治療異常脂血症的雜環煙酸受體激動劑的製作方法

2023-07-01 01:02:31

專利名稱：：治療異常脂血症的雜環煙酸受體激動劑的製作方法治療異常脂血症的雜環煙酸受體激動劑發明領域本發明涉及煙酸受體激動劑化合物，它們可用於治療代謝症候群、異常脂血症、心血管病、外周和中樞神經系統疾病、血液病、癌症、炎症、呼吸疾病、腸胃病、糖尿病和非酒精型脂肪肝病；含此類化合物的藥用組合物；含煙酸受體激動劑化合物和組合應用的其它治療藥物的藥用組合物；和用此類化合物和組合物治療病症例如以下病症的方法代謝症候群、異常脂血症、心血管病、外周和中樞神經系統疾病、血液病、癌症、炎症、呼吸疾病、腸胃病、衝唐尿病、肝皮脂嚢腫病和非酒精型脂肪肝病。發明背景煙酸已用於治療代謝症候群和異常脂血症。但是，煙S吏有不良副作用例如潮紅和腹瀉。因此需要提供具有提高的治療代謝症候群和異常脂血症效力，而無不良副作用的改良的煙酸受體激動劑。本發明化合物提供此類改良的煙酸受體激動劑。M.Ridi，C/nVw./to/.(1950)vol,80,p.121和M.Ridi,G^zzWtoCTu'm./to/.(1952)vot82,p.23公開了巴比妥酸衍生物的合成。FR25632237>開了核苷類似物。T.Patersonetal.,J!C/zem.Soc,P"h>w7VamI(1972),vol.8,pp.1041-1050公開了8-取代的吡啶並[2，3-d]嘧啶的合成。S.Rao，扁cm/Oi亂(1974),12(10),pp.1028-1030公開了吡喃並[2,3-d]嘧啶的合成。M.Skof，i^ferocydes,(1999),51(5),pp.1051-1058公開了用一步法將(S)-l-笨甲醯基-H(E)-二曱基氨基甲叉]-5-甲氧基羰基-他咯烷-2-酮轉化為喹嗪基-和2H-2-吡喃酮基-取代的丙氨酸衍生物的方法。R.Toplak/./f"eroqyc/!'cC7iem(1999),36(1)，pp.225-235公開了吡喃-2-酮的合成。但是，以上文獻中的化合物與本發明的那些不同。WO2004/110368闡述了含減肥藥和降壓藥的聯合藥物的治療高血壓的聯合療法。^f旦是，WO2004/110368未闡述煙酸受體激動劑，或一種或多種煙酸受體激動劑和第二種治療藥物的l關合藥物。WO2005/000217闡述了治療異常脂血症的聯合療法，該方法包括給予減肥藥和抗異常血脂藥的聯合藥物。但是，WO2005/000217未闡述煙酸受體激動劑，或一種或多種煙酸受體激動劑和第二種治療藥物的Jf關合藥物。WO2004/110375闡述了治療糖尿病的聯合療法，該療法包括給予減肥藥和抗糖尿病藥的聯合藥物。但是，WO2004/110375未闡述煙酸受體激動劑，或一種或多種煙酸受體激動劑和第二種治療藥物的聯合藥物。US2004/0122033闡述了治療肥胖的聯合療法，該療法包括給予食慾抑制劑和/或代謝率促進劑和/或營養吸收抑制劑的組合。但是，US2004/0122033未闡述煙酸受體激動劑，或一種或多種煙酸受體激動劑和第二種治療藥物的耳關合藥物。US2004/0229844闡述了治療動脈粥樣硬化的聯合療法，該療法包括給予煙酸或另一種煙酸受體激動劑和DP受體拮抗劑的組合。但是，US2004/0229844中的煙酸激動劑與本發明的那些很不相同。WO2005/077950闡述了作為煙酸受體HM74A激動劑的黃嘌呤衍生物。但是，WO2005/077950的黃嘌呤衍生物與本發明的化合物很不相同。發明概述在一個實施方案中，本發明提供式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯和互變異構體formulaseeoriginaldocumentpage35其中Ri選自H、R4、卣代烷基、-亞烷基-R4、-亞烷基-R5、-亞烷基-R6、烯基、炔基和-亞烷基-O-烷基；R2選自R7、烷基、卣代烷基、-亞烷基-R5、R4、R5、R6、117和-亞烷基-0-R8;R3選自烷基、面代烷基、-亞烷基-R5、R4、R5、R6和R7;或R2和R3與它們二者連接的碳原子一起形成環烷基或雜環烷基環，其中所述環烷基或雜環烷基環未被取代或獨立被一個或多個X5基團取代，或其中所述環烷基環可和第二個環烷基環或雜環烷基環形成螺環化合物，其中所述第二個環烷基環或雜環烷基環未被取代或獨立被一個或多個XS基團取代；R4是未被取代的環烷基或被一個或多個X1基團取代的環烷基；Rs是未被取代的芳基和被一個或多個乂2基團取代的芳基；116選自未被取代的雜芳基和被一個或多個f基團取代的雜芳基；R7是未被取代的雜環烷基和被一個或多個X4基團取代的雜環烷基；R8選自H、烷基、R4、R5、R6、R7、-C(O)-烷基、-C(O)-R5各R9獨立選自H、烷基、R4、R5、116和117;R"選自R9、-(:(0)-烷基和-0;0)-115;各RH獨立為烷基或苯基；Y為-0-或-N(R,-;各X^蟲立選自卣素、烷基、-O-烷基、-OH、面代烷基、芳基和炔基；各X^蟲立選自卣素、烷基、-O-烷基、-OH、卣代烷基、芳基和炔基；各X3獨立選自卣素、烷基和N-氧化物；各X4獨立選自烷基、R5、-C(O)-烷基、-C(O)-R5、-C(O)-O-烷基、-亞烷基-R5、R4和-S(02)-烷基；且各xs獨立選自烷基、-芳基、-CN、卣基、卣代烷基、-O-烷基、-亞烷基-R5、-O-S^R11)稠合芳環、-C(O)-烷基、稠合雜芳環、-C(O)-O-烷基、-C(O)-R5、.S(02)-烷基、-C(0)-N(R9)2、R5、R6、-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、-S(02)-R4、'S(02)-亞烷基-R4、-8(02)-亞烷基-115、-N(R9)-C(0)-0-烷基、-N(R9)-C(0)-0-R4、-N(R9)-C(0)-N(R9)2和-N(R"2;其中所述X5稠合芳環未被取代或獨立被一個或多個取代基取代，所述取代基選自-亞烷基-f或X2,且所述XS稠合雜芳環未被取代或#1一個或多個乂3基團取代。在另一個實施方案中，本發明涉及藥用組合物，所述藥用組合物含治療有效量的至少一種式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體和至少一種藥學上可接受的載體。在另一個實施方案中，本發明涉及在患者中治療疾病或病症例如以下疾病的方法代謝症候群、異常脂血症、心血管病、外周和中樞神經系統疾病、血液病、癌症、炎症、呼p及疾病、腸胃病、鬥唐尿病和非酒精型脂肪肝病。該方法包括給予患者有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體。在另一個實施方案中，本發明涉及在患者中治療疾病或病症例如以下疾病的方法代謝症候群、異常脂血症、心血管病、外周和中樞神經系統疾病、血液病、癌症、炎症、呼吸疾病、腸胃病、糖尿病、肝皮脂嚢肺病和非酒精型脂肪肝病。該方法包括給予患者有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體和組合應用的至少一種其它的活性成分，所述活性成分選自羥基取代的氮雜環丁烷酮化合物、取代的(3-內醯胺化合物、HMGCoA還原酶抑制劑化合物、HMGCoA合成酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、角鯊烯環氧酶抑制劑、甾醇生物合成抑制劑、煙酸衍生物、膽汁酸螯合劑、膽固醇無機螯合劑、醯基CoA:膽固醇O-醯基轉移酶抑制劑、膽固醇酯轉運蛋白抑制劑、含o)3脂肪酸的魚油、天然水溶性纖維、植物甾烷醇(stanols)和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯、低密度脂蛋白受體活化劑、抗氧劑、PPARa激動劑、PPAR激動劑、FXR受體調節劑、LXR受體激動劑、脂蛋白合成抑制劑、腎素血管緊張素抑制劑、微粒體甘油三酯轉運蛋白抑制劑、膽汁酸再吸收抑制劑、PPAR5激動劑、甘油三酯合成抑制劑、角鯊烯環氧酶抑制劑、低密度脂蛋白受體誘導劑、血小板凝集抑制劑、5-LO或FLAP抑制劑、PPAR5部分激動劑、煙酸或煙酸受體激動劑、5HT轉運蛋白抑制劑、NE轉運蛋白抑制劑、CB1拮抗劑/反向激動劑、生長素釋;ji:肽拮抗劑、H3拮抗劑/反向激動.劑、MCH1R拮抗劑、MCH2R激動劑/拮抗劑、NPY1拮抗劑、NPY5拮抗劑、NPY2激動劑、NPY4激動劑、mGluR5拮抗劑、瘦素、瘦素激動劑/調節劑、瘦素衍生物、阿片樣物質拮抗劑、食慾肽受體拮抗劑、BRS3激動劑、CCK-A激動劑、CNTF、CNTF衍生物、CNTF激動劑/調節劑、5HT2c激動劑、Mc4r激動劑、單胺再攝取抑制劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、GLP-1激動劑、芬特明、託吡酯、phytopharm化合物57、生長素釋放肽抗體、Mc3r激動劑、ACC2抑制劑、p3激動劑、DGAT1抑制劑、DGAT2抑制劑、FAS抑制劑、PDE抑制劑、甲狀腺激素卩激動劑、UCP-1活化劑、UCP-2活化劑、UCP-3活化劑、醯基-雌激素、糖皮質激素激動劑/拮抗劑、lipHSD-1抑制劑、SCD-1抑制劑、脂肪酶抑制劑、脂肪酸轉運蛋白抑制劑、二羧酸轉運蛋白抑制劑、葡萄糖轉運蛋白抑制劑、磷酸酯轉運蛋白抑制劑、抗糖尿病藥物、降壓藥、抗脂血異常藥物、DP受體拮抗劑、載脂蛋白-B分泌/糹敬粒體甘油三酯轉運蛋白(apo-B/MTP)抑制劑、擬交感神經激動劑、多巴胺激動劑、促黑素細胞激素受體類似物、黑色素聚集激素(melaninconcentratinghormone)4吉^i齊')、leptons、甘丙肽(galanin)受體4吉淨元劑、蛙皮素激動劑、神經肽-Y拮抗劑、甲狀腺激素擬似劑(thyromimetic)藥物、脫氫表雄酮、脫氫表雄酮類似物、尿皮質素結合蛋白拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、人野灰蛋白相關蛋白(AGRP)、神經調節肽U受體激動劑、去甲腎上腺素能減食慾藥、食慾抑制藥、激素敏感脂肪酶拮抗劑、MSH-受體類似物、a-葡糖苷酶抑制劑、apoAlmilano反向膽固醇轉運抑制劑、脂肪酸結合蛋白抑制劑(FABP)和脂肪酸轉運蛋白抑制劑(FATP)。發明詳述本發明煙酸受體激動劑化合物可用於治療病症例如代謝症候群、異常脂血症、心血管病、外周和中樞神經系統疾病、血液病、癌症、炎症、呼吸疾病、腸胃病、糖尿病、肝皮脂嚢腫病和非酒精型脂肪肝病。一種或多種本發明化合物可單獨給予或與一種或多種本文中所述其它治療藥物聯合給予。在第一個實施方案中，本發明涉及本文中所述式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，W選自H、R4、(C廣C6)卣代烷基、-(&-(:6)亞烷基-114、-(C廣Q)亞烷基-R5、-(<^-(:6)亞烷基-116、(C廣C6)烯基、(Q-C6)炔基和-(C,-C6)亞烷基-0-(d-C6)烷基；R2選自R7、(C廣C6)烷基、(C廣C6)卣代烷基、-(d-C6)亞烷基-R5、R4、R5、R6、R7和-(C廣C6)亞烷基-0-R8;R3選自(C廣C6)烷基、(C廣C6)卣代烷基、-(d-C6)亞烷基-R5、R4、R5、尺6和117;或f和R3與它們兩者連接的碳原子一起形成(C3-C一環烷基或(CVdo)雜環烷基環，其中所述(C3-do)環烷基或(C2-do)雜環烷基環未4皮取代或被一個或多個X5基團取代。R4是未被取代的(C3-do)環烷基或被一個或多個X1基團取代的(CrQo)環烷基；R5是未被取代的(Q-Cm)芳基和被一個或多個X2基團取代的(CVCm)芳基；R6選自未被取代的(C2-do)雜芳基和被一個或多個X3基團取代的(CVd。)雜芳基；R7是未取代的(C2-Qo)雜環烷基和被一個或多個X4基團取代的(C2-d。)雜環烷基；R8選自H、(Q-C6)烷基、R4、R5、R6、R7、國C(0)-(C廣C6)烷基、-C(O)-R5各R9獨立選自H、(C廣C6)烷基、R4、R5、R6和R7;R"選自R9、-(3(0)-(^1-(:6)烷基和-0:0)-115;Y為-0-或-N(E^)-;各X^蟲立選自滷素、(C廣C6)烷基、-0-(<:1-(:6)烷基、-OH、(Q-C6)滷代烷基、(C6-Cw)芳基和(d-C6)炔基；各x4蟲立選自卣素、(c廣C6)烷基、-0-((:1-(:6)烷基、-oh、(d-c6)卣代烷基、(CVCw)芳基和(C廣C6)炔基；各xs獨立選自卣素、(C廣C6)烷基和N-氧化物；各X4獨立選自(C廣C6)烷基、R5、-C(0HC廣C6)烷基、-C(O)-R5、-C(0)-0-(C廣C6)烷基、-(C廣C6-)亞烷基-R5、R4和-S(02)-(Ci-C6)烷基；且各X5獨立選自(C廣C6)烷基、稠合的(CVd4)芳環、((OHQ-Q)烷基、稠合的(C2-d。)雜芳環、-<:(0)-0-((:1-(:6)烷基、-c(o)-r5、-S(0)2-(CrC6)烷基、-C(0)-N(R9)2、R5、R6、-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、-S(02)-R4、-S^zHQ-Ce)亞烷基-R4、-SCC^XQ-Cs)亞烷基-R5、^(119)-(:(0)-0-((:1-(:6)烷基、-n(r9)-c(o)-o-r4、-n(r9)-c(o)-n(r9)2和-順9)2;其中所述XS稠合的(CVQ4)芳環未被取代或獨立被一個或多個取代基取代，所述取代基選自-(CrC6)亞烷基-I^或X2，且所述XS的稠合的(C2-Q。)雜芳環未被取代或被一個或多個又3基團取代。在一個實施方案中，W為烷基。在另一個實施方案中，W為-亞烷基-環烷基。在另一個實施方案中，W為卣代烷基。在還另一個實施方案，W為-亞烷基-0-烷基。在又另一個實施方案中，W為-(CH2)3CF3。在另一個實施方案中，W為正丁基、正戊基、正己基、異戊基、異己基或新庚基。在再一個實施方案中，R1為-(012)2-環丙基、-((^^)3-環丙基、-(CH2)4-環丙基、-(012)2-環.丁基、-(012)2-環戊基、-012-環己基、-(CH2)2-環己基或"在另一個實施方案中，R1》-(CH2)3-0-(CH2)2CH3。在一個實施方案中，R2、RS與它們二者連接的碳原子結合形成單環環烷基。在另一個實施方案中，R2、W與它們二者連接的碳原子結合形成雙環環烷基。在另一個實施方案中，R2、Rs與它們二者連接的碳原子結合形成單環雜環烷基。在還另一個實施方案中，R2、R與它們二者連接的碳原子結合形成雙環雜環烷基。在又另一個實施方案中，R2、W與它們二者連接的碳原子結合形成環戊基或環己基。在另一個實施方案中，R2、Rs與它們二者連接的碳原子結合形成十氫化萘基、1,2,3,4-四氫化萘基、雙環[2.2，2]辛基或螺[2.5]辛基。在再一個實施方案中，R2、RS與它們二者連接的碳原子結合形成哌咬基、四氫吡喃基、四氫噻喃基或四氫噻喃基-l,l-二氧化物。在另一個實施方案中，R2、RS與它們二者連接的碳原子結合形成8-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、1,4-二氧雜-螺[4.5]癸烷基、4,5，6，7-四氬-苯並[b]噻吩基、5，6，7，8-四氫喹啉基或1，3-二氮雜-螺[4.5]癸烷基-2，4-二酮基團。在一個實施方案中，W為烷基，R2、R^與它們二者連接的碳原子結合形成單環環烷基。在另一個實施方案中，W為烷基，R2、113與它們二者連接的碳原子結合形成雙環環烷基。在另一個實施方案中，W為烷基，R2、W與它們二者連接的碳原子結合形成單環雜環烷基。在還另一個實施方案中，W為烷基，R2、113與它們二者連接的碳原子結合形成雙環雜環烷基。在一個實施方案中，Ri為由代烷基，R2、113與它們二者連接的碳原子結合形成單環環烷基。在另一個實施方案中，W為卣代烷基，R2、113與它們二者連接的碳原子結合形成雙環環烷基。在另一個實施方案中，R'為卣代烷基，R2、113與它們二者連接的碳原子結合形成單環雜環烷基。在還另一個實施方案中，Ri為卣代烷基，R2、W與它們二者連接的碳原子結合形成雙環雜環烷基。在一個實施方案中，Ri為-亞烷基-環烷基，R2、W與它們二者連接的碳原子結合形成單環環烷基。在另一個實施方案中，Ri為-亞烷基-環烷基，R2、W與它們二者連接的碳原子結合形成雙環環烷基。在另一個實施方案中，W為-亞烷基-環烷基，R2、W與它們二者連接的碳原子結合形成單環雜環烷基。在還另一個實施方案中，W為-亞烷基-環烷基，R2、R與它們二者連接的碳原子結合形成雙環雜環烷基。在一個實施方案中，Ri為-亞烷基-0-烷基，R2、W與它們二者連接的碳原子結合形成單環環烷基。在另一個實施方案中，W為-亞烷基-0-烷基，R2、E"與它們二者連接的碳原子結合形成雙環環烷基。在另一個實施方案中，R)為-亞烷基-0-烷基，R2、W與它們二者連接的碳原子結合形成單環雜環烷基。在還另一個實施方案中，W為-亞烷基-0-烷基，R2、W與它們二者連接的碳原子結合形成雙環雜環烷基。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，W為烷基，Y為-O-。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，W為烷基，Y為-N(R,-。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，R'為-亞烷基-R4。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，W為-亞烷基-R4,Y為-O-。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，W為-亞烷基-R4,Y為-N(R10)-。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，Ri為-亞烷基-R5。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，W為-亞烷基-R5，Y為-O-。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，R/為-亞烷基-R5，Y為-N(R10)-。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，W為-亞烷基-R6。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，R/為-亞烷基-R6,Y為-O-。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，W為-亞烷基-R6,Y為-N(R10)-。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，W為烷基；W和K各自獨立選自烷基、滷代烷基、-亞烷基-R5、R4、R5、R6和R7。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，W為烷基；W和RS各自獨立選自烷基、滷代烷基、-亞烷基-R5、R4、R5、116和117;且Y為-O-。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，R/為烷基；W和R各自獨立選自烷基、滷代烷基、-亞烷基-R5、R4、R5、R6和R7;且Y為-N(R10)-。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，W為卣代烷基；112和113各自獨立選自烷基、卣代烷基、-亞烷基-R5、R4、R5、R6和R7。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，W為卣代烷基；K和RS各自獨立選自烷基、卣代烷基、-亞烷基-R5、R4、R5、R6和R7;且Y為-O-。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，W為卣代烷基；112和113各自獨立選自烷基、卣代烷基、-亞烷基-R5、R4、R5、116和117;且Y為-N(R10)-。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，R1為-亞烷基-R4;R2和R3各自獨立選自烷基、卣代烷基、-亞烷基-R5、R4、R5、R6和R7。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，R1為-亞烷基-R4;112和R3各自獨立選自烷基、卣代烷基、-亞烷基-R5、R4、R5、R6和R7;且Y為-O-。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，R1為-亞烷基-R4;R2和R3各自獨立選自烷基、滷代烷基、-亞烷基-R5、R4、R5、116和117;Y為-N(R10)-。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，R1為-亞烷基-R5;R2和R3各自獨立選自烷基、卣代烷基、-亞烷基-R5、R4、R5、R6和R7。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，R1為-亞烷基-R5;R2和R3各自獨立選自烷基、卣代烷基、-亞烷基-R5、R4、R5、116和117;Y為-O-。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，R1為-亞烷基-R5;R2和R3各自獨立選自烷基、卣代烷基、-亞烷基-R5、R4、R5、116和117;Y為-N(R10)-。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，R1為-亞烷基-R6;R2和R3各自獨立選自烷基、卣代烷基、-亞烷基-R5、R4、R5、R6和R7。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，R1為-亞烷基-R6;R2和R3各自獨立選自烷基、卣代烷基、-亞烷基-R5、R4、R5、R6和R7;Y為-O-。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，R1為-亞烷基-R6;R2和R3各自獨立選自烷基、鹵代烷基、-亞烷基-R5、R4、R5、R6和R7;Y為-N(R10)-。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，W為烷基；f和113與它們二者連接的碳原子結合形成環烷基環，其中所述環烷基環未被取代或被一個或多個Xi基團取代。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，R"為烷基；112和W與它們二者連接的碳原子結合形成環烷基環，其中所述環烷基環未被取代或被一個或多個Xi基團取代；且Y為-O-。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，W為烷基；R"和F與它們二者連接的碳原子結合形成環烷基環，其中所述環烷基環未被取代或被一個或多個Xi基團取代；Y為-N(R,-。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，W為烷基；112和113與它們二者連接的碳原子結合形成雜環烷基環，其中所述雜環烷基環未被取代或被一個或多個X"基團取代。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，Ri為烷基；R"和W與它們二者連接的碳原子結合形成雜環烷基環，其中所述雜環烷基環未被取代或被一個或多個X"基團取代；Y為-O-。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，R'為烷基；f和R與它們二者連接的碳原子結合形成雜環烷基環，其中所述雜環烷基環未被取代或淨皮一個或多個乂4基團取代；Y為-N(R,-。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，W為-CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2或-012012(:112匿環丙基；R2和R3各自獨立選自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CF3、-CH2CHrR5、環丙基、哌溱基、哌啶基、嗎啉基、苯基、噻吩基、吡咬基和噻唑基；Rs為苯基。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，W為-CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2-環丙基；R2和R3各自獨立選自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2-R5、環丙基、派。秦基、哌。絲、嗎啉基、苯基、噻吩基、吡咬基和噻唑基；W為苯基；Y為-O-。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，W為-CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2或-012012012-環丙基；R2和R3各自獨立選自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2-R5、環丙基、哌嗪基、哌咬基、嗎啉基、苯基、噻吩基、吡咬基和噻唑基；R/為苯基；Y為-N(R,-。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，W為-CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CH(CH3)2;R2和R3與它們二者連接的碳原子結合形成選自以下的環烷基或雜環烷基formulaseeoriginaldocumentpage46所述環烷基或雜環烷基環各自未被取代或被一個或多個X4基團取代。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，W為-CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3或-01201201(013)2;R2和R3與它們二者連接的碳原子結合形成選自以下的環烷基或雜環烷基formulaseeoriginaldocumentpage46所述環烷基或雜環烷基環各自未被取代或被一個或多個X4基團取代；Y為-O-。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，W為-CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CH(CH3)2;R2和R3與它們二者連接的碳原子結合形成選自以下的環烷基或雜環烷基一,、^c，、々、々、^A，、^i,\座，\力,、xt,、力s,、xr，、x^,、",和\々，所述環烷基或雜環烷基環各自未被取代或被一個或多個X4基團取代；Y為-N(R,-。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構、體的另一個實施方案中，W為-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2-R4、-CH2CH2CH2-R4、-012-115或-012-116。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，R!為-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2-R4、-CH2CH2CH2-R4、-012-115或-012-116;Y為-O-。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，W為-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2-R4、-CH2CH2CH2-R4、-(3112-115或-(:112-116;Y為畫N(R10》。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，R'為-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2-R4、-CH2CH2CH2-R4、-012-115或-02-116;112和R3與它們二者連接的碳原子結合形成選自以下的環烷基或雜環烷基、力，、》,、々々、A,#，\座,vO,vCr,廣？廣s-"廣n。廠，NHvO，、力，\力，、力，和\々；所述環烷基或雜環烷基環各自未被取代或被一個或多個x4基團取代。在式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，W為-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2-R4、-CH2CH2CHrR4、-012-115或-(:112-116;f和R3與它們二者連接的碳原子結合形成選自以下的環烷基或雜環烷基所述環烷基或雜環烷基環各自未被取代或被一個或多個X4基團取代；Y為-O-。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，W為-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2-R4、-CH2CH2CH2-R4、-CH2-R5或-CH2-R6;112和R3與它們二者連接的石友原子結合形成選自以下的環烷基或雜環烷基Nf^、^0,y^O,、^0、"^CSN^O^yX^y^O,、力,、xr,、xf和《所述環烷基或雜環烷基環各自未被取代或被一個或多個X4基團取代；Y為-N(R")-。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，R1為-CH2CH2CH2CF3或-CH2CH2-R、R2和R3各自獨立選自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2-R5、環丙基、哌。秦基、哌。絲、嗎啉基、苯基、噻吩基、吡。定基和瘞唑基。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，R1為-CH2CH2CH2CF3或-CH2CH2-R4;R2和R3各自獨立選自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2-R5、環丙基、派溱基、哌啶基、嗎啉基、苯基、噻吩基、吡。g和p塞唑基；Y為-O-。在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的另一個實施方案中，R1為-CH2CH2CH2CF3或-CH2CH2-R4;R2和R3各自獨立選自匿CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2-R5、環丙基、派。秦基、哌咬基、嗎啉基、苯基、噻吩基、吡夂基和噻唑基；Y為-N(R1、。在又另一個實施方案中，本發明涉及組合物，該組合物含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體和組合應用的至少一種其它治療藥物，所迷藥物選自羥基取代的氮雜環丁烷酮化合物、取代的P-內醯胺化合物、HMGCoA還原酶抑制劑化合物、HMGCoA合成酶抑制劑、角豈烯合成抑制劑、角鯊烯環氧酶抑制劑、甾醇生物合成抑制劑、煙酸衍生物、膽汁酸螯合劑、膽固醇無機螯合劑、醯基CoA:膽固醇O-醯基轉移酶抑制劑、膽固醇酯轉運蛋白抑制劑、含co3脂肪酸的魚油、天然水溶性纖維、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯、抗氧劑、PPARoi激動劑、PPARt激動劑、FXR受體調節劑、LXR受體激動劑、脂蛋白合成抑制劑、腎素血管緊張素抑制劑、微粒體甘油三酯轉運蛋白抑制劑、膽汁酸再吸收抑制劑、PPARS激動劑、甘油三酯合成抑制劑、角鯊烯環氧酶抑制劑、低密度脂蛋白受體誘導劑或活化劑、血小板凝集抑制劑、5-LO或FLAP抑制劑、PPARS部分激動劑、煙酸或煙酸受體激動劑、5HT轉運蛋白抑制劑、NE轉運蛋白抑制劑、CBi拮抗劑/反向激動劑、生長素釋放肽拮抗劑、H3拮抗劑/反向激動劑、MCH1R拮抗劑、MCH2R激動劑/拮抗劑、NPY1拮抗劑、NPY5拮抗劑、NPY2激動劑、NPY4激動劑、mGluR5拮抗劑、瘦素、痩素激動劑/調節劑、瘦素衍生物、阿片樣物質拮抗劑、食^l肽受體拮抗劑、BRS3激動劑、CCK-A激動劑、CNTF、CNTF衍生物、CNTF激動劑/調節劑、5HT2c激動劑、Mc4r激動劑、單胺再攝取抑制劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、GLP-1激動劑、芬特明、託吡酯、phytopharm化合物57、生長素釋放肽抗體、Mc3r激動劑、ACC抑制劑、(33激動劑、DGAT1抑制劑、DGAT2抑制劑、FAS抑制劑、PDE抑制劑、甲狀腺激素(3激動劑、UCP-1活化劑、UCP-2活化劑、UCP-3活化劑、醯基-雌激素、糖皮質激素激動劑/拮抗劑、ll卩HSD-1抑制劑、SCD-1抑制劑、脂肪酶抑制劑、脂肪酸轉運蛋白抑制劑、二羧酸轉運蛋白抑制劑、葡萄糖轉運蛋白抑制劑、磷酸酯轉運蛋白抑制劑、抗糖尿病藥物、降壓藥、抗脂血異常藥物、DP受體拮抗劑、載脂蛋白-B分泌/微粒體甘油三酯轉運蛋白(apo-B/MTP)抑制劑、擬交感神經激動劑、多巴胺激動劑、促黑素細胞激素受體類似物、黑色素聚集激素拮抗劑、leptons、甘丙肽受體拮抗劑、蛙皮素激動劑、神經肽-Y拮抗劑、曱狀腺激素擬似劑藥物、脫氫表雄酮、脫氫表雄酮類似物、尿皮質素結合蛋白拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、人野灰蛋白相關蛋白(AGRP)、神經調節肽U受體激動劑、去甲腎上腺素能減食慾藥、食慾抑制藥、激素敏感脂肪酶拮抗劑、MSH-受體類似物、oc-葡糖普酶抑制劑、apoAlmilano反向膽固醇轉運抑制劑、脂肪酸結合蛋白抑制劑(FABP)和脂肪酸轉運蛋白抑制劑(FATP)。在又另一個實施方案中，本發明涉及組合物，該組合物含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體和組合應用的HMGCoA合成酶抑制劑所述HMGCoA合成酶抑制劑選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿託伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、利伐他汀(rivastatin)、羅蘇伐他汀鈣和匹伐他汀。在又另一個實施方案中，本發明涉及組合物，該組合物含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體和組合應用的辛伐他汀。在又另一個實施方案中，本發明涉及組合物，該組合物含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體和組合應用的膽固醇酯轉運蛋白抑制劑。在又另一個實施方案中，本發明涉及組合物，該組合物含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體和組合應用的4乇徹普(torcetrapib)。在還另一個實施方案中，本發明涉及用式(I)化合物或組合物治療疾病、障礙或病症的方法，該組合物含式(I)化合物和至少一種其它治療藥物例如本文中所述治療藥物或各類治療藥物中的一種。可用本發明化合物或組合物治療的疾病、障礙或病症包括代謝症候群、異常脂血症、心血管病、外周和中樞神經系統疾病、血液病、癌症、炎症、呼吸疾病、腸胃病、糖尿病和非酒精型脂肪肝病。W選自H、R4、囟代烷基、-亞烷基-R4、-亞烷基-R5、-亞烷基-R6、烯基、炔基和-亞烷基-O-烷基。當W為I^時，W基團的非限制性實例可包括例如以下所述任何W基團。同樣，當W為-亞烷基-R4、-亞烷基-RS或-亞烷基-W時，其R4、RS或W部分的非限制性實例可包括例如下述任何R4、RS或RS基團。另外，其"亞烷基"部分的非限制性實例可包括例如-CHr、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-012012012012-等。當W為卣代烷基時，合適的閨代烷基的非限制性實例包括-CF3、-CH2CF3、-CH2F、-CF2H等。當W為烯基，合適的烯基的非限制性實例包括-CH2CH=CH2、-CH2CH2CH=CH2、-CH2CH=CH(CH3)、-CH2CH=C(CH3)2等。當R1為炔基時，合適的炔基的非限制性實例包括-CH2CH2C三CH、-CH2CH2CH2OCH、-012012(^0013等。當R1為-亞烷基-O-烷基時，其烷基及亞烷基部分可包括例如上述任何烷基和亞烷基的任何組合。R2選自R7、烷基、卣代烷基、-亞烷基-R5、R4、R5、R6和-亞烷基-O-R8。當R2為R4、R5、R6或R7時，合適的R4、R5、116或117基團的非限制性實例包括下述那些。當f為烷基時，合適的烷基包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基、正戊基、新戊基、異戊基等。當W為-亞烷基-RS時，-亞烷基-RS的非限制性實例包括上述Ri的那些。同樣當W為卣代烷基時，合適的面代烷基的非限制性實例包括上述W的那些。當112為-亞烷基-0-118時，其亞烷基部分的非限制性實例包括上述那些亞烷基，其R8部分的非限制性實例包括下述那些。R3選自烷基、囟代烷基、-亞烷基-R5、R4、R5、R6和R7。當R3為R4、R5、116或117時，合適的R4、R5、W或W的非限制性實例包括下述那些。當RS為-亞烷基-RS時，-亞烷基-RS的非限制性實例包括上述W的那些。R2和R3與它們二者連接的碳原子一起形成環烷基或雜環烷基環，其中所述環烷基或雜環烷基環未被取代或被一個或多個X"基團取代。這些環烷基或雜環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、吡咯基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。R4為未被取代的環烷基或被一個或多個X1基團取代的環烷基。合適的環烷基的非限制性實例包括上述那些。RS為未被取代的芳基和被一個或多個乂2基團取代的芳基。合適的芳基的非限制性實例包括苯基、萘基、聯笨等。R6選自未取代的雜芳基和被一個或多個X3基團取代的雜芳基。合適的雜芳基的非限制性實例包括例如吡咬基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嗜口定基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、異嚼唑基、異p塞唑基、噁唑基、p塞唑基、p比峻基、吹咱基、p比唂基、p比峻基、三唑基、1,2,4-漆二唑基、吡。桊基、噠嗪基、喹喔啉基、2,3-二氮雜萘基、羥吲哚基、咪唑並[l，2-a]吡。絲、咪唑並[2,l-b]噻唑基、苯並呋咱基、P引咮基、氮雜吲咮基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、奮啉基、咪唑基、噻吩並吡啶基、會喳淋基、逢P分並嘧P先基、吡咯並吡咬基、咪唾並P比咬基、異會啉基、苯並氮雜吲味基、1，2,4-三嗪基、苯並噻唑基等。r7為未被取代的雜環烷基和被一個或多個乂4基團取代的雜環烷基。合適的雜環烷基的非限制性實例包括哌咬基、吡咯烷基、哌溱基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二嗯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基。R8選自H、烷基、R4、R5、R6、R7、-C(O)-烷基、-C(O)-R5。當R8為烷基時，合適的烷基的非限制性實例可包括上述R2中那些。當R8為R4、R5、R6或R7時，合適的R4、R5、116或R7基團的非限制性實例包括上述那些。當RS為-C(0)-烷基時，其烷基部分的非限制性實例包括所述W中的烷基。當R8為-C(0)-RS時，115的非限制性實例包括上述那些。各W獨立選自H、烷基、R4、R5、W和R7。合適的烷基的非限制性實例包括上述f中的那些。R4、R5、W或R"的非限制性實例包括上述r4、r5、rS和r7中任何基困。R"選自R9、-C(O)-烷基和-C(O)-R5。當R"為119時，合適的R9基團的非限制性實例包括上述那些。當R"為-C(0)-烷基時，其烷基部分的非限制性實例包括所迷112中的烷基。當R^為-C(0)-R5時,R5的非限制性實例包括上述那些。Y為-0-或-N(R,-。當Y為-N(R,-時，其R^部分的非限制性實例包括上述那些。Xi和X各自獨立選自卣素、烷基、-O-烷基、-OH、卣代烷基、芳基和炔基。當乂1或乂2為滷素時，滷素的合適實例包括F、Cl、Br和I。當^或乂2為烷基時，合適的烷基的非限制性實例包括上述R2中的那些。當^或xZ為-0-烷基時，其烷基部分的非限制性實例包括上述W中的那些。當乂1或乂2為卣代烷基時，合適的卣代烷基的非限制性實例包括上述R1中的那些。當^或乂2為芳基時，合適的芳基的非限制性實例包括上述RS中的那些。當X'或XS為炔基時，合適的炔基的非限制性實例包括乙炔基、2-丙炔基、l-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。各乂3獨立選自卣素、烷基和N-氧化物。當XS為卣素時，卣素的合適的實例包括F、Cl、Br和I。當XS為烷基時，合適的烷基的非限制性實例包括上述R2中的那些。各X4獨立選自烷基、R5、-C(O)-烷基、-C(O)-R5、-C(O)-O-烷基、-亞烷基-R5、W和-S(C)2)-烷基。當X"為烷基時，合適的烷基的非限制性實例包括上述W中的那些。當X"為R"或RS時，合適的R"或R5基團的非限制性實例包括上述那些。當X"為-S(02)-烷基、-C(O)-烷基或-C(O)-O-烷基時，其烷基部分的非限制性實例包括上述R2中那些。當乂4為-亞烷基-115時，其亞烷基部分的非限制性實例包括上述W中那些，其RS部分包括上述RS基團。各X5獨立選自烷基、稠合芳環、-C(O)-烷基、稠合雜芳環、-C(O)-O-烷基、-C(O)-R5、.S(02)-烷基、-C(0)-N(R9)2、R5、R6、-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、-S(02)-R4、-S(02)-亞烷基-R4、-8(02)-亞烷基-115、-N(R9)-C(0)-0-烷基、-N(R9)-C(0)-0-R4、-N(R9)-C(0)-N(R9)"p-N(R9)2;其中所述乂5稠合芳環未被取代或獨立被選自-亞烷基-仗7或乂2的一個或多個取代基取代，所述XS稠合雜芳環未被取代或被一個或多個X3基團取代。當XS為烷基時，合適的烷基的非限制性實例包括上述R2中那些。當xs為-c(o)-烷基、-C(O)-O-烷基、-C(O)畫R5、-S(02)-烷基、-C(0)-N(R9)2、-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、-S(02)-R4、-S(02)-亞烷基-R4、-S(02)-亞烷基-R5、-N(R9)-C(0)-0-烷基、-N(R9)-C(0)-0-R4、-N(R9)-C(0)-N(R9)2和-N(R9)2時，其烷基、亞烷基、R4、115及119部分的非限制性實例包括上述那些。當X5為稠合雜芳環或稠合芳環時，所述稠合雜芳環或稠合芳環的兩相鄰環原子是與它們稠合的環烷基或雜環烷基環的一部分。與環烷基環稠合的芳環的實例包括與環戊基環稠合的苯環(即茚滿基)。在一個實施方案中，式(I)化合物具有式(II):formulaseeoriginaldocumentpage55(II)其中W為烷基、-亞烷基-環烷基、卣代烷基或-亞烷基-O-烷基；112和K與它們二者連接的碳原子一起結合形成單環環烷基、雙環環烷基或單環雜環烷基，其中單環環烷基、雙環環烷基或多環雜環烷基未被取代或任選和獨立被一個或多個X5基團取代,其中單環環烷基可與苯環、芳族雜環或非芳族雜環稠合，其中所迷單環環烷基環可與第二個環烷基環或與雜環烷基環形成螺環化合物，其中所述第二個環烷基環或雜環烷基環未被取代或獨立被一個或多個xs基團取代；每次出現時，《獨立為烷基、-O-烷基、-亞烷基-芳基、滷基、畫0-Si(R11)3、滷代烷基、-CN、-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、-NHC(O)-O-R4、-S(02)-R4或苯基；R"為烷基或環烷基，其中環烷基可任選和獨立被一個或多個X1基團取代，其中烷基可任選被環烷基取代；各RU獨立為烷基或苯基；和每次出現時，X4蟲立為卣素、烷基、-O-烷基、-OH、卣代烷基、芳基或炔基。以下實施方案是指式(II)化合物在一個實施方案中，W為烷基。在另一個實施方案中，R'為-亞烷基-環烷基。在另一個實施方案中，W為滷代烷基。在還另一個實施方案中，W為-亞烷基-0-烷基。在又另一個實施方案中，R^為-(CH2)3CF3。在另一個實施方案中，Ri為正丁基、正戊基、正己基、異戊基、異己基或新庚基。在再一個實施方案中，r1為-(012)2-環丙基、-(012)3-環丙基、-(CH2)4-環丙基、-(012)2-環丁基、-(012)2-環戊基、-CH2-環己基、-(ch2)2環己基或在另一個實施方案中，r1為-(CH2)3-0-(CH2)2CH3。在一個實施方案中，r2、rs與它們二者連接的碳原子結合形成單環環烷基。在另一個實施方案中，r2、113與它們二者連接的碳原子結合形成雙環環烷基。在另一個實施方案中，r2、k與它們二者連接的碳原子結合形成單環雜環烷基。在還另一個實施方案中，r2、rs與它們二者連接的碳原子結合形成雙環雜環烷基。在又另一個實施方案中，r2、W與它們二者連接的碳原子結合形成環戊基或環己基。在另一個實施方案中，r2、W與它們二者連接的碳原子結合形成十氫化萘基、1,2，3,4-四氫萘基、雙環[2.2.2]辛基或螺[2.5]辛基。在再一個實施方案中，r2、rs與它們二者連接的石友原子結合形成哌咬基、四氫吡喃基、四氫噻喃基或四氫噻喃基1,1-二氧化物。在另一個實施方案中，r2、rs與它們二者連接的碳原子結合形成8-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷基、4,5,6，7-四氬-苯並[b]噻吩基、5,6,7,8-四氫喹啉基或1,3-二氮雜-螺[4.5]癸烷基-2,4-二酮基。在一個實施方案中，W為烷基，r2、r與它們二者連接的碳原子結合形成單環環烷基。在另一個實施方案中，W為烷基，R2、W與它們二者連接的碳原子結合形成雙環環烷基。在另一個實施方案中，W為烷基，R2、W與它們二者連接的碳原子結合形成單環雜環烷基。在又另一個實施方案中，Ri為烷基，R2、113與它們二者連接的碳原子結合形成雙環雜環烷基。在一個實施方案中，R'為卣代烷基，R2、113與它們二者連接的碳原子結合形成單環環烷基。在另一個實施方案中，Ri為滷代烷基，R2、113與它們二者連接的碳原子結合形成雙環環烷基。在另一個實施方案中，W為卣代烷基，R2、R"與它們二者連接的碳原子結合形成單環雜環烷基。在還另一個實施方案中，W為卣代烷基，R2、113與它們二者連接的碳原子結合形成雙環雜環烷基。在一個實施方案中，W為-亞烷基-環烷基，R2、R與它們二者連接的碳原子結合形成單環環烷基。在另一個實施方案中，Ri為-亞烷基-環烷基，R2、W與它們二者連接的碳原子結合形成雙環環烷基。在另一個實施方案中，RJ為-亞烷基-環烷基，R2、W與它們二者連接的碳原子結合形成單環雜環烷基。在還另一個實施方案中，W為-亞烷基-環烷基，R2、W與它們二者連接的碳原子結合形成雙環雜環烷基。在一個實施方案中，W為-亞烷基-0-烷基，R2、W與它們二者連接的碳原子結合形成單環環烷基。在另一個實施方案中，W為-亞烷基-0-烷基，R2、W與它們二者連接的碳原子結合形成雙環環烷基。在另一個實施方案中，RL為-亞烷基-0-烷基，R2、W與它們二者連接的碳原子結合形成單環雜環烷基。在還另一個實施方案中，Rt為-亞烷基-0-烷基，R2、W與它們二者連接的碳原子結合形成雙環雜環烷基。出的化合物1-285及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯和互變異構體。本發明包括式(I)化合物的所有代謝物。此類代謝物可在體外形成，或當給予患者式(I)化合物時可在體內形成。可將式(I)化合物純化至適合成為藥物活性物質的程度。即式(I)化合物可具有95%(重量)或更高的純度(不包括輔料例如藥學上可接受的載體、溶劑等，這些輔料用於將式(I)化合物配製為適合給予患者的常規形式例如丸劑、膠嚢劑、IV溶液等)。該純度可為97%(重量)或更高，或99%(重量)或更高。純化的式(1)化合物包括具有上述95%(重量)或更高，97%(重量)或更高，或99%(重量)或更高的純度的單一異構體。或者，純化的式(I)化合物可包括各自具有式(I)結構的異構體的混合物，其中雜質(即化合物或其它汙染物，不包括上述輔料)量為5%(重量)或更低，3。/。(重量)或更低，或1%(重量)或更低。例如，純式(I)化合物可以為(I)結構化合物的異構體混合物，其中兩種異構體量的比例為約1:1,且兩種異構體的合併量為95%(重量)或更高，97%(重量)或更高，或99%(重量)或更高。式(I)化合物及其鹽、溶劑合物、酯和前藥可存在互變異構形式(例如醯胺或亞氨基醚)。在本文中，考慮所有此類互變異構形式均為本發明的一部分。此類互變異構形式^L為等同。除另有說明外，在以上和本乂>開全文中使用的以下術語應理解為具有以下含義"Ac"表示乙醯基。"Boc"表示叔丁氧基羰基(-C(0)-0-C(CH3)3。"Bu"表示丁基。"DCM"表示二氯曱烷(CH2Cl2)。"DMF'表示二甲基曱醯胺。"CDI"表示l,l'-羰基二咪唑。"Et"表示乙基。"Et02"或"醚，，表示乙醚。"EtOAc"表示乙酸乙酯。"EtOH"表示乙醇。"HOAc"表示乙酸。"LCMS"表示液相色語質譜。"m-CPBA"表示間-氯過氧苯甲酸。"Me"表示甲基。"MeOH"表示曱醇。"MS"表示質語。"NCS"表示N-氯代琥珀醯亞胺。"NEt3"或"Et3N"表示三乙胺。"satd."表示飽和。"TFA"表示三氟乙酸。"THF'表示四氫呋喃。"患者，，是人或非人哺乳動物。在一個實施方案中，患者是人。在另一個實施方案中，患者是非人哺乳動物，它們包括但不限於猴、狗、狒狒、恆河猴、小鼠、大鼠、馬、貓或兔。在另一個實施方案中，患者是伴侶動物，它們包括但不限於狗、貓、兔、馬或白鼬。在一個實施方案中，患者是狗。在另一個實施方案中，患者是貓。"烷基，，表示在鏈中含約1-約20個碳原子的可為直鏈或支鏈的脂肪烴基。烷基可在鏈中含約1-約12個碳原子，在另一個實施方案中，烷基可在鏈中含約l-約6個碳原子。支鍊表示一個或多個低級烷基例如曱基、乙基或丙基與直鏈烷基鏈連接。"低級烷基，，表示在鏈中具有約1-約6個碳原子的可為直鏈或支鏈的基團。術語"取代的烷基"表示可被一個或多個可相同或不同的取代基取代的烷基，各取代基獨立選自滷基、烷基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合適的烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。"亞烷基，，表示通過除去以上定義的烷基的氫原子得到的二官能基因。亞烷基的非限制性實例包括亞曱基(即-CH2-)、亞乙基(即-CH2CH2-或-CH(CH3)-)、亞丙基(即-012012012-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-或-CH(CH2CH3)-)、亞丁基(即-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)CH2-、-0^(012012013)-等)。"低級亞烷基"表示在鏈中具有約1-約6個碳原子的可為直鏈或支鏈的基團。"烯基"表示在鏈中含至少一個碳-碳雙鍵和約2-約15個碳原子的可為直鏈或支鏈的烴基。烯基可在鏈中具有約2-約12個碳原子；在另一個實施方案中，在鏈中具有約2-約6個碳原子。支鍊表示一個或多個低級烷基例如曱基、乙基或丙基與直鏈烯基鏈連接。"低級烯基"表示在可為直鏈或支鏈的鏈中具有約2-約6個碳原子。術語"取代的烯基"表示烯基可被一個或多個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自卣基、烷基、芳基、環烷基、氰基、垸氧基和-S(烷基)。合適的烯基的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基(即烯丙基)、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。"炔基，，表示在鏈中含至少一個碳-碳三鍵和約2-約15個碳原子的可為直鏈或支鏈的烴基。炔基可在鏈中具有約2-約12個碳原子，在另一個實施方案中，在鏈中具有約2-約4個碳原子。支鍊表示一個或多個低級烷基例如曱基、乙基或丙基與直鏈炔基鏈連接。"低級炔基，，在可為直鏈或支鏈的鏈中具有約2-約6個碳原子。合適的炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-曱基丁炔基。術語"取代的炔基"表示炔基可被一個或多個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自烷基、芳基和環烷基。"芳基"表示含約6-約14個碳原子的芳族單環或多環環系統，在另一個實施方案中，含約6-約IO個碳原子。芳基可任選被一個或多個可相同或不同的"環系統取代基"取代，它們的定義同本文。合適的芳基的非限制性實例包括苯基和萘基。"雜芳基"表示含約5-約14個環原子的芳族單環或多環環系統，在另一個實施方案中，含約5-約10個環原子，其中一個或多個環原子是非碳元素例如單獨的氮、氧或硫或其組合。雜芳基可含約5-約6個環原子。"雜芳基"可任選被一個或多個可相同或不同的"環系統取代基"取代，它們定義同本文。雜芳基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示存在至少一個作為環原子的氮、氧或硫原子。雜芳基的氮原子可任選氧化為相應的N-氧化物。合適的雜芳基的非限制性實例包括吡。定基、吡嗪基、呋喃基、p塞吩基、嘧咬基、吡啶酮(包括N-取代的p比啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、嚼哇基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-p塞二唑基、吡溱基、卩達溱基、喹喔啉基、2,3-二氮雜萘基、羥吲哚基、咪唑並[l,2-a]吡咬基、咪唑並[2，l-b]噻唑基、苯並呋咱基、p引咮基、氮雜吲。呆基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、喹啉基、咪唑基、p塞吩並p比咬基、喹唑啉基、噻吩並嘧啶基、吡咯並p比咬基、咪唑並吡咬基、異喹啉基、苯並氮雜吲咮基、1，2，4-三。秦基、苯並蓬唑基等。術語"雜芳基，，也指部分飽和的雜芳基部分例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基、吲唑基等，其中存在至少一個芳環。"亞烷基-芳基，，(或芳基-亞烷基-)表示其中芳基和亞烷基同前述的基團。通過亞烷基連接至母體部分。亞烷基部分可與一個或多個芳基部分連接。亞烷基-芳基可含低級亞烷基。合適的亞烷基-芳基的非限制性實例包括苄基、2-笨乙基、2,2-二苯基亞乙基和萘甲基。"烷基芳基"表示烷基-芳基-,其中烷基和芳基同前所述。烷基芳基可含低級烷基。合適的烷基芳基的非限制性實例包括甲苯基和二曱苯基。通過芳基連接至母體部分。"烷基雜芳基"表示烷基-雜芳基-，其中烷基和雜芳基同前所述。烷基雜芳基可含低級烷基。合適的烷基雜芳基的非限制性實例包括2-甲基吡P定。通過雜芳基連接至母體部分。"環烷基"表示含約3-約10個碳原子的非芳族單環或多環環系統。在一個實施方案中，環烷基具有約5-約10個環碳原子。在另一個實施方案中，環烷基具有約3-約7個環碳原子。環烷基可任選被一個或多個可相同或不同的"環系統取代基"取代，它們的定義同上。合適的單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基等。合適的多環環烷基的非限制性實例包括1-十氫化萘基、降水片烷基、金剛烷基等，和部分飽和的物質例如茚滿基、四氫萘基等。在一個實施方案中，環烷基是單環環烷基。在另一個實施方案中，環烷基是雙環環烷基。在另一個實施方案中，環烷基與苯環稠合的單環環烷基。在還另一個實施方案中，環烷基是與芳雜環稠合的單環環烷基，它包括但不限於吡啶。在再一個實施方案中，單環環烷基可與第二個環烷基或雜環烷基形成螺環。此類螺環的說明性實例包括^i不限於o"環烯基，，表示具有至少1個碳-碳雙鍵的不飽和非芳族單環或多環環系統。在一個實施方案中，環烯基具有約5-約10個環碳原子。在另一個實施方案中，環烯基具有約3-約7個環碳原子。環烯基可任選被一個或多個可相同或不同的"環系統取代基"取代，它們的定義同上。合適的單環環烯基的非限制性實例包括環丙烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基等。合適的多環環烷基的非限制性實例包括降水片烯基、金剛烯基(adamantenyl)等。"亞環烷基，，表示通過除去定義同上的環烷基的氫原子得到的二官能基團。亞環烷基的非限制性實例包括"滷素"或"滷基"表示氟、氯、溴或碘。優選氟、氯和溴。"環系統取代基"表示與芳族或非芳族環系統連接的取代基，例如它取代了環系統上的可用氫。環系統取代基可相同或不同，各自獨立選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、亞烷基-芳基、烷基芳基、亞烷基-雜芳基、雜芳基-亞烯基-、雜芳基-亞炔基-、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基-烷氧基-、醯基、芳醯基、滷基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基-烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳基-烷硫基、雜芳基-烷硫基、環烷基、雜環基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷基)、Y,Y2N-、Y^^-烷基-、Y,Y2NC(0)-、Y!Y2NS02-和-S02NYiY2，其中Yi和丫2可相同或不同，且獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基和芳基-亞烷基-。"環系統取代基"也可表示同時取代環系統上的兩個相鄰碳原子上的兩個可用氫(每個碳上一個H)的單個部分。這種部分的實例是亞甲二氧基、亞乙二氧基、-<3(<:113)2-等，它們形成部分例如"雜環基"或"雜環，，表示含約3-約10個環原子，優選約5-約10個環原子的單環或多環環系統，其中環系統中的一個或多個原子是非碳元素例如單獨的氮、氧或硫或其組合。雜環基具有至少2個環碳原子，優選最高達約IO個環碳原子。在環系統中不存在相鄰氧和/或碌u原子。雜環基可為完全飽和、部分不飽和或芳族的。芳族雜環基稱為"雜芳基"，定義同上。優選的雜環基含約5-約6個環原子。雜環基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示存在作為環原子的至少一個氮、氧或硫原子。雜環中的任何-NH可存在保護形式例如-N(Boc)、-N(CBn)、-N(Tos)基團等；此類保護也視為本發明的一部分。雜環基可任選被一個或多個可相同或不同的"環系統取代基"取代，它們定義同本文。雜環基的氮或硫原子可任選氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環雜環的非限制性實例包括飽和雜環基例如哌啶基、吡咯烷基、哌溱基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內醯胺、內酯等。部分不飽和的單環雜環的非限制性實例包括例如噻唑啉基等。"雜環烷基"表示定義同上的單環或多環飽和雜環基。在一個實施方案中，雜環烷基是單環雜環烷基。在另一個實施方案中，雜環烷基是雙環雜環烷基。在另一個實施方案中，雜環烷基是與苯稠合的單環雜環烷基。在一個實施方案中，單環雜環烷基具有5或6個環原子。應注意在本發明的含雜原子的環系統中，與N、O或S相鄰的碳原子上不存在羥基，且與另一個雜原子相鄰的碳上不存在N或S基。因此，例如在以下環中無-OH與標記為2和5的》友直接連接。"炔基烷基"表示炔基-烷基-，其中炔基和烷基定義同前述。炔基烷基可含低級炔基和低級烷基。通過烷基連接至母體部分。合適的炔基烷基的非限制性實例包括丙炔基曱基。"雜芳基烷基"表示雜芳基-烷基-，其中雜芳基和烷基定義同前述。雜芳烷基可含低級烷基。合適的芳烷基的非限制性實例包括吡。定基甲基和喹啉-3-基曱基。通過烷基連接至母體部分。"羥基烷基"表示HO-烷基-，其中烷基定義同前。羥基烷基可含^氐級烷基。合適的羥基烷基的非限制性實例包括羥基曱基和2-羥基乙基。"醯基，，表示H-C(O)-、烷基-C(O)-或環烷基-C(O)-基團，其中各種基團同前述。通過羰基連接至母體部分。醯基可含低級烷基。合適的醯基的非限制性實例包括曱醯基、乙醯基和丙醯基。"芳醯基"表示芳基-C(O)-,其中芳基同前述。通過羰基連接至母體部分。合適的基團的非限制性實例包括苯曱醯基和l-萘曱醯基。"烷氧基"表示烷基-O-,其中烷基同前述。合適的烷氧基的非限制性實例包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。通.過醚氧連接至母體部分。"芳氧基"表示芳基-O-,其中芳基同前述。合適的芳氧基的非限制性實例包括苯氧基和萘氧基。通過醚氧連接至母體部分。"芳基-烷氧基"(或芳基烷氧基)表示芳基-烷基-o-,其中芳基-烷基同前述。合適的芳基-烷氧基的非限制性實例包括苄氧基和1-或2-萘曱氧基。通過醚氧連接至母體部分。"烷硫基"表示烷基-S-,其中烷基同前述。合適的烷硫基的非限制性實例包括曱硫基和乙硫基。通過硫連接至母體部分。"芳硫基"表示芳基-S-，其中芳基同前述。合適的芳硫基的非限制性實例包括苯石危基和萘硫基。通過硫連接至母體部分。"芳基-烷硫基"(或芳基烷硫基)表示芳基-烷基-s-，其中芳基-烷基同前述。合適的芳基-烷硫基的非限制性實例是千硫基。通過硫連接至母體部分。"烷氧基羰基"表示烷基-o-c(o)-。合適的烷氧基羰基的非限制性實例包括曱氧基羰基和乙氧基羰基。通過羰基連接至母體部分。"芳氧基羰基"表示芳基-O-C(O)-。合適的芳氧基羰基的非限制性實例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通過羰基連接至母體部分。"芳基烷氧基羰基"表示芳基-烷基-OC(O)-。合適的芳烷氧基羰基的非限制性實例是千氧基羰基。通過羰基連接至母體部分。"烷基磺醯基"表示烷基-S(02)-。優選的基團是其中烷基是低級烷基的那些基團。通過磺醯基連接至母體部分。"芳基磺醯基"表示芳基-S(02)-。通過磺醯基連接至母體部分。術語"取代"表示選定原子上的一個或多個氬被選擇的選定基團取代，條件是在存在環境下選定原子的正常價未超出和取代導致穩定的化合物。只有此類組合導致穩定的化合物，才允許取代基和/或變量的組合。"穩定化合物，，或"穩定結構，，表示足夠穩定以致經過由反應混合物分離為有效純度和配製為有效治療藥物後仍存在的化合物。術語"任選取代的"表示任選的被特定基團、原子團或部分取代。任選取代的部分可未被取代或被一個或多個取代基取代。用於化合物的術語"純化的"、"純化形式"或"分離和純化形式"是指由合成方法或天然來源或其組合分離後所述化合物的物理狀態。因此，用於化合物的術語"純化的"、"純化形式"或"分離和純化形式"是指由純化方法或本文中所述或熟練技術人員熟知的方法得到後所述化合物的物理狀態，在該狀態下，化合物的純度可足以通過本文中所迷或技術人員熟知的標準分析技術表徵。應注意，在本文正文、流程、實施例和表中具有不飽和化合價的任何碳和雜原子假設為具有使化合價飽和的足夠數目的氫原子。當稱化合物中的官能團"被保護，，時，表示當化合物經歷反應時，在保護部位上排除發生不需要的副反應的該基團的修飾形式。本領域普通技術人員和通過參考標準教材例如T.W.Greene"屍rafec"veGWwjmz力orgam'c^Sy"A&^(1991)，Wiley,NewYork會i人i口、到合適的保護基團。當任何變量(例如芳基、雜環、W等)在任何成分或式I中出現一義。本文中使用的術語"組合物"包括含特定量的特定成分的產品和由特定量的特定成分的組合直接或間接產生的任何產品。本文中還考慮本發明化合物的前藥和溶劑合物。在T.HiguchiandV.Stella,屍ra畫Jn/gscw7Vove/De/Zve^ySjas&ww(1987)14oftheA.C.S.SymposiumSeries和5/orevers7'6/eCa/r/eraZ)n/gZ)as7.g",(1987)EdwardB.Roche,ed.，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress中提供了有關前藥的論述。術語"前藥"表示在體內轉化得到式(I)化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的化合物(例如藥物前體)。可通過各種機制(例如代謝或化學處理)例如通過在血液中水解發生舉爭化。由T.HiguchiandW.Stella,"Pro-drugsasNovelDeliverySystems,"(作為新的遞藥系統的前藥)A.C.S.SymposiumSeries第14巻牙口在5z'o廠everw'6/eCarn'ers!'打DrwgDas/g",ed.EdwardB.Roche，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987中提供前藥用途的論述。例如，如果式(I)化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物含羧酸官能團，則前藥可含通過用例如以下基團取代該酸基的氫原子形成的酯(CrCs)烷基、(Crd2)烷醯基氧基曱基、具有4-9個碳原子的l-(烷醯基氧基)乙基、具有5-10個碳原子的l-曱基-l-(烷醯基氧基)-乙基、具有3-6個碳原子的烷氧基羰基氧基曱基、具有4-7個碳原子的l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8個碳原子的l-曱基-l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基曱基、具有4-10個碳原子的l-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯並[c]呋喃酮基、4-巴豆酸內酯基、y-丁內酯-4-基、二-N，N-(C廣C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如(3-二甲基氨基乙基)、氨基曱醯基-(C廣C2)烷基、N，N-二(d-C2)烷基氨基曱醯基-(CVC2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷-l-基-或嗎啉代(CrQ)烷基等。類似地，如果式(I)化合物舍醇官能團，則可通過用基團例如以下基團取代醇基的氫原子形成前藥(C，-C6)烷醯基氧基曱基、l-((C,-C6)烷醯基氧基)乙基、l-甲基-l-((C廣C6)烷醯基氧基)乙基、(d-Q)烷氧基羰基氧基曱基、N-(Q-C6)烷氧基羰基氨基曱基、琥珀醯基、(C,-C6)烷醯基、a-氨基(CVCO烷基、芳基醯基和a-氨基醯基或a-氨基醯基-a-氨基醯基，其中各a-氨基醯基獨立選自天然L-胺基酸、P(0)(OH)2、-(0)(0(<:1-(:6)烷基)2或糖基(通過除去半縮酪形式的碳水合物的羥基得到的基團)等。如果式(I)化合物含胺官能團，則可通過用基團例如以下基團取代胺基中的氫原子形成前藥R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基，其中R和R'各自獨立為(Crdo)烷基、(QrC7)環烷基、節基，或R-羰基為天然a-氨基醯基或天然a-氨基醯基；-C(OH)C(O)OY1,其中Y1為H、(d-Q)烷基或千基；-C(OY2)Y3，其中Y2為(d-C0烷基，Y3為(CrC6)烷基、羧基(CVC6)烷基、氨基(d-C4);^基或一-N-或二-N,N-(CrC6)烷基氨基烷基；誦C(力Y5,其中Y"為H或甲基,Y5為一-N-或二-N,N-(C廣C6)烷基氨基嗎啉代、哌咬-l-基或吡咯烷-l-基等。一種或多種本發明化合物可存在非溶劑化和含藥學上可接受的溶劑例如水、乙醇等的溶劑化形式，本發明包括溶劑化和非溶劑化形式。"溶劑合物"表示本發明化合物與一個或多個溶劑分子的物理締合物。該物理締合涉及各種程度的離子和共價鍵包括氬鍵。在某些情況中，例如當一個或多個溶劑分子摻入結晶固體的晶格中時，可將溶劑合物分離。"溶劑合物"包括溶液相和可分離的溶劑合物。合適的溶劑合物的非限制性實例包括乙醇化物、曱醇化物等。"水合物"是其中溶劑分子是H20的溶劑合物。可任選將一種或多種本發明化合物轉化為溶劑合物。通常已知溶劑合物的製備方法。因A匕，例長oM.Cairaetal，屍/wmwcew"'cfl/Sd，93(3)，601-611(2004)論述了抗真菌藥氟康唑在乙酸乙酯和水中的溶劑合物的製備。E.C.vanTonderetal,^4屍S屍/wr附S"Tec^.,5(1)，第12章(2004);和A.L.Binghametal，Oem.Comww".,603-604(2001)論述了類似的溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的製備方法。典型的非限制性方法涉及在高於環境溫度下將本發明化合物溶於需要量的需要的溶劑中(有機溶液或水或其混合物)，按足以形成結晶的速度將溶液冷卻，然後通過標準方法將結晶分離。通過分析技術例如I.R.光譜證實作為溶劑合物(或水合物)的結晶中存在溶劑(或水)。"有效量，，或"治療有效量"用於描述有效抑制下述疾病或病症從而得到需要的治療、緩解、抑制或預防作用的本發明化合物或組合物的量。式(I)化合物可形成鹽，該鹽也在本發明範圍內。除另有說明外，本文中所述式(I)化合物可理解為包括其鹽。本文中使用的術語"鹽"表示由無機和/或有機酸形成的酸式鹽和由無機和/或有機鹼形成的鹼式鹽。另外，當式(I)化合物同時舍鹼性部分例如但不限於吡啶或咪唑和酸性部分例如但不限於羧酸時，可形成兩性離子("內鹽")，它們包括在本文中使用的術語"鹽，，中。優選藥學上可接受的(即無毒、生理上可接受的)鹽，儘管其它鹽也有用。可通過在介質例如在其中鹽沉澱的介質或在水介質中，使式(I)化合物與一定量例如當量的酸或石威反應，然後冷凍，形成式(I)化合物的鹽。示範性的酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氬溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲,黃酸鹽、萘》黃酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、^危氰酸鹽、曱苯磺酸鹽(也稱為曱苯磺酸鹽)等。另外，由例如P.Stahlda/,CamilleG.(eds.)//a"必ooA:o/屍/wrmacewrica/Sa/to.屍rapeWes，5Wec"owa打dL^e.(2002)Zurich:Wiley-VCH;S.Bergeetal,Jowma/0/P/(3nnacew"-ca/S"'ewces(1977)66(1)1-19;P.Gould,7i^emariowa/乂0/屍/armacew"'cs(1986)33201-217;Andersonetal,T7ieAdministration,Washington,D.C.在其網頁上)論述了通常認為適合由鹼性藥用化合物形成藥學上有用鹽的酸。這些公開內容通過引用結合到本文中。示範性的鹼式鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽例如鈉、鋰和鉀鹽；鹼土金屬鹽例如輛和鎂鹽；有機鹼鹽(例如有機胺)例如二環己胺、叔丁胺鹽和胺基酸鹽例如精氨酸、賴氨酸等的鹽。可用例如以下試劑將含鹼性氮的基團季銨化低級烷基卣(例如曱基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二曱酯、二乙酯和二丁酯)、長鏈囟化物(例如癸基、十二烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卣(例如節基溴和苯乙基溴)等。所有此類酸式鹽和鹼式鹽均為本發明範圍內的藥學上可接受的鹽，且對於本發明目的而言，^人為所有酸式鹽和石威式鹽均等同於相應化合物的游離形式。本發明化合物的藥學上可才矣受的酯包括以下種類(1)通過將羥基酯化得到的羧酸酯，其中酯的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如乙醯基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如曱氧基曱基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基曱基)、芳基(例如任選被例如卣素、(d-Q)烷基或(CrC4)烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯例如烷基-或芳烷基磺醯基(例如曱磺醯基)；(3)胺基酸酯(例如L-纈氨醯或L-異亮氨醯)；(4)膦酸酯和(5)—-、二-或三磷酸酯。可通過例如(CrC2o)醇或其活性衍生物或通過2,3-二-(C6-C24)醯基甘油將磷酸酯進一步酯化。式(I)化合物可含不對稱或手性中心，因此存在不同立體異構形式。式(I)化合物的所有立體異構形式及其混合物包括外消旋混合物(和包括此類化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥以及前藥的鹽、溶劑合物和酯的那些)形成本發明的一部分。另外，本發明包括所有幾何和位置異構體和對映體(甚至不存在不對稱碳它也可能存在)、旋轉異構形式、阻轉異構體(例如取代的二芳基)和非對映體。例如，如果式(I)化合物含雙鍵或稠合環，則順-和反-式和混合物包括在本發明範圍內。本發明化合物的單一立體異構體可例如是基本上不含其它異構體，或可混合為例如外消旋體或與所有其它或其它選擇的立體異構體混合。本發明的手性中心可具有由IUPAC1974Recommendations定義的S或R構型。術語"鹽"、"溶劑合物"、"酯"、"前藥"等的用法同樣適用於本發明化合物的對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑合物、酯和前藥。可根據其物理化學差異，通過本領域技術人員熟知的方法例如層析和/或分級結晶，將非對映體混合物分離為單一非對映體。可通過與適當的旋光化合物(例如手性助劑例如手性醇或Mosher醯氯)反應，將對映異構混合物轉化為非對映異構混合物，將非對映體分離並將單一非對映體轉化(例如水解)為相應的純對映體，將對映體分離。也可通過手性HPLC柱將對映體分離。本發明還包括同位素標記的本發明化合物，它們與本文中引用的那些相同，但一個或多個原子淨皮具有與通常在自然界發現的原子量或質量數不同的原子量或質量數的原子代替。可摻入本發明化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素例如分別為2H、3H、13C、-4C、15N、180、170、31P、32P、35S、"F和36C1。某些同位素標記的式(I)化合物(例如用311和"C標記的那些)可用於化合物和/或底物組織分布測定。因它們易於製備和檢測，尤其優選氖(即311)和碳-14(即"C)同位素。另外，用更重同位素例如氘(即&)取代可得到由更高代謝穩定性產生的某些治療優點(例如增加的體內半衰期或減少的劑量要求)，因;t匕在某些情況中可優選它們。可通過以下類似於流程和/或下文實施例中公開的那些方法，通過用適當的同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑，得到同位素標記的式(I)化合物。式(I)化合物和式(I)化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥的多晶型包括在本發明範圍內。術語"藥用組合物"還包括散裝組合物和單個劑量單位，它們由一種以上(例如兩種)藥物活性物質例如本發明化合物和選自本文中所列舉其它藥物的另外藥物，和4f何藥學惰性賦形劑組成。散裝組合物和各單個劑量單位可含固定量的前述"一種以上藥物活性物質"。散裝組合物是尚未形成單個劑量單4主的物質。示例性劑量單位是口服劑量單位例如片劑、丸劑等。類似的，本文中所述通過給予本發明藥用組合物治療患者的方法也包括給予前述散裝組合物和單個劑量單位。本發明式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯具有藥理性質；尤其是，式(I)化合物可以是煙酸受體激動劑。本發明式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯可用於治療包括異常脂血症和代謝症候群的疾病或病症。可按任何合適的形式例如單獨或在藥用組合物中按照標準藥學實踐與藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑組合，給予式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯。可通過口服或腸胃外包括靜脈內、肌內、腹膜間、皮下、直腸或局部給藥途徑，給予式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯。含至少一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酉旨、或互變異構體的藥用組合物可以是適合口服給藥的形式例如片劑、錠劑、膠嚢劑、糖錠劑、水或油混懸液、可分散散劑或顆粒劑、乳劑、糖漿或酏劑。可通過任何常規藥劑方法製備口服組合物，它們還可含甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑。可根據患者的年齡、體重和反應和所治療的病症的嚴重程度，由醫師決定給予患者的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的量。例如，給予患者的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體的量的範圍可為約0,1mg/kg體重/日-約60mg/kg/d,優選約0.5mg/kg/d-約40mg/kg/d。可將式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯與其它治療藥物聯合給予。例如，可給予一種或多種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯和一種或多種其它活性成分；所述成分選自羥基取代的氮雜環丁烷酮化合物、取代的p-內醯胺化合物、HMGCoA還原酶抑制劑化合物、HMGCoA合成酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、角豈烯環氧酶抑制劑、甾醇生物合成抑制劑、煙酸衍生物、膽汁酸螯合劑、膽固醇無機螯合劑、醯基CoA:膽固醇O-醯基轉移酶抑制劑、膽固醇酯轉運蛋白抑制劑、含co3脂肪酸的魚油、天然水溶性纖維、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯、抗氧劑、PPARa激動劑、PPAR，激動劑、FXR受體調節劑、LXR受體激動劑、脂蛋白合成抑制劑、腎素血管緊張素抑制劑、微粒體甘油三酯轉運蛋白抑制劑、膽汁酸再吸收抑制劑、PPAR5激動劑、甘油三酯合成抑制劑、角鯊烯環氧酶抑制劑、低密度脂蛋白受體誘導劑或活化劑、血小板凝集抑制劑、5-LO或FLAP抑制劑、PPARS部分^:動劑、煙酸或煙酸受體激動劑、5HT轉運蛋白抑制劑、NE轉運蛋白抑制劑、CB!拮抗劑/反向激動劑、生長素釋放肽拮抗劑、H3拮抗劑/反向激動劑、MCH1R拮抗劑、MCH2R激動劑/拮抗劑、NPY1拮抗劑、NPY5拮抗劑、NPY2激動劑、NPY4激動劑、mGluR5拮抗劑、瘦素、瘦素激動劑/調節劑、瘦素衍生物、阿片樣物質拮抗劑、食慾肽受體拮抗劑、BRS3激動劑、CCK-A激動劑、CNTF、CNTF衍生物、CNTF激動劑/調節劑、5HT2c激動劑、Mc4r激動劑、單胺再攝取抑制劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、GLP-1激動劑、芬特明、託吡酯、phytopharm化合物57、生長素釋放肽抗體、Mc3r激動劑、ACC抑制劑、卩3激動劑、DGAT1抑制劑、DGAT2抑制劑、FAS抑制劑、PDE抑制劑、曱狀腺激素卩激動劑、UCP-1活化劑、UCP-2活化劑、UCP-3活化劑、醯基-雌激素、糖皮質激素激動劑/拮抗劑、llpHSD-l抑制劑、SCD-1抑制劑、脂肪酶抑制劑、脂肪酸轉運蛋白抑制劑、二羧酸轉運蛋白抑制劑、葡萄糖轉運蛋白抑制劑、磷酸酯轉運蛋白抑制劑、抗糖尿病藥物、降壓藥、抗脂血異常藥物、DP受體拮抗劑、載脂蛋白-B分泌/微粒體甘油三酯轉運蛋白(apo-B/MTP)抑制劑、擬交感神經激動劑、多巴胺激動劑、促黑素細胞激素受體類似物、黑色素聚集激素拮抗劑、leptons、甘丙肽受體拮抗劑、蛙皮素激動劑、神經肽-Y拮抗劑、甲狀腺激素擬似劑藥物、脫氫表雄酮、脫氫表雄酮類似物、尿皮質素結合蛋白拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、人野灰蛋白相關蛋白(AGRP)、神經調節肽U受體激動劑、去甲腎上腺素能減食慾藥、食慾抑制藥、激素敏感脂肪酶拮抗劑、MSH-受體類似物、a-葡糖苦酶抑制劑、apoAlmilano反向膽固醇轉運抑制劑、脂肪酸結合蛋白抑制劑(FABP)和脂肪酸轉運蛋白抑制劑(FATP)。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的羥基取代的氮雜環丁烷酮化合物和取代的(3-內醯胺化合物的非限制性實例是在以下專利中公開的那些U.S.專利號5,767,115、5,624,920、5,668,990、5,656,624和5,688,787、5,756,470、U.S.專利申請號2002/0137690和2002/0137689和PCT專利申請號WO2002/066464,各自通過引用整體結合到本文中。優選的氮雜環丁烷酮化合物為伊澤替米貝(例如可從Schering-PloughCorporation得到的ZETIA)。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的HMGCoA還原酶抑制劑化合物的非限制性實例是洛K他汀(例如可從Merck&Co.得到的MEVACOR)、辛伐他汀(例如可從Merck&Co.得到的ZOCOR)、普伐他汀(例如可從BristolMeyersSquibb得到的PRAVACHOL)、阿託伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、CI-981、利伐他汀(7-(4-氟苯基)-2,6-二異丙基-5-曱氧基甲基吡啶-3-基)-3，5-二羥基-6-庚酸鈉)、羅蘇伐他汀鍋(AstraZenecaPharmaceuticals的CRESTOR⑧)、普伐他汀(例如NegmaKowaofJapan的NK-104)。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的HMGCoA合成酶抑制劑的非限制性實例是例如L-659，699((E,E)-ll-[3'R-(羥基-曱基)-4，-氧代-2'11-氧雜環丁烷基]-3，5,711-三甲基-2,4-十一碳二烯酸)。可用於與本發明煙酸受體;敫動劑聯合的角鯊烯合成抑制劑的非限制性實例是例如角鯊抑素1。可用於與本發明煙酸受體、激動劑聯合的角鯊烯環氧酶抑制劑的非限制性實例是例如NB-598((E)-N-乙基-N-(6,6-二曱基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3,3'-聯噻吩-5-基)曱氧基]苯-甲胺鹽酸鹽)。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的甾醇生物合成抑制劑的非限制性實例是例如DMP-565。可用於與本發明煙酸受體、激動劑聯合的煙酸衍生物(例如包含吡啶-3-羧酸結構或吡嗪-2-羧酸結構的化合物包括酸形式、鹽、酯、兩性離子和互變異構體)的非限制性實例是戊四煙酯、尼可呋糖和阿西莫司(5-曱基吡嚷-2-甲酸4-氧化物)。可用於與本發明煙酸受體^t動劑聯合的膽汁酸螯合劑的非限制性實例是考來烯胺(含可與膽汁酸結合的季銨陽離子基團的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，例如可從Bristol-MyersSquibb得到的QUESTRAN或QUESTRANLIGHT考來烯胺)、考來替泊(可從Pharmacia得到的二亞乙基三胺和l-氯-2，3-環氧丙烷的共聚物例如COLESTID⑧片劑)、鹽酸考來維侖(例如可從Sankyo得到的WelChol⑧片劑(與表氯醇交聯的和用l-溴癸烷和溴化(6-溴己基)-三曱銨烷基化的聚(鹽酸烯丙胺))、水溶性衍生物例如3,3-ioene、N-(環烷基)烷基胺和聚氨葡糖、不溶性季銨化聚苯乙烯、皂草苷及其混合物。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的膽固醇無機螯合劑的非限制性實例是水楊酸鉍加蒙脫石粘土、氫氧化鋁和碳酸鈣抗酸劑。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的醯基CoA:膽固醇O-醯基轉移酶("ACAT")抑制劑的非限制性實例是阿伐麥布([[2，4,6-三(1-曱基乙基)苯基]乙醯基]氨基磺酸，2,6-二(1-曱基乙基)苯酯，曾稱為CI-lOll)、HL-004、來西貝特(DuP-128)和CL-277082(N-(2,4-二氟苯基)-N-[[4-(2,2-二曱基丙基)苯基]曱基]-N-庚基脲)和在P.Changetal.,"Current,NewandFutureTreatmentsinDyslipidaemiaandAtherosclerosis"(現有、新的和未來的脂血異常和動脈粥樣硬化的治療)，2000Jul;60(l);55-93中闡述的化合物，通過引用結合到本文中。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的膽固醇酯轉運蛋白("CETP")抑制劑的非限制性實例是在以下專利中公開的那些PCT專利申請號WO00/38721、U.S.專利號6,147,090,6,958.，346,6,924,3136,906,082,6,861,561,6,803,388，6,7$4,396,6,787,570,6,7臺3，346,6.723,752，6.723,753,6.710,089,6,699,898,6,696,472,6,696,435,6鄰3,"3，5,519,001,5,512,548,6,410,022,6,426,365,6,448,295，6,387,929,6,683,099,6,677,382,6,677.380,6,677,379，6,677.375，6,677,353，6,677,341,6,605,624，6,586,433,6,451,830,6.451,823,6,462,092,6.458,849,6,458,803,6,455,519,6,583,183,6,562,976,6,555,113,6,544,974,6,521,607，6,489,366,6,482,862,6,479,552,6,476,075,6,476,057,和6,897,317,各自通過引用結合到本文中；在YanXiaetal.,"Substituted1,3,5-TriazinesAsCholesteralEsterTransferProteinInhibitors"(作為膽固醇酯轉運蛋白抑制劑的取代的1，3，5-三。秦)，5z'oorgam'ccfeMe&d朋/CA歷勿vol.6,No.7,1996,pp.919-922中闡述的化合物，通過引用結合到本文中；在S,Covaletal.，"Wiedendiol-Aand-B，CholesterylEsterTransferProteinInhibitorsFromTheMarineSpongeXestospongaWiedenmayeri"(從MarineSpongeXestospongaWiedenmayeri提取的Wiedendiol-A和-B膽甾醇酯)，說oorgam'ccfeMeA'"WO麵'勿vol.5,No.6,pp.605-610，1995中闡述的天然產物，通過引用結合到本文中；在Barrettetal.爿m.C/em.188,7863-63(1996)中闡述的化合物，通過引用結合到本文中；在Kuoetal.ZJm.C/ie附.117，10629-34(1995)中闡述的化合物，通過引用結合到本文中；在Pietzonkaetal.Aoorg.Me《CZem.6,1951-54(1996)中闡述的化合物，通過引用結合到本文中；在Leeetal.49:693-%(1996)中闡述的化合物，通過引用結合到本文中；由Buschetal.丄*^.25,216-220,(1990)闡述的化合物，通過引用結合到本文中；在MortonandZilversmit丄Z^WAes..35,836-47(1982)中闡述的化合物，Coww..223，42-47(1996)中闡述的化合物，通過引用結合到本文中；在Bisgaieretal.丄—血29,811-8(1994)中闡述的化合物，通過引用結合到本文中；在EP818448中闡述的化合物，通過引用結合到本文中；在JP10287662中闡述的化合物，通過引用結合到本文中；在PCT申請WO98/35937、WO9914174、WO9839299和WO9914215中闡迷的化合物，各自通過引用結合到本文中；EP申請EP796846、EP801060、818448和818197的化合物，各自通過引用結合到本文中；丙丁酚或其衍生物例如在U.S.專利號6,121,319和6,147,250中^^開的AGI-1067和其它衍生物，通過引用結合到本文中；在M.Huettingeretal.,"HypolipidemicactivityofHOE-402isMediatedbyStimulationoftheLDLReceptorPathway"(通過刺激LDL受體途徑介導的HOE-402的低脂血活性)，爿Wm'o;yc/^.7%ram6.1993;13:1005-12中闡述的低密度脂蛋白(LDL)受體活化劑例如HOE-402,它是直接刺激LDL受體活性的咪唑烷基-嘧啶衍生物，通過引用結合到本文中；4-羧基氨基-2-取代的-l，2,3，4-四氫喹啉例如在WO00/017164、WO00/017166、WO00/140190、WO00/213797和WO2005/033082中闡述的託徹普(各自通過引用結合到本文中)。:託徹普可與HMG-CoA還原酶抑制劑例如阿託伐他汀聯合(WO00/213797、WO2004/056358、WO2004/056359和WO2005/011634)。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的含co3脂肪酸的魚油的非限制性實例是3-PUFA。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的天然水溶性纖維的非限制性實例是車前子、瓜爾膠、燕麥和果膠。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯的非限制性實例是用於BENECOL②人造奶油的谷甾步克醇(sitostanol)酉旨。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的抗氧劑的非限制性實例包括丙丁酚。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的PPARa激動劑的非限制性實例包括千氯貝特、苯扎貝特(benzafibrate)、環丙貝特、氯貝胺、依託貝特、非諾貝特和吉非貝齊。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的脂蛋白合成抑制劑的非限制性實例包括^f鹼酸(niacin)或煙酸。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的5HT(5-羥色胺)轉運抑制劑的非限制性實例包括帕羅西汀、氟西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲才木和丙米p秦。可用於與本發明煙酸受體;敫動劑聯合的NE(去甲腎上腺素)轉運抑制劑的非限制性實例包括GW320659、despiramine、他舒普侖和諾米芬辛。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的CB!拮抗劑/反向激動劑的非限制性實例包括利莫那班、SR-147778(SanofiSynthelabo)和在US5,532，237iUS4,973.587,US5,013,837,US5,081,122,US5,112,820,US5,292,736,US5,624,941，US6,028,084,WO96/33159,WO98/33765,WO98/43636'WO98/43635,WO01/09120.WO98/31227.WO98/41519,WO9&/37061'WO00/10967,WO00/10968,WO97/29079,WO99/02499，WO01/58869,WO02/076949，和EP-658546中所述化合物(前述參考文獻各自通過引用結合到本文中)。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的生長素釋放肽拮抗劑的非限制性實例包括WO01/87335和WO02/08250中所述的那些(前述參考文獻各自通過引用結合到本文中)。生長素釋放肽拮抗劑又稱為GHS(生長激素促分泌素受體)拮抗劑。因此本發明藥用組合物和方法包括用GHS拮抗劑代替生長素釋^:肽拮抗劑(與本發明煙酸受體激動劑聯合)。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的H3拮抗劑/反向激動劑的非限制性實例包括噻普醯胺、N-(4-戊烯基)氨基曱酸3-(lH-咪唑-4-基)丙S旨、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan和GT2394(Gliatech);在WO02/15905中所述那些(通過引用結合到本文中)；在Kiec-Kononowicz，K.etal"屍/畫az/e.55:349-55(2000)中所述0-[3-(lH-咪唑-4-基)丙醇]氨基曱酸酯(通過引用結合到本文中)；在Lazewska,D.etal.，56:927-32(2001)中所述含旅咬的組胺H3-受體拮抗劑(通過引用結合到本文中)、在Sasse,A.etal.,AcA.屍/wrm.(Weinheim)334:45-52(2001)中所述二苯酮衍生物和有關化合物(通過引用結合到本文中)；在Reidemeister，S.etal.,55:83-6(2000)中所述取代的N-苯基氨基曱酸酯(通過引用結合到本文中)和在Sasse,A.etal.，J.CAew.43:3335-43(2000)中所述proxifan衍生物(前述參考文獻各自通過引用結合到本文中)。可用於與本發明煙酸受體;敫動劑聯合的MCH1R(黑素-濃縮激素1受體)拮抗劑和MCH2R(黑素-濃縮激素2受體)激動劑/拮抗劑的非限制性實例包括在WO01/82925、WO01/87834、WO02/06245、WO02/04433、WO02/51809和JP13226269中所述那些(前述參考文獻各自通過引用結合到本文中)和T-226296(Takeda)。可用於與本發明煙酸受體;敫動劑聯合的NPY1拮抗劑的非限制性實例包括在US6,001,836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173和WO01/89528中所述那些(前述參考文獻各自通過引用結合到本文中)；和BIBP3226、J-115814、BIBO3304、LY-357897、CP-671906和GI陽264879A。可用於與本發明煙酸受體;敫動劑聯合的NPY5拮抗劑的非限制性實例包括在us6,140,354,US6,191,160,US6,258,837,US6,313,298,US6,33.7,332,US6,329,395,'US6,340,683，US6,326,375,US6.335,345,EP-01010691,EP-01044970,WO97/19682,WO97/20820,WO97/20821，WO97/20822,WO97/20823，WO98/27063,WO00/64880,WO00/68197,WO00/69849,WO01/09120,WO01/85714,WO01/85730,WO01/07409,WO01/02379,WO01/02379，WO01/23383,WO01/23389,WO0.1/44201,WO01/62737,WO01/62738,WO01/09120,WO02/22592.WO0248152,WO02/49648，WO01/14376,WO04/110375,WO05/000217和Normanetal.，/Afe/.CAe附.43:4288-4312(2000)中所述那些(前述參考文獻各自通過引用結合到本文中)；和152,804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X;FR226928、FR240662、FR252384;1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A和JCF-104。可用於與本發明煙酸受體'敫動劑聯合的NPY2激動劑的非限制性實例包括在Batterham，etal.，A^we.418:650-654(2003)中所述PYY3-36,NPY3-36和其它Y2激動劑例如N-乙醯基[Leu(28，31)]NPY24-36(White-SmithandPotter,Neuropeptides33:526-33(1999))、TASP-V(Malisetal"/屍/wnm7c0/.126:989-96(1999))、環-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY(CabreleandBeck-SickingerJ-屍e^-Scz'.6:97-122(2000))(前述參考文獻各自通過引用結合到本文中)。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的NPY4激動劑的非限制性實例包括在Batterhametal.，C"".五m/ocn'"o/,Mefa6.88:3989-3992(2003)中所述胰肽(PP)和其它Y4激動劑例如1229U91(Raposinhoetal.,A^wraewfocn'wo/ogy.71:2-7(2000)(均通過引用結合到本文中)。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的mGhiR5(促代謝穀氨酸亞型5受體)拮抗劑的非限制性實例包括2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶(MPEP)和(3-[(2-曱基-1,3-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶)(MTEP)和在AndersonJ.etal"/屍/wmwco/.Jul.18，2003;473(1):35-40;CosfordN.etal"WoorgMedC&mFeb.10，2003;13(3):351-4;和AndersonJ.etal.，J屍/uzrmaco/五x/TT^r.2002年12月303(3):1044-51中所述那些化合物(前述參考文獻各自通過引用結合到本文中)。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的瘦素、瘦素衍生物和瘦素激動劑/調節劑的非限制性實例包括重組人瘦素(PEG-OB,HoffinanLaRoche)和重組甲硫氨醯人瘦素(Amgen)。可用於本發明的瘦素衍生物(例如瘦素的截短形式)包括在5,552,524,US5,552,523，US5.552,522，US5,521,283,WO96/23513,WO96/23514,WO96/23515，WO96/23516,WO96/23517,WO96/23518,WO96/23519,和WO96/23520中所述那些(前述參考文獻各自通過引用結合到本文中)。可用於與本發明煙酸受體^L動劑聯合的阿片樣物質拮抗劑的非限制性實例包括納美芬(RevexTM)、3-甲氧基納曲酮、納洛酮和納曲酮和在WO00/21509中所述阿片樣物質拮抗劑(各自通過引用結合到本文中)。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的食慾肽受體拮抗劑的非限制性實例包括SB-334867-A和在WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232和WO02/51838中所述那些(前述參考文獻各自通過引用結合到本文中)。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的CNTF(特異性睫狀神經營養因子)的非限制性實例包括GI-181771(Glaxo-Sm池Kline);SR146131(SanofiSynthelabo);butabindide;PD170,292、PD149164(Pfizer)。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的CNTF衍生物和CNTF激動劑/調節劑的非限制性實例包括axokine(Regeneron)和在WO94/09134、WO98/22128和WO99/43813中所述那些(前述參考文獻各自通過引用結合到本文中)。可用於與本發明煙酸受體〖敫動劑聯合的5HT2c激動劑的非限制性實例包括BVT933、DPCA37215、WAY161503和R-1065和在US3,914,250,WO02/36596,WO02/48124，WO02/10169,WO01/66548,WO02/44152,WO02/51844,WO02/40456,和WO02/40457中所述那些(各自通過引用結合到本文中)。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的Mc4r激動劑的非限制性實例包括CHIR86036(Chiron);ME-10142和ME-10145(Melacure);和在WO01/991752、WO01/74844、WO02/12166、WO02/11715和WO02/12178中所述那些(各自通過引用結合到本文中)。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的單胺再攝取抑制劑的非限制性實例包括西布曲明(MeridiaTM/ReductilTM)和在WO01/27068、WO01/62341、US4,746,680、US4,806,570、US5,436,272和US2002/0006964中所述那些(各自通過引用結合到本文中)。可用於與本發明煙酸受體^:動劑聯合的5-羥色胺再攝取抑制劑的非限制性實例包括右芬氟拉明、氟西汀和在US6,365,633、WO01/27060和WO01/162341中所述那些(各自通過引用結合到本文中)。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯^^的GLP-1激動劑的非限制性實例包括exendin-3和exendin-4。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的醯基-雌激素的非限制性實例包括油醯-雌酮。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的lipHSD-1抑制劑的非限制性實例包括在WO03/065983和WO03/104207中所述那些(均通過引用結合到本文中)。可用於與本發明煙酸受體^l動劑聯合的脂肪酶抑制劑的非限制性實例包括奧利司他。可用於與本發明煙酸受體〗敫動劑聯合的抗糖尿病藥物包括磺醯脲、美格列萘、ot-澱粉酶抑制劑、a-葡糖苷水解酶抑制劑、PPAR-y激動劑、PPARaA/激動劑、雙胍類、PTP-1B抑制劑、DP-IV抑制劑、胰島素促分泌素、脂肪酸氧化抑制劑、A2拮抗劑、c-jun氨基-末端激酶抑制劑、胰島素、胰島素類似物、糖原磷酸化酶抑制劑、VPAC2受體激動劑、葡糖激酶活化劑和非噻唑烷二酮PPAR配體。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的磺醯脲的非限制性實例包括醋磺己脲、氯磺丙脲、特泌胰、格列苯脲、格列吡嗪、格列苯脲、格列美脲、格列齊特、格列戊脲、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的美格列萘的非限制性實例包括瑞格列萘和那格列萘。可用於與本發明煙酸受體^t動劑聯合的a-澱粉酶抑制劑的非限制性實例包括澱粉酶抑肽、萃他丁(trestatin)和AI-3688。可用於與本發明煙酸受體;敫動劑聯合的a-葡糖苦水解酶抑制劑的非限制性實例包括阿卡波糖、adipose、卡格列波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖、普拉米星-Q、salbostatin、CDK-711、MDL-25,637、MDL-73,945和MOR14。可用於與本發明煙酸受體^t動劑聯合的PPAR-y激動劑的非限制性實例包括balaglitazone、環格列酮、達格列酮、恩格列酮、isaglitazone(MCC-555)、吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮、tesaglitazar、萘格列酮(netoglitazone)、GW-409544、GW-501516、CLX-0921、5-BTZD、GW-0207、LG-100641、LY-300512、LY-519818、R483(Roche)和T131(Tularik)。可用於與本發明煙酸受體j敫動劑聯合的PPARa激動劑的非限制性實例包括CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767和SB219994。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的雙胍的非限制性實例包括丁福明、曱福明和苯乙雙胍。可用於與本發明煙酸受體;敫動劑聯合的PTP-1B抑制劑(蛋白酪氨酸磷酸酯酶-lB抑制劑)的非限制性實例包括A-401,674、KR61639、OC-060062、OC-83839、OC-297962、MC52445和MC52453。可用於與本發明煙酸受體^:動劑聯合的DP-IV抑制劑(二肽酶IVi抑制劑)的非限制性實例包括異亮氨酸噻唑烷(isoleucinethiazolidide)、NVP-DPP728、P32/98、LAF237、TSL225、纈氨酸pyrrolidide、TMC-2A/2B/2C、CD-26抑制劑和SDZ274-444。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的胰島素促分泌素的非限制性實例包括利諾格列和A-4166。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的脂肪酸氧化抑制劑的非限制性實例包括氯莫克舍和乙莫克舍。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的A2拮抗劑的非限制性實例包括咪格列唑、伊格列咮、德格列咮(deriglidole)、咪唑克生、earoxan和氟洛克生。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的胰島素類似物的非限制性實例包括biota、LP-100、novarapid、地特胰島素、賴脯胰島素、甘精胰島素、胰島素鋅混懸液(牛胰烏素和長效胰島素)、Lys-Pro胰島素、GLP-1(73-7)(insulintropin)和GLP-1(7-36)-NH2)。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的糖原磷酸化酶抑制劑的非限制性實例包括CP-368,296、CP-316,819和BAYR3401。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的非噻唑烷二酮PPAR配體的非限制性實例包括jt-501和法格立他扎(gw-2570/gi-262579)。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的降壓藥包括利尿藥、P-腎上腺素敘阻滯劑、a-腎上腺素能阻滯劑、醛固酮抑制劑、al阻滯劑、4丐通道阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、中性內肽酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、內皮素拮抗劑、血管舒張劑、a2a激動劑和a/卩腎上腺素能阻滯劑。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的利尿劑的非限制性實例包括氯噻酮、氯噻嗪(chlorthiazide)、雙氯非那胺、氫氟噻嗪、吲達帕胺、氫氯噻嗪、布美他尼、依他尼酸、呋塞米、託塞米、阿米諾利、氨苯蝶梵、螺內酯和epirenone。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的p-腎上腺素能阻滯劑的非限制性實例包括醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、波吲洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、塞利洛爾、艾司洛爾、茚諾洛爾、metaprolol、納多洛爾、奈必洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、特他洛爾、替利洛爾和噻嗎洛爾。可用於與本發明煙酸受體'激動劑聯合的al阻滯劑的非限制性實例包括特拉唑嗪、烏拉地爾、p泉唑。秦、布那唑。秦、曲馬哇溱、多沙唑。秦、萘哌地爾、吲哚拉明、WHIP164和XEN010。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的釣通道阻滯劑的非限制性實例包括氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、節普地爾、cinaldipine、氯維地平、地爾碌^草、依福地平、非洛地平、戈洛帕米、伊_4立地平、拉西地平、來米J4平、樂卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、馬尼地平、普拉地平和維拉帕米。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的血管緊張素轉化酶抑制劑的非限制性實例包括阿拉普利、貝那普利、西羅普利、卡託普利、西拉普利拉、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪達普利、losinopril、莫維普利(moveltopril)、莫昔普利、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、培哚普利、peridropril、quanipril、螺普利、替莫普利、群多普利和佐芬普利。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的中性內肽酶抑制劑的非限制性實例包括奧馬曲拉、cadoxatril、依卡曲爾、fosidotril、山帕曲拉、AVE7688和ER4030。可用於與本發明煙酸受體5敫動劑聯合的血管緊張素II受體拮抗劑的非限制性實例包括坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、洛沙坦、普拉沙坦(pratosartan)、他索沙坦、telisartan、纈沙坦、EXP-3137、FI6828K、RNH6270、洛沙坦一鉀和洛沙坦鉀-氫氯瘞噪。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的內皮素拮抗劑的非限制性實例包括替唑生坦、A308165和YM62899。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的血管舒張劑的非限制性實例包括肼曲溱(鹽酸肼曲嗪)、可樂定(鹽酸可樂定片)、米諾地爾(長壓定片)和煙醇(roniacol)。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的a2a激動劑的非限制性實例包括洛非西定、噻美尼定、莢索尼定、利美尼定和guanobenz。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的a/p腎上腺素能阻滯劑的非限制性實例包括尼普地洛、阿羅洛爾和氨^t洛爾。可用於與本發明煙酸受體激動劑聯合的DP受體拮抗劑包括在US2004/0229844中所述那些(通過引用結合到本文中)。另外，4^發明煙酸受體激動劑也可與兩種或多種治療藥物聯用。可與本發明煙酸受體激動劑聯用的兩種或多種治療藥物的非限制性實例是本發明化合物和VYTORIN(辛伐他汀和依澤替米貝聯合藥物)聯合藥物。實施例製備哌，秦肟的通用方法實施例1:步驟A:formulaseeoriginaldocumentpage86向醛(l當量)的MeOH(約1M濃度)溶液中加入NH20H'HC1(1.2當量)和NaOAc(1.2當量)，在室溫下，攪拌過夜。然後將得到的混合物過濾，將濾液濃縮，用CH2Cl2稀釋，用水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，得到粗產物la。步驟B:formulaseeoriginaldocumentpage86將粗產物la溶於DMF(約2M濃度)，在0°C下，分批加入NCS(1.2當量)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜，然後用水稀釋，用乙醚萃取。將乙醚層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，得到粗肝醯氯(oximinoylchloride)lb。步驟C:formulaseeoriginaldocumentpage87將粗肟醯氯lb溶於乙醚(約1M濃度)，緩慢加入N-曱基艱"秦(1.2當量)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜，濃縮。將殘渣溶於CH2C12,用水和鹽水洗滌。有機層經Na2S04乾燥，濃縮，經矽膠層析(CH2Cl2:MeOH/10:1-5:1)純化，得到哌溱偕胺肟(amidoxime)lc(未確定幾何構型歸屬)。步驟D:向亞碸ld(按下述製備)(1當量)和哌嗪偕胺肟lc(1.5當量)在THF/CH3CH(1:1,約0.1M濃度)中的混合物加入NaH(2.2當量)，將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。然後將反應混合物用飽和NH4C1水溶液淬滅，用CH2Cl2萃取，經Na2S04乾燥，濃縮，經矽膠層析(CH2Cl2:MeOH=12:l)純化，得到產物(未確定幾何構型歸屬)。(將矽膠柱用CH2C12:MeOH:Et3N=20:2:1洗脫，然後進行層析分離)。亞石風的製備步驟A:將4,6-二羥基-2-巰基-嘧啶(20.0g,138.7mmol)和丙醯基乙酸甲酯(21.8ml,173.4mmol)的混合物在165。C下加熱至酯完全反應。將反應混合物冷卻，傾入水(75ml)中，然後通過垂熔漏鬥過濾。將固體殘渣用水(2x20mL)洗滌，真空乾燥，得到5-乙基-2-硫代-2,3-二氬-lh-吡喃並[2，3-d]嘧啶-4,7-二酮(11.6g，37%)。步驟B:在室溫下，將Mel(2.23mL,35.72mmol)加入5-乙基-2-硫代-2,3-二氫-lh-吡喃並[2，3-d]嘧啶-4,7-二酮(4.0g,17.86mmol)的DMF(40mL)懸浮液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後將反應混合物傾入水(250mL)中，通過垂熔漏鬥過濾。將固體殘渣用水(2x50mL)洗滌，真空乾燥，得到5-乙基-2-甲基硫烷基-3H-吡喃並[2,3-d]嘧啶-4，7-二酮(4.1g,96%)。步驟C:TYTCH2CI2丫Y丫'、1,NH+mCPBA-k人，01d在室溫下，將m-CPBA(3.1g,70%,12.6mmol)加入5-乙基-2-甲基硫烷基-3h-吡喃並[2,3-d]嘧啶-4,7-二酮(2.0g,8.4mmol)的CH2C12(150mL)懸浮液。3小時後，將懸浮液中的溶劑除去，用矽膠閃柱層析將粗產物純化，依次用己烷/EtOAc(v/v-l/1)、CH2Cl2/MeOH(v/v=2/l)洗脫，得到Id(2.0g,94%)。電嘖霧MS[M+l]+255.1。按照實施例1，步驟A-D的通用方法，用適當原料(例如適當醛和/或雜環烷基試劑)製備以下化合物化合物1:formulaseeoriginaldocumentpage89白色粉末(37%收率)；，HNMR(DMSO):50.95(t,3H,J=7.3Hz),1.14(t，3H,J-7.6Hz),1.54-1.44(m.2H),2.25(s,3H〉，2.45-2.38-(m.4H),2.56C50(m.2H),2.97-2.89(m,2H)，3.42-3.36(m.4H),5.91(s,1H);dsH26Ns04的質量(MH)+:376,實測376。化合物2:formulaseeoriginaldocumentpage89白色粉末(25%收率)；1HNMR(DMSO):51.04(t,3H,J=7.3Hz),1.11(t,3H，J-7.3Hz),2.21(s,3H),2.42-2.34(m,4H),2.57-2.47(m,2H),2.95-2.85(m,2H〉，3.41-3.32(m,4H).5.87(s,1H);CnH24Ns04的質量(MH)+:362,實測362。化合物3:formulaseeoriginaldocumentpage89白色粉末(24%收率)；06:(h■'s)86.s'(h，'山)'(zh「8=r'h2'，)we'(h'山)zs.z-6s.z'(he's)'<He'山)2S'L-OZ'!■'(HZ'山)en-SS't'-82.t'(2H￡T9=「'He'l)tO、'(HZ'山)l"8'0-88'09:(cIOaO)yiAIN、N"^HN一:9鄉誇W。M)t7卞必$'tOt:+(HW)善叛^t(yN"H0^):(HL's)68'S'(H*'山)'(hz'山)ss;s6'(h2's)gs'z'(ht'山)wz卄z'(he's)e"'(he'z=r'He'"「(H6's)96.09:(OSlAia)'aiAINHt、N「HN,鍾令W°06￡:〖'泌^'06￡:+(H!A[)善攻^^yN"H610:(h's)68's'(hfr'山)es.e-frfr'e'(hz*山)e87;-96's'(hz'山)W2-eS.Z'(H，'山)tX.ZWZ'(H￡'s)'(Ht'山)ezn-68't'(ZHfr'8=「'HS'l)'(ZH6.S=r'H9'P》1>6.0Q:(OSWO)yWNHt々鄉令W°06￡卞必$'06￡:+(HW)善^^POSN"H610:(H!'s)88.S.(Hfr'山〉Oe.S-Ot.S'(H2'山)98-Z-S6'2'(HZ'UJ)9fZ.SS'S'(Ht'山)'(He's)CZ'(Hfr'山)2Z'"9"'(ZH2'9=「'HS'l)"-!'CZH9'9=r'HC1)89'09:(OS圖)ld剛Ht^in/8s憲法的改9'，8I60008丄00ZC2。H27N504的質量(MH)+:402，實測402。化合物7:formulaseeoriginaldocumentpage91，HNMR(DMSO):61.16(t,3H,J=7.4Hz),2.47(s,3H),2.56-2.38(m.6H),2.83-2.73—(m,2H).2.96-2.86(m,2H),3.42-3.32(m,4H),5.90(s.1H);CI8H23F3N504的質量(MH)+:430,實測430。化合物8:formulaseeoriginaldocumentpage911HNMR(DMSO):。1.15(t,3H,J=7.6Hz),2.24(s,3H),2.41-2.35(m,4H).2.88-2.74(m,4H>,2.98-2.90(m,2H),3.40-3.30(m.4H),5.90,7.30-7.10(m,5H):C23H28Ns04的質量(MH)+:438，實測438。化合物9:formulaseeoriginaldocumentpage91，HNMR(DMSO):50.95(t,3H，J=7.3Hz>,1.04(t,3H,J=6.9Hz),1.14(t,3H.J=7.3Hz).1.55-1.43(m.2H).2.58-2.38(m.8H).2.98-2.88(m,2H),3:45-3.36,5.95(s.1H),7.09-6.97(m,1H),7.17-7.08(m,1H),7.29-7.19(m,1H);C23H26F2Ns04的質量(MH)+:474，實測474。化合物11:、o類白色粉末(18%收率)；，HISIMR(DMSO):&0.98(t，3H，J=7.6Hz).1.15(t,3H,J=7.6Hz),1.57-1.49(m,2H),2.62-2.55(m,2H),2.97-2.91(m,2H),3.23-3.16(m,4.H),3.59-3.52(m，4H),5.94(s,1H),6.83(t，1H,J=7.5Hz)，7.02-6鄰(m，2H),7.28-7.23(m,2H);C23H28Ns04的質量(MH)+:438,實測438。化合物12:白色粉末(33%收率)；1HNMR(CD3OD):51.04(t,3H,丄=6.9H乙)，1.22(t，3H,J-7.3Hz),1.67-1.55(m,2H)，2.14(s,2H>，2.67(t,2H,J=8.5Hz),3.08-2.98(m,2H),3.57-3.43(m，4H),3.70-3.59(m,4H),5.96(s,1H);formulaseeoriginaldocumentpage93化合物16:棕色油狀物(19%收率)；1HNMR(DMSO):51.80-0-90(m,16H>f2.69-2.61(m,2H>,2.92-2.82(m,2H),3.07-2.98(m.2H),4.104.01(rrv2H),5.96(s'1H》d9H2N404的質量(MH)+:375，實測375。化合物17:1HNMR(OMSO):50.96(t.3H.J=7.3Hz),1.14(t,3H.J=7.3Hz),1.56-1.45(m,2H),2.57.-2.50(m,2H),2.98-2.90(m.2H),3.42-3.36(m，4H),3.67-3.61(m,4H),5.94(s,1H),12.70-12.39(brs,1H);CnH23N40s的質量(MH)+:363,實測363。化合物18:0丫W、-I11白色粉末(29%收率)；1HNMR(DMSO):50.96(t.3H,J=6.9Hz)，'1.14(t,3H.J=7.2Hz).1.57-1.44(m,2H),1.93-1.83(m，2H),2.58-2.33(m,5H),2.80-2.62(m,4H),3.00-2.88(m，2H>,3.6^3.42(m,4H),5.87(s，1H):d9H28Ns04的質量(MH)+:390，實測390。化合物19:formulaseeoriginaldocumentpage9596°8It:喊寞:+(HW)*，^frOsNZ￡Hlc0:(Hl's)t6'S'(H'山)6"HZ9.C'(HZ'山)Z6'Z-S0'S'(H8'山)-2/7'(H'山)SS.t-69't'(HZ'山)Zfr-"eS、'(ZH=r'HE'，)'(ZHS'義=「'H￡'0son'(2h"=r'he'i)66'oq:(oswa)副nht:(吉:^。/。ie)，辨g與'々乙鍾令w。8St7:喊楚'8S1z:+(HW)善W4"OSN^"H020:(Ht's)t6'S'(Hfr'山)9E.e-6fr.e'(ZH=r'HZ'l)l"6.Z'(ZHS.8=「'HZ'l)t9'Z'(H9'山)8m9'Z'(H￡'s)ZZ'Z'(HS'山)S汁9S、'(HZ'山)6"'(ZHS'厶=「'HE'l)t6'0Q:(OS圖)潔NHtok^Y、人tA。人。:￡乙彿柳°8It7卞必$'8汁+(HW)善^^^0SnFH"3:(HL's)'(Hfr'山)2S'e-2fr.e'(HZ'山)fr8'2-S6'Z'(H9'山)KTS鄰.Z'(HS、)g"'(Ht'山)ZZ't"l6.t'<HZ'山)種％-93%'(H2'山)oe'tw!■'(h6'山)S8.0-tong:，2.60-2.42(m'2H),2.97-2.84(m，2H)，3.45-3.35(m,4H>,3.70-3.58(m,4H),5.92(s.1H);c19h27n405的質量(mh)+:391,實測391。化合物26:formulaseeoriginaldocumentpage97YyV、n、白色粉末(26%收率)；1HNMR(DMSO):50.91(t,3H.J-7.3Hz),0.98(t.3H,J6.9Hz>,1.43-1.29(m,2H),1.60-1.43(m,4H),2.58(t,2H,J=8.2Hz),2.91(t,2H,J=7.9Hz),3.06-2.98(m，4H),3.60-3.51(m,4H),5.92(s,1H)，7.30-6.95(m.3H);C25H3oF2Ns04的質量(MH廣502,實測502。化合物27:formulaseeoriginaldocumentpage97。丫om丫",n、丁YT白色粉末(31%收率)；，HNMR(CD3OD):fit0.99(t,3H.J=7.6Hz),1.07(t，3H,J=7.9Hz),1.54-1.40(m,2H),1.72-1.54(m,4H)，2.17(s,3H),2.69(t，2H,J=8.2Hz),3.06(t,2H,J=8.2Hz),3.7備3.44(m,8H),5.95(s,1H);formulaseeoriginaldocumentpage97頁C21H3。N505的質量(MH)+:432:實測432。化合物28:formulaseeoriginaldocumentpage98白色粉末(22%收率);1HNMR(CDCI3):51.00(t,3H,J-7.3Hz、(t,3H.J=7.9Hz),2.06-1.12(m,17H).2.86-2.57(m,6H),3.01(t,2H,J-7.9Hz),3.65-3.29(m,4H),5.98(s,1H),10.01-9.63(brs,1H):白色粉末(29%收率)；1HNMR(DMSO):51.02-0.76(m,6H),1.60-1,20(tn,8H)，1.91-1.79(m，2H),2.39(s，3H〉，2.81-2.58(m,4H),2.95-2.85(m,2H〉，3.66-3.42(m.4H),5.85(s.1H);C2,H32Ns04的質量(MH)+:418,實測418。化合物30:1HNMR(DMSO):50.91(t,3H.J=7.3Hz>，0.96(t.3H,J=7.4Hz>,1.40-1.30(m.2H),1.58-1.44(m,4H)，2.58-2.50(m,2H),2.97-2.84(m，5H),3.22-3.12(m,4H),3.59-3.48(m,4H)，5.93(s,1H):C25H3sN504的質量(MH)+:472,實測472。化合物29:formulaseeoriginaldocumentpage98白色粉末(42%收率);C20H3。N5O6S的質量(MH)+:468,實測468。化合物31:formulaseeoriginaldocumentpage99白色粉末(20%收率)；1HNMR(DMS.O):50.91(t,3H,J=7.5Hz),0.96(t,3H，J-7.6Hz),1.10(d,3H.J-6.9Hz),1.56-1.32(m,15H),2.67-2.41(m,2H),3.21-2.74(m,5H)，3.99-3.65(m,3H),4.37-4.21(m,1H),5.93(s,1H);(:24113^506的質量(]\411)+:490,實測490。化合物32:formulaseeoriginaldocumentpage991HNMR(CD3OD):31.05(t,3H,J=7.5Hz)，1.70-1.53(m,2H>,1.93-1.81(m，2H),2.37-2.22(m,2H),2.46(s,3H),2.75-2.57(m,6H),3.12-3.01(m.2H),3.61-3.48(m,4H),5.93(s.1H);C2oH27F3Ns04的質量(MH)+:458,實測458。化合物33:formulaseeoriginaldocumentpage99^NMR(DMSO):50.97-0.90(m,9H),1.43-1,37(m,2H),1.53-1.44(m，2H),1.67-1.57(m,1H).2.25(s,3H》,2.41(t,4H,J=5.1Hz),2.55-2.51(m,2H>,2.932.88(m,2H),3.39(t,4H,J=4.8Hz),5.90(s,1H);C2,H32Ns04的質量(]VIH)+:418,實測418。化合物34:V、iO一NHk^N,淡黃色粉末(37%收率)；1HNMR(DMSO):50.01(m,2H),0.39(m,2H),0.70(m.1H),0.95(t,J-7.0Hz,3H),1.26(q，J=7.0Hz,2H),1.49(m,2H〉，1.61(m，2H〉，2.26(s,3H),2.42(m,4H),2.53(q,J-7.5Hz,2H),2.92(t,J=7.5Hz,2H),3.40(m,4H),5.90(1H),J512.91(s,1H);C22H32Ns04的質量(MH)+:430，實測430。化合物35:淡黃色粉末(27%收率)；1HNMR(DMSO):50.01(m,2H>,0.39(m,2H),0.70(m,1H),0.95(t,J=7.0Hz,3H),1.0(t,J-7.0Hz,3H),1.26(q，J=7.02H),1.49(m,2H),1.62(m,2H),2.43(q,J=7.5Hz>2H),2.48(m,4H),2.92(t,J-7.5Hz,2H),3.40(m,4H),5.90(1H),12.91(s,1H〉C23H34Ns04的質量(MH)+:444,實測444。實施例2:製備噻吩將的通用方法:化合物36和37步驟A:formulaseeoriginaldocumentpage101在-78。C下，在N2下，向遂>分(1.1當量)的乙,液(約0-5M濃度)中加入n-BuLi/己烷(1當量)，攪拌30min。然後加入腈(l當量)，將得到的混合物攪棒過夜，讓其升溫至室溫。然後用0.5NHC1淬滅，用EtOAc萃取，經Na2S04乾燥，濃縮，經矽膠層析(EtOAc:己烷)純化，得到產物36a。步驟B:formulaseeoriginaldocumentpage101向遂吩酮36a(1當量)的CH3CN(約1M濃度)溶液中加入NH20H.HC1(1.2當量)和NaOAc(1.2當量)，將得到的混合物加熱回流過夜。然後將其冷卻至室溫，過濾。將濾液濃縮，得到粗產物36b，辦E和Z異構體的混合物，將它們通過矽膠層析(CH2Cl2:MeOH)分離，得到純E和Z異構體。步驟C:向亞碸ld(l當量)和噻吩肟36b(1.5當量)在THF/CH3CH(1:1，約0.1M濃度)中的混合物加入NaH(2.2當量)，將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。然後將其用飽和NH4C1水溶液淬滅，用CH2Cl2萃取，經Na2S04乾燥，濃縮，經矽膠層析(CH2Cl2:MeOH)純化，得到化合物36。用以上實施例2，步驟A-C中所述通用方法，用適當原料(例如適當腈和/或雜環烷基試劑)製備以下化合物化合物36:白色粉末(18%收率)；，HNMR(CDCl3):51.20-1.13(m,4H)，1.29(t,3H，-J=7,6Hz),2.14"2.03(m,1H),3.15-3.03(m,2H),6.06(s,1H)，7.50-7.46(m，1H),7.74-7,67(m,1.H),8.29-8.22(m,1H);Cl7Hl6N304S的質量(MH)+:358,實測358。化合物37:1HNMR(DMSO〉50.98-0.91(m,2H),1.20-1.08(m,5H),2.40-2.31(m，1H)，3.00-2.90(m,2H),6.00(s,1H)，7.49-7.44<m，1H),7.70-7.65(m,1H),8.06-8.02(m,1H);白色粉末(34%收率);C17Hl6N304S的質量(MH)+:358，實測358。步驟A:formulaseeoriginaldocumentpage10338a將吡啶(0.72mL，8.90mmol)加入3-乙醯基瘞吩(1.05g,8.33mmol)、羥胺鹽酸鹽(612mg,8.81mmol)的EtOH(80mL)懸浮液中。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物中的揮發物除去，粗混合物經柱層析(用EtOAc/己烷，1:10洗脫)純化，得到38a(0.85g,72%)。化合物leformulaseeoriginaldocumentpage103向5-乙基-2-曱基硫烷基-3H-吡喃並[2,3-d]嘧啶-4，7-二酮(5.0g,21.0mmol)的DCM(250mL)懸浮液中加入mCPBA(10.1g,77%,45.2mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。加入Me2S(3.5mL,48mmol)，在室溫下攪拌1.5h。將溶劑除去，將殘渣溶於EtOAc/己烷(l:3)的混合物。過濾，將固體用EtOAc/己烷(l:3)充分洗滌。將白色固體收集，得到化合物le(2.6g，39%)。步驟C:formulaseeoriginaldocumentpage103在氮氣下，將38a(0.26g，1.84mmol)溶於THF(6ml)。加入NaH(46mg，95%油懸浮液，1.82mmol)。將得到的漿狀物在室溫下攪拌1h。滴加le(246mg，0.91mmol)的DMF(2mL)溶液。將得到的混合物在室溫下攪拌2h。然後將反應混合物傾入10mL水、3.5mLlNHCl和EtOAc中。將沉澱固體收集，乾燥，得到化合物38(0.31g，54%)。電噴霧MS[M+l]+332.1將38a(1.8g)溶於EtOH(35mL)，加入2NHC1的乙醚溶液(20mL)。將得到的溶液在室溫下攪拌過夜。將溶劑除去，將殘渣溶於DCM，用飽和Na2C03(水溶液)洗滌。將有機層分離，乾燥(MgS04)，過濾，真空濃縮。殘渣經矽膠層析(用EtOAc/己烷，1:10洗脫)純化，得到38a(1.68g，93%)和38b(0.13g，7%)。步驟B:在氮氣下，將38b(0.13g,0.93mmol)溶於THF(2ml)。加入NaH(26mg,95%油懸浮液，1.03mmol)。將得到的漿狀物在室溫下攪拌1h。滴加le(126mg,0.47mmol)的DMF(1mL)溶液。將得到的混合物在室溫下攪拌2h。然後將反應混合物傾入10mL水、3.5mL1NHC1和EtOAc中。將有機層分離，用鹽水洗滌，乾燥(MgS04),過濾，濃縮，得到固體。將固體溶於EtOAc,過濾，得到化合物39,為白色固體(58mg，38%)。電噴霧MS[M+l]+332.1實施例5:化合物40步驟A:。D^-U^NHSJ40,異構體A和B吡咬s"!^40a,#&，A~N》"TT.》ohsj歌異構體B將吡啶(0.59mL，7.29mmol)加入2-乙醯基p塞唑(1.05g,3.93mmol)、羥胺鹽酸鹽(301mg,432mmol)的THF(2mL)懸浮液中。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將揮發物除去，粗混合物經柱層析(用5%EtOAc/己烷洗脫)純化，得到40a,異構體A(0.2g,36%)和40b，異構體B(0.21g,37%)。步驟B:h。、人n*化合物40a，異構體A0^0一丫30'1^nah■NH"nhsj化合物le化合物41,異構體A按製備化合物38中所述方法，用40a異構體A和40b異構體B分別製備40異構體A和異構體B。二者的MS:電噴霧MS[M+Na]+:355.2用實施例2,步驟A-C方法，由適當腈起始原料製備化合物4144。用以上實施例5，步驟A和B通用方法，由適當酮製備化合物45-55:化合物41:formulaseeoriginaldocumentpage106白色粉末(21%);，HNMR(DMSO):50.91(t,3H,J=6.9Hz).1.16(t,3H,J=7.2Hz),1.47-1.32(m,2H),1.60-1.46(m,2H),3.00-2.85(m,4H),6.01(s,1H),7.73-7.66(m,1H〉，7.82-7.73(m,1H),8.37-8.29(m'1H>;C18H2N304S的質量(MH)+:374，實測374。化合物42:formulaseeoriginaldocumentpage106白色粉末(23%);1HNMR(DMSO):5&.90仏3H,J=7.3Hz),1.15(t,3H,J-.7.6hiz),'1、45-1.30(m.,2H),1.60-1.46(m,2H),2.88-2.79(m,2H),3.01-2.88(nh,2H),.6:04(s,..1.H),.7.67-7.62(m.1H),7.76-7.69(m,1H),8.48-8.41(m'1H);C18H2QN304S的質量(MH)+:374,實測374。化合物43:formulaseeoriginaldocumentpage106類白色粉末(15%收率，E和Z異構體的混合物)；1HNMR(DMSO):5"8，1.13(hv3H),3.02-2.89(m,2H),6.05-5.89(m,1H〉,8.10-7.30(m，5H);C20H16N3O4S的質量(MH)+:394,實測394'化合物44:a類白色粉末(23%收率)；1HNMR(DMSO):51.16(t,3H,J-7.3Hz),3.03-2,87(m,2H>,3.33(s,3H),4.55(s,2H),6.03(s,1H>,7.76-7.68(m,2H),8.62-8.53(m,1H)，13.58-13.08(brs.1H);C16H16N305S的質量(MH)+:362,實測362。化合物45:C^。^N丫0、N一黃色粉末(13%);1HNMR(DMSO):51.14-1.02(m,6H),2.96-2.83(m,4H),5.83(s,1H).7.50-7.40(m,1H),8.27-8.18(m，1H),8.66-8.60(m,1H),9.00-8,96(m.1H):CnHnN404的質量(MH)+:341，實測341。化合物46:11,NH白色粉末(24%收率)；1HNMR(CDCI3〉51.04(t，3H，J=7.3Hz)，3.09-2.83(m，6H),5.50(s,1H>,7.35-7.24(m，1H),7.50-7.36(m,2H),7.69(d,1H，J=8.6Hz);dsH,6N304的質量(MH)+:338,實測338。化合物47:formulaseeoriginaldocumentpage108白色粉末(9%收率)；，HNMR(CDCb):51-75-1-04(m,15H),2.68-2.50(pi,4H),3.23-2.93(m,6H)，4.05(d,J=13.2Hz,2H),5.96(s,1H),7.19-7.10(m,2■H),7.66(d,J=8.9Hz^1H),10-19-9.72(,brs,1H>;C28H33N406的質量(MHf:521,實測521。化合物48:formulaseeoriginaldocumentpage108CnHi6N304的質量(MH)+:326,實測326.化合物49:formulaseeoriginaldocumentpage108C22H,sN304的質量(MH)+:388,實測388,化合物50:formulaseeoriginaldocumentpage108C15H14N304S的質量(MH)+:332,實測332t化合物51:formulaseeoriginaldocumentpage108formulaseeoriginaldocumentpage109C15H14N304S的質量(MH)+:332,實測332。化合物52:formulaseeoriginaldocumentpage109d6H"N404的質量(MH)+:327,實測327<化合物53:formulaseeoriginaldocumentpage109d6H^N404的質量(MH)+:327,實測327(化合物54:d6H,sN404的質量(MH)+:327,實測327'化合物55:formulaseeoriginaldocumentpage109dsH,4N504的質量(MH)+:328,實測328'實施例6:化合物56步驟A:將吡咬(0.75mL，9.27mmol)加入四氬吡喃酮(0.50g,5.00mmol)和羥胺鹽酸鹽(282mg，5.49mmol)的EtOH(5mL)懸浮液中。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將揮發物除去，粗產物經矽膠柱層析純化，依次用10%EtOAc/DCM、30%EtOAc/DCM洗脫，得到56a(0.45g,78%),為白色固體。用製備化合物38的方法，用56a和le製備化合物56。電噴霧MS[M+l]+306.2按以上步驟B中所述，用Id和適當將原料製備化合物57-60。化合物57:formulaseeoriginaldocumentpage110白色粉末(13%收率);1HNMR(DMSO):51.86-1.70(m,2H),2.41-2.21(m,2H),2.63-2.45(m,2H),2.79-2.68(m，2H),3.03-2.90(m,2H)'3.88-3.65(m'4H),6.03(s,1H>.13.10-12.7B(brs,1H);C16H17F3N305的質量(MH)+:388,實測388。化合物58:，HNMR(DMSO):50.012H),1.62(m，2H),2.73(t,J=5.5Hz，2H),2.93(t,J=7.5.Hz,.H),3.33(m.2H),3.74(t,J=5.5Hz，2H),3.82(t.J=6.0Hz,2H)，5.98(1H).(s.1:H〉；dsH22N305的質量(MH)+:360,實測360。化合物59:1HNMR(DMSO):50.91(t,3H,J-6.4Hz),1.22(t,3H,J='6.9Hz),.1.42-1.31(m,2H),1.57-1.45(m,3H),1.73-1.62(m,1H>,2.05-1.88(m,2'.7。-2:29(m,3H),2.91(t.2H，J=8.2Hz),3.08(d,1H,J=13.9Hz)，4.16-4.07fm.2.:h).'4.46-4.31(m,2H)'5.98(s,1H>;C2,H2N406的質量(MH)+:431，實測431。用實施例7(步驟A-C)中所述通用方法製備59和60的原料。化合物60:formulaseeoriginaldocumentpage112'HNMR(DMSO):50.01(m.2H),0.39(m，2H),0.70(m.1H),f.22(t.J-7.5Hz,3H),1,24<t,J=7.0Hz,2H),1.62(m,2H).2.52(tJ=5.5Hz.2H),2.73(t,J=6.0Hz,2H),2.92(t.J=7.5Hz,2H),3.56(t,J=6.0Hz^2H),3.61(t,J=6.0Hz.2H),4.08(q,J-7.5Hz,2H),5.98(1H),12.91(s，1H);C^H27N406的質量(MH)+:431，實測431。化合物61-79按一步法，由市售肟製備4t合物61-64，用類似的2步法，由化合物38的製備中所述相應的酮製備化合物65-79。formulaseeoriginaldocumentpage112電噴霧LCMS[M+l]4化合物電噴霧LCMS[M+l]4NH63Ox^O人乂N、乂0'NHO64V。、N*319.2292.1358.2xt9399.274,BocV00、n.391.275,異構體Ao,N一Boc75.異構體B391.2419.2376.2formulaseeoriginaldocumentpage114實施例7:化合物80步驟A:formulaseeoriginaldocumentpage114將4-Boc-哌啶酮(0.50g，2.51mmol)和TFA(1.49mL,20.08mmol)溶於DCM(6mL)。將得到的混合物在室溫下攪拌1h。通過旋轉蒸發將溶劑除去，得到0.56g(105%)化合物80a，為無色油狀物。步驟B:formulaseeoriginaldocumentpage115將化合物80a(440mg，1.13腿ol)、三乙胺(0.87ml,6.25mmol)、異氰酸乙酯(0.27ml，3.39mmol)在DCM(6ml)中混合。將得到的溶液在室溫下攪拌過夜。將揮發物除去，殘渣經矽膠柱層析(用3%NH3-MeOH(4%)/DOM洗脫)純化，得到0.20g(104%)化合物80b。步驟C:formulaseeoriginaldocumentpage115將吡咬(0.18mL，1.3mmol)加入化合物80b(0.20g,1.2mmol)和羥胺鹽酸鹽(0.10g,1.3mmol)的EtOH(5mL)懸浮液中。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將揮發物除去，粗混合物經矽膠柱層析(用50%EtOAc/己烷洗脫)純化。得到化合物80c(0.13g，59%)。步驟D:formulaseeoriginaldocumentpage115在氮氣下，將化合物80c(0.13g,0.70mmol)溶於THF(2mL)。加入NaH(21mg，95。/。油分散體，0.84mmol)。將得到的漿狀物在室溫下攪拌1h。滴加化合物le(95mg,0.35mmol)的DMF(1mL)溶液。將得到的混合物在室溫下攪拌2h。然後將反應混合物傾入5mL水、0.83mLlNHCl中，在室溫下靜置至出現固體沉澱。將固體過濾，收集，115用水、EtOAc和CH3CN洗滌，得到80mg(61%)化合物80，為白色固體。電噴霧MS[M+l]+376.2化合物81-94按4步法，由上迷制^f匕合物80的實施例7中相應4-Boc哌啶酮，用適當異氰酸酯、醯氯、氯曱酸酯和磺醯氯製備化合物81-94。化合物電噴霧+化合物電噴霧+formulaseeoriginaldocumentpage116化合物電噴霧LCMS化合物電噴霧LCMS[M+1]4formulaseeoriginaldocumentpage117用類似於用於製備化合物80的4步法，由適當N-Boc-酮和氯曱酸酯製備化合物95-100。化合物電噴霧LCMS[M+l]—化合物電噴霧LCMS[M+l]4W丫o。Xr391.295405.0朋》443.0431.2W丫。、n^^403.0、'n、417.0100實施例8:化合物101-111步驟A:CD1OH"y^y^OOOMeMgCI3.O化合物101a將3-氟苯乙酸(10.2g,66.0mmol)溶於THF(200mL)，向其中加入CDI(12.8g，79.2mmol)。將得到的溶液在室溫下攪拌1h。加入MgCl2(6.2g,65.4mmol)和丙二酸一甲酯一鉀(15.4g,98.3mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。加入水，用DCM萃取，乾燥(MgS04)，過濾，濃縮。殘渣經矽膠層析(用5%EtOAc/己烷洗脫)純化，得到化合物101a(7.0g，51%)，為黃色油狀物。步驟B:化合物101a化合物101b將化合物101a(7.0g,33mmol)和硫代巴比妥酸(3.2g,22mmol)懸浮於HOAc(33mL),在120。C油浴中加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，通過旋轉蒸發將大多數乙酸除去。將殘渣溶於水和EtOAc,在85°C下加熱0.5h,過濾，將黃色固體收集，得到化合物101b(3.0g,45%)。步驟C:化合物101b化合物101c將化合物101b(3.0g，10mmol)懸浮於DMF(40mL),加入Mel(1.32mL，21mmo1)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。通過旋轉蒸發使溶劑體積減少至約5mL。加入水和EtOAc，得到黃色沉澱固體。將固體收集，用EtOAc洗滌，得到純化合物101c(3.2g，100%)。步驟D:向化合物101c(3,2g，10mmol)的DCM(85mL)懸浮液中力cr入mCPBA(4.8g，77%,21.3mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。加入Me2S(2.0mL，27mmo1)，將混合物在室溫下攪拌1.5h。將溶劑體積減少至沉澱固體開始出現的程度。過濾，將固體用EtOAc/己烷(l:3)充分洗滌。將白色固體收集，得到化合物101d(1.0g,29。/。)。除用化合物101d代替化合物le外，用類似於用於製備化合物61的方法，製備實施例101-112。tableseeoriginaldocumentpage121formulaseeoriginaldocumentpage121formulaseeoriginaldocumentpage122除用己酸代替3-氟苯乙酸外，用類似於製備化合物101d的所述4-步法製備化合物112a。化合物112-124用類似於實施例61所述製備方法，用化合物112a代替化合物le，製備實施例112-124。formulaseeoriginaldocumentpage122NH346.2445.2433.2473.3417.2formulaseeoriginaldocumentpage124用類似於製備化合物lOld的所述4步法，用3-漆呤乙酸代替3-氟苯基乙酸為原料，製備化合物125a。化合物125-128除用化合物125a代替化合物le外，用類似於實施例61中所述方法製備化合物125-128。formulaseeoriginaldocumentpage124化合物電噴霧LCMS[M+l]+化合物電噴霧LCMS[M+l]4formulaseeoriginaldocumentpage125化合物129aformulaseeoriginaldocumentpage125除用l-萘乙酸代替3-氟笨乙酸外，用類似於化合物101d所述的4步法製備化合物129a。化合物129-131用化合物129a代替化合物le,用.類似於實施例7中製備化合物80所述方法，製備化合物129-131。formulaseeoriginaldocumentpage125formulaseeoriginaldocumentpage126化合物132a用類似於製備化合物lOld的所述3步法，用市售3-氧代庚酸甲酯代替3-氟苯乙酸為原料製備化合物132a。化合物132-142用類似於製備化合物61的所述方法，用化合物132a代替化合物le，製備化合物132-142。化合物討霧+化合物電噴霧+—LCMS[M+l]十LCMS[M+l]+imageseeoriginaldocumentpage126化合物電噴霧LCMS[M+l]+化合物電噴霧LCMS[M+l]+%》rr、437.2360.3136491.2419.2140318.2，41<i化合物143a以3-環丙基丙酸代替3-氟苯乙酸作原料，用類似於製備化合物lOld的所述4-步順序，製備化合物143a。化合物143-145用類似於實施例7中製備"i匕合物80的所述方法，用4匕合物143a代替化合物le,製備化合物143-145。fli合物146除用l-吡啶-4-基-乙酮肟代替l-噻唑-2-基-乙酮肟外，用實施例中所述方法製備化合物146。化合物147化合物148除用l-噻唑-2-基-丙-l-酮肟代替l-噻唑-2-基-乙酮肟外，用實施例5中所述方法製備化合物147和148。XT化合物149除用4-(4-氟-苯基曱磺醯基)-環己酮肟代替N-乙基-4-羥基亞氨基-哌梵-l-曱醯胺外，用實施例7中所述方法製備化合物149。化合物150除用4-環己基曱磺醯基-環己酮肟代替N-乙基4-羥基亞氨基-哌咬-l-曱醯胺外，用實施例7中所述方法製備化合物150。化合物151除用環己酮肟代替N-乙基-4-羥基亞氨基-哌啶-l-曱醯胺和用化合物129a代替le外，用實施例7中所述方法製備化合物151。化合物152除用環丙基-(4-甲基-哌嗪-l-基)-曱酮肟代替1-(4-曱基-哌溱-1-基)-丁-l-酮肟和用5-丁基-2-曱亞硫醯基-3H-吡喃並[2,3-d]嗜啶-4,7-二酮代替ld外，用實施例1中所述方法製備化合物152。o丫Y丫R，O可按上示方法製備式(I)化合物，其中例如X為-NH-。本領域技術人員會意識到，可用類似於製備例如化合物133的方法，除用四氬-逢喃-4-酮將代替四氳-p比喃-4-酮肝外，製備式(I)化合物，其中P^和R形成基團(其中所示環可未被取代或被取代)。然後將四氫噻喃取代的產物氧化為環狀亞石風或石風書f生物。用以上實施例部分中列出的各種方法和用適當的原料、試劑和反應物代替，製備化合物153-285。以下給出這些化合物的質譜數據化合物編號結構電噴霧LCMSM+1I+153丫0丫N丫。-NA^。o447,2154O丫O丫N丫0、NjS^。J。414.2NaHDMF-THFR'Otableseeoriginaldocumentpage131tableseeoriginaldocumentpage132tableseeoriginaldocumentpage133tableseeoriginaldocumentpage134tableseeoriginaldocumentpage135tableseeoriginaldocumentpage136tableseeoriginaldocumentpage137tableseeoriginaldocumentpage138tableseeoriginaldocumentpage139tableseeoriginaldocumentpage140tableseeoriginaldocumentpage141tableseeoriginaldocumentpage142tableseeoriginaldocumentpage143tableseeoriginaldocumentpage144tableseeoriginaldocumentpage145formulaseeoriginaldocumentpage146tableseeoriginaldocumentpage147tableseeoriginaldocumentpage148式(I)化合物的煙酸受體激動劑活性的測定當毛喉素刺激的cAMP在細胞中蓄積被抑制後，用MesoScaleDiscoverycAMP檢測試劑盒，4安照廠商的方案測定化合物1-285的煙酸受體激動劑活性。簡而言之，通過酶法收穫表達重組人煙酸受體(NAR)的中華倉鼠卵巢(CHO)細胞，在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中漂洗lx，按3xl(^細胞/mL,使其再懸浮於含0.5mMIBMX的PBS中。向含10uL試驗化合物的384孔板的各孔中分別加入10pl細胞懸浮液。將試驗化合物用含6nM毛喉素的PBS稀釋。加入細胞後，將板在室溫下溫育30分鐘。按廠商的方案，將含cAMP-Tag的裂胞緩衝液力口入各孔(10uL/孔)中。然後將板溫育，溫育時間為45分鐘至過夜。讀板前，將10)iL顯色緩衝液力a入各孔中，在Sector6000板顯影儀中讀板。用在各板上運行的標準曲線將信號轉換為cAMP濃度。由試驗化合物的梯度濃度確定化合物ECso值。本發明式(I)化合物及其鹽、溶劑合物或酯具有小於約10,000nM，優選約1000nM或更小，更優選約500nM或更小，甚至更優選約100nM或更小的cAMPECso值。用該測定，測得除化合物40、55、65、129、130、131、238、246-248、258、262和278-282具有大於1000nM的cAMPECso值夕卜，化合物1-285均具有1000nM或更小的cAMPEC5Q值。因此，式(I)化合物可作為煙酸受體激動劑使用。權利要求1.一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體其中R1選自H、R4、滷代烷基、-亞烷基-R4、-亞烷基-R5、-亞烷基-R6、烯基、炔基和-亞烷基-O-烷基；R2選自烷基、滷代烷基、-亞烷基-R5、R4、R5、R6、R7和-亞烷基-O-R8；R3選自烷基、滷代烷基、-亞烷基-R5、R4、R5、R6和R7；或R2和R3與它們二者連接的碳原子一起形成環烷基或雜環烷基環，其中所述環烷基或雜環烷基環未被取代或獨立被一個或多個X5基團取代，且其中所述環烷基環可與第二個環烷基環或雜環烷基環形成螺環化合物，其中所述第二個環烷基環或雜環烷基環未被取代或獨立被一個或多個X5基團取代；R4是未被取代的環烷基或被一個或多個X1基團取代的環烷基；R5是未被取代的芳基和被一個或多個X2基團取代的芳基；R6選自未被取代的雜芳基和被一個或多個X3基團取代的雜芳基；R7是未被取代的雜環烷基和被一個或多個X4基團取代的雜環烷基；R8選自H、烷基、R4、R5、R6、R7、-C(O)-烷基、-C(O)-R5；各R9獨立選自H、烷基、R4、R5、R6和R7；R10選自R9、-C(O)-烷基和-C(O)-R5；Y為-O-或-N(R10)-；各X1獨立選自滷素、烷基、-O-烷基、-OH、滷代烷基、芳基和炔基；各X2獨立選自滷素、烷基、-O-烷基、-OH、滷代烷基、芳基和炔基；各X3獨立選自滷素、烷基和N-氧化物；各X4獨立選自烷基、R5、-C(O)-烷基、-C(O)-R5、-C(O)-O-烷基、-亞烷基-R5、R4和-S(O2)-烷基；且各X5獨立選自烷基、稠合芳環、-C(O)-烷基、稠合雜芳環、-C(O)-O-烷基、-C(O)-R5、-S(O2)-烷基、-C(O)-N(R9)2、R5、R6、-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、-S(O2)-R4、-S(O2)-亞烷基-R4、-S(O2)-亞烷基-R5、-N(R9)-C(O)-O-烷基、-N(R9)-C(O)-O-R4、-N(R9)-C(O)-N(R9)2和-N(R9)2；其中所述X5稠合芳環未被取代或獨立被一個或多個取代基取代，所述取代基選自-亞烷基-R7或X2，且所述X5稠合雜芳環未被取代或被一個或多個X3基團取代。2.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體，其中R!選自H、R4、(C廣C6)滷代烷基、-(d-C6)亞烷基-R4、-(C廣C6)亞烷基-R5、-((:1〖6)亞烷基-116、(C廣C6)烯基、(Q-C6)炔基和-(C廣C6)亞烷基-0-(C廣C6)烷基；R2選自R7、(C廣C6)烷基、(Q-C6)卣代烷基、-(C廣C6-)亞烷基-R5、R4、R5、R6、R7和-(d-Q)亞烷基-0-R8;R3選自(d-C6)烷基、(C廣Q)卣代烷基、-(C廣CV)亞烷基-R5、R4、R5、R6和R7;或R2和R3與它們二者連接的碳原子一起形成(C3-CnO環烷基或(C2-d。)雜環烷基環，其中所述(CrCK))環烷基或(C2-Qo)雜環烷基環未淨皮取代或被一個或多個X5基團取代；R4是未被取代的(C3-do)環烷基或被一個或多個X1基團取代的(QrCK))環烷基；R5是未被取代的(CVd4)芳基和被一個或多個X2基團取代的(C6-d4)芳基；w選自未被取代的(C2-CK))雜芳基和被一個或多個X3基團取代的(C2-Q。)雜芳基；w是未被取代的(CVCK))雜環烷基和被一個或多個X"基團取代的(C2-Q。)雜環烷基；R8選自H、(C!-C6)烷基、R4、R5、R6、R7、-(^(0)-((:1-(:6)烷基、-C(O)-R5各R9獨立選自H、(C廣C6)烷基、R4、R5、R6和R7;R"選自R9、《(0)-((^-(:6)烷基和-(:(0)-115;Y為-0-或-N(R")-;各X'獨立選自卣素、(C廣C6)烷基、-0-(d-C6)烷基、-OH、(d-Q)滷代烷基、(C6-C一芳基和(CrC6)炔基；各X2獨立選自卣素、(d-Cs)烷基、-0-((:1-(:6)烷基、-OH、(d-C6)滷代烷基、(C6-Cw)芳基和(d-C6)炔基；各X3獨立選自卣素、(C廣C6)烷基和N-氧化物；各x4獨立選自(d-C6)烷基、R5、-C(OHd-Q)烷基、-C(O)-R5、《(0)-0-(0(:6)-烷基、-(Q-C6-)亞烷基-R5、R4和-S(02)-(C廣C6)烷基；且各X5獨立選自(d-C6)烷基、稠合(CVd4)芳環、-<3(0)-((31-(:6)烷基、稠合(C2陽do)雜芳環、-cxco-ckcvc^^^^-c(o)-r5、-so^hq-q)烷基、-C(0)-N(R9)2、R5、R6、-C(O)畫R4、-C(O)-O-R4、-S(02)-R4、-SCC^Hd-Q)亞烷基-R4、-SCOzHCrCV)亞烷基-R5、扁N(R9)-C(0)-0-(Q-Q)烷基、-N(R9)-C(0)-0-R4、-N(R9)-C(0)-N(R9)2和卿9)2;其中所述X5稠合(Q-d4)芳環未被取代或獨立被一個或多個取代基取代，所述取代基選自-(<:1-(:6)亞烷基-117或x2，且所述xs稠合(C2-do)雜芳環未取代或被一個或多個XS基團取代。3.權利要求i的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體，其中W為烷基。4.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體，其中W為-亞烷基-r4。5.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體，其中W為-亞烷基-r5。6.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體，其中W為-亞烷基-r6。7.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體，其中W為烷基；且r2和R3各自獨立選自烷基、卣代烷基、-亞烷基-r5、r4、r5、R6和r7。8.權利要求l的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體，其中W為卣代烷基；且f和W各自獨立選自烷基、卣代烷基、-亞烷基-r5、r4、r5、R6和r7。9.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體，其中W為-亞烷基-r、且W和R3各自獨立選自烷基、卣代烷基、-亞烷基-r5、r4、r5、R6和r7。10.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體，其中W為-亞烷基-RS;且f和W各自獨立選自烷基、卣代烷基、-亞烷基-R5、R4、R5、R6和R7。11.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酉旨或互變異構體，其中Ri為-亞烷基-R人且W和RS各自獨立選自烷基、卣代烷基、-亞烷基-R5、R4、R5、R6和R7。12.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體，其中R'為烷基；且W和Rs與它們二者連接的碳原子一起形成環烷基環，其中所述環烷基環未被取代或被一個或多個Xi基團取代。13.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體，其中R'為烷基；且112和W與它們二者連接的碳原子一起形成雜環烷基環，其中所述雜環烷基環未被取代或被一個或多個X"基團取代。14.權利要求7的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體，其中R1為-CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CHr環丙基；R2和R3各自獨立選自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2-R5、環丙基、哌嗪基、哌咬基、嗎啉基、苯基、噻吩基、吡啶基和噻唑基；且Rs為苯基。15.權利要求14的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體，所述化合物選自formulaseeoriginaldocumentpage7formulaseeoriginaldocumentpage816.權利要求13的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體，其中R1為-CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CH(CH3)2;且W和R3與它們二者連接的碳原子一起形成選自以下的環烷基或雜環烷基formulaseeoriginaldocumentpage9，和，且其中所述環烷基或雜環烷基環各自未被取代或被一個或多個x"基團取代。17.權利要求13的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體，所述化合物選自formulaseeoriginaldocumentpage10formulaseeoriginaldocumentpage11formulaseeoriginaldocumentpage1218.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酉旨或互變異構體，其中W為-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2-R4、-CH2CH2CH2-R4、-012-115或-012-尺6。19.權利要求18的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體，其中112和R3與它們二者連接的碳原子一起形成選自以下的環烷基或雜環烷基、力,、"'、力,、力,、Xr、々、XT,、Xf,\》H,和\々H;且其中所述環烷基或雜環烷基環各自未被取代或被一個或多個X"基團取代。20.權利要求19的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體，所述化合物選自21.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體，其中R1為-CH2CH2CH2CF3或-CH2CH2-R4;且R2和R3各自獨立選自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CF3、-CH2CHrR5、環丙基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、苯基、噻吩基、吡啶基和噻唑基。22.權利要求21的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體，所述化合物選自formulaseeoriginaldocumentpage1523.—種化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體，所述化合物具有以下結構式24.—種化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體，所述化合物具有以下結構式25.—種化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體，所述化合物具有以下結構式26.—種化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體，所述化合物具有以下結構式formulaseeoriginaldocumentpage1627.—種化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體，所述化合物具有以下結構式formulaseeoriginaldocumentpage1628.—種化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體，所述化合物具有以下結構式formulaseeoriginaldocumentpage1629.—種組合物，所述組合物包含權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體和至少一種藥學上可接受的載體。30.權利要求29的組合物，所述組合物還含有至少一種其它治療藥物，所述藥物選自羥基取代的氮雜環丁烷酮化合物、取代的(3-內醯胺化合物、HMGCoA還原酶抑制劑化合物、HMGCoA合成酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、角鯊烯環氧酶抑制劑、甾醇生物合成抑制劑、煙酸衍生物、膽汁酸螯合劑、膽固醇無機螯合劑、醯基CoA:膽固醇O-醯基轉移酶抑制劑、膽固醇酯轉運蛋白抑制劑、含oo3脂肪酸的魚油、天然水溶性纖維、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯、抗氧劑、PPARa激動劑、PPARY-激動劑、FXR受體調節劑、LXR受體激動劑、脂蛋白合成抑制劑、腎素血管緊張素抑制劑、凝:粒體甘油三酯轉運抑制劑、膽汁酸再吸收抑制劑、PPARS激動劑、甘油三酯合成抑制劑、角鯊烯環氧酶抑制劑、低密度脂蛋白受體誘導劑或活化劑、血小板凝集抑制劑、5-LO或FLAP抑制劑、PPARS部分激動劑、煙酸或煙酸受體激動劑、5HT轉運蛋白抑制劑、NE轉運蛋白抑制劑、CB!拮抗劑/反向激動劑、生長素釋放肽拮抗劑、H3拮抗劑/反向激動劑、MCH1R拮抗劑、MCH2R激動劑/拮抗劑、NPY1拮抗劑、NPY5拮抗劑、NPY2激動劑、NPY4激動劑、mGluR5拮抗劑、瘦素、瘦素激動劑/調節劑、瘦素衍生物、阿片樣物質拮抗劑、食慾肽受體拮抗劑、BRS3激動劑、CCK-A激動劑、CNTF、CNTF衍生物、CNTF激動劑/調節劑、5HT2c激動劑、Mc4r激動劑、單胺再攝取抑制劑、5-羥色胺再攝:取抑制劑、GLP-1激動劑、芬特明、託吡酯、phytopharm化合物57、生長素釋放肽抗體、Mc3r激動劑、ACC抑制劑、卩3激動劑、DGAT1抑制劑、DGAT2抑制劑、FAS抑制劑、PDE抑制劑、曱狀腺激素P激動劑、UCP-1活化劑、UCP-2活化劑、UCP-3活化劑、醯基-雌激素、糖皮質激素激動劑/拮抗劑、ll卩HSD-l抑制劑、SCD-1抑制劑、脂肪酶抑制劑、脂肪酸轉運蛋白抑制劑、二羧酸轉運蛋白抑制劑、葡萄糖轉運蛋白抑制劑、磷酸酯轉運蛋白抑制劑、抗糖尿病藥物、降壓藥、抗脂血異常藥物、DP受體拮抗劑、載脂蛋白-B分泌/微粒體甘油三酯轉運蛋白(apo-B/MTP)抑制劑、擬交感神經激動劑、多巴胺激動劑、促黑素細胞激素受體類似物、黑色素聚集激素拮抗劑、leptons、甘丙肽受體拮抗劑、蛙皮素激動劑、神經肽-Y拮抗劑、曱狀腺激素擬似劑藥物、脫氬表雄酮、脫氬表雄酮類似物、尿皮質素結合蛋白拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、人野灰蛋白相關蛋白(AGRP)、神經調節肽U受體激動劑、去曱腎上腺素能減食^:藥、食名夂抑制藥、激素^:感脂肪酶拮抗劑、MSH-受體類似物、a-葡糖苷酶抑制劑、apoAlmilano反向膽固醇轉運抑制劑、脂肪酸結合蛋白抑制劑(FABP)和脂肪酸轉運蛋白抑制劑(FATP)。31.權利要求30的組合物，其中所述至少一種其它治療藥物是選自以下的HMGCoA合成酶抑制劑洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿託伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、利伐他汀、羅蘇伐他汀4丐和匹伐他汀。32.權利要求31的組合物，其中所述HMGCoA合成酶抑制劑是辛伐他汀。33.權利要求30的組合物，其中所述至少一種其它治療藥物是膽固醇酯轉運蛋白抑制劑。34.權利要求33的組合物，其中所述膽固醇酯轉運蛋白抑制劑是託徹普。35，一種治療疾病、障礙或病症的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體；其中所述疾病、障礙或病症選自代謝症候群、異常脂血症、心血管病、外周和中樞神經系統疾病、血液病、癌症、炎症、呼吸疾病、腸胃病、糖尿病和非酒姊青型脂肪肝病。36.權利要求35的方法，其中所述疾病、障礙或病症是異常脂血症。37.權利要求35的方法，所述方法還包括給予至少一種其它治療藥物，所述藥物選自羥基取代的氮雜環丁烷酮化合物、取代的p-內醯胺化合物、HMGCoA還原酶抑制劑化合物、HMGCoA合成酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、角鯊烯環氧酶抑制劑、甾醇生物合成抑制劑、煙酸衍生物、膽汁酸螯合劑、膽固醇無機螯合劑、醯基CoA:膽固醇O-醯基轉移酶抑制劑、膽固醇酯轉運蛋白抑制劑、含co3脂肪酸的魚油、天然水溶性纖維、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯、抗氧劑、PPARa激動劑、PPARY-激動劑、FXR受體調節劑、LXR受體激動劑、脂蛋白合成抑制劑、腎素血管緊張素抑制劑、《效粒體甘油三酯轉運抑制劑、膽汁酸再吸收抑制劑、PPARS激動劑、甘油三酯合成抑制劑、角鯊烯環氧酶抑制劑、低密度脂蛋白受體誘導劑或活化劑、血小板凝集抑制劑、5-LO或FLAP抑制劑、PPARS部分激動劑、煙酸或煙酸受體激動劑、5HT轉運蛋白抑制劑、NE轉運蛋白抑制劑、CBi拮抗劑/反向激動劑、生長素釋放肽拮抗劑、113拮抗劑/反向激動劑、MCH1R拮抗劑、MCH2R激動劑/拮抗劑、NPY1拮抗劑、NPY5拮抗劑、NPY2激動劑、NPY4激動劑、mGluR5拮抗劑、瘦素、瘦素激動劑/調節劑、瘦素衍生物、阿片樣物質拮抗劑、食慾肽受體拮抗劑、BRS3激動劑、CCK-A激動劑、CNTF、CNTF衍生物、CNTF激動齊'J/調節劑、5HT2c激動劑、Mc4r激動劑、單胺再攝取抑制劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、GLP-1激動劑、芬特明、託吡酯、phytopharm化合物57、生長素釋放肽抗體、Mc3r激動劑、ACC抑制劑、卩3激動劑、DGAT1抑制劑、DGAT2抑制劑、FAS抑制劑、PDE抑制劑、甲狀腺激素(3激動劑、UCP-1活化劑、UCP-2活化劑、UCP-3活化劑、醯基-雌激素、糖皮質激素激動劑/拮抗劑、11PHSD-1抑制劑、SCD-1抑制劑、脂肪酶抑制劑、脂肪酸轉運蛋白抑制劑、二羧酸轉運蛋白抑制劑、葡萄糖轉運蛋白抑制劑、磷酸酯轉運蛋白抑制劑、抗糖尿病藥物、降壓藥、抗脂血異常藥物、DP受體拮抗劑、載脂蛋白-B分泌/微粒體甘油三酯轉運蛋白(apo-B/MTP)抑制劑、擬交感神經激動劑、多巴胺激動劑、促黑素細胞激素受體類似物、黑色素聚集激素拮抗劑、leptons、甘丙肽受體拮抗劑、蛙皮素激動劑、神經肽-Y拮抗劑、曱狀腺激素擬似劑藥物、脫氬表雄酮、脫氬表雄酮類似物、尿皮質素結合蛋白拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、人野灰蛋白相關蛋白(AGRP)、神經調節肽U受體激動劑、去曱腎上腺素能減食慾藥、食慾抑制藥、激素敏感脂肪酶拮抗劑、MSH-受體類似物、a-葡糖香酶抑制劑、apoAlmilano反向膽固醇轉運抑制劑、脂肪酸結合蛋白抑制劑(FABP)和脂肪酸轉運蛋白抑制劑(FATP)。38.權利要求37的方法，其中所述至少一種其它活性成分是HMGCoA合成酶抑制劑，所述抑制劑選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿託伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、利伐他汀、羅蘇伐他汀鉀和匹伐他汀。39.權利要求38的方法，其中所述HMGCoA合成酶抑制劑是辛伐他汀。40.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體，所述化合物具有下式W為烷基、-亞烷基-環烷基、卣代烷基或-亞烷基-O-烷基；W和RS與它們二者連接的碳原子一起結合形成單環環烷基、雙環環烷基或單環雜環烷基，其中單環環烷基、雙環環烷基或單環雜環烷基未被取代或任選和獨立被一個或多個X5基團取代，且其中單環環烷基可與苯環、芳雜環或非芳雜環稠合，和其中所述單環環烷基環可與第二個環烷基環或雜環烷基環形成螺環化合物，其中所述第二個環烷基環或雜環烷基環未被取代或獨立被一個或多個乂5基團取代；每次出現時，乂5獨立為烷基、-O-烷基、-亞烷基-芳基、滷基、-O-SifR11)"卣代烷基、-CN、-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、醫NHC(O)-O隱R4、-3(02)-114或苯基；R4為烷基或環烷基，其中所述環烷基可任選和獨立被一個或多個乂1基團取代，且其中所述烷基可任選被環烷基取代；各RH獨立為烷基或苯基；且formulaseeoriginaldocumentpage20其中:每次出現時，X'獨立為卣素、烷基、-O-烷基、-OH、卣代烷基、芳基或炔基。41.權利要求40的化合物，其中Ri為烷基。42.權利要求40的化合物，其中R1為-亞烷基-環烷基。43.權利要求40的化合物，其中Ri為亞烷基-0-烷基。44.權利要求40的化合物，其中！^和RS與它們二者連接的碳原子一起結合形成單環環烷基。45.權利要求40的化合物，其中112和113與它們二者連接的碳原子一起結合形成(i)雙環環烷基；或(ii)與第二個環烷基或雜環烷基形成螺環的單環環烷基。46.權利要求40的化合物，其中112和113與它們二者連接的碳原子一起結合形成單環雜環烷基。47.權利要求41的化合物，其中尺2和！13與它們二者連接的碳原子一起結合形成單環環烷基。48.權利要求41的化合物，其中f和E與它們二者連接的碳原子一起結合形成(i)雙環環烷基；或(ii)與第二個環烷基或雜環烷基形成螺環的單環環烷基。49.權利要求41的化合物，其中112和113與它們二者連接的碳原子一起結合形成單環雜環烷基。50.權利要求42的化合物，其中112和113與它們二者連接的碳原子一起結合形成單環環烷基。51.權利要求42的化合物，其中112和113與它們二者連接的碳原子一起結合形成(i)雙環環烷基；或(ii)與第二個環烷基或雜環烷基形成螺環的單環環烷基。52.權利要求42的化合物，其中112和113與它們二者連接的碳原子一起結合形成單環雜環烷基。53.權利要求43的化合物，其中112和113與它們二者連接的碳原子一起結合形成單環環烷基。54.權利要求43的化合物，其中R"和RS與它們二者連接的碳原子一起結合形成(i)雙環環烷基；或(ii)與第二個環烷基或雜環烷基形成螺環的單環環烷基。55.權利要求43的化合物，其中112和113與它們二者連接的碳原子一起結合形成單環雜環烷基。56.權利要求40的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、面旨或互變異構體，所述化合物具有以下結構formulaseeoriginaldocumentpage22formulaseeoriginaldocumentpage23formulaseeoriginaldocumentpage24formulaseeoriginaldocumentpage25formulaseeoriginaldocumentpage26formulaseeoriginaldocumentpage27formulaseeoriginaldocumentpage2857.—種組合物，所述組合物含有權利要求40的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體；和至少一種藥學上可接受的載體。58.權利要求57的組合物，所述組合物還含有至少一種其它治療藥物，所述藥物選自羥基取代的氮雜環丁烷酮化合物、取代的(3-內醯胺化合物、HMGCoA還原酶抑制劑化合物、HMGCoA合成酶抑制劑、角盜烯合成抑制劑、角鯊烯環氧酶抑制劑、甾醇生物合成抑制劑、煙酸衍生物、膽汁酸螯合劑、膽固醇無機螯合劑、醯基CoA:膽固醇O-醯基轉移酶抑制劑、膽固醇酯轉運蛋白抑制劑、含co3脂肪酸的魚油、天然水溶性纖維、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯、抗氧劑、PPARa激動劑、PPARY-激動劑、FXR受體調節劑、LXR受體激動劑、脂蛋白合成抑制劑、腎素血管緊張素抑制劑、糹鼓粒體甘油三酯轉運抑制劑、膽汁酸再吸收抑制劑、PPAR5激動劑、甘油三酯合成抑制劑、角鱉烯環氧酶抑制劑、低密度脂蛋白受體誘導劑或活化劑、血小板凝集抑制劑、5-LO或FLAP抑制劑、PPAR5部分激動劑、煙酸或煙酸受體激動劑、5HT轉運蛋白抑制劑、NE轉運蛋白抑制劑、CB!拮抗劑/反向激動劑、生長素釋放肽拮抗劑、H3拮抗劑/反向激動劑、MCH1R拮抗劑、MCH2R激動劑/拮抗劑、NPY1拮抗劑、NPY5拮抗劑、NPY2激動劑、NPY4激動劑、mGluR5拮抗劑、瘦素、瘦素激動劑/調節劑、瘦素衍生物、阿片樣物質拮抗劑、食慾肽受體拮抗劑、BRS3激動劑、CCK-A激動劑、CNTF、CNTF書亍生物、CNTF激動劑/調節劑、5HT2c激動劑、Mc4r激動劑、單胺再攝取抑制劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、GLP-1激動劑、芬特明、託吡酯、phytopharm化合物57、生長素釋放肽抗體、Mc3r激動劑、ACC抑制劑、卩3激動劑、DGAT1抑制劑、DGAT2抑制劑、FAS抑制劑、PDE抑制劑、曱狀腺激素[3激動劑、UCP-1活化劑、UCP-2活化劑、UCP-3活化劑、醯基-雌激素、糖皮質激素激動劑/拮抗劑、lipHSD-l抑制劑、SCD-1抑制劑、脂肪酶抑制劑、脂肪酸轉運蛋白抑制劑、二羧酸轉運蛋白抑制劑、葡萄糖轉運蛋白抑制劑、磷酸酯轉運蛋白抑制劑、抗糖尿病藥物、降壓藥、抗脂血異常藥物、DP受體拮抗劑、載脂蛋白-B分泌/微粒體甘油三酯轉運蛋白(apo-B/MTP)抑制劑、擬交感神經激動劑、多巴胺激動劑、促黑素細胞激素受體類似物、黑色素聚集激素拮抗劑、leptons、甘丙肽受體拮抗劑、蛙皮素激動劑、神經肽-Y拮抗劑、曱狀腺激素擬似劑藥物、脫氬表雄酮、脫氫表雄酮類似物、尿皮質素結合蛋白拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、人野灰蛋白相關蛋白(AGRP)、神經調節肽U受體激動劑、去甲腎上腺素能減食慾藥、食慾抑制藥、激素敏感脂肪酶拮抗劑、MSH-受體類似物、a-葡糖苷酶抑制劑、apoAlmilano反向膽固醇轉運抑制劑、脂肪酸結合蛋白抑制劑(FABP)和脂肪酸轉運蛋白抑制劑(FATP)。59.權利要求58的組合物，其中所述至少一種其它治療藥物是HMGCoA合成酶抑制劑，所述抑制劑選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿託伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、利伐他汀、羅蘇伐他汀鉤和匹伐他汀。60.權利要求59的組合物，其中所述HMGCoA合成酶抑制劑是辛伐他汀。61.權利要求58的組合物，其中所述至少一種其它治療藥物是膽固醇酯轉運蛋白抑制劑。62.權利要求61的組合物，其中所述膽固醇酯轉運蛋白抑制劑是託徹普。63.—種治療疾病、障礙或病症的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的至少一種權利要求40的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體；其中所述疾病、障礙或病症選自代謝症候群、異常脂血症、心血管病、外周和中樞神經系統疾病、血液病、癌症、炎症、呼吸疾病、腸胃病、糖尿病和非酒精型脂肪肝病。64.權利要求63的方法，其中所述疾病、障礙或病症是異常脂血症。65.權利要求63的方法，所述方法還包括給予至少一種其它治療藥物，所述藥物選自羥基取代的氮雜環丁烷酮化合物、取代的(3-內醯胺化合物、HMGCoA還原酶抑制劑化合物、HMGCoA合成酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、角簠烯環氧酶抑制劑、甾醇生物合成抑制劑、煙酸衍生物、膽汁酸螯合劑、膽固醇無機螯合劑、醯基CoA:膽固醇O-醯基轉移酶抑制劑、膽固醇酯轉運蛋白抑制劑、含co3脂肪酸的魚油、天然水溶性纖維、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯、抗氧劑、PPARa激動劑、PPARY-激動劑、FXR受體調節劑、LXR受體激動劑、脂蛋白合成抑制劑、腎素血管緊張素抑制劑、微粒體甘油三酯轉運抑制劑、膽汁酸再吸收抑制劑、PPARS激動劑、甘油三酯合成抑制劑、角鯊烯環氧酶抑制劑、低密度脂蛋白受體誘導劑或活化劑、血小板凝集抑制劑、5-LO或FLAP抑制劑、PPAR5部分激動劑、煙酸或煙酸受體激動劑、5HT轉運蛋白抑制劑、NE轉運蛋白抑制劑、CBd吉抗劑/反向激動劑、生長素釋放肽拮抗劑、Hb拮抗劑/反向激動劑、MCH1R拮抗劑、MCH2R激動劑/拮抗劑、NPY1拮抗劑、NPY5拮抗劑、NPY2激動劑、NPY4激動劑、mGluR5拮抗劑、瘦素、瘦素激動劑/調節劑、瘦素衍生物、阿片樣物質拮抗劑、食慾肽受體拮抗劑、BRS3激動劑、CCK-A激動劑、CNTF、CNTF衍生物、CNTF激動劑/調節劑、5HT2c激動劑、Mc4r激動劑、單胺再攝取抑制劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、GLP-1激動劑、芬特明、託吡酯、phytopharm化合物"、生長素釋放肽抗體、Mc3r激動劑、ACC抑制劑、卩3激動劑、DGAT1抑制劑、DGAT2抑制劑、FAS抑制劑、PDE抑制劑、曱狀腺激素P激動劑、UCP-1活化劑、UCP-2活化劑、UCP-3活化劑、醯基-雌激素、糖皮質激素激動劑/拮抗劑、11(3HSD-1抑制劑、SCD-1抑制劑、脂肪酶抑制劑、脂肪酸轉運蛋白抑制劑、二羧酸轉運蛋白抑制劑、葡萄糖轉運蛋白抑制劑、磷酸酯轉運蛋白抑制劑、抗糖尿病藥物、降壓藥、抗脂血異常藥物、DP受體拮抗劑、載脂蛋白-B分泌/微粒體甘油三酯轉運蛋白(apo-B/MTP)抑制劑、擬交感神經激動劑、多巴胺激動劑、促黑素細胞激素受體類似物、黑色素聚集激素拮抗劑、leptons、甘丙肽受體拮抗劑、蛙皮素激動劑、神經肽-Y拮抗劑、曱狀腺激素擬似劑藥物、脫氫表雄酮、脫氳表雄酮類似物、尿皮質素結合蛋白拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、人野灰蛋白相關蛋白(AGRP)、神經調節肽U受體激動劑、去曱腎上腺素能減食慾藥、食慾抑制藥、激素敏感脂肪酶拮抗劑、MSH-受體類似物、a-葡糖苷酶抑制劑、apoAlmilano反向膽固醇轉運抑制劑、脂肪酸結合蛋白抑制劑(FABP)和脂肪酸轉運蛋白抑制劑(FATP)。66.權利要求65的方法，其中所述至少一種其它活性成分是選自以下的HMGCoA合成酶抑制劑洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿託伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、利伐他汀、羅蘇伐他汀鈣和匹伐他汀。67，權利要求66的方法，其中所述HMGCoA合成酶抑制劑是辛伐他汀。全文摘要具有式(I)通用結構的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構體可用於治療疾病、障礙或病症例如代謝症候群和異常脂血症。文檔編號C07D491/04GK101400682SQ200780009184公開日2009年4月1日申請日期2007年1月17日優先權日2006年1月20日發明者A·帕拉尼,R·G·亞斯蘭安,S·迪葛蘭度,劉芷丹,鈞秦,彤蕭,霄陳,瑩黃,黃賢海申請人:先靈公司