文拉法星鹽酸鹽單水合物及其製備方法
2023-05-29 05:06:31 3
專利名稱：文拉法星鹽酸鹽單水合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及存在於水合物形式(例如，單水合物)的新的文拉法星鹽酸鹽的結晶多晶型物，其製備方法，和其用途。
背景技術：
文拉法星(1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環己醇)及其治療上可接受的鹽(本申請一起稱為文拉法星)是一元胺神經遞質攝取抑制劑，與臨床抗抑鬱劑活性有關。該機制也與生殖功能有關，它間接地影響下丘腦-垂體-卵巢軸。人們相信，文拉法星的作用機理與有效抑制一元胺神經遞質血清素和去甲腎上腺素的攝取有關。在較低程度上，文拉法星也抑制多巴胺的再攝取。但是，它沒有單胺氧化酶上的活性。
與經典的三環抗抑鬱劑藥物相反，文拉法星實際上對體外的毒蕈鹼(muscaranic)，組胺(histaminergic)或腎上腺素能受體沒有親合力。這些受體上的藥理學活性與各種抗膽鹼能藥，鎮靜藥，和心血管藥物有關，它們的作用與三環抗抑鬱劑一致。
美國專利No.5,506,270提出抑鬱和使抑鬱的人類女性的丘腦下部性閉經也可能使用文拉法星治療。
美國專利No.5,530,013提出誘導認知促進作用，可以治療哺乳動物的認知損傷。
美國專利No.5,744,474公開文拉法星可以人類尿失禁。
最近，美國專利No.5,916,923論述已經發現文拉法星可以治療，預防，和控制哺乳動物(例如，人類)的肥胖，一般化的焦慮疾病，外傷後的應力疾病，經前期症候群(premenstrual syndrome)，注意力不集中疾病(with and without hyperactivity)，Gilles de la Tourette綜合症，bulimia nervosa，和Shy Drager綜合症。
美國專利No.6,274.171和國際專利公開No.WO 94/27589公開了文拉法星的緩釋製劑。美國專利No.6,274,171論述文拉法星鹽酸鹽存在兩個多晶型物，形式I和II。式I和II特徵X射線粉末衍射分別顯示於圖8和9。
發明概要本發明提供存在於水合物形式(例如，單水合物)的新的文拉法星鹽酸鹽結晶多晶型物(以下簡稱為「單水合物形式」或「文拉法星鹽酸鹽單水合物」)。該單水合物在加工及存儲期間常常遇到潮溼的環境(例如，具有最低20％相對溼度的氣氛)中是穩定的。此外，在包含水的加工過程，如溼法粒化中，該單水合物形式比已知的文拉法星鹽酸鹽形式更穩定。因此，文拉法星鹽酸鹽單水合物可以經受包含水的加工過程，不會產生任何固態轉變。
文拉法星鹽酸鹽單水合物的XRPD特徵峰(用角度2θ表示)在大約7.45，8.60，12.93，14.95，15.54，15.84，16.43，17.53，18.02，18.58，18.80，19.54，20.05，20.51，21.41，22.46，23.07，23.52，24.08，24.70，25.44，26.54，27.07，28.29，30.60，31.37，32.25，32.74，34.04，和34.60。
本發明結晶多晶型物可以對哺乳動物給藥，治療抑鬱症(包括但不限於，主要的壓抑疾病，雙極神經元疾病，和精神抑鬱症)，纖維肌瘤(fibromyalgia)，焦慮，恐慌，空曠恐懼(agorophobia)，外傷後緊張，經前的煩躁不安的(premenstrual syndrome)，注意力欠缺(with andwithout hyperactivity)，強迫性的強制疾病(包括拔毛髮癖)，社交焦慮，一般的焦慮，孤獨症，精神分裂症，肥胖，神經性厭食症，神經性食慾過盛(bulimia nervosa)，Gilles de la Tourette綜合症，血管舒縮潮紅(vasomotor flushing)，古柯鹼和酒癖，性功能紊亂(包括早洩)，模稜兩可的人格障礙，慢性疲勞綜合症，尿失禁，疼痛(包括但不限於，偏頭痛，慢性背痛，假肢痛，中樞性疼痛，神經性的疼痛如糖尿病性神經病變，和帶狀皰疹後的神經病)，Shy Drager綜合症，雷諾氏症候群。該結晶多晶型物還可以用於預防抑鬱症的復發或再發生，誘導認知，治療認知損傷，以及用於中斷吸菸或其他菸草用途的食物療法。另外，該結晶多晶型物可以用於治療人類女性抑鬱非使抑鬱中的丘腦下部性閉經。這些方法包括對需要治療的哺乳動物(例如，人類)有效量的本發明結晶多晶型物或本發明結晶多晶型物的文拉法星多晶型物的混合物。優選地，將文拉法星口服給藥。
本發明另一個具體方案是包含本發明結晶多晶型物和，非強制性地，藥學上可接受的載體或稀釋劑的組合物。一般地，該藥物組合物包含適量的有效治療動物，如哺乳動物(例如人類)中的抑鬱症或任何上述的適應症。按照本發明的一個優選方案，基於100％總重量文拉法星鹽酸鹽，該藥物組合物包含至少約20，30，40，50，60，70，80，90，95，96，97，98，99，99.1，99.2，99.3，99.4，99.5，99.6，99.7，99.8，或99.9％重量比的本發明結晶多晶型物的單水合物形式。
該藥物組合物可被摻入一種劑型，片劑或膠囊。
該單水合物形式可以通過溼法粒化形式I或II的文拉法星鹽酸鹽或其混合物製備。同樣，該單水合物可以通過形式I或II的文拉法星鹽酸鹽或其混合物在水或水和有機溶劑的混合物中重結晶製備。
在上述製備本發明結晶多晶型物的各方法中，形式形成的結晶可以通過本領域已知的任何方法回收。
附圖的簡要描述
圖1是文拉法星鹽酸鹽單水合物特徵X射線粉末衍射(XRPD)圖譜。
圖2是在氮氣吹洗下本發明無水文拉法星鹽酸鹽單水合物在密封的容器中的差示掃描量熱法(DSC)掃描圖譜，掃描速率為10℃/分鐘，從25℃到220℃。
圖3是在氮氣吹洗下本發明文拉法星鹽酸鹽單水合物在開口容器中的DSC掃描圖譜，掃描速率為10℃/分鐘，從25℃到240℃。
圖4在氮氣吹洗下，從25到230℃加熱文拉法星鹽酸鹽單水合物的熱重分析(TGA)圖譜，掃描速率10℃/分鐘。
圖5是文拉法星鹽酸鹽單水合物在25℃進行的二水吸收循環的曲線。
圖6是本發明新的文拉法星鹽酸鹽結晶多晶型物單水合物形式和其被脫水和再水化後的XRPD圖譜。
圖7是文拉法星鹽酸鹽形式II和文拉法星鹽酸鹽單水合物固有的時間溶解曲線。
圖8是文拉法星鹽酸鹽形式I的特徵XRPD圖譜。
圖9是文拉法星鹽酸鹽形式II的特徵XRPD圖譜。
發明的詳細說明術語「約」通常表示10％，優選5％，更優選1％內的給定值或範圍。關於XRPD圖譜的角度2θ的給定值或範圍，術語「約」通常表示在0.2°2θ，優選0.1°，0.05°，或0.01°2θ內的給定值或範圍。選擇性地，術語「約」表示在本領域普通技術人員一般認為的容許標準誤差的範圍內。
本申請使用的術語「治療」指預防，緩解，控制，或治療需要治療的症狀或疾病。
本申請使用的術語「文拉法星鹽酸鹽」指混合物，例如，R和S文拉法星及其旋光純的對映體的外消旋混合物。本發明結晶多晶型物可以是R型，S型，或混合物，例如，R和S文拉法星鹽酸鹽的外消旋混合物。
本申請使用的術語「單水合物」指各文拉法星鹽酸鹽分子吸收一個水分子的水合物。
本申請使用的術語「文拉法星鹽酸鹽單水合物」指XRPD圖譜具有和圖1或圖6顯示的「單水合物」基本上相同的XRPD圖譜文拉法星鹽酸鹽單水合物(C17H27NO2·HCI·H2O)。圖1XRPD圖譜的峰位置和強度提供於以下表1。
表1文拉法星鹽酸鹽單水合物特徵XRPD峰(用角度2θ表示)D間距[以埃(A)表示]和衍射線強度[以CPS表示]
單水合物
特別地，在大約7.45，8.60，14.95，18.02，21.41，27.07，32.74和34.60的峰(用角度2θ表示)是文拉法星鹽酸鹽單水合物的特徵峰。文拉法星鹽酸鹽單水合物的分子量約為331.88克/摩爾。按照DSC，它在大約85℃脫水吸熱，以及按照DSC，它在219-221℃熔化吸熱。
文拉法星鹽酸鹽單水合物通常在低於10％的相對溼度脫水形成無水形式。該結晶多晶型物無水形式通常在大於10％的相對溼度轉變成單水合物。
本發明結晶多晶型物具有治療，預防，或控制抑鬱症和上述適應症的用途。對於動物的適當劑量可以通過本領域已知的方法測定。通常，對於需要的目的給與治療的有效量。本申請公開的文拉法星鹽酸鹽結晶多晶型物的劑量通常為每天約75到約300毫克。
該結晶多晶型物可以被配製成藥物組合物。優選地，該藥物組合物包含適量的有效治療動物，如人類中的需要的適應症的文拉法星結晶多晶型物。按照本發明的一個優選方案，基於100％總重量文拉法星鹽酸鹽，該藥物組合物包含至少約20，30，40，50，60，70，80，90，95，96，97，98，99，99.1，99.2，99.3，99.4，99.5，99.6，99.7，99.8，或99.9％重量比的文拉法星鹽酸鹽單水合物。
按照本發明的另一優選方案，基於100％總重量文拉法星鹽酸鹽結晶，該藥物組合物包含至少約20，30，40，50，60，70，80，90，95，96，97，98，99，99.1，99.2，99.3，99.4，99.5，99.6，99.7，99.8，或99.9％重量比的文拉法星鹽酸鹽單水合物。
該藥物組合物還可以基本上釋放或完全文拉法星鹽酸鹽的其他結晶多晶型物，如形式I和II。例如該藥物組合物可以包含基本上純的形式的單水合物。術語「基本上單體的」和「基本上純的」包括基於藥物組合物總重量(或者基於藥物組合物中的文拉法星鹽酸鹽的總重量)包含小於0.01，0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，1或2％重量比的其他結晶多晶型物，如形式I或II或二者的藥物組合物。
按照一個具體方案，該藥物組合物包含從約25到約350毫克的文拉法星鹽酸鹽結晶多晶型物。更優選地，本發明藥物組合物包含75毫克，150毫克或225毫克文拉法星鹽酸鹽結晶多晶型物。
該藥物組合物也可能包括一種或多種藥學上可接受的載體或稀釋劑(例如水和有機溶劑)和賦形劑。術語「賦形劑」包括，但是不限於，適用於在藥物製劑中使用的物質，並且加入該製劑以便促進該配製的穩定性和耐久性，如粘合劑，填充劑，澄清劑，緩衝劑，潤溼劑，潤滑劑，增甜劑，和增香劑。合適的賦形劑包括，但是不限於，纖維素，乙基纖維素，凝膠，羥丙基甲基纖維素，氧化鐵，二氧化鈦，乳糖，硬脂酸鎂，和澱粉羥基乙酸鈉。合適的藥學上可接受的載體，稀釋劑和賦形劑也包括公開於Remington′s，The Science and Practice of Pharmacy，(Gennaro，A.R.，ed.，19th edition，1995，Mack Pub.Co.)的那些，該文獻作為參考編入本申請。短語「藥學上可接受的」指添加劑或組合物在對動物，如哺乳動物(例如人類)給藥時，為生理學可容忍的，一般不產生過敏或相似的不良反應，如胃紊亂，眩暈等。
按照一個優選方案，藥物組合物為緩釋製劑，如美國專利No.6,274,171公開的製劑，該文獻作為參考編入本申請。例如，緩釋製劑可以包括由本發明結晶多晶型物，微晶纖維素，以及，非強制性地，羥丙基甲基纖維素組成的球狀體。該球狀體優選地塗有由乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素組成的塗膜組合物。
該藥物組合物可以是劑型，如液體(例如，酏劑和懸浮液)，膠囊，丸劑，或片劑。該藥物組合物和文拉法星鹽酸鹽結晶多晶型物可以下列方式對動物，包括但不限於，哺乳動物(人類)給藥口服，靜脈內，肌內注射，胃腸外，腹膜下，黏膜下，頰服，皮下，透黏膜，局部，直腸，陰道，或鼻腔內給藥。組合物優選口服給藥。
文拉法星鹽酸鹽單水合物形式可以通過溼法粒化形式I或II的文拉法星鹽酸鹽或其混合物製備。同樣，該單水合物可以通過形式I或II的文拉法星鹽酸鹽或其混合物在水或水和有機溶劑的混合物中重結晶製備。合適的有機溶劑的一個非限制性的例子是乙醇。
文拉法星鹽酸鹽可以通過本領域已知的任何方法製備，包括但不限於，美國專利Nos.4,535,186和4,761,501以及國際專利公開Nos.WO 00/32555，WO 00/32556，和WO 01/07397公開的方法，所有的文獻作為參考編入本申請。
形成的結晶可以通過本領域已知的任何方法回收，如過濾，離心，或Buchner style過濾器，Rosenmund過濾器，或壓力板和框。一般地，該結晶作為固體回收。
實施例下列實施例是例證性的而不意味著對要求保護的發明的範圍的限制。用作以下實施例中的原料的文拉法星鹽酸鹽可以通過本領域已知的任何方法製備。
實施例1文拉法星鹽酸鹽單水合物的製備將大約1.5毫升水在燒杯中加熱到接近其沸點，加入約3克形式I或II的文拉法星鹽酸鹽。將該懸浮液加熱攪拌直到所有文拉法星鹽酸鹽溶解。將所得透明溶液慢慢地冷卻至室溫。將該溶液在5℃放置，使單水合物結晶。使用濾紙從燒杯移出結晶，將其暴露於空氣乾燥約8小時。將最終產品研磨並且保存在封口的小玻璃管中。
產物是無味的，白色到米色的晶體粉末，按照DSC測量，其熔點約為219℃。
差示掃描量熱法(DSC)在氮氣吹洗下，在25℃到240℃使用可以從Perkin-Elmer ofShelton，Connecticut得到的Pyris I DSC，以10℃/分鐘的掃描掃描速率在封口容器和開口容器中進行DSC量測。用封口容器和開口容器的DSC掃描圖譜分別顯示於圖2和3。
圖2顯示在82℃具有小的吸熱，在93℃具有大的吸熱(熔化熱為41焦耳/克)，該點是文拉法星鹽酸鹽單水合物的熔點。
圖3顯示三個吸熱。第一個為106℃的寬的吸熱，它起因於樣品脫水和水分蒸發。第二個為與固相-固相轉變相當的196℃的小的吸熱。第三個在221℃，為無水文拉法星鹽酸鹽熔化的大的吸熱。文拉法星鹽酸鹽開始熔解的溫度為219℃(放熱105焦耳/克)。
熱重分析(TGA)在氮氣吹洗下，使用可以從Perkin-Elmer of Shelton，Connecticut得到的Pyris I TGA，以10℃/分鐘的掃描速率將文拉法星鹽酸鹽單水合物從25℃加熱到230℃。結果顯示於圖4。
在125℃，樣品重量減少5.37％。文拉法星鹽酸鹽單水合物中水的理論值大約5.4％重量比。因此，TGA結果與文拉法星鹽酸鹽單水合物一致。
水蒸汽吸附/解吸使用可作為DVS-2從Measurement Systems of London，England得到的動態蒸氣吸附儀進行文拉法星鹽酸鹽單水合物水蒸汽吸附/解吸的研究。將約30毫克文拉法星鹽酸鹽單水合物在25℃作相對溼度-時間圖表。將樣品重量的改變作為時間和相對溼度的函數進行監控。進行兩個相同的相對溼度-時間實驗循環(0到90％相對溼度)，以檢測固態性質方面的變化。結果顯示於圖5。
如圖5所示，文拉法星鹽酸鹽單水合物在10到90％相對溼度之間是穩定的，僅僅失去10％相對溼度以下的水合水。當相對溼度超過10％時，化合物再水合到單水合物。
在循環中，該化合物顯示兩個幾乎相同的吸水/解吸循環。這顯示，在脫水/水化過程期間，文拉法星鹽酸鹽單水合物固態轉變是可逆的，即，沒有脫水/水合的重結晶階段。
X射線粉末衍射(XRPD)在環境條件和在乾燥條件下，使用Thermo ARL of Ecublens.Switzerland的Scintag X2 X-Ray Diffraction System Model00-A02對文拉法星鹽酸鹽單水合物進行XRPD。XRPD儀器具有下列參數掃描類型正常開始角度3度停止角度40度點數1851點分級大小0.02度數據解析1600掃描速率0.04掃描方式分級波長1.540562衍射光學檢測器類型固定狹縫X2結構無試管類型固定狹縫X2結構無結果顯示於圖6。在環境條件下，文拉法星鹽酸鹽單水合物XRPD曲線顯示一個高晶相(在圖6中表示為「文拉法星單水合物」)。
然後將文拉法星鹽酸鹽單水合物樣品在室溫下氮氣吹洗(0％相對溼度)約6小時。經氮氣吹洗的樣品的XRPD不同於原來的文拉法星鹽酸鹽單水合物樣品，顯示形成了脫水(無水)文拉法星鹽酸鹽形式。例如，參見位於4.367°2θ的新的峰以及其他主要鋒的小的移動。
固有的溶解速率研究原料文拉法星鹽酸鹽和文拉法星鹽酸鹽單水合物的固有的溶解速率。通過使用Carver壓模在2000psi的模具中壓縮150毫克各物質，製備文拉法星鹽酸鹽的小球。將製備的小球放進不鏽鋼環中，環的一邊包上石蠟。產生的小球的單接觸面的表面積為1.327cm2。通過USP方法(USP 23(1995)，section 711，page 1791)，在裝有Gary 300紫外線的/可見光分光光度計的溶解裝置，使用100rpm的轉速，在37℃測定900毫升水中的溶解速率。攪拌元件的下端和溶解容器的底之間的距離定在2.5釐米。小球集中在該燒瓶的底部，溶解介質以約10毫升/分鐘的流速在1.0釐米途徑的微型流量式試池中循環。通過Cary300分光光度計記錄226納米處的吸收率。結果顯示於圖7。
由圖7中的吸收率的斜率與時間曲線比較，測定各樣品的近似的固有溶解速率。由於文拉法星鹽酸鹽在水中的高溶解度，只有兩個數據點可計算。在pH7時，所有樣品的溶解速率都為3.4×10-4克/cm2-秒。
本發明的範圍不應受本申請公開的具體方案的限制。實際上，除本申請公開的改進之外，顯然本領域技術人員很容易從上述說明書和附圖作出改進。這樣的改進應該屬於附加的權利要求的範圍。當然它的義意是近似的，並且由說明書所支持。
當然它的義意是近似的，並且由說明書所支持。
本申請自始至終在引用專利，專利申請，公開，步驟，等。它們全部的公開內容作為參考編入本申請。說明書和參考文獻之間可以存在矛盾，可以對照本申請公開的術語。
權利要求
1.文拉法星鹽酸鹽單水合物。
2.基本上純的文拉法星鹽酸鹽單水合物。
3.具有與圖1顯示的基本相同的X射線粉末衍射圖譜的文拉法星鹽酸鹽。
4.一種文拉法星鹽酸鹽單水合物，其X射線粉末衍射圖譜中以角度2θ表示的特徵峰在大約7.45，8.60，12.93，14.95，15.54，15.84，16.43，17.53，118.02，18.58，18.80，19.54，20.05，20.51，21.41，22.46，23.07，23.52，24.08，24.70，25.44，26.54，27.07，28.29，30.60，31.37，32.25，32.74，34.04，和34.60。
5.一種文拉法星鹽酸鹽單水合物，其X射線粉末衍射圖譜中以角度2θ表示的特徵峰在大約7.45，8.60，14.95，18.02，21.41，27.07，32.74，和34.60。
6.一種包含治療有效量的文拉法星鹽酸鹽單水合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
7.權利要求6的藥物組合物，其中文拉法星鹽酸鹽單水合物基本上是純的。
8.按照權利要求6的藥物組合物，其中基於該藥物組合物中100％總重量的文拉法星鹽酸鹽，除文拉法星鹽酸鹽單水合物以外，該藥物組合物包含少於1％重量比的文拉法星鹽酸鹽結晶多晶型物。
9.按照權利要求6到8任何一項的藥物組合物，其中該組合物包含大量球狀體，該球狀體包含文拉法星鹽酸鹽單水合物。
10.包括治療有效量的文拉法星鹽酸鹽和藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物，其中文拉法星鹽酸鹽具有與圖1顯示的基本相同的X射線粉末衍射圖譜。
11.權利要求10的藥物組合物，其中文拉法星鹽酸鹽基本上是純的。
12.按照權利要求10的藥物組合物，其中基於該藥物組合物中100％總重量的文拉法星鹽酸鹽，除文拉法星鹽酸鹽以外，該藥物組合物包含少於1％重量比的文拉法星鹽酸鹽結晶多晶型物。
13.按照權利要求10到12任何一項的藥物組合物，其中該組合物包含大量球狀體，該球狀體包含文拉法星鹽酸鹽。
14.治療哺乳動物抑鬱症的方法，其中包括對需要治療的哺乳動物使用抗抑鬱症有效量的文拉法星鹽酸鹽單水合物。
15.治療哺乳動物抑鬱症的方法，其中包括對需要治療的哺乳動物使用抗抑鬱症有效量的具有與圖1顯示基本相同的X射線粉末衍射圖譜的文拉法星鹽酸鹽。
16.治療哺乳動物一般化焦慮疾病的方法，其中包括包括給藥需要治療的哺乳動物使用有效量的文拉法星鹽酸鹽單水合物。
17.治療哺乳動物一般化焦慮疾病的方法，其中包括對需要治療的哺乳動物使用有效量的具有與圖1顯示基本相同的X射線粉末衍射圖譜的文拉法星鹽酸鹽。
18.治療哺乳動物社交的焦慮疾病的方法，其中包括給藥需要治療的哺乳動物使用有效量的文拉法星鹽酸鹽單水合物。
19.治療哺乳動物社交的焦慮疾病的方法，其中包括對需要治療的哺乳動物使用有效量的具有與圖1顯示基本相同的X射線粉末衍射圖譜的文拉法星鹽酸鹽。
20.治療哺乳動物外傷後的緊張疾病的方法，其中包括給藥需要治療的哺乳動物使用有效量的文拉法星鹽酸鹽單水合物。
21.治療哺乳動物外傷後的緊張疾病的方法，其中包括對需要治療的哺乳動物使用有效量的具有與圖1顯示的基本相同的X射線粉末衍射圖譜的文拉法星鹽酸鹽。
22.治療哺乳動物恐慌疾病的方法，其中包括給藥需要治療的哺乳動物使用有效量的文拉法星鹽酸鹽單水合物。
23.治療哺乳動物恐慌疾病的方法，其中包括對需要治療的哺乳動物使用有效量的具有與圖1顯示的基本相同的X射線粉末衍射圖譜的文拉法星鹽酸鹽。
24.預防哺乳動物恐抑鬱症復發或再發生的方法，其中包括對該哺乳動物使用有效量的文拉法星鹽酸鹽單水合物。
25.預防哺乳動物恐抑鬱症復發或再發生的方法，其中包括對該哺乳動物使用有效量的具有與圖1顯示的基本相同的X射線粉末衍射圖譜的文拉法星鹽酸鹽。
26.製備文拉法星鹽酸鹽單水合物的方法，其中包括將形式I或II的文拉法星鹽酸鹽或其混合物在水或水和一種或多種有機溶劑的混合物中重結晶。
27.製備文拉法星鹽酸鹽單水合物的方法，其中包括溼法粒化形式I或II的文拉法星鹽酸鹽或其混合物。
全文摘要
本發明涉及存在於水合物形式(例如，單水合物)的新的文拉法星鹽酸鹽的結晶多晶型物，其製備方法，和其用途。
文檔編號C07C215/28GK1599715SQ02824239
公開日2005年3月23日 申請日期2002年12月3日 優先權日2001年12月5日
發明者J·韓, Y·J·李 申請人:惠氏公司