四氫呋喃或二惡烷，或醇，例如低級鏈烷醇，如甲醇或乙醇，或它們的混合物，例如，甲醇/四氫呋喃混合物，反應溫度為-20-60℃間，較可取的為0-40℃間，例如，在室溫下。
式Ⅱ′化合物，其中A1和/或A2是例如，氰-低級烷基，該氰基可經部分水解，被轉化為式Ⅱ化合物中的氨甲醯基或N-低級烷基氨甲醯基，該反應為Graf-Ritter反應或經由亞氨基-低級烷基酯鹽。水解氰基中間體時可選用反應終止在醯胺步驟的反應條件，為此，宜採用酸水解，例如，80%硫酸(加熱);聚磷酸(在110-150℃);氫溴酸/冰醋酸(室溫，甲酸或不加溶劑);溶於醚中的HCl氣，隨後加入水或鹽酸水溶液，或滷化硼為宜。具式Ⅱ′的N-單-烷基化醯胺也是藉助於Graf-Ritter反應從相應的腈製備的。為此目的，將腈與在酸性媒介中能形成碳鎓離子的化合物，如烯或醇在強酸中反應，特別是在85-90%的硫酸，或換用聚磷酸，甲酸，三氟化硼或其它Lewis酸(但不能用氯化鋁)，例如，用酸催化將醇加成到腈的前體上，得到了具式Ⅱ′的亞氨基-低級烷基酯。該加成也可改用鹼催化，例如，烷氧化物，如甲氧化鈉。如換掉醇，可用相應的硫醇，例如，在含氮鹼存在下，如三乙胺或N-甲基嗎啉，得到相應的亞氨基-低級烷基硫代酯。採用Pinner裂解法，即在80℃以上熱分解亞氨基酯鹽，從亞氨基-低級烷基酯得到氨甲醯基衍生物，且從亞氨基-低級烷基硫代酯得到相應的硫代氨甲醯基衍生物。該衍生物還可用類似部分水解的方法，從氰基與氫硫化物(例如，在叔胺的存在下，如，三乙胺)的反應中直接獲得。
可按上述方法從相應的亞氨基-低級烷基酯或亞氨基-低級烷基硫代酯前體(作為酸加成鹽，如，-(C＝NH)-OC2H5·HCl或-(C＝NH)-SC2H5·HI，按上述方法從相應的氰化物製得)與氨或相應的胺反應來製備式Ⅱ′化合物，其中A1和/或A2是例如，脒基-低級烷基或取代的脒基-低級烷基，該取代基位於一個氮原子上，數目不超過兩個、且選自低級烷基，芳基和芳基-低級烷基。氰前體也可轉化為相應的游離的，單-或二-取代的脒，例如，與鹼金屬氨基化物，或與一級或二級胺鹽反應，如，一或二級滷化胺。式Ⅱ′化合物，其中A1和/或A2含有被芳基，芳基-低級烷基或低級烷基在兩個氮原子上分別取代的脒基可從下列化合物製備(該類化合物可類似地按上述用於低級烷基氨甲醯基的方法製備)，其中，在式Ⅱ化合物中，代替氨甲醯基，在A1和/或A2中被低級烷基，芳基或芳基低級烷基N-取代的氨甲醯基被作為取代基所含有，例如，在相應的亞氨基醯氯中(例如，-(C＝NH-低級烷基)-Cl)，與POCl3或PCl3-反應，在與氨，伯胺或仲胺反應後，生成具式Ⅱ′的，取代的脒(參見Chem.Abstr. 81，91186a(1974))。
在可得到的式Ⅱ′化合物中，作為取代基而位於A1和/或A2的上述的氨基可被轉化為脲基或取代的脲基，其被位於一或兩個氮原子上，且最多為一個基團在每種情況所取代，取代基選自低級烷基、芳基和芳基-低級烷基。式Ⅱ′化合物，其中A1和/或A2是氨基-低級烷基或N-單-低級烷基氨基-低級烷基，或用芳氨基-低級烷基和/或芳基-低級烷氨基-低級烷基代替-或二個A1和A2基團，可按下列步驟製備例如，將式Ⅱ′化合物，其中代替A1和/或A2的是氫，與式Ⅶ化合物的類似反應，該式Ⅶ化合物除了離核性基團L外，還有其它的離核性基團，如滷素。反應條件類似於式Ⅱ′化合物，其中代替A1和/或A2的是氫，的反應條件。並在類似條件下，採用芳氨基或芳基-低級烷基氨基取代下第二個離核性基團。或將式Ⅱ′化合物，其中A1和/或A2是羥基-低級烷基，通過羥基轉化為離核性基團，如採用芳香磺醯滷處理，如用甲苯磺醯氯處理，而後將其與芳胺或芳基-低級烷基胺反應，反應條件與式Ⅱ′化合物(其中代替A1和/或A2的是氫)同式Ⅶ化合物反應，反應時的條件類似，與低級烷基，芳基或芳基-低級烷基異氰酸酯或N-保護的異氰酸酯酯(如，異氰酸酯苄酯)反應，該反應較可取地是在醚中進行，例如，環醚，如四氫呋喃，較可取的反應溫度在-20℃至60℃間，特別是室溫左右。如有必要，可將不參與反應的功能基保護起來，並且在適當的反應步驟中去保護。
類似地，用相應的硫代異氰酸酯代替異氰酸酯，可將式Ⅱ′化合物中，A1和/或A2上作為取代基的氨基轉化為硫代脲基或取代的硫代脲基，該取代基位於一或二個氮原子，且最多為一個基團，在每種情況中選自低級烷基，芳基或芳基-低級烷基。
可按如下步驟製備式Ⅱ′化合物，其中A1和/或A2是，例如，在末端氮原子上有兩個選自低級烷基，芳基和芳基-低級烷基的取代基的脲基-低級烷基;例如，將相應的式Ⅱ′氨基-低級烷基化合物與光氣或其類似物反應，光氣類似物如N，N-羰基重氮鹽，如N，N-羰基二咪唑(見H.A.Staab.Angew.Chem.74，407-423(1962))，然後將所得的氯代羰基-或偶氮羰基(agolidocarbonyl)-氨基化合物與兩個基團取代的氨(取代基選自低級烷基、芳基、和芳基-低級烷基)反應;或改用相應的具式Ⅱ′的氨基-低級烷基化合物與氨的反應產物(取代基選自低級烷基、芳基和芳基-低級烷基)，兩個基團取代的氨;與光氣或其類似物，例如，N，N-羰基重氮鹽，如N，N，N-羰基二咪唑)進行反應，得到相應的取代的脲基化合物。該反應較可取的是在下列條件下進行;在惰性溶劑中，特別是氯化烴，如二氯甲烷或氯仿，醚如乙醚、四氫呋喃或二惡烷，或羧酸醯胺，如二甲基甲醯胺，溫度在-20℃至回流溫度之間，特別是在0-30℃。
可按類似的步驟製備式Ⅱ′化合物，其中A1和/或A2含有，例如，在末端氮原子上有兩個選自低級烷基，芳基和芳基-低級烷基的取代基的硫脲基-低級烷基，例如，將相應的式Ⅱ′氨基-低級烷基化合物與硫代光氣或其類似物反應，如N，N-硫代羰基重氮鹽，如N，N-硫代羰基二咪唑(見H.A.Staab.Angew.Chew.74.407-423(1962))，然後將所得的氯硫代羰基-或偶氮硫代羰基-氨基化合物與兩個基團取代的氨(取代基選自低級烷基、芳基、和芳基-低級烷基)反應;或換用相應的式Ⅱ′氨基-低級烷基化合物與兩個基團取代的氨反應(取代基選自低級烷基、芳基和芳基-低級烷基)反應;與硫代光氣或其類似物，例如，N，N-羰基重氮鹽，如N，N，N-羰基二咪唑進行反應。
在式Ⅱ′化合物中，羥基-低級烷基的A1和/或A2可被氧化為相應的氧代化合物。在採用伯醇的情況下，需選用選擇性的氧化劑，如在含水溶劑中的高鐵酸鉀(K2FeO4)及在有機溶劑中的二氧化鎂，叔丁基鉻酸鹽，吡啶 重鉻酸鹽，或特別是在惰性有機溶劑中的吡啶鎓氯化鉻酸鹽，例如，氯代烴，如二氯甲烷或氯仿。該反應較可取的是-20℃至回流溫度間進行，如在0℃至40℃左右。在採用仲醇的情況下，可用選擇性低的氧化劑進行氧化反應，例如，鉻酸，重鉻酸鹽/硫酸，重鉻酸鹽/冰醋酸，硝酸，二氧化鎂，二氧化硒或二甲基亞碸，在草醯氯存在下，在水中，水或有機溶劑中，例如滷代烴，如二氯甲烷，或羧酸醯胺，如二甲基甲醯胺。較可取的是在-50℃至回流溫度間反應，特別是在-10℃至50℃間。製得式Ⅱ′化合物，其中A1和/或A2基團帶有氧代基。
式Ⅱ′化合物(其中A1和/或A2含有亞氨基、低級烷基亞氨基，醯基亞氨基、羥基亞氨基，低級烷氧基亞氨基，亞肼基，N-單-或N，N-二-低級烷基亞肼基，和/或N-醯基亞肼基等作為取代的低級烷基中的取代基)可從相應的式Ⅱ′氧代化合物來製備。既可在分離出氧代化合物之後，也可作為未經分離的粗產物重用，且後者較為可取。例如，在部分蒸發除去溶劑後，將羥基氧化為氧代化合物(較可取的是用上述方法進行)。
因而，氧代化合物可與含氮鹼反應轉化為相應的亞氨基衍生物，含氮鹼選自氨、低級烷基胺、羥胺、低級烷氧基胺、肼、N-單-或N，N′-二-低級烷基肼及N-醯肼。反應條件為常規的羰基化合物與含氮鹼反應的條件，所用含氮鹼，例如，為某個酸的鹽，如氫滷酸鹽，如氫氟酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽或氫碘酸鹽，特別是氫氯酸鹽;硫酸鹽或硫酸氫鹽，例如，鹼金屬硫酸氫鹽，如硫酸氫鈉;磷酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽、如磷酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、磷酸氫二鉀。或與有機酸成鹽，特別是羧酸鹽，例如，低級烷基羧酸，它的低級烷基是未取代的或被取代的，可取的取代基為滷素，如氟或碘。羧酸的例子有乙酸、氯乙酸、二氯乙酸或三氟-或三氯乙酸，或與磺酸成鹽，例如低級烷基磺酸，如甲磺酸、乙磺酸或乙二磺酸，或芳基磺酸，如苯-或萘磺酸或萘-1，5-二磺酸;也有可能將上述含氮鹼與酸先就地形成鹽，特別是從易揮發的弱酸的相應鹽(其能被強酸，如硫酸所排斥)或主要從上述氫滷酸之一的作用下排斥的弱酸鹽，例如低級烷基羧酸鹽，如乙酸鹽，或特別是碳酸鹽或碳酸氫鹽。反應是在下列溶劑中進行的水(含有或不含表面活性劑);水溶性溶劑混合液，如水與一或多種醇如甲醇、乙醇或異丙醇的混合液;二低級烷基亞碸，如二甲基亞碸;或二低級烷基-低級鏈烷醯基醯胺，如二甲基甲醯胺，有機溶劑，如醇，例如甲醇或乙醇二低級烷基亞碸，如二甲基亞碸，二低級烷基-低級鏈烷醯基醯胺，如二甲基甲醯胺，或在充分惰性的腈中，如乙腈，這類有機溶劑的混合液，或不用溶劑而呈熔融態。較可取的為醇溶液，例如，甲醇、乙醇、或特別是異丙醇。可取的反應溫度為-20℃至反應混合物所處溶液的回流溫度，在最多到220℃熔融情況下，在溶劑存在下以0-50℃間為佳，特別是處於室溫。
用上述方法得到的式Ⅱ′氧代化合物可被轉化為相應的硫代化合物。例如，與五硫化磷或較可取的取代的五硫化磷反應，如Laweson′s試劑[＝2，4-雙(4-甲氧苯基)-2，4-二硫代氧代-1，3，2，4-二噻磷酸烷(dithaphetane)]，該反應在惰性有機溶劑中進行，例如，滷代烴，如二氯甲烷，反應溫度為30℃至回流溫度，特別是在回流下反應。
可按下列步驟製得式Ⅱ′化合物(其中A1和/或A2含有醯基氨基取代基，例如，在取代低級烷基上作為取代基);將相應的亞氨基起始物與含有待引入醯基的游離酸反應，反應在縮合劑存在下進行，例如碳化二亞胺，如二環己基碳化二亞胺，或與其活性的酸衍生物，如羧酸醯進行反應。如合適的話，可有合適的鹼存在，如，上述定義的叔胺，且最好除去溼氣。
較可取的是用相應的亞氨基起始物(式Ⅱ′)與低級烷基亞磺醯基滷化物反應製備式Ⅱ′化合物(其中A1和/或A2含有低級烷基硫代亞氨基取代基，如，在取代的低級烷基上)，用低級烷基亞磺醯基滷化物，(其可從次磺酸製得，可用滷化氫處理或氯解、溴解或碘解相應的有機硫化物，也有可能在反應進行中製備)尤其是低級烷基亞磺醯基滷化物，例如，甲基亞磺醯氯，較可取的是採用亞氨基物的鹽，或者有鹼金屬氫氧化物存在，例如，氫氧化鈉或氫氧化鉀。該反應較可取的是在有機溶劑中進行，例如烴，如庚烷，醚，如乙醚，二噁烷或四氫呋喃，或羧酸醯胺，如二甲基甲醯胺。反應溫度在0℃至回流溫度之間，特別是0-30℃間。
此處需要明確說明的是式Ⅱ′化合物中A1和/或A2不是取代的低級烷基，而是選自取代的低級鏈烯基和低級炔基的那些化合物，儘管在涉及式Ⅱ′化合物製備的有關章節中並未明確提到它們，但仍可用與上述製備含有低級烷基的式Ⅱ′化合物相類似的方法來有效且便利的製備它們。
式Ⅱ′化合物(其中，A1和/或A2是雜環基-低級烷基)可從相應的式Ⅱ′化合物(其中取代基A1和A2中至少一個是氫);或從相應的類似物(其中，代替A1和A2，每種情況下有氫存在)，通過與式Ⅷ反應(L′基的親核取代)製得。
其中，雜環基-低級烷基的定義同上，且L′是離核基團，且同上述式Ⅶ化合物中L的定義。較可取的反應條件相應於化合物Ⅶ在強鹼存在下烷基化反應的條件。
為製備式Ⅱ′化合物，其中A1和A2一起構成亞烷基，且被低級烷基或羥基以外的取代基所取代。將式Ⅱ′化合物，例如其中A1和A2是氫，與具式Ⅸ的烷化劑反應，
其中，B是作為二價基團的取代的低級亞烷基(例如，被A1和A2一起構成取代的低級亞烷基中所定義的取代基，以及可作為中間體上取代基的低級烷基和/或羥基等基團)且L1和L2各自獨立地為一個離核基團，即同上述式Ⅶ化合物中L的定義，必要時，將起始物中不參與反應的功能基保護起來，並在適當的反應步驟中除去，可取的保護基及它們的引入和除去方法同上所述。
可取的L1是離核基團，特別是脂肪性-或芳香性-取代的磺醯氧基，如甲磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基(tosyloxy)，滷素，如氯、溴或碘，或氰基。當低級亞烷基B含有兩或更多個碳原子時，L2可以是連接兩個鄰近碳原子的氧雜基(-U-)或硫雜基(-S-)，形成的環氧乙烷或環硫乙烷在烷基化中起反應，烷基化常在強鹼的存在下進行，如二異丙基醯胺鋰、氨基化鈉或特別是氫化鈉。烷基化溫度是在50℃至反應液的沸點間，如在80-100℃。在酸醯胺中進行，如二甲基甲醯胺，而後接著進行水解，形成1-羥基-或1-巰基-低級烷基)，或是連接兩個臨近碳原子的氮雜(-NH-)(形成的環氮乙烷在烷基化中起反應，烷基化常在強鹼的存在下進行，如二異丙基氮基化鋰、氨基化鈉或特別是氫化鈉。烷基化溫度是在50℃至反應液的沸點間，如在80-100℃。在酸醯胺中進行，如二甲基甲醯胺，而後接著進行水解，形成1-氨基-低級烷基)。
L1和L2也可一起構成為連接B的末端碳原子的氧代基(則式Ⅸ化合物為醛)，或在每種情況下為低級烷氧基(則式Ⅸ化合物為縮醛)。較可取的式Ⅱ化合物中的B選自酯化的羧亞甲基，例如，低級烷氧羰基亞甲基，或低級鏈烷醯基亞甲基。反應在有酸存在下進行，例如氫滷酸，如鹽酸，或較可取的在有Lewis酸的存在下，特別是SnCl2(如，呈水合物態)，反應在合適的溶劑中或混合溶劑中進行，例如，醚，如二低級烷氧基-低級烷，特別是1，2-二甲氧基乙烷。反應溫度為0-50℃間，如，在室溫下，如有必要時可加水。
在與式Ⅶ化合物的反應中，最好採用在式Ⅱ′化合物(其中)在每種情況中A1和A2均為氫)的反應條件，它被稱為是較可取的反應條件。
相對於式Ⅱ′化合物(其中A1和A2均為氫)，所取用式Ⅸ的量最好是等量或過量，特別是1-3倍的摩爾量，例如1-1.5倍的摩爾量，如大約1.2倍的摩爾量。相對於式Ⅱ′化合物(其中A1和A2均為氫)所取用的強鹼的量最好是過量，特別是2-10倍的摩爾量，如2-3倍的摩爾量。
該反應既可以是使離核基團L1和L2在一次反應中同時被取代，也可使離核基團L1和L2依次被取代。
在式Ⅸ化合物中，B較可取地為被一或多個下列基團取代的低級亞烷基;被保護的氨基或氨基-低級烷基，例如，苯鄰二甲醯胺基或苯鄰二甲醯胺基-低級烷基，如，苯鄰二甲醯胺基丙基;低級烷氧羰基，例如，叔丁氧羰基;單-低級烷氧基或單-低級烷氨基-低級烷基，它是被保護的，且是未取代的，或象上述單-低級烷基(而後，在必要時保護取代基)那樣所取代的;二-低級烷氨基或二-低級烷氨基-低級烷基，它是未取代的，或象上述那樣在兩個N-低級烷基上(而後，在必要時保護取代基)被取代;N-保護的環烷基氨基或環烷基氨基-低級烷基，N-保護的苯基-低級烷氨基或苯基-低級烷氨基-低級烷基-低級烷基;N-保護的苯氨基或苯氨基-低級烷基;醯氨基或醯氨基-低級烷基;羥基(另外，可在由A1和A2構成取代的低級亞烷基所定義的中間體中)，或羥基-低級烷基，其中的羥基是以保護形式存在的;低級烷氧基或低級烷氧基-低級烷基，其中的末端低級烷基是未取代的或同上所述那樣被取代的(而後，在必要時保護取代基);苯基-低級烷氧基或苯基-低級烷氧基-低級烷基;醯氧基或醯氧基-低級烷基;巰基或巰基-低級烷基，其中的巰基是被保護的;低級烷基硫代基或低級烷基硫代基-低級烷基，其中的末端低級烷基是未取代的，或同上所述那樣被取代的(而後，在必要時保護取代基);苯基-低級烷基硫代基，或苯基-低級烷基硫代基-低級烷基;醯硫代基或醯硫代基-低級烷基;保護的羧基或羧基低級烷基;酯化的羧基或羧基-低級烷基;氰基或氰基-低級烷基;氧代基或氧代基-低級烷基(如必要，可形成縮醛保護，例如，用低級鏈烷醇，特別是乙烷-1，2-乙二硫醇來保護。也可在適當時候，在酸，如乙酸或硫酸的存在下水解掉保護基。)或硫代或硫代-低級烷基(如必要，可形成硫縮醛保護，例如，用低級烷基硫醇，特別是乙烷-1，2-乙二硫醇來保護。也可在適當時候，在酸，如乙酸或硫酸的存在下水解掉保護基)。
在可獲得的式Ⅱ′化合物中，羧基(在由A1和A2一起構成的取代的低級亞烷基上存在的羧基或羧基-低級醯基)可轉化為氨甲醯基，N-單-或N，N-二-低級烷基氨甲醯基，N-羥基-氨甲醯基或N-苯基氨甲醯基(及轉化為N-芳基-和N-芳基-低級烷基氨甲醯基)，例如，與下列化合物反應氨、低級烷基胺或二-低級烷基胺、羥胺或苯胺，或每種情況下它們的鹽。該反應中有縮合劑存在。例如，碳化二亞胺，如二己基碳化二亞胺或其極性衍生物。該反應在極性有機溶劑中進行，例如，乙醇，或N，N′-羰基重氮鹽，如N，N′-二羰基咪唑(見H.A.Staab.Angew.Chem.74，407-423(1962))，在惰性有機溶劑中進行，例如，氯化烴，如二氯甲烷或氯仿，或醚，例如，乙醚，四氫呋喃或二惡烷。該反應須經過相應的羧酸重氮鹽，得到相應的式Ⅱ′化合物，其中含有由A1和A2一起構成的取代的低級亞烷基，且該基團被下列基團所取代氨甲醯基，N-單-或N，N′-二-低級烷基氨甲醯基，N-羥基氨甲醯基和/或N-苯基氨甲醯基。相應的硫代氨甲醯基取代基(在由A1或A2一起構成的取代低級亞烷基之中)通過從羧基轉化到羰基滷化物而製得，例如，用無機酸醯滷，如用三氯化磷、五氯化磷或氯化亞碸，或有機酸醯滷，草醯氯。隨後與，例如五氯化磷，硫化氫，及氨，伯或仲胺等進行反應。
在式Ⅱ′化合物中，其中由A1和A2一起構成的取代的低級亞烷基被羥基和/或羥基-低級烷基所取代。經親核取代反應，羥基轉化為肼基或被低級烷基、芳基和/或芳基-低級烷基N-取代的肼基，或轉化為胍基或被低級烷基、芳基和/或芳基-低級烷基N-取代的胍基。甲基磺醯滷，如甲苯磺醯氯)在無鹼或最好有鹼存在下(例如鹼、叔氨鹼，如三乙胺或N-甲基嗎啉)，進行反應而轉化為被相應的芳香磺酸所酯化的羥基。然後，該酯可與肼，胍，相應的取代衍生物或它們的鹽反應。反應中允許有保護基存在。反應條件為親核取代的反應條件，在有機溶劑劑存在下為佳，例如醇，如，甲醇、乙醇或三氟乙醇，酮，如丙酮，腈，如，乙腈，酯，如，乙酸乙酯，醚，如乙醚、乙二醇二甲醚，四氫呋喃或二惡烷，醯胺，如，二甲基甲醯胺，雙烷基四價硫化物，如，二甲基亞碸，芳醇，如，苯酚，或換用水，或這些溶劑的混合液。如需要的話，(例如，鍵合在芳基上氮的反應)可在惰性溶劑中反應，例如，二甲基甲醯胺或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮，並加入象氨基化鈉或氫化鈉等的強鹼。如需要的話，除去存在的保護基。得到式Ⅱ′化合物，其中由A1和A2一起構成的取代的低級亞烷基，該低級亞烷基含有以下所取代基肼基，被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基在一或兩個氮原子上取代的肼基，胍基及被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基在一，二或所有三個氮原子上取代的胍基。
在式Ⅱ′化合物中，A1和A2一起構成一個低級亞烷基，其可被氰基和/或氰基-低級烷基取代，氰基基團通過部分水解(即Graf-Ritter反應)或經過亞氨基-低級烷基酯鹽形式轉化成式Ⅱ′化合物中的氨甲醯基或N-低級-烷基氨甲醯基基團。氰基中間體的水解條件應選擇為使反應恰好終止在醯胺階段。為此，用酸進行水解是非常合適的，例如80%的硫酸(加熱下)多聚磷酸(110-150℃)，氫溴酸/冰醋酸(室溫，甲酸或無溶劑)，鹽酸氣乙醚溶液，隨後加入水或鹽酸水溶液，或滷化硼類化合物均是適合的。從相應的腈化合物製備式Ⅱ′中的N-單烷基醯胺化合物是藉助Graf-Ritter反應來實現的。為此，在強酸存在下，尤其是85-90%的硫酸或多聚磷酸，甲酸，三氟硼酸或其它Lewis酸(AlCl3)除外)存在下，使腈化合物與那些在酸介質中能形成碳正離子的化合物，如烯或醇進行反應。式Ⅱ′中亞氨基-低級烷基酯的獲得可以通過醇對腈化合物前體(如鹽)的酸催化加成來完成，此加成反應也可在鹼催化下進行，例如烷氧化物，象CH3ONa。如果用相應的硫醇代替醇的話，例如在含氮鹼的存在下，例如三乙胺或N-甲基嗎啉，即可得到相應的亞氨基-低級烷基硫代酯化物。在約80℃左右，通過亞氨基酯鹽化合物的熱分解(又稱Pinner斷裂)，從亞氨基-低級烷基酯及亞氨基低級烷基硫代酯可分別獲得氨甲醯基衍生物及相應的硫代氨甲醯基衍生物。硫代氨甲醯基化合物也可通過氰基基團與HS的反應(類似部分水解)直接獲得，例如在叔胺鹼的存在下，象三乙胺等。
式Ⅱ′化合物中的取代低級亞烷基(由A1和A2一起構成)被脒基，脒基-低級烷基所取代，其中的脒基又在N原子上被多至兩個取代基(選自低級烷基，芳基及芳基-低級烷基)取代，和/或脒基-低級烷基又在N原子被多至兩個取代基(選自低級烷基，芳基和芳基低級烷基)取代，上述式Ⅱ′化合物可通過與亞氨基-低級烷基酯或亞氨基-低級烷基硫代酯的反應得以轉化。該酯製備方法如上，以相應的氰基或氰基-低級烷基作起始物(作為酸加成鹽，如-(C＝NH)-OC2H5·HCl或-C(＝NH)-SC2H5·HI)與NH3，伯胺或仲胺反應。通過與鹼金屬醯胺化合物或與一級或二級銨鹽(如滷化一級或二級銨)的反應，相應的氰基前體也可以轉化成相應的游離，單或雙取代脒類化合物。式Ⅱ′化合物中A1和A2一起構成一個取代的低級亞烷基，其在每個氮原子上攜帶有被芳基，芳基-低級烷基或低級烷基所取代的脒基或脒基-低級烷基，上述式Ⅱ′化合物可從相應的化合物(如上低級烷基氨甲醯基的製備)其中有式Ⅱ′化合物的氨甲醯基(其上的N原子被低級烷基，芳基或芳基低級烷基取代的)存在 通過與POCl3或PCl5在相應的亞胺基酸滷化物中(2.8-(C＝NH-低級烷基)Cl)進行反應製得，然後其再與NH3或伯胺或仲胺反應，生成具式Ⅱ′的取代的脒類化合物(cf.Chem.Abstr.81.91186a(1974))。
在可得到的式Ⅱ′化合物中，通過使具式Ⅱ′化合物中相應氨基化合物(其中有氨基存在，其中有N-單低級烷基氨基基團存在或有芳基氨基或芳基-低級-烷氨基存在[其可以如下製備使式Ⅱ′化合物，其中由A1和A2一起構成的取代低級亞烷氨其含有羥基，後者通過酯化反應，例如與芳香磺醯滷化物如甲苯磺醯氯進行反應轉化成離核性的基團，例如芳香磺醯氧基，該反應類同式Ⅱ′化合物(其中氫代替了A1和A2)與帶有離核性芳香磺醯氧基的親核取代(或與芳胺或與芳基-低級烷基胺)的式Ⅶ化合物的反應]在醚中，如環醚(象IHF)，於-20-60℃之間(最好是在室溫下)與低級烷基，芳基或芳基低級烷基異氰酯或N-保護的異氰酸酯(e·g異氰酸苄酯)進行反應，以氨基和/或氨基-低級烷基形式(其以取代身份存在於一個由A1和A2一起構成的取代低級鏈烴中)出現的氨基基團可以轉化成脲基，脲基-低級烷基或其上的一個或兩個氮原子是被多至一個基團(選自低級烷基，芳基，或芳基-低級烷基)所取代的脲基或脲基低級烷基，如果需要的話，上述反應中不希望參與反應的基團可加以保護，在需要時，可除去保護層。
類似的，通過用相應的硫代異氰酸酯代替異氰酸酯，以取代基身份存在於一個由A1和A2一起構成的取代低級亞烷基中的式Ⅱ′化合物中的氨基基團可以被轉化成硫脲基或在一或兩個氮原子上被多至一個取代基(選自低級烷基，芳基或芳基-低級烷基)所取代的硫脲基。
式Ⅱ′化合物(其中終端氮原子被兩個基團(選自低級烷基，芳基和芳基-低級烷基)取代的脲基和/或脲基-低級烷基是以取代基的身份存在於一個由A1和A2一起構成的取代的低級亞烷基中)可以通過以下方法製備使相應的式Ⅱ′氨基化合物與光氣或類似物質，例如N，N′-羰基重氮鹽類，象N，N′-羰基＝咪唑(cf.H.A.Staab.Angew，Chem.74，407-423(1962))進行反應，然後使生成的氯代羰基或偶氮基羰氨基化合物與被2個選自低級烷基，芳香和芳基低級烷基所取代的NH3進行反應，或者反過來，使相應的式H氨基化合物和被2個取代基(選自低級烷基，芳基和芳基低級烷基)取代的NH3與光氣或其類似物質例如N，N′-羰基重氮鹽類象，N，N′-羰基二咪唑所反應生成的產物進行反應來獲得相應的取代脲基化合物。上述反應最好在惰性溶劑中進行，特別象滷代烴類(如CH2Cl2或氯仿)，醚(乙醚，THF或二惡烷，或者酸性的醯胺，如二甲基甲醯胺，反應溫度在-20℃至回流溫度，最好是在0-30℃。
式Ⅱ′化合物(其中終端氮原子被兩個選自低級烷基，芳基和芳基低級烷基的基團取代的硫代脲基-低級烷基是以取代基身份存在於一個由A1和A2一起構成的取代的低級亞烷基中)可以按照相似的方法來製備例如使相應的式Ⅱ′氨基化合物與硫代光氣或類似物質，如N，N′-硫代羰基重氮鹽象N，N′-硫代羰＝咪唑(cf.H.A.staab.Angew.Chem.74.407-423(1962))進行反應，然後使生成的氯化硫代羰基或偶氮基硫代羰氨基化合物與被2個選自低級烷基，芳基和芳基低級烷基所取代的NH3進行反應，或反過來，使相應的式Ⅱ′氨基化合物和被2個取代基(選自低級烷基，芳基和芳基低級烷基)取代的NH3與硫代光氣或其類似物，如N，N′-硫代羰基重氮鹽象N，N′-硫代羰＝咪唑所反應生成的產物進行反應。
式Ⅱ′化合物(其中有以取代基身份存在於一個由A1和A2一起構成的取代低級亞烷基中的羥基和/或羥基-低級烷基)可以被氧化相應的氧代化合物。在伯醇的情況下，需使用具選擇性的氧化劑，如高鐵酸鉀(K2FeO4)的水溶液和MnO2的有機溶液，叔丁基鉻酸鹽，吡啶重鉻酸鹽，或特別是存在於惰性有機溶劑中的吡啶氯代鉻酸鹽，例如滷代烴，象CH2Cl2或氯仿。反應最適宜的溫度是在-20℃至回流溫度，e·g約0-40℃。在仲醇的情況下氧化反應可以使用選擇性不太強的氧化劑進行，象鉻酸，重鉻酸鹽/硫酸，重鉻酸鹽/冰醋酸，硝酸，MnO2及SeO2，式Ⅱ′化合物即可製得，其中由A1和A2一起構成的取代低級亞烷基是被氧所取代的。
式Ⅱ′化合物(其中一或多個選自亞氨基，低級烷基亞氨基，醯氨基，羥亞氨基，低級烷氧氨基，亞肼基，N-單或N，N-二低級烷基亞肼基，N-醯基亞肼基和被亞氨基，低級烷亞氨基，醯亞氨基，羥亞氨基，低級烷氧氨基，亞肼基，N-單或N，N-二低級烷基亞肼基和/或N-醯基亞肼基取代的低級烷基基團組的取代基存在於由A1和A2一起構成的低級鏈烯烴基中)可以從相應的式Ⅱ′的氧代化合物來製備，或通過隨後的氧代化合物分離或通過它們作為粗品的直接再用(例如在部分蒸發除去溶劑後)，在此過程中，羥基化合物轉化成氧代化合物的過程正如上述描述的一樣發生了。
於是氧代化合物可以通過與含氮鹼(如氨，低級烷胺，羥胺，低級烷氧胺，肼，N-單或N，N′二低級烷基肼及N-醯基肼)的反應轉化成相應的亞氨基衍生物。採用的反應條件是常規用於羰基化合物與含氮鹼之間反應的條件，例如使用以酸加成鹽形式存在的含氮鹼，如與氫滷酸(HF.HCl，HBr或HI，特別好在是HCl)，硫酸或硫酸氫(即硫酸)例如鹼金屬硫酸氫化物，如NaHSO4，磷酸，磷酸氫或磷酸二氫化物，如鹼金屬磷酸氫化物或磷酸二氫化物，如NaH2PO4，Na2HPO4，KH2PO4，K2HPO4等形成的鹽，或者與有機酸形成鹽的形式，特別是與羧酸，如低級烷基羧酸(其在低級烷基鏈上未被取代或在低級玩基鏈上被取代，如被滷素，象F，I等基團所取代)例如乙酸，氯代乙酸，二氯代乙酸或三氟或三氯乙酸，或磺酸，如低級烷基磺酸，如甲磺酸，乙磺酸或乙二磺酸，或芳基磺酸，如苯或萘磺酸，或萘-1，5-二磺酸;上述任一含氮鹼與酸形成的鹽可就地生成，特別是與相應的易揮發的弱酸(如低級烷基羧酸，如乙酸，特別是碳酸或碳酸氫鹽)形成的鹽，其可被強酸，如硫酸或上述滷氫酸取代;反應可在水中，水溶劑混合物，如水與一種或多種醇的混合物(例如甲醇，乙醇，異丙醇)以及與二低級烷基亞碸(例如二甲亞碸)或二低級烷基-低級烷醯胺化物，如二甲基甲醯胺的混合物中，有機溶劑，如醇(象甲醇，乙醇)，二低級烷基亞碸(如二甲亞碸)，二低級烷基低級烷醯胺化物，如二甲基甲醯胺中或在足量的惰性腈化物(如乙腈)中，上述有機溶劑的混合物中或在無溶劑的熔融物中進行，較好的是在醇溶液(如甲醇，乙醇或特殊地為異丙醇)中進行，適宜的溫度是-20℃至反應混合有溶劑存在下的回流溫度，或熔融狀態下上至220℃(較好的溫度範圍是0-50℃)，優選的反應條件是在有溶劑存在下，於大約室溫進行反應。
式Ⅱ′化合物(其中的醯亞氨基和/或醯亞氨基-低級烷基是以取代基的身份存在於一個由A1和A2一起構成的取代低級亞烷基中)可通過與相應的游離酸(其含醯基基團)，在有縮合劑存在下(如羰二醯亞胺，象二環己基羰二醯亞胺等)進行反應，或與其活性的酸衍生物，如羧酸滷化物進行反應，從相應的亞氨基化合物製得。如果需要的話，可在合適的鹼，例如叔胺(已定義)的存在下進行，並最好在無水條件下進行。
式Ⅱ′化合物(其中由A1和A2一起形成的低級亞烷基帶有低級烷硫代亞氨基取代基)較好地是通過使相應的式Ⅱ′亞基起始化合物與低級烷基亞磺醯基滷化物(其製備方法如下用氫滷化物或對相應的有機硫化物進行氯解、溴解、碘解，可從次磺酸製備上述物質，該反應同樣可以就地發生)，特別是低級鏈烯基亞氧硫基滷化物(如甲基亞氧硫基氯化物)進行反應製備而得，比較好的是使用亞氨化合物的鹽類或在有鹼金屬氫氧化物(NaOH，KOH)的存在下，於有機溶劑(如烴類，象庚烷，醚類，象乙醚，二惡烷或THF或羧醯胺象二甲基甲醯胺)中進行，較好的反應溫度是0℃-回流溫度，最好是0-30℃。
式Ⅱ′化合物的獲得較好地是通過對所得的式Ⅱ′化合物進行水解，例如在酸性或鹼性介質中進行反應。較好地，式Ⅱ′化合物的水解是在羥基鹼(如鹼金屬氫氧化物，象NaOH或KOH)的水合醇性溶液中，於水和乙醇或甲醇的混合物中，在0℃-相應反應混合的回流溫度之間進行，較好的是在約60℃-回流溫度之間進行。反應最好在無氧條件下，如有氬氣或氮氣作保護氣下進行。
式Ⅳ化合物的起始物質較好的製備方法是使式Ⅱ化合物(同上定義)與具式Ⅹ酸酐化合物
(其中R5和R5′分別代表氫或低級烷基，但不能同時為氫)在有或最好無進一步合適溶劑的存在下，於0℃-回流溫度之間進行反應，例如40-60℃。
其它是起始物質已知的，可在市場上購得或可以用已知方法來製備。
方法b)氨醛的形成在式Ⅺ和Ⅻ化合物中，如果存在的功能基不希望其參加反應，可對這些基團加以保護，較好的採用方法a)中給出的保護基團。如果需要的話可將生成化合物中的保護基去除，去除方法同方法a)中提到的。
式Ⅻ醛類化合物的活性衍生物為相應的式Ⅻa縮醛其中Ro的定義同上，G為低級烷氧基，如甲氧基或乙氧基，或其中兩個-O-G基團一起為低級亞烷二氧基，如亞乙基-1，2-二氧基。
反應較好的是在酸存在下，如氫滷酸，象HCl，硫酸或在Lewis酸(特別是SnCl2水合物)存在下，於合適的溶劑或溶劑混合物，例如醚類(象二低級烷氧-低級烷烴，特別是1，2-二甲氧乙烷)中，在0-50℃(例如約室溫)下進行，如果需要可以加水。
式Ⅻ或Ⅻa起始化合物是已知的，可以在市場上購得，或可用本身已知的方法來製備。
式Ⅺ起始化合物的製備與方法a)所描述的相似，即使式Ⅱ或Ⅳ的類似化合物(其中氫原子取代了A1和A2(其製備如下通過已提及的方法和在需要時通過相應的中間體，從式Ⅴ及式Ⅵ化合物(其中A為氫且其它基團的定義同前)製備)與式Ⅲ化合物進行反應製得。例如其可按照EP0516588(申請號92810385)中所描述的方法進行。
轉化用已知的方法，式Ⅰ化合物可以轉化成其它式Ⅰ化合物。
對於上述提及的轉化反應可以單獨進行，也可以有選擇地進行組合，例如使式Ⅰ化合物進行兩種或多種轉化。那些在某一特定反應中不希望其參與反應的式Ⅰ起始原料的功能基或其它起始原料中的功能基是存在的，如果需要的話，可對其加以保護，保護基可在適當時機除去。保護基引入及其去除方法同上所述。
例如帶有基團-C(＝X)(為-C(＝O))的式Ⅰ化合物可與合適的試劑進行反應得到另一個式Ⅰ化合物，其中-C(＝X)為-C(＝S)，-CH2-或-C(＝CR1R2)-。能使-C(＝O)-轉化為-C(＝S)-基團的合適的試劑有Lawesson試劑(＝2，4-雙(4-甲氧-苯基)-2，4-二硫代氧代-1，3，2，4-二噻磷酸烷(dithiaphosphetane))，反應可以在滷代烴(如CH2Cl2)於30℃-回流溫度之間進行，比較好的是在回流溫度下進行。將-C(＝O)-轉化為-CH2-，比較合適的反應體系是LiALH4/THF或鋅汞齊/HCCl乙醇。將-C(＝O)轉化成-C(＝CR1R2)可在與強鹼反應(如LDA(二異丙醯胺鋰化物))或再與Grignard試劑(HCR1R2MgHal(Hal＝滷素，如碘))進行反應。
進一步而言，式Ⅰ化合物(其中R為氫)可以通過烷基化反應轉化成其它式Ⅰ化合物(其中R為低級烷基或芳基低級烷，例如用低級烷基或芳基-低級烷基滷化物，通過合適的鹼(例如NaH或叔丁氧鉀)處理。
式Ⅰ化合物(其中A1和A2之一為氫)可以通過與合適的試劑反應轉化成其它式Ⅰ化合物(其中A1和A2基團中沒有為氫者)。
要引入A1或A2＝取代低級烷基，使用鹼LDA處理及隨後與取代的二低級烷基醚或取代低級烷基滷化物反應的方法是較為合適的。在這些條件下，基團-N(-R)-二-NH-(其可存在於分子中)僅被部分烷基化或根本未被烷基化。這裡取代的低級烷基同相應的式Ⅰ化合物中A1和/或A2基團的定義。
式Ⅰ化合物(其中Ar1和/或Ar2為芳基，尤其是苯基或萘基，它們可被滷素，最好是溴取代)可以轉化成相應的衍生物，其中，一個或所有存在於芳基A1和/或A2中的滷原子是被氰基取代的，例如可以通過與過渡金屬氰化物鹽(特別是CnCN)在50-150℃(較好的是60-140℃)下，於惰性的極性溶劑(如N，N-二低級烷基低級烷羰醯胺，象二甲基甲醯胺)中進行反應，隨後可加入催化劑也可不加催化劑，例如過渡金屬滷化物的水溶液，象FeCl3。(參見 Rosenmund etal..Ber.52 1749(1916);Von Braun etal.，Ann.488，111(1931)。
式Ⅰ化合物中的Ar1和/或Ar2(其為未被取代或取代芳基，較好的是未取代的苯基或萘基)可通過引入一或多個硝基基團獨立地被硝化，例如使用常規的芳基引入硝基的條件，如用濃的或100%的硝酸，在0-100℃下，較好的是在10-40℃下於一種惰性溶劑，如，有機酸酐(象醋酐)中進行反應。如果有幾種不同的產品生成(硝化的位置不同，硝基的數量不一)可用常規的方法分離，例如通過柱層析。
芳香AR1和/或Ar2上的硝基取代基可以還原成氨基，例如通過常規條件下的氫化(如在有適合硝基選擇性還原的氫化催化劑的存在下，象Raney鎳)反應，該反應可在惰性溶劑如環醚或無環醚中(如THF)，在常壓或在加壓下(上至5bar)進行。
式Ⅰ化合物(含有酯化的羥基基團，例如在Ar1和/或Ar2或者在A1和/或A2上含有低級烷氧基團作為取代基)可以通過醚斷裂反應轉化成相互的羥基-取代的式Ⅰ化合物。醚斷裂是在已知的反應條件下進行的，例如在有氫滷酸(如HBr或HI)的存在下，於有溶劑或無溶劑(如羧酸，象低級烷羧酸，比如乙酸)存在的條件下，在20℃至反應混合物回流溫度下進行，較好的是在使用滷化硼這種比較溫和的條件下進行(特別象三溴化硼)，後一類反應應在惰性溶劑中(如滷化烴，象CH2Cl2或CHCl3)，於-80℃-0℃下(最好是-50至-20℃)下進行。
式Ⅰ化合物(其中A1和/或A2或由這兩個基團一起構成的取代低級亞烷基含有羥基，例如羥基-低級烷基A1和/或A2或由A1和A2一起構成的1-羥基-低級烷基亞乙基)可以被轉化成相應的亞氨基化合物，例如，羥基亞氨基化合物，通過氧化成相應的，羰基化合物，然後再與羥胺或其鹽或其它氨基化合物進行反應，後一步反應可以直接進行，也可以在分離出羰基化合物後進行。其它取代基，試劑及較好的反應條件與式Ⅱ化合物(其中亞氨基，低級烷亞氨基，醯亞氨基，羥亞氨基，低級烷氧亞氨基，亞肼基，N-單或N，N′-二低級烷基亞肼基和/或N-醯基亞肼基以取代基身份存在於由A1和A2一起構成的取代低級亞烷基中)製備中所描述的相同，該製備是指從相應的氧代式Ⅱ化合物(其中用氧代式Ⅰ化合物取代氧代式Ⅱ化合物)開始的。
式Ⅰ化合物(其中羥亞氨基以取代基身份存在於A1和/或A2或由這兩個基團一起構成的低級烷亞基中)可與氫氣反應生成相應的氨基化合物，此處的氫化反應較好的是在有催化劑存在下，選用具有選擇性氫化的催化劑，特別是在鈀並有固體支持物(如碳)的存在下，於極性有機或有機水合溶劑或溶劑混合物，特別象醚(如環醚，比如THF或二惡烷)醇(低級鏈烷醇，如甲醇或乙醇或其混合物，如甲醇/THF混合物)中進行，反應溫度在-20-60℃，較好的是0-40℃，如約室溫。
在含有一級羥基基團的式Ⅰ化合物中，例如那些式Ⅰ化合物(其中取代的低級烷基，低級鏈烯基或低級鏈炔基A1和/或A2含有一級羥基基團，如羥乙基，或者其中存在由A1和A2一起構成的取代低級亞烷基，其含有羥基-低級烷基，如羥甲基作為取代基)中，一級羥基基團可以被氧化成相應的羧基或羧基-低級烷基基團，例如通過用鉻酸，重鉻酸鹽/硫酸，硝酸，MnO2或KMnO4作氧化劑進行氧化，較好的是使用KMnO4在中性或鹼性介質中(如醇的水溶液)溫度在-20至50℃，較好的是0℃至室溫下進行反應，可得到相應的具式Ⅰ的羧基取代化合物。
在式Ⅰ化合物中，其中取代的低級烷基A1和/或A2含有羧基，例如，羧基甲基A1和/或A2;或者有一個低級亞烷基存在，其由A1和A2一起構成，並含有羧基或羧基-低級烷基取代基。例如，用前述方法從含有伯羥基的式Ⅰ化合物製備這些化合物。羧基可被轉化為相應的低級烷氧基羰基，即與重氮甲烷反應得到甲氧羰基，或與低級鏈烷醇，例如甲醇或乙醇反應。與重氮甲烷的反應可在下列條件下進行例如，在水-醇溶液中，如在水/甲醇中，或較可取的是在乙醚中反應，在有重氮甲烷的醚溶液存在下進行，如溶於乙醚的重氮甲烷，反應溫度在-20℃至30℃間，如0℃至室溫間，與低級鏈烷醇的反應在有縮合劑例如，碳化二亞胺，如二環己基碳化二亞胺存在下進行。用低級烷醇時，可在0℃至回流溫度下，特別是10-40℃間加入惰性有機溶劑，較可取的是二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺，得到相應的式Ⅰ低級烷氧羰基化合物。相反地，在式Ⅰ化合物中，經酯化的羧基(特別是低級烷氧羰基，如，乙氧羰基。例如，它是在由式ⅠA1和A2一起構成的低級亞烷基上的取代基)可被轉化為游離的羧基。例如用水和酸進行酸性水解的方法，如用氫滷酸，如鹽酸，或硫酸，或合適的Lewis酸，如SnCl2，且水解需在適當的溶劑中，特別是醚中進行反應，例如，二低級烷氧低級烷，如1，2-二甲氧乙烷，可取的溫度為0-50℃間，例如在室溫左右，如必須的話，可在惰性氣體，如氬氣或氮氣中進行。也可用生物化學的方法，如用酯酶在適當的緩衝系統中將羧基游離出來。
式Ⅰ化合物(其中羥基和/或羥基-低級烷基以被取代的低級亞烷基形式存在，由A1和A2一起構成)能被氧化為相應的氧代化合物。在採用伯醇的情況下，需選用選擇性的氧化劑，如水溶液中的高鐵酸鉀(K2FeO4)，及在有機溶液中的二氧化鎂叔丁基鉻酸酯、吡啶 重鉻酸鹽，或特別是吡啶鎓氯化鉻酸鹽(在惰性有機溶劑中)，例如，氯化烴，如二氯甲烷或氯仿。該反應較可取的是-20℃至回流溫度間進行，如在0℃至40℃左右。在採用仲醇的情況下，可用選擇性低一些的氧化劑進行氧化反應，例如，鉻酸、重鉻酸鹽/硫酸、重鉻酸鹽/冰醋酸、硝酸、二氧化鎂，二氧化硒或二甲亞碸(在草醯氯存在下)，在水，含水或有機溶劑中進行氧化，例如滷代烴，如二氯甲烷，或羧醯胺，如二甲基甲醯胺。較可取的是在-50℃至回流溫度間反應，特別是在-10℃至50℃間。製得式Ⅰ化合物，其中A1和A2一起構成的取代的低級亞烷基被氧化基所取代。
可從相應的式Ⅰ氧代化合物來製備式Ⅰ化合物(其中A1和A2一起構成的取代的低級亞烷基上取代有一或多個選自下列的取代基亞氨基、低級烷基亞氨基，醯基亞氨基、羥基亞氨基、低級烷氧基亞氨基，亞肼基，N-單-或N，N-二-低級烷基亞肼基，N-醯基亞肼基以及被下列基團所取代的低級烷基;亞氨基、低級烷基亞氨基，醯基亞氨基、羥基亞氨基，低級烷氧基亞氨基，亞肼基，N-單-或N，N-二-低級烷基亞肼基和/或N-醯基亞肼基)。既可在氧代化合物分離之後，或最好也可作為粗製產品直接利用，例如，在將羥基化合物氧化為氧代化合物後(較可取的是用上述方法)，分餾除去溶劑，即可進一步反應。
因而，氧代化合物與含氮鹼反應轉化為相應的亞氨基衍生物，含氮鹼選自氨、低級烷基胺、羥胺、低級烷氧基胺、肼、N-單-或N，N-二-低級烷基肼及N-醯肼。反應條件為常規的羰基化合物與含氮鹼反應的條件，所用的含氮鹼，例如，為酸的鹽，酸如氫滷酸，如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸或氫碘酸，特別是鹽酸，硫酸或硫酸氫鹽，例如，鹼金屬硫酸氫鹽，如硫酸氫鈉;磷酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽、如磷酸氫鈉，磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、磷酸氫二鉀。或與有機酸成鹽，特別是成羧酸鹽，例如，低級烷基羧酸，它的低級烷基是未取代的或被取代的，可取的取代基為滷素，如氟或碘。酸的例子有乙酸、氯乙酸、二氯乙酸或三氟-或三氯乙酸，或與磺酸成鹽，例如低級烷基磺酸，如甲磺酸、乙磺酸或乙烷二磺酸，或芳基磺酸，如苯-或萘磺酸或萘基-1，5-二磺酸;也可將上述含氮鹼之一的鹽與酸先在反應液中就地形成鹽;特別從易揮發弱酸的相應鹽，如低級烷基羧酸，如乙酸，或尤其是碳酸或碳酸氫鹽，其能被強酸所取代，如硫酸或主要為上述氫滷酸中的一個，於水中反應(在有或無表面活性劑存在下);用含水混合溶劑，如水和一種或多種醇，如甲醇，乙醇或異丙醇的混合液;二低級烷基亞碸，如二甲基亞碸;或二低級烷基-低級鏈烷醯基醯胺，如二甲基甲醯胺;有機溶劑，例如，醇如甲醇或乙醇，二低級烷基亞碸，如二甲基亞碸，二低級烷基-低級鏈醯烷基醯胺，如二甲基甲醯胺，或在充分惰性的腈中反應，如乙腈;這些有機溶劑的混合液，或不用溶劑而呈熔融態。較可取的為醇溶液，例如，甲醇、乙醇、或特別是異丙醇。可取的反應溫度為-20℃至反應混合物存在溶液的回流溫度，最多至220℃熔融，在溶劑存在下以1-50℃為佳，特別是處於室溫。
可用已知的方法將游離的式Ⅰ化合物(可按上述方法製備並有成鹽基團存在)轉化為鹽，例如，可用酸或其合適的衍生物處理含有鹼性基團的化合物，並且可用鹼或其合適的衍生物處理含有酸性基團的化合物。
可用已知的方法將本發明中所得的異構體的混合物分離為單一的異構體。例如，對非對映異構體而言，可用多相溶劑混合液間的萃取、重結晶和/或層析(如在矽膠上)等分離方法。例如，對外消旋體而言，可將其與光學純的成鹽劑成鹽，再用例如，分步重結晶的方法分離所得的非對映異構體混合物，隨後用例如，光學活性柱層析的方法釋放出純的對映體。
上述反應可在已知的條件下進行，反應在無溶劑的條件下進行，或通常在有溶劑或稀釋劑(特別是那些對反應試劑惰性，且溶解的溶劑或稀釋劑)的條件下進行，根據反應的類型和/或反應物，反應中可沒有或有催化劑，縮合劑或中和劑存在，反應在低溫，常溫或高溫下進行，例如在-80℃至約200℃的溫度範圍內，較可取的是在-20℃至約150℃的溫度範圍內，如室溫至回流溫度，在熔融時不超過220℃，反應在常壓下或密封的容器中進行，例如，在反應混合物在密封的容器中反應時所產生的氣壓下進行反應，和/或在惰性氣體中反應，例如，在氬氣或氮氣中反應，在每種情況下所具體描述的反應條件是可取的。
溶劑和稀釋劑是例如，水;醇，如低級烷醇，象甲醇，乙醇或丙醇;二醇，如乙二醇;三醇，如甘油;或是芳香醇，如苯酚;醯胺，例如羧醯胺，如二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU);或是無機酸的醯胺，例如六甲基磷醯胺;醚，例如環醚，如四氫呋喃或二惡烷;或是非環醚，如乙醚或二甲基乙二醚;滷代烴，例如滷代低級烷，如二氯甲烷或氯仿;酮，例如丙酮;腈，如乙腈;酸酐，如乙酸酐;酯，例如，乙酸乙酯;雙烷基四價硫化物，例如二甲基亞碸;氮雜環，例如吡啶;烴，例如，低級烷烴，如庚烷;或是芳烴，例如苯，或甲苯;或是這些溶劑的混合劑。可在上述反應中選用適當的溶劑。
基於式Ⅰ化合物與其處於游離態的前體和處於成鹽狀態的前體和/或互變異構體間的密切關係，相應地，也可在需要時，認為上述和下列游離化合物及起始物表示相應的鹽、游離物和/或互變異構體，但條件是該化合物含有一或多個成鹽基團，例如，鹼性基團，如氨基或亞氨基，且該鹼性基團與不多於一個的不飽和碳原子鍵合，例如與中心苯環基上碳原子相連接的基團-NA1Ar1和/或-NA2Ar2，其中Ar1與A1和/或Ar2與A2不經由不飽和的碳原子相連接;和/或，酸性基團，例如羧基或磺基(SO3H)，和/或可互變異構的基團。與上述和下列起始物及式Ⅰ化合物有關，取代基、化合物、互變異構體或鹽，取代基類，化合物類，互變異構體類或鹽類，如果是有意義的且是方便的話，可根據所用的單或複數形式，被意味著「一個或多個」。如有必要的話，起始物可處於被保護的狀態，且如果是有意義的且是方便的話，可在適當的時間除去保護基。保護基及其去保護的方法同上述定義。
所得的化合物及其鹽類可是水合物，或者它們的結晶中含有，例如重結晶時所用的溶劑。
在本發明的方法中，可取的是應用那些起始物，導致化合物作為特殊用途而加以描述。
本發明還涉及方法的實體。用該方法從作為中間體的化合物(可在任意所需的步驟中製得)開始進行反應，或者在該方法提供的條件下，生成起始物或使用其衍生物，例如，它們的鹽。
所述的所有反應的步驟和反應條件較可取的是選自那些對本行業中專家而言是合適的和方便的反應步驟和反應條件。
本發明同樣包括新穎的中間體。本發明申請書特別涉及上述定義的具有式Ⅱ的中間體和具有式Ⅱ′的中間體，在實例中提到的式Ⅱ和式Ⅱ′中間體化合物尤為可取。
本發明還涉及以式Ⅰ化合物為活性成分的藥物製劑。特別可取的製劑是經腸胃道服用的，特別是口服的，也可是經非腸胃道服用的。該藥物製劑本身含有活性成分，或最好與可用藥物載體在一起。活性成分的使用劑量是根據所要治療的疾病、患者的種族和年齡、體重和個人狀況以及給藥途徑等因素而決定的。
可取的藥物組合物適合給予對蛋白激酶抑制作用有反應的疾病如患有牛皮癬或腫瘤的哺乳類，特別是人類服用的，含有一定量的式Ⅰ化合物或其鹽的(如有成鹽基團存在)，對蛋白激酶抑制有療效的，至少混合有一種可接受的藥物載體的組合物。
藥物製劑中含有大約5%至大約95%的活性成分，單劑量形式中最好含有大約20%至大約90%的活性成分，而非單劑量形式中最好含有大約5%至大約20%的活性成分，合適的單位劑型是例如，含有大約0.05g至大約1.0g活性成分的包衣片，平片或膠囊。
可用已知的方法製備本發明的藥物製劑，即採用常規的混合、成粒、包衣、溶解或冷凍乾燥等方法。因而，可用如下方法製備藥物組合物的口服劑將活性成分與一或多種固體載體混合，如需要的話，將所得的混合物製成為顆粒，加工該混合物或顆粒，製成片劑或包衣劑的核，如需要的話，可任意的加入其它的輔助劑。合適的載體是填充劑，例如，糖，如，乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纖維素製品和/或磷酸鈣，如，磷酸三鈣或磷酸氫鈣;還有粘合劑，例如，澱粉，如玉米、小麥、大米或馬鈴薯等的澱粉，甲基纖維素，羥丙基甲纖維素，羧甲基纖維素鈉，和/或聚乙烯吡咯烷酮;和/或，如需要的話，崩解劑，例如，上述澱粉及羧甲基澱粉，交聯的聚乙烯吡咯烷酮，或藻酸或其鹽，如藻酸鈉。其它的輔助劑主要是流動調理劑和潤滑劑，例如，矽酸，滑石粉，硬脂酸及其鹽，如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇，或其衍生物。
可將包衣片的核包上適當的包衣，如需要的話，包上腸溶衣，除了濃縮的糖溶液之外，如需要的話，包衣劑中可含有聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、阿拉伯膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦。包衣劑溶於適當的有機溶劑或混合溶劑中。在腸溶衣製劑中，採用適當的纖維素製品，例如，乙醯基纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。為了鑑別或區分各種活性成分的劑量，也可在片劑或包衣劑中加入著色劑或顏料。
口服的藥物組合物還可以是硬膠囊和軟的，由明膠和軟化劑例如，甘油或山梨醇所構成的封閉的膠囊。硬膠囊可含有顆粒狀的活性成分，例如與填充劑，如玉米澱粉，粘合劑和/或潤滑劑，如滑石粉或硬脂酸鎂等混合，且如果需要的話，混有穩定劑。在軟膠囊中，最好將活性成分溶於或懸浮於適當的液體輔助劑中，輔助劑如，脂肪油、十二烷醯乙二醇(Gattefosse S.A.，Saint Priest.France.商品名)或芝麻油、石蠟油或液體聚乙二醇，如PEG300或PEG400，或低級烷基乙二醇的脂肪酸酯，且如果需要的話，加入穩定劑或清潔劑。
進一步口服的藥物組合物是例如，按常規製成的糖漿劑。糖漿劑中含有活性成分，如活性成分呈懸浮狀且濃度為大約5%至20%，較可取的是10%，或為相似的濃度下量出5ml或10ml的單一劑量。另外，也可是散劑或用來在例如，牛奶中製備奶昔(shades)的濃縮液。這種濃縮物也可被包裝為單一的劑量。
可用的直腸給藥的藥物製劑是例如，栓劑。該栓劑由活性成分與栓劑的基質結合而成，合適的栓劑基質是例如，天然的或合成的甘油酸三酯，石蠟烴，聚乙二醇或高級醇。
在經非腸道途徑給藥時，較適用的是呈水溶態的活性成分(如，水溶性的鹽)的水溶液或水性注射懸浮液，該水性注射懸浮液中含有粘度-增加劑例如，羧甲基纖維素納、山梨醇和/或左旋糖酐或在必要時，可含有穩定劑。在此情況下，該活性成分，如有必要時與輔助劑一起，可以冷凍乾燥製品的狀態存在，並且可在經非腸道途徑給藥前，如加入適當的溶劑而配成溶液。
例如，用作為非腸道途徑給藥的溶液劑也能作為輸注溶液使用。
本發明同樣涉及治療上述疾病，尤其是對蛋白激酶抑制作用有反應的方法。本發明化合物既可用於預防給藥，也可用於治療給藥，其給藥量應以能有效對上述哺乳類動物，如人類的疾病為宜(這些哺乳類如人需要這種類型的治療)，本發明化合物最好以藥物組合物的形式給藥。在體重約70kg的情況下，可給予日劑量為1mg-5000mg，例如，約0.1g-0.5g，最好是約0.5g-2g。
下列實例將說明本發明溫度以攝氏溫度表示，採用了以下縮寫abs＝無水;TLC＝薄層層析;DMF＝二甲基甲醯胺;DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(「二甲基焦尿素」);醚＝二乙基醚;FAB-MS＝快原子轟擊質譜;Satd＝飽和;′H-NMR＝質子核磁共振光譜;HV＝高真空;conc.＝濃縮;cryst＝結晶;RT＝室溫;m.P.＝熔點;THF＝四氫呋喃;Lorr＝壓力單位(1torr相當於1mm汞柱)。如無特別說明溶劑/洗脫液混合物的數量比例以體積比(V/V)來表示。
實例15，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-羥甲基-5，6，7，8-四氫萘-2，3羰醯亞胺將溶於8ml乙二醇中的230mg(0.7mmol)5，8-二苯基-二氮雜-6-羥甲基-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羧酸二甲酯加熱至120℃;攪拌下通入NH3氣24小時。反應混合物冷卻後，用濃的NaCl溶液處理，再用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相依次用水洗滌三次，飽和NaCl溶液洗滌一次，Na2SO4乾燥並蒸發。蒸發殘渣用矽膠進行層析，以CH2Cl2作洗脫液。使用CH2Cl2，首先除去付產品，然後用己烷/乙酸乙酯2∶1洗脫，得產品組份，合併並蒸發。用乙酸乙酯/己烷對蒸發殘渣進行重結晶，得橙色結晶狀標題化合物.m.P.268°.FAB-MS386[M++H]。
起始物質按下法製備a)5，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-羥甲基-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羧酸二甲酯。
在氬氣氛下，將96mg(2.2mmol)NaH(60%分散於油中)加到377mg(1mmol)4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯的10ml(無水DMF溶液中。然後在室溫下向其中滴加96μl(1.2mmol)表氯醇的2mlDMF無水溶液。反應混合物加熱至100℃並攪拌12小時。冷卻反應混合物，蒸除溶劑，將黑色殘渣溶於CH2Cl2中，溶液用水洗滌，Na2SO4乾燥並蒸發。殘渣經矽膠柱層析純化，以乙酸乙酯/己烷1∶2作洗脫液，合併產品組份並蒸發得殘黃色粉末狀標題化合物.m.P.68°，FAB-MS433[M++H]。
b)4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯將5.6g(15mmol)4，5-雙(三甲基甲矽烷氧基)環己基-1，4-二烯-1，2-二羧酸二甲酯與5.5ml(60mmol)苯胺的60ml冰醋酸溶液組成的混合物於回流下加熱4小時。反應混合物冷卻後，蒸除溶劑，將深棕色殘渣溶於CH2Cl2中，溶液依次用20ml1NHCl.50ml飽和NaHCO3溶液及20ml水(兩次)洗滌，Na2SO4乾燥並蒸發。粗品用乙醇重結晶。以這種方式，得黃色結晶狀標題化合物.m.P.178°，FAB-MS377[M++H]。
c)4，5-雙(三甲基甲矽烷氧基)環己基-1，4-二烯-1，2-二羧酸二甲酯。
在氬氣氛下，將溶於30ml甲苯中的7.1g(50mmol)乙炔二羧酸二甲酯滴加到12.5(50mmol)2，3-雙(三甲基甲矽烷氧基)-1，3-丁二烯(95%)中，混合物在回流溫度下沸騰19小時。反應混合物冷卻後，蒸除溶劑，殘渣在高真空(0.1mbar.124-127°)下蒸餾。用這種方式，得黃色高粘稠油狀標題化合物，′H-NMR(CDCl3)δ＝0.18(S，18H)，3.09(S，b4H).3.78(S，6H)實例24-(3-氨基丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺類同實例1，將44mg(0.1.mmol)4-(3-氨基丙基)-4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯的4ml乙二醇溶液加熱至120℃，攪拌下通入NH3氣24小時。反應混合物冷卻後，用濃NaCl溶液處理，然後用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相依次用水(3次)，飽和NaCl(1次)洗滌，Na2SO4乾燥並蒸發。蒸發殘渣進行矽膠層析，以CH2Cl2/甲醇10∶1作洗脫劑，合併產品組份並蒸發，得黃色結晶狀標題化合物.FAB-MS387[M++H]。
起始物質如下製備a)4-(3-氨基丙基)-4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯在氬氣氛下，將39mg(0.78(mmol)水合肼一次加入到186mg(0.33mmol)4，5-二苯胺基-4-(3-[N-鄰苯二甲酸亞氨基丙基]鄰苯二甲酸二甲酯的15mlTHF溶液中，反應混合物於回流溫度下加熱22小時。將其冷卻至40℃，用200μl濃HCl處理，然後再於70℃下加熱2分鐘，冷卻至室溫並過濾。蒸發濾液，殘渣在乙酸乙酯和水之間進行分配。分出水相，用2N NaOH溶液使之呈鹼性，然後再用乙酸乙酯提取兩次。合併有機層，Na2SO4乾燥，蒸發。殘渣進行矽膠層析，以CH2Cl2/甲醇10∶1作洗脫液，蒸發產品組份，高真空下乾燥，用這種方法得灰黃色泡沫狀標題化合物。FAB-MS434[M++H]，H-NMR(CD3OD)7.6(s，1H)，7.3(t，2H)，7.15(m，6H)，6.75(m，3H)，3.8(d，6H)，3.65(t，2H)，2.7(t，2H)，1.85(m，2H).
b)4，5-二苯胺基-4-(3-[N-鄰苯二甲醯亞氨基丙基])鄰苯二甲酸甲酯在氮氣下，將68mg(1.5mmol)的NaNH2(氨基化鈉)(cryst.)加到377mg(1mmol)4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯(實例16)的15ml無水DMPU.中.反應混合物加熱至40℃，並在1torr的真空下保持30分鐘，然後用氮氣加壓，並加入402mg(1.5mmol)N-(3-溴丙基)苯鄰二甲醯亞胺。將反應混合物加熱至100℃，然後攪拌2小時。反應混合物冷卻後，用水處理，並用乙酸乙酯提取三次。合併有機層，水洗，Na2SO4乾燥並蒸發，蒸發殘渣進行矽膠層析，以乙酸乙酯/己烷1∶1作洗脫劑，合併產品組份並蒸發。用這種方法，得灰黃色結晶狀標題化合物，m.P.182-183℃，FAB-MS564[M++H]。
實例34-(3-[3-甲基脲基]丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺類同實例1，將50mg(0.1mmol)4-(3-[3-甲基脲基]丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酸二甲酯的4ml乙二醇溶液加熱至120℃，攪拌下通入NH3氣24小時。反應混合物冷卻後，用濃NaCl溶液處理，然後用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相依次用水(3次)，飽和NaCl溶液(1次)洗滌，Na2SO4乾燥並蒸發。蒸發殘渣進行矽膠層析，以乙酸乙酯/甲醇50∶1作洗脫液，合併產品組份，蒸發。用這種方法，得黃色泡沫狀標題化合物，FAB-MS444[M++H]，TLC(矽膠，乙酸乙酯/甲醇20∶1)Rf＝0.40。
起始物質如下製備a)4-(3-[3-甲基脲基]丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酸二甲酯)用9μl(0.15mmol)的異氰酸甲酯處理43mg(0.1mmol)4-(3-氨基丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酸二甲酯的15mlTHF溶液，混合物於RT下攪拌2小時。蒸發反應混合物，殘渣用乙酸乙酯提取，溶液依次用1NHCl，水洗滌，Na2SO4乾燥並蒸發，用這種方法，得黃色結晶狀標題化合物，FAB-MS490[M++H]，TEC(矽膠，CH2Cl2/甲醇7∶3)Rf＝0.85。
實例44-(2-氨乙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺類同實例1，將44mg(0.1mmol)的4-(2-氨基乙基)-4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯的4ml乙二醇溶液加熱至120℃，攪拌下通入NH3氣24小時。反應混合物冷卻後，用濃的NaCl溶液處理，乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相依次用水洗滌3次，飽和NaCl溶液洗滌1次。Na2SO4乾燥並蒸發。蒸發殘渣進行矽膠層析，以CH2Cl2/甲醇10∶1作洗脫液，合併產品組份並蒸發，用這種方法，得黃色結晶狀標題化合物，FAB-MS373[M++H]。
起始物質如下製備a)4-(2-氨乙基)-4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯在氬氣氛下，將48mg(1.1mmol)的NaH(60%分散在油中，Fluka，瑞士)加到377mg(1mmol)4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯(實例16)的10ml無水DMF中。室溫下，將溶於2ml無水DMF中的62μl(1.2mmol)氮丙啶滴加入其中，將混合物加熱至100℃，並攪拌4小時。反應混合物冷卻後，蒸發溶劑，將黑色殘渣溶於CH2Cl2中用水洗滌，Na2SO4乾燥，蒸發。殘渣經矽膠柱層析純化，以CH2Cl2/甲醇10∶1作洗脫液，合併產品組份，蒸發，高真空下乾燥，用這種方法，得淺黃色泡沫狀標題化合物，FAB-MS419[M++H]。
實例54-(3-氨基甲醯基乙基)4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺類同實例1，將46mg(0.1mmol)4-(3-甲氧羰乙基)-4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯的4ml乙二醇溶液加熱至120℃，攪拌下通入氨氣24小時。反應混合物冷卻後，用濃NaCl溶液處理，並用乙酸乙酯提取，後者依次用水(3次)，飽和NaCl溶液(1次)洗滌，Na2SO4乾燥並蒸發。蒸發殘渣進行矽膠層析，以乙酸乙酯/己烷1∶1作洗脫液，合併產品組份並蒸發，以這種方法，得黃色結晶狀標題化合物.FAB-MS416[M++H]。
起始物質如下製備a)4-3-甲氧羰乙基)-4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯在氬氣氛下，將48mg(1.1mmol)NaH(60%分散在油中，Fluka，瑞士)加入到377mg(1mmol)4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯(實例1b)的10ml無水DMF溶液中。然後在室溫下向其中滴加134μ(1.2mmol)的3-溴丙酸甲酯(Fluka，瑞士)的2ml無水DMF溶液。將混合物加熱至100℃，攪拌12小時，反應混合物冷卻後，蒸除溶劑，將黑色殘渣溶於CH2Cl2中，用水洗滌，Na2SO4乾燥並蒸發。殘渣進行矽膠層析，以CH2Cl2/甲醇10∶1做洗脫液，合併產品組份，高真空下蒸發並乾燥，用這種方法，得淺黃色結晶狀標題化合物，FAB-MS463[M++H]。
實例65，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-羥亞氨基甲基-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羰醯亞胺用323mg(1.5mmol)的吡啶鎓氯代鉻酸鹽(Fluka，瑞士)的20ml無水CH2Cl2溶液對386mg(1mmol)5，8-二苯基-5.8-二氮雜-6-羥甲基-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羰醯亞胺(實例1)的20ml無水CH2Cl2溶液進行處理，混合物於室溫下攪拌2小時，然後加入20ml乙醚，經Celite過濾基於Kieselguhr的助濾，Fluka，瑞士的)，然後用CH2Cl2/乙醚1∶1進行洗滌。濾液濃縮至20ml後，置於冷水中冷卻，殘渣用20ml甲醇處理，再向其中加入70mg(1.0mmol)羥胺鹽酸鹽的20ml甲醇溶液，混合物於室溫下反應18小時，蒸發，矽膠層析，以乙酸乙酯/己烷1∶1作洗脫液，蒸發產品組份，於高真空下乾燥，得橙色結晶狀標題化合物。
實例76-氨甲基-5，8-二苯基-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羰醯亞胺用氫氣在Pd/C催化下對40mg(0.1mmol)5，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-羥亞氨甲基-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羰醯亞胺(實例1)的5ml甲醇溶液與2mlTHF組成的溶液進行氫化反應。濾除催化劑，用甲醇洗滌，濃縮濾液。用此方法，得黃色結晶狀標題化合物，FAB-MS385[M++H]。
實例8從實例1中的標題化合物(用KMnO4氧化)可以製得5，8-二苯基-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羰醯亞胺-6-羧酸。
實例9從實例8中的化合物起始，可製備5，8-二苯基-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羰醯亞胺-6-羧酸甲酯(用二偶氮甲烷)。
實例10從實例8中的化合物起始，可製備5，8-二苯基-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羰醯亞胺-6-羧酸乙酯(用乙醇，二環己基羰二醯亞胺)。
實例11按照與實例6相同的方法，可以製備5，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-亞肼基甲基-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羰醯亞胺(通過與吡啶鎓氯代鉻酸鹽反應，隨後與肼反應而得)。
實例12用與上述提及的實例之一和/或過程，可以製備以下化合物a)5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-6-羥甲基-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羰醯亞胺。
b)4-(3-氨丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺。
c)4-(3-甲氨丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺(從實例2a開始，通過與碘甲烷反應，然後類同實例2進一步與4-(3-甲氨丙基)-4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯進行反應)。
d)4-(3-氨乙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺。
e)4-(3-氨甲醯基丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺)苯鄰二甲醯亞胺。
f)5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-6-羥亞氨基甲基-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羰醯亞胺。
g)6-氨甲基-5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羰醯亞胺。
h)5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羰醯亞胺-6-羧酸。
i)5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羰醯亞胺-6-羧酸甲酯。
j)5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羰醯亞胺-6-羧酸乙酯。
k)5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-6-亞肼基甲基-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羰醯亞胺。
l)4-(3-脒基丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺。
m)4-(3-甲硫基亞氨丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺。
n)4-(3-氨甲醯基丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺。
o)4-(3-脲基丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺。
p)4-(3-[3-乙基脲基]丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺。
g)4-(3-氨丁基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺。……r)4-(3-[3-甲硫脲基]乙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺。
s)4-(3-[N′3-乙硫脲基]乙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺。
t)4-(3-[3-甲硫脲基]丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺和(u)4-(3-[硫脲基]丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺。
同實例1，將180mg(0.36mmol)4-(3-[3-甲硫脲基]丙基-4，5-二苯胺基苯鄰苯二甲酸二甲酯的5ml乙二醇溶液加熱到120℃，攪拌下通NH3氣24小時。反應混合物冷卻後，用濃NaCl溶液處理，乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相依次用水(3次)及飽和NaCl(1次)溶液洗滌，Na2SO4乾燥並蒸發。殘渣進行矽膠柱層析，以CH2Cl2/甲醇60∶1作洗滌脫液，合併第一批洗脫下來的產品組份並蒸發，用這種方法得黃色泡沫狀標題化合物(t)，FAB-MS460[M++H]，TLC(矽膠，CH2Cl2/甲醇10∶1)Rf＝0.5。合併此後洗脫下來的組份並蒸發，用這種方法，得黃色泡沫狀標題化合物(u)，FAB-MS446[M++H]TLC(矽膠，CH2Cl2/甲醇10∶1)Rf＝0.39。
起始物質如下製備a)4-(3-[3-甲硫脲基]-4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯。
用70μl(1mmol)異氰酸甲酯處理220mg(0.5mmol)4-(3-氨丙基)-4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯的5ml二氯甲烷溶液，並在室溫下攪拌4小時。蒸發反應混合物，殘渣進行矽膠層析，以乙酸乙酯作洗脫液。合併產品組份並蒸發，用此方法，得黃色泡沫狀標題化合物，FAB-MS507[M++H]，TLC(矽膠，CH2Cl2/甲醇10∶1)Rf＝0.68。
v)4-(3[3-乙硫脲基]-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺。
w)4-(3-胍基乙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺。
x)4-(3-胍基丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺。
y)4-(3-脒基丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺。
z)4-(3-甲硫亞氨丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺。
實例13用類同上述提及的實例和/或過程可以製備下列化合物a)4-(3-氨甲醯基丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺。
b)4-(3-脲基丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺(通過與羰基二咪唑反應，隨後與NH3反應，以實例2a)中的標題化合物作起始物)。
c)4-(3-硫脲基丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺。
d)4-(3-[3-甲脲基]乙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺。
e)4-(3-[3-乙脲基]乙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺。
f)4-(3-[3-甲脲基]丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺。
g)4-(3-[3-乙脲基]丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺。
h)4-(3-氨丁基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺。
i)4-(3-[3-甲硫脲基]乙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺。
j)4-(3-[3-乙硫脲基]乙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺。
k)4-(3-[3-甲硫脲基]丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺。
l)4-(3-[3-乙硫基脲基]丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺。
m)4-(3-胍基乙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺。
n)4-(3-胍基丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺。
實例14，用類同上述提及的實例和/或過程可以製備下列化合物;
(A)4-(3-乙醯基氨丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺。
同實例1，將200mg(1mmol)的4-(3-乙醯氨丙基)-4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸酐的10ml乙二醇溶液加熱至120℃，在攪拌下通入NH3氣3小時。反應混合物冷卻後，用濃NaCl溶液洗滌，並用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相依次用水(3次)及飽和NaCl溶液(1次)洗滌，Na2SO4乾燥並蒸發。殘渣進行矽膠柱層析，以乙酸乙酯做洗滌液，合併產品組份並蒸發，用此方法，得黃色泡沫狀標題化合物，FAB-MS429[M++H](矽膠，乙酸乙酯)Rf＝0.30。
起始物質如下製備a)4-(3-乙醯氨丙基)-4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸酐氬氣氛下，將由390mg(0.9mmol)4-(3-氨基丙基)-4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯(實例2a)，500mgNaOH，10mg抗壞血酸鈉，25ml 2N NaOH溶液及10ml甲醇組成的懸浮液在攪拌下回流16小時。用1N HCl將反應混合物的PH調至1後，在旋轉蒸發器上濃縮。殘渣用丙酮消化，過濾，抽吸乾燥，用50ml醋酐處理，並在2小時內加熱至70℃。過濾上述黃色懸浮液，蒸發濾液，殘渣進行矽膠柱層析，以乙酸乙酯作洗脫液，合併產品組份並蒸發，用此方法，得黃色油狀標題化合物，FAB-MS430[M++H]，TLC(矽膠，乙酸乙酯)Rf＝0.38。
(B)4-(3-乙醯基氨丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺。
實例15(A)1，3-二苯基-2-乙氧羰基-2，3-二氫苯並咪唑-5，6-二羰醯亞胺及(B)1，3-二苯基-2-羰基-2，3-二氫苯並咪唑-5，6-二羰醯亞胺。
氬氣氛下，將2mg氯化錫(Ⅱ)水合物及100μl(5.5mmol)二乙氧基乙酸乙酯(Fluka，瑞士)加到330mg(1mmol)4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺的5ml二甲氧乙烷中。反應混合物於室溫下攪拌16小時，並過濾，濾液用矽膠吸收後進行層析，以乙酸乙酯/己烷1∶2作洗脫液。蒸發第一批被洗脫下來的產品組份，殘渣用乙酸乙酯/己烷進行重結晶，高真空下乾燥。用此方法，得金黃色結晶狀標題化合物(A)，FAB-MS414[M++H]，DC(矽膠，乙酸乙酯/己烷2∶1)Rf＝0.23。蒸發隨後洗脫下來的產品組份，殘渣用乙酸乙酯/己烷進行重結晶，高真空下乾燥，用此方法，得金黃色閃光結晶狀標題化合物(B)，FAB-MS368[M++H]DC(矽膠，乙酸乙酯/己烷2∶1)Rf＝0.15。
起始物質如下製備a)4，5-雙(苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺。
將230mg(0.7mmol)4，5-雙(苯胺基)鄰苯二甲酸二甲酯的23ml乙二醇溶液加熱到120℃，攪拌下通入NH324小時。反應混合物冷卻後，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相依次用水(3次)，飽和NaCl溶液(1次)洗滌，Na2SO4乾燥並蒸發。殘渣進行矽膠層析，以CH2Cl2/甲醇40∶1作洗脫液，合併產品組份並蒸發，用此方法，得黃色結晶狀標題化合物，m.P.215-217℃，FAB-MS330[M++H]。
b)4，5-雙(三甲基甲矽烷氧基)環己-1，4-二烯-1，2-二羧酸)二甲酯在氬氣氛下，將7.1g(50mmol)乙炔基二羧酸二甲酯的30ml甲苯縮溶液滴加到12.5g(50mmol)95%2，3-雙(三甲基矽烷氧基)-1，3-丁二烯中，混合物於回流溼度下反應19小時。冷卻後，蒸除溶劑，殘渣在高真空(0.1mbar，124-127℃)下蒸餾。用此方法，得黃色高粘稠油狀標題化合物，′H-NMR(CDCl3)δ＝0.18(S.18H)，3.09(S.4H)，3.78(S.6H)。
c)4，5-雙(苯胺基)鄰苯二甲酸二甲酯。
將5.6g(15mmol)4，5-雙(三甲基甲矽烷氧基)環己基-1，4-二烯-1，2-二羧酸二甲酯及5.5ml)(60mmol)苯胺的60ml冰醋酸溶液一起在回流溫度下反應4小時。反應混合物冷卻後，蒸除溶劑，將深棕色殘渣溶於CH2Cl2中，溶液依次用20ml1NHCl，50ml飽和NaHCO3及20ml水(2次)洗滌，Na2SO4乾燥並蒸發。粗品用乙醇重結晶。用此方法，得黃色結晶狀標題化合物，m.P.178℃，FAB-MS377[M++H]。
實例16製備35000個膠囊，每個膠囊含有0.25g活性成份，例如在實例1-15中所製備的化合物之一
組成活性成份1250g滑石180g玉米澱粉120g硬酯酸鎂80g乳糖20g方法將粉狀物質過篩(篩孔寬度0.6mm)、混合。每0.33g混合物為一份用膠囊裝填機裝填到明膠膠囊中。
權利要求
1.式Ⅰ化合物及其鹽(假如有成鹽基團存在的話)，和或具互變異構物，假如有互變化基團存在的話， 其中，A1和A2互相獨立地為取代的低級烷基，取代的低鏈烯基，取代的低級炔基或氫，最大限度地，基團A1和A2中的一個可以是氫，或A1和A2一起為低級亞烷基，後者被除了低級烷基和羥基以外的取代基所取代；Ar1和Ar2互相獨立地為芳基，雜環芳基或者未取代或取代的環烷基；-C(=X)基團為-C(=O)-，C(=S)-，-CH-或C=(R1R2)-R1或R2互相獨立地為氫或低級烷基，且R為氫，低級烷基，芳基一低級烷基，芳基，氨基，羥基或低級烷氧基。
2.按照權利要求1式Ⅰ化合物及其藥用鹽(如有成鹽基團存在)，其中，A1和A2互相獨立地為氫，低級烷基，它被最多兩個基團取代，取代基選自氨基，單一或二-低級烷氨基，環烷氨基，苯基-低級烷氨基，苯氨基，低級鏈烷酸基氨基，苯基-低級鏈烷醯基氨基，苯基羰基氨基，羥基，低級烷氧基，苯基-低級烷氫基，低級鏈烷醯基氧基，巰基，低級烷硫基，苯基-低級烷硫基苯基，低級鏈烷醯基硫代基，羧基，低級-烷氧基羰基，苯基-低級烷氧羰基，氰基，氨甲醯基，N-低級烷基氨甲醯基，N，N-二-低級烷基氨甲醯基，N-羥基羰基，N-苯基氨甲醯基，硫代氨甲醯基，N-低級烷基硫代氨甲醯基，N，N-二-低級烷基硫代氨甲醯基，脲基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基，芳基或芳基-低級烷基取代的脲基，硫代脲基;在一個或兩個氮原子上被低級烷基，芳基或芳基-低級烷基取代的硫代脲基;肼基;個或兩個氮原子上被低級烷基，芳基或芳基取代的脒基;脒基;在一個或兩個氮原子上被低級烷基，芳基，或芳基-低級烷基取代的脒基;胍基;在一個、兩個(或整個三個)氮原子上被低級烷基，芳基或芳基-低級烷基取代的胍基，不和碳結合的氧代基(該碳原子與帶有A1或A2的氮原子結合)，或硫代基，亞氨基，低級烷基亞氨基，低級鏈烷醯基亞氨基，羥亞氨基，低級烷氧亞氨基;亞肼基，N-單-或N，N-二-低級烷基亞肼基，N-低級鏈烷醯基亞肼基，低級烷氧羰基亞肼基以及低級烷基硫代亞氨基，或雜環-低級烷基，其中的雜環基是吡咯基，2，5-二氫吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，咪唑烷基，吡咪啉基，吡唑烷基，三唑基，四唑基，四氫噁唑基，四氫異噁唑基，四氫噻唑基，四氫異噻唑基，吲哚基，異吲哚基，苯並咪唑基，哌啶基，哌嗪-1-基，嗎啉代基，硫代嗎啉代基，S，S-二氧硫代嗎啉代基，1，2-二氫或1，2，3，4-四氫喹啉基，或1，2-二氫或1，2，3，4-四氫異喹啉基，該基末端結合低級烷基基團，且是未取代的或被下列基團所取代低級烷基，低級鏈烷醯基，羥基，低級烷氧基，滷素，氰基和/或三氟甲基;其間，最大限度地，A1和A2中的一個基團是氫，或其中A1和A2一起為低級亞烷基，它被不被多於3個取代基所取代，取代基選自氨基，氨基-低級烷基，單一或二-低級烷氨基，單一或二-低級烷氨基-低級烷基，環烷氨基，環烷氨基-低級烷基，苯基-低級烷氨基，苯基-低級烷氨基-低級烷基，苯基氨基，苯基氨基-低級烷基，低級鏈烷醯基氨基，苯基-低級鏈烷醯基氨基，苯基羰基氨基，低級鏈烷醯基氨基-低級烷基，苯基-低級鏈烷醯基氨基-低級烷基，苯基羰基氨基-低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧-低級烷基，低級烷氧基-低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基，苯基-低級烷氧基，苯基-低級烷氧基-低級烷基，低級鏈烷醯基氧基，低級鏈烷醯基氧基-低級烷基，巰基-低級烷基，低級烷硫基，低級烷硫基基-低級烷基，低級烷硫基-低級烷硫基-低級烷基，苯基-低級烷硫基苯，苯基-低級烷硫基-低級烷基，低級鏈烷醯基硫代基，低級鏈烷醯基硫代基-低級烷基，羧基，羧基-低級烷基，低級烷氧羰基，低級烷氧羰基-低級烷基，苯基-低級烷氧羰基-低級烷基，氰基，氰基-低級烷基，氨甲醯基，氨甲醯基-低級烷基，N-低級烷基氨甲醯基，N，N-二-低級烷基氨甲醯基，N-低級烷基氨甲醯基-低級烷基，N，N-二-低級烷基-氨甲醯基-低級烷基，N-羥基氨甲醯基，N-羥基氨甲醯基-低級烷基，N-苯基氨甲醯基，N-苯基氨甲醯基-低級烷基，硫代氨甲醯基，硫代氨甲醯基-低級烷基，N-低級烷基硫代氨甲醯基，N-低級烷基硫代氨甲醯基-低級烷基，N，N-二-低級烷基硫代氨甲醯基，N，N-二-低級烷基硫代氨甲醯基-低級烷基;脲基，脲基-低級烷基，在一個或兩氮原子上被低級烷基，芳基或芳基-低級烷基取代的脲基或脲基-低級烷基;硫代脲基，硫代脲基-低級烷基，在一個或兩個氮原子上被烷基，芳基或芳基-低級烷基取代的硫代脲基或硫代脲基-低級烷基;肼基，肼基-低級烷基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基，芳基或芳基低級烷基取代的肼基或肼基-低級烷基;脒基，脒基-低級烷基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基，芳基或芳基-低級烷基取代的米基或脒基-低級烷基;胍基，胍基-低級烷基，在一個，兩個或整個三個氮原子上被低級烷基，芳基，芳基-低級烷基所取代的胍基或胍基-低級烷基，氧代基，氧代基-低級烷基，硫代基，硫代基-低級烷基，亞氨基，亞氨基-低級烷基，低級烷基亞氨基，低級烷基亞氨-低級烷基，低級鏈烷醯基亞氨基，低級鏈烷醯基亞氨基-低級烷基，羥亞氨基，羥亞氨基-低級烷基，低級烷氧亞氨基，低級烷氧亞氨基-低級烷基，亞肼基，亞肼基-低級烷基，N-單一或N，N-二-低級烷基亞肼基，N-單一或N，N-二-低級烷基亞肼基-低級烷基，N-低級鏈烷醯基亞肼基，低級烷氧基羰基亞肼基，N-低級鏈烷醯基亞肼基-低級烷基，低級烷氧基羰基亞肼基-低級烷亞肼基-低級烷基，低級烷氧基羰基亞肼基-低級烷基，低級烷基硫代亞胺基和低級烷基硫代亞氨基-低級烷基;Ar1和Ar2互相獨立地為芳基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基和三嗪基，它們是未取代的，或被下列基團所取代低級烷基，羥基，低級烷氧基，滷素，氰基和/或三氟甲基，或環烷基，它是未取代的或被低級烷基或羥基所取代基團-C(＝X)-是-(C＝X)-是-(C＝O)-，-C(＝S)-或-CH2-;且R是氫低級烷基，氨基，羥基或低級烷氧基;其間，芳基是未取代的或被苯基或萘基所取代，其中，取代基選自一或多個由以下基團組成的，如低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，低級亞烷基(連接鄰近兩個碳原子)，環烷基，苯基-低級烷基或苯基;低級烷基被以下基團所取代;羥基，低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，低級鏈烷醯氧基，滷素，氨基，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，巰基，低級烷基硫代基，低級烷基亞磺醯基，低級烷基磺醯基，羧基，低級烷氧羰基，氨甲醯基，N-低級烷基氨甲醯基，N，N-二-低級烷基氨甲醯基和/或氰基;羥基;低級烷氧基，滷代-低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，苯氧基，低級鏈烯基氧基，滷代-低級鏈烯基氧基，低級炔基氧基或低級亞烷亞烷基二氧(連接兩個鄰近碳原子);低級鏈烷醯氧基，苯基-低級鏈烷醯基氧基，苯基羰氧基;巰基;低級烷硫基，苯基-低級烷硫基，苯基硫代基，低級烷基亞磺醯基，苯基-低級烷基亞磺醯基，苯基亞磺醯基，低級烷基磺醯基，苯基-低級烷基磺醯基，苯磺醯基;滷素，硝基，氨基;低級烷基氨基，環烷氨基，苯基-低級烷氨基，苯基氨基;二-低級烷氨基，N-低級烷基-N-苯氨基，N-低級烷基-N-苯基-低級烷氨基，低級亞烷基氨基，低級鏈烷醯基氨基，苯基，低級鏈烷醯基氨基，苯羰基;羧基低級烷氧羰基;氨甲醯基，N-低級烷基氨甲醯基，N，N-二-低級烷基氨甲醯基;N-羥基氨甲醯基，N-苯基氨甲醯基;氰基，磷醯氧基(在磷原子上被兩個基團所取代，該兩個基團相互獨立地選自羥基，低級烷氧基或苯基，低級烷氧基，如苄氧基)，或磷醯氧基(在磷原子上被亞苯基-1，2-二氧基，磺基所取代);低級烷氧磺醯基;氨磺醯基，N-低級烷基氨磺醯基，N，N-二-二低級烷基氨磺醯基和N-苯基氨磺醯基，其間，存在於取代基中的苯基基團在每種情況中是未取代的，或是被低級烷基，低級烷氧基，羥基，滷素和/或三氟甲基所取代的;由其中的環烷基為C3 C8環烷基。
3.按照權利要求1的式Ⅰ化合物及其藥用鹽(如有成鹽基團存在)，其中A1和A2相互獨立地選自以下基團氫以及被不多於兩個基團取代的低級烷基，取代基選自氨基，單一或二-低級烷氨基，低級鏈烷醯基氨基，羥基，羧基，低級烷氧羰基，苯基-低級烷氧羰基，羥基醯基，N-低級烷基氨甲醯基，N，N-二-低級烷基氨甲醯基;脲基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基取代的脲基，硫代脲基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基取代的硫代脲基;脒基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基取代的脒基;胍基，在一個或兩個或整個三個氮原子上被低級烷基取代的胍基;氧代基(具不結合在碳原子上，該碳原子結合在帶有A1或A2的氮原子上);羥亞氨基，低級烷氧亞氨基;亞肼基，N-單或N，N-二-低級烷基亞肼基，N-低級鏈烷醯基亞肼基，低級烷氧羰基，亞肼基以及低級烷基硫代亞氨基，其間，最大限度地A1和A2兩個基團中的一個是氫，或A1或A2在一起為低級亞烷基，它被一個或不多於三個取代基所取代，這些取代基選自氨基，氨基-低級烷基，單一或二-低級烷基氨基，單一或二-低級烷基氨基，低級烷基，羥基低級烷基、羧基-低級烷基，低級烷氧羰基，低級烷氧羰基-低級烷基，苯基-低級烷氧羰基-低級烷基，氨甲醯基，氨甲醯基-低級烷基，N-低級烷基氨甲醯基，N，N-二-低級烷基氨甲醯基，N-低級烷基氨甲醯基-低級烷基，N，N-二-低級烷基氨甲醯基-低級烷基，脲基，脲基-低級烷基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基取代的脲基或脲基-低級烷基;硫代脲基，硫代脲基，低級烷基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基取代的硫代脲基或硫代脲基-低級烷基;脒基，脒基-低級烷基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基取代的脒基或脒基-低級烷基;胍基，胍基-低級烷基，在一個，兩個或整個三個氮原子上被低級烷基取代的胍基或胍基-低級烷基;氧代基，氧代-低級烷基，羥亞氨基，羥亞氨基-低級烷基，低級烷氧亞氨基，低級烷氧亞氨基-低級烷基，低級烷氧亞氨基，低級烷基亞氨基-低級烷基，亞肼基，亞肼基-低級烷基，N-單一或N，N-二-低級烷基亞肼基，N-單-或N，N-二-低級烷基亞肼基-低級烷基，N-低級鏈烷醯基亞肼基，低級烷氧羰基亞肼基，N-低級鏈烷醯基亞肼基-低級烷基，低級-烷氧烷基硫代亞氨氨基-低級烷基;Ar1和Ar2是苯基，它是未取代的或被選自下列取代基所取代三氟甲基，羥基，低級烷氧基，滷代-低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，苯氧基，低級鏈烷醯氧基，苯基-低級鏈烷醯氧基，苯基-羰基氧基，氰基，磺基和氨磺醯基，或不多於五倍的滷素所取代;基團-(C＝X)是-(C＝O)或-(C＝S)-，且R是氫或低級烷基。
4.按照權利要求1的具式Ⅰ化合物及其藥用鹽(如有成鹽基團存在)，其中，A1和A2互相獨立地為氫或低級烷基，它被下列基團所取代，取代基選自氨基，低級鏈烷醯基氨基，氨甲醯基，脲基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基取代的脲基硫代脲基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基取代的硫代脲基脒基，胍基和低級烷基硫代亞氨基，其間，最大限度地，A1和A2基團中的一個為氫，或其中的A1和A2一起構成低級亞烷基，它是被取代的，取代基選自氨基，氨基-低級烷基，羥基-低級烷基，羧基，羧基-低級烷基，低級烷氧羰基，低級烷氧羰基-低級烷基，低級鏈烷醯基，羥基亞氨基，羥基亞氨基-低級烷基，亞肼基和亞肼基-低級烷基Ar1和Ar2為苯基或4-滷代苯基;基團-(C＝X)-是-(C＝O)-且R為氫。
5.按照權利要求1的式Ⅰ化合物及其藥用鹽(如有成鹽基團存在)，其中，A1和A2互相獨立地為如下基團2-氨基乙基，3-氨基丙基，4-氨基丁基，3-乙醯氨基丙基，2-氨甲醯基乙基，3-氨甲醯基丙基，2-(3-甲基脲基)乙基，2-(3-乙基脲基)乙基，3-脲基丙基，3-硫代脲基丙基，3-(3-甲基脲基)丙基，3-(3-乙基脲基)丙基，2-(3-甲基硫代脲基)乙基，2-(3-乙基硫代脲基)乙基，3-(3-甲基硫代脲基)丙基，3-(3-乙基硫代脲基)丙基，2-脒基乙基，3-脒基丙基，2-胍基乙基，3-胍基丙基，3-(N-甲基硫代亞氨基)丙基或氫，其間，最大限度地基團A1或A2中的一個是氫，或A1和A2在一起為亞甲基或亞乙基，其在1-位上被下列基團所取代;氨甲基，3-氨丙基，羥甲基，羧基，甲氰羰基，乙氧羰基，丙醯基，羥基亞氨基甲基或亞肼基甲基;Ar1和Ar2互相獨立地為苯基或4-氟苯基，基團-(C＝X)-是-(C＝O)且R是氫。
6.按照權利要求1.式Ⅰ化合物及其藥用鹽(如有成鹽基團存在)，其中A1和A2獨立地為2-氨乙基，3-氨丙基，2-氨甲醯乙基，3-(3-甲基脲基)丙基，或氫，其中最大限度地基團A1和A2之中的一個可以為氫;或者其中A1和A2一起為亞甲基或亞乙基，其在1位上被氨甲基，羥甲基，羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙醯基，羥亞氨甲基或亞肼基甲基所取代;Ar1和Ar2為苯基團-(C＝X)為-(C＝O)-R為氫。
7.按照權利要求1.具式Ⅰ的化合物為5，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-羥甲基-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羧醯亞胺。
8.按照權利要求1，其中具式Ⅰ的化合物為4-(3-氨丙基-5，8-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺或其醫藥上可接受的鹽。
9.按照權利要求1，其中具式Ⅰ的化合物為4-(3-，3-甲基脲基，丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺。
10.按照權利要求1，其中具式Ⅰ的化合物為4-(2-氨乙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺或其醫藥上可接受的鹽。
11.按照權利要求1，其中具式Ⅰ的化合物為4-(3-氨甲醯乙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺。
12.按照權利要求1，其中具式Ⅰ的化合物為5，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-羥亞胺基甲基-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羧醯亞胺或其醫藥上可接受的鹽。
13.按照權利要求1，其中具式Ⅰ的化合物為6-氨基甲基-5，8-二苯基-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-羧醯亞胺或其醫藥上可接受的鹽。
14.按照權利要求1，其中具式Ⅰ的化合物為5，8-二苯基-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羧醯亞胺-6-羧酸或其醫藥上可接受的鹽。
15.按照權利要求1，其中具式Ⅰ的化合物為5，8-二苯基-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羧醯亞胺-6-羧酸甲酯。
16.按照權利要求1，其中具式Ⅰ的化合物為5，8-二苯基-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羧醯亞胺-6-羧酸乙酯。
17.按照權利要求1，具式Ⅰ的化合物為5，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-亞肼基甲基-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羧醯亞胺及其醫藥上可接受的鹽。
18.按照權利要求1，其中具式Ⅰ的化合物為4-(3-乙醯氨丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺。
19.按照權利要求1，其中具式Ⅰ的化合物為4-(3-[3-甲基硫脲基]丙)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺。
20.按照權利要求1，其中具式Ⅰ的化合物為4-(3-硫脲丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺。
21.按照權利要求1，其中具式Ⅰ的化合物為1，3-二苯基-2-乙氧羰基-2，3-二氫苯並咪唑-5，6-二羧醯亞胺。
22.按照權利要求1，其中具式Ⅰ的化合物為1，3-二苯基-2-羧基-2，3-二氫苯並咪唑-5，6-二羧醯亞胺及其醫藥上可接受的鹽。
23.按照權利要求1，其中具式Ⅰ的化合物及它們醫藥上可接受的鹽(如果有成鹽基團存在的話)選自5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-6-羥甲基-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羧醯亞胺，4-(3-氨丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺，4-(3-甲氨丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺，4-(3-氨乙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基，苯鄰二甲醯亞胺，4-(3-氨甲醯丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺，5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-6-羥基-2，3-二羧醯亞胺，6-氨甲基-5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羧醯亞胺，5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羧醯亞胺-6-羰酸，5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羧醯亞胺-6-羧酸甲酯，5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氫雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羧醯亞胺-6-羧酸乙酯，5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-6-亞肼基甲基-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羧醯亞胺，4-(3-脒基丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺，4-(3-甲硫代亞氨基丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺，4-(3-甲硫代亞氨基丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺，4-(3-胺甲醯丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺，4-(3-脲基丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺，4-(3-[3-乙基脲基]丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺，4-(3-氨丁基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺，4-(3-[3-甲基硫代脲基]乙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺，4-(3-[N′-乙基硫代脲基]乙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺，4-(3-[3-乙硫代脲基)丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺，4-(3-胍基乙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺，4-(3-胍基丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲醯亞胺，4-(3-脒基丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺，4-(3-甲基硫代亞氨丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺，4-(3-氨甲醯丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺4-(3-硫代脲丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺，4-(3-[3-甲脲基]乙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺，4-(3-[3-乙脲基]乙基)-4，5-雙-(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺，4-(3-[3-乙脲基]丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲趄亞胺，4-(3-氨丁基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺基，4-(3-[3-甲基硫脲基]乙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺，4-(3-[3-乙基硫代脲基]乙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺，4-(3-[3-甲硫代脲基]丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺，4-(3-[3-乙基硫代脲基]丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺，4-(3-胍乙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺，4-(3-胍基丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺以及4-(3-乙醯基氨丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺。
24.含有權利要求1-3中具式Ⅰ化合物或至少帶有一個鹽形成基團的這類化合物醫藥學上可接受的鹽以及醫藥學上可用的載體的藥物製劑。
25.一種藥物組合物，其適合於患有疾病的哺乳類服用，這種疾病是對蛋白激酶的抑制作用的反應的，其包括一定量的、能有效抑制蛋白激酶的，權利要求1-3中任意一項中式Ⅰ化合物或其醫藥上可接受的鹽類(至少有一種成鹽基團存在)及至少一種醫藥上可接受的載體。
26.權利要求1-3任意一項中的式Ⅰ化合物或其含有至少一個鹽形成基團的醫藥上可用的鹽用於生產藥物組合物的用途，該藥物組合物可用於治療對酪蛋白激酶或絲蛋白/蘇蛋白激酶的抑制有反應應答的疾病。
27.權利要求1-3任一項中的式Ⅰ化合物或其含有一個鹽形成基團的藥用鹽用於抑制與EGF受體偶聯的酪蛋白激酶。
28.治療那些對蛋白激酶的抑制作用有反應的疾病的方法，其包括給予那些需要治療的哺乳類一定劑量的權利要求1中式Ⅰ化合物或其含有至少一個成鹽基團的醫藥上可用的鹽，其劑量大小以能有效治療上述功能紊亂為準。
29.製備的權利要求1式Ⅰ化合物的方法，其包括a)使式Ⅱ羧酸化合物或其活性的酸衍生物 其中Ar1，Ar2，A1和A2的定義同式Ⅰ與式Ⅲ氨基化合物反應。其中R的定義同式Ⅰ中的定義如有所需，起始物中那些不希望其參與反應的功能基可以加以保護，並在需要時除去，或者b)為了製備式Ⅰ化合物其中A1和A2一起構成亞甲基，具被經酯化的羧基或低級鏈烷醯基所取代，使式Ⅺ化合物 其中Ar1，Ar2，X和R的定義同式Ⅰ化合物，與具式Ⅻ的醛其中Ro為經酯化的羧基或低級鏈烷醯基或其活性衍生物進行反應，如有所需，可對那些不希望其參與反應的起始物中的功能基加以保護，並在需要時除去保護基，並且，在需要時，將所得的式Ⅰ化合物轉化成其它式Ⅰ化合物和/或將所得到的鹽轉化成游離化合物或另一種鹽，和/或將所得到的游離化合物轉化成鹽，和/或將所得到的式Ⅰ化合物的同分異構體的混合物分離成其單一的異構體。
30.式Ⅱ化合物及其鹽(如有成鹽基團存在)以及互變異構體(如果有可互變異構化的基團存在的話)，其中A1和A2分別獨立地為取代低級烷基，取代低級鏈烯基，取代低級炔基或氫，最大限度 地，A1和A2之中有一個為氫，或A1和A2一起為低級亞烷基(被除了低級烷基和羥基以外的其它基團取代;Ar1和Ar2分別獨立地為芳基，雜環芳基或未取代或取代的環烷基。
31.式Ⅱ化合物及其鹽類，假如有成鹽基團存在的話以及互變異構體，假如有互變異構化的基團存在， 其中，A1和A2互相獨立地為取代低級烷基，取代低級鏈烯基，取代低級炔基或氫;最大限度地，繼從A1和A2之一為氫，或A1和A2一起構成低級亞烷基(被除了低級烷基和羥基以外的其它基團所取代);Ar1和Ar2互相獨立地為芳基，雜環芳基，或未取代的，或取代環烷基以及R3和R4互相獨立地為芳基，芳基-低級烷基或低級烷基。
全文摘要
本發明記載了式I化合物及其鹽類(如果有成鹽基團存在)和/或互變異構體(如果有可互變異構化的基團存在)，製備這些化合物及含有這些化合物的藥物組合物的方法，以及這些化合物用於治療人類或動物疾病的用途或它們用於生產製劑的用途，式中各基團定義詳見說明書。
文檔編號C07D209/46GK1102643SQ93114960
公開日1995年5月17日 申請日期1993年11月26日 優先權日1992年11月27日
發明者U·特林克, P·特雷爾 申請人:希巴-蓋吉股份公司