新的維生素d類似物的製作方法

2023-05-28 20:38:11 1

專利名稱：新的維生素d類似物的製作方法
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本發明涉及一類迄今為止未知的化合物，它們在誘導一些細胞分化和抑制其不期望的增殖方面顯示出很強的活性，上述細胞包括皮膚細胞和癌細胞，這類化合物還具有免疫抑制和抗炎作用。本發明還涉及含有這些化合物的藥物製劑，這類製劑的劑量單位以及它們在治療和/或預防以異常細胞分化和/或細胞增殖為特徵疾病方面的用途，例如牛皮癬和角化的其它失調、HIV有關的皮膚病、傷口癒合、癌，包括皮膚癌，以及免疫系統方面的疾病或失衡，象宿主對移植物和移植物對宿主的反應以及移植排斥，自身免疫疾病，例如盤狀和系統紅班狼瘡，糖尿病和自身免疫型的慢性皮膚病，例如硬皮病和普通天皰瘡以及炎症疾病，象風溼性關節炎以及涉及甲狀旁腺機能亢進的一些其它疾病狀態，尤其是與腎衰有關的次級甲狀旁腺機能亢進，識別損傷或老年性痴呆(Alzheimer’s疾病)以及其它神經變性疾病，高血壓，痤瘡，脫髮，皮膚萎縮，例如類固醇導致的皮膚萎縮，皮膚老化，包括光老化，本發明還涉及它們在促進骨生成及治療/預防骨質疏鬆和骨軟化方面的用途。
本發明化合物由一類新維生素D類似物構成，它們由下列通式I代表
其中X為氫或羥基或保護羥基；R1和R2代表氫，甲基或乙基，或者，R1和R2可以與帶有基團X的碳原子形成C3-C5碳環；Q為C3-C6亞烴基，亞烴基表示從直鏈或支鏈，飽和或不飽和烴基上移去兩個氫原子後得到的基團，其中任何一個CH2基團可以任意地(選擇性地)被氧原子或羰基基團所取代，因此與C-20碳原子直接相連的碳原子(C-22)為sp2或sp3雜化的碳原子，即與2或3個其它原子相連；並且其中另一個CH2基團可以被亞苯基取代，其中Q可以任意地被一或多個羥基或C1-C4烷氧基團取代。
式I實施例(說明性的，不是限定性的)包括表1中的橫向條目，為了方便起見，將Q視為片段Qa至Qf的集合，空白處應理解為直鍵。除非另有說明，Qa直接與C-20連接，R1與R2的含義相同。因此，Q中的片段，例如亞甲基、甲烯基(methene)(在相鄰對中(in contiguouspairs)，即與雙鍵相連的碳原子)、甲炔基(在相鄰對中)，即與三鍵相連的碳原子)、亞苯基(用間亞苯基代表)、亞烷基(由1，1-亞丙基代表)，羥基亞甲基、烷氧基亞甲基(由乙氧基-亞甲基代表)、酮以及氧雜可以組合產生側鏈，這些側鏈在實質上與從許多已知的活性維生素D類似物中得知的那些化合物是一致的(除了17，20-雙鍵之外)。
本發明化合物可以包含一種以上的非對映體形式(例如，17，20-雙鍵的E或Z構型以及存在於基團Q中的任何非環雙鍵的E或Z構型；Q中存在羥基基團或烷氧基團或支鏈原子時的R和S構型)。本發明包括所有這些非對映體的純化形式和它們的混合物。另外也包括其中一或多個被保護的羥基基團可以在體內轉化為羥基基團的式I前藥。
結晶形式的化合物I既可以直接通過濃縮有機溶劑獲得，也可以通過從有機溶劑或所述溶劑與助溶劑(其可以是有機的或無機的，例如水)的混合物中結晶或重結晶獲得。結晶可以不含溶劑的形式分離出來，也可以溶劑化物的形式存在，例如水合物。本發明包含所有的結晶修飾體和形式以及它們的混合物。
已對一系列維生素D類似物進行了描述，與在體內對鈣代謝的影響相比(正如測定到的增加的血清鈣濃度和/或增加的尿鈣分泌，這種影響不利地限制了其可以安全給藥的劑量)，它們在體外選擇性地顯示出一定程度的細胞分化誘導/細胞繁殖抑制活性。在這一選擇性的基礎上，首先出現了這類藥物之中的一個，即Calcipotrol(INN)或calcipotriene(USAN)，並且，現在它們是一種世界公認的既有效又安全的牛皮癬局部治療藥物。
對在此基礎上選擇的另一個類似物的研究也支持這樣一個觀點在體內實驗中，於亞劑量下系統地給予維生素D類似物可以抑制乳腺癌細胞的增殖(Colston，K.W.等人，Biochem.Pharmacol.44，2272-2280(1992))。
文獻綜述了維生素D類似物確定的免疫抑制活性(Binderup，L.，Biochem. Pharmacol.43，1885-1892(1992))。於是，一系列20-表-維生素D類似物在體外實驗中被鑑定為T-淋巴細胞活化的強抑制劑(Binderup，L.等人，Biochem.Pharmacol.42，1569-1575(1991))。系統地給予這些類似物中的兩個化合物，MC 1288和KH1060，在實驗動物模型的體內實驗中可以顯示出免疫抑制活性。在與低劑量的環胞菌素A合用時，可以觀察到有附加或協同作用。在糖尿病型的NOD小鼠(非肥胖的糖尿病小鼠)中，KH 1060單獨使用或與環胞菌素A合用時也顯示出可以防止移植胰島的自身免疫破壞作用(Bouillon，R.等人，Vitamin D，Proceedings of the Ninth Workshopon Vitamin D，Orlando，Florida，Walter de Gruyter，Berlin，1994，pp 551-552)。MC 1288可以延長心臟和小腸移植大鼠的存活時間(Johnsson，C等人Vitamin D，Proceedings of the NinthWorkshop on Vitamin D，Orlando，Florida，Walter de Gruyter，Berlin，1994，pp 549-550)。然而，在所有這些研究中，能夠產生顯著免疫抑制作用的類似物劑量同時也引起了血清鈣水平的增高，因此，仍然需要尋找新的具有較高效力的類似物，它們應能在延長的治療活性和最小的毒性作用兩者之間獲得最佳組合。
本發明提供了一系列迄今為止未公開的維生素D類似物，它們的特徵是在C-17和C-20之間存在雙鍵。
EP 0 717 034中描述了21-去甲-17(20)烯維生素D類似物，但是先前所描述的帶有C-17，20雙鍵以及C-21甲基保護基團的維生素D類似物僅僅是那些帶有C-22，23三鍵的化合物(WO 94/01398)。本發明化合物擴大了側鏈的類型範圍，其可以在先前已知的維生素D類似物的側鏈中進行更廣泛的選擇。
已發現這些化合物具有異常高的免疫抑制活性及很高的腫瘤細胞增殖抑制活性。
在本發明的通篇文章中使用了下列標準縮寫18C6＝18-冠-6AIBN＝2，2』-偶氮雙異丁腈b.p.＝沸點Bu＝正丁基But＝叔丁基DIBAH＝二異丁基氫化鋁DMAP＝4-二甲基氨基吡啶DMF＝二甲基甲醯胺DMR＝Dess-Martin-試劑＝1，1，1-三乙醯氧基-1，1-二氫-1，2-苯並-iodoxol-3(1H)-酮Et＝乙基Ether＝乙醚Fg＝功能基LDA＝二異丙基氨化鋁Lg＝離去基團Me＝甲基m.p.＝熔點PCC＝氯代重鉻酸吡啶鎓PDC＝二重鉻酸吡啶鎓Ph＝苯基PPTS＝對甲苯磺酸吡啶鎓Py＝吡啶r.o.s.＝「其餘步驟」TBABr＝四正丁基溴化銨TBAF＝四正丁基氟化銨TBAOH＝四正丁基氫氧化銨TBAHSO＝四正丁基硫酸氫銨TBS＝叔丁基二甲基甲矽烷基Tf＝三氟甲磺醯基TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃THP＝四氫-4H-吡喃-2-基TMS＝三甲基甲矽烷基Tol＝甲苯Ts＝4-甲苯磺醯基如表1中所說明的，式I化合物可用路線1和3所述的通用方法來製備。在路線1中，維生素D核結構單元醛1a經過中間體2，3或4被轉化為類型II關鍵中間體(路線2)。
路線1
路線1注釋(a)HCN(b)1)POCl3/Py→IIf；2)DIBAH→IIa(c)W.von Daehne等人，poster at X vit.D workshop，Strasbourg1997；WO 98/24762(d)NaOH，CH2Cl2，TBABr→IIa(e)Cf.N.Ohmori等人，Tetr.Lett.1986，27，71(f)對於IIb，IIc，IId以及IIe參見路線2(g)參見路線3，表1以及「合成方法1-7」(h)1b(N＝NCD)B.Fernandez等人，J.Org.Chem.1992，57，31731b(N＝NE)K.Hansen等人，在維生素D基因調節，結構-功能分析以及臨床應用；Norman，A.W.，Bouillon，R.，Thomasset，M.，Eds.；de Gruyter，Berlin，1991，pp 161-162(i)Fernandez等人，J.Org.Chem.1992，57，3173在路線2中，給出了從化合物2，3或4製備每一種類型化合物II(即IIa，IIb，IIc，IId和IIe)的方法。在表2和製備1-6，10，18，31和34中，更為詳細地描述了一些類型IIa，IIb和IIc化合物的合成。
路線2
路線2注釋(a)參見表2，製備1-4和31。(b)NaBH4/CeCl3(c)Lg＝離去基團，例如滷素(Cl，Br，I)，低級鏈烷酸酯，對甲苯磺酸酯(鹽)，甲磺酸酯(鹽)或三氟甲磺酸酯(鹽)。(d)按照標準方法，採用相應於所需的Lg的合適的酸衍生物，可以從IIb製備得到化合物IIc。(e)1)PhS-K+，2)H2O2，NaWO4(M.J.Calverley藥物化學的趨勢』90；S.Sarel等人，Eds.，Blackwell Scientific Publ.Oxford 1992，pp 299-306)。(f)B(SeMe)3，TFA，CH2Cl2，(WO 89/10351；M.J.Calverley，Tetr.Lett.1987，28，1337)在路線3中用通用的方式給出了從關鍵中間體合成式I化合物的方法。有關表I中所列出的優選化合物合成的詳細描述在「合成1-7的方法」中給出，還可以進一步參見製備(表3)和實施例(表4)。
路線3
首先使化合物II與側鏈結構單元Fg-Z-W進行反應，得到中間體J-QP-Z-W。Fg為活性功能基團，其類別在合成1-7的方法中給出；Z為連接基團，其與QP一起形成側鏈基團，該側鏈基團或與化合物I中的Q一致，或為在隨後合成的任意步驟中可以轉化為Q的基團；QP為Q的一部分，根據所用的合成方法，其或與Qa或與Qa，Qb或與Qa，Qb，Qc一致，或在以後的合成過程中，QP可以相似地轉化為Qa或Qa，Qb或與Qa，Qb，Qc；W或與化合物I中的基團CX(R1)(R2)一致，或可以在以後的合成過程中相似地轉化成上述基團。
合成的其餘步驟包括下面提到的操作1-4，在下文中稱為「其餘的步驟」，縮寫為「r.o.s.」，這些操作可以根據將要製備的特定化合物I的合成需要，以所需的任意順序進行操作。1基團QP-Z至Q的任意(選擇性)轉化；2基團W至C(R1)(R2)(X)的任意(選擇性)轉化。3基團NE/NCD至基團NZ的任意(選擇性)轉化，通過a 維生素D三烯的三重敏化的光異構作用(5E至5Z)；或b 脫甲矽烷化，氧化至酮，並與路線3中的A-環結構單元5進行Horner偶連(參見WO 94/14766)；4通過去除維生素D核甲矽烷基保護基團，將基團NZ轉化為基團M。表I優選的化合物IQaQbQc Qd Qe Qf R1/R2X 方法CH2 CH2 CH2 Me H 1CH2 CH2 CH2 Me OH1CHCHCH2 Et OH5CH2 O CH2 Et OH7CH(OH)CH2 CH2 Me OH2CH(OH)CHCHMe OH3CHCHCH(OH)(CH2)2 H 5CH(OH)C C Et OH4CH(OC2H5) CH2 CH2 Et OH2CH(OC2H5) CHCHMe OH3CH(OC2H5) C C Et OH4C(＝O)CH2 CH2 Me OH2C(＝O)CHCHMe OH3C(＝O)C C Et OH4CH2 CH2 CH2CH2Et OH1CHCHCH2CH2Me OH5CHCHCH CH Et OH6CHCHC C Et OH5CH2 O CH2CH2Et OH7CHOH CH2 CH2CH2HH 2CH(OH)CH2 CH2CH2Et OH2CH(OH)CHCH CH2Et OH3CH(OH)C C CH2Et OH4CH(OC2H5) CH2 CH2CH2Et OH2CH(OC2H5) CHCH CH2Et OH3CH(OC2H5) C C CH2Et OH4CH(OC2H5) C C CH2Et OTHP 4C(＝O)CH2 CH2CH2Et OH2C(＝O)CHCH CH2Et OH3C(＝O)C C CH2Et OH4CH2 CH2 CH2CH2CH2 Me OH1CHCHCH2CH2CH2 Me OH5CHCHCH CH CH2 Me OH6CH2 O CH2CH2CH2 Me OH7CH2 O CH2CH2CH2 Et OH7CHCHCH2O CH2 Me OH5CH(OH)CH2 CH2CH2CH2 Me OH2CH(OH)CHCH CH2CH2 Me OH3CH(OH)C C CH2CH2 Me OH4CH(C2H5) O CH2CH2CH2 Et OH7CH(OC2H5) CH2 CH2CH2CH2 Me OH2CH(OC2H5) CHCH CH2CH2 Me OH3CH(OC2H5) C C CH2CH2 Me OH4C(＝O)CH2 CH2CH2CH2 Me OH2C(＝O)CHCH CH2CH2 Me OH3C(＝O)C C CH2CH2 Me OH4CH2 O m-C6H4Me OH7CH2 O CH2m-C6H4 Me OH7CH2 CH2 CH2CH2CH2CH2 Me OH1表I注釋化合物可以有17(20)E或17(20)Z構型，兩種構型均包括在內。對於帶有22-OH或22-OR3取代基的化合物，包括22R和22S構型。對於在C-22，C-23或C-24帶有雙鍵的化合物來說，包括E和Z構型。合成方法1-7下述方法基於具有17β，20-單鍵並帶有「20-正常「或」20-表」構型(取代本發明17，20-雙鍵)的維生素D類似物的製備方法。
給出了先前工藝的參考，在其中可以找到實驗細節。使用了下列定義R3＝C1-C5烷基；Y＝滷素。其它符號和縮寫同上含義。本文提到的文獻摘要收集於Tenth Workshop有關Vitamin O，Strasbourg，France May 24-29，1997，並出版於a)Bretting，C.等人，pp.77-78；b)Calverley，M.等人，pp.30-31；c)Hansen，K.等人，pp.87-88d)von Daehne，W.等人，pp.81-82在維生素D中甾體激素的化學、生物學及臨床應用(Editors Norman，A.W.；Bouillon，R.；Thomasset，M.)，加利福尼亞大學，Riverside，1997。方法1I＝D-(CH2)3-6CR1R2X1.1WO 91/002711.2WO 89/103511.3WO 91/00271；WO 97/46522；M.Robins et al.，JACS 1983，105，4059；D.Schummer et al.，Synlett 1990，705方法2I＝D-C22(H，OH/H，OR3/O)-(CH2)2-5-CR1R2-XWO 91/00271；WO 97/46522；C.Bretting et al.，posterat X vit.D workshop，Strasbourg，1997方法3I＝D-C22(H，OH/H，OR3/O)-CH＝CH-(CH2)0-2-CR1R2-X3.1.1WO 98/187593.1.2見3.1.1.，但在步驟2中，用注釋(a)中所描述的方法，使C22OH烷基化成C22OR3或氧化成C22O來替代該基團的甲矽烷化，得到最終的I(C22-OR3或C22O；(CH2)o；X＝OH)3.2.
3.3方法4I＝D-C22(H，OH/H，OR3/O)C≡C-(CH2)0-2-CR1R2-XWO 93/19044方法5I＝D-C22H＝CH-Z-CR1R2-X5.1.1WO 87/008345.1.2(e.g.WO 95/02577)5.2WO 91/002715.3M.J.Calverley，inTrends in Medicinal Chemistry』90；S.Sarelet al.Eds.；Blackwell Scientific Publ.，Oxford 1992，p.299-306.5.45.5WO 94/10139方法6
6.1.1WO 91/008556.1.2WO 91/008556.2A.Fürstner，Synth.1989，571；Y.Shen et al.，Tetr.Lett.1988，29，6119方法7I＝D-CH(H/R3)-O-Z-CR1R2-X7.1WO 91/154757.2
7.2.1G.Neef et al.，Tetr.Lett，1991，32，5073；M.Calverley，paper at X vit.D workshop，Strasbourg 19977.2.2N.Kubodera et al.，Chem.Pharm.Bull.1992，40，1494I＝D-CH2-O-(CH2)2-CR12-OH7.3K.Hansen et al.，poster at X vit.D workshop，Strasbourg，1997合成方法注釋1-7(a)例如按照WO 93/19044或WO/46522中所述的用R3Y+KH+18C6將C22-OH選擇性烷基化為C22-OR3化，或按照WO 97/20811中所述的方法，用PCC或DMR使C22-OH氧化成為或C22＝O。(b)也可以採用任意其它的Wittig-型試劑，例如(EtO)2PO-CH2-Z-W+鹼或Ph2PO-CH2-Z-W+鹼。(c)任意地使C22-OSiMe3脫甲矽烷化成為C22-OH，接著按照注釋(a)所描述的進行烷基化或氧化。(d)標準的脫水方法，例如酸催化脫水作用，或用POCl3/吡啶進行處理，或用「Martin Sulfurane脫水劑」進行處理。(e)另外，不包括三苯基膦，生成22-醇。這可在一個單獨的步驟中，通過標準方法，脫水形成22，23-烯，參見M.W.Rathke，Org.React.1975 22，432。
本發明化合物應以藥物組合物的形式使用，它們可用於上述人類或牲畜失調的局部或系統治療。
本發明化合物可與其它藥物或治療方式聯合使用。在牛皮癬的治療中，本發明化合物可與甾體或其它治療方法(例如UV-光-治療或合併的PUVA-治療)相結合。在癌症的治療中，本發明化合物可以與其它抗癌藥物或抗癌治療方法(例如放療)結合使用。在預防移植物的排斥和移植物對宿主的反應或自身免疫疾病的治療中，本發明化合物可以具有優勢地與其它免疫抑制和免疫調節藥物或其它治療方法(例如環胞菌素)聯合使用。
當然，得到治療效果所需的式I化合物(下文中稱為活性成分)的量可以根據特定的化合物以及給藥途徑和接受治療的哺乳動物來決定。本發明化合物可以通過非腸道、關節內、腸道或局部等途徑進行給藥。當經腸道給藥時它們吸收良好，因此在治療系統失調時，這是一條優選的給藥途徑。在治療皮膚失調(例如牛皮癬或眼疾)時，局部或腸道劑型是優選的。
雖然活性成分可以以單一的化學品單獨進行給藥，其優選的是以藥物製劑的形式提供。通常在製劑中活性成分佔0.1ppm-0.1％(重量比)。
因此，無論是人用或獸用的本發明製劑均包含活性成分，藥用載體以及任意的其它治療成分。「可接受載體」的含義是可以與製劑中的其它成分配伍並不對接受者產生損害。
製劑包括那些適合口服、眼部、直腸、非腸道(包括皮下、肌內和靜脈內)、皮透、關節內和局部、鼻腔或頰給藥的劑型。
術語「劑量單位」是指單元，即可以給予患者的單一劑量，其易處理和包裝、並保持了物理和化學穩定性的單位劑量，其中包含活性物質或活性成分與固態或液態藥用稀釋劑或載體的混合物。
製劑可方便地以劑量單位形式提供，並可以用製藥領域內已知的任何方法來製備。全部的方法包括將活性成分與一或多輔助成分構成的載體進行混合。通常，將活性成分與液態載體或細分的固體載體或上述兩種物質均一併適宜地進行混合來製備製劑，然後根據需要將此產品加工成型為所需的製劑。
適合於口服給藥的本發明製劑可以製成單一單位(例如膠囊、小藥囊、片劑或錠劑，每一種含有預定量的活性成分)；可以製成粉劑或顆粒劑形式；可以製成水性或非水性的溶液或懸浮液形式；或可以製成水包油乳劑或油包水乳劑形式；也可以以大藥丸、藥糖劑或膏劑等形式給予活性成分。
用於直腸給藥的製劑可以通過含有活性成分和載體的栓劑或灌腸劑的形式給藥。
常規地，適合於非腸道給藥的製劑含有活性成分的無菌油性或水性製劑，優選的它與接受者的血液應是等滲的。皮透製劑可以採取膏藥的形式進行給藥。
適合於關節內或眼部給藥的製劑可以採用活性成分的無菌水合製劑，其可以微晶形式，例如水合微晶懸浮液的形式存在。對於關節內或眼部給藥來說，還可以採用脂質體或可生物降解的聚合體系統進行給藥。
適合局部或眼部給藥的製劑包括液體或半液體製劑，例如擦劑、洗液、凝膠、敷劑、水包油乳劑或油包水乳劑，例如霜劑、軟膏劑或膏劑；或溶液或懸浮液，例如滴劑。
適合於鼻腔或頰腔給藥的製劑包括粉劑、自推進劑和噴霧劑製劑，例如氣溶膠和噴霧劑。
除了前述的成分外，本發明製劑還包含一或多種其它成分，例如稀釋劑、粘合劑、防腐劑等。
組合物可以進一步含有其它常用於治療上述病理狀態的活性化合物，例如治療免疫疾病的其它免疫抑制劑或治療皮膚疾病的甾類化合物。
本發明進一步涉及治療患有上述疾病患者的方法，所述的方法包括給予需要治療的患者治療有效劑量的一或多種式I化合物，這些化合物或單獨使用或與一或多種其它常用於上述病理狀況的治療活性化合物聯合使用。採用本發明化合物和/或進一步用其它治療活性化合物的治療可以同時進行，也可以間隔進行。
在系統治療中，每日的劑量為0.001-2μg/kg體重，優選的是0.002-0.3μg式I化合物/kg哺乳動物體重，例如給予0.003-0.2μg式I化合物/kg，典型地，成年人的每日劑量相當於0.2-15μg。在皮膚病的局部治療中，給予含有0.1-500μg式I化合物，優選的是0.1-100μg式I化合物/g的軟膏劑、霜劑或洗液。在眼部疾病的局部治療中，給予含有0.1-500μg式I化合物，優選的是0.1-100μg式I化合物/g的軟膏劑、滴劑或凝膠劑。用於口服的組合物優選地組配成片劑、膠囊或滴劑，其每劑量單位含有0.05-50μg式I化合物，優選的是含有0.1-25μg式I化合物。
下列非限定性的通用操作、製備例和實施例將進一步說明本發明通用操作、製備例和實施例實施例化的化合物I列於表4，通式II中間體列於表2，其它中間體列於表3。一些通用的規定THF經鈉/二苯酮乾燥。除非另有說明，反應通常在氬氣下進行。在標準處理操作中，分出有機層，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮，得到產品，其經層析或重結晶純化。
對於1H核磁共振光譜(300MHz)以及13C NMR(75.6MHz)而言，引用了氘代氯仿溶液中相對於內標物四甲基矽烷(δ＝0)或氯仿(δ＝7.25)或氘代氯仿(在13C NMR中δ＝76.81)的化學位移值(δ)(單位為ppm)。多重峰的值或定義為(雙峰(d)，三重峰(t)，四重峰(q))，或不給定(m)，除了給出一個範圍外，大約取在中點(s＝單峰，b＝寬峰)。表2 一些類型II化合物通式N 17，20 化合物 化合物 製備位的構型類型序號序號J-CHO NEZ lla 201 1，2J-CHO NEE lla 202 1，2，4J-CH2OHNEZ llb 203 5J-CH2OHNEE llb 204 6J-CH2OOCC(CH3)3NEZ llc 205 10J-CH2OOCC(CH3)3NEE llc 206 18J-CNNEE llf 211 3J-CNNEZ llf 212 3J-CHO NZZ lla 207 31J-CH2ClNEZ llc 208 34J；參見路線2N(NE/NZ)參見路線1表3 一些中間體產品通式N 17(20) C22的構型 化合物 製備位的構型 (A或B) 序號序號J-CHOH-C4H9NEZ A 301 7J-CHOH-C4H9NEZ B 302 7J-CHOH-C4H9NZZ A 401 8J-CHOH-C4H9NZZ B 402 9J-(CH2)3CH(CH3)2NEZ303 11J-(CH2)3CH(CH3)2NZZ403 12J-CHOH-C≡C-CH2- NEZ A 304 13C(C2H5)2OTHPJ-CHOH-C≡C-CH2- NEZ B 305 13C(C2H5)2OTHPJ-CHOH-C≡C-CH2- NZZ A 404 14C(C2H5)2OTHPJ-CHOH-C≡C-CH2- NZZ B 405 15C(C2H5)2OTHPJ-CHOC2H5-C≡C- NZZ A 406 16CH2C(C2H5)2OTHPJ-CHOC2H5-C≡C- NZZ B 407 17CH2C(C2H5)2OTHPJ-(CH2)3C(CH3)2- NEZ308 19OTMSJ-(CH2)3C(CH3)2- NEE309 20OTMSJ-(CH2)3C(CH3)2OH NEZ408 21J-(CH2)3C(CH3)2OH NEE409 22表3(續)通式 N 17(20) C22的構型 化合物 製備位的構型 (A或B) 序號 序號J-(CH2)3C(CH3)2OH NZZ508 23J-(CH2)3C(CH3)2OH NZE509 24HC≡C-CH2- 25C(C2H5)2-OSiMe3J-CHOH-C≡C-CH2- NEZ A 310 26C(C2H5)2-OSiMe3J-CHOH-C≡C-CH2- NEZ B 311 26C(C2H5)2-OSiMe3J-CHOH-C≡C-CH2- NZZ A 410 27C(C2H5)2-OSiMe3J-CHOH-C≡C-CH2- NZZ B 411 28C(C2H5)2-OSiMe3J-CHOEt-C≡C-CH2- NZZ A 510 29C(C2H5)2-OSiMe3J-CHOEt-C≡C-CH2- NZZ B 511 30C(C2H5)2-OSiMe3JC22H＝CHC24H＝CH- NZZ312 32COOEt，22E，24EJC22H＝CHC24H＝CH- NZZ412 33CEt2-OH，22E，24EJ-CH2O-(m)-C6H4- NEZ313 35C(CH3)2-OHJ-CH2O-(m)-C6H4- NZZ413 36C(CH3)2-OH通式N 17(20)C22的構型 化合物 製備位的構型 (A或B) 序號序號J-CH2-O-(CH2)3-NEZ314 37C(C2H5)2-OSiMe3J-CH2-O-(CH2)3-NZZ414 38C(C2H5)2-OSiMe3J-CH2OH-(CH2)3-NEZ A 315 39C(C2H5)2-OSiMe3J-CH2OH-(CH2)3-NEZ B 316 39C(C2H5)2-OSiMe3J-CH2OH-(CH2)3-NZZ A 415 40C(C2H5)2-OSiMe3J-CH2OH-(CH2)3-NZZ B 416 41C(C2H5)2-OSiMe3J-CH22＝CH23-CO- NZZ317 42C(CH2)2，22EJ-CH22＝CH23CHOH-NZZ417 43C(CH2)2，22EJ；參見路線2N(NE/NZ)參見路線1C22構型異構體A為或衍生自NE-中間體步驟中極性較小的A異構體；異構體B為或衍生自NE-中間體步驟中相應的極性較大的B異構體。表4 實施例化的化合物I通式 C22 化合物 實施例 通用合的構型序號序號成方法DZ-CHOH-C4H9A 101 1 2DZ-CHOH-C4H9B 102 2 2DZ-(CH2)3CH(CH3)2103 3 1DZ-CHOH-C≡C-CH2-C(C2H5)2OH A 104 4 4DZ-CHOH-C≡C-CH2-C(C2H5)2OH B 105 5 4DZ-CHOC2H5-C≡C-CH2-C(C2H5)2OTHP A 106 6 4DZ-CHOC2H5-C≡C-CH2-C(C2H5)2OTHP B 107 7 4DZ-(CH2)3C(CH3)2OH 108 8 1DE-(CH2)3C(CH3)2OH 109 9 1DZ-CHOC2H5-C≡C-CH2-C(C2H5)2OHA 110 10 4DZ-CHOC2H5-C≡C-CH2-C(C2H5)2OHB 111 11 4DZ-C22H＝CHC24H＝CH-C(C2H5)2OH，112 12 622E，24EDZ-CH2-O-(m)C6H4-C(CH3)2OH 113 13 7DZ-CH2-O-(CH2)3-C(C2H5)2OH114 14 7DZ-CH2OH-(CH2)3-C(C2H5)2OHA 115 15 2DZ-CH2OH-(CH2)3-C(C2H5)2OHB 116 16 2DZ-CH22＝CH23CHOH-C(CH2)2，22E 117 17 5D(DZ/DE)參見路線3C22構型異構體A為化合物I的22異構體，其衍生自NE-中間體步驟中極性較小的A異構體；異構體B為化合物I的22異構體，其衍生自NE-中間體步驟中相應的極性較大的B異構體，(見表3)。通用操作1光異構化將合適的化合物(N＝NE)(0.28mmol)，蒽(0.1g)以及三乙胺(0.20ml，1.4mmol)的二氯甲烷溶液(16ml)置於25ml的圓底Pyrex燒瓶中，攪拌下於約10℃，用來自高壓紫外燈(型號TQ760Z2)(Hanau)的UV光在700W下對其照射30分鐘(在0.08mmol的規模下照射15分鐘)。真空蒸發反應混合物，殘渣用石油醚(2×2ml)處理並過濾。濃縮濾液，層析純化，得到化合物，其中N＝NZ。替換方法通用操作1a按照通用方法1進行操作，除了用9-乙醯基蒽代替蒽，用TQ150Z2燈(Hanau)照射45分鐘，代替通用操作1中的燈和照射時間外。替換方法通用操作1b按照通用方法1進行操作，除了用9-乙醯基蒽(25mg)代替蒽，甲苯(20ml)代替二氯甲烷，500W照射10分鐘(在0.05mmol的規模下照射5分鐘)代替700W照射30分鐘。通用操作2用HF脫保護攪拌下，向合適的甲矽烷基保護的化合物(0.25mmol)的乙酸乙酯(1.5ml)溶液中加入乙腈(6ml)，再加入5％氟氫酸的乙腈-水(7∶1)(20ml)溶液。繼續攪拌45-60分鐘後，加入1M的碳酸氫鉀(10ml)溶液，用乙酸乙酯處理混合物。殘渣用層析純化(以30％戊烷乙酸乙酯溶液進行洗脫)，得到所需的化合物I。通用操作3用TBAF脫保護向合適的甲矽烷基保護的化合物(0.18mmol)的THF(4.5ml)溶液中加入TBAF三水合物(0.29g，0.9mmol)，攪拌下將混合物加熱回流1h。加入0.2M的碳酸氫鈉(5ml)溶液後，用乙酸乙酯處理混合物。殘渣用層析純化(以30％戊烷乙酸乙酯溶液進行洗脫)，得到所需的化合物I。通用操作4化合物IIa與炔側鏈(見方法4)結構單元的反應將合適的炔側鏈結構單元(3.0mmol)的乾燥THF(5ml)溶液冷卻至-78℃，並在氬氣下進行攪拌，在2分鐘內，向其中滴加正丁基鋰(1.6M的己烷溶液；1.5ml)。繼續於-78℃下攪拌15分鐘，再於20℃下攪拌15分鐘。將混合物再次冷卻至-78℃，在4分鐘內，向其中滴加合適的醛，化合物IIa(1.5mmol)的無水THF(5ml)溶液，再於-78℃下攪拌30分鐘。用乙醚處理混合物，得到含有異構的22-羥基化合物A(極性較小)和B(極性較大)的粗品。它們經層析分離後得到化合物的純品(乙酸乙酯和石油醚的混合物進行洗脫)。通用操作5炔C-22-羥基化合物(R3＝H)(c.f.方法4)烷基化成相應的化合物，其中R3＝C1-C5
在20℃氬氣攪拌下，向合適的22-羥基化合物(R3＝H)(0.5mmol的無水THF(5ml)溶液中加入20％氫化鉀無機油(0.2ml)的懸浮液，再加入烷基化試劑R3Y(1.5mmol)。5分鐘內，加入18-冠(醚)-6(0.13g)的無水THF(2ml)溶液。20℃下繼續攪拌2小時。之後，用乙醚處理反應混合物。粗品經層析純化(乙醚和石油醚的混合物洗脫)，得到所需烷氧基化合物。製備實施例1化合物201和202攪拌下，向1(S)，3(R)-二(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-20(S)-甲醯基-9，10-斷孕甾-5(E)，7(E)，10(19)，16-四烯(W.vonDaehne等人，poster at X vit.D workshop，Strasbourg 1997；WO98/24762)(3；N＝NE，20S異構體)(2.28g，4mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)中加入TBABr(258mg，0.8mmol)，再加入2N氫氧化鈉水溶液(10ml)。室溫攪拌40分鐘後，用二氯甲烷(20ml)和水(30ml)稀釋混合物。分出有機相，水層用二氯甲烷(40ml)進行提取，合併的有機提取物用水(4×25ml)和鹽水(25ml)洗滌，硫酸鎂乾燥，真空蒸發，得到化合物201(Z型)和202(E型)的混合物，摩爾比大約為95∶5。用矽膠柱層析分離兩種化合物(洗脫2.5-5％乙醚石油醚溶液)，得到極性較小的Z異構體201和極性較大的E異構體202，它們均為無色結晶(用乙醚-甲醇重結晶)。化合物2011H NMR δ 0.06(m，12H)，0.85(s，9H)，0.90(s，9H)，0.95(s，3H)，1.70(bs，3H)，1.50-2.70(m，14H)，2.87(m，1H)，4.23(m，1H)，4.53(m，1H)，4.96(m，1 H)，4.99(m，1H)，5.92(d，1H)，6.43(d，1H)，10.2(s，1H).M.p.113-114℃元素分析C34H58O3Si2理論值C 71.52％，H 10.24％；實測值C 71.51％，H 10.19％。UV(EtOH，nm)λmax265(ε35900)IR(KBr) 1665，1620 cm-1化合物2021H NMR δ0.06(m，12H)，0.83(s，3H)，0.84(s，9H)，0.89(s，9H)，1.80(bs，3H)，1.50-2.0(m，8H)，2.23(dd，1H)，2.33(m，2H)2.57(dd，1H)，2.88(m.2H)，3.09(dd，1H)，4.22(m，1H)，4.53(m，1H)，4.96(m，1H)，4.99(m，1H)，5.91(d，1H)，6.44(d，1H)，9.99(s，1H).M.p.109-110℃EIMSC34H58O3Si2+570.3925，實測值570.39UV(EtOH，nm)λmax268(ε37500)IR(KBr) 1670，1620cm-1製備實施例2化合物201和202用1(S)，3(R)-二(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-20(R)-甲醯基-9，10-斷孕甾-5(E)，7(E)，10(19)，16-四烯(W.von Daehne等人，poster at X vit.D workshop，Strasbourg 1997；WO 98/24762)(3；N＝NE，20R異構體)取代製備實施例1中相應的20S異構體，可以得到相似的化合物201和202的混合物(比例大約為95∶5)。製備實施例3化合物211和212將氰化鉀(7.0g)(毒性)於1(S)，3(R)-二(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-20-氧-9，10-斷孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯，1b(N＝NE)(K.Hansen等人，在維生素D基因調節，結構-功能分析以及臨床應用；Norman，A.W.，Bouillon，R.，Thomasset，M.，Eds.；de Gruyter，Berlin，1991，pp 161-162)(3.0g)的冰冷乙醇(30ml)和乙酸(15ml)混合溶液中攪拌30分鐘。室溫攪拌21小時後，過濾混合物。濾液中加水(45ml)，濾集沉澱，真空乾燥。將沉澱溶於乾燥吡啶(5ml)中，0℃下加入氯化氧磷(1.3g)。室溫攪拌22小時後，反應混合物在水(150ml)和乙醚(150ml)之間進行分配。有機相用水(150ml)和鹽水(100ml)洗滌，硫酸鎂乾燥，真空蒸發至幹。矽膠柱層析(二氯甲烷/石油醚＝2∶1洗脫)，得到分離的化合物211(E型)和212(Z型)，摩爾比大約為3∶1。化合物21113C NMR δ169.7，153.3，140.1，136.5，121.0，120.0，117.6，106.7，99.8，69.9，67.0，55.9，48.8，43.7，36.4，36.2，32.7，28.2，25.6，25.6，22.9，22.5，18.0，17.9，15.8，15.3，-5.0，-5.1，-5.1化合物21213C NMR δ170.4，153.3，140.6，136.3，121.1，119.2，117.3，106.8，97.2，70.0，67.0，55.5，48.4，43.7，36.5，35.2，30.5，28.4，25.6，25.6，22.9，22.0，18.0，17.9，17.8，16.7，-5.0，-5.1，-5.1製備實施例4化合物202將化合物211(50mg)的甲苯(2ml)溶液冷卻至-78℃，加入DIBAH(83μl，20％的己烷溶液)。在-78℃下攪拌30分鐘，然後於室溫下再攪拌27h，使混合物與飽和氯化銨水溶液(4ml)一起攪拌30分鐘。混合物用乙酸乙酯(30ml)提取。有機相用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，硫酸鎂乾燥，真空蒸發至幹。矽膠柱層析(乙醚/石油醚＝1∶10洗脫)，得到標題化合物。13C NMR δ193.4，171.9，153.3，140.6，136.3，127.9，121.1，117.5，106.7，70.0，67.0，54.6，49.8， 43.7，36.5，36.4，28.3，28.2，25.7，25.6，23.0，18.0，17.9，15.4.10.0，-5.0，-5.1，-5.1.製備實施例5化合物2030℃下，向攪拌著的化合物201(366mg，0.64g)的THF(3ml)溶液中依次加入0.4M甲醇鈰(III)氯化物七水合物(1.6ml)，甲醇(3ml)以及硼氫化鈉(60.8mg，1.6mmol)。攪拌40分鐘後，用乙酸乙酯(40ml)和水(15ml)稀釋。分出有機相，用水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，硫酸鎂乾燥，真空蒸發至幹。殘渣用矽膠柱層析純化(5％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脫)，得到標題化合物，其為無色油狀物。1H NMR δ0.05(m，12H)，0.75(s，3H)，0.85(s，9H)，0.89(s，9H)，1.69(bs，3H)，2.46-0.60(m，14H)，2.56(dd，1H)，2.84(dd，1H)，3.95(d，1H)，4.22(m，1H)，4.34(d，1H)，4.53(m，1H)，4.94(m，1H)，4.98(m，1H)，5.87(d，1H)，6.44(d，1H).製備實施例6化合物204用化合物202代替製備實施例5中的化合物201，得到異構的化合物204。1H NMR δ6.44(d，1H)，5.86(d，1H)，4.98(m，1H)，4.94(m，1H)，4.53(m，1H)，4.22(m，1H)，4.04(s，2H)，2.84(m，1H)，2.56(dd，1H)，2.60-0.60(m，14H)，1.79(bs，3H)，0.89(s，9H)，0.85(s，9H)，0.75(s，3H)，0.05(m，12H)製備實施例7化合物301和化合物302
將化合物201(17.1mg，0.03mmol)的無水THF(2ml)溶液冷卻至-78℃，用注射器加入1.6M的丁基鋰己烷溶液(0.04mmol)。在-78℃下再攪拌20分鐘，滴加幾滴水終止反應，使之升溫至室溫。混合物用乙醚(20ml)稀釋，水(4×5ml)洗滌，硫酸鎂乾燥，真空蒸發至幹，得到化合物301(極性較小，異構體A)和302(極性較大，異構體B)的混合物，摩爾比例大約為1∶2。矽膠柱層析分離後得到兩種異構體(10％乙醚的石油醚溶液洗脫)。化合物3011H NMR δ0.05(m，12H)，0.80(s，3H)，0.85(s，9H)，0.89(s，9H)，1.55(bs，3H)，2.45-0.62(m，23H)，2.57(m，1H)，2.85(m，1H)，4.22(m，1H)，4.53(m，1H)，4.70(m，1H)，4.94(m，1H)，4.98(m，1H)，5.87(d，1H)，6.44(d，1H).化合物3021H NMR δ0.05(m，12H)，0.73(s，3H)，0.85(s，9H)，0.89(s，9H)，1.55(bs，3H)，2.45-0.62(m，23H)，2.57(m，1H)，2.85(m，1H)，4.22(m，1H)，4.53(m，1H)，4.70(m，1H)，4.94(m，1H)，4.98(m，1H)，5.87(d，1H)，6.44(d，1H).製備實施例8化合物401方法通用方法1起始原料化合物301製備實施例9化合物402方法通用方法1起始原料化合物302製備實施例10化合物205
向溫度保持在5℃左右的吡啶(0.2ml)，DMAP(15mg)和化合物203(0.070g，0.12mmol)的無水二氯甲烷溶液(2ml)中一次性加入新戊醯氯(0.060g，0.5mmol)。在同樣的溫度下攪拌1h，用水終止反應，溶液在乙醚和5％的碳酸氫鈉水溶液之間進行分配。分出有機層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂乾燥，真空蒸發至幹，得到油狀物。經矽膠(15g)柱層析純化(5％乙醚的石油醚溶液洗脫)，得到標題化合物，其為泡沫狀。13C NMR δ178.6，153.4，150.4，142.0，135.7，121.4，120.3，116.8，106.5，70.0，67.0，64.8，56.3，47.3，43.8，38.6，38.0，36.4，30.1，28.4，27.0，25.7，25.6，23.4，22.7，18.1，18.1，18.0，17.9，-5.0，-5.1，-5.1製備實施例11化合物303用注射器向溫度保持在5℃左右的由鎂(1.1原子當量)製得的格氏試劑和側鏈3-甲基-1-溴代丁烷(0.300g，2mmol)的無水THF(3ml)溶液中加入四氯銅酸鋰(1ml 0.1M的無水THF溶液)，隨後加入化合物205(0.055g，0.083mmol)的無水THF(2ml)溶液。室溫下攪拌16h，用水終止反應，溶液在乙醚和飽和氯化銨水溶液之間進行分配。分出有機層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂乾燥，真空蒸發至幹，得到油狀物。經矽膠(15g)柱層析純化(2％乙醚的石油醚溶液洗脫)，得到標題化合物，其為油狀物。13C NMR δ153.5，142.8，142.8，135.3，126.0，121.5，116.4，106.4，70.1，67.1，56.7，46.9，43.8，39.3，38.3，36.4，34.2，29.9，28.6，27.8，26.8，25.7，25.6，23.6，22.9，22.5，22.4，19.8，18.1，17.9，17.7，-4.9，-5.1製備實施例12化合物403方法通用方法1a起始原料化合物303層析洗脫2％乙醚的石油醚溶液。製備實施例13化合物304和305方法通用方法4起始原料化合物201炔側鏈結構單元3-乙基-3-(四氫-4H-吡喃-2-基-氧)-5-己炔(WO93/19044)層析洗脫0％-10％乙酸乙酯石油醚溶液。化合物304(異構體22A)1H NMR δ6.42(d，1H)，5.86(d，1H)，5.44(m，1H)，4.98(m，1H)，4.94(m，1H)，4.81(m，1H)，4.53(m，1H)，4.21(m，1H)，3.96(m，1H)，3.44(m，1H)，2.83(m，1H)，2.56(dd，1H)，2.46(m，2H)，1.70(bs，3H)，2.42-1.37(m，24H)，0.89(s，9H)，0.84(s，9H)，0.93-0.80(t，6H)，0.80(s，3H)，0.05(m，1 2H)化合物305(異構體22B)1H NMR δ6.42(d，1H)，5.86(d，1H)，5.49(m，1H)，4.98(m，1H)，4.94(m，1H)，4.80(m，1H)，4.52(m，1H)，4.21(m，1H)，3.95(m，1H)，3.43(m，1H)，2.83(m，1H)，2.56(dd，1H)，2.46(m，2H)，1.72(bs，3H)，2.41-1.36(m，24H)，0.89(s，9H)，0.84(m，9H)，0.93-0.80(t，6H)，0.75(s，3H)，0.05(m，12H)製備實施例14化合物404方法通用方法1起始原料化合物304層析洗脫0％-5％乙酸乙酯的石油醚溶液。13C NMR δ148.1，147.4，139.5，135.4，125.1，122.7，118.3，111.1，93.0，82.4，81.8，79.9，71.9，67.3，62.8，61.8，56.3，46.9，45.9，44.6，38.8，32.0，30.3，28.4，28.3，26.8，25.7，25.6，25.3，23.4，22.7，20.1，18.0，17.9，13.8，7.7，7.6，-4.9，-5.0，-5.3製備實施例15化合物405方法通用方法1起始原料化合物305層析洗脫0％-5％乙酸乙酯的石油醚溶液。13C NMR δ148.6，148.1，139.5，135.4，124.8，122.8，118.4，111.1，93.0，82.4，81.6，79.8，72.0，67.3，62.8，61.3，56.3，47.0，45.9，44.6，38.3，32.0，30.4，28.4，28.3，26.7，25.7，25.6，25.3，23.3，22.7，20.1，18.3，18.0，17.9，14.5，7.7，7.6，-4.9，-5.0，-5.3製備實施例16化合物406方法通用方法5起始原料化合物404烷基化試劑溴乙烷層析洗脫0％-2.5％乙酸乙酯的石油醚溶液。13C NMR δ148.1，147.6，139.6，135.4，124.4，122.8，118.4，111.2，93.1，93.0，82.3，80.3，80.0，72.0，68.6，67.3，63.0，62.9，56.4，46.9，45.9，44.6，38.9，32.1 ，30.2，28.5，28.4，28.3，26.8，25.7，25.6，25.4，23.4，22.7，20.2，20.2，18.0，17.9，17.7，15.1，14.1，7.7，7.6，-4.8，-4.9，-5.0，-5.3製備實施例17化合物407方法通用方法5起始原料化合物405烷基化試劑溴乙烷層析洗脫0％-2.5％乙酸乙酯的石油醚溶液。13C NMR δ148.5，148.1，139.7，135.3，123.9，122.8，118.3，111.2，93.0，82.5，80.2，79.9，72.0，67.9，67.3，62.9，62.8，56.3，47.0，45.9，44.6，38.0，32.0，30.4，28.5，28.4，26.7，25.7，25.6，25.3，23.4，22.7，20.1，18.3，18.0，17.9，17.7，15.2，14.9，7.7，7.6，-4.9，-5.0，-5.3製備實施例18化合物206用化合物204代替製備實施例10中的化合物203，得到異構的化合物206，其為泡沫狀。13C NMR δ178.5，153.4，148.5，142.1，135.6，121.4，120.2，116.7，106.5，70.0，67.2，67.0，55.9，47.4，43.8，38.7，37.4，36.4，28.7，28.5，27.1，25.7，25.6，23.4，22.9，18.1，17.9，16.4，15.3，-4.9，-5.0，-5.1，-5.1製備實施例19化合物308用1-溴-3-甲基-3-三甲基-甲矽烷氧基丁烷代替製備實施例11中的3-甲基-1-溴代丁烷，得到化合物308。製備實施例20化合物309用化合物206代替製備實施例19中的化合物205，得到化合物309。製備實施例21化合物408向化合物308(1mmol)的THF(5ml)溶液和乙醇(10ml)中加入PPTS(30mg)，混合物於25℃的氬氣氛下攪拌1h。處理後(乙酸乙酯及額外的碳酸氫鈉水溶液提取)，殘餘的粗品經層析純化，以30％乙醚石油醚溶液洗脫，得到化合物408。13C NMR δ153.4，143.3，142.7，135.3，125.5，121.5，116.5，106.4，70.9，70.0，67.0，56.7，46.9，44.0，43.7，38.3，36.4，34.2，29.9，29.0，28.9，28.5，25.7，25.6，23.8，23.6，22.9，19.7，18.1，17.9，-5.0，-5.1製備實施例22化合物409用化合物309代替製備實施例21中的化合物308，得到化合物409。1H NMR δ6.44(d，1H)，5.85(d，1H)，4.98(bs，1H)，4.93(bs，1H)，4.54(m，1H)，4.21(m，1H)，2.83(dd，1H)，2.58(dd，1H)，2.4-1.10(m，20H)，1.68(bs，3H)，1.21(bs，6H)，0.89(s，9H)，0.86(s，9H)，0.77(s，3H)，0.05(bs，12H)製備實施例23化合物508方法通用方法1起始原料化合物408製備實施例24化合物509方法通用方法1起始原料化合物409製備實施例253-乙基-3-三甲基甲矽烷氧基-5-己炔0℃並攪拌下，於10分鐘內，向3-乙基-3-羥基-5-己炔(12.6g)(WO 93/19044)，三乙胺(67ml)以及DMAP(0.47g)的二氯甲烷(150ml)溶液中加入三甲基氯代甲矽烷(38ml)。繼續於0℃下攪拌15分鐘，25℃下攪拌45分鐘。處理混合物，粗品用真空蒸餾進行純化，得到標題化合物，其為油狀物，b.p.83-85℃/25mmHg。13C NMR δ81.6，77.9，69.7，31.4，28.9，7.9，2.3製備實施例26化合物310(異構體22A)和311(異構體22B)方法通用方法4起始原料化合物201炔側鏈結構單元3-乙基-3-三甲基甲矽烷氧基-5-己炔層析洗脫2.5％乙酸乙酯石油醚溶液。化合物310(異構體22A)13C NMR δ153.4，147.3，141.9，135.7，125.2，121.3，116.8，106.5，82.6，81.7，78.1，70.0，67.0，61.8，56.4，47.1，43.7，38.7，36.4，31.5，30.3，29.3，28.4，25.7，25.6，23.4，22.8，18.2，18.1，17.9，13.9，7.9，2.3，-5.0，-5.1化合物311(異構體22B)13C NMR δ153.4，148.5，141.9，135.7，124.9，121.3，116.8，106.5，82.6，81.7，78.1，70.0，67.0，61.4，56.4，47.1，43.8，38.2，36.4，31.5，30.3，29.3，28.4，25.7，25.6，23.4，22.7，18.4，18.1，17.9，14.5，7.9，2.3，-5.0，-5.1，-5.1製備實施例27化合物410(異構體22A)方法通用方法1b起始原料化合物310層析洗脫2.5％-5％乙醚石油醚溶液。13C NMR δ148.1，147.5，139.6，135.4，125.1，122.8，118.3，111.2，82.6，81.8，78.1，72.0，67.3，61.9，56.3，47.0，45.9，44.6，38.8，31.5，30.3，29.3，28.3，25.7，25.6，23.4，22.8，18.1，18.0，18.0，13.9，7.9，2.3，-4.9，-5.0，-5.3製備實施例28化合物411(異構體22B)方法通用方法1b起始原料化合物311層析洗脫0％-10％乙醚的石油醚溶液。13C NMR δ148.7，148.1，139.6，135.4，124.8，122.8，118.3，111.1，82.6，81.6，78.1，71.9，67.3，61.4，56.3，47.0，45.9，44.6，38.3，31.5，30.4，29.2，28.3，25.7，25.6，23.3，22.6，18.3，18.0，17.9，14.5，7.9，2.3，-4.9，-5.0，-5.3製備實施例29化合物510(異構體22A)方法通用方法5起始原料化合物410烷基化試劑溴乙烷層析洗脫0％-6％乙醚的石油醚溶液。13C NMR δ148.1，147.6，139.7，135.3，124.3，122.8，118.3，111.1，82.5，80.4，78.2，72.0，68.6，67.3，63.0，56.3，46.9，45.9，44.6，38.9，31.6，31.6，30.1，29.4，28.3，25.7，25.6，23.4，22.7，18.0，17.9，17.7，15.1，14.2，7.9，2.3，-4.9，-5.0，-5.3製備實施例30化合物511(異構體22B)方法通用方法5起始原料化合物411烷基化試劑溴乙烷層析洗脫0％-2％乙醚的石油醚溶液。13C NMRδ148.5，148.0，139.7，135.3，123.9，122.8，118.3，111.2，82.7，80.2，78.2，72.0，68.0，67.3，62.9，56.3，47.0，45.9，44.6，38.0，31.6，30.4，29.2，28.3，25.7，25.6，23.4，22.7，18.3，18.0，17.9，15.2，14.9，7.9，2.3，-4.9，-5.0，-5.3製備實施例31化合物207方法通用方法1b起始原料化合物201層析洗脫0％-10％乙醚的石油醚溶液。13C NMR δ190.9，174.0，148.1，138.2，136.2，130.0，122.5，119.2，1111，71.8，67.3，56.0，48.8，45.8，44.6，40.4，32.4，28.1，25.6，25.6，23.3，22.4，19.5，18.0，17.9，11.8，-4.9，-5.0，-5.2製備實施例32化合物312將化合物207(0144g，025mmol)和3-(甲氧基羰基)-2-丙烯基-1-亞基-三苯基正膦的無水甲苯(3ml)溶液於100℃下加熱18h。真空濃縮後，殘渣經層析純化，洗脫液0％-2.5％乙醚石油醚溶液，得到標題化合物，其為油狀物。13C NMR δ167.7，157.5，148.1，146.3，140.6，139.3，135.6，124.2，122.7，118.6，118.0，111.1，71.9，67.3，56.3，51.2，48.0，45.8，44.6，39.1，31.8，28.3，25.7，25.6，23.4，22.7，18.0，18.0，15.6，-4.9，-5.0，-5製備實施例33化合物412將化合物312(20mg，0.031mmol)的THF(2ml)溶液冷卻至-78℃，在攪拌下向其中加入新鮮製備的1.16M的乙基鋰乙醚溶液(0.08ml，0.093mmol)。於-78℃下繼續攪拌1h，之後加水(15ml)。處理反應混合物(乙醚)，得到粗產品，其經層析純化，洗脫液0％-5％乙醚石油醚溶液，得到標題化合物，其為油狀物。1H NMR δ6.81(d，1H)，6.3-6.0(m，4H)，5.61(d，1H)，5.18(bs，1H)，4.87(bs，1H)，4.36(m，1H)，4.18(m，1H)，2.80(bd，1H)，2.5-0.9(m，17H)，1.72(bs，1H)，1.57(bq，4H)，0.90(bt，6H)，0.88(bs，18H)，0.83(s，3H)，0.06(bs，12H)製備實施例34化合物2080℃並攪拌下，於5分鐘內，向N-氯代琥珀醯亞胺(21mg)的無水二氯甲烷(1.5ml)溶液中加入二甲基硫化物(12.2μl)的無水二氯甲烷(0.9ml)溶液。於0℃下繼續攪拌10分鐘，再於-20℃下攪拌20分鐘。-20℃下，在5分鐘內，向混合物中加入化合物203(77mg，0.134mmol)的無水二氯甲烷(2.0ml)溶液。於-20℃至-30℃下繼續攪拌45分鐘。處理混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之間進行分配。水相再用另一份乙酸乙酯(15ml)進行提取，合併的有機相用水(20ml)和飽和氯化鈉溶液(10ml)提取，硫酸鈉乾燥，0-10℃下真空蒸發；將所有處理過的液體進行冷卻。粗品化合物208無需純化，即可以直接用於下一步反應(製備例35)。製備實施例35化合物313向3-(2-羥基-2-丙基)-苯酚(46mg，0.30mmol)(WO 91/15475)的無水DMF(3ml)溶液中加入50％氫化鈉的油狀分散液(15mg)，混合物於20℃下攪拌90分鐘。然後，將其加到製備實施例34中得到的粗品化合物208中，混合物於20℃下攪拌3h，然後用乙酸乙酯處理。矽膠柱層析純化(0％-20％乙醚的石油醚溶液洗脫)，得到標題化合物，其為油狀物。
1H NMR δ159.2，153.4，150.7，150.5，142.0，135.6，129.0，121.4，121.2，116.8，116.5，112.1，111.3，106.6，72.4，70.1，68.3，67.0，56.2，47.4，43.8，38.1，36.4，31.5，30.2，28.4，25.7，25.6，23.4，22.7，18.6，18.3，18.1，17.9，-5.0，-5.1製備實施例36化合物413方法通用方法1起始原料化合物313層析洗脫0％-10％乙醚石油醚溶液。1H NMR δ7.25(m，1H)，7.09(m，1H)，7.04(m，1H)，6.81(m，1H)，6.21(d，1H)，6.06(d，1H)，5.18(bd，1H)，4.87(bd，1H)，4.65(d，1H)，4.36(d，1H)，4.35(m，1H)，4.19(m，1H)，2.78(bd，1H)，2.5-0.9(m，15H)，1.74(bt，3H)，1.57(s，6H)，0.87(s，18H)，0.78(s，3H)，0.05(bs，12H)製備實施例37化合物31420℃氬氣氛並攪拌下，向化合物203(80mg，0.140mmol)的無水THF溶液中加入20％氫化鉀的礦物油懸浮液(54μl)，再加入6-溴-3-乙基-3-三甲基甲矽烷氧基-己烷(WO 89/10351)(111μl)。5分鐘內，加入18-冠(醚)-6(39mg)，20℃下繼續攪拌一個半小時。之後，用乙醚處理反應混合物。粗品經層析純化(0％-5％乙醚的石油醚溶液洗脫)，得到標題化合物，其為油狀物。13C NMR δ153.4，148.5，142.4，135.5，123.0，121.4，1 16.7，106.5，78.5，70.7，70.5，70.0，67.0，56.3，47.2，43.8，38.2，36.4，34.8，31.2，30.0，28.4，25.7，25.6，24.0，23.5，22.8，18.2，18.2，18.1，17.9，8.0，2.5，-5.0，-5.1製備實施例38化合物414方法通用方法1；除了在隨後步驟(實施例14)中所用的粗品不需要事先經層析純化外。起始原料化合物3141H NMR δ6.22(d，1H)，6.05(d，1H)，5.18(m，1H)，4.86(m，1H)，4.36(m，1H)，4.18(m，1H)，4.10(d，1H)，3.85(d，1H)，3.37(t，2H)，2.78(d，1H)，2.44(dd，1H)，2.4-2.1(m，5H)，1.9-1.4(m，8H)，1.63(s，3H)，1.45(q，4H)，0.9-0.7(m，4H)，0.87(d，1 8H)，0.81(t，6H)，0.74(s，3H)，0.08(s，9H)0.06(s，12H)製備實施例39化合物315和化合物31620℃氬氣氛並攪拌下，於5分鐘內，將6-溴-3-乙基-3-三甲基甲矽烷氧基-己烷(WO 89/10351)(1.375g，49mmol)的無水THF(5ml)溶液滴加到鎂屑(turnings)(118mg，4.9mgAt)(事先在氬氣氛中幹攪拌20h)和乙醚(1ml)中。繼續於回流溫度(油浴，75℃)下攪拌一個半小時，以使格氏試劑的形成完成，趁仍然溫熱(40-50℃)時，用注射器取出1.0ml溶液。0-5℃氬氣氛並攪拌下，將其加到化合物201(171mg，0.30mmol)的THF(2ml)溶液中。於20℃下繼續攪拌40分鐘，之後，在攪拌下，將混合物傾入含有氯化銨(2.5g)的乙醚(25ml)和水(25ml)的混合物中。用乙醚處理混合物，得到含有異構的22-羥基化合物的粗品A(極性較小)和B(極性較大)。它們經層析分離後得到標題化合物的純品(0％-10％乙醚的石油醚溶液洗脫)。化合物315(異構體22A)13C NMR δ153.5，146.4，142.1，135.6，128.0，121.4，116.7，106.5，78.7，70.7，70.0，67.0，56.8，47.0，43.8，39.6，38.5，36.4，35.9，31.4，30.9，30.4，28.4，25.7，25.6，23.5，22.9，20.2，18.4，18.1，17.9，13.0，8.0，2.5，-5.0，-5.1化合物316(異構體22B)13C NMR δ153.4，148.2，142.1，135.7，127.5，121.4，1 16.9，106.5，78.6，70.0，70.0，67.0，56.6，46.9，43.8，38.5，38.5，36.4，35.1，31.3，31.0，30.3，28.5，25.7，25.6，23.5，22.8，20.3，18.9，18.1，17.9，12.9，8.1，8.0，2.5，-5.0，-5.1製備實施例40化合物415(異構體22A)方法通用方法1起始原料化合物315層析洗脫0％-10％乙醚的石油醚溶液。製備實施例41化合物416(異構體22B)方法通用方法1起始原料化合物316層析洗脫0％-10％乙醚石油醚溶液。製備實施例42化合物317使化合物207(0.25mmol)和環丙基羰基亞甲基三苯基正膦(0.5mmol)的無水甲苯(3ml)溶液在100℃下加熱18小時。真空濃縮後，殘渣進行層析純化(0％-2.5％乙醚的石油醚溶液洗脫)，得到標題化合物，其為油狀物。製備實施例43化合物4170℃下，向攪拌著的化合物317(0.3mmol)的THF(1ml)溶液中加入0.4M甲醇鈰(III)氯化物七水合物(1ml)，甲醇(1ml)以及硼氫化鈉(60mg，1.6mmol)。0℃下攪拌40分鐘後，用乙酸乙酯(40ml)稀釋混合物，再加水(15ml)。分出有機相，用水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，硫酸鎂乾燥，真空蒸發至幹。殘渣用矽膠柱層析純化(5％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脫)，得到標題化合物，其為側鏈羥基位差向(立體)異構體的混合物，可以直接用於隨後的反應步驟(實施例17)。實施例11(S)，3(R)-二羥基-20-(1-羥基-1-戊基)-9，10-斷孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯，異構體22A化合物101方法通用方法2或3起始原料化合物401實施例21(S)，3(R)-二羥基-20-(1-羥基-1-戊基)-9，10-斷孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯，異構體22B化合物102方法通用方法2或3起始原料化合物402實施例31(S)，3(R)-二羥基-20-(4-甲基-1-戊基)-9，10-斷孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯化合物103方法通用方法2起始原料化合物4031H NMR δ6.37(d，1H)，6.04(d，1H)，5.34(bs，1H)，5.01(bs，1H)，4.44(m，1H)，4.23(m，1H)，2.80(dd，1H)，2.61(dd，1H)，1.56(bs，3H)，1.10-2.35(m，22H)，0.87(d，6H)，0.73(s，3H)實施例41(S)，3(R)-二羥基-20-(1，5-二羥基-5-乙基-2-庚炔-1-基)-9，10-斷孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)Z-四烯，異構體22A化合物104方法通用方法3起始原料化合物410層析洗脫50％-100％乙酸乙酯的石油醚溶液13C NMR δ149.8，147.5，141.5，136.2，127.5，124.7，119.6，112.1，83.5，82.4，75.3，71.5，67.4，62.4，58.0，46.2，43.7，40.5，32.0，31.2，29.7，29.5，24.8，24.2，18.3，14.5，8.1，實施例51(S)，3(R)-二羥基-20-(1，5-二羥基-5-乙基-2-庚炔-1-基)-9，10-斷孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)Z-四烯，異構體22B化合物105方法通用方法3起始原料化合物411純化方法乙醚重結晶M.p.161-175℃1H NMR δ6.34(d，1H)，6.05(d，1H)，5.51(bs，1H)，5.33(bs，1H)，4.99(bs，1H)，4.43(bs，1H)，4.22(bs，1H)，2.79(d，1H)，2.59(dd，1H)，2.37(d，2H)，2.35-1.0(m，17H)，1.71(s，3H)，1.55(bq，4H)，0.86(bt，6H)，0.76(s，3H)實施例61(S)，3(R)-二羥基-20-(1-乙氧基-5-乙基-5-(四氫-4H-吡喃-2-基)氧-2-庚炔-1-基)-9，10-斷孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)Z-四烯，異構體22A化合物106方法通用方法3起始原料化合物40613C NMR δ147.6，147.6，141.9，133.6，124.7，117.8，111.9，93.2，82.6，80.5，80.2，70.8，68.8，66.8，63.3，63.0，56.6，47.2，45.2，42.9，39.0，32.3，30.3，28.7，28.6，27.0，25.6，23.8，23.1，20.3，17.9，15.3，14.4，7.9，7.8實施例71(S)，3(R)-二羥基-20-(1-乙氧基-5-乙基-5-(四氫-4H-吡喃-2-基)氧-2-庚炔-1-基)-9，10-斷孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)Z-四烯，異構體22B化合物107方法通用方法3起始原料化合物40713C NMR δ148.4，147.6，142.0，133.5，124.8，124.3，117.7，111.9，93.2，82.8，80.3，80.1，70.8，68.1，66.8，63.1，63.0，56.4，47.3，45.3，42.9，38.1，32.2，30.5，28.7，28.6，26.9，25.5，23.7，23.0，20.3，18.5，15.4，15.1，7.9，7.8實施例81(S)，3(R)-二羥基-20-(4-羥基-4-甲基-1-戊基)-9，10-斷孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯化合物108方法通用方法2或3起始原料化合物50813C NMR δ147.6，143.4，142.8，133.1，125.7，125.0，117.3，111.9，70.8，66.9，56.8，47.1，45.3，44.2，42.9，38.5，34.4，30.1，29.3，29.2，28.9，24.0，23.9，23.1，19.9.17.8實施例91(S)，3(R)-二羥基-20-(4-羥基-4-甲基-1-戊基)-9，10-斷孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(E)-四烯化合物109方法通用方法2或3起始原料化合物5091H NMR δ6.37(bd，1H)，6.04(bd，1H)，5.34(bs，1H)，5.02(bs，1H)，4.44(bm，1H)，4.23(bm，1H)，2.80(bd，1H)，2.60(m，2H)，2.4-1.0(m，21H)，1.70(bs，3H)，1.21(s，6H)，0.73(s，3H)實施例101(S)，3(R)-二羥基-20-(1-乙氧基-5-乙基-5-羥基-2-庚炔-1-基)-9，10-斷孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)Z-四烯，異構體22A化合物110方法通用方法3起始原料化合物510層析洗脫50％-100％乙酸乙酯的石油醚溶液13C NMR δ148.1，147.6，141.8，133.6，124.7，124.5，117.8，111.9，82.1，81.6，74.0，70.8，68.8，66.8，63.4，56.6，47.2，45.3，42.9，39.1，30.8，30.3，29.9，28.7，23.7，23.1，17.9，15.3，14.3，7.9實施例111(S)，3(R)-二羥基-20-(1-乙氧基-5-乙基-5-羥基-2-庚炔-1-基)-9，10-斷孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)Z-四烯，異構體22B化合物111方法通用方法3起始原料化合物511層析洗脫0％-100％乙酸乙酯的石油醚溶液13C NMR δ148.8，147.6，141.8，133.5，124.7，124.0，117.7，111.9，81.9，81.8，74.0，70.8，68.0，66.8，63.2，56.4，47.3，45.2，42.9，38.1，30.8，30.5，29.7，28.7，23.7，23.0，18.6，15.4，15.1，7.9實施例121(S)，3(R)-二羥基-20-(5-乙基-5-羥基-庚-1(E)，3(E)-二烯-1-基)-9，10-斷孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)Z-四烯化合物112方法通用方法3起始原料化合物412層析洗脫25％-50％乙酸乙酯的石油醚溶液1H NMR δ 6.81(d，1H)，6.37(d，1H)，6.28(dd，1H)，6.12(dd，1H)，6.08(bd，1H)，5.63(d，1H)，5.34(bs，1H)，5.01(bs，1H)，4.44(m，1H)，4.24(m，1H)，2.80(bd，1H)，2.60(dd，1H)，2.5-0.90(m，16H)，1.74(bs，3H)，1.58(bq，4H)，0.90(t，6H)，0.82(s，3H)實施例131(S)，3(R)-二羥基-20-[3-(2-羥基-2-丙基)-苯氧甲基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)Z-四烯化合物113方法通用方法3起始原料化合物413層析洗脫50％-100％乙酸乙酯的石油醚溶液1H NMR δ7.24(m，1H)，7.10(m，1H)，7.04(m，1H)，6.80(m，1H)，6.39(d，1H)，6.06(d，1H)，5.34(bs，1H)，5.01(bs，1H)，4.66(d，1H)，4.44(m，1H)，4.37(d，1H)，4.23(m，1H)，2.79(bd，1H)，2.60(dd，1H)，2.4-0.9(m，16H)，1.75(bs，3H)，1.58(s，6H)，0.80(s，3H)實施例141(S)，3(R)-二羥基-20-[(3-乙基-3-羥基-6-己基)-氧甲基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)Z-四烯化合物114方法通用方法3起始原料化合物414層析洗脫50％-100％乙酸乙酯的石油醚溶液13C NMR δ148.8，147.6，142.3，133.4，124.8，122.9，117.6，111.9，74.1，70.8，70.8，66.8，56.4，47.3，45.3，42.9，38.4，35.4，31.0，30.1，28.8，23.9，23.7，23.0，18.4，7.9實施例151(S)，3(R)-二羥基-20-(1，5-二羥基-5-乙基-1-庚基)-9，10-斷孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)Z-四烯，異構體22A化合物115方法通用方法3起始原料化合物415層析洗脫50％-100％乙酸乙酯的石油醚溶液實施例161(S)，3(R)-二羥基-20-(1，5-二羥基-5-乙基-1-庚基)-9，10-斷孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)Z-四烯，異構體22B化合物116方法通用方法3起始原料化合物416層析洗脫50％-100％乙酸乙酯的石油醚溶液實施例171(S)，3(R)-二羥基-20-(3-環丙基-3-羥基-丙-1(E)-烯-1-基)-9，10-斷孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯化合物117方法通用方法3起始原料化合物417層析洗脫50％-100％乙酸乙酯的石油醚溶液實施例18含有化合物105的膠囊將化合物105溶於花生油中，終濃度為1μg化合物105/ml油。將10份重量的明膠，5份重量的甘油，0.08份重量的山梨酸鉀以及14份重量的蒸餾水進行混合併加熱，形成軟明膠膠囊。向其中裝填100μl化合物105的油狀溶液，使每個膠囊中大約含有0.1μg化合物105。實施例19含有化合物108的皮膚霜劑將0.05mg化合物108溶於1g杏仁油中，向此溶液中加入40g礦物油和20g自乳化蜂臘。將混合物加熱至液態。加入40ml熱水後，徹底混合混合物。生成的霜劑中每克霜劑大約含有0.5μg化合物108。
權利要求
1.式(I)化合物，
其中X為氫或羥基或保護羥基；R1和R2代表氫，甲基或乙基，或者，R1和R2可以與帶有基團X的碳原子形成C3-C5碳環；Q為C3-C6亞烴基，亞烴基表示從直鏈或支鏈，飽和或不飽和烴基上移去兩個氫原子後得到的基團，其中任何一個CH2基團可以任意地被氧原子或羰基基團所取代，因此與C-20碳原子直接相連的碳原子(C-22)為sp2或sp3雜化的碳原子，即與2或3個其它原子相連；並且其中另一個CH2基團可以被亞苯基取代，其中Q可以任意地被一或多個羥基或C1-C4烷氧基團取代。
2.權利要求1中化合物的非對映異構體，其為純化形式；或權利要求1中化合物的非對映異構體的混合物。
3.權利要求1中的化合物，它們是a)1(S)，3(R)-二羥基-20-(4-甲基-1-戊基)-9，10-斷孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯b)1(S)，3(R)-二羥基-20-(4-羥基-4-甲基-1-戊基)-9，10-斷孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯c)1(S)，3(R)-二羥基-20-(4-羥基-4-甲基-1-戊基)-9，10-斷孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(E)-四烯d)1(S)，3(R)-二羥基-20-(1，5-二羥基-5-乙基-2-庚炔-1-基)-9，10-斷孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯的兩個22-異構體e)1(S)，3(R)-二羥基-20-(1-乙氧基-5-乙基-5-羥基-2-庚炔-1-基)-9，10-斷孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯的兩個22-異構體f)1(S)，3(R)-二羥基-20-(5-乙基-5-羥基-庚-1(E)，3(E)-二烯-1-基)-9，10-斷孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯g)1(S)，3(R)-二羥基-20-[3-(2-羥基-2-丙基)-苯氧甲基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯h)1(S)，3(R)-二羥基-20-[(3-乙基-3-羥基-6-己基)-氧甲基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯i)1(S)，3(R)-二羥基-20-(1，5-二羥基-5-乙基-1-庚基)-9，10-斷孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯的兩個22-異構體j)1(S)，3(R)-二羥基-20-(3-環丙基-3-羥基-丙-1(E)-烯-1-基)-9，10-斷孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯
4.製備權利要求1中化合物方法，其包括a)從1(S)，3(R)-雙-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-20-甲醯基-9，10-斷孕甾-5(E)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯中或1(S)，3(R)-雙-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-20-甲醯基-9，10-斷孕甾-5(E)，7(E)，10(19)，17(20)(E)-四烯或它們相應的5(Z)異構體可以合成得到化合物I中與C-20相連的側鏈或其醇保護形式，或(i)與側鏈結構單元的鋰鹽HC≡C(CH2)nCR2-OPG，PG＝保護基團，進行反應，其中n為0，1或2，R為甲基或乙基，且PG為三甲基甲矽烷基或四氫吡喃基，上述產物是與丁基鋰在溶劑中進行反應得到的，或(ii)在溶劑中與格氏試劑BrMg(CH2)nC(R)O-Si(CH3)3進行反應，其中n為2，3或4，且R為甲基或乙基，且b)將得自上述步驟a)中的化合物任意地(i)從非對映異構體中分離出來，(ii)經三重敏化光-異構作用生成5(Z)異構體，(iii)在鹼和相轉移催化劑的存在下，於溶劑中用C1-C3烷基溴或烷基碘使22-羥基基團烷基化，並且，(iv)脫甲矽烷化。
5.製備權利要求1中式I化合物的方法，其包括a)在溶劑中，使1(S)，3(R)-雙-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-20-甲醯基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯或其相應的17(20)(E)異構體與Wittig型試劑(C6H5)3P＝CH-CH＝CH-COOR，其中R為甲基或乙基，進行反應，可以製備得到與C-20相連的側鏈，並且b)將得自上述步驟a)中的化合物與有機金屬試劑R1Li，R1＝甲基或乙基，進行反應，再進行脫甲矽烷化。
6.製備權利要求1中式I化合物的方法，其包括從1(S)，3(R)-雙-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-20-甲醯基-9，10-斷孕甾-5(E)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯或1(S)，3(R)-雙-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-20-甲醯基-9，10-斷孕甾-5(E)，7(E)，10(19)，17(20)(E)-四烯或它們相應的5(Z)異構體合成得到化合物I中與C-20相連的側鏈，其通過a)還原20-CHO基團至相應的20-CH2OH基團，或者b)在鹼和相轉移催化劑存在下，於溶劑中使用側鏈結構單位Hal-(CH2)n-CR2-OSi(CH3)3使20-CH2OH基團進行烷基化，其中Hal為Cl，Br或I，n為2，3或4，並且R為甲基或乙基，或c)將上述步驟a)中的20-CH2OH化合物的羥基基團轉化為離去基團，或(i)在二氯甲烷中，與新戊醯氯、吡啶和4-二甲基氨基吡啶進行反應，轉化為低級鏈烷酸酯(鹽)，例如新戊酸酯(鹽)；在四氫呋喃中，於Li2CuCl4存在下，該低級鏈烷酸酯與格氏試劑HalMg(CH2)nCR2X進行反應，其中Hal為Cl，Br，I，n為2，3或4，且R為甲基或乙基，X為H或OSi(CH3)3，接著，如果X為Osi(CH3)3，在乙醇中用對甲苯磺酸鹽吡啶鎓鹽使之進行部分脫甲矽烷化反應，除去側鏈甲矽烷基基團，或者，(ii)在二氯甲烷中與N-氯代琥珀醯亞胺或N-溴代琥珀醯亞胺以及二甲基硫化物進行反應，生成氯化物和溴化物；其中的氯化物和溴化物在N，N-二甲基甲醯胺中與3-(2-羥基-2-丙基)-苯酚鈉進行反應，並且d) 上述步驟b)或c)中的化合物(i)經三重敏化光-異構作用生成5(Z)異構體，且(ii)用四正丁基銨氟化物進行脫甲矽烷化反應。
7.合成式I化合物及其類似物的中間體，它們是a)1(S)，3(R)-雙-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-20-甲醯基-9，10-斷孕甾-5(E)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯，以及相應的5(Z)異構體，b)1(S)，3(R)-雙-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-20-甲醯基-9，10-斷孕甾-5(E)，7(E)，10(19)，17(20)(E)-四烯，以及相應的5(Z)異構體，c)1(S)，3(R)-雙-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-20-羥甲基-9，10-斷孕甾-5(E)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯，以及相應的5(Z)異構體，d)1(S)，3(R)-雙-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-20-羥甲基-9，10-斷孕甾-5(E)，7(E)，10(19)，17(20)(E)-四烯，以及相應的5(Z)異構體。
8.含有一或多個權利要求1-3中化合物及藥用的非毒性載體和/或輔助劑的藥物組合物。
9.權利要求8中的藥物組合物，為劑量單位形式且每劑量單位含有0.1ppm-0.1％重量比式I化合物。
10.治療和/或預防以異常細胞分化和/或細胞增殖為特徵的疾病的方法，例如牛皮癬和角化的其它失調、HIV有關的皮膚病、傷口癒合、癌，包括皮膚癌，以及免疫系統方面的疾病或失衡，象宿主對移植物和移植物對宿主的反應以及移植排斥，自身免疫疾病，例如盤狀和系統紅班狼瘡，糖尿病和自身免疫型的慢性皮膚病，例如硬皮病和普通天皰瘡以及炎症疾病，象風溼性關節炎以及涉及甲狀旁腺機能亢進的一些其它疾病狀態，尤其是與腎衰有關的次級甲狀旁腺機能亢進，識別損傷或老年性痴呆(Alzheimer’s疾病)以及其它神經變性疾病，高血壓，痤瘡，脫髮，皮膚萎縮，例如類固醇導致的皮膚萎縮，皮膚老化，包括光老化，以及它們在促進骨生成及治療/預防骨質疏鬆和骨軟化方面的用途，其包括給予需要治療的患者權利要求8中的藥物組合物。
11.權利要求1-3中任意一個化合物在製備用於治療和/或預防以異常細胞分化和/或細胞增殖為特徵疾病的藥物方面的用途，例如牛皮癬和角化的其它失調、HIV有關的皮膚病、傷口癒合、癌，包括皮膚癌，以及免疫系統方面的疾病或失衡，象宿主對移植物和移植物對宿主的反應以及移植排斥，自身免疫疾病，例如盤狀和系統紅班狼瘡，糖尿病和自身免疫型的慢性皮膚病，例如硬皮病和普通天皰瘡以及炎症疾病，象風溼性關節炎以及涉及甲狀旁腺機能亢進的一些其它疾病狀態，尤其是與腎衰有關的次級甲狀旁腺機能亢進，識別損傷或老年性痴呆(Alzheimer’s疾病)以及其它神經變性疾病，高血壓，痤瘡，脫髮，皮膚萎縮，例如類固醇導致的皮膚萎縮，皮膚老化，包括光老化，以及它們在促進骨生成及治療/預防骨質疏鬆和骨軟化方面的用途。
全文摘要
本發明涉及式(Ⅰ)化合物,其中X為氫或羥基或保護羥基;R
文檔編號A61P3/10GK1274344SQ98809933
公開日2000年11月22日 申請日期1998年10月2日 優先權日1997年10月6日
發明者W·馮達恩, G·格魯-索倫森, M·J·卡爾沃萊, C·A·S·布雷廷格 申請人:裡奧藥物製品有限公司