2-[4-(2,2-二滷代環丙基)苯氧基]鏈烷酸及其酯的生產方法
2023-06-07 18:52:26 3
專利名稱：2-[4-(2,2-二滷代環丙基)苯氧基]鏈烷酸及其酯的生產方法
技術領域：
本發明涉及2-[4-(2，2-二滷代環丙基)苯氧基]鏈烷酸及其酯的合成方法。
現有技術2-[4-(2，2-二滷代環丙基)苯氧基]鏈烷酸，尤其是2-[4-(2，2-二氯環丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸(環丙貝特)的合成方法在本領域眾所周知(參見美國專利3,948,973和對應的英國專利1,385,828)。最近公開了以35-45％的總產率為特徵的其他合成途徑(參見EP 0 245 156和EP 0 142 979)。
因此，非常需要基於容易進行的反應的新合成方法，該方法得到高產率和高純度的中間體，利用市售試劑且對於所進行的中間步驟數目而言得到的總產率高於由本領域中已知的方法所獲得的總產率。
發明概述現已發現一種2-[4-(2，2-二滷代環丙基)苯氧基]鏈烷酸及其酯的新合成方法，它克服了現有技術方法常有的總產率不令人滿意的缺點。
另人驚奇的是，申請人發現了一種得到2-[4-(2，2-二滷代環丙基)苯氧基]鏈烷酸及對應的線性或支化C1-C5烷基酯，尤其是2-[4-(2，2-二氯環丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸(環丙貝特)及對應的線性或支化C1-C5烷基酯的新合成方法，該方法包括Baeyer-Villiger反應。
本發明方法以65％的總產率由二滷代環丙基苯得到標題產物，而以56％的總產率由苯乙烯(一種成本比現有技術中使用的對羥基乙醯苯低9-14倍的原料)得到標題產物。
所述產率是使用比現有技術中使用的相應原料廉價得多的標準試劑如氯仿、NaOH、乙醯氯、三氯化鋁、過氧化氫、馬來酸酐、碳酸鉀、甲醇鈉和比前述方法簡單得多的方法得到的。
附圖簡述
圖1合成2-[4-(2，2-二滷代環丙基)苯氧基]鏈烷酸的流程圖。
圖2合成環丙貝特的流程圖。
發明詳述本發明的目的是提供一種合成通式(I)的2-[4-(2，2-二滷代環丙基)苯氧基]鏈烷酸的方法 其中Halo和Halo′為可以相同或不同的滷原子，R1和R2為可以相同或不同的C1-C3烷基，所述方法包括如下步驟a)通式(II)化合物 其中Halo和Halo′具有上述含義，與其中X為滷素且R3為線性C1-C3烷基的醯基滷R3COX在路易斯酸催化劑存在下在-10℃至50℃的溫度下於滷代脂族溶劑或非滷代溶劑中的Friedel-Crafts反應；
b)根據步驟a)得到的通式(III)化合物 與選自過乙酸、過苯甲酸、三氟過乙酸、3，5-二硝基過苯甲酸的過酸或與H2O2和選自乙酸酐、苯甲酸酐、三氟乙酸酐、3，5-二硝基苯甲酸酐、鄰苯二甲酸酐、馬來酸酐、琥珀酸酐或其混合物的酸酐，優選馬來酸酐和乙酸酐的混合物在-10℃至80℃的溫度下在滷代脂族溶劑或C2-C4脂族酸的C2-C4酯中的Baeyer-Villiger氧化反應；c)根據步驟b)得到的通式(IV)酯在醇類溶劑或水混溶性醚中在10-55℃下藉助鹼催化的水解 其中Halo、Halo′和R3具有上述含義，得到對應的4-二滷代環丙基取代的苯酚；d)根據步驟c)得到的4-二滷代環丙基取代的苯酚與其中R1、R2具有上述含義、Alk為線性或支化C1-C5烷基且X′為滷素的通式(V)(R1)(R2)CX′COOAlk的α-滷代酯在醇類溶劑中在鹼存在下的反應，得到通式(VI)化合物 e)根據步驟d)得到的通式(VI)的酯用鹼金屬氫氧化物的皂化以及通過皂化製備的產物用酸的酸化，得到通式(I)化合物。
本發明方法的優選實施方案之一除了上述步驟a)-e)外還包括步驟f)，即通過在選自C6-C10芳族或脂族烴及其混合物的溶劑中增溶而結晶通式(I)化合物以進行提純。
根據本發明的合成方法，在步驟a)的Friedel-Crafts反應中，使用的醯基滷優選為乙醯氯，路易斯酸催化劑選自氯化鐵FeCl3、氯化鋅ZnCl2、氯化錫SnCl2、氯化鋁AlCl3或沸石；更優選醯基滷為乙醯氯，路易斯酸為氯化鋁AlCl3。
步驟a)的Friedel-Crafts反應優選在二氯甲烷中於-5℃至30℃，更優選0-20℃的溫度下進行。
步驟a)的Friedel-Crafts反應優選在其中Halo和Halo′選自氯和溴，尤其優選氯的通式(II)化合物上進行。
步驟b)的Baeyer-Villiger反應優選在二氯甲烷中於-5℃至60℃，更優選0-50℃的溫度下進行。
在步驟c)的式(IV)化合物的水解中，醇類溶劑優選選自線性或支化C1-C4脂族醇或其混合物。更優選該醇類溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或其混合物。甚至更優選醇類溶劑為甲醇和/或正丙醇。當水解溶劑為水混溶性醚時，其選自藉助鹼性催化水解酯的有機合成領域中眾所周知的醚類。該水混溶性醚優選選自四氫呋喃(THF)、二噁烷、乙二醇單甲醚(METHYCELLOSOLVE)、乙二醇單乙醚(ETHYLCELLOSOLVE)。在步驟c)的式(IV)化合物的水解中，鹼優選為選自鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬/鹼土金屬二元硼酸鹽、鹼金屬/鹼土金屬二元磷酸鹽或其混合物的無機鹼。更優選該無機鹼選自碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸鉀(K2CO3)或其混合物，尤其優選碳酸鉀。
步驟c)的水解優選在20-45℃，更優選25-40℃的溫度下進行。
在反應步驟d)使用的α-滷代酯中，可以相同或不同的烷基R1和R2選自甲基、乙基、正丙基和異丙基，Alk取代基優選為線性或支化C1-C5烷基，更優選選自甲基、乙基、正丙基、異丙基，而X′選自氯和溴。具體而言，該α-滷代酯可以容易地在市場上找到且可以由相應的α-滷代酸得到。
在步驟d)中，醇類溶劑優選選自線性或支化C1-C4脂族醇或其混合物。更優選該醇類溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或其混合物。步驟d)利用優選選自鹼金屬碳酸鹽或其混合物的無機鹼，或選自C1-C4鹼金屬醇鹽或其混合物的有機鹼。更優選該無機鹼選自碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸鉀(K2CO3)或其混合物，尤其優選碳酸鉀；該有機鹼選自甲醇鈉(CH3ONa)和乙醇鈉(C2H5ONa)或其混合物，尤其優選甲醇鈉。進一步優選該醇類溶劑為異丙醇，該有機鹼為甲醇鈉在甲醇中的溶液或該醇類溶劑為正丙醇，該無機鹼為碳酸鉀。
在步驟e)中，皂化優選使用碳酸鈉或碳酸鉀的水溶液進行，酸化使用選自硫酸、磷酸或乙酸的酸進行。
步驟f)的通過結晶式(I)化合物的提純優選利用甲苯和正己烷的溶劑混合物，尤其是體積比為1∶4的混合物。
特別優選的是通式(I)的2-[4-(2，2-二滷代環丙基)苯氧基]鏈烷酸的合成方法，其中步驟c)、d)和e)在相同的反應容器中進行，而不分離中間體。
在通式(I)的2-[4-(2，2-二滷代環丙基)苯氧基]鏈烷酸以及通式(VI)的對應烷基酯中，特別令人感興趣的是2-[4-(2，2-二滷代環丙基)苯氧基]-2-烷基丙酸及其相應的烷基酯，其中Alk基團為線性或支化C1-C5烷基，尤其是2-[4-(2，2-二氯環丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸(環丙貝特)及相應的烷基酯，其中Alk基團為線性或支化C1-C5烷基。
上述通式(I)的2-[4-(2，2-二滷代環丙基)苯氧基]鏈烷酸以及通式(VI)的對應烷基酯的合成方法的優選實施方案為式(VII)的2-[4-(2，2-二滷代環丙基)苯氧基]-2-烷基丙酸 以及對應線性或支化C1-C5烷基酯的合成方法，其中在反應步驟d)中使用的通式(V)的α-滷代酯中，兩個烷基之一，R1或R2，為甲基。
對於2-[4-(2，2-二滷代環丙基)苯氧基]-2-烷基丙酸的合成方法，也進一步優選反應步驟c)、d)和e)在相同的反應容器中進行，而不分離中間體。
上述通式(I)的2-[4-(2，2-二滷代環丙基)苯氧基]鏈烷酸和通式(VI)的對應酯的合成方法的另一更優選的實施方案是式(VIII)的2-[4-(2，2-二氯環丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸
以及對應的線性或支化C1-C5烷基酯的合成方法，其中通式(II)化合物為2，2-二氯環丙基苯，通式(V)的α-滷代酯為α-溴異丁酸的線性或支化C1-C5烷基酯，更優選選自α-溴異丁酸的甲酯、乙酯、正丙酯和異丙酯，甚至更優選α-溴異丁酸甲酯。對於2-[4-(2，2-二氯環丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸的合成方法，也進一步優選反應步驟c)、d)和e)在相同反應容器中進行，而不分離中間體。
為本發明目的的通式(I)的2-[4-(2，2-二滷代環丙基)苯氧基]鏈烷酸合成方法涉及對應酸的線性或支化C1-C5烷基酯作為反應中間體的製備，尤其是通式(VI)的酯，2-[4-(2，2-二滷代環丙基)苯氧基]-2-烷基丙酸的線性或支化C1-C5烷基酯和2-[4-(2，2-二氯環丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸的線性或支化C1-C5烷基酯，優選甲酯。對於所述酯的合成，優選反應步驟c)和d)在相同反應容器中進行，而不分離中間體。
其中Halo和Halo′取代基優選選自氯和溴的通式(II)化合物可以市購，尤其是2，2-二氯環丙基苯，其可以如Organic Syntheses(有機合成)，7，12-15(1990)中所述得到。
如申請人進行的實驗所證明的那樣，所要求保護的方法通過一系列易於進行的中間反應以65％左右的總產率(對環丙貝特為63％)得到通式(I)的2-[4-(2，2-二滷代環丙基)苯氧基]鏈烷酸，尤其是環丙貝特，其特徵在於使用市售溶劑和試劑且在絕對安全的反應條件下產率超過99％和超過75％。該高總產率由Baeyer-Villiger反應得到，該反應得到可以分離的通式(IV)中間體，由該中間體直接得到通式(I)的酸，無需分離對二滷代環丙基苯酚。
反應產物和中間體由1H-NMR、質譜和HPLC表徵。
本發明的某些示例性但非限制性實施例描述如下。
實施例1由2，2-二氯環丙基苯製備4-(2，2-二氯環丙基)苯乙酮向500ml燒瓶中加入無水AlCl3(40.4g)和CH2Cl2(141ml)。將所得溶液冷卻至0℃並在攪拌下緩慢滴加乙醯氯(24.1g)，同時將溫度保持最高為20℃。在15-20℃的溫度下繼續攪拌15-20分鐘。將該溶液冷卻至0-5℃並緩慢滴加2，2-二氯環丙基苯(47.7g)，同時將溶液溫度保持在10℃以下。一旦加料完成，將溶液在15-20℃的溫度下攪拌3小時。通過將如此製備的溶液傾入含有250ml冷水(0-5℃)的1升反應器中而中斷反應。分離下層的有機相併用水(235ml)和甲醇(47.5ml)的混合物洗滌。真空濃縮有機相，得到4-(2，2-二氯環丙基)苯乙酮(58g)。產率為99.3％；HPCL純度為98.5％。
終產物由1H-NMR和質譜分析表徵1H-NMR(300MHz，CDCl3)(ppm)δ＝1.92(1H，dd)；δ＝2.03(1H，dd)；δ＝2.6(3H，s)；δ＝2.94(1H，dd)；δ＝7.34(2H，m)；δ＝7.94(2H，m)。
質譜(EI+)(m/e)228(分子峰)；213-(-CH3)；185-(-CH3-C＝O)； 實施例2由4-(2，2-二氯環丙基)苯乙酮製備4-乙醯氧基-2，2-二氯環丙基苯向1升燒瓶中加入CH2Cl2(161ml)和乙酸酐(125.5g)。將該溶液冷卻至0-2℃並滴加40％w/v過氧化氫，同時將溫度保持最高為5℃。
將如此製備的溶液在5-10℃下攪拌1小時，然後加入馬來酸酐(93g)。
繼續攪拌1小時，同時使溫度上升。然後將該溶液冷卻至20℃並滴加4-(2，2-二氯環丙基)苯乙酮(58g)。
當反應放熱傾向降低時，將該溶液加熱至回流達6小時，然後冷卻至20℃並加入水(160ml)。
攪拌20分鐘後，分離形成的各相有機相用水(120ml)洗滌，然後用由水(70ml)、30％氫氧化鈉(18ml)和亞硫酸鈉(9g)組成的溶液洗滌。分離有機相，進一步用由水(120ml)和亞硫酸鈉(2.4g)組成的溶液洗滌，並再次用水(120ml)洗滌。將在上述洗滌結束之後分離的有機相干燥、用正己烷(80ml)溶解、在約40-45℃下加熱至溶解、結晶並冷卻至0-5℃。過濾所得沉澱並用冷己烷洗滌。乾燥之後得到51g 4-乙醯氧基-2，2-二氯丙基苯。產率為82.2％。
終產物由1H-NMR、質譜和HPLC表徵。
HPLC純度97.5％1H-NMR(300MHz，CDCl3)(ppm)δ＝1.82(1H，dd)；δ＝1.98(1H，dd)；δ＝2.29(3H，s)；δ＝2.88(1H，dd)；δ＝7.07(2H，m)；δ＝7.25(2H，m)。
質譜(EI+)(m/e)244(分子峰)；202-(-CH3-C＝O)； 實施例3製備2-[4-(2，2-二氯環丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸向500ml燒瓶中加入4-乙醯氧基-2，2-二氯環丙基苯(49g)、甲醇(80ml)和K2CO3(2g)。將所得溶液在35-40℃下攪拌3小時並在40-45℃下真空蒸餾以除去甲醇。將殘餘物溶於異丙醇(160ml)和α-溴代異丁酸甲酯(78.7g)中。將反應混合物加熱至回流。在3小時內向回流混合物中滴加甲醇鈉的30％(w/w)甲醇溶液(82g)。一旦所述加料完成，將該混合物回流2小時，冷卻至50℃並加入通過將30％氫氧化鈉(71g)在水(110ml)中稀釋而製備的溶液。將所得反應混合物在50℃下保持3小時，冷卻，用稀磷酸將pH調至8.5並在40-45℃下真空濃縮至殘餘體積為約220ml。向所述殘餘物中加入水(180ml)和甲苯(80ml)；在50-55℃下分離各相。根據上述程序重洗水相併加入甲苯(165ml)；用30％磷酸酸化兩相併將pH調節為4.5。除去水相併真空濃縮有機相。將所得殘餘物溶於正己烷(190ml)和甲苯(45ml)中，加熱至回流，加入脫色碳(3g)並通過熱過濾而澄清。從該澄清溶液中結晶出2-[4-(2，2-二氯環丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸(環丙貝特)；通過冷卻至0℃完成結晶。在過濾、用己烷洗滌並乾燥後，得到40g產物。濃縮母液導致第二批料流結晶。過濾和乾燥之後，其量達5g。上述相的總產率為77.85％。
終產物由電位滴定、熔點測量和HPLC表徵。
電位滴定度為100.3％HPLC純度99.8％m.p.118.0℃實施例4製備2-[4-(2，2-二氯環丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸向1升燒瓶中加入4-乙醯氧基-2，2-二氯環丙基苯(35g)、甲醇(60ml)和K2CO3(1.5g)。將所得溶液在35-40℃下攪拌3小時並在40-45℃下真空蒸餾以除去甲醇。將殘餘物溶於正丙醇(100ml)中並加入K2CO3(51g)和α-溴代異丁酸甲酯(45g)。將反應混合物加熱至回流達6小時，冷卻並加入水(130ml)。分離各相；使有機相與通過將30％氫氧化鈉(50g)在水(80ml)中稀釋而製備的溶液反應。將所得反應混合物在50℃下保持1小時，冷卻，用稀磷酸將pH調節為8.5，加入水(120ml)和甲苯(100ml)並加熱至50℃。分離各相。根據上述程序重洗水相併加入甲苯(130ml)；用30％磷酸酸化兩相併將pH調節為4.5。除去水相併真空濃縮有機相。將所得殘餘物溶於正己烷(135ml)和甲苯(33ml)中，加熱至回流，加入脫色碳(3g)並通過熱過濾而澄清。從該澄清溶液中結晶出2-[4-(2，2-二氯環丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸(環丙貝特)；通過冷卻至0℃完成結晶。在過濾、用己烷洗滌並乾燥後，得到30g產物。濃縮母液導致第二批料流結晶。過濾和乾燥之後，其量達2.2g。上述相的總產率為77.9％。
終產物由電位滴定、熔點測量和HPLC表徵。
電位滴定度為100.4％HPLC純度99.8％m.p.117.6℃
權利要求
1.一種合成通式(I)的2-[4-(2，2-二滷代環丙基)苯氧基]鏈烷酸的方法 其中Halo和Halo′為可以相同或不同的滷原子，R1和R2為可以相同或不同的C1-C3烷基，所述方法包括如下步驟a)通式(II)化合物 其中Halo和Halo′具有上述含義，與其中X為滷素且R3為線性C1-C3烷基的醯基滷R3COX在路易斯酸催化劑存在下在-10℃至50℃的溫度下於滷代脂族溶劑或非滷代溶劑中的Friedel-Crafts反應；b)根據步驟a)得到的通式(III)化合物 與選自過乙酸、過苯甲酸、三氟過乙酸、3，5-二硝基過苯甲酸的過酸或與H2O2和選自乙酸酐、苯甲酸酐、三氟乙酸酐、3，5-二硝基苯甲酸酐、鄰苯二甲酸酐、馬來酸酐、琥珀酸酐或其混合物的酸酐，優選馬來酸酐和乙酸酐的混合物在-10℃至80℃的溫度下在滷代脂族溶劑或C2-C4脂族酸的C2-C4酯中的Baeyer-Villiger氧化反應；c)根據步驟b)得到的通式(IV)酯在醇類溶劑或水混溶性醚中在10-55℃下藉助鹼催化的水解 其中Halo、Halo′和R3具有上述含義，得到對應的4-二滷代環丙基取代的苯酚；d)根據步驟c)得到的4-二滷代環丙基取代的苯酚與其中R1、R2具有上述含義、Alk為線性或支化C1-C5烷基且X′為滷素的通式(V)(R1)(R2)CX′COOAlk的α-滷代酯在醇類溶劑中藉助鹼催化的反應，得到通式(VI)化合物 e)根據步驟d)得到的通式(VI)的酯用鹼金屬氫氧化物的皂化以及通過皂化製備的產物用酸的酸化，得到通式(I)化合物。
2.根據權利要求1的方法，還包括通過在選自C6-C10芳族或脂族烴及其混合物的溶劑中增溶而結晶通式(I)化合物以提純的步驟f)。
3.根據權利要求2的方法，其中所述溶劑為甲苯和正己烷的混合物。
4.根據權利要求3的方法，其中所述溶劑的體積比為1∶4。
5.根據權利要求1的方法，其中在步驟a)的Friedel-Crafts反應中，所述醯基滷為乙醯氯，所述路易斯酸催化劑選自氯化鐵FeCl3、氯化鋅ZnCl2、氯化錫SnCl2、氯化鋁AlCl3或沸石。
6.根據權利要求5的方法，其中所述醯基滷為乙醯氯，所述路易斯酸為氯化鋁AlCl3。
7.根據權利要求1的方法，其中步驟a)的Friedel-Crafts反應在二氯甲烷中進行。
8.根據權利要求1的方法，其中步驟a)的Friedel-Crafts反應在-5℃至30℃，優選0-20℃的溫度下進行。
9.根據權利要求1的方法，其中步驟a)的Friedel-Crafts反應在其中Halo和Halo′選自氯和溴，優選氯的通式(II)化合物上進行。
10.根據權利要求1的方法，其中步驟b)的Baeyer-Villiger反應在二氯甲烷中進行。
11.根據權利要求1的方法，其中步驟b)的Baeyer-Villiger反應在-5℃至60℃，優選0-50℃的溫度下進行。
12.根據權利要求1的方法，其中在步驟c)的式(IV)化合物的水解中，所述醇類溶劑選自線性或支化C1-C4脂族醇或其混合物。
13.根據權利要求12的方法，其中所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或其混合物。
14.根據權利要求13的方法，其中所述醇類溶劑為甲醇和/或正丙醇。
15.根據權利要求1的方法，其中在步驟c)的式(IV)化合物的水解中，所述溶劑為水混溶性醚。
16.根據權利要求15的方法，其中所述水混溶性醚選自四氫呋喃(THF)、二噁烷、乙二醇單甲醚(METHYCELLOSOLVE)、乙二醇單乙醚(ETHYLCELLOSOLVE)。
17.根據權利要求1的方法，其中在步驟c)的式(IV)化合物的水解中，所述鹼為選自鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬/鹼土金屬二元硼酸鹽、鹼金屬/鹼土金屬二元磷酸鹽或其混合物的無機鹼。
18.根據權利要求17的方法，其中所述無機鹼選自碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸鉀(K2CO3)或其混合物。
19.根據權利要求18的方法，其中所述無機鹼為碳酸鉀。
20.根據權利要求1的方法，其中步驟c)的水解在20-45℃，優選25-40℃的溫度下進行。
21.根據權利要求1的方法，其中在反應步驟d)中使用的α-滷代酯中，相同或不同的烷基R1和R2選自甲基、乙基、正丙基和異丙基。
22.根據權利要求1的方法，其中在反應步驟d)中使用的α-滷代酯中，所述Alk取代基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基。
23.根據權利要求22的方法，其中所述Alk取代基為甲基。
24.根據權利要求1的方法，其中在反應步驟d)中使用的α-滷代酯中，X′選自氯和溴。
25.根據權利要求1的方法，其中在步驟d)中，所述醇類溶劑選自線性或支化C1-C4脂族醇或其混合物。
26.根據權利要求25的方法，其中所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或其混合物。
27.根據權利要求1的方法，其中步驟d)中的鹼為選自鹼金屬碳酸鹽或其混合物的無機鹼，或選自鹼金屬C1-C4醇鹽或其混合物的有機鹼。
28.根據權利要求27的方法，其中所述無機鹼選自碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸鉀(K2CO3)或其混合物。
29.根據權利要求28的方法，其中所述無機鹼為碳酸鉀。
30.根據權利要求27的方法，其中所述有機鹼選自甲醇鈉(CH3ONa)和乙醇鈉(C2H5ONa)或其混合物。
31.根據權利要求30的方法，其中所述有機鹼為甲醇鈉。
32.根據權利要求1的方法，其中在步驟d)中，所述醇類溶劑為正丙醇，所述鹼為碳酸鉀。
33.根據權利要求1的方法，其中在步驟d)中，所述醇類溶劑為異丙醇，所述鹼為甲醇鈉的甲醇溶液。
34.根據權利要求1的方法，其中步驟e)的皂化使用碳酸鈉或碳酸鉀的水溶液進行，所述酸化使用選自硫酸、磷酸或乙酸的酸進行。
35.根據權利要求1或2的方法，其中反應步驟c)、d)和e)在相同反應容器中進行，而不分離中間體。
36.根據權利要求1或2的合成通式(VII)的2-[4-(2，2-二滷代環丙基)苯氧基]-2-烷基丙酸的方法 其中在反應步驟d)中使用的通式(V)的α-滷代酯中，兩個烷基之一，即R1或R2，為甲基。
37.根據權利要求36的方法，其中反應步驟c)、d)和e)在相同反應容器中進行，而不分離中間體。
38.根據權利要求1或2的合成式(VIII)的2-[4-(2，2-二氯環丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸的方法 其中通式(II)化合物為2，2-二氯環丙基苯，通式(V)的α-滷代酯為α-溴異丁酸的線性或支化C1-C5烷基酯。
39.根據權利要求38的方法，其中所述α-溴異丁酸的烷基酯選自α-溴異丁酸的甲酯、乙酯、正丙酯和異丙酯。
40.根據權利要求39的方法，其中所述α-溴異丁酸的酯為α-溴異丁酸甲酯。
41.根據權利要求38的方法，其中反應步驟c)、d)和e)在相同反應容器中進行，而不分離中間體。
42.根據權利要求1的合成通式(VI)酯的方法，其中不進行反應步驟e)。
43.根據權利要求42的方法，其中反應步驟c)和d)在相同反應容器中進行，而不分離中間體。
44.根據權利要求36的合成2-[4-(2，2-二滷代環丙基)苯氧基]-2-烷基丙酸的線性或支化C1-C5烷基酯的方法，其中不進行反應步驟e)。
45.根據權利要求44的方法，其中反應步驟c)和d)在相同反應容器中進行，而不分離中間體。
46.根據權利要求38的合成2-[4-(2，2-二氯環丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸的線性或支化C1-C5烷基酯的方法，其中不進行反應步驟e)。
47.根據權利要求46的方法，其中所述烷基酯為甲酯。
48.根據權利要求46的方法，其中反應步驟c)和d)在相同反應容器中進行，而不分離中間體。
全文摘要
本發明涉及2－[4－(2，2－二滷代環丙基)苯氧基]鏈烷酸及其酯的合成方法，該方法包括Baeyer－Villiger反應。
文檔編號C07C67/42GK1514819SQ02809477
公開日2004年7月21日 申請日期2002年4月30日 優先權日2001年5月8日
發明者F·維拉尼, F 維拉尼, A·納爾迪, 蠢, A·薩爾維, G·法拉貝拉 申請人:國際化學實驗室有限公司